CH534153A

CH534153A - Verfahren zur Herstellung neuer, pharmakologisch aktiver Indolderivate und von Zwischenprodukten für die Herstellung dieser aktiven Verbindungen

Info

Publication number: CH534153A
Application number: CH961570A
Authority: CH
Inventors: H Sherlock Margareth
Original assignee: Scherico Ltd
Priority date: 1967-04-10
Filing date: 1968-04-04
Publication date: 1973-02-28

Description


  Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer     Indol-          derivate    der allgemeinen Formel  
EMI0001.0002     
    in der A einen an kondensierten Benzol- oder     Pyridin-          ring,    RÚ ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-,     Trifluor-          methyl-    oder Alkylthiogruppe oder ein oder zwei Halo  genatome, Rê ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgrup  pe, R  ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, R4  eine Alkoxy-, Hydroxy-, Alkyl- oder Nitrogruppe oder  ein Wasserstoff- oder Halogenatom, RS eine Alkoxy-,  Hydraxy-, Alkyl-, Trifluormethyl-, Nitro-, unsubstituierte  Amino-, Monoalkylamino- oder Dialkylaminogruppe  oder ein Wasserstoffatom,

   Z die Gruppen     -CHOH-CH2-          H          "\        1111'     
EMI0001.0011     
  
     -CHOH-CH20H im Form eines pharmazeutisch an  nehmbaren, zylindrischen Acetats oder Ketals vorliegen  kann, n die Zahlen 0, 1, 2 oder 3 und die strichlierte  Linie eine fakultative Doppelbindung bedeuten, sowie  der pharmazeutisch annehmbaren Salze     derjenigen    Ver  bindungen der allgemeinen Formel (I) bzw.

   deren phar  mazeutisch annehmbarer, zylindrischer Acetate und     Ke-          tale,    in denen A einen ankondensierten Pyridinring  und/oder R' eine gegebenenfalls monoalkyl- oder     di-          alkylsubstituierte    Aminogruppe bedeutet.  



  Die Verbindungen der Formel     (n,    worin Z für die  Gruppe -CHOH-CH20H, die gegebenenfalls in der Form  eines pharmazeutisch annehmbaren,     zylindrischen    Ace  tats oder Ketals vorliegt, steht, haben wertvolle pharma  kologische Eigenschaften, insbesondere antiphlogistische,  d.h. entzündungswidrige bzw. -hemmende Wirkung. Die  Verbindungen der Formel (I), worin Z für die Gruppen  -CH=CH2 oder -CH-CH2 steht, sind wertvolle Zwi-  
EMI0001.0019     
  
     oi  So  j  a  schenprodukte für die Herstellung jener Verbindungen  der Formel (I), worin Z die Gruppe -CHOH-CH2OH  bedeutet.  



  Seit langem besteht ein Bedarf an entzündungswid  rigen Stoffen mit möglichst wenigen Nebenwirkungen,  Steroide mit cortisonähnlicher Wirkung wurden zur Be  handlung von Entzündungen verwendet; aber diese     Ste-          roide    zeigen unerwünschte Nebenwirkungen, wie Stö  rungen des Elektrolytgleichgewichtes und Wasserreten  tion. Derivate der 3-Indolyl-alkansäuren wurden als ent  zündungswidrige Stoffe erkannt, die im wesentlichen frei  von den den Steroiden anhaftenden Nebenwirkungen  sind, diese Säuren haben auch antipyretische und anal  getische Wirkungen.

   Diese bekannten Derivate der     3-          -Indolyl-alkansäuren    zeigen leider andere Nebenwirkun-    gen, z.B. können sie bei oraler Verabreichung Geschwür  bildung im Gastrointestinal-Trakt auslösen. Obwohl die  Verwendung dieser 3-Indolyl-alkansäuren eine Verbes  serung gegenüber der Steroidbehandlung ergibt, besitzen  diese Säuren also dennoch einige unerwünschte Eigen  schaften. Es zeigte sich,     dass    die     üblichen        Salze    und Ester  im wesentlichen keine Verbesserung gegenüber     den    freien  Säuren mit sich brachten, und häufig waren sie sogar be  züglich ihrer entzündungswidrigen, antipyretischen und  analgetischen Wirkungen schwächer als :die freien Säu  ren.  



  Es wurde nun gefunden, dass die neuen     &alpha;-Glyzerin-          ester    der 3-Indolyl-alkansäuren, die wie die freien Säu  ren entzündungswidrige, antipyretische und analgetische  Wirkungen aufweisen, im allgemeinen im     Gastrointesti-          nal-Trakt    besser verträglich sind als die freien Säuren.  



  wird beispielsweise bei oraler Anwendung dersel  ben wesentlich seltener Geschwürbildung festgestellt.  Darüber     hinaus        wurde    gefunden,     dass    die neuen zy  klischen Acetate und Ketale der genannten neuen     &alpha;-Gli-          zerinester,    die in erster Linie als Zwischenprodukte bei  der Herstellung der  -Glyzerinester selbst verwendbar  sind, ebenfalls     wertvolle        pharmakologische    Eigenschaften  haben.  



  Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare     Salze    der  Verbindungen der     allgemeinen        Formel    (I) und deren  pharmazeutisch annehmbare zyklische Acetate und     Ke-          tale    sind jene, die mit Malein-, Salicyl-, Bernstein-,     Me-          thylsulfon-,    Wein, Zitronen-, Chlorwasserstoff-, Brom  wasserstoff-, Schwefel- und     Phosphorsäure    gebildet wer  den.  



  Bevorzugte zyklische Acetate und Ketale umfassen  Verbindungen der allgemeinen Formel  Wasser  stoffatome,  7       I'     
EMI0001.0048     
    in der A, RÚ, R2, R3, R4, R5, n und die strichlierte Linie  die vorher angegebene Bedeutung haben und     R7    und       R8,    welche gleich oder     verschieden    sein können,  oder Alkyl-, (beispielsweise Methyl-) Aryl-,  (z.B. Phenyl-) oder Aralkylgruppen oder zusammen eine  Polymethylengruppe bedeuten.  



  Zur Verwendung eines zyklischen Acetats oder     Ke-          tals    einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in der  Therapie kommt vorzugsweise     eine    Verbindung in Fra  ge, in der R7 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Al  kylgruppe und R8 eine niedere Alkylgruppe bedeuten  und insbesondere eine Verbindung, in der     R'    und     R8          Methylgruppen    sind.  



       Im    folgenden wird unter dem Begriff  niedere     AI-          kyl-,        Atkoxy-    und     Alkylthiogruppe     eine Gruppe mit 1  bis 4     Kohlenstaffatomen    verstanden.      Da das @-Kohlenstoffatom der Glyzerinkomponente  in den Glyzerinester und deren zyklischen Acetalen und  Ketalen asymmetrisch substituiert ist, kommen die     ge-          mäss    der     Erfindung    erhältlichen     Verbindungen        in        stereo-          isomeren    Formen vor.

   Die Herstellung aller     stereoisome-          ren    Formen, ob ,in, reiner arm, in Form von Mischun  gen oder als Racemate, wird durch die vorliegende Er  findung     umfasst.     



  Die folgenden Formeln (Ia), (1b), (1c) und (1d) stel  len bevorzugte Vertreter von     Verbindungen    der     allge-          meinen    Formel     (I)    dar:  
EMI0002.0014     
    in der RÚ eine niedere Alkyl-, niedere Alkylthio- oder  Trifluormethylgruppe oder ein Wasserstoff- oder ein  Rê ein Wassersoffatom oder eine niedere  Alkylgruppe, R3 ein Wasserstoffatomen oder eine nie  dere Alkylgruppe, R4 eine niedere Alkoxy-, niedere     AI-          kyl-    oder Nitrogruppe oder     ein        Wasserstoff-    oder  R5 eine niedere Alkoxy-, niedere Alkyl-,     Tri-          fluormethyl-,    Nitro-,

   unsubstituierte Amino- oder     Di-nie-          der-alkylaminogruppe    oder ein Wasserstoffatom und n  die Zahlen 0, 1, 2 oder 3     bedeuten;     Wasserstoff-,oder Halogenatom, Rê  4  Halogenatom, R5  
EMI0002.0024     
    Halo  genatom,  Wasserstoffatom.

    in der RÚ eine niedere Alkylthio- oder     Trifluormethyl-          Halogenatom,    Rê ein  gruppe oder ein  eine  Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R  niedere Alkoxy-, niedere Alkyl- oder Nitrogruppe oder  R5 eine niedere  ein Wasserstoff- oder  Alkoxy-, niedere Alkyl-, Di-nieder-alkylamino- oder Tri-    fluormethylgruppe oder ein Wasserstoffatom und R3 ein       Wasserstoffatom    und n die     Zahl    0 oder 1 oder     R3    eine  Methylgruppe und n die Zahl 0 bedeuten;

    ebenfalls  Von  vorzugsweise eine Me  
EMI0002.0030     
    in der RÚ eine niedere Alkyl- niedere Alkylthio- oder  Trifluormethylgruppe oder ein Wasserstoff- oder  Rê eine niedere Alkylgruppe oder ein Wasser  stoffatom und R5 eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-,  Trifluormethyl- oder Di-nieder-alkylaminogruppe oder  ein Wasserstoffatom bedeuten;  
EMI0002.0031     
    in der RÚ, Rê und R5 die zur Formel (Ic) angegebene  Bedeutung haben.  



