Verfahren zur Herstellung von Alkylidendithiobisphenolen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung schwefelhaltigen Bisphenole.
In den USA-Patentschriften 2278 224 und 2472318 werden Verbindungen beschrieben, die durch die Formel DRxR'xRD dargestellt sind, in der R für eine Aryl- oder Alkylarylgruppe oder eine substituierte Aryl- oder Alkylarylgruppe steht, x für Schwefel, Sauerstoff oder Tellur, jedoch vorzugsweise für Schwefel, R' für eine Alkylgruppe oder eine substituierte Alkylgruppe und D für eine Inhibitorgruppe, d.h. eine Hydroxy-, Amino-, Sulfid-, Disulfid- oder Polysulfidgruppe. Der Verwendungszweck der in diesen Patentschriften beschriebenen Verbindungen ist die Stabilisierung von Schmierölen.
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen chemischen Verbindungen besitzen - im Gegensatz zu anderen Verbindungen der gleichen Art - die Fähigkeit, den Cholesteringehalt des Blutes zu senken.
Diese Verbindungen können wie folgt hergestellt werden: Ausgangsmaterial ist das entsprechende Mercaptophenol, das mittels bekannter Verfahren hergestellt wird: vgl. < (Organic Reactions , Band III, Kapitel 6, von Roger Adams et al: den Artikel von Müller et al, Untersuchungen an schwefelhaltigen Aroylen mittels der Elektronenresonanz , in Liebig's Annalen, 1961, Band 645, Seite 79, und die USA-Patentschrift 3 129 262.
Das Mercaptophenol wird dann in Gegenwart eines Säurekatalysators, vorzugsweise eines stark sauren Katalysators, mit der entsprechenden Carbonylverbindung umgesetzt. Geeignete stark saure Katalysatoren sind Salzsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure und stark saure Kationen-Austauscherharze. So kann das Mercaptophenol z.B.
in einer möglichst geringen Menge eines inerten Lösungsmittels gelöst werden, um eine homogene Reaktionsmischung zu erhalten. Darauf wird konzentrierte Salzsäure (0,05 Mol pro Mol Mercaptophenol) und eine wenigstens stöchiometrische Menge der entsprechenden Carbonylverbindung zugegeben, wobei die Salzsäure als stark saurer Katalysator wirkt. Die Reaktion kann durch die folgende Gleichung dargestellt werden:
EMI1.1
In dieser Gleichung steht Rl für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Die Gruppe < (t-Butyl ist eine tertiäre Butylgruppe. Zu Beginn ist die Reaktion leicht exotherm, aber im weiteren Verlauf muss erhitzt werden, um die Reaktionstemperatur auf der gewünschten Höhe zu halten.
Im allgemeinen werden Reaktionszeiten von etwa 1 bis 6 Stunden benötigt. Das Produkt wird dann in bekannter Weise aus der Reaktionsmischung gewonnen.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen. In allen Beispielen werden zuerst die chemische Bezeichnung und die Strukturformel der jeweiligen Verbindung genannt. Die Identität der einzelnen Verbindungen wurde durch übliche Analyseverfahren ermittelt.
Beispiel I
Herstellung von 2,2-Bis-(3,5-di-tert.butyl-4-hydroxy phenylmercapto)-propan:
EMI2.1
Es wurden 47,5 g (0,2 Mol) 4-Mercapto-2,6-di-tert butylphenol bei 500 in 50 ccm Methanol gelöst, und dann wurden 1,0 ccm konzentrierte HCI zugegeben. Nach der Zugabe von 5,8 g (0,1 Mol) Aceton stieg die Temperatur auf 600. Die Reaktionsmischung wurde 1/2 Stunden durch Erhitzen auf 600 bis 650 gehalten, und dann liess man sie abkühlen. Es wurden nun 10 ccm 10%iges wässriges Natriumbicarbonat zugegeben. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der nach dem Abdampfen der Ätherlösung erhaltene Rückstand, ein gelbes, viskoses öl, wurde aus Äthanol zu einem weissen kristallinen Feststoff umkristallisiert.
Dieses erste kristalline Produkt wog 33,0 g und besass einen Schmelzpunkt von l24,501260. Die Mutterlauge aus der Kristalle lisation wurde durch Verdampfen konzentriert und lieferte 12,0 g eines zweiten, feinen, leicht-gefärbten kristallinen Produktes. Die gesamte Ausbeute betrug 87,4%.
Nach der Umkristallisation aus Isopropylalkohol besass das Produkt einen Schmelzpunkt von 1250-126,50.
