Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Amidinen.
Es ist bekannt, dass Verbindungen vom Typ
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worin Het ein heterocyclischer Rest und R4 Wasserstoff oder ein niederer Alkylrest ist, eine antibakterielle und antiparasitäre Wirkung besitzen (vgl. z.
B. die belgischen Patentschriften Nrn. 638 220 und 638 221; ferner die französische Patentschrift Nr.<B>1359</B> 503, die belgischen Patentschriften Nm. 630163 und 639 955, die japani schen Patentpublikationen Nrn. 13 740/64, 19 452/64, 19 643/64, 19 653/64, 19 654/64 und 21527/64 sowie J. pharm. soc. Japan. 81, 1357 (1961); 83, 771, 778 und 1129 [1963<B>1</B>).
Es wurde nun gefunden, dass die Ersetzung der Aminogruppe in den genannten Verbindungen durch eine Amidingruppierung ebenfalls antiparasitär und anti bakteriell wirksame Verbindungen ergibt, die zudem in Form ihrer Salze besser wasserlöslich sind als die Salze der entsprechenden Amine.
Ferner sind die wässrigen Lösungen der Salze der erfindungsgemässen Amidine weniger sauer als diejeni gen der Salze der bekannten, oben erwähnten hetero- cyclischen Amine.
Die vorliegende Erfindung betrifft deshalb ein Ver fahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
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worin Het einen mindestens ein Ringstickstoffatom auf weisenden heterocyclischen Rest aromatischen Charak- ters bedeutet, in dem die Amidingruppierung der Formel
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mit einem Ringkohlenstoffatom und der Nitrofurfurylidenmethylrest mit einem andern Ringkoh- lenstoffatom in einer einen Methylrest aktivierenden Stellung verknüpft ist,
R eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, R, für einen gegebenenfalls sub stituierten Kohlenwasserstoffrest oder ein Wasserstoff atom und R4 für Wasserstoff oder einen niederen Alkyl- rest steht, oder von ihren Salzen.
In den neuen Verbindungen ist der heterocyclische Rest Het ein ein- oder mehrkerniger Rest aromatischen Charakters, der mindestens einen mindestens ein Ring stickstoffatom aufweisenden heterocyclischen Ring aro matischen Charakters als Bestandteil enthält. Solche Reste sind beispielsweise aus 6gliedrigen Ringen beste hende Reste, die ein Stickstoffatom aufweisen, wie Pyri- din- oder Chinolinreste, aus sechs- und/oder fünfgliedri- gen Ringen bestehende Reste, die zwei Stickstoffatome aufweisen, z.
B. Diazinreste, wie Pyridazin-, Pyrimidin- oder Pyrazinreste, oder auch Diazolreste, wie Pyrazol-, Imidazol- oder Benzimidazolreste, aus fünf- und gegebe nenfalls sechsgliedrigen Ringen bestehende Reste, die ein Stickstoffatom und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom aufweisen, wie Oxazol-, Thiazol-, Benzoxazol- oder Benzthiazolreste, aus fünfgliedrigen Ringen bestehende Reste,
die zwei Stickstoffatome und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom aufweisen, wie Thiadiazol- oder Oxadia- zolreste, oder aus fünf- oder sechsgliedrigen Ringen be stehende Reste mit drei Stickstoffatomen, wie Triazin- oder Triazolreste.
Als Substituenten an Kohlenstoffatomen des genann ten heterocyclischen Restes kommen insbesondere nie dere Alkylreste, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Iso- propylreste, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stel lung verbundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste, niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy-, Äthoxy-,
Propoxy- oder Butoxygruppen, Halogenatome, wie Chlor-, Brom- oder Jodatome, Trifluoromethylgruppen oder Nitrogruppen in Betracht.
In heterocyclischen Resten, die an einem Ringstick- stoffatom ein Wasserstoffatom tragen, kann dieses auch durch niedere Alkylreste oder Acylreste, insbesondere Benzoylreste oder vor allem niedere Alkanoylreste, z. B. Acetylreste, ersetzt sein. Der 5-Nitrofurfurylidenmethyl- rest steht insbesondere in a-Stellung oder gegebenenfalls in y-Stellung zu einem Ringstickstoffatom.
Die Aminogruppe R kann unsubstituiert oder sub stituiert sein. Insbesondere kann sie mono- oder disub- stituiert sein, z. B. durch substituierte oder unsubsti- tuierte aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch- aliphatische, araliphatische oder aromatische Kohlen wasserstoffreste, beispielsweise durch Alkylreste, z. B.
die oben genannten, Alkenylreste, wie niedere Alkenyl- reste, wie Allyl- oder Methallylreste, Alkylenreste, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, unterbrochen sein können, wie z.
B. gegebe nenfalls durch Heteroatome unterbrochene niedere Al kylenreste, wie Butylen-(1,4)-, Pentylen-(1,5)-, Hexylen- (1,5)-, Hexylen-(1,6)-, Hexylen-(2,5)-, Heptylen-(1,7)-, Heptylen-(2,7)-, Heptylen-(2,6)-, 3-Oxa- oder Azapen- tylen-(1,5)-, 3-Oxa- oder Azahexylen-(1,6)-reste, Cyclo- alkyl-,
Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-alkyl- oder Cycloalke- nyl-alkylreste, wie Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclopen- tenyl- oder Cyclohexenylreste, Cyclopentyl-, Cyclo- hexyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenyhnethyl- oder äthyl- reste, Aralkyl- oder Arylreste,
z. B. Phenylniederalkyl- reste, wie Benzyl- oder 1- oder 2-Phenyläthylreste, oder Phenylreste, die im Arylrest unsubstituiert oder durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogen atome und/oder Trifluoromethylgruppen substituiert sein können.
