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CH471814A - Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen

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Publication number
CH471814A
CH471814A CH1565767A CH1565767A CH471814A CH 471814 A CH471814 A CH 471814A CH 1565767 A CH1565767 A CH 1565767A CH 1565767 A CH1565767 A CH 1565767A CH 471814 A CH471814 A CH 471814A
Authority
CH
Switzerland
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radical
nfm
lower alkyl
formula
radicals
Prior art date
Application number
CH1565767A
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English (en)
Inventor
Max Dr Wilhelm
Kurt Dr Eichenberger
Original Assignee
Ciba Geigy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy filed Critical Ciba Geigy
Priority to CH1565767A priority Critical patent/CH471814A/de
Priority claimed from CH1372164A external-priority patent/CH471810A/de
Publication of CH471814A publication Critical patent/CH471814A/de

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Description


  Verfahren     zur    Herstellung von neuen     heterocyclischen    Verbindungen    Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur  Herstellung von neuen     Amidinen.     



  Es ist bekannt, dass Verbindungen vom Typ  
EMI0001.0004     
    worin     Het    ein     heterocyclischer    Rest und     R4    Wasserstoff  oder ein niederer     Alkylrest    ist, eine antibakterielle und  antiparasitäre Wirkung besitzen (vgl. z.

   B.     die    belgischen  Patentschriften     Nrn.    638 220 und 638 221; ferner die  französische Patentschrift Nr.<B>1359</B> 503, die belgischen  Patentschriften     Nm.    630163 und 639 955, die japani  schen Patentpublikationen     Nrn.    13 740/64, 19 452/64,  19 643/64, 19 653/64, 19 654/64 und 21527/64 sowie  J.     pharm.        soc.    Japan. 81, 1357 (1961); 83, 771, 778 und  1129 [1963<B>1</B>).  



  Es wurde nun gefunden, dass die Ersetzung der       Aminogruppe    in den genannten Verbindungen durch  eine     Amidingruppierung    ebenfalls antiparasitär und anti  bakteriell wirksame Verbindungen ergibt, die zudem in  Form ihrer Salze besser wasserlöslich sind als die Salze  der entsprechenden Amine.  



  Ferner sind die wässrigen Lösungen der Salze der       erfindungsgemässen        Amidine    weniger sauer als diejeni  gen der     Salze    der bekannten, oben erwähnten     hetero-          cyclischen        Amine.     



  Die vorliegende Erfindung betrifft deshalb ein Ver  fahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel  
EMI0001.0023     
    worin     Het    einen mindestens ein     Ringstickstoffatom    auf  weisenden     heterocyclischen    Rest aromatischen Charak-         ters    bedeutet, in dem die     Amidingruppierung    der Formel  
EMI0001.0029  
   mit einem     Ringkohlenstoffatom    und der       Nitrofurfurylidenmethylrest    mit einem andern     Ringkoh-          lenstoffatom    in einer einen     Methylrest    aktivierenden  Stellung verknüpft ist,

   R eine gegebenenfalls substituierte       Aminogruppe    bedeutet,     R,    für einen gegebenenfalls sub  stituierten Kohlenwasserstoffrest oder ein Wasserstoff  atom und     R4    für Wasserstoff oder einen niederen     Alkyl-          rest    steht, oder von ihren Salzen.  



  In den neuen Verbindungen ist der     heterocyclische     Rest     Het    ein ein- oder mehrkerniger Rest aromatischen  Charakters, der mindestens einen mindestens ein Ring  stickstoffatom aufweisenden     heterocyclischen    Ring aro  matischen Charakters als Bestandteil enthält. Solche  Reste sind beispielsweise aus 6gliedrigen Ringen beste  hende Reste, die ein Stickstoffatom aufweisen, wie     Pyri-          din-    oder     Chinolinreste,    aus sechs- und/oder     fünfgliedri-          gen    Ringen bestehende Reste, die zwei Stickstoffatome  aufweisen, z.

