DE1770166A1

DE1770166A1 - Neue Glyzerinester,Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Ester enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE1770166A1
Application number: DE19681770166
Authority: DE
Inventors: Sherlock Margaret H
Original assignee: Scherico Ltd
Current assignee: MSD International Holdings GmbH
Priority date: 1967-04-10
Filing date: 1968-04-09
Publication date: 1971-09-30
Also published as: IL29776A0; GB1229866A; IE32512L; GB1229865A; OA03855A; PL79313B1; ES352581A1; NO130113B; FR7471M; US3468907A; IE32512B1; IL29776A; SU361564A3; AT284836B; SU390717A3; CH546238A; AT286979B; NL6805078A; BE713500A; CH534152A

Description

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Köln, Deiche-,'.■·· . .

Scherico Ltd., Luzern (Schweiz)

Neue Glyzerinester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Ester enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Die Erfindung betrifft neue Derivate der 3-Indolyl-alkansäuren mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere¹ mit antiphlogistischer, d.h. entzündungswidriger bzw. -hemmender Wirkung, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

Seit langem besteht ein Bedarf an entzündungswidrigen Stoffen mit möglichst wenigen Nebenwirkungen. Steroide mit cortisonähnlicher Wirkung wurden zur Behandlung von Entzündungen verwendet; aber diese Steroide zeigen unerwünschte Nebenwirkungen, wie Störungen des Elektrolytgleichgewichtes und Wasserretention. Derivate der 3-Indolyl-alkansäuren wurden als entzündungswidrige Stoffe erkannt, die im wesentlichen frei von den den Steroiden anhaftenden Nebenwirkungen sind; diese Säuren haben auch anti-

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pyretische und analgetische Wirkungen. Diese bekannten Derivate der 3-Indolyl-alkansäuren zeigen leider andere Nebenwirkungen, z.B. können sie bei oraler Verabreichung Geschwürbildung im Gastrointestinaltrakt auslösen. Obwohl die Verwendung dieser 3-Indolyl-alkansäuren eine Verbesserung gegenüber der Sterol &- behandlung ergibt, besitzen diese Säuren also dennoch einige unerwünschte Eigenschaften. Es zeigte sich, daß die üblichen Salze und Ester im wesentlichen keine Verbesserung gegenüber den freien Säuren mit sich brachten, und häufig waren sie sogar bezüglich ihrer entzündungswidrigen, antipyretischen und analgetischen Wirkungen schwächer als die freien Säuren.

Es wurde nun gefunden, daß die OU-Glyzerinester der 3-Indolylalkansäuren mit entzündungswidrigen, antipyretischen und analgetischen Wirkungen im allgemeinen im Gastrointestinaltrakt besser verträglich sind als die freien Säuren. Obwohl diese Glyzerinester hinsichtlich ihrer entzündungswidrigen, antipyretischen und analgetischen Eigenschaften weniger wirksam sein können als die freien Säuren, wird eine eventuelle Verminderung, der Wirkung der pharmakologischen Eigenschaften durch ihre bessere Verträglichkeit im Gastrointestinaltrakt im allgemeinen mehr als kompensiert.

Darüber hinaus wurde gefunden, daß die zyklischen Acetale und Ketale der genannten ^-Glyzerinester, die in erster Linie als Zwischenprodukte bei der Herstellung der *-Glyzerinester selbst verwendbar sind, ebenfalls wertvolle pharmakologische Eigen-

109840/1781 , -- 3 -

schäften haben.

Die Erfindung betrifft somit neue Verbindungen der allgemeinen Formel I:

η— CH. ( CH₂) _n. CO₂. CH₂. CHOH. 2

in der A einen kondensierten Benzol- oder Pyridinring, R ein

Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl- oder Alkylthio-

2 gruppe oder ein oder zwei Halogenatome, R ein Wasserstoffatom

oder eine Alkylgruppe, R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylol

gruppe, R eine Alkoxy-, Hydroxy-, Alkyl- oder Nitrogruppe oder ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R⁵ eine Alkoxy-, Hydroxy-, Alkyl-,Trifluormethyl-, Nitro-, unsubstituierte Amino-, Monoalkylamino- oder Dialkylaminogruppe oder ein Wasserstoffatom, n die Zahlen 0, i, 2 oder 3 und die strichlierte Linie eine fakultative Doppelbindung bedeuten, und deren pharmazeutisch annehmbare zyklische Acetale und Ketale und die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren .pharmazeutisch annehmbare zyklische Acetale und Ketale, in denen A einen kondensierten Pyridinring und/oder R eine Äminogruppe

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(substituiert oder unsubstituiert) bedeuten (d.h. Verbindungen die ein basisches Stickstoffatom enthalten).

Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren pharmazeutisch annehmbare zyklische Acetale und Ketale sind jene, die mit Malein-, Salicyl-, Bernstein-, Methylsulfone Wein-, Zitronen-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäure gebildet werden.

Bevorzugte zyklische Acetale und Ketale umfassen Verbindungen der allgemeinen Formel II:

,5

.(CH₂J_n.CO₂.CH₂.CH

1 ο χ λ e

in der A, R , R , R , R , R^J , η und die strichlierte Linie die vorher angegebene Bedeutung haben und R und R⁷, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppen oder zusammen eine Polymethylengruppe bedeuten.

Zur Verwendung eines zyklischen Acetals oder Ketals einer Verbindung der allgemeinen Formel I in der Therapie kommt vorzugs-

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weise eine Verbindung in Frage, in der R ein Wasserstoffatom

7 oder eine niedere Alkylgruppe und R eine niedere Alkylgruppe bedeuten und insbesondere eine Verbindung, in der R und R' Methylgruppen sind.

Im folgenden wird unter dem Begriff "niedere Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthiogruppe"eine Gruppe mit 1 bis 4 .Kohlenstoffatomen verstanden.

Da das ß-Kohlenstoffatom der Glyzerinkomponente in den Glyzerinester und deren zyklischen Acetal ei und Ketal en asymmetrisch substituiert ist, kommen die Verbindungen gemäß der Erfindung in stereoisomeren Formen vor. Alle stereoisomeren Formen, ob in reiner Form, in Form von Mischungen oder als Racemate werden durch die vorliegende Erfindung umfaßt.

Die folgenden Formeln IA, IB und IC stellen bevorzugte Vertreter von Verbindungen der allgemeinen Formel I dar:

CH.(CH₂)_n.CD₂.CH₂.CHOH.CH₂OH

c 2 ' .

IA

in der R eine niedere Alkyl-, niedere Alkylthio- oder Trifluor-

2 methylgruppe oder ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, R ein

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Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R ein Wasseret stoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R eine niedere Al-■koxy-, niedere Alkyl- oder Nitrogruppe oder ein Wasserstoffoder Halogenatom, R eine niedere Alkoxy-, niedere Alkyl-, Trifluormethyl-, Nitro—, unsubstituierte Amino- oder Di-nieder.■ alkylaminogruppe oder ein Wasserstoffatom und η die Zahlen O, I₄ 2 oder 3 bedeuten;

¹CH. (CH₂) _n. CO₂. CH₂. CHOH. CHgOH

IB

in der R eine niedere Alkylthio- oder Trifluormethylgruppe

2 oder ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R ein Wasserstoff-

L·

atom oder eine niedere Alkylgruppe, R eine niedere Alkoxy-, niedere Alkyl- oder Nitrogruppe oder ein Wasserstoff- oder

Halogenatom, R^ eine niedere Alkoxy-, niedere Alkyl-, Dinieder, -alkylamino- oder Trifluormethylgruppe oder ein Wasserstoffatom und R^ ein Wasserstoffatom und η die Zahl 0 oder 1 oder R eine Methylgruppe und η die Zahl 0 bedeuten;

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CH₂.CO₂.CH₂.CHOH

IC

in der R eine niedere Alkyl-, niedere Alkylthio- oder Trifluor-

2 methylgruppe oder ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R eine niedere Alkylgruppe oder ein Wasserstoffatom und R eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Di-nieder.-alkylaminogruppe oder ein Wasserstoffatom bedeuten;

.CO₂.CH₂.CHOH.CH OH

ID

12 5

in der R , R und R die zur Formel IC angegebene Bedeutung

haben.

Die pharmazeutisch annehmbaren zyklischen Acetale und Ketale

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der Verbindungen der Formeln IA, IB, IC und ID zusammen mit den pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen jener,ein basisches Stickstoffatom enthaltenden Verbindungen und deren pharmazeutisch annehmbaren zyklischen Acetalen und Ketalen sind ebenfalls bevorzugte Verbindungen.

Von den Verbindungen der Formel' IA sind jene, in denen R eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, t-Butyl-, Methoxy-, Äthoxy- oder Isopropoxygruppe bedeuten, im allgemeinen bevorzugt; Vorzugsweise soll R eine Methoxygruppe sein. R ist vorzugsweise eine Methylgruppe und R vorzugsweise ein Halogenatom, insbesondere Chloratom, in p~Steilung oder eine Methylthio- oder Methylgruppe in p-Stellung. R ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom und η eine ganze Zahl zwischen 0 und 3 oder R ist vorzugsweise eine Methylgruppe und η let O; besonders bevorzugt ist R⁵ ein Wasserstoffatom und n«0.

Zwei bevorzugte Gruppen von Verbindungen der Formel IA umfassen jene Verbindungen, in denen

a) R eine niedere Alkylthiogruppe in p-Steilung, R eine niedere Alkylgruppe, R-⁷ und R Wasserstoffatome, R eine Dinieder.-alkyl aminogruppe und η·0 und

b) R ein Halogenatom in p-Stellung, R eine niedere Alkylgruppe, R^ und R Wasserstoffatome, R^ eine niedere Alkoxygruppe und n*O bedeuten.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel IA auf Grund ihrer besonders günstigen pharmakologisehen Eigenschaften sind:

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a-Glyzerin-Ö^(l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)- acetate;

0MUyzerin-&-(l-p-methylthiobenzoyl-2-methyl-5-dimethylamino)- 3-indolyl)-acetat;

Ö—Glyzerin-c^f-(l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-

propionat;

OL-Glyzerin-OL-(i-p-methylthiobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-

indolyl)-propionat;

0l^Glyzerin-Ä-(i-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-dimethylamino-3- indolyl)-propionat und

(X-Glyzerin-Ä-(l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-dimethylamino-3- indolyl)-acetat.

