CH511874A

CH511874A - Verfahren zur Herstellung von neuen 4,5,6,7-Tetrahydro-thieno(2,3-c)pyridinen

Info

Publication number: CH511874A
Application number: CH1275770A
Authority: CH
Inventors: Kurt Dr Eichenberger; Paul Dr Schmidt; Ernst Dr Schweizer
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1968-08-02
Filing date: 1968-08-02
Publication date: 1971-08-31
Also published as: CH500226A; SU504492A3

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen 4,5,6,7-Tekahydro-thienol2,3-clpyridinen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4,5,6,7-Tetrahydro-thieno[2,3- c]pyridinen der allgemeinen Formel
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die in den Stellungen 4, 5 und 7 weiter substituiert sein können und worin RN einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest oder ein Wasserstoffatom und Y" eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und ihrer Salze.

Eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe ist dabei insbesondere eine Cyanogruppe, eine veresterte Carboxylgruppe oder eine Carbamylgruppe.

Eine veresterte Carboxylgruppe ist vor allem eine mit einem aliphatischen Alkohol, wie einem niederen Alkanol oder Alkenol, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Allylalkohol, Methallylalkohol, Butanol, sek. Butanol, Isobutanol oder Amylalkohol, einem cycloaliphatischen Alkohol, wie einem Cycloalkanol, z. B. Cyclopentanol oder Cyclohexanol, einem cycloaliphatisch-aliphatischen Alkohol, wie einem Cycloalkyl-niederalkanol, z. B. einem Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-methanol, -äthanol oder -propanol, oder einem araliphatischen Alkohol, wie einem Benzylalkohol oder 1- oder 2-Phenyläthanol, der im aromatischen Kern auch substituiert sein kann, veresterte Carboxylgruppe. Als Substituenten des aromatischen Restes kommen dabei vor allem niedere Alkylreste, z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder Amylreste, niedere Alkoxygruppen, z.

B. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder Amyloxygruppen, Halogenatome, z. B. Fluor-, Chlor- oder Bromatome, und/oder Trifluormethylgruppen in Betracht.

Der Substituent RN ist vorzugsweise ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest. RN ist demnach insbesondere ein niederer Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest oder ein Phenyl- oder Phenylniederalkylrest, wie z. B. einer der genannten.

Die neuen Verbindungen können, wie gesagt, weitere Substituenten enthalten.

So können sie beispielsweise in 5- und/oder 7-Stellung ein- oder zweiwertige, gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste enthalten. Als Substituenten in 5- und/oder 7-Stellung sind insbesondere zu nennen: Alkylreste, wie niedere Alkylreste, vor allem solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butly-, Pentyl- oder Hexylreste, Alkenylreste, wie niedere Alkenylreste, z. B. Allyl- oder Methallylreste, Alkylenreste, wie gerade oder verzweigte niedere Alkylenreste z.B Butylen-(1,4)-, Pentylen (1,5)- oder Hexylen-(1,6-reste, oder Aryl- oder Aralkylreste, wie insbesondere Phenyl- oder Phenylniederalkylreste, wie Benzyl-, Phenyläthyl- oder Phenylpropylreste, wobei die aromatischen Teile auch substituiert sein können.

Als Substituenten von Arylresten oder des Arylteils von Aralkylresten sind vor allem zu nennen: niedere Alkylreste, z. B. die genannten, niedere Alkoxyreste, wie Methoxy-, Athoxy-, Propoxy- oder Butoxyreste, Methylendioxygruppen, Halogenatome, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Trifluormethylgruppen, Hydroxylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen oder Acyloxygruppen oder Acylaminogruppen, worin die Acylreste, insbesondere solche von gesättigten Carbon säuren mit vorzugsweise höchstens 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere niederen Alkansäuren, wie Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure, oder Phenylniederalkansäuren, wie Benzoesäuren oder Phenylessigsäuren, die auch, z. B. wie oben für die Arylreste angegeben, substituiert sein können.

In 4-Stellung können die neuen Verbindungen vor allem gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, wie Phenyl- oder Phenylniederalkylreste, z. B. die genannten, oder vor allem niedere Alkylreste, z. B. die genannten, aufweisen.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer blutdrucksenkenden Wirkung insbesondere eine antiexsudative Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z. B.

bei oraler Gabe in Dosen von 30 bis 100 mg/kg an Ratten zeigt. Die genannten Verbindungen können daher als Entzündungshemmer Verwendung finden.

Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen. So kann man beispielsweise die neuen 2-Amino-3-Z"-4,5,6,7-tetrahydro-thieno [2,3-c] - pyridine, in denen Z" eine freie oder eine eine Oxogruppe aufweisende funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, z. B. eine veresterte Carboxylgruppe, wie eine Carbalkoxygruppe, oder eine Carbamylgruppe bedeutet, mit einem zum Pyrimidin-Ringsehluss befähigten reaktionsfähigen Säurederivat einer Carbonsäure, wie einem Ester, Amid, einem Halogenid (z. B.

Chlorid), Iminoäther, Anhydrid oder einem Nitril mit der Massgabe umsetzen, dass mindestens der Rest Z" oder die funktionell abgewandelte Carboxylgruppe der genannten Carbonsäure ein Stickstoffatom aufweist, wobei man die entsprechenden 4-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro pyrido [4',3':4,5]thieno [2,3-d]pyrimidine erhält.

In diesen 4-Hydroxyverbindungen kann man in üblicher Weise die Hydroxylgruppe in ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom, umwandeln, z. B. durch Behandeln mit Halogeniden des Schwefels oder besonders des Phosphors, z. B. Phosphorpentachlorid, Phosphoroxylchlorid, Phosphortrichlorid, oder entsprechenden Bromiden, vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären Base, wie Triäthylamin oder Dimethylanilin.

Durch Umsetzen der so erhaltenen 4-Halogen-5,6,7,8 tetrahydro-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidine mit einem an mindestens einem Stickstoffatom ein Wasserstoffatom aufweisenden Aminoniederalkylamin erhält man dann die in der schweizerischen Patentschrift Nr.

500 226 beschriebenen 5,6,7,8-Tetrahydro-pyrido [4',3': 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidine der Formel
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die in 2-, 5-, 6-, 7- und 8-Stellung weiter substituiert sein können und worin Ro eine Aminoniederalkylaminogruppe bedeutet. Diese Verbindungen besitzen eine Wirkung gegen Plasmodien und können daher als Mittel gegen Malaria Verwendung finden.

Speziell hervorzuheben sind die Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R2, R'2, R3 und R's, die gleich oder verschieden sein können, für niedere Alkylreste, gegebenenfalls, z. B. wie angegeben, substituierte Phenylniederalkyloder Phenylreste oder für Wasserstoffatome stehen, wobei vorzugsweise R2' und R3' Wasserstoffatome, R und R3 je einen der angegebenen Reste bedeutet, oder R2 und Rs' und bzw.

oder R3 und Rs' jeweils zusammen einen gegebenenfalls C-niederalkylierten Pentylen(1,5)- oder Butylen(1,4)-rest darstellen, R4 einen niederen Alkylrest oder vor allem ein Wasserstoffatom bedeutet, Rn einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, insbesondere einen niederen Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-alkylrest oder einen Phenyl- oder Phenylniederalkylrest oder Wasserstoff bedeutet, und Y"' eine freie Carboxylgruppe, die Cyanogruppe, die Carbamylgruppe oder eine niedere Carbalkoxygruppe, insbesondere die Carbomethoxyoder Carbäthoxygruppe, bedeutet und vor allem diejenigen Verbindungen der Formel Ia, worin Y"', R4, Rs und Rn die angegebenen Bedeutungen haben, R2' und Rs' für Wasserstoffatome stehen und R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können,

für gegebenenfalls durch ein, zwei oder mehr niedere Alkylreste, Trifluormethylgruppen und/oder insbesondere niedere Alkoxygruppen und/oder vor allem Halogenatome, wie z. B. Bromatome oder speziell Chloratome, substituierte Phenylreste (wobei vorzugsweise mindestens ein Substituent in p-Stellung steht) stehen.

Besonders wertvoll sind die Verbindungen der Formel
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worin Ph und Ph' durch ein, zwei oder mehr niedere Alkoxygruppen und/oder Halogenatome, vor allem Chloratome, substituierte Phenylreste darstellen, Rn für einen niederen Alkylrest oder einen Benzylrest steht und Y"' die angegebenen Bedeutungen hat, und ganz besonders die Verbindungen der Formel
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worin Rn einen niederen Alkyl- oder Benzylrest bedeutet und Y"' die angegebenen Bedeutungen hat oder insbesondere eine freie Carboxylgruppe bedeutet, und speziell das 2-Amino-3-carboxy-6-benzyl-4,5,6,7-tetrahy- dro-thieno[2,3-c]pyridin und besonders das 2-Amino-3 carboxy-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno(2,3-c]pyri- din,

das beispielsweise an der Ratte bei oraler Gabe in einer Dosis von 30 mg/kg eine deutliche kaolinoedemhemmende Wirkung aufweist.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-Mercanto-DiDeridin der allg-emeinen For
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worin RN und Y" die angegebenen Bedeutungen haben und das in den Stellungen 2, 5 und 6 weiter substituiert sein kann, intramolekular kondensiert.