  Die pharmazeutisch annehmbaren zyklischen Acetale  und Ketale der Verbindungen der Formeln (Ia), (Ib),  (Ic) und (Id) zusammen mit den pharmazeutisch an  nehmbaren Säureadditionssalzen jener, ein basisches  Stickstoffatom     enthaltenden    Verbindungen und deren       pharmazeutisch        annehmbaren    zyklischen Acetaten und  bevorzugte Verbindungen.  



  Ketalen sind  den Verbindungen der Farmei (Ia) sind jene, in  denen R5 eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, t-Butyl-,     Meth-          oxy-,    Äthoxy- oder Isopropoxygruppe bedeuten, im all  gemeinen bevorzugt; vorzugsweise soll RS eine     Methoxy-          thylgruppe    und  eine M  gruppe sein.

   Rê ist  RÚ vorzugsweise ein Halogenatom, insbesondere Chlor  atom, in p-Stellung oder eine Methylthio- oder     Methyl-          gruppe    in     p-Stellung.        R3    ist vorzugsweise ein Wasserstoff  atom und n eine     ganze        Zahl    zwischen 0 und 3 oder     R3     ist vorzugsweise     eine        Methylgruppe    und n ist 0; beson  ders bevorzugt ist     R3    ein     Wasserstoffatom    und n = 0.

        Zwei bevorzugte Gruppen von Verbindungen der For  mel (Ia) umfassen jene Verbindungen, in denen  a) R' eine niedere Alkylthiogruppe in p-Stellung, R2  eine niedere Alkylgruppe, R3 und R4 Wasserstoff  atome, R5 eine Di-nieder-alkylaminogruppe und n  = 0 und  b) RÚ ein Halogenatom in p-Stellung, Rê eine niedere  Alkylgruppe, R3 und R4 Wasserstoffatome, R5 eine  niedere Alkoxygruppe und n = 0 bedeuten.  



  Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (Ia)  aufgrund ihrer besonders günstigen     pharmakologischen          Eigenschaften    sind:       &alpha;-Glyzerin-&alpha;-(1-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-          -indolyl)-acetat;          &alpha;-Glyzerin-&alpha;-(1-p-methylthiobenzoyl-2-methyl-5-dime-          thylamino-3-indolyl)-acetat;          &alpha;-Glyzerin-&alpha;-(1-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-          -indolyl)-propionat;          &alpha;-Glyzerin-&alpha;-(1-p-methylthiobenzoyl-2-methyl-5-meth-          oxy-3-indolyl)-propianat;          &alpha;

  -Glyzerin-&alpha;-(1-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-dimethyl-          amino-3-indolyl)-propionat    und       &alpha;-Glyzerin-&alpha;-(1-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-dimethyl-          amino-3-indolyl)-acetat.     



  Bevorzugte Verbindungen der Formel (Ib) sind jene,  in denen RÚ ein Chloratom in p-Stellung, Rê eine Me  thylgruppe und RS eine Methoxygruppe bedeuten. Be  sonders bevorzugte Verbindungen     dieser    Art aufgrund  ihrer günstigen     pharmakologischen        Eigenschaften    sind:       Glyzerin-&alpha;-(1-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-          -indolinyl)-propionat    und       Glyzerin-&alpha;-(1-p-chlorbenzoy1-2-methyl-5-methaxy-3-          -indolinyl)-acetat.     



  Besonders     bevorzugte    Verbindungen der     Formeln     (Ic) und (Id) aufgrund ihrer äusserst günstigen pharma  kologischen Eigenschaften sind:       Glyzerin-&alpha;-(1-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-7-          -aza-3-indolyl)-acetat;          Glyzerin-&alpha;-(1-p-methylthiobenzoyl-2-methyl-5-dimethyl-          amino-7-aza-3-indolyl)-acetat     und deren entsprechende Indolinylverbindungen.  



  Eine bevorzugte Gruppe von zyklischen Ketalen der  Ester der allgemeinen Formel (Ia) umfasst Verbindungen  der Formel  
EMI0003.0027     
    in der RÚ bis R5 und n die zur Formel (Ia).angegebene  denen  Bedeutung     haben,    insbesondere Verbindungen,  entweder  a) RÚ ein Halogenatom in p-Stellung, Rê eine niedere  Alkylgruppe, R  und R4 Wasserstoffatome, R5 eine  niedere Alkoxygruppe und n die Zahl 0 bedeuten oder  Ú eine niedere Alkylthiogruppe in p-Stellung, Rê eine       b)     niedere Alkylgruppe, R3 und R4 Wasserstoffatome,  R5 eine Di-nieder-alkylaminogruppe, n die Zahl 0  und die niederen Alkylgruppem des Diozolanringes  Methylgruppen sind.  