Bevorzugte Verbindungen der Formel IB sind jene, in denen R

2 ο

ein Chloratom in p-Stellung, R eine Methylgruppe und R eine Methoxygruppe bedeuten. Besonders bevorzugte Verbindungen dieser Art auf Grund ihrer günstigen pharmakologischen Eigenschaften sind:

GlyzerinH*-(i-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolinyl)-

propionat und

Glyzerin-<l-( l-p-chlorbenzoyl^-methyl-S-methoxy^-indolinyl )-

acetat.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Formeln IC und ID auf Grund ihrer 'äußerst günstigen pharmakologisehen Eigenschaften sind:

Glyzerin-jt-(i-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-7-aza-3-

indolyl)-acetat;

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- ίο -

Glyzerin-{£-(i-p-methylthiobenzoyl-2-methyl-5-diinethylamino-7-aza-3-indolyl)-acetat und deren entsprechenden Indolinylverbindungen.

Eine bevorzugte Gruppe von zyklischen Ketalen und Estern der allgemeinen Formel IA umfaßt Verbindungen der Formel

(CH₂)_n.C0₂.CH₂.CH

nieder. Alkyl

nieder.

Alkyl

in der R bis R und η die zur Formel IA angegebene Bedeutung haben, insbesondere Verbindungen, in denen entweder

1 2

a) R ein Halogenatom in p-Stellung, R eine niedere Alkylgruppe, Br und R Wasserstoffatome, R eine niedere Alkoxygruppe und

η die Zahl 0 bedeuten oder
1 2

b) R eine niedere Alkylthiogruppe in p-Steilung, R eine niedere Alkylgruppe, R und R Wasserstoffatome, R^ eine Dinieder, -alkylaminogruppe, η die Zahl 0 und die niederen Alkyl gruppen des Dioxolanringes Methylgruppen sind.

Bezüglich ihrer Verwendung als Zwischenprodukte und ihrer vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften sind besondere bevorzugte Verbindungen dieser Art:

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- ii -

β,V-Isopropylidendioxypropyl-tf-(l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-acetat und

ß,Y-Isopropylidendioxypropyl-öt-(i-p-methylthiobenzoyl-2-methyl-5~dimethylamino-3-indolyl)-aeetat.

Eine bevorzugte Gruppe von zyklischen Ketalen der Ester der Formel IB umfaßt die Verbindungen der Formel

η γ

CH. (CH₂)_n.C0₂.CH₂.CH

nieder, nieder. Alkyl . Alkyl

in der R bis R und η die zur Formel IB angegebene Bedeutung haben. Bezüglich ihrer Verwendung als Zwischenprodukte und ihrer vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften sind besonders bevorzugte Verbindungen dieser Art:

ß^-Isopropylidendioxypropyl-d-ii-p-chlorbenzoyl-^-methyl-5-methoxy-3-indolinyl)-propionat und ßjY-Isopropylidendioxypropyl-flt-ii-p-chlorbenzoyl^-methyl-5-methoxy-3-indolinyl)-ac etat.

Auf Grund ihrer Verwendung als Zwischenprodukte und ihrer pharmakologischen Eigenschaften werden folgende zyklische Ketale der Ester der Formel IO und ID besonders bevorzugt:

1 0 9 8 Λ 0 / 1781

- 12 -

ßjV-Isopropylidendioxypropyl-öO-il-p-chlorbenzoyl^-methyl-5-methoxy-7-aza-3-indolyl)-acetat;

ßiY'-Isopropylidendioxypropyl-öC-(i-p-methylthiobenzoyl-2-methyl· 5-dimethylamino-7-aza-3-indolyl)-acetat und deren entsprechende Indolinylverbindungen.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung können nach bekannten Kondensationsverfahren hergestellt werden. FUr die Herstellung einer Verbindung der Formel IE:

IE

in der X eine OL*ß-Dihydroxy-äthylgruppe oder deren zyklisches Acetal oder Ketal bedeutet und A, R bis R , η und die strichlierte Linie die zur Formel I angegebene Bedeutung haben, kann eine Verbindung der Formel

Y.CH₂.X^J

nach bekannten Verfahren mit einer Verbindung der Formel

Z.CO

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kondensiert werden, wobei X die oben definierte Gruppe X oder eine Vinyl- oder Epoxy*£nylgruppe ist, R die zur Formel I angegebene Bedeutung hat, Y und Z reaktive, während der Reaktion unter Bildung der Brücke

CH.(CHg)_n.CO.0-2

(in der A, R bis R , η und die strichlierte Linie die zur Formel I angegebene Bedeutung haben) Me zwischen den Gruppen

CH₂X^J

(in der X die oben angegebene Bedeutung hat) und

—CO

1 ) s"—

(in der R die zur Formel I angegebene Bedeutung hat) Gruppen bedeuten, und, wenn X eine Vinyl- oder Epoxyvstiiylgruppe bedeutet, das Produkt nach bekannten Methoden der Oxydation und/ oder Hydrolyse in einen ß,y-Dihydroxypropylester umgesetzt werden.

Unter dem Begriff "bekannte Methoden" werden die in der chemischen Literatur beschriebenen und die dem Fachmann bekannten Verfahren verstanden.

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- Ik -

Diese Oxydation und/oder Hydrolyse zur Herstellung eines ß,V-Dihydroxypropylesters kann in einer oder mehreren Stufen durchgeführt werden. Wenn z.B. X eine Vinylgruppe ist, kann die Umwandlung des Zwischenproduktes in einen β,γ-Dihydroxypropylester in einer einzigen Stufe durch Oxydation mit Osmiumtetroxyd (im wesentlichen in Abwesenheit anderer Oxydationsmittel) oder in mehr als einer Stufe durch Epoxydation der Doppelbindung mit einer organischen Persäure und Hydrolyse des Epoxydes durchgeführt werden. Weitere Reagenzien, welche für die Oxydation verwendet werden können, sind Kaliumpermanganat; Silberchlorat und Osmiumtetroxyd; Wasserstoffperoxyd und Osmiumtetroxyd; Wasserstoffperoxyd und Selendioxyd sowie Silberjoddibehzoat (gefolgt von einer Hydrolysestufe)·

Wenn X eine Epoxy^gruppe ist, kann die Hydrolyse in einer Stufe durchgeführt werden, im allgemeinen ist es jedoch günstiger, sie in zwei Stufen durchzuführen, z.B. durch öffnung des Epoxydrin ges durch Reaktion mit einer Säure, z.B. p-Nitrobenzoesäure, ge-

> folgt von einer Hydrolyse.

Die Gruppierung

>⁵ ,3

,f

CH.(OHg)_n.CO— R²

(in der A, R bis R , η und die strichlierte Linie die zur Formel I angegebene Bedeutung haben) bildet normalerweise einen

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- 15 -

Teil einer der reaktiven Gruppen Y und Z und bleibt daher während der Kondensation inert, obwohl die Reaktion an den freien Valenzen stattfindet.

Geeignete Paare von reaktiven Gruppen Y und Z sind dem Fachmann geläufig, trotzdem werden im folgenden einige diesbezügliche Beispiele angeführt.

In den ^-Glyzerinestern der Formel I und ihren zyklischen Ketalen und Acetalen ist eine Esterbindung und eine Amidbindung vorhanden und es kann entweder die Esterbindung oder die Amidbindung bei der Kondensation gemäß der Erfindung gebildet werden, wobei entweder die Amidbindung oder die Esterbindung bereits vorher gebildet worden war.

Venn die Esterbindung bei der Kondensation gemäß der Erfindung gebildet wird, läßt man vorzugsweise eine Verbindung der Formel III:

.L.T¹ (III)

mit einer Verbindung der Formel IV:

T-\Q (IV)

reagieren, wobei L dienGruppierung

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in der A, R bis R , η und die strichlierte Linie die zur Formel I angegebene Bedeutung haben, Q eine der folgenden Gruppen

.CHOH.CH₂OH

oder deren zyklisches Ketal oder Acetal ,

—■"■·"· CH₉ . CH

VA VB

.CH:CH

VC,

1 2 und T und T reaktive Gruppen, welche während der Reaktion

unter Bildung einer Sauerstoffverbindung zwischen den Gruppen L und Q eliminiert werden können, bedeuten, wonach, wenn Q die Bedeutung der Formel VB oder VC "hat, das Produkt beispielsweise wie vorher beschrieben zu einem fl,γ-Dihydroxypropylester oxydiert und/ oder hydrolysiert wird.

T-O 9 8 4.0/1 78 1

- 17 -

In folgenden Abschnitten 1-6 werden einige bevorzugte Paare von Reaktionskomponenten der Formeln III und IV angeführt:

ο
i. Venn T in der Verbindung der Formel IV eine Hydroxylgruppe ist, kann zweckmäßigerweise die Verbindung der Formel III ein Säurehalogenid, vorzugsweise das Chlorid (T = Halogen, vorzugsweise Chlor) oder ein Anhydrid, vorzugsweise das sym metrische Anhydrid der Säure der*Formel IIIA:

(¹H

(in der A, R bis R , η und die strichlierte Linie die zur Formel I angegebene Bedeutung haben) oder ein gemischtes)mit einer sterisch behinderten Säure, z.B. Pivalinsäure

.B.. T

.CO.O

1 5

in der A, R bis R , η und die strichlierte Linie die zur Formel I angegebene Bedeutung haben oder (CH-)-C.CO.O—) gebildetes Anhydrid sein.

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Das symmetrische Anhydrid der Säure der Formel IIIA kann aus der Säure selbst und einem Carbodiimide z.B. Dicyclohexylcarbodi imid hergestellt werden. Das Anhydrid wird vorzugsweise mit der Verbindung der Formel IV (in welcher T = OH) bei erhöhter Temperatur in Gegenwart eines Katalysators, z.B. Zinkchlorid, und in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels zur Reaktion gebracht.

2. Venn T in der Verbindung der Formel IV eine Hydroxylgruppe

. ist, kann die Verbindung der Formel IV direkt mit der Säure der Formel IIIA in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels kondensiert werden. Bevorzugte Dehydratisierungsmittel sind Carbodiimide, insbesondere Dicyclohexylcarbodiimid; O*-Alkynylamine sind ebenfalls als Dehydratisierungsmittel brauchbar. Es wird jedoch bemerkt, daß viele Carbodiimide mit der Epoxygruppe

r^ra? von Epoxya^iylalkohol reagieren, daß Glyzerin selbst mit vielen Carbodiimiden gerne ein zyklisches Addukt bildet und daß Allylalkohol mittels Carbodiimide in yäther umgesetzt werden kann; bei dieser Reaktion sind daher die bevorzugten Reaktionskomponenten der Formel IV ein zyklisches Ketal oder Acetal des Glyzerins.

