CH496713A

CH496713A - Verfahren zur Herstellung von Pyrazinamiden

Info

Publication number: CH496713A
Application number: CH803767A
Authority: CH
Inventors: Jethro Jr Cragoe Edward; Beeh Bicking John
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1966-08-17
Filing date: 1967-06-07
Publication date: 1970-09-30
Also published as: NL6707566A; FR6796M; SE324367B; DK116662B; BE699431A; ES341317A1; GB1181288A

Description

Verfahren zur Herstellung von Pyrazinamiden
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung von Pyrazinamiden, die durch folgende Strukturformel dargestellt werden können:
EMI1.1
sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, insbesondere den salzsauren Salzen, wobei X Wasserstoff, Halogen, wie z. B. Chlor, Brom oder
Jod, Trifluormethyl, Niederalkyl, Niedercycloalkyl, vorzugsweise diejenige mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Ring, wie z. B.

Cyclopropyl, Cyclopentyl und
Cyclohexyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl, wobei der Substituent Halogen und insbesondere Chlor oder
Brom ist, Niederalkylthio und Phenylniederalkylthio,
Niederalkylsulfonyl und Phenylniederalkylsulfonyl,
Niederalkoxy, R3R4N, wobei R3 Wasserstoff oder
Niederalkyl und R4 Niederalkyl oder Phenylnieder alkyl ist, darstellt, wobei, wenn R3 und R4 je Nieder alkyl sind, sie einen heterocyclischen Piperidino- oder
Pyrrolidino-Ring mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, bilden; Y a. Wasserstoff, b. Hydroxy, c. Mercapto, d. Niederalkoxy, e. Niederalkylthio, f. Niederalkyl, oder ein substituiertes Niederalkyl, insbesondere Trifluormethyl, g. Niedercycloalkyl, mit Vorteil ein solches mit 3 bis
6 Kohlenstoffatomen im Ring, wie z. B. Cyclo propyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen, h. einkerniges Aryl, insbesondere Phenyl, i.

Amino, mit Vorteil ein solches der Strukturformel
EMI1.2
worin R5 1. Wasserstoff, 2. Amino oder Mono- oder Diniederalkylamino, 3. Niederalkoxy, 4. Phenyl, 5. grad- oder verzweigtkettiges, gesättigtes oder ungesättigtes Niederalkyl, oder irgendeine der gradkettigen Butyl-, Pentyl- oder Hexylgrup pen, oder cyclisches Niederalkyl (3- bis 6glied rige Ringe) und entweder unsubstituiert oder einen oder mehrere Substituenten enthaltend, wie z. B.

a) Hydroxyl, b) Trifluoralkyl, insbesondere Trifluormethyl, c) einen Cycloalkyl-Substituenten mit 3 bis 6
Kohlenstoffatomen in der Cycloalkyl-Struk tur, wie z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cy clopentyl, Cyclohexyl, d) einen Aryl-Substituenten, vorzugsweise Phe nyl oder substituiertes Phenyl, wie zum Bei spiel Niederalkylphenyl, wobei die Alkyl gruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, oder Halogenphenyl, wie z. B. Chlorphenyl,
Bromphenyl, Fluorphenyl und dergleichen, oder einen e) heterocyclischen Substituenten, insbesondere Furyl, Pyridyl und
EMI1.3
wobei n eine ganze Zahl vom Wert 4 bis 6 ist, oder einen f) Amino-Substituenten, wie z. B. das unsub stituierte Amino oder Mono- oder Dinieder alkylamino, bei dem die Alkylgruppe(n) 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, 6. Acyl, wie z. B.

Niederalkanoyl, und worin R6
Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt; wobei, wenn R5 und R je ein Niederalkyl sind, die Niederalkylgruppen zur Bildung einer cyclischen Struktur mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengefügt werden können, wobei sie insbesondese einen 5- bis 8gliedrigen Ring bilden und vorteilhaft mit dem Stickstoffatom ein 1 -Pyrrolidinyl, Piperidino oder Hexahydro- 1 -azepinyl bilden;

;
EMI2.1
worin n mit Vorteil eine ganze
Zahl vom Wert 2 oder 3 ist und R7 und R8 gleich oder ungleich und je Wasserstoff oder Nieder alkyl, wobei, wenn R7 und R8 je Niederalkyl sind, die Niederalkylgruppen zur Bildung einer cycli schen Struktur, insbesondere eines 5- bis 8glied rigen Rings, mit Vorteil eines Morpholino-, 1-Pyr rolidinyl-, Piperidino-, Hexahydro - 1 - azepinyl-, Octahydro-i-azocinyl- oder 4-Alkyl. 1 -piperazinyl -Radikals und dergleichen, mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, unmittelbar oder durch ein Heteroatom zusammengefügt sein kön- nen, b. -CH-R9, worin R5 ein heterocyclisches Radikal, wie z.

B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl; l-Niederalkyl-2- -pyrrolidinyl, wobei das Niederalkyl mit Vorteil
Methyl oder Äthyl oder dergleichen ist, darstellt, und c. 1-Niederalkyl-3-pyrrolidinyl, wobei das Niederal kyl mit Vorteil Methyl oder Äthyl ist; R1 Wasserstoff oder Niederalkyl; R2 a. Wasserstoff, b. Niederalkyl, insbesondere mit 1 bis 5 Kohlenstoff atomen und entweder grad- oder verzweigtkettig, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,
Pentyl und die verschiedenen verzweigtkettigen
Butyl- und Pentylisomere, sowie substituierte
Niederalkyle, insbesondere diejenigen, bei denen die Substituentengruppe eine heterocyclische Grup pe ist, wie z. B.

Furyl und dergleichen, oder ein
Niederalkoxy oder Diniederalkylamino, zum Pyr rolidinyl-, Piperidino-, Hexahydro - 1 - azepinyl-, Octahydro- 1 azocinyl., Morpholino-, Piperazinyl oder eines ähnlichen heterocyclischen Substituen ten entweder unmittelbar oder durch ein Hetero- atom, wie z. B. O, S oder N, zusammengefügt sind, c. Niedercycloalkyl, das mit Vorteil 5 oder 6 Koh lenstoffatome im Ring aufweist, wie z. B. Cyclo pentyl oder Cyclohexyl, d.