  Bezüglich ihrer Verwendung als     Zwischenprodukte     und ihrer vorteilhaften     pharmakologischen    Eigenschaf  ten sind besonders bevorzugte     Verbindungen    dieser  ss,y-Isopropylidendioxypropyl       &alpha;-(1-p-chlorbenzoyl-2-          -methyl-5-methoxy-3-indalyl)-acetat    und  -(1-p-methylthiobenzoyl       -Isoprapylidendioxypropyl-          ss,     -2-methyl-5-dimethylamino-3 indolyl)-acetat.  



  bevorzugte Gruppe von zyklischen Ketalen der  Ester der Formel (Ib) umfasst die Verbindungen der  Formel       (     -(       y-Isopropylidendioxypropyl-&alpha;-(1-p-chlorbenzoyl-2-          (     bevorzugt:       y-Isopropylidendioxypropyl-&alpha;-(1-p-chlorbenzoyl-2-          y     
EMI0003.0042     
    in der RÚ bis R5 und n die zur Formel (Ib) angegebene       Bedeutung    haben.

   Bezüglich     ihrer        Verwendung        als    Zwi  schenprodukte und     ihrer    vorteilhaften     pharmakologischen     Eigenschaften sind     besonders        bevorzugte        Verbindungen     dieser Art:

         ss,&gamma;-Isopropylidendiaxypropyl-&alpha;-(1-p-chlorbenzoyl-2-          -methyl-5-methoxy-3-indolinyl)-propionat    und  ss,&gamma;-Isopropylidendioxypropyl       &alpha;-(1-p-chlorbenzoyl-2-          -methyl-5-methoxy-3-indolinyl)-acetat.     Aufgrund     ihrer    Verwendung als     Zwischenprodukte          und    ihrer     pharmakologischen        'Eigenschaften    werden fol  gende zyklische Ketale der Ester der Formel (Ic) und  (Id) besonders  ss,&gamma;-Isopragylidendioxypropyl-&alpha;

         1-p-chlorbenzoyl-2-          -methyl-5-methoxy-7-aza-3-indolyl)-acetat;          ss,&gamma;Isopropylidendioxypropyl-&alpha;-(1-p-methylthiobenzoyl-          -2-methyl-5-dimethylamino-7=aza-3-indolyi)-acetat     und deren     entsprechende        Indolinylverbindungen.     



  Das Verfahren zur     Herstellung    der     neuen        Verbin-          dungen    ist dadurch     gekennzeichnet,    dass man     eine    Ver  bindung der allgemeinen     Formel       
EMI0004.0000     
    in der alle allgemeinen Symbole die oben     erwähnte    Be  deutung haben, oder     ein    Salz davon mit einem reaktiven  Derivat einer Säure der allgemeinen Formel  so  isoliert,  Säureaddirionssal  (  m     it     gemischten  Formel (  ge  bildet  N  in  Lösungsmittel,  vorzugsweise ein zykli-  
EMI0004.0004     
    können,  in  a  a  Kondensationsmittels,  das  acyliert,

   und die erhaltene Verbindung der allgemei  nen Formel (I) isoliert, und zwar in freier Form oder in  Form ihres Säureadditionssalzes, wenn A einen     ankon-          selektive     densierten Pyridinring und/oder R5 eine gegebenenfalls  entsprechend substituierte Aminogruppe bedeutet.  



       Bei    dieser Reaktion     kann    als reaktives     Derivat    der  Säure der allgemeinen Formel (VIII) vorzugsweise das  symmetrische Aashydrid oder ein Halid, insbesondere  i  das Chlorid, aber auch andere reaktive Derivate, z.B. die  B  sterisch behinderten Säuren wie z.B. Pivalinsäure  gebildeten gemischten Anhydride, können verwendet  werden. Es wird besonders bevorzugt, das Natriumsalz  einer Verbindung der  VIIa) (beisjelsweise  durch     Reaktion    der     Verbindung    der Formel  (VIIa) mit Natriumhydrid unter Stickstoff) mit dem  Chlorid der Säure der Formel (VIII) in einem Wasser  freien Lösungsmittel, z.B.

   Dimethylformamid, Benzol,  Taluol, oder Xylol, vorzugsweise bei Raumtemperatur       oder    darunter,     umzusetzen.     



  In diesem Verfahren ist Z vorzugsweise ein zykli  sches Ketal oder Acetat, insbesondere eine Gruppe der  Formel  l  so  h  die  4  4  '  so  in  
EMI0004.0014     
    in     der        .R'    und     R8    die vorher angegebene Bedeutung, vor  zugsweise die je einer Methylgruppe, haben.  