   B.     Diazinreste,    wie     Pyridazin-,        Pyrimidin-          oder        Pyrazinreste,    oder auch     Diazolreste,    wie     Pyrazol-,          Imidazol-    oder     Benzimidazolreste,    aus fünf- und gegebe  nenfalls sechsgliedrigen Ringen bestehende Reste, die ein  Stickstoffatom und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom  aufweisen, wie     Oxazol-,        Thiazol-,        Benzoxazol-    oder       Benzthiazolreste,    aus fünfgliedrigen Ringen bestehende  Reste,

   die zwei Stickstoffatome und ein Sauerstoff- oder  Schwefelatom aufweisen, wie     Thiadiazol-    oder     Oxadia-          zolreste,    oder aus fünf- oder     sechsgliedrigen    Ringen be  stehende Reste mit drei Stickstoffatomen, wie     Triazin-          oder        Triazolreste.     



  Als     Substituenten    an     Kohlenstoffatomen    des genann  ten     heterocyclischen    Restes kommen insbesondere nie  dere     Alkylreste,    wie     Methyl-,    Äthyl-,     Propyl-    oder     Iso-          propylreste,    gerade oder verzweigte, in beliebiger Stel  lung verbundene     Butyl-,        Pentyl-    oder     Hexylreste,    niedere       Alkoxygruppen,    wie     Methoxy-,        Äthoxy-,

          Propoxy-    oder       Butoxygruppen,    Halogenatome, wie Chlor-, Brom- oder      Jodatome,     Trifluoromethylgruppen    oder Nitrogruppen  in Betracht.  



       In        heterocyclischen    Resten, die an einem     Ringstick-          stoffatom    ein Wasserstoffatom tragen, kann dieses auch  durch niedere     Alkylreste    oder     Acylreste,    insbesondere       Benzoylreste    oder vor allem niedere     Alkanoylreste,    z. B.       Acetylreste,    ersetzt sein. Der     5-Nitrofurfurylidenmethyl-          rest    steht insbesondere in     a-Stellung    oder gegebenenfalls  in     y-Stellung    zu einem     Ringstickstoffatom.     



  Die     Aminogruppe    R kann     unsubstituiert    oder sub  stituiert sein. Insbesondere kann sie mono- oder     disub-          stituiert    sein, z. B. durch substituierte oder     unsubsti-          tuierte        aliphatische,        cycloaliphatische,        cycloaliphatisch-          aliphatische,        araliphatische    oder aromatische Kohlen  wasserstoffreste, beispielsweise durch     Alkylreste,    z. B.

    die oben genannten,     Alkenylreste,    wie niedere     Alkenyl-          reste,    wie     Allyl-    oder     Methallylreste,        Alkylenreste,    die  auch durch     Heteroatome,    wie Sauerstoff, Schwefel oder  Stickstoff, unterbrochen sein können, wie z.

   B. gegebe  nenfalls durch     Heteroatome    unterbrochene niedere Al  kylenreste, wie     Butylen-(1,4)-,        Pentylen-(1,5)-,        Hexylen-          (1,5)-,        Hexylen-(1,6)-,        Hexylen-(2,5)-,        Heptylen-(1,7)-,          Heptylen-(2,7)-,        Heptylen-(2,6)-,        3-Oxa-    oder     Azapen-          tylen-(1,5)-,        3-Oxa-    oder     Azahexylen-(1,6)-reste,        Cyclo-          alkyl-,

          Cycloalkenyl-,        Cycloalkyl-alkyl-    oder     Cycloalke-          nyl-alkylreste,    wie     Cyclopentyl-,        Cyclohexyl-,        Cyclopen-          tenyl-    oder     Cyclohexenylreste,        Cyclopentyl-,        Cyclo-          hexyl-,        Cyclopentenyl-,        Cyclohexenyhnethyl-    oder     äthyl-          reste,        Aralkyl-    oder     Arylreste,

      z. B.     Phenylniederalkyl-          reste,    wie     Benzyl-    oder 1- oder     2-Phenyläthylreste,    oder       Phenylreste,    die im     Arylrest        unsubstituiert    oder durch  niedere     Alkylreste,    niedere     Alkoxygruppen,    Halogen  atome und/oder     Trifluoromethylgruppen    substituiert sein  können.  



