CH498124A

CH498124A - Verfahren zur Herstellung von 1,2-disubstituierten Vinylverbindungen

Info

Publication number: CH498124A
Application number: CH159068A
Authority: CH
Inventors: Valentine Kasubick Robert; William Mcfarland James
Original assignee: Pfizer & Co C
Priority date: 1967-02-14
Filing date: 1968-02-02
Publication date: 1970-10-31
Also published as: US3502661A; GB1195454A; DE1695602A1; IE32035L; NL6801459A; DE1695602B2; IT1047904B; IL29369A; BE710492A; ES350283A1; FR1588187A; DE1695602C3; NL154509B; IE32035B1

Description

Verfahren zur Herstellung von 1,2-disubstituierten Vinylverbindungen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes Verfahren zur Herstellung 1,2-disubstituierter Vinylverbindungen der Formel
EMI1.1
und deren Säureadditionssalze, worin R, Wasserstoff oder den Methylrest, Y einen Äthylen- oder Trimethylenrest bedeuten und R einer der Reste
EMI1.2
in welchen Formeln R3 Wasserstoff, den Methyl- oder Äthylrest, Chlor, Brom oder Jod, R4 Wasserstoff oder den Methylrest und R Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Fluor, die Methyl- oder Äthylgruppe, den Mercaptooder Methylthiorest bedeuten,

durch Kondensation eines Aldehyds der Formel R.CHO (11) mit einer Verbindung der Formel (VIII)
EMI1.3

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können insbesondere 1 ,4,5,6-Tetrahydro -2- [(2-substituierte)vinyl] -pyrimidine und 2[(2-substituierte)Vinyl]-2-imidazoline sowie deren Salze hergestellt werden. Die neuen Verbindungen sind wirksame Mittel gegen Wurmkrankheiten.

Bei diesem Verfahren wurde bis jetzt im allgemeinen das als Nebenprodukt gebildete Wasser mittels eines binären Azeotrops oder eines Molekularsiebs als Adsorbens bewirkt, wie es im belgischen Patent 681 413 beschrieben ist. Das Verfahren ist einfach und bequem und liefert gute Ausbeuten bei Umsetzungen in kleinem Massstab. Bei Umsetzungen in grossem Massstab jedoch nehmen die Ausbeuten wegen der Ansammlung des Nebenprodukts Wasser ab. Die Entfernung dieses Wassers durch Verwendung eines Lösungsmittels, welches ein binäres Azeotrop mit dem Wasser bildet, oder mittels eines Molekularsiebs als Adsorbens ist in den meisten Fällen von Umsetzungen in grossem Massstab nicht schnell genug, um eine Ansammlung von Wasser und, damit verbunden, einen Abbau des cyclischen Amidinprodukts zu verhindern.

Das gesammelte Wasser scheint das cyclische Amidinprodukt zu hydrolisieren, was die Ausbeute verringert. Das trifft besonders für solche Kondensationen zu, die mit grosser Geschwindigkeit ablaufen.

Es wurde nun gefunden, dass die wirksame Entfernung des als Nebenprodukt gebildeten Wassers bei Umsetzungen sowohl in kleinem als auch in grossem Massstab bequem und im wesentlichen vollständig durch Verwendung von chemischen Wasserentziehungsmitteln erreicht werden kann, welche mit dem Wasser hinreichend schnell reagieren, um dessen Ansammlung zu verhindern und damit die Hydrolyse des cyclischen Amidinprodukts auf einem Minimalwert zu halten. Die Anwendung solcher Entziehungsmittel ist unabhängig vom Umfang der Reaktion und der verwendeten Ausrüstung. Ausserdem erfordern diese Entziehungsmittel keine besonderen Anlagen oder Methoden und vermeiden die Probleme, welche normalerweise bei der Handhabung und Rückgewinnung grosser Lösungsmittelmengen, insbesondere organischer Lösungsmittel, bei erhöhten Temperaturen auftreten.

Es wurde gefunden, dass vor allem aliphatische, aromatische oder Aralkyl-Ester von Ameisensäure, Chlorameisensäure und Carbonsäuren brauchbare Wasserentziehungsmittel bei dem erfindungsgemässen Verfahren sind. Das hauptsächliche Kriterium bei ihrer Auswahl besteht darin, dass sie mit dem Nebenprodukt Wasser schnell genug reagieren, um dessen Ansammlung zu verhüten.

Die hier beschriebenen Entziehungsmittel stellen die bevorzugten dar, jedoch liegt es für den Fachmann auf der Hand, andere Ester der Ameisensäure, Chlorameisen- säure und Carbonsäuren unter Berücksichtigung des oben angegebenen Kriteriums zu verwenden.

Vor allem im Falle der Chloroformate und anderer Ester, z.B. p-Nitrophenylformat, welche bei der Hydrolyse hinreichend saure Substanzen bilden, um sich mit den cyclischen 2-Methylamidinen zu kombinieren, ist die Verwendung eines Überschusses an cyclischem 2 Methylamidin über die normalerweise verwendete Menge häufig wünschenswert. Andererseits kann bei Verwendung solcher Ester eine stark basische Substanz, z.B. ein Alkali-(Natrium-, Kalium-)alkoxid anstelle eines Überschusses an cyclischem 2-Methylamidin verwendet werden, um das sauer reagierende Hydrolyseprodukt wirksam zu entfernen. Geeignete Ester können durch einfache Versuche leicht ermittelt werden, indem man z.B.

die hier beschriebene Kondensation in Gegenwart des betreffenden Entziehungsmittels durchführt und die Ausbeute an gewünschtem Produkt bestimmt. Auch können geeignete Entziehungsmittel dadurch ermittelt werden, dass man die Hydrolysegeschwindigkeiten der ausgewählten Entziehungsmittel bestimmt.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation in Gegenwart einer mindestens äquimolaren Menge, bezogen auf das bei der Umsetzung als Nebenprodukt sich bildende Wasser, eines chemischen Wasserentziehungsmittels der Formel
EMI2.1
durchführt, in welchen Formeln Z1 Wasserstoff oder Chlor, X1 ein Alkyl-, Cycloalkylrest mit 3 bis 6 C-Atomen, der Allyl-, Crotyl-, Benzyl- oder
EMI2.2
sind, wobei Z eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 C-Atomen darstellt, X und X3 Alkylreste oder X2 und X3 zusammen eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 C-Atomen bedeuten.

