CH495349A

CH495349A - Verfahren zur Herstellung von Polyenverbindungen

Info

Publication number: CH495349A
Application number: CH534767A
Authority: CH
Inventors: Donald Surmatis Joseph
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1966-04-18
Filing date: 1967-04-13
Publication date: 1970-08-31
Also published as: US3367985A; DE1618502A1

Description

Verfahren zur Herstellung von Polyenverbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur
Herstellung von Polyenverbindungen und zwar von cis -p-Carotinen, bei dem die bei der technischen Vitamin -A-Synthese anfallenden Mutterlaugen, einschliesslich die
Mutterlaugen von Oxenin und Hydroxenin, als Aus gangsverbindungen für die Herstellung von Carotinoiden eingesetzt werden können.

Nur in Teil des auf synthetischem Wege oder aus na- türlichen Quellen erhältlichen Vitamin-A-aktiven Mate rials kann als kristallines Vitamin A oder als all-trans
Vitamin A aus dem bei der Synthese oder Isolierung anfallenden Gemisch isoliert werden. Besondere Schwie rigkeiten bereitet die Isolierung von Vitamin-A- aktivem
Material in reiner, kristallisierter Form und zufrieden stellender Ausbeute aus den bei den bekannten kompli zierten Herstellungsprozessen zurückbleibenden Mutter laugen. Diese Schwierigkeiten werden noch vergrössert durch die Tatsache, dass das Vitamin-A-aktive Material in den Mutterlaugen in zahlreichen isomeren Formen, z.B. als 13-cis-, 11-cis-, 11,13-di-cis-, 9-cis-, 9,13-di-cis
Vitamin A oder als Anhydro-Vitamin A vorliegt. Dass diese verschiedenen Isomeren nur schwer isomerisiert werden können, bedeutet eine weitere Erschwerung.

Das nach der Abtrennung von kristallisiertem all-trans-Vitamin A in den Laugen zurückbleibende Vitamin A aktive, verschiedene Isomere enthaltende Gemisch wird deshalb üblicherweise verworfen, obwohl verschiedene Versuche unternommen wurden, diese Mischungen zu verwerten.

Überdies wurden bisher auch noch Rohgemische von Zwischenprodukten, die bei der technischen Vitamin-A -Synthese anfallen, verworfen. Das in der Vitamin-A-Synthese als Zwischenprodukt gebildete Oxenin fl ,6-Dihy- droxy-3,7-dimethyl-9-(2',6',6' - trimethyl - cyclohexen-f 1')- -yl)-nonadien-(2,7)-in-(4)] kann z.B. dadurch hergestellt werden, dass man l-Hydroxy-3-methyl-penten-(2)-in-(4) mit etwa 2 Mol eines Alkylmagnesiumhalogenids z.B.

mit Alkylmagnesiumchlorid oder -bromid umsetzt und die erhaltene Grignardverbindung mit 4-(2',6',6'-Trimethyl- -cyclohexen - (1') - yl) - 2-methyl-buten-(2)-al-(1) umsetzt Das gebildete Oxenin kann auf üblichem Wege zu Hydroxenin [1,6 - Dihydroxy -3,7-dimethyl-9-(2'*6',6'-trime- thyl-cyclohexen-(l ')-yl)-nonatrien-(2,4,7)J hydriert werden. Die nach der Isolierung des Oxenins bzw. Hydroxenins zurückbleibenden Mutterlaugen wurden bislang als unverwertbar angesehen.

Jetzt wurde ein Verfahren gefunden, das die Umwandlung des bei der Synthese oder der extraktiven Gewinnung anfallenden schwer kristallisierbaren rohen Vitamin-A-Isomerengemisches in ein cis-,(3-Carotin gestattet.