Aralkyl, insbesondere Phenylniederalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, wobei die Phenylgruppe entweder unsubstituiert sein kann oder einen oder mehrere Substituenten auf weisen kann, die Halogen (insbesondere Chlor,
Brom und Fluor), Niederalkyl (insbesondere mit
1 bis 3 Kohlenstoffatomen) und/oder Niederal koxy (Mit Vorteil mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen), sein können, wobei die erwähnten Aralkylgruppen z. B. Benzyl, Phenäthyl, Phenylpropyl, 2-Phenyl propyl, 2,4-Dichlorbenzyl, 4-Methoxyphenäthyl,
4-Methylbenzyl, 4-Äthylphenäthyl, 3,4,5-Trime thylbenzyl und dergleichen sind, e. eine Acylgruppe, mit Vorteil ein Niederalkanoyl oder Phenalkanoyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen, wie z.B.

Formyl, Acetyl,
Propionyl, Butyryl, Benzoyl und dergleichen, dar stellt, wobei, wenn R1 und R2 Niederalkyl sind, sie zur Bildung eines 5- oder 6gliedrigen azacyclischen Radikal, wie zum Beispiel eines Pyrrolidinyl- oder Piperidino-Radikals, mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, unmittelbar zusammengefügt oder zur Bildung eines 6gliedrigen heterocyclischen Radikals, wie z. B. eines Morpholino-, Piperazinyl-, 4-Methylpiperazinyl-Radikals und dergleichen, mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, durch ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom zusammengefügt sein können.

In gewissen Fällen kann es wünschenswert sein, unter Verwendung einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Zitronensäure und dergleichen ein Salz dieser Verbindungen herzustellen.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen weisen diuretische und/oder saluretische Eigenschaften auf und können daher zur Behandlung von mit überschüssiger Flüssigkeitsretention und/oder überschüssiger Natriumretention in Zusam Inenhang stehenden Zuständen verwendet werden.

Die erfindungsgemä ss erhaltenen Produkte können dem Menschen oder Tieren in Form von Pillen, Tabletten, Kapseln, Elixieren, einspritzbaren Präparaten und dergleichen verabreicht werden. Sie können eine oder mehrere der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen als einzigen wirklichen Wirk stoff der pharmazeutischen Formel enthalten, oder die neuartige Verbindung oder die neuartigen Verbindungen können in pharmazeutischen Zusammensetzungen mit anderen therapeutischen Mitteln kombiniert werden. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erzeugten Verbindungen werden mit Vorteil nach Anordnung des Arztes in Dosierungen von etwa 5 mg pro Tag bis etwa 750mg pro Tag oder etwas mehr oder weniger am besten 2 bis 4mal pro Tag verabreicht.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, wobei das eine sich für eine spezifische Verbindung besser eignen mag. In der nachstehenden Beschreibung der Verfahren haben die Radikale X, Y, R, Rt und R2 die oben angegebenen Bedeutungen.

Das vorliegende erfindungsgemässe Verfahren kann folgendermassen dargestellt werden:
EMI2.2
wobei X, Y, R, R1 und R2 die obigen Definitionen haben.

Gemäss diesen erfindungsgemässen Verfahren wird ein Pyrazincarbonsäureester II mit einem Amin III umgesetzt. Der Methylester wird nur zur Veranschaulichung gezeigt, da der Ester derjenige gewisser anderer Alkohole, insbesondere niederaliphatischer Alkohole, sein kann.

Die Umsetzung wird mit Vorteil durchgeführt, indem der Ester mit dem Amin vermischt und das Gemisch bei Raumtemperatur gelassen oder 10 Minuten bis 4 Stunden oder länger auf eine Temperatur bis zu 100 C erhitzt wird. Ein Lösungsmittel, wie z. B. ein Alkanol, z. B. Methanol, kann beigefügt werden, oder ein Überschuss am Amin kann als Lösungsmittel verwendet werden. Das gewünschte Reaktionsprodukt wird gewöhnlich zurückgewonen, indem mit Wasser verdünnt und dann, wenn nötig, abgekühlt wird, um das Produkt zu fällen, das durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt werden kann.

Die bei diesem Verfahren als Zwischenverbindungen verwendeten Alkyl-3-NR1R2-pyrazinoat-Verbindungen II, ausser denjenigen, bei denen R2 eine Acylgruppe ist, lassen sich durch die Umsetzung eines Alkyl-3-brompyrazinoats mit dem gewählten Amin gemäss dem nachstehenden Reaktionsschema leicht herstellen:
EMI3.1

Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur oder unter mässigem Erwärmen und vorzugsweise in Gegenwart eines Niederalkanols durchgeführt werden.

Die bei der obigen Herstellungsweise erforderlichen Alkyl-3-brompyrazinoate IV können aus dem entsprechenden Alkyl-3 -aminopyrazinoat erzeugt werden, indem der Suspension des Alkyl-3-aminopyrazinoat in einem Gemisch von Brom, Bromwasserstoffsäure und Essigsäure eine wässrige Lösung von Alkalinitril bei einer Temperatur von 0-100 C unter Rühren beigefügt wird.

Das Rühren wird etwa 30 Minuten bis 2 Stunden bei einer unter OO C liegenden Temperatur fortgesetzt, worauf das überschüssige Brom zweckmässig durch die Beigabe eines Alkalibisulfits zerstört wird. Das Produkt wird gewöhnlich durch Filtrieren gesammelt und durch Umkristallisieren gereinigt.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Pyrazinamide, insbesondere derjenigen mit einem 3-Acylamino -Substituenten, kann folgendermassen dargestellt werden:
EMI3.2
wobei X, Y und R die obigen Bedeutungen haben und Rlo Wasserstoff, Alkyl oder Aralkyl ist.

Die Umsetzung des 4H-Pyrazino-[2,3-d]f1 ,3]-oxazin- -4-ons (Verbindung VI) mit NHaR (Verbindung III) kann gewöhnlich unter Verwendung äquimolarer Mengen der Reaktionsteilnehmer mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Vorzugsweise ist das Lösungsmittel Wasser oder ein organisches Lösungsmittel, wie z. B. Alkohol oder Pyridin. Die Umsetzung zur Bildung des 3-Acylamino-Derivats kann bei Raumtemperatur stattfinden, oder es kann die Anwendung von Hitze erforderlich sein. Die Umsetzung ist gewöhnlich in weniger als 30 Minuten zu Ende, doch kann sie auch 1 bis 3 Stunden fortgesetzt werden. Das Produkt kristallisiert gewöhnlich aus dem Reaktionsgemisch und kann durch Umkristallisieren weiter gereinigt werden.