Das neue Verfahren kann in Gegenwart eines reaktionsinerten Lösungsmittels durchgeführt werden, d. h.

eines solchen Lösungsmittels, welches nicht in unerwünschter Weise mit den Reaktionspartnern oder Produkten reagiert. Ein reaktionsinertes Lösungsmittel wird vorteilhafterweise dann verwendet, wenn das Reaktionsgemisch, bestehend aus Aldehyd, cyclischem 2-Methylamidin und Wasserentziehungsmittel nicht genügend flüssig ist, d.h. unter den angewendeten Reaktionsbedingungen weder eine homogene Lösung noch eine leicht zu rührende Suspension ist. Die Notwendigkeit für die Verwendung eines Lösungsmittels besteht z.B. dann, wenn der Aldehyd bei der verwendeten Reaktionstemperatur ein Feststoff ist und sich nicht völlig löst. Geeignete Lösungsmittel sind vor allem solche organischen Lösungsmittel, in welchen die Reaktionspartner löslich sind. Erwähnt seien z.B. aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Butanol, Hexanol; Äther, wie Diäthyl-, Dipropyl- und Diisopropyläther.

Bei der bevorzugten Ausübungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird jedoch kein Lösungsmittel verwendet, weil unter den Reaktionsbedingungen ein Ein-Phasen-Reaktionsgemisch gebildet wird. Die meisten der wichtigen Aldehyde sind ebenso Flüssigkeiten wie die cyclischen 1,2-Dimethylamidine und wie die bevorzugten chemischen Wasserentziehungsmittel. Die cyclischen 2-Methylamidine sind Feststoffe, welche in den mit Vorteil verwendeten Entziehungsmitteln leicht löslich sind.

Die relativen Mengenverhältnisse der Reaktionsteilnehmer, nämlich Aldehyd: cyclisches 2-Methylamidin: chemisches Wasserentziehungsmittel können stark variieren. Erfindungsgemäss werden der Aldehyd und das cyclische 2-Methylamidin insbesondere in äquimolaren Mengen umgesetzt, jedoch kann jeder Reaktionsteilnehmer im Überschuss über das molare Äquivalent des anderen Reaktionsteilnehmers unter Bildung bedeutender Mengen des gewünschten Produkts angewendet werden.

Obgleich es gewöhnlich am besten ist, einen Überschuss des am leichtesten zugänglichen oder billigsten Reaktionsteilnehmers zu verwenden, ist es für das erfindungsgemässe Verfahren vor allem am förderlichsten, einen Überschuss an cyclischem 2-Methylamidin zu verwenden. Da jedoch diese beiden Reaktionspartner auf molarer Basis miteinander reagieren, ist, wenn die übrigen Parameter identisch sind, die Ausbeute an dem gewünschten Produkt von dem Reaktionspartner abhängig, der in geringerer Menge vorliegt.

Die angewendete Menge an chemischem Wasserentziehungsmittel kann stark variieren, und zwar von weniger als molaren Mengenverhältnissen, bezogen auf das in kleinster Menge enthaltene Reagens (Aldehyd oder cyclisches 2-Methylamidin), bis zu einem grossen Über schuss, bezogen auf dieses Reagens. Zur Erzielung opti maler Ausbeuten verwendet man in dem erfindungsge mässen Verfahren mindestens eine äquimolare Menge an chemischem Wasserentziehungsmittel, bezogen auf die
Menge an dem Nebenprodukt Wasser. In der Praxis wird in der Regel ein Überschuss an chemischem Wasserent ziehungsmittel verwendet, wobei dessen Menge hauptsächlich von wirtschaftlichen Erwägungen abhängt.

In dem erfindungsgemässen Verfahren können die Molverhältnisse von Aldehyd: cyclischem Amidin: Entziehungsmittel zweckmässigerweise zwischen 1:1:1 und 1: 2 : 4 liegen. Der bevorzugte Bereich liegt zwischen 1:1:1 und 1:1,2: 3. Andere Mengenverhältnisse, z.B.

mit einem Aldehydüberschuss, wie 2:1: 4, können ebenso gut angewendet werden wie grössere Überschüsse an Entziehungsmittel, scheinen jedoch keinen Vorteil zu bringen.

Die für eine vollständige Umsetzung erforderliche Zeit kann natürlich in Abhängigkeit vom Umfang der Reaktion und der Reaktionstemperatur schwanken. Im allgemeinen sind Temperaturen von 0 bis 700C und Reaktionszeiten von 72 Stunden bis 1 Stunde zufriedenstellend. Je höher die Temperaturen sind, desto kürzer ist die zur Erzielung optimaler Ausbeuten erforderliche Reaktionsdauer. Die reaktiveren Aldehyde können kürzere Zeiten erfordern als angegeben, und die weniger reaktiven Aldehyde können eine grössere Reaktionsdauer erforderlich machen. Höhere Reaktionstemperaturen als 70 C, zusammen mit kürzerer Reaktionsdauer können angewendet werden, scheinen jedoch keinen Vorteil zu bringen.

Bei Temperaturen unter 250C und relativ kurzer Reaktionsdauer, z.B. von 6 Std. oder weniger, kann als Zwischen-Produkt ein Aldol isoliert werden. Die Aldole entsprechen den Verbindungen der Formel I, in welchen das Wasser an die Vinylengruppe gebunden ist und die Hydroxy-Gruppe am ,3-Kohlenstoffatom des cyclischen Amidinrestes hängt. Die Aldole können mittels saurer Dehydratisierungsmittel, wie Essigsäureanhydrid, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Fluorwasserstoff, Trifluoressigsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure zu den entsprechenden Vinylenverbindungen dehydratisiert werden.