Als besonders vorteilhaft hat sich dabei erwiesen, dass auch die bei der Umwandlung des schwer kristallisierbaren Vitamin-A-Isomerengemisches in cis-p-Carotin auftretenden Zwischenprodukte nicht gereinigt werden müssen, was mit einer wesentlichen Einsparung an Zeit, apparativem Aufwand und Kosten verbunden ist. Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können demnach auch die bisher nicht verwertbaren Oxenin- und Hydroxenin-Mutterlaugen in cis--Carntin umgewandelt werden, wobei das in den Oxenin- bzw. Hydroxenin-Mutterlaugen vorhandene Vitamin-A-haltige Material ohne vorangehende Isolierung in Triaryl-, Diarylmonoalkyl- oder Monoaryldialkyl-phosphoniumsalze übergeführt und mit geeigneten ungesättigten Aldehyden umgesetzt werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen cis-Vitamin-A-alkohol mit Hilfe eines Oxydationsmittels zu dem entsprechenden cis-Vitamin-A-aldehyd oxydiert und in Gegenwart eines Protonenakzeptors mit einem Phosphoniumsalz eines Vitamin -A-alkohols zu cis-p-Carotinen umsetzt.

Als Oxydationsmittel geeignet sind beispielsweise Mangandioxyd, Kaliumpermanganat oder Kaliumdichromat. Der aus dem Alkohol durch Oxydation erhaltene Aldehyd kann vorzugsweise ohne gereinigt oder isoliert zu werden, mit einem Phosphoniumsalz eines Vitamin Alkohols, z.B. mit einem Triaryl-, Diarylmonoalkyl- oder Monoaryldialkyl-phosphoniumsalz zu einem cis-Carotin umgesetzt werden. Anstelle der bei der technischen Vitamin-A-Synthese anfallenden rohen Vitamin-A-alkohol oder -ester-haltigen Isomerengemische können auch die reinen cis-Vitamin-A-Isomere eingesetzt werden. Des weiteren lassen sich auch die bisher unverwertbaren Oxenin- und Hydroxenin-Mutterlaugen für die Herstellung von cis-Carotinen verwenden.

Vorhandene Vitamin A-Ester müssen im allgemeinen vor der Umsetzung zu den entsprechenden cis-Vitamin -A-alkoholen hydrolysiert werden. Als Verseifungsmittel geeignet sind Alkalimetallhydroxyde, beispielsweise Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, in einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Äthanol. Die erhaltenen Vitamin-A-alkohol-Isomere können dann mit einem Kohlenwasserstoff, beispielsweise mit Petroläther, Benzol, Hexan, Heptan oder mit einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid extrahiert werden, wobei Hexan als Extraktionsmittel bevorzugt ist. Das erhaltene cis-p-Carotin kann in an sich bekannter Weise zu trans-,-Carotin isomerisiert werden.

Wie eingangs erwähnt, können zur Herstellung der Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren die bei der synthetischen oder extraktiven Gewinnung von Vitamin A oder dessen Estern anfallenden schwer kristallisierbaren Vitamin-A-haltigen Anteile, sowie ferner auch die Oxenin- und Hydroxenin-Mutterlaugen eingesetzt werden. Die Ausgangsverbindungen können zwar auch in reiner Form vorliegen, die Verwendung der rohen Verbindungen hat sich jedoch als besonders günstig und wirtschaftlich erwiesen.

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte rohe Vitamin -A-alkoholhaltige Material fällt z.B. bei den nachstehend aufgeführten bekannten Vitamin-A-Synthesen an:
Aus 4- t2',6',6' -Trimethyl-cyclohexen-(1')-yll -2-methyl-buten-(2)-al-(1) mit 3-Methyl-penten-(2)-in(4)-ol-(1), Helv. Chim. Acta, 30, 1911 (1947) und Helv. Chim. Acta 32, 489 (1949).

Aus ,3-Jonyliden-äthyl-triphenyl-phosphoniumhaloge- niden p-Formyl-crotonsäureestern oder y-Acyloxy-tiglinaldehyd, Angew. Chemie 72, 811 (1960).

Aus 6 - [2',6',6' - Trimethyl-cyclohexen-(1')-yl]-4-methyl-4-hydroxy-hexen-(5)-in-(1) oder 6-[2',6',6'-Trimethyl-cyclohexen-(1)-yl]-4-methyl-hexadien-(3,5)-in-(1) und 3-Keto-butanal-diacetal, USA-Patentschrift Nr. 2 676 992, Angew. Chemie 72, 955 (1960).

Aus f3Jonylidenacetaldehyd durch Kondensation mit Aceton gefolgt von Kondensation mit Cyanessigsäuren oder deren Estern, D.A.S. Nr. 1 041 950.