3. In einer abgewandelten Ausführungsform des im vorhergehenden Absatz beschriebenen Verfahrens wird das Dehydratisierungsmittel, z.B. Carbodiimid oderdt-Alkynylamin, vorzugsweise Dicyclohexylcarbodiimid, entweder mit der Säure der Formel IIIA oder mit einer Verbindung der Formel HO.Q (worin Q die vorher angegebene Bedeutung hat) zur Reaktion gebracht und das sich ergebende Produkt der Formel III oder IV Mit einer Verbindung

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ο
der Formel IV₁ in welcher T = OH ist, bzw. mit der Säure der Formel IIIA umgesetzt. Wenn die Verbindung HO.Q mit einem Dehydratisierungsmittel, z.B. einem Carbodiimid, zur Reaktion ge-. bracht wird, ist die Verbindung HO.Q aus den im vorhergehenden Absatz angeführten Gründen vorzugsweise ein zyklisches Acetal oder Ketal des Glyzerins.

Die Reaktion der Verbindung HO.Q mit einem Carbodiimid wird normalerweise in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise eines Kupfersalzes, z.B. Cupro- oder Cuprichlorid, durchgeführt. Das sich ergebende Additionsprodukt wird dann mit der Säure der Formel IIIA in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. Dioxan, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 15O⁰C zur Reaktion gebracht.

Die Reaktion der Säure der Formel IIIA mit einem Carbodiimid wird normalerweise in einem basischen Lösungsmittel, z.B. Pyridin, durchgeführt. Das Reaktionsprodukt kann mit der Verbindung der Formel HO.Q unter Umesterungsbedingungen kondensiert werden.

Ein besonders bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und deren zyklischen Acetalen und Ketalen besteht in der Umesterung eines reaktiven Esters einer Säure der Formel IIIA mit einer Verbindung der Formel HO.Q, worin Q die vorher angegebene Bedeutung hat. Der reaktive Ester der Säure der Formel IIIA hat vorzugsweise die Formel VI:

- 20 1098 AO*/ 1 78 1

, -Ν

in der B eine Cyan-, Carbamoyl-(z.B. Ν,Ν-Dimethylcarbamoyl-), Alkoxycarbonyl-(z.B. Äthoxycarbonyl- oder Methoxycarbonyl-) oder Acyl-(z.B. Alkanoyl- oder Aroyl-, insbesondere Acetyl- oder Benzoyl-)-gruppe bedeutet und A, R bis R⁵, η und die . strichlierte Linie die zur Formel I angegebene Bedeutung haben. Diese Umesterung wird vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Katalysators, z.B. wasserfreiem Kaliumcarbonat, durchgeführt. Als Lösungsmittel wird zweckmäßigerweise ein Überschuß ders Alkohols HO.Q verwendet, da die Umesterung reversibel ist. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise bei Temperaturen im Bereich von 80 bis 25O⁰C, beispielsweise bei der Rückflußtemperatur der Reaktionsmiechung, durchgeführt.

Der reaktive Ester der Formel VI wird vorzugsweise durch Reaktion der Säure der Formel IIIA mit einer Verbindung der Formel Cl.CHn.B (worin B die vorher angegebene Bedeutung hat) in Gegenwart einer tertiären Base, z.B. Triäthylamin, hergestellt. Die bevorzugte Verbindung der Formel Cl.CHg.B ist Chloracetonitril Ester von Säuren der Formel IIIA, welche in der in dem vorherigen Absatz k beschriebenen Reaktion besonders brauchbar sind, sind

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jene, in welchen das Veresterungsradikal an seinem cb-Kohlenstoffatom einen elektronegativen Substituenten, z.B. eine Cyanoder Carbonylgruppe, aufweist. Besonders bevorzugte Ester sind jene der vorher angegebenen Formel VI; die reaktiven Ester der Wahl sind die Cyanmethylester.

Eine andere Gruppe von Estern, die für die Umesterungsreaktion nach Absatz k brauchbar sind, umfaßt Ester, in welchen das Veresterungsradikal sein ^-Kohlenstoffatom doppelt gebunden an ein anderes Kohlenstoffatom (z.B. sind die Ester Enolester oder durch Reaktion eines d-Alkynylamins mit einer Säure der Formel IIIA gebildet) oder an ein Stickstoffatom hat, insbesondere, wenn die Ester das Reaktionsprodukt eines Carbodiimide, vorzugsweise Dicyclohexylcarbodilmid, und einer Säure der Formel IIIA sind.

5. Eine Verbindung der Formel

p5

^s

CH.(CH₂)_n.CO.OM

in der M ein Äquivalent eines Metallions, vorzugsweise Silber oder ein Alkalimetall, z.B. Natrium, bedeutet und A, R bis R , η und die strichlierte Linie die zur Formel I angegebene Bedeutung haben, kann mit einer Verbindung der Formel

W. Q

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in der Q die vorher beschriebene Bedeutung hat und V ein reaktiver Esterrest, vorzugsweise ein Halogenatom oder eine Sulfonatestergruppe, ist, umgesetzt werden.

6. Eine Säure der Formel HIA kann mit einerVerbindung der Formel

D-CH

in der D eine sekundäre Aminogruppe, z.B. eine Dimethylaminogruppe, bedeutet und Q die vorher angegebene Bedeutung hat, kondensiert werden.

Wenn die Amidbindung in der Kondensation gemäß der Erfindung gebildet wird, umfaßt das Verfahren gemäß der Erfindung die Reaktion einerVerbindung der Formel

CH.(CH₂)_n.C0₂Q

2 "5

in der A, R bis R₁ η und die strichlierte Linie die zur Formel I angegebene Bedeutung haben und Q wie vorher angegeben definiert istT/mit einem reaktiven Derivat einer Säure der Formel

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IC .

in der R . die zur Formel I angegebene Bedeutung hat. Das reaktive Derivat der Säure ist vorzugsweise das symmetrische Anhydrid oder ein Halid, insbesondere das Chlorid;aber auch andere reaktive

Derivate, z.B. die mit sterisch behinderten Säuren wie z.B. Piva-

linsäure gebildeten gemischten Anhydride können verwendet werden.

Es ist besonders zweckmässig, das Natriumsalz einer Verbindung der Formel VII (z.B. erhältlich durch Reaktion der Verbindung der Formel VII mit Natriumhydrid unter Stickstoff) mit dem Chlorid einer Säure der Formel VIII in einem wasserfreien Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, Benzol, Toluol oder Xylol, vorzugsweise bei oder unterhalb Zimmertemperatur umzusetzen.

In den vorher beschriebenen Verfahren ist Q. vorzugsweise ein zyklisches Ketal oder Acetal einer Gruppe der formel VA, insbesondere eine Gruppe der Formel

CH₀.CH CH₀

CL O

in der R und R^ die vorher angegebene Bedeutung haben. Die bevorzugte Reaktionskomponente der Formel HO.Q ist 2,2-Dimethyl-4-hydroxymethyl-l,3-dioxolan.

Wenn das Produkt der vorher beschriebenen Verfahren ein CL-GIyzerinester ist und ein zyklisches Ketal oder Acetal (Dioxolan) desselben gewünscht ist, kann der a-Glyzerinester mit dem entsprechenden Aldehyd oder Keton in Gegenwart eines Kondensationsmittels zur Reaktion gebracht werden, Wenn das Produkt nach den

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- 2k -

vorher beschriebenen Verfahren ein zyklisches Ketal oder Acetal (Dioxolan) des &—Glyzerinesters ist, dann kann umgekehrt, wenn der «L-Glyzerineeter selbst gewünscht wird, die ketal- oder Acetal· gruppe selektiv durch bekannte Verfahren entfernt werden. Diese Entfernung kann durch selektive Hydrolyse, vorzugsweise unter schwach sauren Bedingungen, z.B. mittels wässeriger Essigsäure ■ oder p-Tololsulfonsäurehydrat in einem niedrigsiedenden Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder durch Reaktion des Dioxolane mit Bortrichlorid bei verminderter Temperatur, vorzugsweise etwa -80⁰C;zweckmäßigerweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. Methylenchlorid, und anschließender Hydrolyse des sich ergebenden Boratkomplexes durchgeführt werden. Bestimmte Dioxolane, ganz besonders jene, die mit aromatischen Aldehyden (R β ein Wasserstoffatom, R= eine aromatische Gruppe) können zu dem fc-Glyzerinester durch Hydrierung, z.B. unter.Verwendung von Palladium auf Kohle oder Kaliumcarbonat als Katalysator gespalten werden. Dioxolane, die mit Benzaldehyd (R = H, R' = Phenyl) gebildet sind, werden besonders fUr die Hydrogenolyse bevorzugt.

Wenn die resultierende Verbindung der vorher definierten Formel I oder deren zyklisches Ketal oder Acetal eine Indolinyl- oder Aza-indolinylverbladung ist und eine Indolyl- oder Azaindolylverbindung gewünscht wird, so kann die Indolinyl- oder Aza-Indolinylverbindung zu der Indolyl- oder Aza-indolylverbindung oxydiert werden. Die Oxydation wird vorzugsweise mittels Mangandioxyd durchgeführt, aber auch andere passende Oxyda-

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tionsmittel, z.B. Selen, Silberoxyd, Silbersulfat, Nickelperoxyd oder 2,3-Dichlor-5,6-dieyan-i,4-benzochinonjkönnen verwendet werden. Ferner kann die Oxydation durch katalytische Dehydrierung, z.B. mit Palladium,durchgeführt werden.

Wenn die Gruppe/R in der resultierenden Verbindung der vorher definierten Formel I oder deren zyklischem Ketal oder Acetal , eine Hydroxygruppe ist und eine Verbindung gewünscht wird,in der/ R^ eine Alkoxygruppe ist, so kann die Hydroxygruppe zu einer Alkoxygruppe alkyliert werden (obwohl es normalerweise vorgezogen' Wird, daß eine solche Alkoxygruppe bereits vor der Kondensation gemäß der Erfindung vorhanden ist). Das Alkylierungsmittel ist vorzugsweise ein Alkylsulfat oder-halid, insbesondere Dimethylsulfat oder Methyljodid, in Gegenwart eines Alkalis.

Wenn eine Verbindung der vorher definierten Formel I oder deren zyklisches Ketal oder Acetal gewünscht wird und das Produkt ein Säureadditionssalz desselben ist, kann das Salz in die Verbindung der Formel I oder deren Ketal oder Acetal durch Reaktion mit einer Base umgewandelt werden. Venn umgekehrt das Produkt eine Verbindung der Formel I (enthaltend ein basisches Stickstoffatom) oder deren zyklisches Acetal oder Ketal ist und ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz gewünscht wird, kann die Verbindung der Formel I oder deren Acetal oder Ketal in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz durch Reaktion mit einer Säure oder deren funktioneil em Derivat, vorzugsweise mit Malein-/ Salicyl-, Bernstein-, Methylsulfön-, Vein-, Zitronen-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäure, umgewandelt werden.