Die Produkte können aus dem Reaktionsgemisch nach Methoden abgetrennt werden, die dem Fachmann geläufig sind. Sie können z.B., wenn ein Ameisensäureester als Entziehungsmittel verwendet wird, direkt aus dem Reaktionsgemisch durch Eindampfen des Reaktionsgemisches oder Ausfällen des Salzes mittels Zugabe eines Lösungsmittels, in welchem das Formatsalz unlöslich ist, als solches Formatsalz isoliert werden. Andererseits können die Produkte in Form eines anderen Säureanlagerungssalzes als dem Formiat abgetrennt werden, indem das Reaktionsgemisch mit der entsprechenden Säure, wie Salzsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Perchlorsäure, Pamonsäure oder Hexafluorphosphorsäure behandelt wird.

Nach wieder einer anderen Methode kann das Produkt in Form der freien Base gewonnen werden, indem das Reaktionsgemisch neutralisiert und die freie Base durch Eindampfung und/oder Destillation isoliert wird.

Die Verwendung eines Carbonsäureesters als Entziehungsmittel gestattet insbesondere die bequeme Gewinnung der freien Base durch einfaches Eindampfen des Reaktionsgemisches. Auf andere Weise, wie bei der Verwendung von Ameisensäureestern als Entziehungsmittel, können die Produkte leicht als Säureanlagerungssalze isoliert werden, indem das Reaktionsgemisch mit der entsprechenden Säure behandelt wird. Die Anwendung eines Chloroformatesters gestattet vor allem die Gewinnung des Produkts als Hydrochloridsalz durch Eindampfen des Reaktionsgemisches oder Ausfällen des Salzes mit entsprechenden Lösungsmitteln, in denen das Salz unlöslich ist.

Bei der bevorzugten Ausübungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden der Aldehyd, das cyclische 2-Methylamidin und das chemische Wasserentziehungs mittel bei einer Temperatur von 25-700C in einem molaren Mengenverhältnis von 1:1:1 bis 1:1,2: 3 für eine Dauer von 1-48 Stunden umgesetzt. BeiVerwendung eines Dialkylcarbonats (Formel X) kann der bevorzugte Temperaturbereich 40 bis 700C und die Reaktionsdauer 6 bis 48 Stunden betragen. Die bevorzugten chemischen Wasserentziehungsmittel sind Methylformiat, Äthylformiat, Dimethylcarbonat und Diäthylcarbonat. Es ist höchst vorteilhaft, jedoch nicht notwendig, den Aldehyd zu einer Lösung des cyclischen 2-Methylamidins in dem gewählten Wasserentziehungsmittel zu geben.

Das Produkt wird im allgemeinen gewonnen, indem man das Reaktionsgemisch zu einer alkoholischen Lösung der gewünschten Säure, z.B. Zitronensäure in Isopropanol oder Weinsäure in Äthanol gibt, wobei sich das entsprechende Säureanlagerungssalz bildet. Die Salze selbst können nach allgemein bekannten Methoden, wie Filtrieren, Einengen mit anschliessendem Filtrieren oder Ausfällen durch Zugabe eines Lösungsmittels, in welchem das Salz unlöslich ist, mit anschliessendem Filtrieren, abgetrennt werden.

Zu den Säuren, welche zur Herstellung der Säureanlagerungssalze verwendet werden können, gehören sowohl die pharmazeutisch verträglichen als auch die pharmazeutisch unverträglichen Säuren. Erwähnt seien z.B.

Salz-, Bromwasserstoff-, Fluorwasserstoff-, Phosphor-, Schwefel-. Salpeter-, Essig-, Propion-, Butter-, Hexafluorphosphor-, Zitronen-, Wein-, Malein-, Fumar-, Trifluoressig-, Bernstein-, Oxal-, Glucon-, Laurin-, Benzoe-, Sulfosalizyl-, Apfel-, Amson-, (= 4,4-Diaminostilben -2,2'-dischwefel-), Pamoe-(=1,1'-Methylen-bis-2-hydroxy- -3-naphthoe-), Stearin-, 3 -Hydroxy-2-naphthoe-, p-Toluolsulfon- und Suramin-[ = s-bis- (m-Aminobenzoyl-m -amino-p - methylbenzoyl - 1 - naphthylamino - 4,6,8- trisulfon-)]-carbamid-Säure sowie Harzadsorbate. Die Hydro chloride, Zitrate und Tartrate sind besonders brauchbare Mittel zum Abtrennen der cyclischen Amidinprodukte.

Sie fallen gewöhnlich schnell und fast quantitativ als kristalline Produkte aus, welche leicht durch Umkristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln gereinigt werden können.

Das erfindungsgemässe Verfahren liefert erheblich bessere Ausbeuten als die gleiche Kondensationsreaktion, wenn diese in Abwesenheit eines chemischen Wasserentziehungsmittels durchgeführt wird. Ausbeuten von 50% und darüber werden mit dem erfindungsgemässen
Verfahren leicht erzielt. Z.B. wird nach dem neuen Verfahren bei der Synthese von 1-Methyl-1,4,5,6-tetrahydro -2-[2-(2-thienyl)vinyl]pyrimidinzitrat eine Ausbeute von
85% erreicht, verglichen mit einer Ausbeute von nur 45%, wenn die Kondensation unter azeotropischer Ent fernung des Wassers durchgeführt wird.

Wie bereits erwähnt, sind die hier beschriebenen Ver bindungen wertvolle Mittel für die tierärztliche Bekämp fung von Wurmkrankheiten. Sie sind wirksam bei oraler und parenteraler Verabreichung. Mit dem Wort Be- dämpfung ist auch die therateutische und prophylakti sche Anwendung dieser Mittel gemeint. Die bevorzugte Verabreichungsmethode ist die orale. Hierbei werden diese Verbindungen gewöhnlich in Gaben von etwa 0,5 bis etwa 150 mg (berechnet als freie Base) pro kg Kör pergewicht verabreicht. Dies kann auf verschiedene Weise durchgeführt werden, z.B. durch Hinzumischen zum Fut ter, in Form von Präparaten, wie Kapseln, Tabletten, flüssigen Gemischen und Lösungen, einschl. Tränken, oder im Gemisch mit Mineralien, welche häufig dem Futter als Ergänzung beigemischt werden, wie z.B. Natriumchlorid.

Zwar ist die angegebene Dosis auf den wirksamen Bestandteil, nämlich das cyclische Amidin in Form der Base bezogen worden, jedoch kann in der Praxis das nicht toxische Säureanlagerungssalz für die Base genommen werden und umgekehrt, falls nichts an deres vermerkt ist.

