Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer Indol- derivate der allgemeinen Formel
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in der A einen an kondensierten Benzol- oder Pyridin- ring, RÚ ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Trifluor- methyl- oder Alkylthiogruppe oder ein oder zwei Halo genatome, Rê ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgrup pe, R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, R4 eine Alkoxy-, Hydroxy-, Alkyl- oder Nitrogruppe oder ein Wasserstoff- oder Halogenatom, RS eine Alkoxy-, Hydraxy-, Alkyl-, Trifluormethyl-, Nitro-, unsubstituierte Amino-, Monoalkylamino- oder Dialkylaminogruppe oder ein Wasserstoffatom,
Z die Gruppen -CHOH-CH2- H "\ 1111'
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-CHOH-CH20H im Form eines pharmazeutisch an nehmbaren, zylindrischen Acetats oder Ketals vorliegen kann, n die Zahlen 0, 1, 2 oder 3 und die strichlierte Linie eine fakultative Doppelbindung bedeuten, sowie der pharmazeutisch annehmbaren Salze derjenigen Ver bindungen der allgemeinen Formel (I) bzw.
deren phar mazeutisch annehmbarer, zylindrischer Acetate und Ke- tale, in denen A einen ankondensierten Pyridinring und/oder R' eine gegebenenfalls monoalkyl- oder di- alkylsubstituierte Aminogruppe bedeutet.
Die Verbindungen der Formel (n, worin Z für die Gruppe -CHOH-CH20H, die gegebenenfalls in der Form eines pharmazeutisch annehmbaren, zylindrischen Ace tats oder Ketals vorliegt, steht, haben wertvolle pharma kologische Eigenschaften, insbesondere antiphlogistische, d.h. entzündungswidrige bzw. -hemmende Wirkung. Die Verbindungen der Formel (I), worin Z für die Gruppen -CH=CH2 oder -CH-CH2 steht, sind wertvolle Zwi-
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oi So j a schenprodukte für die Herstellung jener Verbindungen der Formel (I), worin Z die Gruppe -CHOH-CH2OH bedeutet.
Seit langem besteht ein Bedarf an entzündungswid rigen Stoffen mit möglichst wenigen Nebenwirkungen, Steroide mit cortisonähnlicher Wirkung wurden zur Be handlung von Entzündungen verwendet; aber diese Ste- roide zeigen unerwünschte Nebenwirkungen, wie Stö rungen des Elektrolytgleichgewichtes und Wasserreten tion. Derivate der 3-Indolyl-alkansäuren wurden als ent zündungswidrige Stoffe erkannt, die im wesentlichen frei von den den Steroiden anhaftenden Nebenwirkungen sind, diese Säuren haben auch antipyretische und anal getische Wirkungen.
Diese bekannten Derivate der 3- -Indolyl-alkansäuren zeigen leider andere Nebenwirkun- gen, z.B. können sie bei oraler Verabreichung Geschwür bildung im Gastrointestinal-Trakt auslösen. Obwohl die Verwendung dieser 3-Indolyl-alkansäuren eine Verbes serung gegenüber der Steroidbehandlung ergibt, besitzen diese Säuren also dennoch einige unerwünschte Eigen schaften. Es zeigte sich, dass die üblichen Salze und Ester im wesentlichen keine Verbesserung gegenüber den freien Säuren mit sich brachten, und häufig waren sie sogar be züglich ihrer entzündungswidrigen, antipyretischen und analgetischen Wirkungen schwächer als :die freien Säu ren.
Es wurde nun gefunden, dass die neuen α-Glyzerin- ester der 3-Indolyl-alkansäuren, die wie die freien Säu ren entzündungswidrige, antipyretische und analgetische Wirkungen aufweisen, im allgemeinen im Gastrointesti- nal-Trakt besser verträglich sind als die freien Säuren.
wird beispielsweise bei oraler Anwendung dersel ben wesentlich seltener Geschwürbildung festgestellt. Darüber hinaus wurde gefunden, dass die neuen zy klischen Acetate und Ketale der genannten neuen α-Gli- zerinester, die in erster Linie als Zwischenprodukte bei der Herstellung der -Glyzerinester selbst verwendbar sind, ebenfalls wertvolle pharmakologische Eigenschaften haben.
Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare zyklische Acetate und Ke- tale sind jene, die mit Malein-, Salicyl-, Bernstein-, Me- thylsulfon-, Wein, Zitronen-, Chlorwasserstoff-, Brom wasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäure gebildet wer den.
Bevorzugte zyklische Acetate und Ketale umfassen Verbindungen der allgemeinen Formel Wasser stoffatome, 7 I'
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in der A, RÚ, R2, R3, R4, R5, n und die strichlierte Linie die vorher angegebene Bedeutung haben und R7 und R8, welche gleich oder verschieden sein können, oder Alkyl-, (beispielsweise Methyl-) Aryl-, (z.B. Phenyl-) oder Aralkylgruppen oder zusammen eine Polymethylengruppe bedeuten.
Zur Verwendung eines zyklischen Acetats oder Ke- tals einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in der Therapie kommt vorzugsweise eine Verbindung in Fra ge, in der R7 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Al kylgruppe und R8 eine niedere Alkylgruppe bedeuten und insbesondere eine Verbindung, in der R' und R8 Methylgruppen sind.
Im folgenden wird unter dem Begriff niedere AI- kyl-, Atkoxy- und Alkylthiogruppe eine Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstaffatomen verstanden. Da das @-Kohlenstoffatom der Glyzerinkomponente in den Glyzerinester und deren zyklischen Acetalen und Ketalen asymmetrisch substituiert ist, kommen die ge- mäss der Erfindung erhältlichen Verbindungen in stereo- isomeren Formen vor.