Die Aminogruppe R ist insbesondere eine Mono- oder Di-niederalkylaminogruppe, wie eine Methyl- amino-, Dimethylamino-, Äthylamino- oder Diäthyl- aminogruppe, eine Phenylniederalkylamino-, (Phenyl- niederalkyl)-amino-, Phenylniederaikyl-niederalkylami- no- oder Di(phenylniederalkyl)-aminogruppe,
wie eine Benzylamino-, Phenyl-äthyl-amino-, Benzyl-niederalkyl- amino-, Dibenzylamino- oder Diphenyläthylaminogrup- pe, oder eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiamorpholino- oder Piperazinogruppe, wie z. B. die N-Methylpiperazinogruppe.
Der Rest R3 ist insbesondere ein Wasserstoffatom oder ein aliphatischer, aromatischer oder araliphatischer Rest, vorzugsweise ein niederer Alkylrest, z. B. der Me- thyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylrest, ein Aryl- oder Aralkylrest, wie ein Phenyl- oder Phenylniederalkylrest, z.
B. ein Benzyl- oder Phenyläthylrest, der auch wie oben für die Arylreste angegeben substituiert sein kann.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharma kologische, insbesondere antiparasitäre und antibakte rielle Eigenschaften. Sie zeigen vor allem eine Wirkung gegen Bakterien in vitro und in vivo. So sind sie z. B. am infizierten Tier, beispielsweise an Mäusen, gegen gram negative und gram-positive Bakterien, z.
B. Salmonella typhi, wie Salmonella typhi murium, Coli-Bazillen, wie E. coli, Staphylokokken, wie Staph. aureus, und Pasteu- rella avicida wirksam. Ferner wirken die neuen Verbin dungen, wie sich z. B. bei Versuchen an Hamstern zeigt, gegen Amöben sowie, z.
B. an Mäusen und Schafen, gegen Schistosomen. Die neuen Verbindungen können daher als antiparasitäre und antibakterielle Mittel ver wendet werden. Insbesondere eignen sie sich zur Be handlung der durch die genannten Erreger verursachten Erkrankungen. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Besonders hervorzuheben sind die nachstehend auf geführten heterocyclischen Verbindungen, wobei Nfm jeweils für den 5-Nitrofurfurylidenmethylrest der Formel
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steht, worin R4 einen niederen Alkylrest oder insbeson dere ein Wasserstoffatom bedeutet, und A den Rest der Formel
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darstellt, worin R1 und R2 für Wasserstoff, Phenylreste oder insbesondere niedere Alkylreste stehen, oder R,
. und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrro- lidino-, Piperidino-, Piperazino-, Morpholino- oder Thia- morpholinorest bilden, und R3 einen Niederalkylrest, einen Phenylrest oder insbesondere ein Wasserstoffatom bedeuten:
a) A-4-Nfm-Chinoline, die an Ringkohlenstoffatomen durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome und/oder Trifluoromethylgruppen substituiert sein können, vorzugsweise aber unsub- stituiert sind, vor allem entsprechende 2-A-4-Nfm- Chinoline;
b) A-2-Nfm-Chinoline, die an Ringkohlenstoffatomen durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome und/oder Trifluoromethylgruppen substituiert sein können, vorzugsweise aber unsub- stituiert sind, wie entsprechende 4-A-2-Nfm-Chino- line oder entsprechende 8-A-2-Nfm-Chinoline oder vor allem entsprechende 5-A-2-Nfm-Chinoline und entsprechende 6-A-2-Nfm-Chinoline;
c) A-4-Nfm-Pyridine, die an Ringkohlenstoffatomen durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome und/oder Trifluoromethylgruppen substituiert sein können, vorzugsweise aber unsub- stituiert sind, vor allem entsprechende 2-A-4-Nfm- Pyridine;
d) A-2-Nfm-Pyridine, die an Ringkohlenstoffatomen durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome und/oder Trifluoromethylgruppen substituiert sein können, vorzugsweise aber unsub- stituiert sind, vor allem entsprechende 5-A-2-Nfm- Pyridine oder entsprechende 6-A-2-Nfm-Pyridine;
e)RTI ID="0002.0216" WI="32" HE="4"LX="1194" LY="2318"> A-3-Nfm-Pyridazine, die an Ringkohlenstoffatomen durch niedere Alkylreste oder vorzugsweise durch niedere Alkoxygruppen oder insbesondere durch Halogenatome und/oder Trifluoromethylgruppen substituiert sein können, vorzugsweise aber unsub- stituiert sind, vor allem entsprechende 6-A-3-Nfm- Pyridazine;
f) A-4-Nfm-Pyridazine, die an Ringkohlenstoffatomen durch niedere Alkylreste oder vorzugsweise durch niedere Alkoxygruppen oder insbesondere durch Halogenatome und/oder Trifluoromethylgruppen substituiert sein können, vorzugsweise aber unsub- stituiert sind, vor allem entsprechende 3-A-4-Nfm- Pyridazine oder entsprechende 6-A-4-Nfm-Pyrida- zine;