Für den Fachmann ist es klar, dass bei parenteraler Verabreichung diese Verbindungen subkutan oder intramuskulär angewendet werden können. Geeignete Träger für die parenterale Injektion sind entweder wässrige Stoffe, wie Wasser, isotonische Salzlösung, isotonische Dextroselösung, Ringerlösung, oder nicht wässrige Stoffe, wie öle pflanzlicher Herkunft (Baumwollsamen-, Erdnuss-, Mais- oder Sesamöl) und andere nichtwässrige Träger, welche die therapeutische Wirksamkeit der Präparate nicht beeinträchtigen und bei der angewendeten Menge nicht toxisch sind (Glyzerin, Propylenglycol, Sorbit).

Ausserdem können mit Vorteil Zusammensetzungen zubereitet werden, die später zur Herstellung von Lösungen vor der Verabreichung verwendet werden. Solche Zusammensetzungen können flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Propylenglykol, Diäthylcarbonat, Glyzerin, Sorbit usw.. Puffermittel, sowie Lokalanästhetika und anorganische Salze enthalten, um gewünschte pharmazeutische Eigenschaften zu bewirken.

Ein Verfahren zur Untersuchung der Empfindlichkeit der obengenannten Parasiten gegen chemotherapeutische Mittel besteht darin, dass man im Laboratorium einen Parasitenbefall an einem Versuchstier hervorruft, welches ein ähnliches Wirt/Parasit-Verhältnis zu dem Parasiten hat, wie es zwischen diesem Parasiten und Haustieren besteht. Ein solches Verhältnis besteht zwischen Nematospiroides dubius und Labormäusen. Der Test mit N. dubius wird so durchgeführt, dass man die Fäzes der infizierten Maus sammelt und in feuchter Aktivkohle suspendiert. Hieraus werden Kuchen hergestellt, welche bei Raumtemperatur 4 bis 5 Tage inkubiert werden, bis sich Eier und Larven gebildet haben.

Die Larven werden dann gesammelt und zur Infizierung von gesunden Mäusen verwendet Es wurde gefunden, dass eine Impfung mit 40 Larven je Maus einen wuchernden Befall hervorruft, der nach etwa 14 Tagen Entwicklungszeit aus etwa 30 ausgewachsenen Würmern besteht. Bewährte Wurmmittel haben sich gegen einen Befall von solcher Stärke als unwirksam erwiesen.

Die Wirksamkeit mehrerer der hier beschriebenen Verbindungen gegen N. dubius ist nachstehend wiedergegeben. Die angegebenen Werte, falls nichts anderes vermerkt ist, bedeuten MED (minimale effektive Dosis, die für eine mindestens 904ige Verminderung des N.dubius-Befalls erforderlich ist).
EMI4.1

R2 R1 y(a) Salz MED ing/kg Phenyl H Tri Maleat > 250 Phenyl CH3 Tri HPF6 62,6 o-Tolyl CH3 Äth HPF6 62,5 O-Tolyl H Tri HCl > 125 O-Tolyl CH3 Tri 1,5HC1 8 o-Tolyl CH3 Tri Tartrat 12,5 O-Äthy]phenyl CH3 Tri Fumarat 30 o-Äthylphenyl CH3 Tri HPF6 62,5 o-Chlorphenyl CH3 Tri Tartrat 7 o-Bromphenyl CH3 Tri HPF6 15,1 o-Bromphenyl CH3 Tri Tartrat 7 2-Furyl CH3 Tri Zitrat 12,5 2-Furyl CH3 Äth HCI > 250 (79 O Verminderung bei 250 mg/kg 3-Methyl-2-furyl CH3 Tri HPF6 125 o-Fluorphenyl CH3 Tri HPF6 62,5 2-Thienyl H Äth Maleat 100 (b) 2-Thienyl CH3 Äth Tosylat 50

3-Methyl-2-Thienyl CH3 Äth HCI 25 2-Thienyl H Tri Maleat 50 2-Thienyl CH3 Tri Tartrat 12,5 2-Thienyl (cis) CH3 Tri Tartrat 250 (b) 3-Methyl-2-thienyl H Tri HCl 125 3-Methyl-2-thienyl CH3 Tri HCI 3,1 3-Methyl-2-thienyl (cis) CH3 Tri HC1 250 (b) 3-Äthyl-2-thienyl CH3 Tri Fumarat 25 3-Brom-2-thienyl CH3 Tri Tartrat 25 3-Tllienyl CH3 Tri Fumarat 25 (5) Äth = Äthylen; Tri = Trimethylen (b) Dosis verabreicht an drei Tagen
Die MED-Werte für 1 ,4,5,6-Tetrahydromethyl- 1 -me- thyl-2-(2-methylstyryl)pyrimidin-Hydrochlorid bei Hunden gegen Bücherwürmer und Askariden beträgt 2 bzw.

4mg/kg.

Bei parenteraler Anwendung wird eine Dosis von etwa 5 bis etwa 150 mg (berechnet als freie Base) pro kg Körpergewicht der freien Base oder eines nicht toxischen Säureanlagerungssalzes derselben verabreicht. Bei prophylaktischer Anwendung werden 0,5 bis 50 mg (berechnet als freie Base) pro kg Körpergewicht täglich verabreicht.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel I
1 -Methyl-1,4,5,6-tetrahydro-2-[2-(2-thienyl)vinyl]- pyrimidinzitrat
20,0 Mol Thiophen-2-carboxaldehyd werden unter Rühren zu einer Lösung von 23,5 Mol 1,2-Dimethyl - 1 ,4,5,6-tetrahydropyrimidin in 33,0 Mol Methylformiat während 18 Minuten gegeben. Die Innentemperatur des Reaktionsgemisches wird während der Zugabe bei 30 + 200C gehalten und das Gemisch dann 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Das Reaktionsgemisch wird in zwei Teile geteilt. Der erste Teil (3,45 kg) wird während 1,3 Stunden zu einer gut gerührten Lösung von 11 Mol Zitronensäure in 30 1 Isopropanol bei 580C gegeben. Die entstandene Auf schlämmung wird auf 380C gekühlt und das Zitrat durch Filtrieren gewonnen. Es wird zunächst mit Isopropanol und dann mit Diäthyläther gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute 3563 g; Schmp. 168-1740C (Zers.).

