CH534688A

CH534688A - Verfahren zur Herstellung von Aminothiophen-Derivaten

Info

Publication number: CH534688A
Application number: CH497666A
Authority: CH
Inventors: Ruschig Heinrich; Meixner Willi; Georg Alpermann Hans
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1965-04-10
Filing date: 1966-04-05
Publication date: 1973-03-15
Also published as: CH547816A; AT263760B; BR6678492D0; NL6604742A; AT260919B; NO118669B; US3445473A; GB1133850A; IL25505A; ES325278A1; FR5539M; AT263761B; SE316489B; DK121127B; BE679374A

Description


  Die vorliegende     Erfindung    betrifft ein Verfahren zur Her  stellung von Aminothiophen-Derivaten der Formel 1  
EMI0001.0001     
    bzw. deren     Salzen,    worin  R einen ein- oder mehrfach substituierten Phenylrest bedeutet,  wobei als Substituenten Halogen, Trifluormethyl, niedermole  kulares Alkyl oder Alkoxy, im Alkylenteil niedermolekulares,  gegebenenfalls im Phenylkern durch Halogen, niederes Alkyl  oder niederes Alkoxy substituiertes Phenylalkoxy oder  Cycloalkyl mit 5-6 C-Atomen in Frage kommen und zwei  benachbarte Substituenten Glieder eines ankondensierten  alicyclischen Ringsystems sein können;

    R1 eine Cyangruppe, eine Carboxylgruppe, eine     Carbonamid-          gruppe    oder eine Carbonestergruppe, die in der Estergruppie  rung  a) einen niedermolekularen Alkylrest, einen niedermolekula  ren Dialkylaminoalkylrest oder einen niedermolekularen  Älkyleniminoalkylrest mit 4-5 Ringkohlenstoffatomen, die  durch Sauerstoff oder die Gruppe  -N-CH3  unterbrochen sein können, oder  b) einen gegebenenfalls durch     Halogen,        niedermolekulares     Alkyl oder Alkoxy substituierten Phenylrest, oder  c) einen niedermolekularen Phenalkylrest enthält, darstellt und  R2 und R3 für Wasserstoff oder niedermolekulares Alkyl  stehen.

   Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt dadurch,  dass man ein Thiophanon der Formel 2  
EMI0001.0007     
    mit einer Verbindung der Formel R-NII2 zum entsprechenden  3-Amino-2,5-dihydro-thiophen-Derivat kondensiert und das  Produkt dehydriert.  



  Eine gegebenenfalls vorliegende Cyangruppe kann man in  einen anderen Rest R1, z. B. eine Carboxyl- oder Carboxamid  gruppe, überführen. Verbindungen worin R1 eine     Carboxylat-          gruppe    bedeutet, können durch Umsetzung mit einem Alkyl  halogenid verestert oder durch Umsetzung mit einem gegebe  nenfalls substituierten Aminoalkylhalogenid in Verbindung,  worin R1 eine gegebenenfalls substituierte Aminoalkylgruppe  bedeutet, übergeführt werden.  



  Gewünschtenfalls kann man die freien Verbindungen in       Salze    oder Salze in die freien Verbindungen überführen.  Als Ausgangsstoffe für das     erfindungsgemässe        Verfahren     kommen z. B. folgende, der     angegebenen    Formel 2 entspre  chende Thiophanone in Betracht  4-Cyan-thiophanon-(3), 2- oder  5-Methyl-4-cyan-thiophanon  -(3);

   2,5-Dimethyl-4-cyan-thiophanon-(3),  2- oder 5-Äther-4-cyan-thiophanon-(3),  2-Äthyl-5-methyl-4-cyan-thiophanon-(3),    2-Methyl-5-äthyl-4-cyan-thiophanon-(3),  5-Propyl-4-cyanthiophanon-(3),  2-Methyl-5-butyl-4-cyan-thiophanon-(3),  wobei anstelle der Cyangruppe auch der Carboxyl- bzw.     Carb-          oxylatrest,    Carbalkoxy, Carbaralkoxy oder Carbonamido  stehen kann, mit vorzugsweise niedrigmolekularem     Alkyl-          bzw.    Alkylenrest in der Estergruppe.  