  Die     Aminogruppe    R ist insbesondere eine     Mono-          oder        Di-niederalkylaminogruppe,    wie eine     Methyl-          amino-,        Dimethylamino-,        Äthylamino-    oder     Diäthyl-          aminogruppe,    eine     Phenylniederalkylamino-,        (Phenyl-          niederalkyl)-amino-,        Phenylniederaikyl-niederalkylami-          no-    oder     Di(phenylniederalkyl)-aminogruppe,

      wie eine       Benzylamino-,        Phenyl-äthyl-amino-,        Benzyl-niederalkyl-          amino-,        Dibenzylamino-    oder     Diphenyläthylaminogrup-          pe,    oder eine     Pyrrolidino-,        Piperidino-,        Morpholino-,          Thiamorpholino-    oder     Piperazinogruppe,    wie z. B. die       N-Methylpiperazinogruppe.     



  Der Rest     R3    ist insbesondere ein Wasserstoffatom  oder ein     aliphatischer,    aromatischer oder     araliphatischer     Rest, vorzugsweise ein niederer     Alkylrest,    z. B. der     Me-          thyl-,    Äthyl-,     Propyl-    oder     Butylrest,    ein     Aryl-    oder       Aralkylrest,    wie ein     Phenyl-    oder     Phenylniederalkylrest,     z.

   B. ein     Benzyl-    oder     Phenyläthylrest,    der auch wie  oben für die     Arylreste    angegeben substituiert sein kann.  



  Die neuen Verbindungen besitzen     wertvolle    pharma  kologische, insbesondere antiparasitäre und antibakte  rielle Eigenschaften. Sie zeigen vor allem eine Wirkung  gegen Bakterien in     vitro    und in     vivo.    So sind sie z. B. am       infizierten    Tier, beispielsweise an Mäusen, gegen gram  negative und gram-positive Bakterien, z.

   B.     Salmonella          typhi,    wie     Salmonella        typhi        murium,        Coli-Bazillen,    wie  E.     coli,        Staphylokokken,    wie     Staph.        aureus,    und     Pasteu-          rella        avicida    wirksam.     Ferner    wirken die neuen Verbin  dungen, wie sich z. B. bei Versuchen an Hamstern zeigt,  gegen Amöben sowie, z.

   B. an Mäusen und Schafen,  gegen     Schistosomen.    Die neuen Verbindungen können  daher als antiparasitäre und antibakterielle     Mittel    ver  wendet werden. Insbesondere eignen sie sich zur Be  handlung der durch die genannten Erreger verursachten    Erkrankungen. Die neuen Verbindungen sind aber auch  wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer       nützlicher    Stoffe, insbesondere von     pharmakologisch     wirksamen     Verbindungen.     



  Besonders hervorzuheben sind die nachstehend auf  geführten     heterocyclischen    Verbindungen, wobei     Nfm     jeweils für den     5-Nitrofurfurylidenmethylrest    der Formel  
EMI0002.0150     
    steht, worin     R4    einen niederen     Alkylrest    oder insbeson  dere ein Wasserstoffatom bedeutet, und A den Rest der  Formel  
EMI0002.0153     
    darstellt, worin     R1    und     R2    für Wasserstoff,     Phenylreste     oder insbesondere niedere     Alkylreste    stehen, oder     R,

  .     und     R2    zusammen     mit    dem Stickstoffatom einen     Pyrro-          lidino-,        Piperidino-,        Piperazino-,        Morpholino-    oder     Thia-          morpholinorest    bilden, und     R3    einen     Niederalkylrest,     einen     Phenylrest    oder insbesondere ein Wasserstoffatom  bedeuten:

    a)     A-4-Nfm-Chinoline,    die an     Ringkohlenstoffatomen     durch niedere     Alkylreste,    niedere     Alkoxygruppen,     Halogenatome und/oder     Trifluoromethylgruppen          substituiert    sein können, vorzugsweise aber     unsub-          stituiert    sind, vor allem entsprechende     2-A-4-Nfm-          Chinoline;

       b)     A-2-Nfm-Chinoline,    die an     Ringkohlenstoffatomen     durch niedere     Alkylreste,    niedere     Alkoxygruppen,     Halogenatome und/oder     Trifluoromethylgruppen     substituiert sein können, vorzugsweise aber     unsub-          stituiert    sind,     wie    entsprechende     4-A-2-Nfm-Chino-          line    oder entsprechende     8-A-2-Nfm-Chinoline    oder  vor allem entsprechende     5-A-2-Nfm-Chinoline    und  entsprechende     6-A-2-Nfm-Chinoline;