Die Kondensation erfolgt in üblicher Weise, vorteilhaft in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie Wasser oder insbesondere eines organischen Lösungsmittels, wie Dimethylformamid oder eines niederen Alkanols, wie Methanol oder Äthanol und vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z. B. eines organischen Amins, wie Piperidin, Trimethylamin oder Triäthylamin, vorteilhaft unter Kühlen bei gewöhnlicher oder leicht erhöhter Temperatur und, wenn erwünscht, unter einer Stickstoffatmosphäre und/oder im geschlossenen Gefäss unter Druck.

Vorteilhaft wird die intramolekulare Kondensation so durchgeführt, dass man den Ausgangsstoff in situ bildet, d. h. man setzt ihn in Form eines unter den Reaktionsbedingungen gebildeten rohen Reaktionsgemisches ein.

So kann man beispielsweise die genannten Thienopyridine erhalten, wenn man ein 4-Piperidon der allge
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worin RN die angegebenen Bedeutungen hat und das in den Stellungen 2, 5 und 6 weiter substituiert sein kann, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Y"-CH2-C=-N worin Y" die angegebene Bedeutung hat, umsetzt. Dabei entsteht intermediär das oben beschriebene 3-Mercapto 4-(= CMV )piperidin das dann wie oben be- schrieben zum 2-Amino-3-Y"-4,5,6,7-tetrahydro-thieno [2,3 -c] -pyridin kondensiert.

Die Umsetzung der Reaktonskomponenten erfolgt in üblicher Weise, vorteilhaft in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie Wasser oder insbesondere eines organischen Lösungsmittels, wie Dimethylformamid oder eines niederen Alkanols, wie Methanol oder Methanol, und vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z. B. eines organischen Amins, wie Piperidin, Trimethylamin oder Triäthylamin, vorteilhaft unter Kühlen bei gewöhnlicher oder leicht erhöhter Temperatur und, wenn erwünscht, unter einer Stickstoffatmosphäre und/oder im geschlossenen Gefäss unter Druck.

Eine andere Arbeitsweise zur Herstellung der genannten Thienopyridine, bei der die oben beschriebenen 3-Mercapto-4-(= C( y,,N)-pypendine in situ gebildet werden, besteht darin, dass man ein 3-Halogen-piperidin
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worin RN und Y" die angegebenen Bedeutungen haben, Hal ein Halogenatom, insbesondere ein Chloroder Bromatom, bedeutet, und das in den Stellungen 2, 5 und 6 weiter substituiert sein kann, mit Schwefelwasserstoff, vorzugsweise in Form seiner Salze umsetzt.

Als Salze des Schwefelwasserstoffs kommen vor allem Alkalimetallsalze, wie Alkalimetallhydrogensulfide, z. B.

wässrige Natriumhydrogensulfid-Lösung, in Betracht.

Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines organischen mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z. B.

Dioxan oder Tetrahydrofuran, und vorteilhaft unter Kühlen oder bei gewöhnlicher oder schwach erhöhter Temperatur. Wenn erwünscht, kann man die Reaktion unter einer Stickstoffatmosphäre und/oder im geschlossenen Gefäss unter Druck durchführen.

Eine besonders vorteilhafte Modifikation des Verfahrens zur Herstellung der 2-Amino-3-Y"-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[2,3-c]pyridine besteht darin, dass man ein in 3-Stellung unsubstituiertes Piperidon der allgemeinen Formel
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worin R- die angegebene Bedeutung hat und das in den Stellungen 2, 5 und 6 weiter substituiert sein kann, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Y"CH2CN, worin Y" die angegebene Bedeutung hat, und gleichzeitig oder nachträglich mit Schwefel umsetzt.

Die Umsetzung wird in üblicher Weise durchgeführt, vorteilhaft in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines polaren Lösungsmittels, z. B. eines niederen Alkanols, wie Methanol oder Äthanol, oder Dimethylformamid und vorzugsweise in Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittels, wie einer organischen Base, wie Diäthylamin, Triäthylamin, Piperidin oder Morpholin, bei gewöhnlicher oder leicht erhöhter Temperatur und, wenn erwünscht, unter einer Stickstoffatmosphäre und/oder im geschlossenen Gefäss unter Druck.

In erhaltenen Verbindungen kann man Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.

So kann man beispielsweise in erhaltenen 2-Amino 3-Y"-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[2,3-c]pyridinen Substituenten Y" ineinander umwandeln.