A-2-Nfm-Pyrimidine, die an Ringkohlenstoffatomen durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome und/oder Trifluoromethylgruppen substituiert sein können, vorzugsweise aber unsub- stituiert sind, vor allem entsprechende 4-A-2-Nfm- Pyrimidine;
A-4-Nfm-Pyrimidine, die an Ringkohlenstoffatomen durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome und/oder Trifluoromethylgruppen substituiert sein können, vorzugsweise aber unsub- stituiert sind, vor allem entsprechende 2-A-4-Nfm- Pyrimidine;
A-2-Nfm-Pyrazine, die an Ringkohlenstoffatomen durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome und/oder Trifluoromethylgruppen substituiert sein können, vorzugsweise aber unsub- stituiert sind, vor allem entsprechende 5-A-2-Nfm- Pyrazine oder entsprechende 6-A-2-Nfm-Pyrazine;
A-2-Nfm-Imidazole, die durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome oder Tri- fluoromethylgruppen Ring-C-substituiert sein kön nen, vorzugsweise aber unsubstituiert sind und die an den Ringstickstoffatomen unsubstituiert sind oder in zweiter Linie an einem Ringstickstoffatom durch einen niederen Alkylrest substituiert sein können,
vor allem entsprechende 4-A-2-Nfm-Imidazole; A-3-Nfm-Pyrazole, die durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome oder Tri- fluoromethylgruppen Ring-C-substituiert sein kön nen, vorzugsweise aber unsubstituiert sind und die an den Ringstickstoffatomen unsubstituiert sind oder in zweiter Linie an einem Ringstickstoffatom durch einen niederen Alkylrest substituiert sein können,
vor allem entsprechende 5-A-3-Nfm-Pyrazole; A-2-Nfm-Benzimidazole, die an Ringkohlenstoff atomen durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxy- gruppen, Halogenatome und/oder Trifluoromethyl- gruppen substituiert sein können,
vorzugsweise aber unsubstituiert sind und die an den Ringstickstoff atomen unsubstituiert sind oder in zweiter Linie an einem Ringstickstoffatom durch einen niederen Al kylrest oder einen Niederalkanoyl- oder Benzoylrest substituiert sein können, vor allem entsprechende 5-A-2-Nfm-Benzimidazole;
A-2-Nfm-Oxazole, die durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome oder Tri- fluoromethylgruppen Ring-C-substituiert sein kön nen, vorzugsweise aber unsubstituiert sind, vor allem entsprechende 4-A-2-Nfm-Oxazole;
A-2-Nfm-Thiazole, die durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome oder Tri- fluoromethylgruppen Ring-C-substituiert sein kön nen, vorzugsweise aber unsubstituiert sind, vor allem entsprechende 4-A-2-Nfm-Thiazole;
A-2-Nfm-Benzoxazole, die an Ringkohlenstoff atomen durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxy- gruppen, Halogenatome und/oder Trifluoromethyl- gruppen substituiert sein können, vorzugsweise aber unsubstituiert sind, vor allem entsprechende 5-A-2- Nfm-Benzoxazole;
q) A-2-Nfm-Benzthiazole, die an Ringkohlenstoff atomen durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxy- gruppen, Halogenatome und/oder Trifluoromethyl- gruppen substituiert sein können, vorzugsweise aber unsubstituiert sind, vor allem entsprechende 5-A-2- Nfm-Benzthiazole; r) 5-A-2-INTfm-1,3,4-Oxadiazole; s) 5-A-2-Nfm-1,3,4-Thiadiazole;
t) A-6-Nfm-1,2,4-Triazine, die durch niedere Alkyl- reste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome oder Trifluoromethylgruppen Ring-C-substituiert sein können, vorzugsweise aber unsubstituiert sind, vor allem entsprechende 3-A-6-Nfm-1,2,4-triazine;
u) A-3-Nfm-1,2,4-Triazine, die durch niedere Alkyl- reste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome oder Trifluoromethylgruppen Ring-C-substituiert sein können, vorzugsweise aber unsubstituiert sind, vor allem entsprechende 6-A-3-Nfm-1,2,4-Triazine;
v) 4-A-2-Nfm-1,3,5-Triazine, die durch niedere Alkyl- reste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome oder Trifluoromethylgruppen Ring-C-substituiert sein können, vorzugsweise aber unsubstituiert sind; w) 5-A-3-Nfm-1,2,4-Triazole.
Besonders wertvoll sind die 6-A-2-Nfm-Chinoline, z. B. das N-[2-(5-Nitrofurfuryliden-methyl)-6-chinolyl]- N',N'-dimethyl-formamidin und vor allem die 6-A-3- Nfm-Pyridazine und insbesondere das N-[3-(5-Nitrofur furyliden-methyl)-6-pyridazinyl]-N',N'-dimethyl-form- amidin.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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worin Het, R3 und R4 die angegebenen Bedeutungen ha ben und X einen austauschbaren Rest bedeutet, oder ein Salz davon mit Ammoniak oder einem am Stickstoff atom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Amin oder einem Salz dieser Basen umsetzt.