Das Salz wird gereinigt, indem es in 54 1 heissem Methanol gelöst, filtriert und das Filtrat auf etwa ein Drittel seines Volumens eingeengt wird. Die eingeengte
Lösung wird auf 50C abgekühlt, das Produkt durch Fil trieren gewonnen und an der Luft getrocknet. Ausbeute
2770 g; Schmp. 177-1820C. Eine zweite Ausbeute von
138,3 g, Schmp. 177-1820C, wird aus den Filtraten durch weiteres Einengen gewonnen. Gesamtausbeute 2908 g oder 71%.

Beispiel 2
I -A/lethyl-l ,4,5,6-tetrahydro-3-[2-(2-thienyl)vinyrl pyriznidintartrat
Der zweite Teil des Reaktionsgemisches von Bei spiel 1(3,2 kg) wird zu einer gut gerührten Lösung von Weinsäure (10 Mol) in 30 1 Äthanol bei 270C gegeben.

Das Gemisch wird zwei Stunden gerührt und das Produkt durch Filtrieren gewonnen. Der Filterkuchen wird mit kaltem Äthanol und dann mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute 2151 g; Schmp. 144
1470C. Das Tartrat wird umkristallisiert durch Auflösen in 2,5 1 heissem Methanol, Filtrieren, Zusetzen von 7 1 heissem Äthanol zu dem Filtrat und Abkühlen. Das Produkt wird gesammelt und an der Luft getrocknet. Ausbeute 1850 g: Schmp. 148-1500C.

Eine zweite Ausbeute (170 g) wird aus dem Filtrat erhalten; Gesamtausbeute 59sec
Beispiel 3 I-Merlzyl-l ,4,5,6-tetrahydro-2-[2-(2-thienyl)vin-l pyrimidin-Hydroch lorid
Eine Lösung von 0,1 Mol Thiophen-2-carboxaldehyd, 0,1 Mol 12-Dimethyl-l ,4,5,6-tetrahydropyrimidin und 0,33 Mol Methylformiat wird 72 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Methylformat wird dann unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit 40 ml 1 0%im Chlorwasserstoff in Isopropanol behandelt. Die flüchtigen Komponenten werden abgedampft und der Rückstand wird in 25 ml Acetonitril aufgenommen. Diese Lösung wird eingedampft und der Rückstand erneut in 25 ml Acetonitril aufgenommen.

Das Hydrochlorid scheidet sich beim Abkühlen der Lösung auf 0 bis 50C ab; Schmp. 193-1960C; Ausbeute 50%.

Bei Wiederholung dieses Umsetzungsverfahrens unter Anwendung einer unterschiedlichen Aufarbeitungsmethode wird die Ausbeute erhöht. Das Reaktionsgemisch wird zur Neutralisierung des enthaltenen Amidins in genügend 1,0 n Salzsäure gerührt, die wässrige Lösung einmal mit Äthylacetat gewaschen und dann unter vermindertem Druck zu einem dicken Sirup eingedampft. Der Sirup wird in heissem Isopropanol gelöst und die Lösung eingedampft. Der Rückstand wird erneut in Isopropanol aufgenommen und dann auf 0 bis 5C gekühlt. Eine 54%ige Ausbeute an Hydrochloridsalz wird erhalten.

Beispiel 4
1 -Methyl-1 ,4,5,6-terrahydro-2-[2-(2-thienvl)vinyn - pyrimidinperchlorat
Eine Lösung von 0,1 Mol Thiophen-2-carboxaldehyd und 0,1 Mol 1,2-Dimethyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin in 0,2 Mol Methylformat wird 18 Stunden bei 40-450C gehalten. Das Methylformat wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in 100 ml 1,0 n Salzsäure aufgenommen. Die saure Lösung wird einmal mit Äthylacetat (50 ml) gewaschen und dann mit 10 ml (0,116 Mol) 70%iger Perchlorsäure behandelt. Das Perchlorat fällt aus, wird gesammelt und bis zum konstanten Gewicht an der Luft getrocknet. Schmp. 146-1470C; Ausbeute 68%.

Die Wiederholung dieses Verfahrens unter Verwendung von Äthylformat anstelle von Methylformat als Entziehungsmittel ergibt eine Ausbeute von 59%.

Beispiel 5
Das Verfahren von Beispiel 4 wird wiederholt, wobei jedoch 0,167 Mol Methylformat anstelle von 0,2 Mol als Entziehungsmittel verwendet und die unten angegebenen Reaktionszeiten und Temperaturen angewendet werden.

T"C Zeit (Std.) % Ausbeute (Perchlorat)
0-5 48 47
0-5 72 50
23-25 48 64
23-25 72 68
40-45 1 49
40-45 2 56
40-45 4 59
40-45 7 63
Beispiel 6
Das Verfahren von Beispiel 4 wird unter Verwendung der unten angegebenen Mengen an Methylformiat wiederholt:
Mol 0/o Ausbeute (Perchlorat)
0,1 66
0,2 69
0,3 72
0,4 63
Beispiel 7
Das Verfahren von Beispiel 4 wird unter Anwendung eines Molverhältnisses Thiophen-2-carboxaldehyd : Me- thylformiat von 1,0: 1,60 wiederholt.

Die verwendeten Mengen an 1,2-Dimethyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin (DMTP) und andere variable Versuchsgrössen sind nachstehend wiedergegeben:
Mol DMTP T"C Zeit (Std.) Ausbeute
1,00 27 24 64
1,05 27 24 75
1,20 27 20 85
1,20 40 6 85
Beispiel 8
1-Methyl-1 ,4,5,6-tetrahydro-2-C2-(2-methylstyryl)l - pyrimidirdormat
0,1 Mol o-Tolylaldehyd wird zu 0,12 Mol 1,2-Dime- thyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin in 0,167 Mol Methylformiat gegeben und das Gemisch 18 Stunden bei 430C gehalten. Durch Eindampfen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck erhält man ein gelbes öl, welches bald erstarrt.