Aus -Jonylidenacetaldehyd und Senecionsäureestern, Journal of Vitaminology, 4, 178 (1958).

Auch aus natürlichen Quellen gewonnene Konzentrate, z.B. solche aus Fischleberölen, lassen sich mit Erfolg nach dem erfindungsgemässen Verfahren umsetzen.

Das in der technischen Vitamin-A-Synthese als Zwischenprodukt auftretende Oxenin kann in kristalliner Form aus der Lösung ausgeschieden werden. Die nach der Kristallisation des Oxenins zurückbleibenden Mutterlaugen können destilliert werden. Die bei 80-980C/ 6-12 mm übergehende Fraktion besteht zur Hauptsache aus einem Gemisch von Oxenin-Isomeren mit 20 Kohlenstoffatomen. Die destillierten Mutterlaugen können in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in einem aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Hexan, gelöst und mit Hilfe eines teilweise inaktivierten Palladiumkatalysators bis zur Aufnahme von etwa 1 Äquivalent Wasserstoff hydriert werden. Das erhaltene Hydrierungsprodukt, das vornehmlich aus rohem Hydroxenin besteht, ist ein Sirup.

In der technischen Vitamin A-Synthese kann das Hydroxenin in kristalliner Form aus der Lösung abgetrennt werden. Die Hydroxenin-Mutterlaugen, die bislang unverwertet blieben, können bei etwa 400C/20 mm konzentriert werden. Der sirupöse Rückstand besteht vornehmlich aus Verbindungen mit 20 Kohlenstoffatomen, d.h. aus rohem Hydroxenin.

Das durch Hydrieren der Mutterlaugen nach Ab- trennen des kristallisierten Oxenins erhaltene Produkt, sowie das bei der Kristallisation des Hydroxenins erhaltene Konzentrat, liegen als Sirupe vor und enthalten hauptsächlich Verbindungen mit 20 Kohlenstoffatomen.

Sie können wie folgt weiterverarbeitet werden. Der Sirup kann mit einem Acetylierungsmittel behandelt werden.

Geeignet sind z.B. Acetylhalogenide, wie Acetylchlorid oder Acetylbromid, oder auch Essigsäureanhydrid. Die Acetylierung wird zweckmässig in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. in einem aromatischen Amin, wie Chinolin, Pyridin, alkylsubstituiertem Pyridin, wie Collidin, Lutidin usw. durchgeführt. Das Reaktionsprodukt liefert nach Behandeln mit einer Mineralsäure wie beispielsweise Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jod wasserstoffsäure usw. ein Gemisch von rohem Vitamin -A-acetat, das beispielsweise mit Hilfe eines wässerigen Alkalimetallhydroxyds, z.B. mit einer wässerigen Natriumhydroxydlösung verseift werden kann, wobei ein Überschuss an Alkalimetallhydroxyd zu beseitigen ist, was z.B. durch Begasen mit Kohlendioxyd, bis praktisch kein Alkalimetallhydroxyd mehr in dem Reaktionsgemisch vorhanden ist, oder durch Auswaschen des Alkalimetallhydroxyds mit Wasser, möglich ist.

Das auf diese Weise verseifte Produkt kann mit einem inerten Lösungsmittel, z.B. mit einem aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Hexan, Petroläther oder mit einem chlorierten Kohlenwasserstoff, extrahiert werden. Die Extrakte können zu einem rohen Sirup, der ein Gemisch von Vitamin-A-alkohol-Isomeren enthält, konzentriert werden.

Der als Ausgangsmaterial in dem erfindungsgemässen Verfahren eingesetzte Vitamin-A-alkohol kann, wie oben beschrieben, oder unmittelbar aus dem rohen Sirup, der durch Konzentrieren der Kristallisationsmutterlaugen von Vitamin-A-acetat anfällt, gewonnen werden. Der rohe Sirup wird in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkanol wie Methanol oder Äthanol gelöst. Die erhaltene Lösung von cis-Vitamin-A-aceteat-Isomeren wird dann mit einem Alkalimetallhydroxyd, z.B. mit Na triumhydroxyd, verseift. Das in der Lösung neben Anhydrovitamin A vorhandene Gemisch von rohem 13-cis-, 11 -cis-, 1,13-di-cis-, 9-cis-, 9,13-di-cis-Vitamin-A-alkohol kann durch wiederholte Extraktion mit einem Kohlenwasserstoff, z.B. mit Hexan, isoliert werden.