Cyanogruppen können in üblicher Weise in Carbamylgruppen oder Carboxylgruppen umgewandelt werden, z. B. durch Hydrolyse, beispielsweise in Gegenwart einer starken Base, wie einem Alkalihydroxyd, z. B.

Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder in Gegenwart einer starken Säure, z. B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure und gegebenenfalls unter Zusatz eines Oxydationsmittels, wie salpetriger Säure.

Veresterte Carboxylgruppen und Carbamylgruppen können in üblicher Weise, z. B. durch Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart von starken Basen oder starken Säuren, z. B. den oben genannten, in freie Carboxylgruppen übergeführt werden. Wenn erwünscht, kann man bei der Hydrolyse von Carbamylgruppen Oxydationsmittel, wie salpetrige Säure, zusetzen.

Cyanogruppen lassen sich auch in üblicher Weise, beispielsweise durch Alkoholyse, wie Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol, z. B. in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure, und vorteilhaft in Gegenwart von Ammoniumchlorid, in veresterte Carboxylgruppen überführen.

Freie oder veresterte Carboxylgruppen lassen sich auch in üblicher Weise in Carbamylgruppen überführen, z. B. durch Umsetzen mit Ammoniak und gegebenenfalls Dehydratisierung des intermediär entstandenen Ammoniumsalzes.

Freie Carboxylgruppen lassen sich in üblicher Weise verestern, beispielsweise durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol, vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure oder durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, z. B. einem Diazoalkan.

Freie Carboxylgruppen können z. B. auch in üblicher Weise in Säurehalogenid- oder -anhydridgruppierungen übergeführt werden, z. B. durch Umsetzen mit Halogeniden des Phosphors oder Schwefels, wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphortribromid, oder mit Säurehalogeniden, wie Chlorameisensäureestern. Die Säureanhydrid- oder -halogenidgruppen können dann in üblicher Weise, durch Umsetzen mit entsprechenden Alkoholen, wenn erwünscht in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie organischen oder anorganischen Basen, oder mit Ammoniak in veresterte Carboxylgruppen bzw. Carbamylgruppen übergeführt werden.

In erhaltenen Verbindungen, die in 6-Stellung einen durch Reduktion abspaltbaren Rest enthalten, z. B. einen a-Aralkylrest, wie einen Benzylrest, kann man diesen reduktiv abspalten, z. B. durch Hydrogenolyse, z. B.

durch Reduktion mit katalytisch erregtem Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie eines Palladium- oder Platinkatalysators.

In erhaltenen Verbindungen, die in 6-Stellung ein Wasserstoffatom aufweisen, kann dieses gegen einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest ausgetauscht werden. Dieser Austausch erfolgt in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols.

Reaktionsfähige Ester sind insbesondere solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder mit Arylsulfonsäuren, wie Benzol-, p-Brombenzol- oder p Toluolsulfonsäure. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, vorteilhaft in Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittels.

Der Austausch kann auch durch Umsetzen mit einer entsprechenden Oxo-verbindung, wie einem Aldehyd oder Keton und gleichzeitiger oder nachträglicher Reduktion des so erhaltenen Kondensationsproduktes erfolgen.

Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie eines Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysators, oder auch mit Ameisensäure.

Die nachträglichen Umsetzungen können einzeln oder in beliebiger Reihenfolge vorgenommen werden.

Verbindungen mit freier Carboxylgruppe kann man in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen erhalten. Erhaltene freie saure Verbindungen können in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, z. B.

Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden. Als Metallsalze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze in Betracht.

Aus den Salzen lassen sich freie Säuren, in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen. Die Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z. B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt.

Basische Verbindungen kann man in freier Form oder in Form ihrer Säureadditionssalze erhalten. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind.

Als solche Säuren seien beispielsweise genannt:
Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, 2ithansul- fon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfons äure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.

Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure bzw. Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Sipfel- säure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Tritt während einer Umsetzung Isomerisierung ein, so kann man, wenn erwünscht, nach erfolgter Umsetzung, die Auftrennung nochmals vornehmen, z. B. wie oben beschrieben.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.

Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
Zu 56,5 g 1-Methyl-piperidon-(4), 42 g Cyanacetamid und 17,5 g Schwefel in 150 ml Äthanol gibt man tropfenweise unter Rühren 50 ml Morpholin. Anschliessend heizt man während 3 Stunden mit einem Ölbad von 45". Man lässt über Nacht stehen, kühlt das Reaktionsgemisch mit Eis und saugt die Kristalle ab. Man erhält so das 2-Amino-3-carbamyl-6-methyl-4,5,6,7-te- trahydro-thieno-[2,3-c]pyridin der Formel
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12,6 g des obigen Amids werden in Äthanol heiss gelöst und mit 29 ml 2,1 n äthanolischer Salzsäure versetzt. Nach dem Abkühlen wird abgesaugt und man erhält das Hydrochlorid des 2-Amino-3-carbamyl-6-me thyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[2,3-c]pyridins vom Schmelzpunkt 2210.