Verreiben mit Hexan ergibt einen Feststoff von 17 g (68%). Er wird durch Verreiben mit Aceton gereinigt, wobei ein weisser Feststoff erhalten wird, der zweimal aus Aceton umkristallisiert wird; Schmp.

130-1310C.

Beispiel 9 1-Methyl-1 ,4,5,6-tetrakydro-2-[2-(2-Thienyl)vinyl] pyrimidin
Eine Lösung von 0,1 Mol Thiophen-2-carboxaldehyd und 0,1 Mol 1,2-Dimethyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin in 0,2 Mol Dimethylcarbonat wird 48 Stunden bei 270C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird dann abgestrippt und liefert 65% Produkt als freie Base.

Diese wird nach dem Verfahren von Beispiel 1 in das Zitrat umgewandelt.

Die Wiederholung des vorstehenden Verfahrens unter Anwendung eines Molverhältnisses der Reaktionsteilnehmer von 1:1,2: 3 und Anwendung angemessener Reaktionszeiten ergibt mindestens die gleiche Ausbeute, gleich, ob die Reaktion bei 50C (eine Woche), 1 50C (48 Std.), 400C (6 Std.) oder 60 C (2 Std.) durchgeführt wird.

Beispiel 10
Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 8, jedoch bei Verwendung der entsprechenden Reaktionspartner in einem Molverhältnis Aldehyd : cyclisches 1 ,2-Di- methylamidin: Methylformiat von 1:1,2 : 3 werden die nachstehend aufgeführten Produkte erhalten. Die verschiedenen Salze werden durch Behandeln des Reaktionsgemisches mit einer alkoholischen Lösung der entsprechenden Säure abgetrennt.
EMI6.1

R2 Ro Y Salz Umkristallisations- Schmp. ("C) lösungsmittel CH3 o-Tolyl Äthylen HPF6 Methanol 189- 190 CH3 2-Chlorphenyl Trimethylen Tartrat Äthanol/Äther 177- 179 CH3 2-Bromphenyl Trimethylen HPF6 Äthanol 151 - 154 H o-Tolyl Trimethylen HCI Isopropanol 210- 211 H 2-Thienyl Äthylen Maleat Isopropanol 162 - 163 CH3 2-Thienyl Äthylen Tosylat Isopropanol 162- 164 CH3 3-Methyl-2-thienyl Äthylen HCI Methanol 189 - 190 CH3 3-Methyl-2-thienyl Trimethylen Tartrat Methanol/Äthanol 170 - 171 CH2 2-Furyl Äthylen HC1 Isopropanol/ 93 - 94
Isopropyläther
Diese Verbindung wird durch Zugabe zu einer methanolischen Chlorwasserstofflösung in das Sesquihydrochlorid umgewandelt.

Durch Eindampfen der Lösung erhält man einen dicken, öligen Rückstand, welcher bei Behandlung mit Benzol und Eindampfen einen festen Rückstand ergibt. Durch Verreiben mit Isopropanol und anschliessendes Filtrieren erhält man das Sesquihydrochlorid, Schmp. 184 bis 1880C.

Beispiel 11
Die unten aufgeführten Verbindungen werden aus den entsprechenden Reaktionsteilnehmern nach dem Verfahren von Beispiel 3 hergestellt. Das jeweilig angewendete chemische Wasserentziehungsmittel ist ebenfalls angegeben. Die Salze wurden erhalten durch Behandeln des Reaktionsgemisches mit einer alkoholischen Lösung der Säure nach dem Verfahren von Beispiel 2.

R1 R2 Y Entzieh. Mittel Salz H 2-Thienyl Trimethylen Dimethylcarbonat Zitrat H 3 -Methyl-2-thienyl Trimethylen n-Propylformiat Tartrat H 3-Äthyl-2-thienyl Trimethylen n-Propylformiat Tartrat H 3-Chlor-2-thienyl Trimethylen Isopropylformiat Tartrat H 3-Jod-2-thienyl Trimethylen n-Butylformiat Tartrat H 3-Brom-2-thienyl Trimethylen n-Hexylformiat Tartrat CH3 3-Äthyl-2-thienyl Trimethylen Methylformiat HCI CH3 3-Chlor-2-thienyl Trimethylen Methylformiat HCI CH3 3-Jod-2-thienyl Trimethylen Methylformiat HCI CH3 3-Thienyl Trimethylen Diäthylcarbonat HPF6 CH3 2-Methyl-3-thienyl Trimethylen Diäthylcarbonat HPF6 CH 2-Athyl-3-thienyl Trimethylen Diäthylcarbonat HPF6 CH3 2-Brom-3-thienyl Trimethylen Allylformiat Formiat

CHS 2-Chlor-3-thienyl Trimethylen Allylfonniat Formiat CH3 2-Jod-3-thienyl Trimethylen Cyclopentylformiat Formiat H 3-Thienyl Trimethylen Decylformiat HBr H 2-Methyl-3-thienyl Trimethylen n-Propylformiat HCl H 2-Äthyl-3-thienyl Trimethylen Äthylencarbonat HSPO4 H 2-Chlor-3-thienyl Trimethylen Di-n-butylcarbonat H3SO4 H 2-Brom-3-thienyl Trimethylen Dimethylcarbonat Acetat H 2-Jod-3-thienyl Trimethylen Diäthylcarbonat Butyrat H 3-Methyl-2-thienyl Äthylen Benzylformiat Maleat H 3-Äthyl-2-thienyl Äthylen Benzylformiat Fumarat H 3-Chlor-2-thienyl Äthylen Methylformiat Oxalat H 3 -Brom-2-thienyl Äthylen Methylformiat Gluconat H 3-Jod-2-thienyl Äthylen Äthylformiat Gluconat H 3-Thienyl Äthylen Crotylformiat Pamoat H 2-Methyl-3-thienyl Äthylen

Methylformiat Pamoat H 3-Äthyl-2-thienyl Äthylen Methylformiat Pamoat H 2-Chlor-3-thienyl Äthylen Methylformiat Amsonat H 2-Brom-3 -thienyl Äthylen Methylformiat Amsonat H 2-Jod-3-thienyl Äthylen Äthylformiat Amsonat H 2-Furyl Äthylen Äthylformiat Tartrat H 3 -Methyl-2-furyl Äthylen Dimethylcarbonat Sulfosalicylat CH3 3-Methyl-2-furyl Äthylen Dimethylcarbonat Benzoat CH3 2-Furyl Äthylen Butylencarbonat HCI H 2-Furyl Trimethylen Diäthylcarbonat Citrat CH3 2-Furyl Trimethylen Diäthylcarbonat Tartrat H 3-Methyl-2-furyl Trimethylen Dioctylcarbonat HPF6 CH3 3-Methyl-2-furyl Trimethylen Diäthylcarbonat HPF6 Rl R2 Y Entzieh.