Die 3-Acetamidopyrazinamide (Verbindung VII) können durch Erwärmen mit verdünnter wässriger Säure, wie z. B. Salzsäure, Methansulfonsäure und dergleichen, zu den entsprechenden 3-Aminopyrazinamiden (Verbindung I-A) hydrolysiert werden.

Beispiel 1 N-(2-Morpholinoäthyl)-3-amino-6-brompyrazinamid
5,0g (0,022 Mol) Methyl-3-amino-6-brompyrazinoat werden in 45g (0,35 Mol) 2-Morpholinoäthylamin gelöst. Die erzielte Lösung wird 15 Minuten auf einem Dampfbad erwärmt und dann in 150 ml Wasser gegossen und auf 0 bis 50 C abgekühlt. Der feste gelbe Niederschlag wird aus Methanol umkristallisiert. Das erzielte reine N - (2 - Morpholinoäthyl) - 3 - amino-6-brompyrazinamid ist ein hellgelber Feststoff, der bei 142 bis 1440 C schmilzt. Man erhält 4,8 g (68%) N-(2-Morpholinoäthyl) -3 -amino-6-bromp;/razinamid.

Analyse für C11H,GBrNsO:
Berechnet: C 40,01 H 4,89 N 21,21
Gefunden: C 40,41 H 4,94 N 21,14
Beispiel 2 N- [-3-(4-Methyl- 1-piperazinyll-propyll-3-amino-6- -chlorpyrazinamid
Ein Gemisch von 3,76 g (0,02 Mol) Methyl-3-amino -o-chlorpyrazinoat und 6 mol (0,04 Mol) 3-(4-Methyl-1 -piperazinyl)-propylamin wird 10 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt und mit Wasser verdünnt, um das Produkt zu fällen, das aus 2-Propanol umkristallisiert wird. Man erhält 5,7 g N-[3-(4-Methyl-l-piperazinyl)-prnpyl] - 3 - amino-6-chlorpyrazinamid, F = 178 bis 180, 50 C.

Analyse für Cl,H21ClN60:
Berechnet: C 49,91 H 6,77 N 26,87
Gefunden: C 50,07 H 6,85 N 26,88
Beispiel 3 N-(2-Aminoäthyl)-3-amino-6-chlorpyrazinamid
Ein Gemisch von 3,8 g (0,02 Mol) Methyl-3-amino -6-chlorpyrazinoat, 4,8 g (0,08 Mol) Äthylendiamin und 25 ml Wasser wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das feste Produkt wird gesammelt und zweimal aus 2-Propanol umkristallisiert; Man erhält 0,8 g N-(2 -Aminoäthyl) - 3 - amino - 6- chlorpyrazinamid, F = 153 bis 1550 C.

Analyse für CTHloClNsO
Berechnet: C 38,98 H 4,67 N 32,48
Gefunden: C 39,15 H 4,68 N 32,00
Beispiel 4
N-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-amino-6-chlorpyrazinamid
Ein Gemisch von 3,8 g (0,02 Mol) Methyl-3-amino - 6-chlorpyrazinoat und 6ml 2-Dimethylaminoäthylamin wird 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt und mit Wasser verdünnt, um das Produkt zu fällen, das aus wässrigem Äthanol umkristallisiert wird. Man erhält 3,2 g N-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-amino-6-chlorpyrazinamid, F = 94 bis 960 C.

Analyse für C9Hl4ClN5O:
Berechnet: C 44,35 H 5,79 N 28,74
Gefunden: C 44,11 H 5,26 N 28,68
Beispiel 5 1-Äthyl-2-(3,5-diamino-6-chlorpyrazinamidomethyl).

-pyrrolidin
Ersetzt man das Methyl-3-amino-6-chlorpyrazinoat und das 2-Dimethylaminoäthylamin von Beispiel 4 durch äquimolare Mengen Methyl-3,5-diamino-6-chlorpyrazinoat bzw. 1 -Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin und befolgt man sonst das Verfahren von Beispiel 4, so erhält man 1 -Äthyl-2-(3 ,5-diamino- 6-chlorpyrazinamidomethyl) - pyrrolidin.

Beispiel 6 N-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-acetamd o-6- -chlorpyrazinamid
5,94 g (0,03 Mol) 2-Methyl-6-chlor-4H-pyrazino[2,3- -d][l,3]oxazin-4-on werden in eine Lösung von 3,96g (0,045 Mol) 2-Dimethylaminoäthylamin in 75 ml Wasser gegeben. Das Produkt fällt rasch aus der anfänglich erzielten Lösung aus und wird aus 2-Propanol umkristallisiert. Man erhält 5,0 g N-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-acet- amido-6-chlorpyrazinamid, F = 142 bis 1440 C.

Analyse für C11H16C1N5O2:
Berechnet: C 46,23 H 5,65 N 24,51
Gefunden: C 46,60 H 5,69 N 24,52
Beispiel 7
N-(2-Dimeilylaminoäilyl)-3-amino-6-chlorpyrazinamid
3 g N-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-acetamido-6-chlorpyrazinamid (werden in 50ml Wasser suspendiert und durch die Beigabe von 3,0g Methansulfonsäure gelöst.

Die erzielte Lösung wird 10 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt, abgekühlt und durch die Beigabe von 10%iger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht, wobei man N-(2-Dimethylaminoäthyl)- 3 -amino- 6-chlorpyrazinamid, F = 94 bis 960 C, erhält.

Ersetzt man das in Beispiel 6 verwendete 2-Methyl -6-chlor-4H-pyrazino[2,3-d][1,3]oxazin-4-on durch eine äquimolare Menge folgender Pyrazinooxazinone: Beispiel Nr.

8 2-Methyl- 6-benzylmercapto-4H-pyrazino[2,3 -d]- [1,3Joxazin-4-on
9 2-Methyl-6-methylmercapto-4H-pyrazino[2,3-d]- [1,3Joxazin-4-on 10 2-Methyl-6-methylsulfonyl-4H-pyrazinot2,3 -dj- [1,3oxazin-4-on 11 2-Methyl-6-dimethylamino-4H-pyrazino[2,3-d]- [1 ,3]oxazin-4-on 12 2-Methyl-6-methoxy-4H-pyrazino[2,3-d][l 3]- oxazin-4-on 13 2-Methyl-6-piperidino-4H-pyrazinot2,3-d] [1,3]- oxazin-4-on 14 2-Methyl-6-isopropylamino-4H-pyrazino[2,3-d]- [1,3]oxazin-4-on 15 2-Methyl-6-benzylamino-4H-pyrazino[2,3-d][1,3]- oxazin-4-on 16 2-Methyl-6-benzylsulfonyl-4H-pyrazino[2,3-d]-

[1,3]oxazin-4-on * und befolgt man das in Beispiel 6 beschriebene Verfahren, so erhält man: Beispiel Nr.