Das erhaltene Rohgemisch der Vitamin-A-alkohol -Isomeren kann auf einmal oder in einzelnen Partien weiter verarbeitet werden. Vorzugsweise teilt man das Gemisch in zwei Teile. Ein Teil wird zu einem Rohgemisch von Vitamin-A-aldehyd-Isomeren oxydiert. Der andere Teil kann dann mit einem Phosphin unter Bildung eines Phosphoniumsalzes umgesetzt werden. Man kann aber auch das gesamte Vitamin-A-Isomeren-Rohgemisch zu einem Rohgemisch von Vitamin-A-aldehyd-Isomeren oxydieren.

Das erhaltene rohe Vitamin-A-aldehyd-Isomerengemisch wird anschliessend erfindungsgemäss mit dem aus Vitamin-A-alkohol erhaltenen Phosphoniumsalz umgesetzt, wobei dieses Phosphoniumsalz, wie vorstehend beschrieben, aus einem Teil des rohen Vitamin-A-alkohol -Isomerengemisches hergestellt wird, oder aber auch aus einer anderen Quelle, die z.B. auch den reinen Vitamin -A-alkohol miteinschliesst, stammen kann.

Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man das Rohgemisch der Vitamin-A-alkohol-Isomeren in zwei Teile teilt.

Ein Teil wird durch Behandeln mit einem Oxydationsmittel, z.B. mit Kaliumpermanganat, Mangandioxyd oder Kaliumdichromat, vorzugsweise mit Mangandioxyd zu einem Vitamin-A-aldehyd Rohgemisch oxydiert. Die Oxydation wird zweckmässig in einer Stickstoffatmosphäre in einem Temperaturbereich zwischen etwa 10 und twa 500C, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder bei etwa 25-300C, in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, insbesondere in einen Kohlenwasserstoff wie Petroläther oder Hexan, insbesondere in Hexan oder in einen chlorierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, durchgeführt.

Das Phosphoniumsalz kann aus dem zweiten Teil des rohen Vitamin-A-alkohol-Isomerengemisches oder, wie vorstehend angeführt wurde, auch aus Vitamin-A-alkohol anderer Provenienz hergestellt werden. Geeignet für die Salzbildung sind Triarylphosphine, z.B. Triphenylphosphin, Tritolylphosphin, Diphenyltolylphosphin und Tri -p-methoxy-phenylphosphin, insbesondere Triphenylphosphin. Eine oder mehrere der Arylgruppen der Triarylphosphine können auch mehrkernige Reste, z.B. Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, Azulyl oder auch substituierte Phenylreste, z.B. Tolyl, Xylyl oder Mesityl darstellen.

Auch Triaralkylphosphine, z.B. Tribenzylphosphin, oder Arylphosphine, in denen einer oder mehrere Arylreste durch Aralkylreste substituiert sind, können als Salzbildner verwendet werden. Des weiteren kann das rohe Vitamin-A-alkohol-Isomerengemisch mit einem Diarylmonoalkylphosphin wie Diphenyloctyl-, Diphenyldecyl-.

Diphenyllauryl- oder Diphenylpalmityl-phosphin, oder aber auch mit einem Monoaryldialkylphosphin, z.B. mit Phenyldioctyl-, Phenyldidecyl-, Phenyldilauryl- oder Phenyldipalmityl-phosphin umgesetzt werden. Ebenso können auch substituierte Phosphine, z.B. alkylsubstituierte Phosphine, wobei langkettige Alkylgruppen, wie Octyl, Decyl-, Lauryl- oder Palmityl-reste bevorzugt sind, für die Salzbildung verwendet werden.

