CH535214A - Verfahren zur Herstellung von N-(4-(B-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-cyclopentyl-harnstoff - Google Patents

Description

  Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung  von     N-{4-[#-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl]-ben-          zolsulfonyl}-N'-cyclopentyl-harnstoff    der Formel  
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    der als Substanz oder in Form seiner Salze blutzucker  senkende Eigenschaften besitzt und der sich durch eine  starke und langanhaltende Senkung des Blutzuckerspie  gels auszeichnet.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung die  ses Benzolsulfonylharnstoffs ist dadurch gekennzeichnet,  dass man entsprechend substituierte Benzolsulfonyl-iso  harnstoffäther-isothioharnstoffäther, -isoharnstoffester,  -parabansäuren oder -halogenameisensäureamidine     hy-          drolysiert    oder Verbindungen der Formel  
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    oder deren Parabansäurederivate oder Verbindungen der  Formel  
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    wobei U jeweils O-Niederalkyl, S-Niederalkyl oder Ha  logen (vorzugsweise     Chlor)    bedeutet, verseift oder an  entsprechend substituiertes Carbondiimid Wasser anla  gert. und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salz  bildung mit alkalischen Mitteln behandelt.  



  Die Hydrolyse der als Ausgangsstoffe genannten     Ben-          zolsulfonylparabansäuren,    -isoharnstoffäther,     -isothio-          harnstoffäther,    -isoharnstoffester oder     -halogenameisen-          säureamidine    erfolgt zweckmässig in alkalischem Me  dium. Isoharnstoffäther und Isoharnstoffester können  auch in einem saurem Medium mit gutem Erfolg     hydro-          lysiert    werden.  



  Die Chlorameisensäureamidine bzw. -carbodiimide  können beispielsweise aus Thiohamstoffen durch Be  handlung mit Phosgen oder Phosphorpentachlorid erhal  ten werden.  



  Die Ausführungsformen des     Verfahrens    gemäss der  Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reak  tionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen  Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können  die Umsetzungen in Abwesenheit oder Anwesenheit von  Lösungsmitteln, bei     Zimmertemperatur    oder bei erhöh  ter Temperatur durchgeführt werden.      Die blutzuckersenkende Wirkung des beschriebenen  Benzolsulfonylharnstoffs kann dadurch festgestellt wer  den, dass man ihn in Form seines Natriumsalzes in Do  sen von 10 mg/kg an normal     ernährte    Kaninchen ver  füttert und den Blutzuckerwert nach der bekannten Me  thode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer  über eine längere Zeitdauer ermittelt.  



  So wurde beispielsweise ermittelt, dass der N-(4-[ss       -(2-Methoxychlorbenzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-          -cyclopentyl-harnstoff    (I) die in der Tabelle aufgeführte  Blutzuckersenkung bewirkte.  



  Zum Vergleich ist in der Tabelle die mit dem bekann  ten     N-{4-[ss-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-ben-          zolsulfonyl}-N'-cyclohexyl-harnstoff    (II) erhaltene Blut  zuckersenkung aufgeführt.  
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    Blutzuckersenkung <SEP> am <SEP> Kaninchen <SEP> in <SEP> % <SEP> nach <SEP> Verabr.
<tb>  von <SEP> 10 <SEP> mg/ <SEP> kg <SEP> p.o. <SEP> nach <SEP> ...

   <SEP> Std.
<tb>  1 <SEP> 3 <SEP> 6 <SEP> 24 <SEP> 48 <SEP> 72 <SEP> 96 <SEP> 120 <SEP> h
<tb>  <B>1</B> <SEP> 18 <SEP> 39 <SEP> 36 <SEP> 45 <SEP> 50 <SEP> 41 <SEP> 27 <SEP> 0
<tb>  II <SEP> 19 <SEP> 23 <SEP> 28 <SEP> 13 <SEP> 0       Der beschriebene Benzolsulfonylharnstoff soll vor  zugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Prä  paraten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Be  handlung des Diabetes mellitus dienen und kann als sol  cher oder in Form seiner Salze bzw. in Gegenwart von  Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert wer  den. Zur     Salzbildung    können beispielsweise     alkalische     Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate  oder -bicarbonate herangezogen werden.  