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Soll ein Glyzerinester oder sein zyklisches Acetal oder Ketal mit bestimmten stereochemischen Aufbau in der Glyzerinkomponente erhalten werden, wird bevorzugterweise die Veresterung der Säure der allgemeinen Formel IIIA oder eines reaktiven Derivates derselben mit einer gelösten enantiomeren Verbindung eines zyklischen Ketals oder Acetals des Glyzerins durchgeführt.

Die in den vorher angegebenen Verfahren als Ausgangsmaterial erforderlichen 3-Indolyl-aliphat.Säuren können nach bekannten Methoden, z,B. gemäß dem USA-Patent Nr. 3,i6l,654 und der niederländischen Patentanmeldung Nr. 6 510 648, hergestellt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung:

Beispiel 1: Glyzeriu-d-(l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-acetat

Stufe A: Cyanmethyl-^-methoxy^-methyl-S-indolylJ-acetat:

Eine Mischung von 4,2 g 5-Methoxy~2-methyl-3-indolyl-essigsäure, 3 g Triäthylamin, 2,3 g Chloracetonitril und 15 ml Aceton wird 2 h unter Rückfluß gerührt. Das Aceton wird dann verdampfen gelassen und 100 ml Eiswasser werden zugesetzt. Das Produkt wird .abfiltriert, getrocknet und aus Benzol-Hexan umkristallisiert, Schmelzpunkt 119,5 bis 120,5°C.

Durch Ersatz der Chloraoetonitril-Reaktiondkomponente durch äquivalente Mengen an ChIοraceton, Chloracetamid, Phenacylchlorid

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1 09 840/178 1

oder Äthyl chi ο race tat und bei im wesentlichen gleicher Verfahrens führung wie in dieser Stufe dieses Beispieles können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

Acetonyl-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl-acetat, Carbamoylmethyl-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl-acetat, Phenacyl-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl-acetat oder Äthoxycarbonylmethyl-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl-acetat.

Stufe B: ß,f-Isopropylidendioxypropyl-(5-methoxy-2-methyl-3-indolyl)-acetat:

Eine Lösung von 6,3 g Cyanmethyl-(5-methoxy-2-methyl-3-indolyl)~ acetat in 31 g 2,2-Dlmethyl-4-hydroxymethyl-l,3-dioxolan, in der ein kleines Stück Natrium gelöst wurde, wird bei 125°C 30 min lang erhitzt. .Der Überschuß an Alkohol wird im Vakuum entfernt, sub Rückstand Wasser zugesetzt, das Öl mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt getrocknet und konzentriert. Das Produkt wird chromatographisch auf einer mit Säure gewaschenen Aluminiumoxyd-Säule durch Eluierung mit Äther/Petroläther (i : i) gereinigt.

Stufe C: ßjf-Isopropylidendioxypropyl-CS-methoxy-l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-3-indolyl)-acetat:

Zu einer gerührten Lösung von 10,4 g β,ν-Isopropylidendioxypropyl—(5-methoxy-2-methyl-3-indolyl)-acetat in 150 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden unter Kühlung 2,4 g Natriumhydrid (50%ige Dispersion in Mineralöl) unter einer Stickstoff-

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109840/1781

atmosphäre zugegeben. Nach 20 min langem Rühren werden tropfenweise 8,4 g p-Chlorbenzoylchlorid zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht (l6 h) bei Raumtemperatur gerührtj in kalte verdünnte Essigsäure gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Produkt wird Chromatograph!sch auf einer mit Säure gewaschenen Aluminiumoxyd-Säule durch Eluierung mit Cyclohexan-Benzol (5 ι i) gereinigt.

Durch Ersatz der p-Chlorbenzoylchlorid-Reaktionekomponente durch äquivalente Mengen an Benzoylchlorid, m-Methylbenzoyl-i Chlorid, o-Chlorbenzoylchlorid, m-Chlorbenzoylchlorid, m-Trifluormethylbenzoylchlorid, p-Trifluormethylbenzoylchlorid, o-Fluorbenzoylohlorid,m-FluorbenzoylChlorid, p-Fluorbenzoylchlorid, ο,ρ-DichlorbenzoylChlorid, p-MethylbenzoylChlorid und bei im wesentlichen gleicher Verfahrensführung wie in dieser Stufe dieses Beispieles werden hergestellt: O,y-Isopropyliden~ dioxypropyl-(i-benzoyl-S-methoxy-^-methyl-O-inäolyl)-acetat; ß,y-Isopropylidendioxypropyl-(5-methoxy-2-«ethyl--i-m-methylbenzoyl-3~indolyl)-acetat; ß,V-Ieopropylidendioxypropyl-(io-chlorbenzoyl-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl)-acetät; ß,y-Isopropylidendioxypropyl-(l-m-chlorbenzoyl-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl)-acetat; 0,^Isopropylidendioxyp^opyl-f>^me^hoxy-2-meth l-m-trifluormethylbenzoyl-5-indolyl)-aoetat; Ο,ν-Ieopropylidendioxypropyl-(5-nethoxy-2-methyl-i-p-trifluormethylbenzoyl-3-indolyl)-acetat; ß,)-Isopropylidendioxypropyl-Xl-o-fluorbenzoyl-5-raethoxy-2-methyl-3-indolyl)-acetatj Β,ν-Ieopropylidendioxy- propyl-(i-m-fluorbenzoyl-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl-)acetat;

109840/1781

- 29 -.

ß,Y-Isopropylidendioxypropyl-(l-p-fluorbenzoyl-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl)-acetat; ß,V-Isopropylidendioxypropyl-(l-o,pdichlorbenzoyl-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl)-acetat und ß,y-Isopropylidendioxypropyl-(5-methoxy-2-methyl-l-p-methylbenzoyl-3-indolyl)-acetat.

Stufe D: ß,)-Dihydroxypropyl-(5-methoxy-l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-3-indolyl)-acetat:

Eine Lösung von Ig ß,y-Isopropylidendioxypropyl-(5-methoxy-lp-chlorbenzoyl-2-methyl-3-indolyl)-acetat in 8 ml 75%iger Essigsäure wird auf dem Dampfbad 15 min erhitzt. Die Lösung wird auf Eis und Wasser gegossen, mit Äther extrahiert und die Ätherextrakte mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Produkt wird durch Chromatographie auf einer mit Säure gewaschenen Aluminiumoxyd-Säule und Elution mit Benzol/Chloroform (lO : l) gereinigt.

Durch Ersatz des ß,Y-Isopropylidendioxypropyl-(5-methoxy-l~pchlorbenzoyl-2-methyl-3-indolyl)-acetates durch die alternativ durch das Verfahren der Stufe C dieses Beispieles hergestellten Verbindungen und bei im wesentlichen gleicher Verfahrensführung wie in dieser Stufe dieses Beispieles werden hergestellt: GIyzerin-(l-benzoyl-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl)-acetat; GIyzerin-(5-methoxy—2-methyl-i-m-methylbenzoyl-3-indolyl)-acetat; Glyzerin-(l-o-chlorbenzoyl-5-methoxy-2-methyl-3—indolyl)-acetat; Glyzerin-ii-m-chlorbenzoyl-S-methoxy^-methyl-S-indolylJ-acetat; Glyzerin-(5-methoxy-2-methyl-l-m-trifluormethylbenzoyl-3-indolyl) acetat; Glyzerin-(5-methoxy-2-methyl-l-p-trifluormethylbenzoyl-3-indolyl)-acetat; Glyzerin-(1-o-fluorbenzoyl~5-methoxy-2-

109840/1781 · -30-

methyl-3-indolyl)-acetat; Glyzerin-(i-m--fluorbenzoyl-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl)-acetat; Glyzerin-(l-p-fluorbenzoyl-,.5-methoxy-2-methyl-3-indolyl)-acetat; Glyzerin-(i-o,p-dichlorbenzoyl-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl)-acetat und Glyzerin-(5-methoxy-2-methyl-l-p-methylbenzoyl-3-indolyl)-acetat.

Durch Ersatz der 5-Methoxy-2-methyl-3-indolyl~essigsäure-Reaktionskomponente der Stufe A dieses Beispieles durch äquivalente Mengen an 5-Methoxy-2-methyl-3-indolyl-cb-propionsäure; 5-Methoxy-2-methyl-3-indolyl-ß-propionsäure; S-Methoxy^-methyl^-indolylbuttersäure; 5-Methoxy-2-methyl-3~iödolyl-valeriansäure und bei im wesentlichen gleicher Verfahrensführung wie in Stufe A dieses Beispieles werden hergestellt: Cyanmethyl-(5-methoxy-2-methyl-3-indolyl)-d/-propionat; Cyanmethyl-(5-methoxy-2-iaethyl-3-indolyl)-ß-propionat; Cyaninethyl-(5-inethoxy-2-methyl-3-indolyl)-butyrat; Cyanmethyl-(5-niethoxy-2-methyl-3-iodolyl)-valerat. Ausgehend von den vorgenannten Cyaninethylester und bei Durchführung der Verfahren nach Stufen B, C und D dieses Beispieles werden hergestellt: Glyzerin-(5-niethoxy-l-p-chlorbenzoyl-2-ittethyl-3-indolyl)-0»-propionat; Glyzerin-( S-Methoxy-i-p-chlorbenzoyl^- methyl-3-iödolyl)-ß-propionat; Glyzerin-(5->»ethoxybenzoyl-2-methyl-3-indolyl)-butyrat und Glyzerin-(S-p-chlorbenzoyl-2-methyl-3-indolyl)-valerat.

Durch Ersatz der 5-Methoxy-2-methyl~3-indolyl~essigsäure-Reaktionskomponente der Stufe A durch 5-Methoxy-2,4-dimethyl-3-indolyl-essigsäure; 5-Methoxy-6-iaethyl~3-indolyl-es8igsäure; 2-

1 098A0/1781

- 31 ■-

Methyl-S-trifluormethyl^-indolyl-essigsäure; 2_f5-Dimethyl-3-indolyl-»essigsäure; 2-Methyl-3-indolyl-essigsäure; 2,4-Dimethyl-5-trifluormethyl-3-indolyl-essigsäure; 4-Chlor-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl-essigsäure; 5-Methoxy-3-indolylessigsäure; 4,5-Di-methoxy-2-methyl-3-indolyl-essigsäure; 5-Methoxy-2-methyl-6-nitro~3-indolyl-essigsäure und bei im wesentlichen gleicher Verfahrensführung wie in den Stufen A, B, C und D dieses Beispieles werden hergestellt: Glyzerin-a-(5-methoxy-2,4-dimethyl-i-p-chlorbenzoyl-3-indolyl)-acetat; GIyzerin-Jt-iS-methoxy-e-aethyl-i-p-chlorbenzoyl-S-indolylJ-acetat; Glyzerin-flL-(2-4Bethyl-i-p-chlorbenzoyl-5-trifluormethyl-3-indolyl)-acetat; Glyzerin-<ll·-(i-p-chlorbenzoyl-2,5-diraethyl-3-indolyl)-acetat; Glyzerin-<ju-( i-p-chlorbenzoyl-2-methyl-3-indolyl)-acetat; Glyzerin-A^-(i-p-chlorbenzoyl-2,4-dimethyl-5-trifluormethyl-3-indolyl)-acetatj Glyzerin-0j-(Ai-chlor-5-inethoxyi-p-chlorbenzoyl-2-methyl-3-indolyl)—acetat; Glyzerin-ft—(i-pchlorbenzoyl-5-methoxy-3-indolyl)-acetat; Glyzerin-»—(4_f5-dimethoxy^-Bethyl-i-p^chlorbenzoyl^-indolyl)-acetat und GIyzerin-öi-(5-methoxy-2-eethyl-6-nitro-i-p-chlorbenzoyl-3-indolyl)-acetat.