Mittel Salz H 3-Furyl Trimethylen Äthylencarbonat HPF6 CH3 3-Furyl Trimethylen Äthylencarbonat HC1 H 3-Furyl Äthylen Äthylencarbonat HCl CII, 3-Furyl Äthylen Äthylencarbonat HCl H Phenyl Äthylen Äthylen-bis-formiat Zitrat CH3 Phenyl Äthylen Äthylen-bis-formiat Zitrat H Phenyl Trimethylen Methylformiat HBr CH3 Phenyl Trimethylen Methylformiat HCl H p-Tolyl Trimethylen Octadecylformiat Succinat H m-Tolyl Äthylen Dimethylcarbonat Succinat CH3 2-Äthylphenyl Äthylen Dimethylcarbonat Benzoat CH3 2-Butoxyphenyl Äthylen Dimethylcarbonat HPF6 CH3 2-Äthylphenyl Trimethylen Methylformiat HPF6 CII 2-Mercaptophenyl Trimethylen Methylformiat HPF6 H

2-Bromphenyl Trimethylen Methylformiat Amsonat H 2-Jodphenyl Trimethylen Methyläthylcarbonat Amsonat CH3 2-Fluorphenyl Trimethylen Methyläthylcarbonat Pamoat CH, 2-Methylthiophenyl Trimethylen Methyläthylcarbonat Pamoat CII, 2-Chl orphenyl Äthylen Methyläthylcarbonat Pamoat CH, 2-Bromphenyl Äthylen Methyläthylcarbonat HCl H 2-Mercaptophenyl Äthylen Dimethylcarbonat Zitrat H 2-Chlorphenyl Trimethylen Dimethylcarbonat Tartrat H 2-Mercaptophenyl Trimethylen Dimethylcarbonat HCI H 2-Fluorphenyl Äthylen Octadecylcarbonat HPF6 H 2-Äthylbenzyl Trimethylen Dimethylcarbonat HCl H 2-Äthylbenzyl Äthylen Dimethylcarbonat HCl H 2-Mercaptophenyl Äthylen Methylformiat HPF6 H 2-Methylthiophenyl

Trimethylen Dimethylcarbonat Tartrat H 2-Äthoxyphenyl Trimethylen Isopropylformiat HPF6 H 2-Äthoxyphenyl Äthylen Isopropylformiat HPF6 CH, 2-Äthoxyphenyl Äthylen Isopropylformiat HPF6 CH3 2-Propoxyphenyl Trimethylen Methylformiat Zitrat H 2-Propoxyphenyl Trimethylen Methylformiat Zitrat H 2-Butoxyphenyl Trimethylen Diäthylcarbonat Pamoat CH3 2-Butoxyphenyl Trimethylen Äthylformiat Pamoat CH, 2-Propoxyphenyl Äthylen Butylformiat Pamoat
Beispiel 12 2-Methyl-1,3,5,6.Tetrahydro-2-[2-(2-thienyl)viny1]- pyrimidin 1,2-Dimethyl-l ,4,5,6-tetrahydropyrimidin (0,6 Mol) wird langsam unter Rühren und Kühlen zu einer Lösung von 0,5 Mol Thiophen-2-carboxaldehyd in 0,85 Mol Chloroformiat bei 30-350C gegeben.

Das Gemisch wird 25 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Produkt als Perchlorat nach dem Verfahren von Beispiel 6 isoliert; Ausbeute 60%.

Beispiel 13
Verschiedene cyclische 2-[(2-substituierte)Vinyl]ami- dine der Formel I werden hergestellt, indem das entsprechende cyclische 2-Methylamidin der Formel VIII zu einer Lösung des gewünschten Aldehyds R2-CHO in
0 einem Chlorformat Cl-C-O-X1 gegeben wird. Die Reaktionsbedingungen, d.h. Zeit, Temperatur, molare Mengen, das verwendete Chloroformat und die gebildeten Produkte sind nachstehend zusammengestellt. Die Produkte wurden isoliert als Hydrochloride durch Eindampfen allen flüchtigen Materials unter vermindertem Druck.

tionell destilliert und die Fraktion mit dem Siedepunkt 114-1160C bei 17 mm gesammelt.

Die Untersuchung dieser Fraktion mittels Gas/Flüssigkeit-Chromatographie, ihr Infrarotabsorptions- und kernmagnetisches Resonanzspektrum ergaben, dass es sich um ein Gemisch der erwünschten 3-Äthylverbindung mit deren 4-Äthylisomeren im Verhältnis 5 : 2 handelte.

Die Wiederholung dieses Verfahrens unter Verwendung von 2-Äthylthiophen anstelle von 3-Äthylthiophen ergibt 2-Äthyl-3 -thiophencarboxaldehyd.

Präparat B
2- (3- Thienyl)-1,3-dioxolan
Eine Lösung aus 0,38 Mol 3-Thiophencarboxaldehyd, 0,47 Mol Äthylenglycol, 100 ml Benzol und einigen Kristallen p-Toluolsulfonsäure wird unter Rückfluss in einer mit einem Wasserauskreiser versehenen Vorrichtung erhitzt. Das Erhitzen wird fortgesetzt, bis sich kein Wasser mehr abscheidet. Die Benzolschicht wird nacheinander mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und dann fraktioniert destilliert, um das Acetal 2-(3-Thienyl)- 1 3-dioxolan zu erhalten.