8 N-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-acetamido-6-benzyl- mercapto-pyrazinamid
9 N-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-acetamido-6-methyl mercapto-pyrazinamid 10 N-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-acetamido-6-methyl sulfonyl-pyrazinamid 11 N-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-acetamido-6-di methylamino-pyrazinamid 12 N-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-acetamido-6-meth oxypyrazinamid 13 N-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-acetamido-6-piperi dino-pyrazinamid 14 N-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-acetamido-6-isopro pylamino-pyrazinamid 15 N-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-acetamido-6-benzyl amino-pyrazinamid 16 N-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-acetamido-6-benzyl sulfonyl-pyrazinamid
Durch Säurehydrolyse der obigen 3-Acetamido-Verbindungen (Beispiele 8 bis 16) nach dem in Beispiel 7 für N-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-acetamido-6-chlorpyra- zinamid beschriebenen Verfahren erhält man:

: Beispiel Nr.

17 N-(2-Dimethylaminoäthyl)-3 -amino-6-benzylmer- captopyrazinamid 18 N-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-amino-6-methylmer captopyrazinamid 19 N-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-amino-6-methylsul fonylpyrazinamid 20 N-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-amino-6-dimethyl aminopyrazinamid 21 N-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-amino-6-methoxy pyrazinamid * durch Oxydation von 3-Amino-6-benzylmercaptopyrazincar bonsäure in einer 2,5%gen Natriumhydroxydlösung mit einer wässrigen Kaliumpermanganatlösung und dann Umsetzung des erzeugten Produkts mit Essigsäureanhydrid hergestellt.

22 N(2-Dimethylaminoäthyl)-3-amino-6-pipendino pyrazinamid 23 N-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-amino-6-isopropyl aminopyrazinamid 24 N-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-amino-6-benzyl aminopyrazinamid 25 N-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-amino-6-benzylsul fonylpyrazinamid
Beispiel 26
N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-6-chlorpyrazinumid
In eine Lösung von 9,35 g (0,05 Mol) Methyl-3 -amino-6-chlorpyrazinoat in 250 ml trockenem Methanol werden 11,6g (0,1 Mol) 2-Diäthylaminoäthylamin gegeben; die Lösung wird durch Destillation im Vakuum entfernt. Der ölige Rückstand wird aus Petroläther kristallisiert. Man erhält 11,2g (83%) N-(2-Diäthylamino äthyl)-3-amino-6-chlorpyrazinamid, F = 58 bis 600 C.

Analyse für C1lHl8NsOCl
Berechnet: C 48,70 H 6,68 N 25,76
Gefunden: C 49,13 H 6,43 N 25,60
Ersetzt man das in Beispiel 26 verwendete Methyl -6-chlor-3-aminopyrazinoat durch eine äquimolare Menge folgender Ester: Beispiel Nr.

27 Methyl-3-amino-5-methylmercapto-6-chlor pyrazinoat 28 Methyl-3-amino-5-hydroxy-6-chlorpyrazinoat 29 Methyl-3-amino-5-mercapto-6-chlorpyrazinoat 30 Methyl-3-amino-5-methylamino-6-chlorpyrazinoat 31 Methyl-3-amino-5-dimethylamino-6-chlorpyra- zinoat 32 Methyl-3-amino-5-( 1 -methylhydrazino)-6-chlor- pyrazinoat 33 Methyl-3-amino-5-benzylamino-6-chlorpyrazinoat 34 Methyl-3-amino-5-pyrrolidino-6-chlorpyrazinoat 35 Methyl-3-amino-5-allylamino-6-chlorpyrazinoat 36 Methyl-3 -amino-5-(2-hydroxyäthylamino)-6-chlor- pyrazinoat 37 Methyl-3-amino-5-anilino-6-chlorpyrazinoat 38 Methyl-3 -amino-5-(2,2,2-trifluoräthylamino)-6- chlorpyrazinoat 39 Methyl3 -amino-5-(N-methoxy-N-methylamino)- -6-chlorpyrazinoat 40 Methyl-3-amino-5-(2-dimethylaminoäthylamino)

-6-chlorpyrazinoat 41 Methyl-3-amino-5-cyclopropylamino-6-chlorpyra zinoat 42 Methyl-3-amino-6-jodpyrazinoat 43 Methyl-3-amino-6-methylpyrazinoat 44 Methyl-3-amino-5-methylpyrazinoat 45 Methyl-3-amino-5-cyclohexylpyrazinoat 46 Methyl-3-amino-6-cyclohexylpyrazinoat 47 Methyl-3-amino-5-phenylpyrazinoat 48 Methyl-3-amino-6-phenylpyrazinoat 49 Methyl-3-amino-6-p-chlorphenylpyrazinoat 50 Methyl-3-amino-5-furfurylamino-6-chlor pyrazinoat 51 Methyl-3-methylamino-6-brompyrazinoat 52 Methyl-3-piperidino-6-brompyrazinoat 53 Methyl-3-dimethylamino-6-brompyrazinoat 54 Methyl-3-(2-dimethylaminoäthylamino)-6-brom pyrazinoat 55 Methyl-3-amino-5-propargylamino-6-chlor pyrazinoat 56 Methyl-3-amino-5-äthoxy-6-chlorpyrazinoat 57 Methyl-3-amino-5-p-chloranilino-6-chlorpyra-

zinoat 58 Methyl-3-amino-5-cyclopropylmethylamino-6- -chlorpyrazinoat 59 Methyl-3-amino-5-p-methylbenzylamino-6-c pyrazinoat 60 Methyl-3-amino-5-p-chlorbenzylamino-6-chlor- pyrazinoat 61 Methyl-3-amino-5-o-fluorbenzylamino-6-chlor- pyrazinoat 62 Methyl-3-amino-5-phenäthylamino-6-chlor- pyr2zino2t 63 Methyl-3-amino-5-(D-glucamino)-6-chlorpyra- zinoat 64 Methyl-3-amino-5-(4-methyl- 1 -piperazinyl)-6- -chlorpyrazinoat 65 Methyl-3 -amino-5-(hexahydro- 1 -azepinyl)-6- -chlorpyrazinoat und führt man die Umsetzung wie in Beispiel 26 beschrieben mit Diäthylaminoäthylamin aus, so erhält man:

: Beispiel Nr.