Beispiel 2
Zu einer Suspension von 226 g 1-Methyl-piperidon (4), 226 g Cyanessigester und 70 g Schwefel in 600 ml abs. Äthanol gibt man tropfenweise unter Rühren 200 ml Morpholin in der Weise zu, dass die Temperatur 60 nicht übersteigt. Anschliessend wird noch 3 Stunden bei 400 Innentemperatur weitergerührt. Nach dem Abkühlen werden die Kristalle abgenutscht. Diese löst man in Chloroform, setzt Petroläther zu und nutscht die ausgefallenen Kristalle ab. Man erhält so das 2-Amino-3 carbäthoxy-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno [2,3-c] - pyridin der Formel
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0,287 g der obigen Base werden in 4 ml Äthanol gelöst und mit 1,2 ml äthanolischer Salzsäure versetzt.

Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abgenutscht. Man erhält so das Hydrochlorid von 2no[2,3-cl-pyridin vom F: 243-2450.

Beispiel 3
Zu einer Suspension von 500 g 1-Methyl-2,6-bis (p-chlorphenyl)-piperidon-(4), 126 g Cyanacetamid und 48 g Schwefel in 3 1 abs. Äthanol gibt man 150 ml Morpholin und kocht 2 Stunden unter Rühren und Rückfluss. Nach dem Abkühlen nutscht man die Kristalle ab und wäscht mit Äthanol und Äther. Man erhält so das cis-2-Amino-3-carbamyl-5,7-bis-(p-chlorphe nyl)-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[2,3-c]pyridin zur Fnrrnol
EMI6.1
vom F: 236".

Das als Ausgangsstoff verwendete 1-Methyl-2,6-bis (p-chlorphenyl)-piperidon-(4) kann wie folgt hergestellt werden:
Zu 61 ml 8,2 n äthanolischer Methylaminlösung tropft man bei einer Temperatur von 20O 30 g Eisessig in 50 ml abs. Äthanol. Zu der Methylaminacetatlösung gibt man unter guter Kühlung ein Gemisch von 29 g Aceton und 140,5 g p-Chlorbenzaldehyd und rührt anschliessend 7 Stunden bei Raumtemperatur. Man nutscht die ausgefallenen Kristalle ab, wäscht mit Äthanol und erhält das 1-Methyl-2,6-bis-(p-chlorphenyl)-piperidon-(4) vom F: 1420.

Beispiel 4
Zu einer Suspension von 13 g 1-Methyl-2,6-bisphenyl-piperidon-(4), 4,2 g Cyanacetamid und 1,8 g Schwefel in 100 ml abs. Äthanol gibt man 5 ml Morpholin und kocht 11/2 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen saugt man die ausgefallenen Kristalle ab, wäscht mit kaltem Äthanol und kristallisiert aus Chloroform-Petroläther um. Man erhält so das cis-2-Amino 3-carbamyl-5,7-bis-phenyl-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro- thieno[2,3-c]pyridin der Formel
EMI6.2
vom F: 203-2050.

Das als Ausgangsstoff verwendete 1-Methyl-2,6-bisphenyl-piperidon-(4) kann wie folgt hergestellt werden:
Zu 134 ml 8,2 n äthanolischer Methylaminlösung tropft man bei einer Temperatur von - 200 60 g Eisessig in 100 ml abs. Äthanol. Zu dieser Methylaminacetatlösung gibt man unter guter Kühlung 212 g Benzaldehyd und 58 g Aceton. Man rührt weiter eine Stunde bei 0 und 2 Stunden bei Raumtemperatur. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht, gut mit Äthanol gewaschen und aus Methylenchlorid-Äther umkristallisiert. Man erhält so das 1-Methyl-2,6-bis-phenyl-piperi- don-(4) vom F: 151-1530.

Beispiel 5
Zu einer Suspension von 14,1 g 1-Isopropyl-piperidon-(4), 8,4 g Cyanacetamid und 3,5 g Schwefel in 30 ml absolutem Äthanol gibt man unter Rühren tropfenweise 10 ml Morpholin und rührt anschliessend noch 3 Stunden bei 400 und 4 Stunden bei 60 weiter. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsprodukt mit 250 ml Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den so erhaltenen Rückstand kocht man mit 400 ml Äther auf, filtriert die Ätherlösung und engt stark ein, wobei das 2-Amino-3-carbamyl-6-isopropyl-4,5,6,7-tetrahydro- thieno-[2,3-c]pyridin der Formel
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ausfällt, das nach Umkristallisieren aus Ather-Petrol- äther bei 112-1140 schmilzt.