Beispiel 2: Glyzerin-OMi-p-chlorbenzoyl^-methyl^-indolyl)-a«etat

Stufe A: ßjY-Ieopropylidendioxypropyl-Ä-il-p-chlorbenzoyl-5-eethoxy-2-«ethyl-3-indolyl)-acetat:

Zu einer kalten Lösung von I₁Og Ck-(l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl- 5-eethoxy-3-indolyl)-eseigsäure in 3 el wasserfreiem Pyridin

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werden unter Schütteln 600 mg Dicyclohexylcarbodiimid und zu der resultierenden kalten Lösung 740 mg 2,2-Dimethyl-ⁱt-hydroxymethyl-l,3-dioxolan zugesetzt und die resultierende Reaktionsmischung l6 h bei 0 bis k C gerührt* Die resultierende Mischung wird mit 15 ml Äther verdünnt, der farblose Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und aufeinanderfolgend das ätherische FiItrat mit 5%iger Essigsäure, Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen; dann wird zur Trockene destilliert, man erhält ß,Y"-Isopropylidendioxypropyl--ei-(l-p-chlorbenzOyl-!>-methoxy-2-methyl-3-indolyl)-acetat als viskoses gelbes öl.

Stufe B: Glyzerin-^·-(i-p-chlorbenzoyl-2-methyl-3~indolyl)-acetat:

Eine Lösung von 1,2 g ßjy-Isopropylidendioxypropyl-&*«-( i-p-chlorbenzoyl-5-methoxy-2-methyl-3-inclolyl)-acetat in 10 ml 75%ige Essigsäure wird auf einem Dampfbad eine 1/2 h erhitzt. Die resultierende gelbe Lösung wird in Eiswasser gegossen, die resultierende Mischung mit Äther extrahiert und die ätherische Schicht aufeinanderfolgend mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Die Ätherschicht wird getrocknet, zu einem Rückstand konzentriert und das Glyzerin^-{l-p-chlorbenzdyl-2-methyl-3-indolyl)-acetat aus Äthanol/Wasser umkristallisiert.

Durch Ersatz der »»-(l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5^i^täioxy-3*-indolyl)-essigsäure, das Ausgangsmaterial der Stufe A d±4$e& Beispieles, durch äquivalente Mengen an e^(i-p-Methylthidbenzöyl-2-iBethyl-5-dimethylamino-3-indolyl)-essigsäure, ö/-(l-p-Methylthiobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-propion8äure, ci/-(i-p-Chlorbenzoyl-2-

1098 40/1781 - 33 -

methyl-5-dimethyl£imino-3-indolyl)-propionsäure oder α—(ΐ-ρ-chlorbenzoyl-2-methyl-5-dimethylamino-3-indolyl)-essigsäure und Durchführung des Verfahrens nach den Stufen A und B dieses Beispieles werden über die entsprechenden ß,f-Isopropylidendioxypropylester hergestellt: a-Glyzerin-d-(l-p-methylthiobenzoyl-2-methyl-5-dimethylamino-3-indolyl)-acetat, A-Glyzerin-t»— (i-pmethylthiobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-propionat, Ov-Glyzerin-Ä-(l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-dimethylamino-3-indolyl)-propionat oder ft-Glyzerin-t»~(l-p-chlorbenzoyl-2-inethyl-5'-di- »ethylamino-3-indolyl)-acetat.

Beispiel 3i 3L-Glyzerin-\V(i-p-chlorbenzoyl-S-methoxy^-niethyl-3-indolyl)-acetat:

Eine Lösung von 0,173 Mol ß, If-Isopropylidendioxypropyl-&-( 1-pchlorbenzoyl-5-methoxy-2-methyl-3-indolinyl)-acetat in 600 al trockenen Methylenchlorid wird 2k h ait 120 g Mangandioxyd gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann filtriert und das FiItrat konzentriert, man erhält 8_tf-Isopropylidendioxypropyl-<K-(l-pchlorben*oyl-5-«ethoxy-2~Methyl-3-indolyl)-acetat, welches nach den Verfahren- des Beispieles 1, Stufe D zu dem it-Glyzerinester hydrolysiert werden kann.

Das Ausgangsaaterial für Beispiel 3 kann nach dem Verfahren de« Beispiel«« 1, Stufen A, B und C aus 5-Methoxy-2-methyl-3-indolinyl-eeeigsäure hergestellt werden.

t& Khalieher Weise können Q,y~Isopropylldendioxypropyl-&-(l-p-€felerben»oyl-2-«ethyl-5-iBethoxy-7-aza-3-indolinyl)-acetat und

109840/1781

ßjY-Isopropylidendioxypropyl-fln-il-p-methylthiobenzoyl^-methyl-5-dimethylamino-7-aza-3-indolinyl)-acetat zu den entsprechenden 7-Aza-3-indolylestern oxydiert und dann zu den &-Glyzerin-7-aza 3-indolylestern hydrolysiert werden.

Beispiel k: Herstellung von Glyzerin-&-(i-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolinyl)-propionat:

Eine Losung von 2,22 g 2-Phenyl-i, 3-dioxolan-4-yl-methyl-9*-( i-pehlorbenzoyl-2-methyl-5-iaethoxy-3-indolinyl)-propionat in 40 ml Äthanol wird mit 1 g Palladiumschwarz und Wasserstoff (unter einem Druck von i i/2 Atmosphären) bei Raumtemperatur bis zur Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff behandelt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Piltrat zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wird in Methanol aufgelöst und zur Gewinnung von *-(ip-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-aethoxy-3-indolinyl)-propionat wird Wasser zugesetzt.

2-Phenyl-l, 3-dioxolan-ⁱt-yl-methyl-»-( l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolinyl)-propionat, das Ausgangsmaterial {dieses Bei k Spieles, kann durch Umesterung von Cyanmethyl~ifc-(l~p-chlorbenzoyi 2-««thyl-5-««tlioxy-3-indoiinyl)-propionat mit 2-Phenyl-i,3-dioxo-

hergestellt werden.

kann nach <l«m Verfahren 4·« Beispieles % aus calerbeas«yl~2-«ethyl-5-**tlM>xy->~indol inyi )~acetat nerg«»tel 11 werden.

109340/1781

~ 35 *

In ähnlicher Weise können Glyzerin-ct-(i-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-7-aza-3-indolinyl)-acetat und Glyzerin-^-(i-p-methyl-"thiobenzoyl-2-methyl-5-dimethylamino-7-aza-3-indolinyl)-acetat aus Cyanmethyl-a-( l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-uiethoxy-7-aza-3-indolinyl)-acetat und Cyanmethyl-d— (l-p-methylthiobenzoyl-2-methyl-5-dimethylamino-7-aza-3-indolinyl)-acetat hergestellt werden.

Beispiel 5: Herstellung von Glyzerin-*-(l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolinyl)-propionat J

2,22 g ß,f-Isopropylidendioxypropyl-ci-(i-p-chlorbenzoyl-2-methyl 5-methoxy-3-indolinyl)-propionat werden in Methylenchlorid gelöst und ein Überschuß an BortriChlorid in Methylenchlorid bei -80⁰C (Aceton/Kohlensäureschnee-Bad) wird zugesetzt. Man läßt Temperatur der Mischung auf Raumtemperatur ansteigen, konzentriert sie (im Vakuum) und behandelt den resultierenden Rückstand mit Methanol und dann mit Wasser, wodurch man nach Filtration kristallines Glyzerin-ty-(i-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolinyl)-propionat erhält.

ß,r-Isopropylidendioxypropyl-i-(i-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolinyl)-propionat, das Ausgangsmaterial für Beispiel 5» kann durch Umesterung von Cyanmethyl-*-(l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolinyl)-propionat mit β,γ^-Ιβο-propylidendioxypropanol hergestellt werden.

u email α em verianren nach Beispiel 5 kann Cyanmethyl-c^(l-pchlorbenzoyl-2-methyl-5-niethoxy-3-indolinyl)-aeetat über das

" 109840/1781

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ß,y-l8opropylidendioxypropyl-<fc-(l-p-chlorbenzoyl-2-methyl--5-fliethoxy-3-indolinyl)-acetat in das e^-Glyzerin-c-Ci-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolinyl)-acetat übergeführt werden.

Beispiel 6: Glyzerin-a-(l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-iaethoxy-3— indolinyl)-acetat:

Allyl-#-(i-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-niethoxy-3-indolyl)-acetat wird gemäß Beispiel 1, Stufe B durch Umesterung von Cyanmethyl- *-(l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-acetat mit Allylalkohol hergestellt.

Eine Lösung von 0,25 Mol dieses Allylesters in 300 ml Pyridin wird auf 5⁰C gekühlt und mit einer Lösung von 69_t9 g (0,274 Mol) Osmiumtetroxyd in 400 ml Pyridin behandelt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 2k h gerührt, mit Wasser und Äther verdünnt und mit Schwefelwasserstoff gesättigt. Das Osmiumdioxyd wird abfiltriert und der gewünschte oU-Glyzerinester in üblicher Weise isoliert.

\ Die wirksamen Verbindungen gemäß der Erfindung können in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die aus mindestens einer der wirksamen Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägerstoff oder Bindemittel bestehen, verabreicht werden. Solche Zusammensetzungen können in einer geeigneten Form zur Verabreichung auf irgendeinem normalen Weg, z.B. dem oralen, rektalen, enteralen, äußerlichen oder transcutanen, vorliegen.