Der austauschbare Rest X ist insbesondere eine ver- ätherte Hydroxygruppe, z. B. eine durch einen aliphati- schen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest sub stituierte Hydroxygruppe, wie eine Alkoxygruppe, z. B.
eine niedere Alkoxygruppe, wie eine Äthoxygruppe oder Methoxygruppe, oder eine gegebenenfalls substituierte Aralkoxygruppe, wie eine Benzyloxygruppe, oder eine veresterte Hydroxygruppe oder eine Mercaptogruppe, wie z. B. eine freie oder verätherte Mercaptogruppe, z.
B. eine der oben genannten verätlierten Hydroxy- gruppen entsprechende verätherte Mercaptogruppe.
Veresterte Hydroxygruppen sind z. B. mit einer Car- bonsäure, z. B. einer aliphatischen Carbonsäure, wie Chlorameisensäure oder Chlorcarbonylameisensäure, oder einer aromatischen Carbonsäure, wie einer Benzoe- säure, veresterte Hydroxygruppen, oder vorzugsweise mit einer starken anorganischen oder organischen Säure veresterte Hydroxygruppen,
wie mit einer Halogenwas- serstoffsäure, z. B. Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, einer Sulfonsäure, z. B. einer Arylsulfonsäure, wie Ben zol- oder Toluolsulfonsäure, Chlorsulfonsäure oder Chlorsulfinsäure, oder einer halogenierten Säure des Phosphors,wie dichlorphosphoriger Säure, Dichlorphos- phorsäure oder Tetrachlorphosphorsäure,
oder gegebe nenfalls entsprechenden Bromverbindungen veresterte Hydroxylgruppen.
In erhaltenen Verbindungen kann man weitere Sub- stituenten einführen oder vorhandene Substituenten ab spalten oder umwandeln. So kann man Verbindungen, in denen die Aminogruppe R mindestens ein Wasser stoffatom trägt, alkylieren. Die Alkylierung kann in an sich bekannter Weise erfolgen, z.
B. durch Umsetzung mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen, wie Nieder- alkanolen oder Aralkanolen, wie Niederalkyl- oder Aral- kylhalogeniden, -sulfaten, oder entsprechenden Estern von Sulfonsäuren, wie z.
B. Methyl-, Äthyl-, n- oder i-Propyl- oder Benzylchlorid, -bromid oder -jodid, Di- methyl- oder Diäthylsulfat, Methan-, Äthan- oder p- Toluolsulfonsäuremethyl- oder -äthylester.
In erhaltenen Verbindungen, in denen die Amino- gruppe R disubstituiert ist, kann man diese in eine Mono- oder unsubstituierte Aminogruppe umwandeln. Diese Umwandlung kann in üblicher Weise erfolgen, z. B. durch Umsetzen mit Ammoniak oder einem pri mären Amin.
Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise durchgeführt werden.
7e nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangs stoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. So können beispielsweise basische, neutrale, saure oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon erhalten wer den. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekann ter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freien Basen übergeführt werden.
Von den letzte ren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure; alipha- tische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Pro- pion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitro nen-, Ascorbin-, Malein-,
Hydroxymalein- oder Brenz- traubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Amino- salicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Athansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure;
Halogenben- zolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Ar ginin. Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen Basen dienen, indem man die Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht.
Infolge der engen Beziehung zwi schen den Basen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckgemäss, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Ausgangsstoffe können gegebenenfalls in Form ihrer Salze verwendet und/oder in Form eines unter den Reaktionsbedingungen gebildeten rohen Reaktionsgemi sches eingesetzt werden.
So kann man beispielsweise die Enoläther und Enol- ester der Carbonsäureamide bzw. die Kondensations produkte mit Lewis-Säuren unter den Reaktionsbedin gungen bilden. Man kann z. B. das betreffende Säure- amid mit dem entsprechenden Amin in Gegenwart eines Säurehalogenids der angegebenen Säuren oder einer Lewis-Säure umsetzen.
Für die erfindungsgemässen Reaktionen werden vor nehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen oder veterinärmedizini- schen Präparaten verwendet werden, welche die neuen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder an organischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, parenterale oder topicale Anwen dung geeignet sind, enthalten. Die Verbindung kann aber auch in üblicher Weise, z.
B. zusammen mit den usuellen Trägerstoffen, als Desinfiziens Verwendung finden.
Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel</I> 10,0 g 2-(5-Nitrofurfuryliden-methyl)-6-acetamido- chinolin werden mit einer Lösung von 10g Triäthyl- oxoniumfluoborat in 100 ml Methylenchlorid unter Rühren während 3 Stunden auf 50 erwärmt.
Der un- lösliche Anteil wird filtriert, und das Filtrat dampft man im Vakuum ein.. Den so erhaltenen rohen Imino-äther versetzt man langsam unter Kühlung mit einer Lösung von 5,0 g n-Butylamin in 100 ml Äthanol. Nach 2 Stun den wird im Vakuum eingedampft. Den Rückstand ver setzt man mit Methanol, filtriert und kristallisiert aus Dimethylformamid-Methanol um.