Beispiel 6
Zu 28,2 g 1-Isopropyl-piperidon-(4), 13,2 g Malondinitril und 7 g Schwefel in 60 ml absolutem Athanol gibt man tropfenweise 20 ml Morpholin unter Rühren.

Nach Zugabe des Morpholins rührt man 3 Stunden bei 40O weiter. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so das 2-Amino-3-cyano-6-isopropyl-4,5,6,7-tetrahy- dro-thieno[2,3-c]pyridin der Formel
EMI7.1
vomF: 174-175"
15,5 g der obigen Base werden in heissem Äthanol gelöst, dazu gibt man 70 ml 1-n. äthanolische Salzsäure. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht und aus Äthanol-Wasser umkristallisiert. Man erhält so das Hydrochlorid von 2-Amino-3-cyano-6-isopropyl 4,5,6,7-tetrahydro-thieno[2,3-c]pyridin vom F. 222 bis 2230.

Beispiel 7
Zu einer Suspension von 31 g 1-Isobutyl-piperidon (4), 13,2 g Malondinitril und 7 g Schwefel in 60 ml absolutem Äthanol gibt man unter Rühren tropfenweise 20 ml Morpholin und rührt anschliessend noch 3 Stunden bei einer Temperatur von 400 weiter. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsprodukt abgesaugt. Dieses löst man heiss in absolutem Äthanol und versetzt mit äthanolischer Salzsäure. Nach Kühlen mit Eiswasser werden die Kristalle abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert.

Man erhält so das 2-Amino-3-cyano-6 isobutyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno [2,3-c]pyridin-hydro- chloridhydrat der Formel
EMI7.2
vom F: 208-2090
Beispiel 8
Zu einer Suspension von 18,5 g 1-Isobutyl-piperidon-(4), 13,5 g Cyanessigsäure-äthylester und 4,17 g Schwefel in 30 ml absolutem Äthanol gibt man unter Rühren tropfenweise 17 ml Morpholin und rührt anschliessend noch weitere 3 Stunden bei 40". Das Reaktionsgemisch wird in Wasser eingetragen und die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und aus 22ithanol- Wasser umkristallisiert. 15 g der so erhaltenen Kristalle werden warm in absolutem Äthanol gelöst und mit 53 ml 1-n.

äthanolischer Salzsäure versetzt, wobei das Hydrochlorid des 2-Amino-3-carbäthoxy-6-isobutyl4,5,6,7-tetrahydro-thieno [2,3-c]pyridins der Formel
EMI7.3
vom F: 205-2060 ausfällt.

Beispiel 9
Zu einer Suspension von 15,5 g 1-sek.-Butyl-piperidon-(4), 8,4 g Cyanacetamid und 3,5 g Schwefel in 30 ml absolutem Äthanol gibt man unter Rühren tropfenweise 10 ml Morpholin. Anschliessend rührt man noch 3 Stunden bei 40 und 4 Stunden bei 60 weiter. Nach dem Abkühlen versetzt man mit 300 ml Wasser. Nach einiger Zeit scheidet sich ein harziges Produkt und gelbliche Kristalle ab. Die Kristalle werden abgetrennt und in Äther gelöst. Die Ätherlösung reinigt man mit Tierkohle, filtriert und setzt Petroläther zu, worauf sich das 2-Amino-3-carbamyl-5-sek.-butyl-4,5,6,7-tetrahydro- thieno[2,3-c]pyridin der Formel
EMI7.4
vom F: 127-1290 ausscheidet.

Beispiel 10
Zu einer Suspension von 31 g 1-sek.-Butyl-piperi don-(4), 22,6 g Cyanessigsäure-äthylester und 7 g Schwefel in 60 ml Äthanol gibt man tropfenweise unter Rühren 20 ml Morpholin und rührt anschliessend noch weitere 15 Minuten bei 400. Die Reaktionslösung wird in Wasser gegossen und das überstehende Wasser vom ausgeschiedenen Öl dekantiert. Auf Zusatz von wenig Methanol setzt Kristallisation ein.

