CH529158A

CH529158A - Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophenen

Info

Publication number: CH529158A
Application number: CH1303570A
Authority: CH
Inventors: Ernst Dr Schweizer; Paul Dr Schmidt; Kurt Dr Eichenberger
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1968-07-15
Filing date: 1968-07-15
Publication date: 1972-10-15
Also published as: CH507973A; SU403179A3; CH507972A; CH508649A

Description

Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[bjtbiophenen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-3-Y"-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[b]thiophenen mit dem Kern der Formel
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die am carbocyclischen Ring mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest tragen und worin Y eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und ihrer Salze.

Eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe ist dabei insbesondere eine Cyanogruppe, eine veresterte Carboxylgruppe oder eine Carbamylgruppe.

Eine veresterte Carboxylgruppe ist vor allem eine mit einem aliphatischen Alkohol, wie einem niederen Alkanol oder Alkenol, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Allylalkohol, Methallylalkohol, Butanol, sek.Butanol, Isobutanol oder Amylalkohol, einem cycloaliphatischen Alkohol, wie einem Cycloalkanol, z. B. Cyclopentanol oder Cyclohexanol, einem cycloaliphatisch-aliphatischen Alkohol, wie einem Cycloalkyl-niederalkanol, z. B. einem Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-methanol, -äthanol oder -propanol, oder einem araliphatischen Alkohol, wie einem Benzylalkohol oder 1oder 2- Phenyläthanol, der im aromatischen Kern auch substituiert sein kann, veresterte Carboxylgruppe. Als Substituenten des aromatischen Restes kommen dabei vor allem niedere Alkylreste, z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder Amylreste, niedere Alkoxygruppen, z. B.

Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder Amyloxygruppen, Halogenatome, z. B. Fluor-, Chlor- oder Bromatome, und/oder Trifluoromethylgruppen in Betracht.

Der am carbocyclischen Ring des Benzothienopyrimidinkerns sitzende aromatische carbocyclische Rest ist insbesondere ein Phenylrest, der unsubstituiert oder substituiert sein kann. Vorzugsweise steht er in einer der Stellungen 5 und 7 oder in Stellung 6. Als Substituenten von aromatischen carbocyclischen Resten sind vor allem zu nennen: niedere Alkylreste, z.

B. die weiter unten genannten, niedere Alkoxyreste, wie Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Butoxyreste, Methylendioxygruppen, Halogenatome, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Trifluoromethylgruppen, Hydroxylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen oder Acyloxygruppen oder Acylaminogruppen, worin die Acylreste insbesondere solche von gesättigten Carbonsäuren mit vorzugsweise höchstens 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere niederen Alkansäuren, wie Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure, oder Phenylniederalkansäuren, wie Benzoesäuren oder Phenylessigsäuren, die auch, z. B.

wie oben für die aromatischen carbocyclischen Reste angegeben, substituiert sein können.

Die neuen Verbindungen können weitere Substituenten enthalten.

So können sie insbesondere am carbocyclischen Ring des Benzothieno-pyrimidinkerns ausser dem bereits genannten aromatischen carbocyclischen Rest weitere Substituenten enthalten, d. h. die neuen Verbindungen können in den Stellungen 4, 5, 6 und/oder 7 jeweils einen oder gegebenenfalls zwei Substituenten tragen. Als die genannten, weiteren Substituenten sind beispielsweise gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste zu nennen. Insbesondere kommen in Betracht: Alkylreste, wie niedere Alkylreste, vor allem solche mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste, oder aromatische carbocyclische Reste der oben genannten Art, oder Aralkylreste, wie insbesondere Benzyl-, Phenyläthyl- oder Phenylpropylreste, wobei die aromatischen Teile auch substituiert sein können, z.

B. für die aromatischen carbocyclischen Reste angegeben.

Vor allem sind die genannten weiteren Substituenten aromatische carbocyclische Reste.

Eine bevorzugte Gruppe der neuen Verbindungen stellen diejenigen Verbindungen dar, die in 5- und/oder 7-Stellung 2 aromatische carbocyclische Reste, insbesondere gegebenenfalls substituierte Phenylreste, aufweisen. Vorzugsweise steht je einer der genannten Reste in 5- und 7-Stellung. Ferner von Bedeutung sind die 2-Amino-3-Y"-4,5,6,7-tetrahydro-ben- zo[b]thiophene, die in 6-Stellung zwei aromatische carbocyclische Substituenten tragen.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine antiinflammatorische Wirkung. Sie können daher als Antiphlogistica Verwendung finden. Ferner besitzen sie eine blutdrucksenkende Wirkung.

Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

So kann man beispielsweise die neuen 2-Amino-3-Y" 4,5,6,7-tetrahydro-benzo[b]thiophene, die am carbocyclischen Ring mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest tragen und worin Y" eine freie oder eine eine Oxogruppe aufweisende funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, z. B.

eine veresterte Carboxylgruppe, wie eine Carbalkoxygruppe, oder eine Carbamylgruppe bedeutet, mit einem zum Pyrimidin-Ringschluss befähigten reaktionsfähigen Säurederivat einer Carbonsäure, wie einem Ester, Amid, einem Halogenid (z. B.

Chlorid), Iminoäther, Anhydrid oder einem Nitril mit der Massgabe umsetzen, dass mindestens der Rest Z" oder die funktionell abgewandelte Carboxylgruppe der genannten Carbonsäure ein Stickstoffatom aufweist.

In den so erhaltenen 4-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidinen, die am carbocyclischen Ring mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest tragen, kann man die Hydroxylgruppe in ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom umwandeln, z. B. durch Behandeln mit Halogeniden des Schwefels oder besonders des Phosphors, z. B. Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, oder entsprechenden Bromiden.

Durch Umsetzen der so erhältlichen 4-Halogenverbindungen mit einem Aminoniederalkylamin kann man die in der schweiz. Patentschrift Nr. 508 649 beschriebenen 5,6,7,8 Tetrahydro-[1]benzothieno[2,3 -d]pyrimidine mit dem Kern der Formel
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die am carbocyclischen Ring mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest tragen und die in 4-Stellung eine Aminoniederalkylaminogruppe, vor allem eine ss-Diniederalkylami- noäthylaminogruppe, aufweisen, und ihre Salze erhalten. Diese Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Wirkungen, vor allem eine Wirkung gegen Malaria und können daher als Mittel gegen Malaria verwendet werden.

Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI2.2
worin yll eine freie Carboxylgruppe, die Cyanogruppe, die Carbamylgruppe oder vor allem eine niedere Carbalkoxygruppe, insbesondere die Carbomethoxy- oder Carbäthoxygruppe, bedeutet, einer der Reste R2 und R3 einen gegebenenfalls, z. B. wie angegeben, substituierten Phenylrest bedeutet und der andere, sowie die Reste R 2 und R 3 die gleich oder verschieden sein können, für niedere Alkylreste, gegebenenfalls, z. B. wie angegeben, substituierte Phenylniederalkyloder Phenylreste oder für Wasserstoffatome stehen, wobei vorzugsweise R'2 und R 3 Wasserstoffatome, und R2 und R3 je einen gegebenenfalls, z.

B. wie angegeben, substituierten Phenylrest bedeutet, und R4 und Rs niedere Alkylreste oder vor allem Wasserstoffatome bedeuten, und vor allem diejenigen Verbindungen der Formeln Ia und Ib, worin Y"', R4 und Rs die angegebenen Bedeutungen haben, R'2 und R'3 für Wasserstoffatome stehen und R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, für gegebenenfalls durch ein, zwei oder mehr niedere Alkylreste, Trifluoromethylgruppen und/oder insbesondere niedere Alkoxygruppen und/oder vor allem Halogenatome, wie z. B. Bromatome oder speziell Chloratome, substituierte Phenylreste (wobei vorzugsweise mindestens ein Substituent in p-Stellung steht) stehen.

Besonders hervorzuheben wegen ihrer guten antiinflammatorischen Wirkung sind die Verbindungen der allgemeinen Formeln
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worin YS die angegebenen Bedeutungen hat und Ph und Ph durch ein, zwei oder mehr niedere Alkoxygruppen und/oder Halogenatome, vor allem Chloratome, substituierte Phenylreste darstellen, und insbesondere die Verbindungen der Formeln Ic und Id, worin Ph und Ph1 gegebenenfalls, besonders in p-Stellung, durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, wie insbesondere Methoxy, vor allem aber Halogenatome, wie insbesondere Chloratome, substituierte Phenylreste bedeuten.

und Y"' die angegebenen Bedeutungen besitzt.