  Die Ausgangsstoffe erhält man     in    an sich bekannter Weise  durch Umsetzung von &alpha;,ss-ungesättigten Carbonsäuren-,  estern, -amiden oder -nitrilen mit Thioglykolsäureester, der  gegebenenfalls alkylsubstituiert sein kann.  



  Als Verbindungen der Formel R-NH2, die für die Konden  sation mit den betreffenden Thiophanonen in Frage kommen,  seien beispielsweise folgende genannt;  2- oder 3- oder 4-Chlor-,  Fluor-, Brom-, Jod-, Methyl-,  Athyl-, Propyl-, oder Butylanilin,  2,6-Dichlor-anilin,  2,6-2;4-, 2,5-, 2,3- oder 3,4-Dimethylanilin,  2,3;

  6-Trimethyl-anilin,  2-Methyl-3-äthyl-,  propyl- oder -butyl-anilin,  2-Chlor-6-methyl-,  äthyl- oder -propyl-anilin,  2,6-Dichlor-3-methyl-anilin,  2-, 3- oder 4-Trifluormethyl-anilin,  2-Methoxy-anilin,  3,4-Dimethoxy-anilin,  2-Methyl-6-methoxy-,  -äthoxy-, propoxy- oder -butoxy-anilin,  2- oder 4-Athoxy- oder Benzyloxyanilin,  3-(ss-Phenyl-äthoxy)-anilin,  2- oder 4-Cyclopentyl- oder  Cyclohexyl-anilin-,  2-Methyl-4-cyclohexyl-anilin,  2,5-Dimethoxy- oder  Diäthoxy-4-chlor-anilin,  1- oder     2-Amino-          5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalin,     4- oder 5-Amino-indan.

      Die Umsetzung kann durch Erhitzen in An- oder Abwesen  heit eines     Lösungsmittels    vorgenommen werden, wobei die  Verwendung eines Katalysators wie Benzol- oder     Toluolsul-          fonsäure,    Alkali- oder Erdalkalüonen oder eines     lonenaustau-          schers    geeignet ist. Als eventuelle Lösungsmittel seien z. B.  Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid oder  Dichloräthan genannt.

   Die Umsetzung kann auch in Gegen  wart von Eisessig bei Dampfbadtemperatur durchgeführt  werden, wobei ein eigentliches Lösungsmittel entbehrlich     ist.     Man erhält auf diese Weise die entsprechenden     2,5-Dihydro-          thiophen-Derivate.    Diese können durch übliche     Dehydrie-          rungsmassnahmen,    beispielsweise durch Umsetzung mit einem  Oxydationsmittel wie Chloranil in die der Formel 1 entspre  chenden Thiophenderivate übergeführt werden, die anstelle  der Carboxygruppe auch einen in diese überführbaren Rest,  beispielsweise eine Cyan-, Ester- oder     Amidgruppe    enthalten  können.

   Die Umwandlung     derartiger    Reste in die     Carboxyl-          gruppe    ist allgemein bekannt und entspricht der üblichen  Praxis.  



  Die Reinigung der Reaktionsprodukte wird üblicherweise  durch     Umkristallisieren    oder durch Behandeln mit Lösungs  mitteln, die gegenüber eventuell vorhandenen Verunreinigun  gen oder Nebenprodukten ein selektives Lösungsvermögen  besitzen, vorgenommen. Frei     Carbonsäuren    kann man auch  reinigen, indem man sie in     wässrigem    Alkali löst und durch  fraktionierte Fällung von unerwünschten Produkten trennt.      Für therapeutische Zwecke kommen sowohl die freien  Säuren als auch Salze der Säuren mit :anorganischen oder  organischen Basen wie z. B. Alkali- bzw. Erdalkalihydroxyden,  -carbonaten-, bicarbonaten, Trimethylamin oder     Dimethylami-          noäthanol    in Frage.