Die Umsetzung des rohen Vitamin-A-alkohol-Isomerengemisches mit dem Phosphin wird in der Regel in Gegenwart eines Protonendonätors oder mit einem Säureadditionssalz des Phosphins durchgeführt. Als Protonendonatoren geeignet, sind z.B. anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Chlorwasserstoffsäure oder auch Schwefelsäure. Von diesen Säuren ist die Schwefelsäure bevorzugt. Es können indessen aber auch andere Säuren, die mit den Phosphinen Säureadditionssalze bilden, z.B. starke organische Säuren, wie Benzolsulfonsäure sowie auch die vorstehend genannten Säuren, eingesetzt werden. Für die Herstellung von Säureadditionssalzen der Triaryl-, Diarylmonoalkyl- oder Monoaryldialkylphosphinen können pharmazeutisch unbedenkliche starke Säuren, z.B. Mineralsäuren wie Schwefelsäure, oder starke organische Säuren, z.B.

Sulfonsäuren wie Benzol- oder Toluolsulfonsäure, verwendet werden. Da die zur Salzbildung verwendeten Säuren in den hergestellten Carotinoiden nicht enthalten sind, können auch physiologisch unverträgliche Säuren verwendet werden. Gleichwohl sind pharmazeutisch verträgliche Säuren bevorzugt.

Das durch die oben beschriebene Reaktion von einem Phosphin oder dessen Säureadditionssalz mit einem Teil des rohen Vitamin-A-alkohol-Isomerengemisches oder mit Vitamin-A-alkohol anderer Provenienz gebildete Phosphoniumsalz wird vorzugsweise in der im Reaktionsgemisch vorliegenden rohen Form für die nächste Reaktionsstufe eingesetzt, in der das Phosphoniumsalz, z.B das Triaryl-, Diarylmonoalkyl- oder Monoaryldialkyl -phosphoniumsalz mit rohem cis-Vitamin-A-aldehyd, der wie oben beschrieben hergestellt werden kann, umgesetzt wird.

Das Phosphoniumsalz wird mit dem rohen cis-Vitamin-A-aldehyd in Gegenwart eines Protonenakzeptors kondensiert. Als Protonenakzeptoren sind basische Substanzen bevorzugt, z.B. starke Basen wie Alkalimetalloder Erdalkalimetall-hydroxyde, Alkalimetall- oder Erdalkalimethallalkoholate, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallamide oder Ammoniak, stark basische Amine, metallorganische Verbindungen, vornehmlich Alkyl- und Arylverbindungen mit den Metallen der I. Hauptgruppe des periodischen Systems, wie beispielsweise Methyllithium, Phenyllithium, Methylnatrium, Phenylnatrium, sowie ferner Grignardverbindungen, wie beispielsweise Alkyl- und Arylmagnesiumhalogenide. Von diesen basischen Substanzen sind Natriummethylat und Kaliumhydroxyd bevorzugt. Ebenso ist auch Natriumamid ein sehr guter Protonenakzeptor.

Die Temperatur kann bei dieser Umsetzung in weiten Grenzen gehalten werden. Der zwischen 10 und 400C liegende Temperaturbereich ist bevorzugt.

Als Lösungsmittel sind bei der Kondensation von cis -Vitamin-A-aldehyd mit dem Phosphoniumsalz z.B. Methanol, Tetrahydrofuran, Pyridin, Äthyläther, Isopropyl äther bevorzugt. Die Komponenten können jedoch auch in einem beliebigen anderen inerten Lösungsmittel umgesetzt werden.

Das erhaltene rohe cis-p-carotin Isomerengemisch kann zu trans-,8-Carotin isomerisiert werden. Diese Isomerisierung wird bevorzugt in der Weise durchgeführt, dass man das rohe Gemisch in einem zwischen 50 und 1200C liegenden Temperaturbereich, vorzugsweise bei 90-950C in einem Kohlenwasserstoff wie beispielsweise Petroläther, Benzol, Hexan, Heptan, Octan, insbesondere in Heptan erhitzt. Das cis-p-Carotin kann indes auch auf andere Weise, z.B. durch Bestrahlen mit ultraviolettem Licht in Gegenwart einer Spur Jod isomerisiert werden.