Besonders wertvoll ist das 2-Amino-3-carbäthoxy-5,7 diphenyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[b]thiphen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Cyclohexanon, das in einer der Stellungen 3-6 durch mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest substituiert ist und in 2-Stellung unsubstituiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Y" - CH2- C ¯ N worin Y die angegebene Bedeutung hat, und mit Schwefel umsetzt.

Die Umsetzung wird in üblicher Weise durchgeführt, vorteilhaft in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines polaren Lösungsmittels, z. B. eines niederen Alkanols, wie Methanol oder Äthanol, oder Dimethylformamid und vorzugsweise in Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittels, wie einer organischen Base, wie Diäthylamin, Triäthylamin, Piperidin oder Morpholin, bei gewöhnlicher oder leicht erhöhter Temperatur und, wenn erwünscht unter einer Stickstoffatmosphäre und/oder im geschlossenen Gefäss unter Druck.

In erhaltenen Verbindungen kann man Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.

So kann man beispielsweise in erhaltenen 2-Amino-3-Y"- 4,5,6,7-tetrahydro-benzo[b]thiophenen Substituenten Y' ineinander umwandeln.

Cyanogruppen können in üblicher Weise in Carbamylgruppen oder Carboxylgruppen umgewandelt werden, z. B. durch Hydrolyse, beispielsweise in Gegenwart einer starken Base, wie einem Alkalihydroxyd, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder in Gegenwart einer starken Säure, z. B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure und gegebenenfalls unter Zusatz eines Oxydationsmittels, wie salpetriger Säure.

Veresterte Carboxylgruppen und Carbamylgruppen können in üblicher Weise, z. B. durch Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart von starken Basen oder starken Säuren, z. B. den oben genannten, in freie Carboxylgruppen übergeführt werden. Wenn erwünscht kann man bei der Hydrolyse von Carbamylgruppen Oxydationsmittel, wie salpetrige Säure, zusetzen.

Cyanogruppen lassen sich auch in üblicher Weise, beispielsweise durch Alkoholyse, wie Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol, z. B. in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure, und vorteilhaft in Gegenwart von Ammoniumchlorid, in veresterte Carboxylgruppen überführen.

Freie oder veresterte Carboxylgruppen lassen sich auch in üblicher Weise in Carbamylgruppen überführen, z. B. durch Umsetzen mit Ammoniak und gegebenenfalls Dehydratisierung des intermediär entstandenen Ammoniumsalzes.

Freie Carboxylgruppen lassen sich in üblicher Weise verestern, beispielsweise durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol, vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure oder durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, z. B. einem Diazoalkan.

Freie Carboxylgruppen können z. B. auch in üblicher Weise in Säurehalogenid- oder -anhydridgruppierungen übergeführt werden, z. B. durch Umsetzen mit Halogeniden des Phosphors oder Schwefels, wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphortribromid, oder mit Säurehalogeniden, wie Chlorameisensäureestern. Die Säureanhydrid- oder -halogenidgruppen können dann in üblicher Weise, durch Umsetzen mit entsprechenden Alkoholen, wenn erwünscht in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie organischen oder anorganischen Basen, oder mit Ammoniak in veresterte Carboxylgruppen bzw. Carbamylgruppen übergeführt werden.

Diese nachträglichen Umsetzungen können einzeln oder in Kombination und in beliebiger Reihenfolge vorgenommen werden.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze.

So können Verbindungen mit basischen Gruppen in freier Form oder in Form ihrer Säureadditionssalze erhalten werden.

Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind.

Als solche Säuren seien beispielsweise genannt:
Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Verbindungen mit freier Carboxylgruppe kann man in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen erhalten. Erhaltene freie saure Verbindungen können in üblicher Weise, z. B.

durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, z. B. Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden. Als Metallsalze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze in Betracht. Aus den Salzen lassen sich freie Säuren, in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Verbindungen dienen, indem man die freien Verbindungen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die freien Verbindungen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.

Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die stereoisomeren (diastereomeren) reinen Isomeren (Racemate) aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Base bzw. Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Tritt während einer Umsetzung Isomerisierung ein, so kann man, wenn erwünscht, nach erfolgter Umsetzung, die Auftrennung nochmals vornehmen, z. B. wie oben beschrieben.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.

Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
21 g 3,5-Diphenyl-cyclohexanon, 9,5 g Cyanessigester und 2,8 g gepulverter Schwefel werden in 30 ml absolutem Äthanol suspendiert. Dazu lässt man 8 ml Morpholin tropfen und rührt noch 4 Stunden bei 400, wobei allmählich Lösung eintritt und dann ein Niederschlag von 2-Amino-3-carbäthoxy-5,7-diphe nyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen der Formel
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ausfällt, der abgenutscht und aus Äthanol umkristallisiert wird, F. 156-1570.

Beispiel 2
20 g 3,5-Bis-(p-chlorphenyl)-cyclohexanon werden zusammen mit 7,1 g Cyanessigester und 2 g Schwefel in 50 ml Äthanol suspendiert. 6 ml Morpholin werden zugetropft und 6 Stunden bei 40-50 gerührt, wobei alles in Lösung geht.

Beim Abkühlen kristallisiert das 2-Amino-3-carbäthoxy-5,7 bis-(p-chlorphenyl)-4,5 ,6,7-tetrahydrobenzo-[b]thiophen der Formel
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aus. Es wird abgenutscht und aus Äthanol umkristallisiert, F.

155-1560.

Das als Ausgangsprodukt verwendete 3,5-Bis-(p-chlorphenyl)-cyclohexanon kann wie folgt hergestellt werden:
114 g 4,4'-Dichlorchalkon und 75 g Acetessigester werden in 350 ml Äthanol mit 9,9 g Natrium durch 8stündiges Kochen zu 1,5 -Bis-(p-chlorphenyl)-4-caräthoxy-cyclohexen- (3)-on kondensiert, F. 1171180
70 g dieser Verbindung werden mit 250 ml 2n-Salzsäure 4 Stunden bei 1600 gekocht, wobei Verseifung und Decarboxylierung zu 1,5-Bis-(p-chlorphenyl)-cyclohexen-(3)-on eintritt, F. 109-111 (nach Umkristallisation aus Äthanol).

47 g dieses Cyclohexenons werden in 500 ml Dioxan gelöst und mit 5 g Palladium-Kohle (10%) hydriert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand auf Aluminiumoxyd chromatographiert. Die Eluierung mit Methylenchlorid ergibt das 3,5-Bis-(p-chlorphenyl)-cyclohexanon, F.

103-1050.

Beispiel 3
14 g 1-Phenyl-5-(p-chlorphenyl)-cyclohexanon-3 werden zusammen mit 5,65 g Cyanessigester und 1,6 g Schwefel in 50 ml Äthanol suspendiert. 5 ml Morpholin werden zugetropft und 4 Stunden bei 400 gerührt, wobei alles in Lösung geht.

Beim Abkühlen kristallisiert das 2-Amino-3-carbäthoxy-5,7 phenyl-(p-chlorphenyl)-4, 5, 6,7-tetrahydro-benzo [b]thiophen aus. Es wird abgenutscht und aus Äthanol-Wasser umkristallisiert, F. 147-1490.

Das als Ausgangsprodukt verwendete l-Phenyl-5-(p-chlorphenyl)-cyclohexanon-3 kann wie folgt hergestellt werden:
320 g p-Chlorbenzol-acetophenon und 235 g Acetessigester werden in 800 ml Äthanol mit 30,5 g Natrium durch 8stündiges Kochen zu l-Phenyl-3-oxo-4-carbäthoxy-5-(p-chlorphe- nyl)-cyclohexen(l) kondensiert, F. 128-1290.

270 g dieser Verbindung werden mit 1,11 2-n. Salzsäure 4 Stunden bei 160 gekocht, wobei Verseifung und Decarboxylierung zu l-Phenyl-3-oxo-5-(p-chlorphenyl)-cyclohexen-(1) eintritt, F. 95-960 (nach Umkristallisation aus Athanol).

8,43 g dieses Cyclohexenons werden in 100 ml Dioxan gelöst und mit 2,5 g Rupe-Nickel bei 40O hydriert. Das Dioxan wird abdestilliert und das l-Phenyl-5-(p-chlorphenyl)-cyclohe- xanon-3 aus Methanol umkristallisiert, F. 82-840.