   Basische Ester können auch in Form ihrer  Salze mit anorganischen oderorganischen Säuren, beispiels  weise als Halogenide, Sulfate oder Acetate angewendet wer  den. Sie werden gegebenenfalls mit anderen Wirksubstanzen  und/oder galenischen Hilfsstoffen zu den üblichen Zubereitun  gen wie Tabletten, Dragées, Lösungen, Suppositorien, Salben,  Pulver u. dgl. verarbeitet. Ester und Amide können gegebe  nenfalls für Zubereitungen mit verlängerter     Wirkungsdauer     verwendet werden.  



  Die Verfahrensprodukte zeichnen sich     insbesondere    durch  gut antiphlogistische und antipyretische Eigenschaften aus.  Beispielsweise ruft die     3-(2',3%-Dimethyl-anilino)-thiophencar-          bonsäure-(4)    im Ödemtest an der Rattenpfote bei oraler  Applikation von 150 mg/kg eine starke antiphlogistische Wir  kung hervor, die mit der Wirkung von 150 mg/kg     Phenylbuta-          zon    vergleichbar ist. Die antiphlogistische Wirkung kommt  auch deutlich im UV-Erythem-Test am Meerschweinchen zum  Ausdruck, wo die     genannte    erfindungsgemässe Verbindung in  einer Dosierung von 12,5 mg/kg oral im gleichen Masse die  Ausbildung des Erythems hemmt wie 12,5 mg Phenylbutazon.

    Das bekannte Dimethyl-aminophenazon zeigt diesen Effekt  erst bei einer Dosierung von 150 mg/kg. Gegenüber den  bekannten Verbindungen besitzt die     3-(2',3'-Dimethyl-ani-          lino)-thiophencarbonsäure-(4)    noch einen wesentlichen Vor  teil: Sie hat am Kaninchen     in    einer Dosierung von 10 mg/kg  subcutan den gleichen fiebersenkenden Effekt wie 25 mg/kg  snbcntan verabreichten Dimethylaminophenazon, wohingegen  Phenylbutazon bei diesem Test mit 100 mg/kg praktisch noch  keine antipyretische Wirkung zeigte.

   Die akute Toxizität der  erfindungsgemässen     Verbindungen    ist relativ gering und     grös-          senordnungsmässig    ähnlich, jedoch eher günstiger als die  Toxizität der genannten Vergleichssubstanzen, die bereits seit  Jahren     eine    Spitzenposition auf dem therapeutischen Gebiet  einnehmen.    <I>Beispiel 1</I>  a)     3-(3'-Trifluormethyl-anilino)-          thiophen-carbonsäure-(4)     152 g 3-(3'-Trifluormethyl-anilino)-4-cyan-thiophen werden  in 30 ccm Methanol gelöst und die Lösung mit HC1-Gas bei       10 C    gesättigt. Das Reaktionsprodukt     kristallisiert    langsam  aus.

   Nach dreitägigem Stehen wird der     Kolbeninhalt    in 21  Essigester gelöst. Diese Lösung     wird    mit Eiswasser     viermal     gewaschen und über Na2SO4 getrocknet; anschliessend wird  das Lösungsmittel abdestilliert. Als Rückstand hinterbleiben    193 g.  



  In einer Lösung von 213g NaOH, 300 ccm Wasser und  300     ccm    Methanol wird der Rückstand 4 Stunden unter     Rück-          fluss    gekocht. Das Methanol wird im Wasserstrahlvakuum  abdestilliert, die wässrige Lösung mit 11 Wasser verdünnt,  über Kohle     geklärt    und     anschliessend        mit    verdünnter Salzsäure  angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt,     mit     Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an       3-(2-Trifluormethyl-anilino)-          thiophen-carbonsäure-(4     beträgt 90 g, Fp. 174- (Zers.).

   Nach zweimaligem Umkristalli  sieren aus Alkohol liegt der Schmelzpunkt bei 178 C (Zers.).  



  In analoger Weise erhält man unter Verwendung entspre  chender Cyan-thiophene  b)     3-(2',3'-Dimethyl-anilino)-          thiophen-carbonsäure-(4),     Fp. 142- (Zers.).  