  Als     medizinische    Präparate kommen vorzugsweise Ta  bletten in Betracht, die neben dem beschriebenen     Ben-          zolsulfonylharnstoff    die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe  wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder     Ma-          gnesiumstearat    enthalten.  



  Ein Präparat, das den beschriebenen     Benzolsulfonyl-          harnstoff    als Wirkstoff enthält, z.B. eine Tablette oder  ein Pulver mit oder ohne Zusätze, ist zweckmässig in eine  geeignet dosierte     Form    gebracht. Als Dosis ist dabei eine  solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten  Benzolsulfonylharnstoffes und dem gewünschten Effekt  angepasst ist. Zweckmässig beträgt die Dosierung je Ein  heit etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg, je  doch können auch erheblich     darüber    oder     darunter    lie  gende     Dosierungseinheiten    verwendet werden, die gege  benenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfa  chen sind.  



  Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die Er  findung:  <I>Beispiel 1</I>  a) Kaliumsalz der     N-{4-[ss-(2-Methoxy-5-chlor-benz-          amido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-iminodithiokohlensäure.     74 g des     4-[ss-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-          -benzolsulfonamids    werden in 350 ml Dimethylformamid  gelöst. Unter Rühren werden 23 g Schwefelkohlenstoff  und anschliessend eine Lösung von 34 g Kaliumhydroxyd  in 50 ml Wasser zugetropft. Man rührt drei Stunden bei  Raumtemperatur nach und     giesst    die     klare    Lösung in  4 Liter Äthanol.

   Das ausgefallene Kaliumsalz der     N-(4-          -[ss    - (2-Methbxy-5-chlorbenzamido)-äthyl] -     benzolsulfo-          nyl}-iminodithiokohlensäure    wird abgesaugt, mit Alkohol  nachgewaschen und getrocknet.     Ausbeute:    60 g.    b) N - (4 -     [#    -(2-Methoxy -     5-chlor-benzamido)-äthyl]-          -benzolsulfonyl}-iminodithiokohlensäure-dimethylester.     



  3,6 g des nach a) erhaltenen Kaliumsalzes werden in  60 ml 1-normaler Natronlauge gelöst. Zu der klaren Lö  sung werden unter Schütteln 12,6 g Dimethylsulfat gege  ben. Man beobachtet Erwärmung. Nach 30 minütigem  Stehen wird von einer ausgefallene halbfesten Schmiere  abdekandiert. Nach Waschen mit Wasser tritt Kristalli  sation der Schmiere ein. !Man kristallisiert aus verdünn  tem Methanol um und erhält 30 g des     N-{4-[ss-(2-Meth-          oxy-5    - chlor -     benzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-iminodi-          thiokohlensäure-dimethylesters    vom Schmp. 94 - 96 .  



  c)     N-{4-[ss-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-          -benzolsulfonyl}    -     N'-cyclopentyl-isothioharnstoff-methyl-          äther.     



  4,73 g des nach b) erhaltenen Esters werden in 100 ml  Dioxan gelöst. Man gibt 0,85g Cyclopentylamin zu und  erhitzt     1V2    Stunden auf dem Dampfbad. Nach Eingies  sen in Wasser und Ansäuern mit Salzsäure erhält man  den oben angegebenen Isothioharnstoff-methyläther als  Schmiere.  



  d) :N - (4- [ss-     (2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-          -benzolsulfonyl}-N'-cyclopentyl-harnstoff.     Man löst die nach c) erhaltene Schmiere in Dioxan,  fügt 2-normale Natronlauge zu u. erhitzt die Lösung 1 Std.  auf dem Dampfbad. Nach     Eingiessen    in Wasser     und    An  säuern mit Essigsäure erhält man den     N-{4-[ss-(2-Meth-          oxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}    - N'-     cyclo-          pentyl-harnstoff    als kristallisierten Niederschlag. Die  Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Me  thanol bei 183 - 185 C.  