Man saugt die Kristalle ab und löst aus Äthanol-Wasser um. 20 g der so erhaltenen Base werden heiss in Äthanol gelöst und mit 35,5 ml 2-n. äthanolischer Salzsäure versetzt, worauf das Hydrochlorid von 2-Amino-3-carbäthoxy-6 sek.-butyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno [2,3-c]pyridin der Formel
EMI8.1
vom F: 195-1970 auskristallisiert.

Beispiel 11
Zu einer Suspension von 15,5 g 1-sek.-Butyl-piperidon-(4), 6,6 g Malondinitril und 3,5 g Schwefel in 30 ml absolutem Äthanol gibt man tropfenweise unter Rühren 10 ml Morpholin. Nach der Zugabe rührt man noch 3 Stunden bei einer Temperatur von 400 weiter. Nach dem Abkühlen saugt man das ausgefallene Material ab, löst es in 2-n. Salzsäure und extrahiert mit Chloroform. Die saure wässrige Phase stellt man alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Die getrocknete Chloroformlösung wird eingedampft. Den so erhaltenen Rückstand kristallisiert man aus Chloroform-Petroläther und Wasser um. Man erhält so das 2-Amino-3-cyano-6-sek. butyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno [2,3-c]pyridin der Formel
EMI8.2
vom F: 124-126".

Beispiel 12
Zu einer Suspension von 95 g 1-Benzyl-piperidon (4), 42 g Cyanacetamid und 16 g Schwefel in 200 ml absolutem Äthanol gibt man tropfenweise 50 ml Morpholin und rührt anschliessend 4 Stunden bei einer Badtemperatur von 600 weiter. Nach dem Abkühlen giesst man die Reaktionslösung in 1000 ml Wasser, worauf sich ein harziger Niederschlag ausscheidet. Man dekantiert das überstehende Wasser und versetzt den Rückstand mit Wasser und 2-n. Salzsäure. Das ungelöste pulvrige Material wird abgenutscht und mit Methanol aufgekocht. Als unlöslichen Anteil erhält man das Hydrochlorid des 2-Amino-3-carbamyl-6-benzyl 4,5,6,7-tetrahydro-thieno [2,3-c]pyridins der Formel
EMI8.3
vom F. 226 (Zers.). Aus dem Filtrat kann durch Zusatz von Äther noch weiteres Hydrochlorid gewonnen werden.

Beispiel 13
Zu einer Suspension von 18,9 g 1-Benzyl-piperidon (4), 11,3 g Cyanessigsäure-äthylester und 3,5 g Schwefel in 300 ml absolutem Äthanol gibt man unter Rühren tropfenweise 10 ml Morpholin und rührt anschliessend noch 3 Stunden bei einer Temperatur von 400. Nach Kühlen in Eiswasser kristallisiert das Reaktionsprodukt aus. Man saugt ab und kristallisiert aus Isopropanol um.

Man erhält so das 2-Amino-3-carbäthoxy-6-benzyl 4,5,6,7-tetrahydro-thieno [2,3-c]pyridin der Formel
EMI8.4
vom F: 112-113,50.

15,8 g der obigen Base werden in heissem Äthanol gelöst und mit 50 ml 1-n. äthanolischer Salzsäure versetzt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so das Hydrochlorid vom 2-Amino-3-carbäthoxy-6-benzyl-4,5,6,7tetrahydro-thieno[2,3-c]pyridin vom F. 219-222".

Beispiel 14
Zu einer Suspension von 18,9 g 1-Benzyl-piperidon (4), 6,6 g Malondinitril und 3,5 g Schwefel in 30 ml Äthanol gibt man tropfenweise unter Rühren 10 ml Morpholin und rührt anschliessend noch weitere 15 Minuten bei 40". Das auskristallisierte Reaktionsprodukt wird aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so das 2-Amino-3-cyano-6-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-thie- no[2,3-c]pyridin der Formel
EMI8.5

EMI8.6

15 g der obigen Base werden heiss in Athanol gelöst und mit 51 ml 1-n. äthanolischer Salzsäure versetzt, worauf das Hydrochlorid von 2-Amino-3-cyano 6-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno [2,3-c]pyridin vom F.

240-2410 (Zers.) auskristallisiert.

Beispiel 15
12 g 2-Amino-3-carbäthoxy-6-methyl-4,5,6,7-tetra- hydro-thieno[2,3-c]pyridin werden mit 70 ml Methanol und 70 ml 2 n Natronlauge 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Man engt im Vakuum ein, neutralisiert mit 2 n-Salzsäure und nutscht die ausgefallenen Kristalle ab. Man erhält so das 2-Amino-3-carboxy-6 methyl-4, 5,6,7-tetrahydro-thieno [2,3-c] pyridin der Formel
EMI9.1
vom F: 169 (Zersetzung).