  Die gleiche     Verbindung    erhält man,     wenn    man  3-(2',3'-Dimethyl-anilino-4-cyan-thiophen    mit wässrig-methanolischer Kalilauge im geschlossenen Gefäss  so lange auf 120 C     erhitzt,    bis eine Probe des Reaktionsgemi  sches beim     Verdünnen    mit Wasser eine praktisch     klare    Lösung  ergibt und die freie Carbonsäure in der oben angegebenen  Weise isoliert.  



  c)     3-(2',6'-Dichlor-anilino)-          thiophen-carbonsäure-(4)     Fp. 194- (Zers.);  d)     3-(2'-Chlor-6'-methyl-anilino)-          thiophen-carbonsäure-(4),     Ausbeute 49 %, Fp. 177- (Zers.);  e)     3-(2',6'-Dimethyl-anilino)-          thiophen-carbonsäure-(4),     Ausbeute 47%, Fp. 169  (Zers.);  f)     3-(4'-Isopropyl-anilino)-          thiophen-carbonsäure-(4),     Ausbeute 55 %, Fp. 159- (Zers.);  g)     3-(4'-Äthoxy-anilino)-          thiophen-carbonsäure-(4),     Ausbeute 54 %, Fp. 149  (Zers.);

    h)     3-(2',4',6'-Trimethyl-anilino)-          thiophen-carbonsäure-(4),     Ausbeute 58%, Fp. 177- (Zers.);  i)     3-(3'4'-Dimethyl-anilino)-          thiophen-carbonsäure-(4),     Ausbeute 62 %, Fp: 151- (Zers.);  j)     3-(2'-Chlor-anilino)-          thiophen-carbonsäure-(4),     Ausbeute 68 %, Fp. 198- (Zers.);  k)     3-(2',4',6'-Trichlor-anilino)-          thiophen-carbonsäure-(4),     Ausbeute 45%, Fp. 224- (Zers.);  1)3-(21     ,3'-Dichlor-anilino)-          thiophen-carbonsäure-(4),     Ausbeute 68 %, Fp. 264- (Zers.);

    m)     3-(2'-Chlor-5'-methyl-anilino)-          thiophen-carbonsäure-(4),     Ausbeute 61 %, Fp.165  (Zers.);  n)     3-(2',4',6'-Trichlor-5'-methyl-anilino)-          thiophen-carbonsäure-(4),     Ausbeute 49%, Fp. 223  (Zers.);  o) 3-(2'-Chlor-3'-methyl-anilino)       thiophen-carbonsäure-(4)-          Ausbeute    51 %, Fp. 184- (Zers.);  p)     3-(2'4'-Dichlor-3'-methyl-anilino)-          thiophen-carbonsäure-(4),     Ausbeute 56%, Fp. 246- (Zers.);  q)     3-(2',6'-Dichlor-4'-äthoxy-5'-methyl-anilino)-          thiophencarbonsäure-(4),     Ausbeute 52%, Fp. 225  (Zers.);

    r)     3-(2',6'-Dichlor-4'-äthoxy-anilino)-          thiophen-carbonsäure-(4),     Ausbeute 49 %, Fp. 225  (Zers.);  s)3-(2/     ,4'-Dichlor-5'-methyl-anilino)-          thiophen-carbonsäure-(4),     Ausbeute 42%, Fp. 264- (Zers.);  t)     3-(5';6',7',8'-Tetrahydro-naphthyl(1')-          amino)-thiophencarbonsäure-(4),     Ausbeute 32%, Fp. 139- (Zers.);  u)     3-(3'-Methyl-6'-benzyloxy-anilino)-          thiophen-carbonsäure-(4),     Ausbeute 46 %, Fp. 173- (Zers.);

    v)     3-(4'-Cyclohexyl-anilino)-          thiophen-carbonsäure-(4),     60 g     3-(4%-Cyclohexyl-anilino)-4-cyan-thiophen     wurden mit 400 ccm Äthanol und 300     ccm    20%iger Natron  lauge 3 Stunden     zum    Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen      wurde die Reaktionslösung mit     Salzsäure    angesäuert, wobei  die Carbonsäure in kristalliner Form erhalten wurde. Das  Produkt wurde in üblicher Weise isoliert und aus Äthanol  umkristallisiert. Ausbeute 78 %, Fp. 182  (Zers.).  