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Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können z.B. in fester oder flüssiger Form vorliegen und zweckmäßigerweise in Form von Dosiseinheiten, wobei jede Dosiseinheit eine bestimmte Menge an wirksamem Bestandteil, vorzugsweise 15 bis I50 mg, enthält. Beispiele für Dosiseinheiten sind Tabletten, Dragees, Kapseln, Pastillen und Suppositorien. Die Zusammensetzungen können auch als Pulver, Granulate, Suspensionen, Elixiere, Lotionen und Salben

h
formiert sein. ' ._

Je nach den Einzelheiten des Falles empfiehlt sich im allgemeinen eine tägliche iiesamtdoaia von etwa 1.5 bis 5 mg pro Kg Körper- , ge.vicht.

Die für die äußerliche Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen können für die Behandlung örtlicher Entzündungen und/oder Irritationen verwendet werden. Die für die innerliche Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen können für die Behandlung von Schmerzen und Entzündungen, wie sie beispielsweise im Zusammenhang mit . reumathischen und osteoporosen Gelenkserkrankungen, Kollagen-Erkrankungen, Bursitis, gichtische Arthritis und Spondylitis auftreten, verwendet werden.

Die folgenden Beispiele A-E erläutern pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der Erfindung; die Zusammensetzungen werden nach Standardverfahren hergestellt. Der Wirkstoff kann irgendeine Verbindung gemäß der Erfindung sein, vorzugsweise ist sie aber o»- Glyzerin-d-(l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-acetat.

Beispiel A: Enteralwirkende, überzogene Tabletten:

Zusammensetzung des Tablettenkernes: mg/Kern

Wirkstoff, feinstzerteilt 100,0

Zitronensäure 10 9840/1781 ¹^⁰

Lactose, USP 33,5

Dikalziumphosphat 70,0

Pluronic F-68 . 30,0

Natriumlaurylsulfat 15,0

Polyvinylpyrrolidon 15,0

Carbowax 1.500 4,5

Carbowax 6.000 45,0

Maisstärke 30,0

Natriumlaurylsulfat 3,0

Magnesiumstearat 3,0

350,0

Die Tablettenkerne (hergestellt nach Standardverfahren) werden mit einem enteralwirkenden Überzug aus Lack versehen, gefärbt ' und poliert.

Pluronic F-68 ist ein nichtionischer oberflächenaktiver Stoff, der durch Zusatz von Äthylenoxyd zu einem Polypropylenglycol mit einem Molekulargewicht von 1.750 hergestellt wird.

Beispiel B: Kapseln: mg/Kapsel

Wirkstoff, feinstzerteilt 100,00

Zitronensäure 1,00

Pluronic F-68 40,00

Natriumlaurylsulfat 20,00

Lactose 238,00

Magnesiumstearat 101,00

400,00

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Die verschiedenen Bestandteile werden in zweiteilige Gelatinkapseln geeigneter Größe gegeben.

Beispiel C: Oralsuspensionen:

Wirkstoff, feinstzerteilt . Veegum, Vanderbilt Standard granulierter Zucker, USP Sorbitollösung, USP Natriumsaccharin, NF Natriumbenzoat, USP Äthanol, USP Menthol, USP Geschmacksstoff q.s. „reines Wasser, USP, auf

Beispiel D: Suppositorien:

Wirkstoff, feinstzerteilt Ttieobromaöl, Pharm.Qualität, auf

Beispiel E: Salbe, äußerlich:

Wirkstoff, feinstzerteilt Methylparaben, USP Propylparaben, USP Petrolatum, USP, auf mg/5 ml

100,0

50,0

2.500,0

1.250,0

50,0

5,0

0,025 ml 1,000

5 ml

mg/Suppositoriuin

100
2 g

mg/g
20,0

0,5
0,1
1 S

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Claims

Patentansprüche :

in der A einen kondensierten Benzol- oder Pyridinring, R ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Trifluormethyl- oder

ο Alkylthiogruppe oder ein oder zwei Halogenatome, R ein

Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, R ein Wasserstoff-

4
atom oder eine Alkylgruppe, R eine Alkoxy-, Hydroxy-, Alkyl-

oder Nitrogruppe oder ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R⁵ eine Alkoxy-, Hydroxy-, Alkyl-, Trifluormethyl-, Nitro-, unsubstituierte Amino-, Monoalkylamino- oder Dialkylaminogruppe oder ein Wasserstoffatom, η die Zahlen 0, 1, 2 oder 3 und die striehlierte Linie /fakultative/eine]Doppelbindung bedeuten, und deren pharmazeutisch annehmbare zyklische Acetale und Ketale und die pharmazeutisch annehmbaren Salze jener Verbindungen der allgemeinen Formel I in denen A einen kondensierten Pyridinring und/oder R⁵ eine Aminogruppe (substituiert oder

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- kl -

unsubstituiert) bedeutet, und deren pharmazeutisch annehmbare zyklische Acetale und Ketale.

2. Verbindungen der allgemeinen Formel II:

_n. CO₂. CH₂. CH

CH,

■V

Xt it

1 2 "5 4 *5

in der A,R,R,R,R,R und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, die strichlierte Linie eine fakulta-

c 7

tive Doppelbindung bedeutet und R und R₁ welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppen oder zusammen eine Polymethylengruppe bedeuten, und die pharmazeutisch annehmbaren Salze jener Verbindungen, in denen A einen kondensierten Pyridinring und/ oder R eine Aminogruppe bedeutet.

3. Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel II,·in der R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und

7
R eine niedere Alkylgruppe bedeuten, und die pharmazeutisch

annehmbaren Salze jener Verbindungen, in welchen A einen kondensierten Pyridinring und/oder R^ eine Aminogruppe bedeutet.

109840/1781

4. Salze nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die mit Malein-, Salicyl-, Bernstein-, Methylsulfön-, Wein-, Zitronen-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäure gebildet sind.

5. Verbindungen der allgemeinen Formel IA:

R-

CH.(CH₂) .CO₂.CH₂.CHOH

(IA)

in der R eine niedere Alkyl-, niedere Alkylthio- oder Trifluormethylgruppe oder ein Wasserstoff- oder ein Ilalogenatom, R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R^ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R eine niedere Alkoxy-, niedere Alkyl- oder Nitrogruppe oder ein Wasser-

stoff- oder Halogenatom, R eine niedere Alkoxy-, niedere Alkyl-, Trifluormethyl-, Nitro-, unsubstituierte Amino- oder Di-nieder.-alkylaminogruppe oder ein Wasserstoffatom und η die Zahlen 0, 1, 2 oder 3 bedeuten.

6. Verbindungen nach Anspruch 5,in denen R eine Methoxygruppe bedeutet.

109840/1781

7. Verbindungen nach Anspruch 5, in denen R eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, t-Butyl-, Äthoxy- oder Isopropoxygruppe bedeutet.

8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 5 bis 7, in denen R eine Methylgruppe bedeutet.

9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 5 bis 8, in denen R eine Halogengruppe in p-Stellung' bedeutet.

10. Verbindungen nach einem der Ansprüche 5 his 8, in denen R eine Methylgruppe, ein Chloratom oder eine Methylthiogruppe, jeweils in p-Stellung, bedeutet.

11. Verbindungen nach einem der Ansprüche 5 bis 10, in denen R^ ein Wasserstoffatom und η die Zahl 0 bedeutet.

12. Verbindungen nach einem der Ansprüche 5 bis 10, in denen R^ ein Wasserstoffatom und η die Zahlen 1, 2 oder 3 oder R^J eine Methylgruppe und η die Zahl 0 bedeuten.

13. Verbindungen nach Anspruch 5» in denen R eine niedere Alkyl-

2 "h

thiogruppe in p-Stellung, R eine niedere Alkylgruppe, R^ und

4 5

R Wasserstoffatome, R eine Di-nieder.-alkylaminogruppe und η die Zahl 0 bedeuten.

14. Verbindungen nach Anspruch 5» in denen R ein Halogenatom

2 "5 4

in p-Stellung, R eine niedere Alkylgruppe, R^ und R Wasserstoffatome, R^ eine niedere Alkoxygruppe und η die Zahl 0 bedeuten.

109840/1781 -44-

- kk -

15· Ä—Glyzerin-\W(l-p-methylthiobenzoyl-2-methyl-5-dimethylamino-3-indolyl)-acetat.

16. o*.-Glyzerin-c*i-(l-p-chlorl)enzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)·

propionat.

17. A-Glyzerin-Ä-(l-p-methylthiobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-propionat.

18. fc-Glyzerin-0-(i-p-chlorbenzoyl^-methyl-S-dimethylamino-S-indolyl)-propionat.

19. <K,-Glyzerin-<&-(l-p-ohlorbenzoyl-2-methyl^5-dimethylamino--3-indolyl)-acetat.

acetat.

21. Pharmazeutisch annehmbare zyklische Acetale und Ketale der Verbindungen nach Anspruch 5·

22. Verbindungen der Formel

CH. (CH₂)_n.CO₂.CH₂.CH

CH,

nieder.nieder.

Alkyl Alkyl

109840/1781

1 5

in denen R bis R und η die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung haben.

23. Verbindungen nach Anspruch 22, in denen R ein Halogenatom

2 3 4

in p-Stellung, R eine niedere Alkylgruppe, R und R Wasserstoffatome, R eine niedere Alkoxygruppe und η die Zahl O bedeuten.

24, ß,¹(-Isopropylidendioxypropyl-A-(i-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-acetat.

25· Verbindungen nach Anspruch 22, in denen R eine niedere Al-

o
kylthiogruppe in p-Stellung, R eine niedere Alkylgruppe,

R^ und R Wasserstoffatome, R eine Di-nieder.-alkylaminogruppe, η die Zahl O bedeuten und die den Dioxolanring substituierenden niederen Alkylgruppen Methylgruppen sind.

26. ß,y-Isopropylidendioxypropyl-^i-(l-p-methylthiobenzoyl-2-methyl-5-dimethylamino-3-indolyl)-acetat.

27* Verbindungen der allgemeinen Formel IB:

CH. (CH₂ )' . CO₂. CH₂. CHOH. CHgOH

(IB)

109840/1781

in denen R eine niedere Alkylthio- oder Trifluormethylgruppe

2 oder ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R ein Wasserstoffatom

L·

oder eine niedere Alkylgruppe, R eine niedere Alkoxy-, niedere Alkyl- oder Nitrogruppe oder ein Wasserstoff- oder Halogen· atom, R^ eine niedere Alkoxy-, niedere Alkyl-, Di-nieder.alkylamino- oder Trifluormethylgruppe oder ein Wasserstoffatom und R⁵ ein Wasserstoffatom und η die Zahlen O oder 1 oder R eine Methylgruppe und η die Zahl O bedeuten.

28. Verbindungen nach Anspruch 27, in denen R ein Chloratom in

► 2 3

p-Stellung, R eine Methylgruppe und R eine Methoxygruppe

bedeuten.