Man erhält das N-[2 (5-Nitrofurfuryliden-methyl)-6-chinolyl]-N'-butyl-acet- amidin der Formel
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in Kristallen vom F. 215-2200.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(5-Nitrofur- furyliden-methyl)-6-acetamido-chinolin kann wie folgt erhalten werden: Eine Lösung von 7,4 g 2-Methyl-6-amino-chinolin und 6 g 5-Nitro-furfural in 75 ml Acetanhydrid erhitzt man 2 Stunden auf 130 . Der ausgeschiedene Nieder- schlag wird abgenutscht und aus Dimethylformamid- Alkohol umkristallisiert.
Man erhält das 2-(5-Nitrofur- furyliden-methyl)-6-acetamidochinolin in Kristallen vom F.284-286 .
In analoger Weise kann man die folgenden Verbin dungen herstellen: a) N-[2-(5-Nitrofurfuryliden-methyl)-6-chinolyl]-N',N'- dimethylformamidin, F.190 ; F. des Methansulfo- nats 265 , b) N-[3-(5-Nitrofurfuryliden-methyl)-6-pyridazinyl]- N',N'-dimethylformamidin, F. 212-215 ; F. des Hydrochlorids 246 .
Process for the preparation of new heterocyclic compounds The invention relates to a process for the preparation of new amidines.
It is known that compounds of the type
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where Het is a heterocyclic radical and R4 is hydrogen or a lower alkyl radical, have an antibacterial and anti-parasitic effect (cf.
B. Belgian Patent Nos. 638 220 and 638 221; also the French patent specification No. 1359 503, the Belgian patent specifications Nm. 630163 and 639 955, Japanese Patent Publication Nos. 13 740/64, 19 452/64, 19 643/64, 19 653/64, 19 654/64 and 21527/64, and J. pharm. soc. Japan. 81: 1357 (1961); 83, 771, 778 and 1129 [1963 <B> 1 </B>).
It has now been found that the replacement of the amino group in the compounds mentioned by an amidine group likewise results in compounds having an anti-parasitic and anti-bacterial effect, which in addition, in the form of their salts, are more water-soluble than the salts of the corresponding amines.
Furthermore, the aqueous solutions of the salts of the amidines according to the invention are less acidic than those of the salts of the known, above-mentioned heterocyclic amines.
The present invention therefore relates to a method for the preparation of compounds of the formula
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in which Het is a heterocyclic radical of aromatic character having at least one ring nitrogen atom, in which the amidine grouping of the formula
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is linked to a ring carbon atom and the nitrofurfurylidene methyl radical is linked to another ring carbon atom in a position which activates a methyl radical,
R denotes an optionally substituted amino group, R denotes an optionally substituted hydrocarbon radical or a hydrogen atom and R4 denotes hydrogen or a lower alkyl radical, or of their salts.
In the new compounds, the heterocyclic radical Het is a mononuclear or polynuclear radical of aromatic character which contains at least one heterocyclic ring of aromatic character having at least one ring of nitrogen atom as a constituent. Such radicals are, for example, existing radicals consisting of 6-membered rings which have a nitrogen atom, such as pyridine or quinoline radicals, radicals consisting of six- and / or five-membered rings which have two nitrogen atoms, e.g.
B. diazine residues, such as pyridazine, pyrimidine or pyrazine residues, or diazole residues, such as pyrazole, imidazole or benzimidazole residues, consisting of five- and possibly six-membered rings, which have a nitrogen atom and an oxygen or sulfur atom, such as oxazole -, thiazole, benzoxazole or benzothiazole radicals, radicals consisting of five-membered rings,
which have two nitrogen atoms and one oxygen or sulfur atom, such as thiadiazole or oxadiazole radicals, or radicals consisting of five or six-membered rings with three nitrogen atoms, such as triazine or triazole radicals.
Substituents on carbon atoms of the heterocyclic radical mentioned are especially low-alkyl radicals such as methyl, ethyl, propyl or isopropyl radicals, straight or branched butyl, pentyl or hexyl radicals connected in any position, lower alkoxy groups, such as Methoxy, ethoxy,
Propoxy or butoxy groups, halogen atoms, such as chlorine, bromine or iodine atoms, trifluoromethyl groups or nitro groups are suitable.
In heterocyclic radicals which carry a hydrogen atom on a ring nitrogen atom, this can also be replaced by lower alkyl radicals or acyl radicals, in particular benzoyl radicals or above all lower alkanoyl radicals, eg. B. acetyl residues, be replaced. The 5-nitrofurfurylidene methyl radical is in particular in the a-position or optionally in the y-position to a ring nitrogen atom.
The amino group R can be unsubstituted or substituted. In particular, it can be mono- or disubstituted, eg. B. by substituted or unsubstituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, araliphatic or aromatic carbon hydrogen radicals, for example by alkyl radicals, eg. B.
the above-mentioned alkenyl radicals, such as lower alkenyl radicals, such as allyl or methallyl radicals, alkylene radicals, which can also be interrupted by heteroatoms such as oxygen, sulfur or nitrogen, such as.