  Die als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren  verwendeten 4-Cyan-thiophene erhält man durch Umsetzung  von 4-Cyan-thiophanon mit R-substituierten Anilinen und  nachfolgende Dehydrierung der dabei entstehenden     4-Cyan-          2,5-dihydrothiophene.    Die einzelnen Stufen sind im folgenden  beschrieben:  I. Darstellung von 4-Cyan-thiophanon  216g Acrylnitril und 430 g Thioglykolsäuremethylester  werden gemischt und in eine frisch bereitete Lösung von  methanolischem Na-Alkoholat, bereitet aus 132 g Natrium in  1,441 Methanol, bei 20 C eingetropft. Man erhitzt die Lösung  eine Stunde am     Rückfluss,    kühlt sie ab und lässt über Nacht  das Natriumenolat auskristallisieren.

   Das abgesaugte Salz wird  im Scheidetrichter mit Äther überschichtet und mit 2n Schwe  felsäure angesäuert. Die Ätherschicht wird abgetrennt und die  wässrige Phase noch zweimal ausgeäthert und die vereinigten  Ätherlösungen nach Trocknen mit Na2SO4 eingedampft;  Rückstand 300 g. Das 4-Cyan-thiophanon-(3) wird aus     Ben-          zol/Isopropyläther    umkristallisiert. Ausbeute 250 g, Fp. 72 .    II. Darstellung der 4-Cyan-2,5-dihydro-thiophene  a)     3-(3-Trifluormethyl-anilino)-4-          cyan-2,5-dihydro-thiophen     86 g 4-Cyan-thiophanon-(3), 120 g 3-Trifluormethylanilin und  4 ccm Eisessig werden auf dem     Dampfbad    3 Stunden erhitzt.

    Das auskristallisierte  3-(3     -Trifluormethyl-anilino)-4-          cyan-2,5-dihydro-thiophen     wird aus Isopropylalkoholumkristallisiert.  Ausbeute 161 g, Fp. 141 .  



  In analoger Weise erhält man:  b) 3-(2,3     -Dimethyl-anilino)-4-          cyan-2,5-dihydro-thiophen,    Fp. 132-.  c)     3-(2,6-Dichlor-anilino)-4-          cyan-2,5-dihydro-thiophen     81 g 2,6-Dichlor-anilin und 63 g 4-Cyan-thiophanon-(3) wer  den mit 1 g p-Toluolsulfosäure in 400 ccm Toluol 4 Stunden  am Wasserabscheider gekocht, wobei ca. 8 ccm Wasser abge  trennt werden. 200 ccm Toluol werden abdestilliert, die Reak  tionslösung heiss mit Kohle filtriert, die auskristallisierte Sub  stanz nach dem Erkalten     abgesaugt    und getrocknet. Ausbeute  96 g Fp. 172-.

      In analoger Weise erhält man:  d) 3-(2 -Chlor-6     -methyl-anilino)-          4-cyan-2,5-dihydro-thiophen,    Fp. 160o;  e) 3-(2,6     -Dimethyl-anilino)-4-          cyan-2,5-dihydro-thiophen,    Fp. 157 ;  f)     3-(4-Isopropyl-anilino)-4-          cyan-2,5-dihydro-thiophen,    Fp. 136 ;  g) 3-(4     -Äthoxy-anilino)-4-          cyan-2,5-dihydro-thiophen,    Fp. 139 ;  h) 3-(2 ,4 ,6     -Trimethyl-anilino)-4-          cyan-2,5-dihydro-thiophen,    Fp. 172 ;  i) 3-(3-,4     -Dimethyl-anilino)-4-          cyan-2,5-dihydro-thiophen,    Fp. 147 ;