Beispiel 16
15,8 g 2-Amino-3-carbäthoxy-6-benzyl-4,5,6,7-te- trahydro-thieno[2,3-c]pyridin werden in 70 ml Methanol und 70 ml 2-n. Natronlauge während 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Anschliessend wird auf die Hälfte eingeengt und mit 2-n. Salzsäure sauer gestellt. Das anfallende Material wird abgesaugt, mit 100 ml Äthanol aufgerührt und abgenutscht. Man erhält so das 2- Ami no-3-carboxy-6-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno [2,3-c] pyridin-hydrochlorid der Formel
EMI9.2
vom F: 2000 (Zers.).

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von neuen 4,5,6,7-Tetra hydrothieno [2,3-c] pyridinen der allgemeinen Formel EMI9.3 die in den Stellungen 4, 5 und 7 substituiert sein können und worin RN einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest oder ein Wasserstoffatom und Y" eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-Mercapto-piperidin der allgemeinen Formel EMI9.4 worin RN und Y" die angegebenen Bedeutungen haben, und das in den Stellungen 2, 5 und 6 substituiert sein kann, oder ein Salz davon, intramolekular kondensiert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ausgangsstoff der Formel II in Form eines unter den Reaktionsbedingungen gebildeten rohen Reaktionsgemisches einsetzt.

2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ausgangs stoff der Formel II in Form eines durch Umsetzen eines Piperidons der allgemeinen Formel EMI9.5 worin RN die angegebenen Bedeutungen hat und das in den Stellungen 2, 5 und 6 substituiert sein kann, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Y"-CH2-C=-N worin Y" die angegebenen Bedeutungen hat, unter den Reaktionsbedingungen gebildeten rohen Reaktionsgemisches einsetzt.

3. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ausgangsstoff der Formel II in Form eines durch Umsetzen eines 3-Halogenpiperidins der allgemeinen Formel EMI9.6 worin RN und Y" die angegebenen Bedeutungen haben, Hal ein Halogenatom bedeutet und das in den Stellungen 2, 5 und 6 substituiert sein kann, mit Schwefelwasserstoff oder einem Salz davon unter den Reaktionsbedingungen gebildeten rohen Reaktionsgemisches einsetzt.

4. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ausgangsstoff der Formel II in Form eines durch Umsetzen eines in 3-Stellung unsubstituierten Piperidons der allgemeinen Formel EMI10.1 worin RN die angegebene Bedeutung hat und das in den Stellungen 2, 5 und 6 substituiert sein kann, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Y'-CH2-C=-N worin Y" die angegebene Bedeutung hat, und mit Schwefel unter den Reaktionsbedingungen gebildeten rohen Reaktionsgemisches einsetzt.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen funktionell abgewandelte Carboxylgruppen zu freien Carboxylgruppen hydrolysiert.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung, die in 6-Stellung einen durch Reduktion abspaltbaren Rest besitzt, diesen durch Reduktion abspaltet.

7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung, die in 6-Stellung ein Wasserstoffatom aufweist, dieses durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester oder durch reduktive Alkylierung gegen einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest austauscht.

8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man gegebenenfalls erhaltene Isomerengemische auftrennt.

9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man gegebenenfalls erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt.

10. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umwandelt.

11. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Verbindungen umwandelt.

12. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI10.2 worin Rs und Rs niedere Alkylreste, gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Phenylniederalkylreste oder Wasserstoffatome bedeuten, R4 einen niederen Alkylrest oder ein Wasserstoffatom bedeutet, Rn für einen niederen Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Phenyl- oder Phenylniederalkylrest oder Wasserstoff steht und Y"' die Carboxylgruppe, die Cyanogruppe, die Carbamylgruppe oder eine niedere Carbalkoxygruppe bedeutet, oder ihre Salze herstellt.

13. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI10.3 worin Rn einen niederen Alkyl- oder Benzylrest bedeutet und Y"' die Carboxylgruppe, die Cyanogruppe, die Carbamylgruppe oder eine niedere Carbalkoxygruppe bedeutet, oder ihre Salze herstellt.

14.Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI10.4 worin Rn einen niederen Alkyl- oder Benzylrest bedeutet und Y" die Carboxylgruppe bedeutet, oder ihre Salze herstellt.

15. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-Amino-3-carboxy-6-benzyl-4,5,6,7-tetrahy- dro-thieno[2,3-c]pyridin oder seine Salze herstellt.

16. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-Amino-3-carboxy-6-methyl-4,5,6,7-tetrahy- dro-thieno[2,3-c]pyridin oder seine Salze herstellt.