Entzieh. Mittel Zeit Molverhältnis Cl-COOXl (Std) T C d. Reakt. Partn. * R, R2 xl Äthyl 25 25 1:1,2:1,7 CH3 2-Thienyl Tri n-Propyl 20 40 1:1,2:1,7 CH5 2-Thienyl Tri Hexyl 10 45 1:1,2 : 2 CH5 2-Thienyl Äth Allyl 50 23-25 1:1,2:1,67 H 3-Thienyl Tri Crotyl 18 65-70 1:1,2:1,2 CH5 3-Methyl-2-thienyl Tri Benzyl 2 65-70 1:1,2: 1,7 CH3 2-Chlorphenyl Tri (CH2)2-OCOC1 12 35-40 1:1,2: 0,8 H 2-Thienyl Tri (CH2)4OCOCl 15 27-30 1:1,2:

0,85 CH5 2-Thienyl Äth Methyl 20 30-35 1:1,2:1,7 H 2-Methylthiophenyl Äth Methyl 20 30-35 1:1,2:1,7 CH3 2-Methylthiophenyl Äth Allyl 20 40 1:1,2 : 2 CH5 2-Äthoxyphenyl Tri Äthyl 10 45 1:1,2:1,67 H 2-Propoxyphenyl Äth Benzyl 20 30-35 1:1,2:1,67 H 2-Butoxyphenyl Äth Methyl 25 25 1:1,2:1,7 CH3 o-Tolyl Tri * R2CHO: cyclischem Amidin: Entziehungsmittel ** Tri = Trimethylen; Äth = Äthylen
Präparat A 3-Ä thyl-2-thiophencarboxaldehyd
20 g Phosphoroxychlorid werden während 30 Minuten zu einem auf einem Dampfbad erhitzten Gemisch aus 11,2 g 3-Äthylthiophen und 8,4 g Dimethylformamid gegeben.

Das Erwärmen wird für eine weitere Stunde fortgesetzt, und das Gemisch danach gekühlt und in 150 ml Eiswasser gegossen. Nach Zugabe von Natriumacetat zur Erhöhung des pH-Werts auf 5 wird das Gemisch mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zum Abdampfen des Äthers erhitzt. Der Rückstand wird frak
Präparat C 2-(2-Jod-3-thienyl)-1,3-dioxolan
Zu einem gerührten Gemisch aus 0,42 Mol 2-(3-Thienyl)-1,3-dioxolan und Benzol, das in einem Eisbad auf OOC gekühlt wird, werden 0,35 Mol Quecksilber(II) -oxid und 0,43 Mol Jod alternierend in kleinen Mengen während eines Zeitraums von 15 bis 20 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wird filtriert und der Rückstand dreimal mit 25 ml-Portionen Äther gewaschen.

Das Filtrat wird zur Entfernung von überschüssigem Jod mit einer 5%igen Lösung von Natriumthiosulfat geschüttelt und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trocknungsmittels werden der Äther und das Benzol durch Destillation vom Filtrat abgetrennt.

Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destillativ fraktioniert, wobei reines 2-(2-Jod-3-thienyl)-1,3-dioxolan erhalten wird.

Präparat D 2-Jod-thioph encarboxaldehyd
Eine Lösung aus 2-(2-Jod-3-thienyl)-1,3-dioxolan, 75%igem wässrigem Äthanol und einigen Tropfen konzentrierter Salzsäure wird unter Rückfluss mehrere Stunden erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand destilliert, wobei ein Gemisch aus 2-Jod-3-thiophencarboxaldehyd und 5-Jod -2-thiophencarboxaldehyd erhalten wird. Die Isomeren werden getrennt durch Dampfphasenchromatographie in präparativem Massstab.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung I,l-disubstituierter Vinylverbindungen der Formel EMI10.1 und deren Säureanlagerungssalze, worin R1 Wasserstoff oder den Methylrest, Y einen Äthylen- oder Trimethylenrest bedeuten und R2 einer der Reste EMI10.2 in welchen Formeln R3 Wasserstoff, den Methyl- oder Äthylrest, Chlor, Brom oder Jod, R Wasserstoff oder den Methylrest und R5 Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Fluor, die Methyl- oder Äthylgruppe, den Mercapto- oder Methylthiorest bedeuten, durch Kondensation eines Aldehyds der Formel R-CHO (11) mit einer Verbindung der Formel EMI10.3 dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation in Gegenwart einer mindestens äquimolaren Menge, bezogen auf das bei der Umsetzung als Nebenprodukt sich bildende Wasser,

eines chemischen Wasserentziehungsmittels der Formel EMI10.4 durchführt, in welchen Formeln Z1 Wasserstoff oder Chlor, X1 ein Alkyl-, Cycloalkylrest mit 3 bis 6 C-Atomen, der Allyl-, Crotyl-, Benzyl- oder EMI10.5 sind, wobei Zz eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 C-Atomen darstellt, X und X3 Alkylreste oder X2 und X3 zusammen eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 C-Atomen bedeuten.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das Produkt als ein Säureanlagerungssalz gewinnt.

2. Verfahren gemäss Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation bei einer Temperatur zwischen 0 und 700C durchführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Molverhältnis von Aldehyd II: cyclischem Amidin VIII: Entziehungsmittel 1:1:1 bis 1: 2 : 4 beträgt.

4. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass als chemisches Wasserentziehungsmittel Methylformiat, Äthylformiat, Dimethylcarbonat oder Diäthylcarbonat verwendet wird.

5. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R2 ein EMI10.6 ist, in welchem R5 Wasserstoff oder die o-Methylgruppe ist, und dass R1 der Methylrest und Y der Trimethylenrest ist.

6. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Rs ein EMI11.1 ist, in welchem R3 Wasserstoff oder der Methylrest ist, und dass R, der Methyl- und Y der Trimethylenrest ist.

7. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Produkt als das Hydrochlorid, Zitrat oder Tartrat gewonnen wird.

8. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R ein EMI11.2 ist, in welchem R3 die Methylgruppe bedeutet, und dass R1 der Methylrest und Y der Trimethylenrest its, die Reaktionstemperatur zwischen 25 und 700C liegt, das chemische Wasserentziehungsmittel Methylformiat und das Säureanlagerungssalz das Tartrat ist.

9. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass Rs Wasserstoff, R1 der Methylrest, Y der Trimethylenrest ist, die Reak flonstemperatur zwischen 25 und 700C liegt, das chemische Wasserentziehungsmittel Methylformiat ist und das Säureanlagerungssalz das Zitrat ist.