    j)     3-(2,-Chlor-anilino)-4-cyan-          2,5-dihydro-thiophen,    Fp. 125o;  k)     3-(2',4',6'-Trichlor-anilino)-4-          cyan-2,5-dihydro-thiophen,    Fp. 136 ;  1)     3-(2',3'-Dichlor-anilino)-4-          cyan-2,5-dihydro-thiophen;    Fp. 143o;  m) 3-(2'-Chlor-5'-methyl-anilino)-4-    cyan-2,5-dihydro-thiophen, Fp. 118 ;  n)     3-(2',4',6'-Trichlor-5'-methyl-anilino)-4-          cyan-2,5-dihydrothiophen,    Fp. 148 ;  o)     3-(2'-Chlor-3'-methyl-anilino)-4-          cyan-2,5-dihydro-thiophen,    Fp. 141 ;

    p)     3-(2',4'-Dichlor-3'-methyl-anilino)-4-          cyan-2,5-dihydrothiophen,    Fp. 154-;  q)     3-(2'6'-Dichlor-4'-äthoxy-5'-methyl-anilino)-4-          cyan-2,5-dihydro-thiophen,    Fp. 173,;  r)     3-(2'6'-Dichlor-4'-äthoxy-anilino)-4-          cyan-2,5-dihydrothiophen,    Fp. 163o;  s)     3-(2'-4'-Dichlor-5'-methyl-anilino)-4-          cyan-2,5-dihydrothiophen,    Fp. 142 ;  t)     3-(5',6',7',8'-Tetrahydro-naphthyl-(1')-amino-4-          cyan-2,5-dihydro-thiophen,    Fp. 122o;

    u)     3-(3'-Methyl-6'-benzyloxy-anilino)-4-          cyan-2,5-dihydrothiophen,    Fp. 100-;  v)     3-(4'-Cyclohexyl-anilino)-4-          cyan-2,5-dihydro-thiophen,    Fp. 161o.    III. Darstellung der 4-Cyan-thiophene  a) 3-(3'-Trifluormethyl-anilino)-4-cyan-thiophen  161 g     3-(3'-Trifluormethyl-anilino)-4-cyan-2,5-dihydro-thio-          phen    werden mit 149 g Chloranil in 1,51 Xylol 4 Stunden am  Rückflusskühler gekocht. Das Tetrachlorhydrochinon kristalli  siert aus. Der Niederschlag wird     abgesaugt    und mit Äther  gewaschen. Die Xylol-Ätherlösung wird mit verdünnter  Natronlauge, mit Na-Dithionit-Lösung und mit Wasser gewa  schen.

   Die Lösung trocknet man mit Nag S04. Nach Abdestil  lieren der Lösungsmittel kristallisiert man den Rückstand aus  Hexahydrobenzol um. Ausbeute 152 g Fp. 70 C.  



  In     analoger    Weise erhält man unter Verwendung der gemäss  IIb) bis IN) hergestellten Verbindungen:    b)     3-(2',3'-Dimethyl-anilino)-4-          cyan-thiophen,    Fp. 77-;  c)     3-(2',6'-Dichlor-anilino)-4-          cyan-thiophen,    Fp. 107 ;  d)     3-(2'-Chlor-6'-methyl-anilino)-4-          cyan-thiophen,    Fp. 96 ;  e)     3-(2',6'-Dimethyl-anilino)-4-          cyan-thiophen,    Fp. 104 ;  f)     3-(4'-Isopropyl-anilino)-4-          cyan-thiophen,    Fp. 124 ;

    g)     3-(4'-Äthoxy-anilino)-4-          cyan-thiophen,    Fp. l26 ;  h)     3-(2'-4',6'-Trimethyl-anilino)-4-          cyan-thiophen,    Fp. 114-;  i)     3-(3',4'-Dimethyl-anilino)-4-          cyan-thiophen,    Fp. 78-;  j)     3-(2'-Chlor-anilino)-4-          cyan-thiophen,    Fp. 69 ;  k)     3-(2',4',6'-Trichlor-anilino)-4-          cyan-thiophen,    Fp. 135 ;  1)     3-(2',3'-Dichlor-anilino)-4-          cyan-thiophen,    Fp. 162-;