       c)     A-4-Nfm-Pyridine,    die an     Ringkohlenstoffatomen     durch niedere     Alkylreste,        niedere        Alkoxygruppen,     Halogenatome und/oder     Trifluoromethylgruppen     substituiert sein können, vorzugsweise aber     unsub-          stituiert    sind, vor allem entsprechende     2-A-4-Nfm-          Pyridine;

       d)     A-2-Nfm-Pyridine,    die an     Ringkohlenstoffatomen     durch niedere     Alkylreste,    niedere     Alkoxygruppen,     Halogenatome und/oder     Trifluoromethylgruppen          substituiert        sein    können, vorzugsweise aber     unsub-          stituiert    sind, vor allem entsprechende     5-A-2-Nfm-          Pyridine    oder entsprechende     6-A-2-Nfm-Pyridine;

       e)RTI ID="0002.0216" WI="32" HE="4"LX="1194" LY="2318">  A-3-Nfm-Pyridazine,    die     an        Ringkohlenstoffatomen     durch niedere     Alkylreste    oder vorzugsweise durch  niedere     Alkoxygruppen    oder insbesondere durch  Halogenatome und/oder     Trifluoromethylgruppen     substituiert sein können, vorzugsweise aber     unsub-          stituiert    sind, vor allem entsprechende     6-A-3-Nfm-          Pyridazine;

       f)     A-4-Nfm-Pyridazine,    die an     Ringkohlenstoffatomen     durch niedere     Alkylreste    oder vorzugsweise durch  niedere     Alkoxygruppen    oder insbesondere durch      Halogenatome und/oder     Trifluoromethylgruppen          substituiert    sein können, vorzugsweise aber     unsub-          stituiert    sind, vor     allem    entsprechende     3-A-4-Nfm-          Pyridazine    oder entsprechende     6-A-4-Nfm-Pyrida-          zine;

            A-2-Nfm-Pyrimidine,    die an     Ringkohlenstoffatomen     durch niedere     Alkylreste,    niedere     Alkoxygruppen,     Halogenatome und/oder     Trifluoromethylgruppen     substituiert sein können, vorzugsweise aber     unsub-          stituiert    sind, vor allem entsprechende     4-A-2-Nfm-          Pyrimidine;

            A-4-Nfm-Pyrimidine,        die    an     Ringkohlenstoffatomen     durch niedere     Alkylreste,    niedere     Alkoxygruppen,     Halogenatome und/oder     Trifluoromethylgruppen     substituiert sein können, vorzugsweise aber     unsub-          stituiert    sind, vor allem entsprechende     2-A-4-Nfm-          Pyrimidine;

            A-2-Nfm-Pyrazine,    die an     Ringkohlenstoffatomen     durch niedere     Alkylreste,    niedere     Alkoxygruppen,     Halogenatome und/oder     Trifluoromethylgruppen     substituiert sein können, vorzugsweise aber     unsub-          stituiert    sind, vor allem entsprechende     5-A-2-Nfm-          Pyrazine    oder entsprechende     6-A-2-Nfm-Pyrazine;

            A-2-Nfm-Imidazole,    die durch niedere     Alkylreste,     niedere     Alkoxygruppen,    Halogenatome oder     Tri-          fluoromethylgruppen        Ring-C-substituiert    sein kön  nen, vorzugsweise aber     unsubstituiert    sind und die  an den     Ringstickstoffatomen        unsubstituiert    sind oder       in    zweiter Linie an     einem        Ringstickstoffatom    durch  einen niederen     Alkylrest    substituiert sein können,

    vor allem entsprechende     4-A-2-Nfm-Imidazole;          A-3-Nfm-Pyrazole,    die durch niedere     Alkylreste,     niedere     Alkoxygruppen,    Halogenatome oder     Tri-          fluoromethylgruppen        Ring-C-substituiert    sein kön  nen, vorzugsweise aber     unsubstituiert    sind und die  an den     Ringstickstoffatomen        unsubstituiert    sind oder  in zweiter Linie an einem     Ringstickstoffatom    durch  einen niederen     Alkylrest        substituiert    sein können,

    vor allem entsprechende     5-A-3-Nfm-Pyrazole;          A-2-Nfm-Benzimidazole,    die an Ringkohlenstoff  atomen durch     niedere        Alkylreste,    niedere     Alkoxy-          gruppen,    Halogenatome und/oder     Trifluoromethyl-          gruppen    substituiert sein können,

   vorzugsweise aber       unsubstituiert    sind und die an den Ringstickstoff  atomen     unsubstituiert    sind oder in zweiter Linie an  einem     Ringstickstoffatom    durch einen niederen Al  kylrest oder einen     Niederalkanoyl-    oder     Benzoylrest          substituiert    sein können, vor allem entsprechende       5-A-2-Nfm-Benzimidazole;