  Die erfindungsgemäss     erforderlichenfalls    vorgesehene  und/oder Hydrolyse der nach den vorher be  schriebenen Verfahren erhaltenen Produkte zur Herstel  lung von ss,&gamma;-Dihydroxypropylestern kann in einer oder  mehreren Stufen durchgeführt werden. Wenn z.B. Z eine  Vinylgruppe ist, kann die Umwandlung des Zwischen  produktes in einen ss,&gamma;-Dihydroxypropylester in einer  einzigen Stufe durch Oxydation mit Osmiumtetroxyd  (im wesentlichen in Abwesenheit anderer Oxydations  mittel) oder in mehr als einer Stufe durch Epoxydation    der Doppelbindung mit einer organischen Persäure und  Hydrolyse das Epoxydes durchgeführt werden.

   Weitere  Reagenzien, welche für die Oxydation verwendet     werden     sind Kaliumpermanganat; Silberchlorat und     Os-          miumtetroxyd;    Wasserstoffperoxyd und Osmiumtetroxyd;  Wasserstoffperoxyd und Selendioxyd sowie     Silberjod-          dibenzoat    (gefolgt von einer Hydrolysestufe).  



  Wenn Z eine Epoxyäthylgruppe ist, kann die Hydro  lyse in einer Stufe durchgeführt werden, im allgemeinen  ist es jedoch günstiger, sie in zwei Stufen durchzufüh  ren, z.B. durch Öffnung des Epoxydringes durch Reak  tion mit einer Säure, z.B. p-Nitrobenzoesäure, gefolgt von  einer Hydrolyse.  



  Wenn das Produkt der vorher beschriebenen     Mass-          nahmen    ein  -Glyzerinester ist und ein zyklisches Ketal  oder Acetat (Dioxolan) desselben gewünscht ist, kann  der  -Glyzerinester mit dem entsprechenden Aldehyd  aller Ketan in Gegenwart eines  zur Reaktion gebracht werden. Wenn das Produkt nach  den vorher beschriebenen Verfahren ein zyklisches     Ke-          tal    oder Acetat (Dioxolan) des &alpha;-Glyzerinesters ist,, dann  kann umgekehrt, wenn der &alpha;-Glyzerinester selbst ge  wünscht wird, die Ketal- oder Acetalgruppe selektiv  durch     bekannte    Verfahren entfernt werden.

   Diese Ent  fernung kann durch  Hydrolyse, vorzugsweise  unter schwach sauren Bedingungen, z.B. mittels Natrium  acetat, Essigsäure,     gegebenenfalls        wässriger        Essigsäure,     Arylsulfonsäure, insbesondere     p-Toluolsulfonsäurehy-          drat    in einem niedrigsiedenden Lösungsmittel, z.B.     Te-          trahydrafuran    oder Dioxan, oder durch Reaktion des  Diaxolans mit Bortrichlorid bei verminderter Tempera  tur, vorzugsweise etwa -80 C, zweckmässigerweise in  Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels,  z.B. Methylenchlorid, und anschliessender Hydrolyse des  sich ergebenden Boratkomplexes durchgeführt werden.

    Bestimmte Dioxolane, ganz besonders jene, die mit aro  matischen Aldehyden     (R7    = eine aromatische     Gruppe,     R$ = ein Wasserstoffatom) können zu den     &alpha;-Glyzerin-          ester    durch Hydrierung, z.B. unter Verwendung von Pal  ladium auf Kohle oder Kalziumkarbonat als Katalysa  tor gespalten werden. Dioxolane, die mit Benzaldehyd  (R' = Phenyl, R8 = H) gebildet sind, werden besonders  für die Hydrogenolyse bevorzugt.  



  Wenn die resultierende Verbindung der vorher defi  nierten Formel (I) oder deren zyklisches Ketal oder Ace  tat eine Indolinyl- oder Aza-indolinylverbindung ist und  eine Indolyl- oder Aza-indolylverbindung gewünscht  wird, so kann die Indolinyl- oder     Aza-indolinylverbin-          dung    zu der Indolyl- oder Aza-indolylverbindung oxy  diert werden. Die Oxydation wird     vorzugsweise    mittels  Mangandioxyd durchgeführt, aber auch andere passende  Oxydationsmittel, z.B. Selen, Silberoxyd, Silbersulfat,  Nickelperoxyd oder     2,3-Dichlor-5,6-dicyan-l,4-benzochi-          non,    können verwendet werden. Ferner kann die Oxy  dation durch katalytische Dehydrierung, z.B. mit Palla  dium, durchgeführt werden.  