Die Herstellung aller stereoisome- ren Formen, ob ,in, reiner arm, in Form von Mischun gen oder als Racemate, wird durch die vorliegende Er findung umfasst.
Die folgenden Formeln (Ia), (1b), (1c) und (1d) stel len bevorzugte Vertreter von Verbindungen der allge- meinen Formel (I) dar:
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in der RÚ eine niedere Alkyl-, niedere Alkylthio- oder Trifluormethylgruppe oder ein Wasserstoff- oder ein Rê ein Wassersoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R3 ein Wasserstoffatomen oder eine nie dere Alkylgruppe, R4 eine niedere Alkoxy-, niedere AI- kyl- oder Nitrogruppe oder ein Wasserstoff- oder R5 eine niedere Alkoxy-, niedere Alkyl-, Tri- fluormethyl-, Nitro-,
unsubstituierte Amino- oder Di-nie- der-alkylaminogruppe oder ein Wasserstoffatom und n die Zahlen 0, 1, 2 oder 3 bedeuten; Wasserstoff-,oder Halogenatom, Rê 4 Halogenatom, R5
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Halo genatom, Wasserstoffatom.
in der RÚ eine niedere Alkylthio- oder Trifluormethyl- Halogenatom, Rê ein gruppe oder ein eine Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R niedere Alkoxy-, niedere Alkyl- oder Nitrogruppe oder R5 eine niedere ein Wasserstoff- oder Alkoxy-, niedere Alkyl-, Di-nieder-alkylamino- oder Tri- fluormethylgruppe oder ein Wasserstoffatom und R3 ein Wasserstoffatom und n die Zahl 0 oder 1 oder R3 eine Methylgruppe und n die Zahl 0 bedeuten;
ebenfalls Von vorzugsweise eine Me
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in der RÚ eine niedere Alkyl- niedere Alkylthio- oder Trifluormethylgruppe oder ein Wasserstoff- oder Rê eine niedere Alkylgruppe oder ein Wasser stoffatom und R5 eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Di-nieder-alkylaminogruppe oder ein Wasserstoffatom bedeuten;
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in der RÚ, Rê und R5 die zur Formel (Ic) angegebene Bedeutung haben.
Die pharmazeutisch annehmbaren zyklischen Acetale und Ketale der Verbindungen der Formeln (Ia), (Ib), (Ic) und (Id) zusammen mit den pharmazeutisch an nehmbaren Säureadditionssalzen jener, ein basisches Stickstoffatom enthaltenden Verbindungen und deren pharmazeutisch annehmbaren zyklischen Acetaten und bevorzugte Verbindungen.
Ketalen sind den Verbindungen der Farmei (Ia) sind jene, in denen R5 eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, t-Butyl-, Meth- oxy-, Äthoxy- oder Isopropoxygruppe bedeuten, im all gemeinen bevorzugt; vorzugsweise soll RS eine Methoxy- thylgruppe und eine M gruppe sein.
Rê ist RÚ vorzugsweise ein Halogenatom, insbesondere Chlor atom, in p-Stellung oder eine Methylthio- oder Methyl- gruppe in p-Stellung. R3 ist vorzugsweise ein Wasserstoff atom und n eine ganze Zahl zwischen 0 und 3 oder R3 ist vorzugsweise eine Methylgruppe und n ist 0; beson ders bevorzugt ist R3 ein Wasserstoffatom und n = 0.
Zwei bevorzugte Gruppen von Verbindungen der For mel (Ia) umfassen jene Verbindungen, in denen a) R' eine niedere Alkylthiogruppe in p-Stellung, R2 eine niedere Alkylgruppe, R3 und R4 Wasserstoff atome, R5 eine Di-nieder-alkylaminogruppe und n = 0 und b) RÚ ein Halogenatom in p-Stellung, Rê eine niedere Alkylgruppe, R3 und R4 Wasserstoffatome, R5 eine niedere Alkoxygruppe und n = 0 bedeuten.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (Ia) aufgrund ihrer besonders günstigen pharmakologischen Eigenschaften sind: α-Glyzerin-α-(1-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3- -indolyl)-acetat; α-Glyzerin-α-(1-p-methylthiobenzoyl-2-methyl-5-dime- thylamino-3-indolyl)-acetat; α-Glyzerin-α-(1-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3- -indolyl)-propionat; α-Glyzerin-α-(1-p-methylthiobenzoyl-2-methyl-5-meth- oxy-3-indolyl)-propianat; α
-Glyzerin-α-(1-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-dimethyl- amino-3-indolyl)-propionat und α-Glyzerin-α-(1-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-dimethyl- amino-3-indolyl)-acetat.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (Ib) sind jene, in denen RÚ ein Chloratom in p-Stellung, Rê eine Me thylgruppe und RS eine Methoxygruppe bedeuten. Be sonders bevorzugte Verbindungen dieser Art aufgrund ihrer günstigen pharmakologischen Eigenschaften sind: Glyzerin-α-(1-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3- -indolinyl)-propionat und Glyzerin-α-(1-p-chlorbenzoy1-2-methyl-5-methaxy-3- -indolinyl)-acetat.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formeln (Ic) und (Id) aufgrund ihrer äusserst günstigen pharma kologischen Eigenschaften sind: Glyzerin-α-(1-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-7- -aza-3-indolyl)-acetat; Glyzerin-α-(1-p-methylthiobenzoyl-2-methyl-5-dimethyl- amino-7-aza-3-indolyl)-acetat und deren entsprechende Indolinylverbindungen.