            A-2-Nfm-Oxazole,    die durch niedere     Alkylreste,     niedere     Alkoxygruppen,    Halogenatome oder     Tri-          fluoromethylgruppen        Ring-C-substituiert    sein kön  nen, vorzugsweise aber     unsubstituiert    sind, vor allem  entsprechende     4-A-2-Nfm-Oxazole;

            A-2-Nfm-Thiazole,    die durch niedere     Alkylreste,     niedere     Alkoxygruppen,    Halogenatome oder     Tri-          fluoromethylgruppen        Ring-C-substituiert    sein kön  nen, vorzugsweise aber     unsubstituiert    sind, vor allem  entsprechende     4-A-2-Nfm-Thiazole;

            A-2-Nfm-Benzoxazole,    die an Ringkohlenstoff  atomen durch     niedere        Alkylreste,        niedere        Alkoxy-          gruppen,    Halogenatome und/oder     Trifluoromethyl-          gruppen    substituiert sein     können,    vorzugsweise aber       unsubstituiert    sind, vor allem entsprechende     5-A-2-          Nfm-Benzoxazole;

         q)     A-2-Nfm-Benzthiazole,    die an Ringkohlenstoff  atomen durch niedere     Alkylreste,    niedere     Alkoxy-          gruppen,    Halogenatome und/oder     Trifluoromethyl-          gruppen        substituiert    sein     können,    vorzugsweise aber       unsubstituiert    sind, vor allem entsprechende     5-A-2-          Nfm-Benzthiazole;     r)     5-A-2-INTfm-1,3,4-Oxadiazole;     s)     5-A-2-Nfm-1,3,4-Thiadiazole;

       t)     A-6-Nfm-1,2,4-Triazine,    die durch niedere     Alkyl-          reste,    niedere     Alkoxygruppen,    Halogenatome oder       Trifluoromethylgruppen        Ring-C-substituiert    sein  können, vorzugsweise aber     unsubstituiert    sind, vor  allem entsprechende     3-A-6-Nfm-1,2,4-triazine;

       u)     A-3-Nfm-1,2,4-Triazine,    die durch niedere     Alkyl-          reste,    niedere     Alkoxygruppen,    Halogenatome oder       Trifluoromethylgruppen        Ring-C-substituiert    sein  können, vorzugsweise aber     unsubstituiert    sind, vor  allem entsprechende     6-A-3-Nfm-1,2,4-Triazine;

       v)     4-A-2-Nfm-1,3,5-Triazine,    die durch niedere     Alkyl-          reste,    niedere     Alkoxygruppen,    Halogenatome oder       Trifluoromethylgruppen        Ring-C-substituiert    sein  können, vorzugsweise aber     unsubstituiert    sind;  w)     5-A-3-Nfm-1,2,4-Triazole.     



  Besonders wertvoll sind die     6-A-2-Nfm-Chinoline,     z. B. das     N-[2-(5-Nitrofurfuryliden-methyl)-6-chinolyl]-          N',N'-dimethyl-formamidin    und vor allem die     6-A-3-          Nfm-Pyridazine    und insbesondere das N-[3-(5-Nitrofur       furyliden-methyl)-6-pyridazinyl]-N',N'-dimethyl-form-          amidin.     



  Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung  der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet,  dass man eine Verbindung der     Formel     
EMI0003.0153     
    worin     Het,        R3    und     R4    die angegebenen Bedeutungen ha  ben und X einen austauschbaren Rest bedeutet, oder ein  Salz davon mit Ammoniak oder einem am Stickstoff  atom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden  Amin oder einem Salz dieser Basen umsetzt.  