  Wenn die Gruppe R4 oder R5 in der resultierenden  Verbindung der vorher definierten Farmei (I) oder de  ren zyklischem Ketal oder Acetat eine Hydroxygruppe  ist und eine Verbindung gewünscht wird, in der R4 oder  R5 eine Alkoxygruppe ist, so kann die Hydroxygruppe  zu einer Alkoxygruppe alkyliert werden (obwohl es nor  malerweise vorgezogen wird, eine solche Alkoxygruppe       bereits    vor der Kondensation gemäss der     Erfindung    vor  handen ist).

   Idas Alkylierungsmittel ist vorzugsweise ein       Alkylsulfat    oder     -halid,    insbesondere     Dimethylsulfat    oder       Methyljodid,        Gegenwart        eines        Alkalis.         Wenn eine Verbindung der vorher definierten For  mel (1) oder deren zyklisches Ketal oder Acetal ge  wünscht wird und das Produkt ein Säureadditionssalz  desselben     ist,    kann das     Salz    in die Verbindung der For  mel (I) oder deren Ketal oder Aoetal durch Reaktion mit  einer Base umgewandelt werden.

   Wenn umgekehrt das  Produkt eine Verbindung der Formel (I) (enthaltend ein  basisches Stickstoffatom) oder deren zyklisches Acetal  oder Ketal ist und ein pharmazeutisch annehmbtres  Säureadditionssalz gewünscht wird, kann die Verbindung  der Formel (I) oder deren Acetal oder Ketal in ein phar  mazeutisch annehmbares Säureadditionssalz durch Re  aktion mit einer Säure oder deren funktionellem Deri  vat, vorzugsweise mit Malein-, Salicyl-, Bernstein-,     Me-          thylsulfon-,    Wein-, Zitronen-, Chlorwasserstoff-, Brom  wasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäure, umgewan  delt werden.  



  Das folgende Beispiel erläutert die     Herstellung    der       Verbindung    gemäss der Erfindung:       (3,&gamma;-Dihydroxypropyl-1-(1-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-          -methoxy-3-indolyl)-acetat     Stufe A:

       ss,-&gamma;-Isopropylidendioxypropyl-(5-methoxy-l-p-          -chlorbenzoyl-2-methyl-3-indolyl)-acetat:     Zu einer gerührten Lösung von 10,4 g     ss,&gamma;-Isopro-          pylidendioxypropyl-(5-methoxy-2-        methyl-3-indolyl)-ace-          tat    in 150 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden  unter Kühlung 2,4 g Natriumhydrid (50%ige Disper  sion in Mineralöl) unter einer     Stickstoffatmosphäre    zu  gegeben. Nach 20 Min. langem Rühren werden tropfen  weise 8,4 g p-Chlorbenzoylchlorid zugesetzt.

   Die Reak  tionsmischung wird über Nacht (16 h)     bei    Raumtempe  ratur gerührt, in kalte     verdünnte    Essigsäure gegossen und  mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit ver  dünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen,  über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzen  triert. Das Produkt wird chromatographisch auf einer mit  Säure gewaschenen Aluminiumoxyd-Säule durch     Eluie-          rung    mit Cyclohexan-Benzol (5: 1) gereinigt. (Smp.:     81-          83 C).     



  Stufe B:     ss,&gamma;-Dihydroxypropyl-(1-p-chlorbenzoyl-2-me-          thyl-5-methoxy-3-indolyl)-acetat:     Eine Lösung von 1 g     ss,-&gamma;-Isopropylidendioxypropyl-          -(1-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3    -indolyl) - acetat  in 8 ml 75%iger Essigsäure wird auf dem Dampfbad 15  Min. erhitzt. Die Lösung wird auf Eis und Wasser gegos  sen, mit Äther extrahiert,     und.    die Ätherextrakte wer  den mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Was  ser gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert.  Das Produkt wird durch Chromatographie auf einer mit  Säure gewaschenen Aluminiumoxyd-Säule und Elution  mit  (10: 1) gereinigt. (Das Endpro  dukt     schmilzt    in einem Bereich von 81-91 C).

    



  Die     erfindungsgemäss        erhältlichen    wirksamen Ver  bindungen können in Form von pharmazeutischen     Zu-          sammensetzungen,    die aus mindestens einer der wirk  samen Verbindungen zusammen mit einem pharmazeu  tischen Trägerstoff oder Bindemittel bestehen, verab  reicht werden. Solche Zusammensetzungen können in  einer geeigneten Form zur Verabreichung auf irgend  einem normalen Weg, z.B. dem oralen, rektalen,     entera-          len,    äusserlichen oder transcutanen, vorliegen.  