Eine bevorzugte Gruppe von zyklischen Ketalen der Ester der allgemeinen Formel (Ia) umfasst Verbindungen der Formel
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in der RÚ bis R5 und n die zur Formel (Ia).angegebene denen Bedeutung haben, insbesondere Verbindungen, entweder a) RÚ ein Halogenatom in p-Stellung, Rê eine niedere Alkylgruppe, R und R4 Wasserstoffatome, R5 eine niedere Alkoxygruppe und n die Zahl 0 bedeuten oder Ú eine niedere Alkylthiogruppe in p-Stellung, Rê eine b) niedere Alkylgruppe, R3 und R4 Wasserstoffatome, R5 eine Di-nieder-alkylaminogruppe, n die Zahl 0 und die niederen Alkylgruppem des Diozolanringes Methylgruppen sind.
Bezüglich ihrer Verwendung als Zwischenprodukte und ihrer vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaf ten sind besonders bevorzugte Verbindungen dieser ss,y-Isopropylidendioxypropyl α-(1-p-chlorbenzoyl-2- -methyl-5-methoxy-3-indalyl)-acetat und -(1-p-methylthiobenzoyl -Isoprapylidendioxypropyl- ss, -2-methyl-5-dimethylamino-3 indolyl)-acetat.
bevorzugte Gruppe von zyklischen Ketalen der Ester der Formel (Ib) umfasst die Verbindungen der Formel ( -( y-Isopropylidendioxypropyl-α-(1-p-chlorbenzoyl-2- ( bevorzugt: y-Isopropylidendioxypropyl-α-(1-p-chlorbenzoyl-2- y
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in der RÚ bis R5 und n die zur Formel (Ib) angegebene Bedeutung haben.
Bezüglich ihrer Verwendung als Zwi schenprodukte und ihrer vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften sind besonders bevorzugte Verbindungen dieser Art:
ss,γ-Isopropylidendiaxypropyl-α-(1-p-chlorbenzoyl-2- -methyl-5-methoxy-3-indolinyl)-propionat und ss,γ-Isopropylidendioxypropyl α-(1-p-chlorbenzoyl-2- -methyl-5-methoxy-3-indolinyl)-acetat. Aufgrund ihrer Verwendung als Zwischenprodukte und ihrer pharmakologischen 'Eigenschaften werden fol gende zyklische Ketale der Ester der Formel (Ic) und (Id) besonders ss,γ-Isopragylidendioxypropyl-α
1-p-chlorbenzoyl-2- -methyl-5-methoxy-7-aza-3-indolyl)-acetat; ss,γIsopropylidendioxypropyl-α-(1-p-methylthiobenzoyl- -2-methyl-5-dimethylamino-7=aza-3-indolyi)-acetat und deren entsprechende Indolinylverbindungen.
Das Verfahren zur Herstellung der neuen Verbin- dungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ver bindung der allgemeinen Formel
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in der alle allgemeinen Symbole die oben erwähnte Be deutung haben, oder ein Salz davon mit einem reaktiven Derivat einer Säure der allgemeinen Formel so isoliert, Säureaddirionssal ( m it gemischten Formel ( ge bildet N in Lösungsmittel, vorzugsweise ein zykli-
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können, in a a Kondensationsmittels, das acyliert,
und die erhaltene Verbindung der allgemei nen Formel (I) isoliert, und zwar in freier Form oder in Form ihres Säureadditionssalzes, wenn A einen ankon- selektive densierten Pyridinring und/oder R5 eine gegebenenfalls entsprechend substituierte Aminogruppe bedeutet.
Bei dieser Reaktion kann als reaktives Derivat der Säure der allgemeinen Formel (VIII) vorzugsweise das symmetrische Aashydrid oder ein Halid, insbesondere i das Chlorid, aber auch andere reaktive Derivate, z.B. die B sterisch behinderten Säuren wie z.B. Pivalinsäure gebildeten gemischten Anhydride, können verwendet werden. Es wird besonders bevorzugt, das Natriumsalz einer Verbindung der VIIa) (beisjelsweise durch Reaktion der Verbindung der Formel (VIIa) mit Natriumhydrid unter Stickstoff) mit dem Chlorid der Säure der Formel (VIII) in einem Wasser freien Lösungsmittel, z.B.
Dimethylformamid, Benzol, Taluol, oder Xylol, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder darunter, umzusetzen.
In diesem Verfahren ist Z vorzugsweise ein zykli sches Ketal oder Acetat, insbesondere eine Gruppe der Formel l so h die 4 4 ' so in
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in der .R' und R8 die vorher angegebene Bedeutung, vor zugsweise die je einer Methylgruppe, haben.
Die erfindungsgemäss erforderlichenfalls vorgesehene und/oder Hydrolyse der nach den vorher be schriebenen Verfahren erhaltenen Produkte zur Herstel lung von ss,γ-Dihydroxypropylestern kann in einer oder mehreren Stufen durchgeführt werden. Wenn z.B. Z eine Vinylgruppe ist, kann die Umwandlung des Zwischen produktes in einen ss,γ-Dihydroxypropylester in einer einzigen Stufe durch Oxydation mit Osmiumtetroxyd (im wesentlichen in Abwesenheit anderer Oxydations mittel) oder in mehr als einer Stufe durch Epoxydation der Doppelbindung mit einer organischen Persäure und Hydrolyse das Epoxydes durchgeführt werden.