B. If appropriate, lower alkylene radicals interrupted by heteroatoms, such as butylene (1.4), pentylene (1.5), hexylene (1.5), hexylene (1.6), hexylene (2.5) -, heptylene- (1.7) -, heptylene- (2.7) -, heptylene- (2.6) -, 3-oxa- or azapentylene- (1.5) -, 3-oxa or azahexylene (1,6) radicals, cycloalkyl,
Cycloalkenyl, cycloalkyl-alkyl or cycloalkenyl-alkyl radicals, such as cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopentenyl or cyclohexenyl radicals, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopentenyl, cyclohexenylethyl or ethyl radicals, aralkyl or aryl radicals ,
z. B. Phenyl lower alkyl radicals, such as benzyl or 1- or 2-phenylethyl radicals, or phenyl radicals which can be unsubstituted in the aryl radical or substituted by lower alkyl radicals, lower alkoxy groups, halogen atoms and / or trifluoromethyl groups.
The amino group R is in particular a mono- or di-lower alkylamino group, such as a methylamino, dimethylamino, ethylamino or diethylamino group, a phenyl lower alkylamino, (phenyl lower alkyl) amino, phenyl lower alkyl lower alkylamino or Di (phenyl-lower alkyl) amino group,
such as a benzylamino, phenyl-ethyl-amino, benzyl-lower alkyl amino, dibenzylamino or Diphenyläthylaminogrup- pe, or a pyrrolidino, piperidino, morpholino, thiamorpholino or piperazino group, such as. B. the N-methylpiperazino group.
The radical R3 is in particular a hydrogen atom or an aliphatic, aromatic or araliphatic radical, preferably a lower alkyl radical, e.g. B. the methyl, ethyl, propyl or butyl radical, an aryl or aralkyl radical, such as a phenyl or phenyl lower alkyl radical, z.
B. a benzyl or phenylethyl radical, which can also be substituted as indicated above for the aryl radicals.
The new compounds have valuable pharmacological, in particular antiparasitic and antibacterial properties. Above all, they show an action against bacteria in vitro and in vivo. So they are z. B. on infected animals, such as mice, against gram-negative and gram-positive bacteria, e.g.
B. Salmonella typhi such as Salmonella typhi murium, Coli bacilli such as E. coli, staphylococci such as Staph. aureus, and Pasturella avicida are effective. Furthermore, the new connec tions act as z. B. in experiments on hamsters shows against amoebas and, for.
B. on mice and sheep, against schistosomes. The new compounds can therefore be used as antiparasitic and antibacterial agents. In particular, they are suitable for treating the diseases caused by the pathogens mentioned. However, the new compounds are also valuable intermediates for the preparation of other useful substances, in particular pharmacologically active compounds.
Particularly noteworthy are the heterocyclic compounds listed below, Nfm in each case for the 5-nitrofurfurylidene methyl radical of the formula
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is in which R4 is a lower alkyl radical or in particular a hydrogen atom, and A is the radical of the formula
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represents, in which R1 and R2 are hydrogen, phenyl radicals or, in particular, lower alkyl radicals, or R,
. and R2 together with the nitrogen atom form a pyrrolidino, piperidino, piperazino, morpholino or thiamorpholino radical, and R3 denotes a lower alkyl radical, a phenyl radical or, in particular, a hydrogen atom:
a) A-4-Nfm-quinolines, which can be substituted on ring carbon atoms by lower alkyl radicals, lower alkoxy groups, halogen atoms and / or trifluoromethyl groups, but are preferably unsubstituted, especially corresponding 2-A-4-Nfm-quinolines;
b) A-2-Nfm-quinolines, which can be substituted on ring carbon atoms by lower alkyl radicals, lower alkoxy groups, halogen atoms and / or trifluoromethyl groups, but are preferably unsubstituted, such as corresponding 4-A-2-Nfm-quinines or corresponding 8-A-2-Nfm-quinolines or especially corresponding 5-A-2-Nfm-quinolines and corresponding 6-A-2-Nfm-quinolines;
c) A-4-Nfm-pyridines which can be substituted on ring carbon atoms by lower alkyl radicals, lower alkoxy groups, halogen atoms and / or trifluoromethyl groups, but are preferably unsubstituted, especially corresponding 2-A-4-Nfm-pyridines;
d) A-2-Nfm-pyridines which can be substituted on ring carbon atoms by lower alkyl radicals, lower alkoxy groups, halogen atoms and / or trifluoromethyl groups, but are preferably unsubstituted, especially corresponding 5-A-2-Nfm-pyridines or corresponding 6-A-2-Nfm pyridines;
e) RTI ID = "0002.0216" WI = "32" HE = "4" LX = "1194" LY = "2318"> A-3-Nfm-pyridazines which are attached to ring carbon atoms by lower alkyl radicals or preferably by lower alkoxy groups or in particular can be substituted by halogen atoms and / or trifluoromethyl groups, but are preferably unsubstituted, especially corresponding 6-A-3-Nfm-pyridazines;