Der Einsatz des rohen Vitamin-A-alkohol-Isomerengemisches, wie es aus den Mutterlaugen anfällt, ist aus wirtschaftlichen Gründen bevorzugt. Es können jedoch auch reine cis-Vitamin-A-alkohole als Ausgangsverbindungen eingesetzt werden. Der reine 13-cis- oder 11-cis -Vitamin-A-alkohol kann z.B. wie vorstehend angegeben, zu 13-cis- oder 1 l-cis-Vitamin-A-aldehyd oxydiert und, wie oben beschrieben, durch Behandeln mit einem Triaryl-, Diarylmonoalkyl- oder Monoaryldialkylphosphin in das entsprechende Phosphoniumsalz des 13-cis- oder 11 -cis-Vitamin-A-alkohols umgesetzt werden. 13-cis-Vitamin-A-aldehyd [13-cis-Retinen] kann z.B. mit einem Phosphoniumsalz von 13-cis-Vitamin-A-alkohol zu 13 -mono-cis-p-Carotin kondensiert werden.

In gleicher Weise kann 11 -cis-Vitamin-A-aldehyd [11-cis-Retinen] mit einem Phosphoniumsalz von 11 -cis-Vitamin-A-alko- hol zu 11-mono-cis-0-Carotin umgesetzt werden. Das heisst, dass je nachdem welcher der beiden genannten Vitamin-A-aldehyde mit einem Phosphoniumsalz von Vitamin-A-alkohol beliebiger Provenienz umgesetzt wird, entweder 13-mono-cis- oder ein 11 -mono-cis-p-carotin gebildet wird.

Beispiel I
57,2 g 1 3-cis-Vitamin-A-alkohol [Neo-a-Vitamin-A -alkohol], 750 ml Hexan und 300 g Mangan-Hydrat [ungefähre empirische Formel
K,O MnO l4MnO.2 20 H2O] werden unter Stickstoffbegasung 20 Stunden bei 20-25"C gerührt. Das verbrauchte Manganhydrat wird abfiltriert und mit Hexan gewaschen. Die vereinigten Hexanfraktionen werden unter vermindertem Druck bei 400C ein gedampft. Das als orange farbener Sirup zurückbleibende rohe Neo-a-Retinen wird zweimal aus Petroläther [Siedebereich 30-600C] umkristallisiert. Das bei - 100C kristallin ausfallende reine 13-cis-Retinen [Neo-a-Retinen] schmilzt bei 770C.

Beispiel 2
26,2 g Triphenylphosphin und 4,6 ml konz. Schwefelsäure werden in 300 ml Methanol eingetragen, 30 Minuten gerührt dann in einem Guss mit einer Lösung von 23,4 g krist. Vitamin-A-alkohol in 200 ml Methanol versetzt und 20 Stunden unter Stickstoffbegasung gerührt.

18 g Kaliumhydroxyd werden in 100 ml Methanol gelöst und gekühlt. Die Hälfte der kalten Lösung wird in das oben erhaltene Gemisch eingetragen. Die andere Hälfte wird gleichzeitig mit einer Lösung von 20 g Neo -a-Retinen [Beispiel 1] in 200 ml Methanol und 10 ml Pyridin innerhalb 30 Minuten eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden unter Stickstoffbegasung gerührt. Das sich abscheidende rohe 13-mono-cis-6-Caro- tin wird abfiltriert und nacheinander mit 500 ml Metha- nol, 500 ml Wasser und 500 ml Methanol gewaschen.

Das 13-mono-cis-p-Carotin schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Methanol bei 1390C; U.V. max. = 442 nm; lE1%1 = 1980 in Cyclohexan].

Beispiel 3 1 g 13-mono-cis-p-Carotin wird in 5 ml Heptan eingetragen und 24 Stunden unter Stickstoffbegasung auf 950C erhitzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das all-trans -h-Carotin schmilzt bei 181 0C; U.V. max. = 454 mm; tE'^ 1 e"ì = 1980 in Cyclohexan].

Beispiel 4
951 g roher Sirup, wie er bei der Konzentrierung der bei der Kristallisation von trans-Vitamin-A-acetat anfallenden Mutterlaugen erhalten wird, mit einem Gehalt von 1,0 X 10' USP Einheiten an Vitamin A pro 1 g und mindestens 70% an Neo-a-Vitamin A 113-as-Vitamin A] sowie mit einem geringen Gehalt an all-trans-Vitamin A und Neo-c-Vitamin A [9,13 -di-cis-Vftamin Al-Isomeren, werden in 500 ml Methanol gelöst. In diese Lösung werden weiterhin 2,5 g Butylhydroxyanisol, 2,5 g Butylhydroxytoluol und 320 ml einer 50%igen wässerigen Natriumhydroxydlösung eingetragen. Das Gemisch wird unter Stickstoffbegasung 1 Stunde bei 250C gerührt.