Weitere Reagenzien, welche für die Oxydation verwendet werden sind Kaliumpermanganat; Silberchlorat und Os- miumtetroxyd; Wasserstoffperoxyd und Osmiumtetroxyd; Wasserstoffperoxyd und Selendioxyd sowie Silberjod- dibenzoat (gefolgt von einer Hydrolysestufe).
Wenn Z eine Epoxyäthylgruppe ist, kann die Hydro lyse in einer Stufe durchgeführt werden, im allgemeinen ist es jedoch günstiger, sie in zwei Stufen durchzufüh ren, z.B. durch Öffnung des Epoxydringes durch Reak tion mit einer Säure, z.B. p-Nitrobenzoesäure, gefolgt von einer Hydrolyse.
Wenn das Produkt der vorher beschriebenen Mass- nahmen ein -Glyzerinester ist und ein zyklisches Ketal oder Acetat (Dioxolan) desselben gewünscht ist, kann der -Glyzerinester mit dem entsprechenden Aldehyd aller Ketan in Gegenwart eines zur Reaktion gebracht werden. Wenn das Produkt nach den vorher beschriebenen Verfahren ein zyklisches Ke- tal oder Acetat (Dioxolan) des α-Glyzerinesters ist,, dann kann umgekehrt, wenn der α-Glyzerinester selbst ge wünscht wird, die Ketal- oder Acetalgruppe selektiv durch bekannte Verfahren entfernt werden.
Diese Ent fernung kann durch Hydrolyse, vorzugsweise unter schwach sauren Bedingungen, z.B. mittels Natrium acetat, Essigsäure, gegebenenfalls wässriger Essigsäure, Arylsulfonsäure, insbesondere p-Toluolsulfonsäurehy- drat in einem niedrigsiedenden Lösungsmittel, z.B. Te- trahydrafuran oder Dioxan, oder durch Reaktion des Diaxolans mit Bortrichlorid bei verminderter Tempera tur, vorzugsweise etwa -80 C, zweckmässigerweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. Methylenchlorid, und anschliessender Hydrolyse des sich ergebenden Boratkomplexes durchgeführt werden.
Bestimmte Dioxolane, ganz besonders jene, die mit aro matischen Aldehyden (R7 = eine aromatische Gruppe, R$ = ein Wasserstoffatom) können zu den α-Glyzerin- ester durch Hydrierung, z.B. unter Verwendung von Pal ladium auf Kohle oder Kalziumkarbonat als Katalysa tor gespalten werden. Dioxolane, die mit Benzaldehyd (R' = Phenyl, R8 = H) gebildet sind, werden besonders für die Hydrogenolyse bevorzugt.
Wenn die resultierende Verbindung der vorher defi nierten Formel (I) oder deren zyklisches Ketal oder Ace tat eine Indolinyl- oder Aza-indolinylverbindung ist und eine Indolyl- oder Aza-indolylverbindung gewünscht wird, so kann die Indolinyl- oder Aza-indolinylverbin- dung zu der Indolyl- oder Aza-indolylverbindung oxy diert werden. Die Oxydation wird vorzugsweise mittels Mangandioxyd durchgeführt, aber auch andere passende Oxydationsmittel, z.B. Selen, Silberoxyd, Silbersulfat, Nickelperoxyd oder 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-l,4-benzochi- non, können verwendet werden. Ferner kann die Oxy dation durch katalytische Dehydrierung, z.B. mit Palla dium, durchgeführt werden.
Wenn die Gruppe R4 oder R5 in der resultierenden Verbindung der vorher definierten Farmei (I) oder de ren zyklischem Ketal oder Acetat eine Hydroxygruppe ist und eine Verbindung gewünscht wird, in der R4 oder R5 eine Alkoxygruppe ist, so kann die Hydroxygruppe zu einer Alkoxygruppe alkyliert werden (obwohl es nor malerweise vorgezogen wird, eine solche Alkoxygruppe bereits vor der Kondensation gemäss der Erfindung vor handen ist).
Idas Alkylierungsmittel ist vorzugsweise ein Alkylsulfat oder -halid, insbesondere Dimethylsulfat oder Methyljodid, Gegenwart eines Alkalis. Wenn eine Verbindung der vorher definierten For mel (1) oder deren zyklisches Ketal oder Acetal ge wünscht wird und das Produkt ein Säureadditionssalz desselben ist, kann das Salz in die Verbindung der For mel (I) oder deren Ketal oder Aoetal durch Reaktion mit einer Base umgewandelt werden.
Wenn umgekehrt das Produkt eine Verbindung der Formel (I) (enthaltend ein basisches Stickstoffatom) oder deren zyklisches Acetal oder Ketal ist und ein pharmazeutisch annehmbtres Säureadditionssalz gewünscht wird, kann die Verbindung der Formel (I) oder deren Acetal oder Ketal in ein phar mazeutisch annehmbares Säureadditionssalz durch Re aktion mit einer Säure oder deren funktionellem Deri vat, vorzugsweise mit Malein-, Salicyl-, Bernstein-, Me- thylsulfon-, Wein-, Zitronen-, Chlorwasserstoff-, Brom wasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäure, umgewan delt werden.