  Der austauschbare Rest X ist insbesondere eine     ver-          ätherte        Hydroxygruppe,    z. B. eine durch einen     aliphati-          schen    oder     araliphatischen    Kohlenwasserstoffrest sub  stituierte     Hydroxygruppe,    wie eine     Alkoxygruppe,    z. B.

    eine niedere     Alkoxygruppe,    wie eine     Äthoxygruppe    oder       Methoxygruppe,    oder eine gegebenenfalls substituierte       Aralkoxygruppe,    wie eine     Benzyloxygruppe,    oder eine       veresterte        Hydroxygruppe    oder eine     Mercaptogruppe,     wie z. B. eine freie oder     verätherte        Mercaptogruppe,     z.

   B. eine der oben genannten     verätlierten        Hydroxy-          gruppen    entsprechende     verätherte        Mercaptogruppe.     



  Veresterte     Hydroxygruppen    sind z. B. mit einer     Car-          bonsäure,    z. B. einer     aliphatischen        Carbonsäure,    wie  Chlorameisensäure oder     Chlorcarbonylameisensäure,     oder einer aromatischen     Carbonsäure,    wie einer     Benzoe-          säure,    veresterte     Hydroxygruppen,    oder vorzugsweise  mit einer starken     anorganischen    oder     organischen    Säure  veresterte     Hydroxygruppen,

      wie mit einer     Halogenwas-          serstoffsäure,    z. B. Chlor- oder     Bromwasserstoffsäure,     einer     Sulfonsäure,    z. B. einer     Arylsulfonsäure,    wie Ben  zol- oder     Toluolsulfonsäure,        Chlorsulfonsäure    oder           Chlorsulfinsäure,    oder einer     halogenierten    Säure des       Phosphors,wie        dichlorphosphoriger    Säure,     Dichlorphos-          phorsäure    oder     Tetrachlorphosphorsäure,

      oder gegebe  nenfalls entsprechenden Bromverbindungen veresterte       Hydroxylgruppen.     



  In erhaltenen Verbindungen kann man weitere     Sub-          stituenten    einführen oder vorhandene     Substituenten    ab  spalten oder umwandeln. So kann man Verbindungen,  in denen die     Aminogruppe    R mindestens ein Wasser  stoffatom trägt,     alkylieren.    Die     Alkylierung    kann in an  sich bekannter Weise erfolgen, z.

   B. durch Umsetzung  mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen, wie     Nieder-          alkanolen    oder     Aralkanolen,    wie     Niederalkyl-    oder     Aral-          kylhalogeniden,        -sulfaten,    oder entsprechenden Estern  von     Sulfonsäuren,    wie z.

   B.     Methyl-,    Äthyl-, n- oder       i-Propyl-    oder     Benzylchlorid,        -bromid    oder     -jodid,        Di-          methyl-    oder     Diäthylsulfat,    Methan-,     Äthan-    oder     p-          Toluolsulfonsäuremethyl-    oder     -äthylester.     



  In erhaltenen Verbindungen, in denen die     Amino-          gruppe    R     disubstituiert    ist, kann man diese in eine  Mono- oder     unsubstituierte        Aminogruppe        umwandeln.     Diese Umwandlung kann in üblicher Weise     erfolgen,     z. B. durch Umsetzen mit Ammoniak oder einem pri  mären     Amin.     



  Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise  durchgeführt werden.  



       7e    nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangs  stoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in  der ebenfalls in der     Erfindung        inbegriffenen    Form ihrer       Salze.    So können beispielsweise basische, neutrale, saure  oder     gemischte        Salze,    gegebenenfalls auch     Hemi-,     Mono-,     Sesqui-    oder Polyhydrate davon erhalten wer  den. Die     Salze    der Endstoffe können in an sich bekann  ter Weise, z. B. mit     Alkalien    oder     Ionenaustauschern,     in die freien Basen übergeführt werden.

   Von den letzte  ren lassen sich durch Umsetzung     mit    organischen oder       anorganischen    Säuren, insbesondere solchen, die zur  Bildung therapeutisch verwendbarer     Salze    geeignet sind,       Salze    gewinnen.