f) A-4-Nfm-pyridazines, which may be substituted on ring carbon atoms by lower alkyl radicals or preferably by lower alkoxy groups or in particular by halogen atoms and / or trifluoromethyl groups, but are preferably unsubstituted, especially corresponding 3-A-4-Nfm - pyridazines or corresponding 6-A-4-Nfm-pyridazines;
A-2-Nfm-pyrimidines, which may be substituted on ring carbon atoms by lower alkyl radicals, lower alkoxy groups, halogen atoms and / or trifluoromethyl groups, but are preferably unsubstituted, especially corresponding 4-A-2-Nfm-pyrimidines;
A-4-Nfm-pyrimidines which can be substituted on ring carbon atoms by lower alkyl radicals, lower alkoxy groups, halogen atoms and / or trifluoromethyl groups, but are preferably unsubstituted, especially corresponding 2-A-4-Nfm-pyrimidines;
A-2-Nfm-pyrazines, which can be substituted on ring carbon atoms by lower alkyl radicals, lower alkoxy groups, halogen atoms and / or trifluoromethyl groups, but are preferably unsubstituted, especially corresponding 5-A-2-Nfm pyrazines or corresponding 6- A-2-Nfm pyrazines;
A-2-Nfm-imidazoles which can be substituted by lower alkyl radicals, lower alkoxy groups, halogen atoms or trifluoromethyl groups, but are preferably unsubstituted and which are unsubstituted on the ring nitrogen atoms or, in the second place, on a ring nitrogen atom by a lower alkyl radical can be substituted,
especially corresponding 4-A-2-Nfm-imidazoles; A-3-Nfm-pyrazoles which can be substituted by lower alkyl radicals, lower alkoxy groups, halogen atoms or tri-fluoromethyl groups, but are preferably unsubstituted and which are unsubstituted on the ring nitrogen atoms or, in the second place, on a ring nitrogen atom by a lower alkyl radical can be substituted,
especially corresponding 5-A-3-Nfm-pyrazoles; A-2-Nfm-benzimidazoles which can be substituted on ring carbon atoms by lower alkyl radicals, lower alkoxy groups, halogen atoms and / or trifluoromethyl groups,
but are preferably unsubstituted and the atoms on the ring nitrogen are unsubstituted or can be substituted in the second line on a ring nitrogen atom by a lower alkyl radical or a lower alkanoyl or benzoyl radical, especially corresponding 5-A-2-Nfm-benzimidazoles;
A-2-Nfm-oxazoles which can be ring-C-substituted by lower alkyl radicals, lower alkoxy groups, halogen atoms or trifluoromethyl groups, but are preferably unsubstituted, especially corresponding 4-A-2-Nfm-oxazoles;
A-2-Nfm-thiazoles which can be ring-C-substituted by lower alkyl radicals, lower alkoxy groups, halogen atoms or trifluoromethyl groups, but are preferably unsubstituted, especially corresponding 4-A-2-Nfm-thiazoles;
A-2-Nfm-benzoxazoles, which may be substituted on ring carbon atoms by lower alkyl radicals, lower alkoxy groups, halogen atoms and / or trifluoromethyl groups, but are preferably unsubstituted, especially corresponding 5-A-2-Nfm-benzoxazoles;
q) A-2-Nfm-benzothiazoles, which may be substituted on ring carbon atoms by lower alkyl radicals, lower alkoxy groups, halogen atoms and / or trifluoromethyl groups, but are preferably unsubstituted, especially corresponding 5-A-2- Nfm- Benzothiazoles; r) 5-A-2-INTfm-1,3,4-oxadiazole; s) 5-A-2-Nfm-1,3,4-thiadiazoles;
t) A-6-Nfm-1,2,4-triazines, which can be ring-C-substituted by lower alkyl radicals, lower alkoxy groups, halogen atoms or trifluoromethyl groups, but are preferably unsubstituted, especially corresponding 3-A-6 -Nfm-1,2,4-triazine;
u) A-3-Nfm-1,2,4-triazines, which can be ring-C-substituted by lower alkyl radicals, lower alkoxy groups, halogen atoms or trifluoromethyl groups, but are preferably unsubstituted, especially corresponding 6-A-3 -Nfm-1,2,4-triazines;
v) 4-A-2-Nfm-1,3,5-triazines, which can be ring-C-substituted by lower alkyl radicals, lower alkoxy groups, halogen atoms or trifluoromethyl groups, but are preferably unsubstituted; w) 5-A-3-Nfm-1,2,4-triazoles.
The 6-A-2-Nfm-quinolines, z. B. N- [2- (5-Nitrofurfuryliden-methyl) -6-quinolyl] - N ', N'-dimethylformamidine and especially the 6-A-3-Nfm-pyridazines and especially the N- [3 - (5-Nitrofur furylidenemethyl) -6-pyridazinyl] -N ', N'-dimethylformamidine.
The process according to the invention for preparing the new compounds is characterized in that a compound of the formula
EMI0003.0153
wherein Het, R3 and R4 have the meanings given and X is an exchangeable radical, or a salt thereof is reacted with ammonia or an amine having at least one hydrogen atom on the nitrogen atom or a salt of these bases.
The exchangeable radical X is in particular an etherified hydroxyl group, e.g. B. a substituted by an aliphatic or araliphatic hydrocarbon radical, such as an alkoxy group, z. B.
a lower alkoxy group such as an ethoxy group or methoxy group, or an optionally substituted aralkoxy group such as a benzyloxy group, or an esterified hydroxyl group or a mercapto group such as. B. a free or etherified mercapto group, e.g.