Das folgende Beispiel erläutert die Herstellung der Verbindung gemäss der Erfindung: (3,γ-Dihydroxypropyl-1-(1-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5- -methoxy-3-indolyl)-acetat Stufe A:
ss,-γ-Isopropylidendioxypropyl-(5-methoxy-l-p- -chlorbenzoyl-2-methyl-3-indolyl)-acetat: Zu einer gerührten Lösung von 10,4 g ss,γ-Isopro- pylidendioxypropyl-(5-methoxy-2- methyl-3-indolyl)-ace- tat in 150 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden unter Kühlung 2,4 g Natriumhydrid (50%ige Disper sion in Mineralöl) unter einer Stickstoffatmosphäre zu gegeben. Nach 20 Min. langem Rühren werden tropfen weise 8,4 g p-Chlorbenzoylchlorid zugesetzt.
Die Reak tionsmischung wird über Nacht (16 h) bei Raumtempe ratur gerührt, in kalte verdünnte Essigsäure gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit ver dünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzen triert. Das Produkt wird chromatographisch auf einer mit Säure gewaschenen Aluminiumoxyd-Säule durch Eluie- rung mit Cyclohexan-Benzol (5: 1) gereinigt. (Smp.: 81- 83 C).
Stufe B: ss,γ-Dihydroxypropyl-(1-p-chlorbenzoyl-2-me- thyl-5-methoxy-3-indolyl)-acetat: Eine Lösung von 1 g ss,-γ-Isopropylidendioxypropyl- -(1-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3 -indolyl) - acetat in 8 ml 75%iger Essigsäure wird auf dem Dampfbad 15 Min. erhitzt. Die Lösung wird auf Eis und Wasser gegos sen, mit Äther extrahiert, und. die Ätherextrakte wer den mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Was ser gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Produkt wird durch Chromatographie auf einer mit Säure gewaschenen Aluminiumoxyd-Säule und Elution mit (10: 1) gereinigt. (Das Endpro dukt schmilzt in einem Bereich von 81-91 C).
Die erfindungsgemäss erhältlichen wirksamen Ver bindungen können in Form von pharmazeutischen Zu- sammensetzungen, die aus mindestens einer der wirk samen Verbindungen zusammen mit einem pharmazeu tischen Trägerstoff oder Bindemittel bestehen, verab reicht werden. Solche Zusammensetzungen können in einer geeigneten Form zur Verabreichung auf irgend einem normalen Weg, z.B. dem oralen, rektalen, entera- len, äusserlichen oder transcutanen, vorliegen.
Die pharmazeutischen -Zusammensetzungen können z.B. in fester oder flüssiger Form vorliegen und zweck- mässigerweise in Form von Dosiseinheiten, wobei jede Dosiseinheit eine bestimmte Menge an wirksamem Be standteil, vorzugsweise 15 bis 150 mg, enthält. Beispiele für Dosiseinheiten sind Tabletten, Dragees, Kapseln, Pastillen und Suppositorien. Die Zusammensetzungen können auch als Pulver, Granulate, Suspensionen, Eli- xiere, Lotionen und Salben formuliert sein.
Je nach den Einzelheiten des Falles empfiehlt sich im allgemeinen eine tägliche Gesamtdosis von etwa 1,5 bis 5 mg pro kg Körpergewicht.
Die für die äusserliche Verabreichung geeigneten Zu sammensetzungen können für die Behandlung örtlicher Entzündungen und/oder Irritationen verwendet werden. Die für die innerliche Verabreichung geeigneten Zusam- mensetzungen können für die Behandlung von Schmer zen und Entzündungen, wie sie beispielsweise im Zu sammenhang mit rheumatischen und osteoporosen Ge lenkserkrankungen, Kollagen-Erkrankungen, Bursitis, gichtischer Arthritis und Spondylitis auftreten, verwen det werden.
The invention relates to the preparation of new indole derivatives of the general formula
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in which A is a fused benzene or pyridine ring, RÚ is a hydrogen atom or an alkyl, trifluoromethyl or alkylthio group or one or two halogen atoms, Rê is a hydrogen atom or an alkyl group, R is a hydrogen atom or an alkyl group, R4 an alkoxy, hydroxy, alkyl or nitro group or a hydrogen or halogen atom, RS an alkoxy, hydraxy, alkyl, trifluoromethyl, nitro, unsubstituted amino, monoalkylamino or dialkylamino group or a hydrogen atom,
Z the groups -CHOH-CH2- H "\ 1111 '
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-CHOH-CH20H can be in the form of a pharmaceutically acceptable, cylindrical acetate or ketal, n denotes the numbers 0, 1, 2 or 3 and the dashed line denotes an optional double bond, as well as the pharmaceutically acceptable salts of those compounds of the general formula (I. ) or.
their pharmaceutically acceptable, cylindrical acetates and ketals, in which A is a fused-on pyridine ring and / or R 'is an optionally monoalkyl or dialkyl-substituted amino group.
The compounds of the formula (n, in which Z is the group -CHOH-CH20H, which is optionally in the form of a pharmaceutically acceptable, cylindrical acetate or ketal), have valuable pharmacological properties, in particular anti-inflammatory, ie anti-inflammatory or anti-inflammatory Effect. The compounds of the formula (I) in which Z represents the groups -CH = CH2 or -CH-CH2 are valuable
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oi Soji products for the preparation of those compounds of the formula (I) in which Z is the group -CHOH-CH2OH.
There has long been a need for inflammatory substances with as few side effects as possible, steroids with a cortisone-like effect were used to treat inflammation; But these steroids show undesirable side effects, such as disturbances of the electrolyte balance and water retention. Derivatives of 3-indolyl-alkanoic acids have been recognized as inflammation-resistant substances which are essentially free of the side effects inherent in steroids; these acids also have antipyretic and analgesic effects.