   Als solche Säuren seien beispielsweise  genannt:     Halogenwasserstoffsäuren,        Schwefelsäuren,     Phosphorsäuren, Salpetersäure,     Perchlorsäure;        alipha-          tische,        alicyclische,    aromatische oder     heterocyclische          Carbon-    oder     Sulfonsäuren,    wie Ameisen-, Essig-,     Pro-          pion-,        Bernstein-,    Glykol-,     Milch-,    Äpfel-, Wein-, Zitro  nen-,     Ascorbin-,        Malein-,

          Hydroxymalein-    oder     Brenz-          traubensäure;        Phenylessig-,        Benzoe-,        p-Aminobenzoe-,          Anthranil-,    p     Hydroxy-benzoe-,        Salicyl-    oder     p-Amino-          salicylsäure,        Embonsäure,        Methansulfon-,        Athansulfon-,          Hydroxyäthansulfon-,        Äthylensulfonsäure;

          Halogenben-          zolsulfon-,        Toluolsulfon-,        Naphthalinsulfonsäuren    oder       Sulfanilsäure;        Methionin,        Tryptophan,        Lysin    oder Ar  ginin.    Diese oder andere     Salze    der neuen Verbindungen,  wie z. B. die     Pikrate,    können auch     zur    Reinigung der  erhaltenen Basen     dienen,    indem man     die    Basen in Salze  überführt, diese abtrennt und aus den Salzen     wiederum     die Basen freimacht.

   Infolge der engen Beziehung zwi  schen den Basen in freier Form und in Form ihrer     Salze     sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den  freien Basen sinn- und zweckgemäss, gegebenenfalls  auch die entsprechenden Salze zu verstehen.  



  Die Ausgangsstoffe können gegebenenfalls in     Form     ihrer Salze verwendet und/oder in Form eines unter den  Reaktionsbedingungen gebildeten rohen Reaktionsgemi  sches eingesetzt werden.  



  So kann man beispielsweise die     Enoläther    und     Enol-          ester    der     Carbonsäureamide    bzw. die Kondensations  produkte     mit        Lewis-Säuren    unter den Reaktionsbedin  gungen bilden. Man     kann    z. B. das betreffende     Säure-          amid    mit dem entsprechenden Amin in Gegenwart eines       Säurehalogenids    der angegebenen Säuren oder einer       Lewis-Säure    umsetzen.  



  Für     die        erfindungsgemässen    Reaktionen werden vor  nehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben  erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.  



  Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach  an sich bekannten Methoden gewonnen werden.  



  Die neuen Verbindungen können als Heilmittel in  Form von pharmazeutischen oder     veterinärmedizini-          schen    Präparaten verwendet werden, welche die neuen  Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer     Salze     zusammen     mit        pharmazeutischen,    organischen oder an  organischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für       enterale,    z. B. orale,     parenterale    oder     topicale    Anwen  dung geeignet sind, enthalten. Die Verbindung kann  aber auch in üblicher Weise, z.

   B. zusammen mit den  usuellen Trägerstoffen, als Desinfiziens     Verwendung          finden.     



  Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen in  Celsiusgraden angegeben.  



  <I>Beispiel</I>  10,0 g     2-(5-Nitrofurfuryliden-methyl)-6-acetamido-          chinolin    werden     mit    einer Lösung von 10g     Triäthyl-          oxoniumfluoborat    in 100     ml        Methylenchlorid    unter  Rühren während 3 Stunden auf 50  erwärmt.

   Der     un-          lösliche    Anteil wird filtriert, und das Filtrat dampft man  im Vakuum     ein..    Den so erhaltenen rohen     Imino-äther     versetzt man langsam unter     Kühlung    mit einer Lösung  von 5,0 g     n-Butylamin    in 100 ml     Äthanol.    Nach 2 Stun  den wird im Vakuum eingedampft. Den Rückstand ver  setzt man     mit    Methanol,     filtriert    und     kristallisiert    aus       Dimethylformamid-Methanol    um.

   Man erhält das N-[2       (5-Nitrofurfuryliden-methyl)-6-chinolyl]-N'-butyl-acet-          amidin    der     Formel     
EMI0004.0149     
    in     Kristallen    vom F.     215-2200.     



  Das als Ausgangsmaterial verwendete     2-(5-Nitrofur-          furyliden-methyl)-6-acetamido-chinolin    kann wie folgt  erhalten werden:    Eine Lösung von 7,4 g     2-Methyl-6-amino-chinolin     und 6 g     5-Nitro-furfural    in 75     ml        Acetanhydrid    erhitzt  man 2 Stunden auf 130 . Der ausgeschiedene     Nieder-          schlag    wird     abgenutscht    und aus Dimethylformamid-      Alkohol umkristallisiert.