  <I>Beispiel 2</I>  a) 4,9 g Cyclopentyl-parabansäure (Schmp. 111-113 )  und 2,5 g Triäthylamin werden in 200 ml .Benzol gelöst  und mit 8,9 g des     4-[ss=(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-          -äthyl]-benzolsulfochlorids    (Schmp. 102-103 ) versetzt.  Man erhitzt das Gemisch drei Stunden unter     Rückfluss     und saugt vom gebildeten Triäthylaminhydrochlorid  heiss ab. Das abgekühle Filtrat wird mit Petroläther ver  setzt und die nach kurzer     Zeit    ausfallenden     Kristalle     werden abgesaugt.

   Nach zweimaliger     Umkristallisation     aus Methanol/Dimethylformamid erhält man die reine       {4-[ss-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-benzolsulfo-          nyl}-3-cyclopentyl-parabansäure    vom Schmelzpunkt     181-          183 C.     



  b) 0,5 g der unter a) erhaltenen Substanz werden mit  5 ml Dioxan und 10 ml 1-normaler Natronlauge 45 Mi  nuten auf dem Dampfbad erhitzt. Man versetzt     anschlies-          send    mit Wasser, säuert an     und    kristallisiert den erhal  tenen Niederschlag aus Methanol um. Der     Schmelzpunkt     des so erhaltenen     N-{4-[ss-(2-Methoxy-5-chlor-benz-          amido)-äthyl]-benzolsulfonyl}    -,N'- cyclopentyl-harnstoffs  liegt     bei    183-185 C.  



  <I>Beispiel 3</I>  0,5 g     N-{4-[ss-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-          -benzolsulfonyl}-N'-cyclopentyl-thioharnstoff    werden in  50 ml Methanol gelöst. Man gibt unter Rühren 0,22 g  Quecksilber-II-oxyd und etwas K2CO3 zu und erhitzt  3 Stunden unter weiterem Rühren auf 50-55 . Nach Ab  filtrieren des gebildeten Quecksilber-II-sulfids engt man  ein und erhält den     N-{4-[#-(2-Methoxy-5-chlor-benz-          amido)    - äthyl] - benzolsulfony} - N'-     cyclopentyl-isoharn-          stoff-methyläther    als zähes Harz.

   Eine Probe des oben  genannten     Isoharnstoffäthers    wird     im    Reagenzglas mit  konzentrierter Salzsäure übergossen und unter Rühren      einige Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Das erhalte  ne Kristallisat von     N-{4-[#-(2-Methoxy-5-chlor-benzami-          do)-äthyl]-benzolsulfonyll-    N'-cyclopentyl-hamstoff wird  aus Methanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 181-183 C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von N- {4-[ss-(2-Methoxy- -5-chlorbenzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl} -N' - cyclopen- tyl-harnstoff mit der Formel EMI0003.0007 dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechend substi tuierte Benzolsulfonyl-isoharnstoffäther, -isothioharnstoff- äther, -isoharnstoffester, -parabansäuren oder -halogen- ameisensäureamidine hydrolysiert oder Verbindungen der Formel EMI0003.0012 oder deren Parabansäurederivate oder Verbindungen der Formel EMI0003.0013 logen bedeutet,

   verseift oder an entsprechend substituier ten Carbodiimid Wasser anlagert. <B>UNTERANSPRÜCHE</B> 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man das Verfahrensprodukt durch Be handeln mit alkalischen Mitteln in das entsprechende Salz überführt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man von einer Verbindung ausgeht, worin U Chlor bedeutet.