27 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-5-methylmer- capto-6-chlorpyrazinamid 28 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-5-hydroxy-6- chlorpyrazinamid 29 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-5-mercapto-6- chlorpyrazinamid 30 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-5-methylamino- -6-chlorpyrazinamid 31 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-5-dimethyl- amino-6-chlorpyrazinamid 32 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-5-(1-methyl- hydrazino)-6-chlorpyrazinamid 33 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-5-benzylamino- -6-chlorpyrazinamid 34 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-5-pyrrolidino- -6-chlorpyrazinamid 35 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-5-allylamino-6- -chlorpyrazinamid 36 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-5-(2-hydroxy-

äthylamino)-6-chlorpyrazinamid 37 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-5-anilino-6- -chlorpyrazinamid 38 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-5-(2,2,2-trifluor- äthylamino)-6-chlorpyrazinamid 39 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-5-(N-methoxy- -N-methylamino)-6-chlorpyrazinamid 40 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-5-(2-dimethyl- aminoäthylamino)-6-chlorpyrazinamid 41 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-5-cyclopropyl- amino-6-chlorpyrazinamid 42 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-6-jodpyrazin- amid 43 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-6-methyl- pyrazinamid 44 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-5-methyl- pyrazinamid 45 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-5-cyclohexyl- pyrazinamid 46 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-6-cyclohexal- pyrazinamid 47 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-5-phenyl pyrazinamid 48 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-6-phenylpyra zinamid 49

N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-6-p-chlorphe- nylpyrazinamid 50 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-5-furfuryl- amino-6-chlorpyrazinamid 51 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-methylamino-6-brom- pyrazinamid 52 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-piperidino-6-brom- pyrazinamid 53 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-dimethylamino-6- brompyrazinamid 54 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-(2-dimethylamino- äthylamino) - 6-brompyrazinamid 55 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-5-propargyl- amino-6-chlorpyrazinamid 56 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-5-äthoxy-6- -chlorpyrazinamid 57 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-5-p-chlor- anilino - 6-pyrazinamid 58 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-5-cyclopropyl- methylamino-6-chlorpyrazinamid 59 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-5-p-methyl-

benzylamino-6-chlorpyrazinamid 60 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-5-p-chlorben- zylamino-6-chlorpyrazinamid 61 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-5-o-fluorben- zylamino-6-chlorpyrazinamid S2 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-5-phenäthyl- amino-6-chlorpyrazinamid 63 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-5-(D-gluc- aminomethylamino)-6-chlorpyrazinamid 64 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-5-(4-methyl-1- piperizinyl)-6-chlorpyrazinamid 65 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-5-hexahydro-1- 1 - -azepinyl-6-chlorpyrazinamid
Beispiel 66
I -Methyl-2-(3,5-diamino-6-chlorpyrazinamido- methyl)pyrrolidin
Ersetzt man das

Methyl-3-amino-6-chlorpyrazinoat und das 2-Dimethylaminoäthylamin von Beispiel 4 durch äquimolare Mengen Methyl-3,5-diamino-6-chlorpyrazinoat bzw. l-Methyl-2-aminomethylpyrrolidin und befolgt man sonst das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren, so erhält man 1-Methyl-2-(3,5-diamino-6-chlorpyrazinami- domethyl)pyrrolidin.

Beispiel 67
1-Äthyl-3-(3,5-diamino-6-chlorpyrazinamido)pyrrolidin Stufe A: Herstellung von l-sthyl-3-aminopyrrolidin
Ein mit einem Rückflusskühler, einem Zuleitungsrohr, einem magnetischen Rührwerk und einem Gaszuleitungsrohr ausgerüsteter 3-Halskolben wird mit 44,19 g (0,3837 Mol) 1-Äthyl-3-hydroxypyrrolidin und 390ml Chloroform beschickt. Das Gemisch wird unter Rühren und Abkühlung in einem Eisbad mit Salzsäure- gas gesättigt. 69,log (0,575 Mol) Thionylchlorid werden in einem Zeitraum von 40 Minuten tropfenweise bei gefügt, wobei das Rühren und die Kühlung im Eisbad fortgesetzt werden.

Es wird eine weitere Stunde gerührt und abgekühlt, worauf 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und 1 Stunde bei Rückfluss erhitzt wird. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck über einem Warmwasserbad entfernt, wobei eine aus l-Äthyl -3-chlorpyrrolidin bestehende dunkle semikristalline Masse zurückbleibt. Ein kleiner Teil dieses Materials wird in Äthylalkohol gelöst und mit alkoholischer Picrinsäure behandelt. Das erzielte 1 -Äthyl-2-chlorpyrro- lidinpicrat wird aus Benzol umkristallisiert, bis ein konstanter Schmelzpunkt von 151 bis 1520 C erreicht wird, und dann zur Analyse 2 Stunden bei 1000 C über Phosphorpentoxyd im Vakuum getrocknet.

Analyse für Cl2H1,O7N4CI:
Berechnet: C 39,73 H 4,17 N 15,45 C1 9,78
Gefunden: C 39,89 H 4,29 N 15,16 Cl 10,05
Der Rest der dunklen semikristallinen Masse wird in 250 ml flüssigem NH3 in einer Glaseinlage gelöst, die zugeschmolzen und 6 Stunden im Autoklav auf 1000 C erhitzt wird. Nach Abkühlung des Druckkochers wird das Ammoniak verdampft und der ölige Rückstand in einer minimalen Menge Wasser gelöst. Die Lösung wird mit festem Kaliumhydroxyd gesättigt, während sie in einem Eisbad abgekühlt wird. Das Gemisch wird viermal mit Äther extrahiert, und die kombinierten Extrakte werden über festem Kaliumhydroxyd getrocknet. Der Äther wird unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand bei 500 C und 15 mm Hg destilliert. Man erhält eine 43,81 g wiegende Fraktion.

V.P.C. zeigt eine Hauptkomponente vom 93%, die 1-Äthyl-3-aminopyrroli- din ist, und zwei kleine Komponenten (6% und 1%). Ein Dipicrat von l-Äthyl-2-aminopyrrolidin wird in Äthylalkohol hergestellt und wiederholt aus 80%igem Alkoholwasser umkristallisiert; F = 2560 C (Zers.). Es wird für die Analyse 2 Stunden über Phosphorpentoxyd bei 1100 C im Vakuum getrocknet.