   Man erhält das     2-(5-Nitrofur-          furyliden-methyl)-6-acetamidochinolin    in Kristallen vom       F.284-286 .     



  In analoger Weise kann man die folgenden Verbin  dungen herstellen:    a)     N-[2-(5-Nitrofurfuryliden-methyl)-6-chinolyl]-N',N'-          dimethylformamidin,    F.190 ; F. des     Methansulfo-          nats    265 ,  b)     N-[3-(5-Nitrofurfuryliden-methyl)-6-pyridazinyl]-          N',N'-dimethylformamidin,    F. 212-215 ; F. des       Hydrochlorids    246 .

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Ver bindungen der Formel EMI0005.0012 worin Het einen mindestens ein Ringstickstoffatom auf weisenden heterocyclischen Rest aromatischen Charak ters bedeutet, in dem die Amidingruppierung der Formel EMI0005.0017 mit einem Ringkohlenstoffatom und der Nitrofurfurylidenmethylrest mit einem andern Ringkoh- lenstoffatom in einer einen Methylrest aktivierenden Stellung verknüpft ist,
    R eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, R" für einen gegebenenfalls sub stituierten Kohlenwasserstoffrest oder ein Wasserstoff atom und R4 für Wasserstoff oder einen niederen Alkyl- rest steht oder von ihren Salzen, dadurch gekennzeich net, dass man eine Verbindung der Formel EMI0005.0029 worin Het, R$ und R4 die angegebenen Bedeutungen ha ben und X einen austauschbaren Rest bedeutet, oder ein Salz davon mit Ammoniak oder einem am Stickstoff atom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Amin oder einem Salz dieser Basen umsetzt.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin X eine verätherte Hydroxylgruppe bedeutet. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin X für eine niedere Alkoxygruppe steht. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, in denen X für eine veresterte Hydroxylgruppe oder eine Mer- captogruppe steht. 4.
    Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin X für eine Arylsulfonyloxygruppe oder ein Halogenatom steht. 5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen gebildeten rohen Re aktionsgemisches einsetzt. 6.
    Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch ge kennzeichnet, dass man den Ausgangsstoff der Formel II in Form eines durch Umsetzen einer Verbindung der Formel EMI0005.0043 worin Het, R3 und R4 die im Patentanspruch angegebe nen Bedeutungen haben, mit einem Säurehalogenid oder einer Lewis-Säure unter den Reaktionsbedingungen ge bildeten Reaktionsgemisches einsetzt. 7.
    Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von 6-A-2-Nfm-Chinolinen, die an Ringkohlenstoffatomen durch niedere Alkylreste, nie dere Alkoxygruppen, Halogenatome und/oder Trifluoro- methylgruppen substituiert sein können, vorzugsweise aber unsubstituiert sind und worin Nfm für den Rest der Formel EMI0005.0056 steht, worin R4 einen niederen Alkylrest oder ein Was serstoffatom bedeutet,
    und A den Rest der Formel EMI0005.0059 darstellt, worin R1 und R2 für Wasserstoff, Phenylreste oder niedere Alkylreste stehen oder R1 und RE zusam men mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidino-, Piperi- dino-, Piperazino-, Morpholino- oder Thiamorpholino- rest bilden, und R, einen Niederalkylrest,
    einen Phenyl- rest oder ein Wasserstoffatom bedeuten, geeignete Aus gangsstoffe einsetzt. B. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von 6-A-3-Nfm-Pyridazinen, die an Ringkohlenstoffatomen durch niedere Alkylreste oder vorzugsweise durch niedere Alkoxygruppen oder insbe sondere durch Halogenatome und/oder Trifluoromethyl- gruppen substituiert sein können,
    vorzugsweise aber un- substituiert sind und worin A und Nfm die in Unteran spruch 7 angegebene Bedeutung besitzen, geeignete Aus gangsstoffe einsetzt. 9. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung des N-[2-(5-Nitrofurfuryliden-me- thyl)-6-chinolyl]-N',N'-dimethyl-formamidins geeignete Ausgangsstoffe einsetzt. 10.
    Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung des N-[3-(5-Nitro-furfuryliden-me- thyl)-6-pyridazinyl]-N',N'-dimethyl-formamidins geeig nete Ausgangsstoffe einsetzt. 11. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Amidine überführt. 12.
    Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Amidine in ihre Salze überführt.
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