Unfortunately, these known derivatives of 3-indolyl alkanoic acids show other side effects, e.g. Oral administration can cause ulcer formation in the gastrointestinal tract. Although the use of these 3-indolyl-alkanoic acids results in an improvement over the steroid treatment, these acids still have some undesirable properties. It was found that the usual salts and esters brought essentially no improvement over the free acids, and often they were even weaker than the free acids with regard to their anti-inflammatory, antipyretic and analgesic effects.
It has now been found that the new α-glycerol esters of 3-indolyl alkanoic acids, which like the free acids have anti-inflammatory, antipyretic and analgesic effects, are generally better tolerated in the gastrointestinal tract than the free acids .
For example, when the same is used orally, ulcer formation is found much less frequently. In addition, it has been found that the new cyclic acetates and ketals of the new α-glycerol esters mentioned, which can be used primarily as intermediates in the preparation of the -glycerol esters themselves, also have valuable pharmacological properties.
Preferred pharmaceutically acceptable salts of the compounds of general formula (I) and their pharmaceutically acceptable cyclic acetates and ketals are those obtained with maleic, salicylic, amber, methylsulphone, wine, lemon, hydrogen chloride, bromine Hydrogen, sulfuric and phosphoric acid are formed who the.
Preferred cyclic acetates and ketals include compounds of the general formula hydrogen atoms, 7 I '
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in which A, RÚ, R2, R3, R4, R5, n and the dashed line have the meaning given above and R7 and R8, which can be the same or different, or alkyl, (for example methyl) aryl, (e.g. Phenyl) or aralkyl groups or together represent a polymethylene group.
To use a cyclic acetate or ketal of a compound of the general formula (I) in therapy, a compound in which R7 denotes a hydrogen atom or a lower alkyl group and R8 denotes a lower alkyl group and in particular a compound in the R 'and R8 are methyl groups.
In the following, the term lower alkyl, alkoxy and alkylthio groups is understood to mean a group with 1 to 4 carbon atoms. Since the carbon atom of the glycerol component in the glycerol ester and its cyclic acetals and ketals is asymmetrically substituted, the compounds obtainable according to the invention occur in stereoisomeric forms.
The production of all stereoisomeric forms, whether, in, pure poor, in the form of mixtures or as racemates, is covered by the present invention.
The following formulas (Ia), (1b), (1c) and (1d) are preferred representatives of compounds of the general formula (I):
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in which RÚ is a lower alkyl, lower alkylthio or trifluoromethyl group or a hydrogen or Rê is a hydrogen atom or a lower alkyl group, R3 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, R4 is a lower alkoxy, lower alkyl or nitro group or a hydrogen or R5 a lower alkoxy, lower alkyl, trifluoromethyl, nitro,
unsubstituted amino or di-lower alkylamino group or a hydrogen atom and n denotes the numbers 0, 1, 2 or 3; Hydrogen or halogen atom, Rê 4 halogen atom, R5
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Halogen atom, hydrogen atom.
in which RÚ is a lower alkylthio or trifluoromethyl halogen atom, Rê is a group or a hydrogen atom or a lower alkyl group, R is a lower alkoxy, lower alkyl or nitro group or R5 is a lower hydrogen or alkoxy, lower alkyl, di -lower-alkylamino or trifluoromethyl group or a hydrogen atom and R3 is a hydrogen atom and n is the number 0 or 1 or R3 is a methyl group and n is the number 0;
also from preferably a Me
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in which RÚ is a lower alkyl, lower alkylthio or trifluoromethyl group or a hydrogen or Rê is a lower alkyl group or a hydrogen atom and R5 is a lower alkyl, lower alkoxy, trifluoromethyl or di-lower alkylamino group or a hydrogen atom;
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in which RÚ, Rê and R5 have the meaning given for formula (Ic).
The pharmaceutically acceptable cyclic acetals and ketals of the compounds of formulas (Ia), (Ib), (Ic) and (Id) together with the pharmaceutically acceptable acid addition salts of those compounds containing a basic nitrogen atom and their pharmaceutically acceptable cyclic acetates and preferred compounds.
Ketals are the compounds of the formula (Ia) are those in which R5 is a methyl, ethyl, propyl, t-butyl, methoxy, ethoxy or isopropoxy group, generally preferred; RS should preferably be a methoxyethyl group and an M group.
Rê is RÚ preferably a halogen atom, in particular a chlorine atom, in the p-position or a methylthio or methyl group in the p-position. R3 is preferably a hydrogen atom and n is an integer between 0 and 3 or R3 is preferably a methyl group and n is 0; R3 is particularly preferably a hydrogen atom and n = 0.
Two preferred groups of compounds of the formula (Ia) include those compounds in which a) R 'is a lower alkylthio group in the p-position, R2 is a lower alkyl group, R3 and R4 are hydrogen atoms, R5 is a di-lower-alkylamino group and n = 0 and b) RÚ is a halogen atom in the p-position, Rê is a lower alkyl group, R3 and R4 are hydrogen atoms, R5 is a lower alkoxy group and n = 0.
Particularly preferred compounds of the formula (Ia) because of their particularly favorable pharmacological properties are: α-glycerol-α- (1-p-chlorobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) acetate; α-glycerol α- (1-p-methylthiobenzoyl-2-methyl-5-dimethylamino-3-indolyl) acetate; α-glycerol α- (1-p-chlorobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) propionate; α-glycerol α- (1-p-methylthiobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) propianate; α
-Glycerol α- (1-p-chlorobenzoyl-2-methyl-5-dimethyl-amino-3-indolyl) propionate and α-glycerol α- (1-p-chlorobenzoyl-2-methyl-5 -dimethyl-amino-3-indolyl) acetate.