Analyse für ClsH20Ot4N8:
Berechnet: C 37,77 H 3,52 N 19,58
Gefunden: C 37,42 H 3,89 N 19,36 Stufe B: Herstellung von 1-Äthyl-3-(3 ,5-diamino-6-chlor- pyrazinainido)pyrrolidin
Ersetzt man das Methyl-3-amino-6-chlorpyrazinoat und das 2-Dimethylaminoäthylamin von Beispiel 4 durch äquimolare Mengen Methyl-3,5-diamino-6-chlorpyrazinoat bzw. 1-Äthyl-3-aminopyrrolidin und befolgt man sonst das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren, so erhält man 1-Äthyl-3-(3,5-diamino-6-chlorpyrazinamido)pyrro- lidin.

Beispiel 68 1-Äthyl-2-(3-amino-5-mJluormethylpyrazinamido- methyl)pyrrolidin Stufe A: Herstellung von 3-Arnino-5-trifluormethyl- pyzuzinamid und
3-Amino-6-trifluormethylpyrazinamid
Ein Gemisch von 97,8 g (0,363 Mol) 1,1,1-Trifluor- -3,3-dibromaceton, 98,6 g (0,725 Mol) Natriumacetattrihydrat und 300 ml Wasser wird 20 Minuten unter Rühren auf 1000 C erhitzt. Nach 5 Minuten bei 1000 C wird die Lösung rasch auf 00 C abgekühlt und in eine Lösung von 68,5 g (0,363 Mol) Aminomalonamidamidin-dihydrochlorid in 720 ml Wasser bei 00 C gegeben.

Der pH der Lösung wird durch die Beigabe von etwa 140ml konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung auf 8 bis 9 eingestellt und durch weitere kleine Mengen der Base während der Reaktion bei diesem PH gehalten. Das Gemisch wird 20 Minuten bei 250 C gerührt. Der ausfallende grüne Feststoff wird gesammelt und zweimal mit je 200 ml siedendem Acetonitril extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden im Vakuum verdampft, und der feste braune Rückstand aus Essigsäure umkristallisiert.

Man erhält 20 g (27%) 3-Amino-5-trifluormethylpyrazinamid, F = 193 bis 1950 C, in Form von gelben Kristallen. Eine Probe dieses Produkts schmilzt nach Umkristallisieren aus Essigsäure bei 195 bis 1960 C.

Analyse für C,;H5F3N40:
Berechnet: C 34,96 H 2,44 F 27,65 N 27,18
Gefunden: C 35,39 H 2,71 F 27,53 N 27,19
Die Essigsäuremutterlauge aus der Umkristallisation von 3-Amino-5-trifluormethylpyrazinamid wird mit Wasser verdünnt, wobei 7,1 g eines leicht gelben Feststoffs, F = 211 bis 2140 C, ausfallen. Durch Umkristallisieren aus wässriger Essigsäure erhält man 3-Amino-6-trifluormethylpyrazinamid, F = 220 bis 2210 C.

Analyse für Cg,H5F3N40:
Berechnet: C 34,96 H 2,44 F 27,65 N 27,18
Gefunden: C 35,26 H 2,75 F 27,24 N 26,89 Stufe B: Herstellung von 3- A mino-5-trifluormethylpyra- zincarbonsäure
Ein Gemisch von 18,5g (0,09 Mol) 3-Amino-5-trifluormethylpyrazinamid und 740 ml 5%iger Natriumhydroxydlösung wird 10 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Die erzielte Lösung wird abgekühlt und bis zur Färbung von Kongopapier mit 6N Salzsäure angesäuert, wobei 17,8 g (95%) 3-Amino-5-trifluormethylpyrazincarbonsäure, F = 185 bis 1860 C (Zers.) ausfallen.

Analyse für CH4F3N5O2:
Berechnet: C 34,79 H 1,95 N 20,29
Gefunden: C 35,10 H 1,95 N 20,23 Stufe C: Herstellung von Methyl-3-amino-5-trifluorme- thylpyrazinoat
20,7 g (0,1 Mol) 3-Amino-5-trifluormethylpyrazincarbonsäure werden 19 Stunden bei 250 C mit einer Lösung von 300 g Chlorwasserstoff in 1 Liter Methanol gerührt.

Die erzielte Lösung wird durch Destillation im Vakuum auf ein Volumen von etwa 200 ml konzentriert und dann in 750ml Wasser gegossen. Die wässrige Lösung wird durch die Beigabe von festem Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und der gefällte Ester gesammelt und aus Methanol umkristallisiert, wobei man eine 97%ige Ausbeute an Methyl - 3 - amino - 5 - trifluormethylpyrazinoat, F = 195,5 bis 196,50 C, erhält.

Analyse für C7H6F5NO2:
Berechnet: C 38,02 H 2,73 N 19,00 F 25,77
Gefunden: C 38,20 H 2,64 N 18,91 F 25,84 Stufe D: Herstellung von I-Äthyl-2-(3-amino-5-trifluor- methylpyrazinamidomethyl)pyrrolidin
Ersetzt man das Methyl-3-amino-6-chlorpyrazinoat und das 2-Dimethylaminoäthylamin von Beispiel 4 durch äquimolare Menge Methyl-3-amino-5-trifluormethylpyrazinoat bzw. I-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin und führt man die in Beispiel 4 beschriebene Umsetzung aus, so erhält man l-Äthyl-2-(3-amino-5-trifluormethylpyrazin- amidomethyl)pyrrolidin.

Beispiel 69 I-Ä thyl-2-(3-amino-6-trif luormethylpyrazinamdo- methyl)pyrrolidin Stufe A: Herstellung von Äthyl -3- amino - 6- trifluorme tliylpyrazinoat
Eine kalte gerührte Lösung von 20,0g (0,105 Mol) Triäthyloxoniumfluorborat in 350 ml Äthylenchlorid wird in einem Mal mit einer heissen Lösung von 2,0g (0,097 Mol) 3-Amino-6-trifluormethylpyrazinamid aus Beispiel 68, Stufe A, in 350 ml Äthylenchlorid behandelt.

Nach 3stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Äthylenchlorid bei Raumtemperatur abdestilliert und das verbleibende öl mit 40ml 5N Kaliumcarbonat behandelt. Nach 3 Minuten werden 50ml Wasser beigefügt.

Die Iminoäther-Zwischenverbindung wird dreimal mit je 100 ml Diäthyläther extrahiert, mit verdünnter Kaliumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und schliesslich mit 100 ml 1N Schwefelsäure extrahiert.