B. an etherified mercapto group corresponding to the abovementioned etherified hydroxyl groups.
Esterified hydroxyl groups are e.g. B. with a carboxylic acid, z. B. an aliphatic carboxylic acid, such as chloroformic acid or chlorocarbonylformic acid, or an aromatic carboxylic acid, such as a benzoic acid, esterified hydroxyl groups, or preferably hydroxyl groups esterified with a strong inorganic or organic acid,
as with a hydrohalic acid, e.g. B. hydrochloric or hydrobromic acid, a sulfonic acid, e.g. B. an arylsulfonic acid such as benzene or toluenesulfonic acid, chlorosulfonic acid or chlorosulfinic acid, or a halogenated acid of phosphorus, such as dichlorophosphorous acid, dichlorophosphoric acid or tetrachlorophosphoric acid,
or, if appropriate, corresponding bromine compounds esterified hydroxyl groups.
Further substituents can be introduced into the compounds obtained or existing substituents can be split off or converted. For example, compounds in which the amino group R carries at least one hydrogen atom can be alkylated. The alkylation can be carried out in a manner known per se, for.
B. by reaction with reactive esters of alcohols, such as lower alkanols or aralkanols, such as lower alkyl or aralkyl halides, sulfates, or corresponding esters of sulfonic acids, such as.
B. methyl, ethyl, n- or i-propyl or benzyl chloride, bromide or iodide, dimethyl or diethyl sulfate, methane, ethane or p-toluenesulphonic acid methyl or ethyl ester.
In compounds obtained in which the amino group R is disubstituted, this can be converted into a mono- or unsubstituted amino group. This conversion can be done in the usual way, e.g. B. by reacting with ammonia or a primary amine.
The reactions mentioned can be carried out in a customary manner.
According to the process conditions and starting materials, the end materials are obtained in free form or in the form of their salts, which is also included in the invention. For example, basic, neutral, acidic or mixed salts, optionally also hemi-, mono-, sesqui- or polyhydrates thereof, can be obtained. The salts of the end products can in per se known ter manner, for. B. with alkalis or ion exchangers, are converted into the free bases.
The latter can be converted into salts by reaction with organic or inorganic acids, especially those which are suitable for the formation of therapeutically useful salts.
Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid; aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, amber, glycol, milk, apple, wine, lemon, ascorbic, maleic ,
Hydroxymaleic or pyruvic acid; Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p hydroxy-benzoic, salicylic or p-amino salicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid;
Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acids or sulfanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine. These or other salts of the new compounds, such as. B. the picrates, can also be used to purify the bases obtained by converting the bases into salts, separating them and in turn frees the bases from the salts.
As a result of the close relationship between the bases in free form and in the form of their salts, in the preceding and in the following the free bases are to be understood appropriately and appropriately, if appropriate also the corresponding salts.
The starting materials can optionally be used in the form of their salts and / or in the form of a crude reaction mixture formed under the reaction conditions.
For example, the enol ethers and enol esters of the carboxamides or the condensation products with Lewis acids can be formed under the reaction conditions. You can z. B. implement the acid amide in question with the corresponding amine in the presence of an acid halide of the specified acids or a Lewis acid.
For the reactions according to the invention, those starting materials are mainly used which give the above-mentioned preferred compounds.
The starting materials are known or can be obtained by methods known per se.
The new compounds can be used as medicaments in the form of pharmaceutical or veterinary preparations which contain the new compounds in free form or in the form of their salts together with pharmaceutical, organic or organic, solid or liquid carriers which are suitable for enteral, e.g. B. oral, parenteral or topical application are suitable contain. The connection can also in the usual way, for.
B. together with the usual carriers, as disinfectants use.
In the following example the temperatures are given in degrees Celsius.
<I> Example </I> 10.0 g of 2- (5-nitrofurfurylidene-methyl) -6-acetamidoquinoline are heated to 50% with a solution of 10 g of triethyloxonium fluorate in 100 ml of methylene chloride while stirring for 3 hours.
The insoluble fraction is filtered and the filtrate is evaporated in vacuo. The crude imino ether obtained in this way is slowly mixed with a solution of 5.0 g of n-butylamine in 100 ml of ethanol while cooling. After 2 hours it is evaporated in vacuo. The residue is added to ver with methanol, filtered and recrystallized from dimethylformamide-methanol.
The N- [2 (5-nitrofurfurylidene-methyl) -6-quinolyl] -N'-butyl-acet-amidine of the formula is obtained
EMI0004.0149
in crystals from F. 215-2200.
The 2- (5-nitrofur- furylidene-methyl) -6-acetamido-quinoline used as starting material can be obtained as follows: A solution of 7.4 g of 2-methyl-6-amino-quinoline and 6 g of 5-nitro- furfural in 75 ml of acetic anhydride is heated to 130 for 2 hours. The precipitate that has separated out is filtered off with suction and recrystallized from dimethylformamide alcohol.
The 2- (5-nitrofurfurylidenemethyl) -6-acetamidoquinoline is obtained in crystals of F.284-286.
The following compounds can be prepared in an analogous manner: a) N- [2- (5-nitrofurfurylidene-methyl) -6-quinolyl] -N ', N'-dimethylformamidine, F.190; F. des Methanesulfonats 265, b) N- [3- (5-Nitrofurfuryliden-methyl) -6-pyridazinyl] - N ', N'-dimethylformamidine, F. 212-215; F. the hydrochloride 246.