Preferred compounds of the formula (Ib) are those in which RÚ is a chlorine atom in the p-position, Rê is a methyl group and RS is a methoxy group. Particularly preferred compounds of this type because of their favorable pharmacological properties are: glycerol α- (1-p-chlorobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolinyl) propionate and glycerol α- (1-p -chlorbenzoy1-2-methyl-5-methaxy-3-indolinyl) acetate.
Particularly preferred compounds of the formulas (Ic) and (Id) due to their extremely favorable pharmacological properties are: glycerol-α- (1-p-chlorobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-7- aza-3-indolyl) -acetate; Glycerol α- (1-p-methylthiobenzoyl-2-methyl-5-dimethyl-amino-7-aza-3-indolyl) acetate and their corresponding indolinyl compounds.
A preferred group of cyclic ketals of the esters of the general formula (Ia) comprises compounds of the formula
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in which RÚ to R5 and n have the meaning given to formula (Ia), in particular compounds, either a) RÚ a halogen atom in the p-position, Rê a lower alkyl group, R and R4 hydrogen atoms, R5 a lower alkoxy group and n the The number 0 or Ú a lower alkylthio group in the p-position, Rê a b) lower alkyl group, R3 and R4 are hydrogen atoms, R5 is a di-lower-alkylamino group, n is the number 0 and the lower alkyl groups of the diozolane ring are methyl groups.
With regard to their use as intermediates and their advantageous pharmacological properties, particularly preferred compounds of these ß, γ-isopropylidenedioxypropyl α- (1-p-chlorobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indalyl) acetate and - (1 -p-methylthiobenzoyl-isoprapylidenedioxypropyl-ss, -2-methyl-5-dimethylamino-3 indolyl) acetate.
preferred group of cyclic ketals of the esters of formula (Ib) comprises the compounds of formula (- (γ-isopropylidenedioxypropyl-α-( 1-p-chlorobenzoyl-2- (preferably: γ-isopropylidenedioxypropyl-α-( 1-p -chlorobenzoyl-2-y
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in which RÚ to R5 and n have the meaning given for formula (Ib).
With regard to their use as intermediates and their advantageous pharmacological properties, particularly preferred compounds of this type are:
ss, γ-isopropylidenediaxypropyl-α- (1-p -chlorobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolinyl) propionate and ss, γ-isopropylidenedioxypropylα- (1-p -chlorobenzoyl-2 - -methyl-5-methoxy-3-indolinyl) acetate. Because of their use as intermediates and their pharmacological properties, the following cyclic ketals of the esters of formula (Ic) and (Id) are particularly ss, γ-isopragylidenedioxypropyl-?
1-p-chlorobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-7-aza-3-indolyl) acetate; ss, γ isopropylidenedioxypropyl-α- (1-p-methylthiobenzoyl--2-methyl-5-dimethylamino-7 = aza-3-indolyi) acetate and their corresponding indolinyl compounds.
The process for the preparation of the new compounds is characterized in that a compound of the general formula is used
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in which all general symbols have the abovementioned meaning, or a salt thereof isolated with a reactive derivative of an acid of the general formula, acid addition salary (with mixed formula (ge forms N in solvent, preferably a cyclic
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can, in a a condensing agent that acylates,
and the compound of the general formula (I) obtained is isolated, specifically in free form or in the form of its acid addition salt, if A denotes a con-selective fused pyridine ring and / or R5 denotes an optionally appropriately substituted amino group.
In this reaction, the reactive derivative of the acid of the general formula (VIII) can preferably be the symmetrical ash hydride or a halide, in particular the chloride, but also other reactive derivatives, e.g. the B sterically hindered acids such as e.g. Mixed anhydrides, formed by pivalic acid, can be used. It is particularly preferred to use the sodium salt of a compound of VIIa) (for example by reacting the compound of formula (VIIa) with sodium hydride under nitrogen) with the chloride of the acid of formula (VIII) in a water-free solvent, e.g.
Dimethylformamide, benzene, taluene, or xylene, preferably at room temperature or below, to implement.
In this process, Z is preferably a cyclic ketal or acetate, in particular a group of the formula I so h the 4 4 'so in
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in the .R 'and R8 the meaning given above, preferably each have a methyl group.
The hydrolysis, if necessary, provided according to the invention, of the products obtained by the processes described above for the preparation of γ-dihydroxypropyl esters can be carried out in one or more stages. If e.g. Z is a vinyl group, the conversion of the intermediate product to a ss, γ-dihydroxypropyl ester can be carried out in a single step by oxidation with osmium tetroxide (essentially in the absence of other oxidizing agents) or in more than one step by epoxidation of the double bond with an organic peracid and hydrolysis of the epoxy can be carried out.
Other reagents used for the oxidation are potassium permanganate; Silver chlorate and osmium tetroxide; Hydrogen peroxide and osmium tetroxide; Hydrogen peroxide and selenium dioxide as well as silver iododibenzoate (followed by a hydrolysis stage).
When Z is an epoxyethyl group, the hydrolysis can be carried out in one stage, but in general it is more convenient to carry out it in two stages, e.g. by opening the epoxy ring by reaction with an acid, e.g. p-nitrobenzoic acid followed by hydrolysis.