Nach 3stündigem Stehen wird das Produkt mit Diäthyl äther extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck destilliert. Man erhält 250mg Äthyl-3-amino-6-trifluormethylpyrazinoat das nach zweimaligem Umkristallisieren aus 5 ml Hexan bei 91,5 bis 93,50 C schmilzt.

Analyse für C,H,F3N30-:
Berechnet: C 40,86 H 3,43 N 17,87
Gefunden: C 41,51 H 3,87 N 17,45 Stufe B: Herstellung von I-Äthyl-2-(3-amino-6-trifluor- methylpy7 azinamidomethyl)pyrrolidin
Ersetzt man das Methyl-3-amino-6-chlorpyrazinoat und das 2-Dimethylaminoäthylamin von Beispiel 4 durch äquimolare Mengen Äthyl-3-amino-6-trifluormethylpyrazinoat bzw. 1-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin und führt man die in Beispiel 4 beschriebene Umsetzung aus, so erhält man 1-;4thyl-2-(3 1-Äthyl-2-(3-amino-6-trifluormethylpyrazin- amidomethyl)pyrrolidin.

Beispiel 70 N-(2-Methylaminoäthyl)-3- benzylamino-6- -chlorpyrazinamid Stufe A: Herstellung von Methyl-3-benzylamino-6-chlor pyrazinoat
In eine gerührte Lösung von 2,5 g (0,01 Mol) Methyl -3 -brom- 6-chlorpyrazinoat in 20 ml Dimethylsulfoxyd werden 2,1 g (0,02 Mol) Benzylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann in 100 ml Wasser gegossen, wobei ein Feststoff ausfällt, der durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet wird. Man erhält 2,6 g (94%) Methyl-3 -benzylamino-6-chlorpyrazinoat, F = 135 bis 1370 C.

Stufe B: Herstellung von N-(2-Methylaminoäthyl)-3-ben zylamino-6-chlorpyrazinamid
Ersetzt man das Methyl-3-amino-6-chlorpyrazinoat und das 2-Dimethylaminoäthylamin von Beispiel 4 durch äquimolare Mengen Methyl-3-benzylamino-6-chlorpyra- zinoat bzw. 2-Methylaminoäthylamin und befolgt dann das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren, so erhält man N-(2-Methylaminoäthyl) -3- benzylamino-6-chlorpyrazinamid.

Beispiel 71
N-[2-(1-Pyrrolidinyl)-äthy0-3-p-chlorbenzylamino- -6-chlorpyrazinamid Stufe A: Herstellung von Methyl-3-p-chlorbenzylamino -6-chlorpyrazinoat
In eine gerührte Lösung von 2,5 g (0,01 Mol) Methyl -3-brom-6-chlorpyrazinoat in 25 ml Dimethylsulfoxyd werden 2,8 g (0,02 Mol) p-Chlorbenzylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann in 100 ml Wasser gegossen.

Der sich abscheidende Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 2,1 g (67%) Methyl-3 -p-chlorbenzylamino-6-chlorpyrazinoat, F = 150 bis 1520 C, erhält. Nach Kristallisation aus Äthanol schmilzt das Produkt bei 152 bis 1540 C.

Stufe B: Herstellung von N-[2-(1-Pyrrolidinyl)-äthy0-3- -p-chlorbenzylamino-6-chlorpyrazinamid
Ersetzt man das Methyl-3-amino- 6-chlorpyrazinoat und das 2-Dimethylaminoäthylamin von Beispiel 4 durch äquimolare Mengen Methyl - 3 - p - chlorbenzylamino - 6 - -chlorpyrazinoat bzw. 2-(1-Pyrrolidinyl)-äthylamin und befolgt man dann im wesentlichen das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren, so erhält man N-[2-(l-Pyrrolidi- nyl)-äthyl]-3 -p-chlorbenzylamino-6-chlorpyrazinamid.

Beispiel 72
N-(2-Piperidinoäthyl)-3-p-methoxybenzylamino -6-chlorpyrazinamid Stufe A: Herstellung von Methyl -3- p - methoxybenzyl- amino-6-chlorpyrazinoat
In eine gerührte Lösung von 2,5 g (0,01 Mol) Methyl -3-brom-6-chlorpyrazinoat in 20 ml Dimethylsulfoxyd werden 2,74 g (0,02 Mol) p-Methoxybenzylamin gegeben.

Das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann in 100ml Wasser gegossen. Der sich abscheidende Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt und dann getrocket, wobei man 3,0 g (100%) Methyl-3-p-methoxybenzylamino -6 - chlorpyra- zinoat, F = 100 bis 1050 C, erhält. Nach Kristallisation aus Äthanol schmilzt das Produkt bei 105 bis 1060 C.

Stufe B: Herstellung von N-(2-Piperidinoäthyl)-3-p-meth- oxybenzylamino-6-chlorpyrazinamid
Ersetzt man das Methyl-3-amino-6-chlorpyrazinoat und das 2-Dimethylaminoäthylamin von Beispiel 4 durch äquimolare Mengen Methyl-3-p-methoxybenzylamino-6chlorpyrazinoat bzw. 2-( 1 -Piperidyl) -äthylamin und befolgt man dann im wesentlichen das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren, so erhält man N-(2-Piperidino) -äthyl-3-p-methoxybenzylamino-6-chlorpyrazinamid.

Beispiel 73
N-(2- DiäthyEaminoärhyl)-3-(2-fwfurylamino)-6- -chlorpyrazinamid Stufe A: Herstellung von Methyl-3-(2-furfurylamino)-6 -chlorpyrazinoat
In eine gerührte Lösung von 2,5 g (0,0- Mol) Methyl -3-brom-6-chlorpyrazinoat in 20 ml Dimethylsulfoxyd werden 1,94 g (0,02 Mol) Furfurylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann in 100 ml Wasser gegossen.

Der sich abscheidende Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt und dann getrocket. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 1,6 g (60%) Methyl-3-(2-furfurylamino)-6-chlorpyrazinoat, F = 109 bis 1110 C.

Stufe B: Herstellung von N-(2-Diäfhylaminoäthyl)-3-(2- -furfurylamino)-6-chlorpyrazinamid
Ersetzt man das Methyl-3-amino-6-chlorpyrazinoat und das 2-Dimethylaminoäthylamin von Beispiel 4 durch äquimolare Mengen Methyl-3-(2-furfurylamino)-6-chlor- pyrazinoat bzw. 2-Diäthylaminoäthylamin und befolgt man dann im wesentlichen das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren, so erhält man N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-(2 -furfurylamino)-6-chlorpyrazinamid.