Beispiel 4
25 g 4,4-Diphenyl-cyclohexanon werden zusammen mit
11,3 g Cyanessigester und 3,2 g Schwefel in 80 ml Äthanol suspendiert. 10 ml Morpholin wurden zugetropft und 4 Stunden bei 400 gerührt, wobei alles in Lösung geht. Beim Abkühlen kristallisiert das 2-Amino-3-carbäthoxy-6,6-diphenyl4,5,6,7-tetrahydro-benzo[b]thiophen der Formel
EMI5.1
aus, das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 172-1730 schmilzt.

Beispiel 5
48 g 4,4-Bis-(p-chlorphenyl)-cyclohexanon werden zusammen mit 17 g Cyanessigester und 4,8 g Schwefel in 120 ml Äthanol suspendiert. 15 ml Morpholin werden zugetropft und 4 Stunden bei 40O gerührt, wobei alles in Lösung geht. Beim Abkühlen kristallisiert das 2-Amino-3-carbäthoxy-6,6-bis-(p- chlorphenyl)-4,5 ,6,7-tetrahydw-benzo[bthiophen der Formel
EMI5.2
aus, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei F. 206-2070 schmilzt.

Beispiel 6
12,5 g 4,4-Diphenyl-cyclohexanon werden zusammen mit 4,2 g Cyanacetamid und 1,6 g Schwefel in 50 ml Äthanol suspendiert. 5 ml Morpholin werden zugetropft und 6 Stunden bei 40O gerührt, wobei alles in Lösung geht. Beim Abkühlen kristallisiert das 2-Amino-3-carbamyl-6,6-diphenyl-4,5,6,7tetrahydro-benzo[b]thiophen der Formel
EMI5.3
aus, welches nach Umkristallisation aus n-Butylalkohol bei 2300 schmilzt.

Beispiel 7
28,5 g 1-Phenyl-5-(p-chlorphenyl)-cyclohexanon-3 werden zusammen mit 8,4 g Cyanacetamid und 3,2 g Schwefel in 80 ml Äthanol suspendiert. 10 ml Morpholin wurden zugetropft und 4 Stunden bei 400 gerührt, wobei alles in Lösung geht. Beim Abkühlen kristallisiert das 2-Amino-3-carbamyl-5 (p-chlorphenyl)-7-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[b]thiophen aus. Nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid-Wasser schmilzt es bei 195-1970.

Beispiel 8
31,8 g 3,5-Bis-(p-chlorphenyl)-cyclohexanon, 8,4 g Cyanacetamid und 3,2 g Schwefel werden in 80 ml Äthanol suspendiert und dann 10 ml Morpholin zugetropft. Nach 4 Stunden Rühren bei 40-50O ist alles in Lösung. Beim Abkühlen kristallisiert das 2-Amino-3-carbamyl-5 ,7-bis-(p-chlorphenyl)- 4,5,6,7-tetrahydro-benzo[b]thiophen der Formel
EMI5.4
aus. Es wird abgenutscht und aus Äthanol umkristallisiert, F.

2232240.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-3-Y"-4,5,6,7- tetrahydro-benzo[b]thiophenen, die am carbocyclischen Ring mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest enthalten und worin Y" eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Cyclohexanon, das in einer der Stellungen 36 durch mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest substituiert ist und in 2-Stellung unsubstituiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Y"-CH2-CrN und Schwefel umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen Cyanogruppen, Carbamylgruppen oder veresterte Carboxylgruppen zu freien Carboxylgruppen hydrolysiert.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen freie Carboxylgruppen verestert.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen Cyanogruppen zu veresterten Carboxylgruppen alkoholysiert.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.1 oder ihre Salze herstellt, worin Y'! eine freie Carboxylgruppe, die Cyanogruppe, die Carbamylgruppe oder eine niedere Carbalkoxygruppe bedeutet und Ph und Ph' gegebenenfalls substituierte Phenylreste bedeuten.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI6.2 oder ihre Salze herstellt, worin y!' eine freie Carboxylgruppe, die Cyanogruppe, die Carbamylgruppe oder eine niedere Carbalkoxygruppe bedeutet und Ph und Phs p-Halogenphenylreste darstellen.

6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-Amino 3-carbäthoxy-5,7-diphenyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[b]-thio- phen oder seine Salze herstellt.

7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Isomerengemische in die cis- und trans-Isomeren auftrennt.

8. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Racemate in die optischen Antipoden spaltet.

9. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Verbindungen umwandelt.

10. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umwandelt.