  Die pharmazeutischen -Zusammensetzungen können  z.B. in fester oder flüssiger Form vorliegen und zweck-    mässigerweise in Form von Dosiseinheiten, wobei jede  Dosiseinheit eine bestimmte Menge an wirksamem Be  standteil, vorzugsweise 15 bis 150 mg,     enthält.    Beispiele  für Dosiseinheiten sind Tabletten, Dragees, Kapseln,  Pastillen und Suppositorien. Die     Zusammensetzungen          können    auch als Pulver,     Granulate,    Suspensionen,     Eli-          xiere,    Lotionen und Salben     formuliert    sein.  



  Je nach den     Einzelheiten    des Falles     empfiehlt    sich  im allgemeinen eine     tägliche    Gesamtdosis von     etwa    1,5  bis 5 mg pro kg Körpergewicht.  



  Die für die äusserliche Verabreichung geeigneten Zu  sammensetzungen können für die Behandlung     örtlicher     Entzündungen und/oder Irritationen     verwendet    werden.  Die für die     innerliche        Verabreichung        geeigneten        Zusam-          mensetzungen    können für die Behandlung von Schmer  zen und     Entzündungen,    wie sie     beispielsweise        im    Zu  sammenhang mit rheumatischen und osteoporosen Ge  lenkserkrankungen, Kollagen-Erkrankungen, Bursitis,  gichtischer Arthritis und Spondylitis auftreten, verwen  det werden.

Claims

PATENTANSPRÜCHE I. Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der allgemeinen Formel EMI0005.0055 in der A einen ankondensierten Benzol- oder Pyridin- ring, RÚ ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Trifluor- methyl- oder Alkylthiogruppe oder ein oder zwei Halo genatome, Rê ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgrup pe, R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, R4 ein Alkoxy-, Hydroxy-, Alkyl- oder Nitrogruppe oder ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R5 eine Alkoxy-, Hydroxy-, Alkyl-, Trifluormethyl-, Nitro-, ursubstituierte Amino-,

Manoalkylamino- oder Dialkylaminogruppe oder ein Z die Gruppen -CHOH-CH2- ----C EMI0005.0062 -CHOH-CH2-OH in Form eines pharmazeutisch zyklischen Acetals oder Ketals vorliegen kann, n die Zahlen 0, 1, 2 oder 3 und die gestrichelte Linie eine fakultative Doppelbindung bedeuten, sowie der pharma zeutisch annehmbaren Salze derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw.

deren pharmazeutisch annehmbarer, zyklischer Acetale und Katale, in denen A einen ankondensierten Pyridinring und/oder R5 eine ge gebenenfalls manoalkyl =oder dialkylsubstituierte Ami nagruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI0006.0000 in der alle allgemeinen Symbole die oben erwähnte Be deutung haben,

oder ein Salz davon mit einem reaktiven Derivat einer Säure der allgemeinen Formel ( COOH VIII) ( a Pyridinring und/oder V ( 10 Verbindungen acyliert und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen I) isoliert, und zwar in freier Farm oder in Formel lzes, wenn A einen ankon- Form ihres Säureadditionss RS eine gegebenenfalls densierten Pyridinring entsprechend substituierte Aminogruppe bedeutet.

erwendung der nach dem Verfahren gemäss Pa- II. tentanspruch I hergestellten Verbindungen der Formel (I), worin Z für die Gruppe -CH=CH2 steht, für die I), worin Z Herstellung von Verbindungen der Formel für -CHOH-CH2OH steht, dadurch gekennzeichnet, dass mit der Vinylgruppe einer Oxydation die und Hydrolyse unterworfen werden.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (VIIIa), worin R2, R3, R4, R5, A und n die in Patentanspruch I gegebenen Bedeutungen haben und Z für die Gruppe -CHOH-CH20H steht, die gegebenenfalls in der Form eines pharmazeutisch annehmbaren, zyklischen Acetats oder Ketals vorliegt, oder ein Salz davon mit einem re aktiven Derivat einer Säure der allgemeinen Formel (VIII), worin RÚ die in Patentanspruch I gegebenen Be deutungen hat,

reagieren gelassen wird. 2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekenn zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (VIIa) einsetzt, in der Z die Gruppe -CHOH-CH20H in Form eines zyklischen Ketals oder Acetats, insbesondere eine Gruppe der Formel -CH------CH2 0 \ ' 0 (IX) @ R7 R Polvmethylengrup- gekenn zeichnet, gekennzeichnet, U Lö sungsmittel 13, i 15. (I),in der R ( h ü ist, wobei R8 und R7, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppen oder zusammen eine Polymethylengrup- pe bedeuten. 3.

Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekenn zeichnet, dass man Verbindungen einsetzt, in denen R' und R8, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Methyl- oder Phenylgruppen bedeu ten. 4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch dass man eine Verbindung einsetzt, in der Z die 2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl-gruppe ist. 5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Umsetzung bei Raumtem peratur oder einer darunter liegenden Temperatur durch führt. 6.

Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man das Natriumsalz der Verbin dung der allgemeinen Formel (VIIa) einsetzt. 7. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktives Derivat der Säure der Formel (VIII) ein Anhydrid verwendet. B. Verfahren nach Unteranspruch 7, dadurch gekenn zeichnet, dass man das symmetrische Anhydrid der Säure verwendet. 9. Verfahren nach Unteranspruch 7, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein gemischtes Anhydrid der Säure der Formel (VIII), gebildet mit einer sterisch ge hinderten Säure, verwendet. 10.

Verfahren nach Unteranspruch 9, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein gemischtes Anhydrid der Säure der Formel (VIII), gebildet mit Pivalinsäure, ver wendet. 11. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktives Derivat der Säure der allgemeinen Formel (VIII) ein Halogenid verwendet. 12. Verfahren nach Unteranspruch 11, dadurch ge- kennzeichnet, dass man als reaktives Derivat ein Chlorid verwendet. 13.

Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man das Natriumsalz einer Verbin dung der Formel (VIIa) mit dem Chlorid einer Säure der allgemeinen Formel (VIII) in einem wasserfreien umsetzt. 14. Verfahren nach Unteranspruch 13, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Dimethyl- formamid, Benzol, Taluol oder Xylol verwendet.

Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 6, 13 und 14, dadurch gekenn zeichnet, dass man zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R4 oder R5 eine Alkoxy- gruppe bedeutet, eine erhaltene Verbindung der Formel (I), in der R4 oder RS eine Hydroxylgruppe bedeutet, entsprechend veräthert. 16.

Verfahren nach Unteranspruch 7, dadurch ge kennzeichnet, dass man zur Herstellung einer Verbin dung der allgemeinen Formel: (I), in der R4 oder R5 eine Alkoxygruppe bedeutet, eine erhaltene Verbindung der Formel (I), in der R4 oder R5 eine Hydroxylgruppe be deutet, entsprechend veräthert. 17. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 6, 13 und 14, dadurch gekenn zeichnet, dass ein erhaltenes Ketal oder Acetat durch selektive Hydrolyse oder Hydragenolyse in den entspre chenden Glyzerinester der Formel (I) übergeführt wird. 18.

Verfahren nach Unteranspruch 17, dadurch ge kennzeichnet, dass das erhaltene Acetat oder Ketal durch Reaktion mit Bortrichlarid und anschliessende Hydro lyse des entstehenden Baratkomplexes in den entspre chenden Glyzerinester der Formel (I) übergeführt wird. 19. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 6, 13 und 14, dadurch gekenn- zeichnet, dass erhaltene Verbindungen der Formel (I), worin Z für die Gruppe -CHOH-CH2OH steht, acetali- siert bzw. ketalisiert werden. 20.

Verfahren nach Unteranspruch 19, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Acetalisierung oder Ketali- sierung durch Umsetzen des α-Glyzerinesters mit dem entsprechenden Aldehyd oder Keton in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchführt. 21.

Verfahren nach Unteranspruch 19, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Umeetzung mit einem Alde hyd oder Keton der Formel EMI0007.0006 s und R8, die gleich oder verschieden sein kön- wobei nen, Wasserstoffatome oder Alkyl-, Aryl -oder Aralkyl- gruppen oder zusammen eine Polymethylengruppe be deuten, durchführt. 22.

Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 2 bis 6, 13 und 14, dadurch gekenn zeichnet, dass eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin Z die Epoxyäthylgruppe bedeutet, durch Hy drolyse in eine Verbindung der Formel (I) übergeführt wird, worin Z für die Gruppe -CHOH-CH2OH steht. 23.

Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Oxydation mittels Osmium- tetroxyd im wesentlichen in Abwesenheit von anderen Oxydationsmitteln, oder mittels Kaliumpermanganat oder mittels Silberchlorat und Osmiumtetroxyd oder mittels Wasserstoffperoxyd und Osmiumtetroxyd oder mittels Wasserstoffperoxyd und Selendioxyd oder mittels Silber- joddibenzoat oder mittels einer organischen Persäure durchführt. 24.

Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse des durch die Oxydation gebildeten Epoxyringes durch Ringöffnung mit p-Nitrobenzoesäure und Hydrolyse des entstehen den p-Nitrobenzoatesters durchführt. Anmerkung des Eidg. Amtes für geistiges Eigentum: Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentan spruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Ein klang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.