Die Lösung wird mit dem bleichen Volumen Wasser und 2000 ml Hexan verdünnt und unter Rühren mit fester Kohlensäure versetzt. bis die überschüssige Natronlauge verbraucht ist, was laufend durch pH-Messung kontrolliert wird. Die wässerige Schicht wird nach Abtrennen der Hexanphase erneut mit 2000 ml Hexan extrahiert. Die Hexanextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei höchstens 400C einem dampft.

Der zurückbleibende rohe Neo-a-Vitamin-A-alkohol [1 3-cis-Vitamin-A-alkohol] [839 g] wird in zwei gleiche Teile geteilt.

Ein Teil wird in 1500 ml Hexan gelöst und nach Zugabe von 720 g Mangan-Hydrat [ungefähr empirische Formel
KO MnO 14 MnO2 .20 H.O] unter Stickstoffbegasung unter Lichtausschluss 20 Stunden bei 20-250C gerührt. Das verbrauchte Mangan-Hydrat wird abfiltriert und mit Hexan gewaschen. Die vereinigten Hexanfraktionen werden unter vermindertem Druck bei 400C eingedampft. Es werden 405 g rohes Neo-a-Retinen erhalten.

Der andere Teil des rohen Neo-a-Vitamin-A-alkohols l13-cis-Viiamin-A-alkohol] wird in 1000 ml Methanol gelöst und in eine 60 Minuten lang gerührte Mischung von 157 g Triphenylphosphin, 500 ml Methanol und 28 ml konz. Schwefelsäure eingetragen. Das Gemisch wird unter Stickstoffbegasung 20 Stunden gerührt und dann mit 55 g Kaliumhydroxyd in 500 ml Methanol versetzt. In dieses Gemisch werden anschliessend 405 g rohes Neo- -a-Retinen in 1000 ml Methanol und 25 ml Pyridin, sowie gleichzeitig 55 g Kaliumhydroxyd in 500 ml Methanol innerhalb 30 Minuten eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden unter Stickstoffbegasung gerührt und dann zwischen 2000 ml Methylenchlorid und 2000 ml Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wird nach Abtrennen der Methylenchloridphase erneut mit 1000 ml Methylenchlorid extrahiert.

Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende rohe sirupöse 13-cis-B-Carotin wird in dem doppelten Volumen Hexan aufgenommen und unter Stickstoffbegasung 25 Stunden bei 95 C gerührt. Das nach 12 stündigem Kühlen abgetrennte all-trans-p-Carotin schmilzt bei 1810C.

Beispiel 5
86,2 g 11 -cis-Vitamin-A-alkohol [hergestellt nach Oroshnik USA-Patentschrift Nr. 2920103], 1000 ml Hexan und 400 g Mangandioxyd werden 24 Stunden unter Stickstoffbegasung gerührt. Das verbrauchte Mangandioxyd wird abfiltriert. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende rohe gelbliche 11 -cis-Retinen [Neo-b-Retinen] schmilzt nach dem Umkristallisieren aus siedendem Petroläther bei 590C.

Beispiel 6
26,2 e Triphenylphosphin und 4,6 konz. Schwefelsäure werden in 300 ml Methanol eingetragen, 30 Minuten gerührt, dann in einem Guss mit einer Lösung von 23,4 g krist. Vitamin-A-alkohol in 200 ml Methanol versetzt und 20 Stunden unter Stickstoffbegasung gerührt.

In dieses auf - 100C gekühlte Gemisch werden 20 g 11 -cis-Retinen [Neo-b-Retinen, Beispiel 5] in 200 ml Methanol und 10 ml Pyridin sowie gleichzeitig 6 g Natrium in 100 ml Methanol innerhalb 30 Minuten einige tropft. Das Reaktionsgemisch wird nach Entfernen des Kältebads noch 2 Stunden unter Stickstoffbegasung gerührt und anschliessend 12 Stunden kaltgestellt. Das ausfallende rohe 11-mono-cis-,B-Carotin wird abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Das Produkt beginnt bei 700C zu schmelzen, es verfestigt sich weiter bei 800C und schmilzt erneut bei 1 650C, ein Vorgang, der die Isomerisierung des Produktes während der Schmelzpunktbestimmung anzeigt; U.V. max. = 450 nm und 475 nm.