Beispiel 74
N- [2-Octahydro- 1-azocinyl)-äthyll -3-(2-methoxyäthyl- amino)-5-äthylamino-6-chlorpyrazinamid Stufe A: Herstellung von Methyl-3-brom-5-äthylamino- -6-chlorpyrazinoat
In eine gerührte Suspension von 23,0 g (0,10 Mol) Methyl-3-amino-5-äthylamino-6-chlorpyrazinoat in einem in einem Eisbad bei 0 bis 50 C gehaltenen Gemisch von
130 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure und 230 ml Essigsäure wird eine Lösung von 17 ml Brom in 30 ml Essigsäure gegeben. Dann wird eine Lösung von 19,5 g (0,28 Mol) Natriumnitrit in 35 ml Wasser langsam beigefügt, und das Reaktionsgemisch wird weitere 1,5 Stunden bei 5 bis 100 C gerührt. Das überschüssige Brom wird durch die Beigabe einer Lösung von 52g Natriumbisulfit in 170 ml Wasser zersetzt und der sich abscheidende Feststoff gesammelt und dann getrocknet.

Man erhält 17,8 g (60%) Methyl-3-brom-5-äthylamino -6 - chlorpyrazinoat, F = 157 bis 1600 C. Nach Kristallisation aus Benzol schmilzt das Produkt bei 160 bis 1620 C.

Stufe B: Herstellung von Methyl-3-(2-methoxyäthylami no)-5-äthylamino-6-chlorpyrazinoat
In eine gerührte Lösung von 15 g (0,051 Mol) Methyl-3-brom-5-äthylamino-6-chlorpyrazinoat in 35 ml Dimethylsulfoxyd werden 9,1 g (0,12 Mol) Methoxyäthylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt und dann in 200 ml Wasser gegossen. Der sich abscheidende Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 11,0 g (78%) Methyl-3-(2-methoxyäthylamino)-5-äthylamino-6 -chlorpyrazinoat, F = 80 bis 830 C, erhält. Nach Kristallisation aus Hexan schmilzt das Produkt bei 89 bis 900 C.

Stufe C: Herstellung von N-[Octahydro-l-azocinyl)- äthyl]-3-(2-methoxyäthylamino)-5-äthylamino- -6-chlorpyrazinamid
Ersetzt man das Methyl-3-amino-6-chlorpyrazinoat und das 2-Dimethylaminoäthylamin von Beispiel 4 durch äquimolare Mengen Methyl-3-(2-methoxyäthylamino)-5 -äthylamino-6-chlorpyrazinoat bzw. 2-(Octahydro- 1 -azo- cinyl)-äthylamin und befolgt man dann im wesentlichen das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren, so erhält man N - [2 - (Octahydro-l-azocinyl) - äthyl]-3-(2-methoxyäthylamino)-5-äthylamino-6-chlorpyrazinamid.

Beispiel 75 N-(4-Pyridylmethyl)-3-amino-6-chlorpyrazinamid
Ersetzt man das 2-Dimethylaminoäthylamin von Beispiel 4 durch eine äquimolare Menge (4-Pyridylmethyl) -amin und befolgt man dann im wesentlichen das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren, so erhält man -Pyridylmethyl)-3-amino-6-chlorpyrazinamid, F = 157,5 bis 159,50 C.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI9.1 dadurch gekennzeichnet, dass ein Alkyl-3-aminopyrazinoat der Strukturformel: EMI9.2 mit einem Amin der Strukturformel HoNR umgesetzt wird, wobei X Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl, Nie deralkyl, Niedercycloalkyl, Phenyl, Chlorphenyl, Bromphenyl, Phenylniederalkyl, Niederalkylthio, Phe nylniederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Phenylnieder alkylsulfonyl, Niederalkoxy, Niederalkylamino, Di niederalkylamino, Phenylniederalkylamino, Piperidi no oder Pyrrolidino;

; Y Wasserstoff, Hydroxy, Mercapto, Niederalkoxy, Nie deralkylthio, Niederalkyl, Trifluormethyl, Niedercy cloalkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Hexahydro- 1 -azepinyl, 4-Niederalkyl- ] -piperazinyl oder -NR5R6, worin R6 Wasserstoff oder Niederalkyl und R5 Wasserstoff, Amino, Niederalkoxy, Phenyl, Halogenphenyl, Nie deralkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Niedercyclo alkyl, Niedercycloalkyl-niederalkyl, Hydroxynieder alkyl, Halogenniederalkyl, Diniederalkylaminonieder alkyl, Phenylniederalkyl, Halogenphenylniederalkyl, Niederalkylphenylniederalkyl, Furylniederalkyl oder Acyl ist;

; R Aminoäthyl, Niederalkylaminoäthyl, Diniederalkyl aminoäthyl, Morpholinoäthyl, Pyrrolidinyläthyl, Pi peridinoäthyl, Hexahydro- 1 -azepinyläthyl, Octahy dro-l-azocinyläthyl, 4-Niederalkyl-l-piperazinylpro pyl, Pyridylmethyl, 1 -Niederalkyl-2-pyrrolidinylme- thyl oder l-Niederalkyl-3-pyrrolidinyl; R1 Wasserstoff oder Niederalkyl; R2 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Diniederalkylaminoniederalkyl, Furylniederalkyl, Phe nylniederalkyl, Halogenphenylniederalkyl, Niederal kylphenyiniederalkyl, Niederalkoxyphenylniederalkyl, Niederalkanoyl oder Phenylniederalkanoyl ist;

oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten, gegebenenfalls als weitere Heteroatome ein Sauerstoff- oder Stick stoffatom aufweisenden 6gliedrigen Rest darstellen und Alk Niederalkyl ist.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels, das ein Überschuss am Amin-Reagens oder ein Niederalkanol sein kann, durchgeführt wird.

2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendeten Reagenzien Niederalkyl -3-amino-6-chlorpyrazinoat und 2-(Diniederalkylamino) -äthylamin sind, wobei N-[2- (Diniederalkylamino) -äthyl]- -3-amino-6-chlorpyrazinamid erzielt wird.

3. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendeten Reagenzien Niederalkyl -3,5-diamino-6-chlorpyrazinoat und 2-(Diniederalkylamino)-äthylamin sind, wobei N--(Diniederalkylamino)- -äthyl]-3,5-diamino-6-chlor-pyrazinamid erzielt wird.