Beispiel 2
Herstellung von 2,2-Bis-(3,5-di-tert.butyl-4-hydroxy- phenylmercapto)-butan:
EMI2.2
Es wurden 47,6 g 4-Mercapto-2,6-di-tert.butylphenol in 50 ccm Methanol gelöst. Darauf wurde die Lösung mit 18,15 ccm Äthylmethylketon versetzt, und durch Zugabe von 8 com 12N-HCI stieg die Temperatur von 160 auf 260. Die Reaktionsmischung wurde zum Rückfluss (690) erhitzt und 2 Stunden auf dieser Temperatur gehalten.
Dann wurde sie unter 500 abgekühlt, und es wurden 100 ccm Benzol zugesetzt. Die Mischung wurde in einen Trenntrichter gegeben und zur Entfernung der Säure dreimal mit 100 ccm Wasser gewaschen. Darauf wurde die Benzolphase abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Benzol wurde in einem Drehverdampfer abgezogen. Es blieb ein klares gelbes öl zurück, das 53,3 g wog. Das öl wurde in 100 ccm Äthanol gelöst. Die Äthanollösung wurde angeimpft und abgekühlt. Es bildeten sich Kristalle, die durch Abfiltrieren gesammelt und mit 100 ccm kaltem Äthanol gewaschen wurden.
Dann wurden sie 5 Stunden an der Luft und eine Stunde in einem Vakuumtrockner getrocknet; nach dieser Zeit wogen die Kristalle 29,2 g und besassen einen Schmelzpunkt von 134,10-135,80. Das Produkt wurde aus 150 ccm heissem Äthanol umkristallisiert. Die Kristalle wurden mit 100 ccm Äthanol gewaschen, 2· Stunden an der Luft und 1 Stunde in einem Vakuumtrockner getrocknet. Das Gewicht des so erhaltenen Endproduktes betrug 22,5 g (44,7%ige Ausbeute), und der Schmelzpunkt lag bei 135,00-136,80.
Beispiel 3
Herstellung von 2,2- Bis - (3- tert.butyl-5-methyl-4-hydroxyphenylmercapto)-propan:
EMI2.3
Es wurden 39,3 g (0,2 Mol) 4-Mercapto-6-tert.butyi -o-cresol bei Zimmertemperatur in 30 ccm Methanol gelöst, und dann wurde 1 ccm konzentrierte HC1 zugegeben.
Durch Zugabe von 5,8 g (0,1 Mol) Aceton stieg die Temperatur von 270 auf 460. Die Reaktionsmischung wurde durch Erhitzen 45 Minuten auf 420 bis 450 gehalten und dann mehrere Stunden stehengelassen. In dem Kolben bildeten sich grosse, farblose Kristalle. Der flüssige Teil der Mischung wurde abdekantiert. Die Kristalle wurden in Äther gelöst, und die Lösung wurde mit 1 0%igem NaOH extrahiert, mit Wasser bis zu einem pH-Wert von 7 gewaschen, getrocknet und filtriert. Dann wurde die Ätherlösung zur Trockne eingedampft. Der Rückstand, ein leichtgefärbter wachsartiger Feststoff, wurde mit 250 ccm Hexan unter Rückfluss extrahiert. Man liess die Hexanlösung auf Zimmertemperatur abkühlen, und hierbei wurden 34,3 g eines weissen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 156,50-158,00 ausgefällt.
Das Hexanfiltrat wurde auf etwa 30 ccm eingedampft und auf Zimmertemperatur abgekühlt. Es wurden etwa 3,0 g leicht gelbe Kristalle ausgefällt, die einen Schmelzpunkt von 153,50-155,50 besassen. Die Ausbeute, bezogen auf die beiden Produkte, betrug 86%. Eine kleine Probe des Gesamtproduktes, die aus Isopropylalkohol umkristallisiert und im Vakuum bei 1100 getrocknet wurde, besass einen Schmelzpunkt von 155,50-156,50.
Beispiel 4
Herstellung von 2,2 - Bis - (3- isopropyl-5-tert.butyl-4 -hydroxyphenylmercapto)-propan:
EMI3.1
Es wurden 44,8 g 2-Isopropyl-4-mercapto-6-tert.butylphenol, 50 ccm Methanol und 14,6 ccm Aceton miteinander vermischt. Dann wurden 8 ccm 12N-HCl in die Mischung gegeben, und die Temperatur stieg von 260 auf 410 Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden auf eine Endtemperatur von 540 erhitzt. Dann wurde die Lösung in einem Wasserbad abgekühlt. In einem Trenntrichter wurden 100 ccm Benzol zu der Lösung gegeben, und die Mischung wurde dreimal bis zur Neutralität mit
100 ccm Wasser gewaschen. Die Phasen wurden getrennt, und die Benzolphase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet.