29. Glyzerin-Öt-(i-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolinyl)-propionat.

30. Glyzerin-a—(l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-ieethoxy-3-indolinyl)-acetat.

31. Pharmazeutisch annehmbare zyklische Acetale und Ketale der Verbindungen nach den Ansprüchen 27 bis 30.

32. Verbindungen der Formel

R-

.CH. (CH₂ ) . CO₂. CH₂. CH-2

CH

. i

V/-⁰

nieder. nieder. Alkyl Alkyl

109840/1781

1 ·5

in denen R bis R und η die in Anspruch 27 angegebene Bedeutung haben.

33. ß»\-Isopropylidendioxypropyl-fr-(i-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolinyl)-propionat.

5-methoxy-3-indolinyl)-acetat. 35* Verbindungen der allgemeinen Formel IC:

CH₂.CO₂.CH₂.CHOH.

(ic/

in denen R eine niedere Alkyl-, niedere Alkylthio- oder

Trifluormethylgruppe oder ein Wasserstoff· oder Halogenatom,

2 5

R eine niedere Alkylgruppe oder ein Wasserstoffatom, R^

eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Di-nieder.-alkylaminogruppe oder ein Wasserstoffatom bedeuten.

36.' Glyzerin-öu-il-p-chlorbenzoyl^-methyl-S-methoxy-V-aza-S-indolyl)-acetat·

109840/1781

37. Glyzerin-fc-(l-p-methylthiobenzoyl-2-methyl-5-dimethylamino-7-aza-3-indolyl)-acetat.

38. Pharmazeutisch annehmbare zyklische Acetale und Ketale der Verbindungen nach den Ansprüchen 35 bis 37»

39. ß, y-Isopropyl idendioxypropyl-t<^(i-p-cb.lorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-7-aza-3-indolyl)-acetat.

40. ß,y-Isopropylidendioxypropyl-0~ (i-p-methylthiobenzoyl~2-methyl-5-dimethylamino-7-aza-3-indolyl)~acetat.

41. Verbindungen der allgemeinen Formel ID:

CH₂.COg.CHg.CHOH.CH₂OH

in denen R eine niedere Alkyl-, niedere Alkylthio- oder )

Trifluormethylgruppe oder ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ;

2 ' ' 5 '■

R eine niedere Alkyl gruppe oder ein Wasserstoffatom, Il eine {

niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Di- 1 nieder.-alkylaminogruppe oder ein Wasserstoffatom bedeuten. I

Glyzerin-*lr-( i-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-^aethoxy-7-aza-3- ? indolinyl)-acetat. ■,

109840/178.1 - Ί9 - ' ί

43. Glyzerin-Ä-(l-p~methylthiobenzoyl-2-methyl-5-dimethylamino-7-aza-3-indolinyl)-acetat.

44. Pharmazeutisch annehmbare zyklische Acetale und Ketale der Verbindungen nach den Ansprüchen 41 bis 43.

45. ß,Y-Isopropylidendioxypropyl-^-(i-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-7-aza-3-indolinyl)-acetat.

46. ß,y-Isopropylidendioxypropyl-C>-(i-p-methylthiobenzoyl-2-methyl-5-dimethylamino-7-aza-3-indolinyl)-aeetat.

47. Pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen nach den Ansprüchen 5 bis 46, die ein basisches Stickstoffatom enthalten.

48. Salze nach Anspruch 47, die mit Malein-, Salicyl-, Bernstein-, Methylsulfön-, Wein-, Zitronen-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäure gebildet sind.

49. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel IE:

τ—.CH. (CH₂) . CO. OCH₂X

109840/1781

(ie)

- 50 -

in der X eine α,ß-Dihydroxyäthylgruppe oder deren zyklisches Acetal oder Ketal bedeutet und A, R bis R ,die strichlierte Linie und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

Y.CH₂.X¹

nach bekannten Verfahren mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

kondensiert wird, wobei X die Bedeutung der vorher defi nierten Gruppe X hat oder eine Vinyl- oder Epoxyruppe ist, Y und Z reaktive, während der Reaktion unter Bildung der Brücke

NxNr

CH.

(CH₂)_n.C0.O-2

109840/1781

- 5i -

- 5i -

(in der A, R bis R , η und die strichlierte Linie die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben) c zwischen den Gruppen

CH₂.X¹

(in der X die oben angegebene Bedeutung hat) und

CO.

(in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat) --

ruppen bedeuten, und, wenn X eine Vinyl- oder EpoxyjUiay^gruppe bedeutet, das Produkt nach bekannten Verfahren der Oxydation und/oder Hydrolyse zu einem ß,y-Dihydroxypropylester umgesetzt wird.

50. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel III:

L.T¹ (III)

mit einer Verbindung der Formel IV:

T².Q (IV)

10 9 8 4 0/1781

- 52 -

umgesetzt wird, wobei L die Gruppierung

CH.(CH₀) .CO -

in der A, R bis R , η und die strichlierte Linie die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, Q eine der folgenden Gruppen:

.CHOH.CHgOH

VA

oder ein zyklisches Ketal oder Acetal derselben.

VB

CH₂.CH:CH₂

VC,

1 2

und T und T reaktive Gruppen, welche während der Reaktion unter Bildung einer Sauerstoffbindung zwischen den

10 9 8 Λ 0 / 1 781

- 53 -

Gruppen L und Q beseitigt werden können, bedeuten, wonach, wenn Q die Bedeutung der Formel VB oder VC hat, das Produkt zu einem ß,Y-Dihydroxypropylester oxydiert und/oder •hydrolysiert wird.

51. Verfahren nach Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, daß

Verbindungen eingesetzt werden, in denen T ein Halogen-

2
atom und T eine Hydroxylgruppe bedeuten«

52. Verfahren nach Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, daß

Verbindungen eingesetzt werden, in denen T eine Hydroxylgruppe und T ein Chloratom oder eine der Gruppen

CH.(CH₂)_n.C0.0 2

(in der A, R bis R , η und die strichlierte Linie die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben) und

bedeuten.

(CH₃J₃C.CO, 1

1098Λ0/Ί78Τ

53· Verfahren nach Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, daß eine Säure der allgemeinen Formel IIIA:

(iIIA )

(in der A, R bis It , η und die strichlierte Linie die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben) mit Glyzerin oder einem seiner zyklischen Ketale oder Acetale, Allylalkohol

Profi/t
oder Epoxyitüy-tfalkohol in Gegenwart eines Dehydratisierungs-

mittels kondensiert wird.

54. Verfahren nach Anspruch 53t dadurch gekennzeichnet, daß als Dehydratisierungsmittel ein Carbodiimid oder ein o^-Alkynylamin eingesetzt wird.

55« Verfahren nach Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß als Carbodiimid das Dicyclohexylcarbodiimid eingesetzt wird.

56. Verfahren nach Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, daß eine Säure der allgemeinen Formel IIIA gemäß Anspruch 53 mit einem Carbodiimid oder ^-Alkynylamin zur Reaktion gebracht wird und das sich ergebende Additionsprodukt mit einer Verbindung der Formel HO.Q, in der Q die in Anspruch 50 an-

109840/ 1781

- 55 -

gegebene Bedeutung hat, umgesetzt wird.

57. Verfahren nach Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel HO.Q, in der Q die in Anspruch angegebene Bedeutung hat, mit einem Carbodiimid oder ü-Alkynylamin zur Reaktion gebracht wird und das sich ergebende Additionsprodukt mit einer Säure der in Anspruch 53 angegebenen allgemeinen Formel QIA umgesetzt wird.

58. Verfahren nach Anspruch 56 oder 57, dadurch gekennzeichnet, daß als Carbodiimid das Dicyclohexylcarbodiimid eingesetzt wird.

59. Verfahren nach Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, daß ein reaktiver Ester einer Säure der in Anspruch 53 angegebenen allgemeinen Formel IIIA mit einer Verbindung der Formel HO.Q, in der Q die in Anspruch 50 angegebene Bedeutung hat, umgeestert wird.

60. Verfahren nach Anspruch 59, dadurch gekennzeichnet, daß als reaktiver Ester ein Ester der allgemeinen Formel VI:

_rr—CH. (CH₂ )_n. CO. OCH₂B

(vi)

109840/1781

-56 -

in der B eine Cyan-, Carbamoyl-, Alkoxycarbonyl- oder Acylgruppe bedeutet und A, R bis R⁵, η und die strichlierte Linie die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, eingesetzt wird.

61. Verfahren nach Anspruch 60, dadurch gekennzeichnet, daß ein Ester der Formel VI, in der B eine Alkanoyl- oder Aroylgruppe bedeutet, eingesetzt wird.

62. Verfahren nach Anspruch 60, dadurch gekennzeichnet, daß ein Ester der Formel VI, in der B eine Äthoxycarbonyl-, Methoxycarbonyl-, Acetyl- oder Benzoylgruppe bedeutet, eingesetzt wird.

63. Verfahren nach Anspruch 6O, dadurch gekennzeichnet, daß ein Ester der Formel VI, in der B eine Ν,Ν-Dimethylcarbamoylgruppe bedeutet, eingesetzt wird.

64. Verfahren nach einem der Ansprüche 59 bis 63, dadurch gekennzeichnet, daß die Umesterung in Gegenwart eines basischen Katalysators durchgeführt wird.

65. Verfahren nach Anspruch 64, dadurch gekennzeichnet, daß als basischer Katalysator wasserfreies Kaliumcarbonat eingesetzt wird.

66. Verfahren nach Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

1 0 9 8 Λ 0 / 1781

- 57 -

CO.OM

in der M ein Äquivalent eines Metallions bedeutet und A,

1 5

R bis R^J , η und die strichlierte Linie die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel

W. Q

in der ¥ ein reaktiver Esterrest ist und Q die in Anspruch angegebene Bedeutung hat, umgesetzt wird.

67· Verfahren nach Anspruch 66, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung eingesetzt wird, in der M für ein Alkalimetall steht.

68. Verfahren nach Anspruch 66, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung eingesetzt wird, in der M für Silber oder Natrium steht.

69. Verfahren nach einem der Ansprüche 66 bis 68, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung eingesetzt wird, in der ¥ ein Halogenatom oder eine Sulfonatestergruppe bedeutet.

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- 58 -

70. Verfahren nach Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, daß eine Säure der in Anspruch 53 angegebenen allgemeinen Formel IIIA mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

D-CH

in der D eine sekundäre Aminogruppe bedeutet und Q die in Anspruch 50 angegebene Bedeutung hat, kondensiert wird.

71. Verfahren nach Anspruch 70, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung eingesetzt wird, in der die sekundäre Aminogruppe D eine Dimethylaminogruppe ist.

72. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

CH-(CH J_n-CO₂Q

2 'S

in der A, R bis R , η und die strichlierte Linie die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Q wie in Anspruch 50 definiert ist^/mit einem reaktiven Derivat einer Säure der

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- 59 -

Formel

in der R die in Anspruch i angegebene Bedeutung hat, zur Reaktion gebracht wird und, wenn Q die Bedeutung der in Anspruch 50 angegebenen Formel VB oder VC hat, das Produkt zu einem ß,y-Dihydroxypropylester oxydiert und/oder hydrolysiert wird.

73. Verfahren nach Anspruch 72, dadurch gekennzeichnet dass das Natriunsals einer Verbindung der Formel VII mit dem Chlorid einer Säure der Formel VIII in einem wasserfreien Lösungsmittel umgesetzt wird.

Ik. Verfahren nach einem der Ansprüche 50 bis 73, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen eingesetzt werden, in denen Q ein zyklisches Ketal oder Acetal einer Gruppe der Formel VA bedeutet.

75. Verfahren nach Anspruch 74, dadurch gekennzeichnet, daß Ver bindungen eingesetzt werden, in denen Q die Bedeutung der Formel

*2

. CH CH

10984Q/178 1

- 60

hat, in der R und R , welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppen oder zusammen eine Polymethylengruppe bedeuten.

76. Verfahren nach Anspruch 75, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen eingesetzt werden, in denen Q eine ß,}"-Isopropylidendioxypropylgruppe bedeutet.

77. Verfahren nach einem der Ansprüche 50 bis 76, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn Q die Bedeutung der in Anspruch 50

" angegebenen Formel VB hat, die Hydrolyse des Epoxyringes durch Ringöffnung mit p-Nitrobenzoesäure und Hydrolyse des entstehenden p-Nitrobenzoatesters durchgeführt wird.

78. Verfahren nach einem der Ansprüche 50 bis 76, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn Q die Bedeutung der in Anspruch 50 angegebenen Formel VC hat, die Oxydation mittels Osmiumtetroxyd im wesentlichen in Abwesenheit von anderen Oxydationsmitteln durchgeführt wird.

\ 79. Verfahren nach einem der Ansprüche 50 bis 76, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn Q die Bedeutung der in Anspruch 50 angegebenen Formel VC hat, die Oxydation mittels Kaliumpermanganat oder mittels Silberchlorat und Osmiumtetroxyd oder mittels Wasserstoffperoxyd und Osmiumtetroxyd oder mittels Wasserstoff peroxyd und Selendioxyd oder mittels Silberjoddibenzoat und Hydrolyse oder mittels einer organischen Persäure durchgeführt wird und anschließend die Umwandlung des entstehenden Epoxyds in den Dihydroxypropylester erfolgt.

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- 61 -

80. Verfahren nach Anspruch 79» dadurch gekennzeichnet, daß die Umwandlung durch Reaktion des Epoxyds mit p-Nitrobenzoesäure und anschließender Hydrolyse durchgeführt wird.

81. Verfahren nach einem der Ansprüche 50 bis 80, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn ein zyklisches Ketal oder Acetal eines Glyzerinesters der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I gewünscht wird und das Produkt der Ci.-Glyzerinester ist, dieses Produkt mit dem entsprechenden Al- · dehyd oder Keton in Gegenwart eines Kondensationsmittels zur Reaktion gebracht wird.

82. Verfahren nach einem der Ansprüche 50 bis 76, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn der cL-Glyzerinester der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I gewünscht wird und das Produkt dessen zyklisches Ketal oder Acetal ist, das Acetal oder Ketal nach bekannten Verfahren in den A-Glyzerinester umgewandelt wird.

83. Verfahren nach einem der Ansprüche 50 bis 76, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn der <v-Glyzerinester der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I gewünscht wird und das Produkt dessen zyklisches Ketal oder Acetal ist, das Ketal oder Acetal selektiv zu dem C-Glyzerinester hydrolysiert wird.

84. Verfahren nach Anspruch 83_f dadurch gekennzeichnet, daß die

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Hydrolyse unter schwach sauren Bedingungen durchgeführt wird.

85. Verfahren nach einem der Ansprüche 50 bis 76, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn der (λ-Glyzerinester der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I gewünscht wird und das Produkt dessen zyklisches Ketal oder Acetal ist, das Ketal oder Acetal zu dem fr-Glyzerinester durch Reaktion mit Bortrichlorid bei verminderter Temperatur und anschließender Hydrolyse des entstehenden Boratkomplexes gespalten wird.

86. Verfahren nach einem der Ansprüche 50 bis 76, dadurch ge*- kennzeichnet, daß, wenn der Φ-Glyzerinester der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I gewünscht wird und das Produkt dessen zyklisches Acetal oder Ketal (Dioxolan) ist, das Dioxolan, dessen Ring durch Hydrierung spaltbar ist, in den gewünschten *-Glyzerinester durch Hydrierung aufgespalten wird.

87. Verfahren nach Anspruch 86, dadurch gekennzeichnet, daß ein

Dioxolan eingesetzt wird, das mit einem Aldehyd der Formel \

R*.CHO ,
in der R* eine aromatische Gruppe bedeutet, gebildet wird.

88. Verfahren nach Anspruch 87, dadurch gekennzeichnet, daß ein Aldehyd eingesetzt wird, in dem R* eine Phenylgruppe bedeutet.

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- 63 -

89. Verfahren nach einem der Ansprüche 50 bis 88, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn die resultierende Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen Formel I eine Indolinyl- oder Aza-Indolinyl-Verbindung ist und,eine Indolyl- oder Aza-Indolyl-Verbindung gewünscht wird, die Indolinyl- oder Aza-Indolinyl-Verbindung zu der Indolyl- oder Aza-Indolyl-Verbindung ,oxydiert wird.

90. Verfahren nach Anspruch 89, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxydation mit Mangandioxyd durchgeführt wird.

91. Verfahren nach Anspruch 89, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxydation mit Palladium, Selen, Silberoxyd, Silbersulfat, Nickelperoxyd oder 2,3-Dichloi*-5,6-dicyan-l,4-benzochinon durchgeführt wird.

92. Verfahren nach einem der Ansprüche 50 bis 91» dadurch gekennzeichnet, daß, wenn die GruppeXR in der resultierenden Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen Formel I oder deren zyklischem Ketal oder Acetal eine Hydroxygruppe ist und eine

Verbindung, in derjR eine Alkoxygruppe ist, gewünscht wird, die Hydroxygruppe zu einer Alkoxygruppe alkyliert wird.

93. Verfahren nach Anspruch 92, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylierung mit einem Alkylsulfat oder-lialid in Gegenwart eines Alkalis durchgeführt wird.

94. Verfahren nach Anspruch 93» dadurch gekennzeichnet,, daß die Alkylierung mit Dimethylsulfat oder Methyljodid durchgeführt wird.

1 098^0/ 1781

- 6k -

95. Verfahren nach einem der Ansprüche 50 bis 9k, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn eine Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I oder deren zyklisches

und

Ketal oder Acetal gewünscht wird/ das Produkt deren Säureadditionssalzist, das Salz in die Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren Ketal oder Acetal durch Reaktion mit einer Base umgewandelt wird.

96. Verfahren nach einem der Ansprüche 50 bis 9^, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn eine Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I (enthaltend ein basisches Stickstoffatom) oder deren zyklisches Acetal oder Ketal vorliegt und ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz gewünscht wird, die Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren Acetal oder Ketal in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz umgewandelt wird.

97. Verfahren nach Anspruch 96, dadurch gekennzeichnet, daß
als Säure Malein-, Salicyl-, Bernstein-, Methylsulfön-,
Vein-, Zitronen-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-,
Schwefel- oder Phosphorsäure eingesetzt wird.

98. Verfahren zur Herstellung von *-Glyzerinestern der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I und deren zyklischen Acetalen und Ketalen und deren Salzen entsprechend der Beschreibung.

99. 4r-Glyzerinester der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen

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Formel I und deren zyklische Acetale und Ketale und deren Salze hergestellt nach einem Verfahren nach einem der Ansprüche 49 bis 98.

100. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eine der Verbindungen: g*-Glyzerinester der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, deren pharmazeutisch annehmbare zyklische Acetale und Ketale, pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel I, die ein basisches Stickstoffatom enthalten und deren zyklische Acetale und Ketale zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Bindemittel enthalten.

101. Zusammensetzungen nach Anspruch 100, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Form von Dosiseinheiten haben.

102. Zusammensetzungen nach Anspruch 101, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Form von Tabletten, Kapseln, Dragges, Suppositorien oder Pastillen haben.

103.. Zusammensetzungen nach Anspruch 101 oder 102, dadurch gekennzeichnet, daß sie 2Θ" - ^5-θΐΓ mg an Wirkstoff enthalten.

104. Zusammensetzungen nach Anspruch 100, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Form von Salben, Suspensionen oder Elixieren haben.

105. Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 100 bis 104, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine Verbindung

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- 66 -

nach einem der Ansprüche 15 bis 20, 29, 30, 36, 37, 42 und 43 enthalten.

106. Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 100 bis 104, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 24, 26, 33, 34, 39, **0, 45 und 46 enthalten.

107. Reaktive Ester von Säuren der Formel IIIA nach Anspruch 53, in welchen das Veresterungsradikal entweder an seinem <i-Kohlenstoffatom einen elektronegativen Substituenten aufweist oder sein ö.-Kohlenstoffatom an ein anderes Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom doppelt gebunden ist.

108. Ester nach Anspruch 107, dadurch gekennzeichnet, daß der elektronegative Substituent eine Cyangruppe ist.

109. Ester nach Anspruch 107, dadurch gekennzeichnet, daß der elektronegative Substituent eine Carbonylgruppe ist.

110. Ester nach Anspruch 107, dadurch gekennzeichnet, daß sie die allgemeine Formel VI gemäß Anspruch 60 haben.

111. Ester nach Anspruch 110, dadurch gekennzeichnet, daß B eine Cyan-, Äthoxycarbonyl-, Methoxycarbonyl-, Acetyl-, Benzoyl- oder N,N-Dimethylcarbamoylgruppe ist.

112. Ester nach Anspruch 107, dadurch gekennzeichnet, daß sie Enolester sind.

1098A0/1781 -67-

113. Ester nach Anspruch 107, dadurch gekennzeichnet, daß sie das Reaktionsprodukt einer Säure der in Anspruch 53 angegebenen allgemeinen Formel IIIA und eines &-A1kynylamins oder Carbodiimide sind.

114. Ester nach Anspruch 113, dadurch gekennzeichnet, daß das Carbodiimid Dicyclohexylcarbodiimid ist.

115* Alle beschriebenen neuen Verbindungen, Zusammensetzungen, Verfahren und Methoden.

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durch:

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