If the product of the measures described above is a glycerol ester and a cyclic ketal or acetate (dioxolane) thereof is desired, the glycerol ester can be reacted with the corresponding aldehyde of all ketanes in the presence of one. Conversely, when the product is a cyclic ketal or acetate (dioxolane) of the α-glycerol ester by the methods previously described, if the α-glycerol ester itself is desired, the ketal or acetal group can be selectively by known methods removed.
This removal can be accomplished by hydrolysis, preferably under weakly acidic conditions, e.g. by means of sodium acetate, acetic acid, optionally aqueous acetic acid, arylsulfonic acid, in particular p-toluenesulfonic acid hydrate in a low-boiling solvent, e.g. Tetrahydrofuran or dioxane, or by reaction of the diaxolan with boron trichloride at reduced temperature, preferably about -80 ° C., conveniently in the presence of an inert organic solvent, e.g. Methylene chloride, followed by hydrolysis of the resulting borate complex.
Certain dioxolanes, especially those which are formed with aromatic aldehydes (R7 = an aromatic group, R $ = a hydrogen atom) can be converted to the α-glycerol esters by hydrogenation, e.g. split using palladium on charcoal or calcium carbonate as a catalyst. Dioxolanes that are formed with benzaldehyde (R '= phenyl, R8 = H) are particularly preferred for hydrogenolysis.
If the resulting compound of the above-defined formula (I) or its cyclic ketal or acetal is an indolinyl or aza-indolinyl compound and an indolyl or aza-indolyl compound is desired, the indolinyl or aza-indolinyl compound can be added to the indolyl or aza-indolyl compound are oxy dated. The oxidation is preferably carried out by means of manganese dioxide, but other suitable oxidizing agents, e.g. Selenium, silver oxide, silver sulfate, nickel peroxide or 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone can be used. Furthermore, the oxidation can be carried out by catalytic dehydrogenation, e.g. with palladium.
When the group R4 or R5 in the resulting compound of the formula (I) defined above or its cyclic ketal or acetate is a hydroxyl group and a compound in which R4 or R5 is an alkoxy group is desired, the hydroxyl group can be alkylated to an alkoxy group (although it is normally preferred that such an alkoxy group is already present before the condensation according to the invention).
The alkylating agent is preferably an alkyl sulfate or halide, especially dimethyl sulfate or methyl iodide, in the presence of an alkali. If a compound of the formula (1) defined above or its cyclic ketal or acetal is desired and the product is an acid addition salt thereof, the salt can be converted into the compound of the formula (I) or its ketal or aoetal by reaction with a base being transformed.
Conversely, if the product is a compound of formula (I) (containing a basic nitrogen atom) or its cyclic acetal or ketal and a pharmaceutically acceptable acid addition salt is desired, the compound of formula (I) or its acetal or ketal can be converted into a pharmaceutically acceptable one Acid addition salt by reaction with an acid or its functional derivative, preferably with maleic, salicylic, amber, methylsulfonic, tartaric, citric, hydrochloric, hydrobromic, sulfuric or phosphoric acid, are converted .
The following example illustrates the preparation of the compound according to the invention: (3, γ-Dihydroxypropyl-1- (1-p-chlorobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) -acetate Stage A:
ss, - γ-Isopropylidenedioxypropyl- (5-methoxy-lp- -chlorobenzoyl-2-methyl-3-indolyl) acetate: To a stirred solution of 10.4 g of ss, γ-isopropylidenedioxypropyl- (5- methoxy-2-methyl-3-indolyl) acetate in 150 ml of anhydrous dimethylformamide, 2.4 g of sodium hydride (50% dispersion in mineral oil) are added under a nitrogen atmosphere while cooling. After stirring for 20 minutes, 8.4 g of p-chlorobenzoyl chloride are added dropwise.
The reaction mixture is stirred overnight (16 h) at room temperature, poured into cold dilute acetic acid and extracted with ether. The ether extract is washed with dilute sodium bicarbonate solution and water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The product is purified by chromatography on an acid-washed aluminum oxide column by eluting with cyclohexane-benzene (5: 1). (M.p .: 81-83 C).
Step B: ss, γ-dihydroxypropyl- (1-p-chlorobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) acetate: A solution of 1 g of ss, -γ-isopropylidenedioxypropyl- (1 -p-chlorobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) acetate in 8 ml of 75% acetic acid is heated on the steam bath for 15 minutes. The solution is poured onto ice and water, extracted with ether, and. the ether extracts who washed the with dilute sodium bicarbonate solution and water, dried and concentrated in vacuo. The product is purified by chromatography on an acid washed alumina column and elution with (10: 1). (The end product melts in a range of 81-91 C).
The active compounds obtainable according to the invention can be administered in the form of pharmaceutical compositions which consist of at least one of the active compounds together with a pharmaceutical carrier or binding agent. Such compositions may be in a suitable form for administration by any normal route, e.g. oral, rectal, enteral, external or transcutaneous.
The pharmaceutical compositions can e.g. be in solid or liquid form and expediently in the form of dose units, each dose unit containing a certain amount of active ingredient, preferably 15 to 150 mg. Examples of dosage units are tablets, coated tablets, capsules, lozenges and suppositories. The compositions can also be formulated as powders, granules, suspensions, elixirs, lotions and ointments.
Depending on the details of the case, a total daily dose of about 1.5 to 5 mg per kg of body weight is generally recommended.
The compositions suitable for external administration can be used for the treatment of local inflammation and / or irritation. The compositions suitable for internal administration can be used for the treatment of pain and inflammation, such as occur, for example, in connection with rheumatic and osteoporous joint diseases, collagen diseases, bursitis, gouty arthritis and spondylitis.