Dann wurde das Magnesiumsulfat abfiltriert, und das Benzol wurde durch Abziehen in einem Drehverdampfer und durch Anschluss an eine Vakuumölpumpe entfernt. Es wurden 51 g eines klaren, farblosen, viskosen Öls erhalten. Das öl wurde in 75 ccm heissem Hexan gelöst und mit 50 ccm einer 100/oigen (Natron- oder Kali)lauge und anschliessend mit 100 ccm Wasser gewaschen. Die Hexanlösung wurde mit einigen Tropfen HCI angesäuert. Sie wurde dann bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nachdem das Magnesiumsulfat abfiltriert worden war, wurde das Hexan unter einem Vakuum abgezogen, und es blieb ein öl zurück, das in 60 ccm heissem Methanol gelöst wurde. Sobald die Methanollösung abgekühlt war, wurden absatzweise kleine Mengen entionisiertes Wasser zugegeben, bis sich Kristalle bildeten. Insgesamt wurden
10 ccm entionisiertes Wasser benötigt. Das öl, das eine kleine Menge Kristalle enthielt, wurde zur Vollendung der Kristallisation abgekühlt. Dann wurden die Kristalle abfiltriert, mit 8 ccm einer 85,7%igen Methanollösung gewaschen und an der Luft getrocknet. Die Kristalle wogen
11,9 g und hatten einen Schmelzpunkt von 740-770. Sie wurden mit 60 ccm Hexan trituriert und abgekühlt. Dann wurden sie abfiltriert und an der Luft getrocknet. Die trockenen Kristalle wogen 9,1 g und schmolzen bei 77,00- 79,80.
Eine zweite Ausbeute an Kristallen wurde aus der Methanollösung gewonnen, indem man gekühltes Hexan in die Lösung gab und diese weiter abkühlte. Die so erhaltenen leicht gelben Kristalle wurden abfiltriert und an der Luft getrocknet. Sie wogen 17,5 g und hatten einen
Schmelzpunkt von 74,20-75,40. Beide Ausbeuten wurden in 25 ccm heissem Hexan gelöst. Die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert und an der Luft getrocknet. Das Endgewicht des Produktes betrug 25,2 g (51 ,6%ige Ausbeute), und sein Schmelzpunkt lag bei 74,30-78,60.
Beispiel 5
Herstellung von 1, 1- Bis - (3,5-di-tert.butyl-4-hydroxy phenylmercapto) -äthan:
EMI3.2
Es wurden 47,5 g (0,2 Mol) 4-Mercapto-2,6-di-tert.butylphenol in 50 ccm Methanol bei 500 gelöst, und dann wurde 1,0 ccm konzentrierte HCI zugegeben. Darauf wurden 4,4 g (0,1 Mol) Acetaldehyd zugesetzt, ohne dass ein merkliches Ansteigen der Temperatur über 530 festgestellt werden konnte. Die Lösung wurde 2 Stunden unter Rühren erhitzt, um die Temperatur auf 500 bis 550 zu halten, und man liess sie anschliessend auf Zimmertemperatur abkühlen. Zur Neutralisierung der HC1 wurden 9,5 ccm 10%iges NaHCO3 zugegeben.
Die Mischung wurde mit 200 ccm H.2O verdünnt und mit Äther extrahiert, und der Ätherteil wurde mit 1 0%igem NaOH extrahiert, um das nicht umgesetzte Mercaptophenol zu entfernen. Dann wurde der Ätherteil bis zu einem pH-Wert von 7 mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem gelben, viskosen öl (44,5 g) eingedampft. Das öl wurde in heissem Hexan gelöst, mit Aktivkohle verrührt, in heissem Zustand schwerkraft-filtriert und wiederum zu einem gelben Feststoff (Gewicht 41 g, 82%ige Ausbeute) konzentriert.
Beispiel 6
Herstellung von 2,2-Bis-(3,5-di-tert.butyl-4-hydroxy- phenylmercapto)-pentan:
EMI3.3
Zu einer Mischung aus 47,6 g 4-Mercapto-2,6-di-tert.butylphenol, 50 ccm Methanol und 21,2 ccm 2-Pentanon wurden unter Rühren 8 ccm 12N-HCI gegeben. Es bildete sich eine dichte Kristallaufschlämmung, und die Temperatur stieg von 200 auf 260. Nachdem · Stunde erhitzt worden war, bildete sich (bei 530) eine Emulsion, die, nach einer weiteren Stunde, ein sehr viskoses öl geworden war. Nach weiteren 5 Minuten entstand eine dichte Kristallaufschlämmung. Insgesamt dauerte die Reaktion etwa 1,5 Stunden, und die Endtemperatur betrug 540. Man liess die Aufschlämmung unter Rühren auf Zimmertemperatur abkühlen.