Beispiel 7
38 g rohes ll-mono-cis-0-Carotin werden mit 100 ml Methanol versetzt und 20 Stunden unter Stickstoffbegasung auf 90-95 C erhitzt. Das in der Kälte isolierte reine trans-,B-Carotin schmilzt bei 1790C.

Claims

PATENTANSPRUCH 1

Verfahren zur Herstellung von cis-p-Carotinen, dadurch gekennzeichnet, dass man einen cis-Vitamin-A-alkohol mit Hilfe eines Oxydationsmittels zu dem entsprechenden cis-Vitamin-A-aldehyd oxydiert und in Gegenwart eines Protonenakzeptors mit einem Phosphoniumsalz eines Vitamin-A-alkohols umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man einen cis-Vitamin-A-alkohol mit Hilfe von Mangandioxyd, Kaliumpermanganat oder Kaliumdichromat oxydiert.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man einen cis-Vitamin-A-aldehyd mit einem Triaryl-, Diarylaminoalkyl- oder Monoaryldialkyl -phosphin eines Vitamin-A-alkohols umsetzt.

3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man einen erhaltenen cis-Vitamin-A -aldehyd in Gegenwart von Alkalimetallhydroxyd, Erdalkalimetallhydroxyd, Alkalimetallamid, Erdalkalimetallamid, Alkalimetallalkoholat, Erdalkalialkoholat, Metall (I)alkyl, Metall(I)aryl, Alkylmagnesiumhalogenid oder Arylmagnesiumhalogenid mit einem Phosphoniumsalz eines Vitamin-A-alkohols umsetzt.

4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man den bei der Herstellung von all -trans-Vitamin A nach Isolierung des kristallisierten all -trans-Vitamin A anfallenden Rückstand oxydiert.

5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die schwer kristallisierbaren rohen Anteile, wie sie bei der Herstellung von Vitamin A aus 4-[2',6',6'-Trimethyl-cyclohexen - (1') -yl]-2-methyl-buten -(2)-al-(1) und 3-Methyl-penten-(2)-in-(4)-ol-( 1) anfallen, oxydiert.

6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die schwer kristallisierbaren rohen Anteile, wie sie bei der Herstellung von Vitamin A -Estern aus einem ss-Jonyliden-äthyltriphenyl-phospho- niumhalogenid und einem p-Formylcrotonsäureester oder -Acyloxy-tiglinaldehyd durch Verseifen anfallen, oxydiert.

7. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die schwer kristallisierbaren rohen Anteile, wie sie bei der Herstellung von Vitamin A aus 3-Ketobutanal-diacetal und 6-f2',6',6'-Trimethyl-cyclo- hexen-( 1 ')-yl]-4-methyl-4-hydroxy - hexen-(5)-in-(1) oder 6 - [2',6',6' -Trimethyl - cyclohexen-(l')-yl]-4-methyl-hexa- dien-(3,5)-in-(l) anfallen, oxydiert.

8. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die schwer kristallisierbaren rohen Anteile, wie sie bei der Herstellung von Vitamin A aus p-Jonyliden-acetaldehyd durch Reaktion mit Aceton und Kondensation mit Cyanessigester anfallen, oxydiert.

9. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die schwer kristallisierbaren rohen Anteile, wie sie bei der Herstellung von Vitamin A aus p-Jonyliden-acetaldehyd und einem Seneciosäureester durch Verseifen anfallen, oxydiert.

10. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Fischleberölkonzentrat oxydiert.

11. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man 13-cis-Vitamin-A-alkohol oxydiert.

12. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man 11 -cis-Vitamin-A-alkohol oxydiert.

PATENTANSPRUCH II Verwendung von gemäss Patentanspruch I erhaltenen cis;p-carotinen zur Herstellung von trans--Carotin durch Isomerisierung.

UNTERANSPRÜCHE 13. Verwendung von l3-mono-cis-p-Carotin gemäss Patentanspruch II.

14. Verwendung von ll-mono-cis-p-Carotin gemäss Patentanspruch II.