Die Kristalle wurden abfiltriert, mit 50 ccm einer 80 70igen wässrigen Methanollösung gewaschen und an der Luft getrocknet. Die rohen Kristalle wogen 48,8 g und besassen einen Schmelzpunkt von 129,20 bis 131,90. Das Produkt wurde in 200 ccm heissem Äthanol gelöst und heiss filtriert. Die Lösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und dann in einen Kühlschrank gestellt. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit einer solchen Menge Äthanol gewaschen, dass der Kristallkuchen bedeckt war. Das Gewicht der getrockneten Kristalle betrug 35,7 g (65,7%ige Ausbeute), und ihr Schmelzpunkt war 133,00-134,40.
In der nachstehenden Tabelle ist die prozentuale Reduzierung des Cholesteringehaltes im Blut von Nagetieren zusammengefasst, die bei Verabfolgung der erfindungsgemässen Verbindungen erzielt wird, und der prozentualen Reduzierung gegenübergestellt, die durch andere Verbindungen der gleichen Art wie die erfindungsgemässen Verbindungen bewirkt wird. Die jeweilige Verbindung wurde dem üblichen Futter von Nagetieren in einer Menge von 0,125 Gew.- 70 zugesetzt, und Mäuse wurden zwei Wochen lang mit dem so behandelten Fut ter nach Bedarf gefüttert. Nach dieser Zeit wurden an allen Mäusen Serumcholesterin-Bestimmungen vorgenommen.
Prnzenttale Reduzierung des Cholesteringehaltes Verbindung Reduzieruxeg in% Beispiel 1 2,2-Bis-(3,5-di-tert.butyl-4-hydroxyphenylmercapto)-propan 59 Beispiel 2 2,2-Bis-(3,5-di-tert.butyl-4-hydroxyphenyl- mercapto)-butan 42 Beispiel 3 2,2-Bis-(3 -tert.butyl-5-methyl-4-hydroxy- phenylmercapto)-propan 25 Beispiel 4 2,2-Bis-(3-isopropyl-5-tert.butyl-4-hydroxy- phenylmercapto)-propan 22 Beispiel 5 1,1 -Bis-(3,5-di-tert.butyl-4-hydroxyphenyl- mercapto)-äthan 19 Beispiel 6 2,2-Bis-(3 ,5-di-tert.butyl-4-hydroxyphenyl- mercapto) -pentan 12 2,2-Bis-(4-hydroxyphenylmercapto)-propan 0 2,2-Bis-[3,5-di-(selc.butyl)-4-hydroxyphenyl- <RTI
ID=4.11> mercapto-propan 0 2,2-Bis-(3,5-dimethyl-4-hydroxyphenylmer capto) -propan 0 2,2-Bis-(3,5-di-tert.butyl-4-hydroxyphenyl- mercapto)-heptan 0 x,-Bis-(3,5-di-tert.butyl-4-hydroxyphenyl- mercapto)-äthylbenzol 0 ,z-Bis-(3,5-di-tert.butyl-4-hydroxyphenyl- mercapto)-toluol 0 2.2-Bis-(3,5-di-tert.amyl-4-hydroxyphenyl- mercapto)-propan 0 2,2-Bis-(3,5-diisopropyl-4-hydroxyphenylmercapto)-propan 0 2,2-Bis-(2-methyl-5-tertbutyl-4-hydroxyphenylmercapto)-propan 0 2,2-Bis-(3-brom-5-tertbutyl-4-hydroxy- phenylmercapto)-propan 0 2,2-Bis-(3-tertbutyl-5-tert.octyl-4-hydroxy- phenylmercapto)-propan 0 2,2-Bis-(3,5-dibrom-4-hydroxyphenylmercapto)-propan 0 1
-Bis-(3,5-di-tert.butyl-4-hydroxyphenylmercapto)-propan 0 Bis- (3 ,5-di-tert.butyl-4-hydroxyphenylmer- capto)-methan 0
Die erfindungsgemässen Verbindungen eignen sich zur Reduzierung des Cholesteringehaltes im Blut von Warmblütern. Sie können entweder unmittelbar in geeigneter Dosierung verabfolgt, als Wirkstoff einem Futtermittel zugesetzt oder zusammen mit nicht-toxischen Trägern verwendet werden. Gute Ergebnisse werden mit Dosierungen von 15 bis 600 mg pro kg Körpergewicht des Tieres erzielt, die zu einer Gesamtaufnahme bis zu 3000 mg/kg innerhalb von 24 Stunden führen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen eignen sich ausserdem für die gleichen Verwendungszwecke wie die bekannten bisphenolischen und thiobisphenolischen Verbindungen. Sie können als Zwischenprodukte für die Herstellung verschiedener Materialien, wie z.B. Kautschuk-Beschleuniger ( < (rubber accelerators ), Flotationsmittel, Farbstoff-Zwischenprodukte, Pharmazeutika und Schmiermittelzusätze, oder als Oxydationsschutzmittel für Kautschuk, Kunststoff, Fett, Petroleumprodukte und andere, normalerweise der Oxydation unterliegende organische Stoffe verwendet werden.