    m)     3-(2'-Chlor-5'-methyl-anilino)-4-          cyan-thiophen,    Fp. 112o;  n)     3-(2'-4',6'-Trichlor-5'-methyl-anilino)-4-          cyan-thiophen,    Fp. 118 ;  o)     3-(2'-Chlor-3-methyl-anilino)-4-          cyan-thiophen,    Fp. 125-;  p)     3-(2',4'-Dichlor-3'-methyl-anilino)-4-          cyan-thiophen,    Fp. 124-;  q)     3-(2',6'-Dichlor-4'-äthoxy-5'-methyl-anilino)-4-          cyan-thiophen,        Fp.    136 ;

    r)     3-(2',6'-Dichlor-41-äthoxy-anilino)-4-          cyan-thiophen,        Fp.    113 ;      s)     3-(2',4'-Dichlor-5'-methyl-anilino)-4-          cyan-thiophen,    Fp. 157-.  



  t) 3-(5-,6',7',8     -Tetrahydro-naphthyl-(1')-          amino-4-cyan-thiophen,    Fp. 143 ;  u)     3-(3'-Methyl-6'-benzyloxy-anilino)-4-          cyan-thiophen    (Öl);  v)     3-(4-Cyclohexyl-anilino)-4-          cyan-thiophen,    Fp. 102-.    <I>Beispiel 2</I>  3-(2,6 -Dichlor-anilino)-thiophen  4-carbonsäureäthylester  31,1 g 3-(2 -6 -Dichloranilino)-thiophen  -4-carbonsäure-Na-Salz    in 300 ccm Dimethylformamid werden mit 30 g Äthyljodid 2  Stunden unter Rückfluss erhitzt.     Anschliessend    wird das  Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abdestilliert und der  Rückstand in Wasser und Chloroform aufgenommen.

   Die  Chloroformphase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und  mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des  Lösungsmittels wird das Produkt aus Äthanol umkristallisiert.  Ausbeute 23 g, Fp. 68 .    <I>Beispiel 3</I>  3-(2,6     -Dichlor-anilino)-thiophen-4-          carbonsäure-(ss-diäthylamino-äthylester)-hydrochlorid     31,1 g 3-(2',6'-Dichlor-anilino)-thiophen  -4-carbonsäure-Na-Salz  und 300 ccm Toluol werden unter Rühren zum Sieden erhitzt  und 16 g Diäthyl-aminoäthylchlorid in 40 ccm Toluol zuge  tropft. Anschliessend wird noch 3 Stunden weiter erhitzt. Nach  dem Erkalten wird die Toluollösung mit Wasser gewaschen.

    Beim Schütteln der Toluolphase mit verdünnter Salzsäure  kristallisiert das Hydrochlorid des Esters, das     abgesaugt,    mit  Alkohol gewaschen und getrocknet wird. Ausbeute 27 g, Fp.  198  (aus Äthanol).  



  In analoger Weise erhält man unter Verwendung von     ss-          Piperidino-äthylchlorid    das  3-(2,6     -Dichlor-anilino)-thiophen-4-carbonsäure-          (ss-piperidino-äthylester)-hydrochlorid,    Fp. 248;  und unter Verwendung von  ss-Diäthyl-aminoäthylchlorid und  3-(2'-Chlor-anilino)-thiophen-4-carbonsäure-Na-Salz das       3-(2--Chlor-anilino)-thiophen-4-carbonsäure-(ss-diäthylamino-          äthylester)-hydrochlorid,    Fp. 154o.

      <I>Beispiel 4</I>       3-(2--Chlor-3'-methyl-anilino)-thiophen-          4-carbonsäure-amid       Eine Lösung von 140 g  3-(2'-Chlor-3'-methyl-anilino)-4-cyan-thiophen  in 100 ccm Methanol wird bei 5-10 C mit Chlorwasserstoff  gesättigt. Nach dreitägigem Stehen wird der     Kolbeninhalt    in  Essigester gelöst. Die Lösung wird mehrmals mit Eiswasser  gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.  Man erhält 114 g Amid vom Fp. 133- (aus Isopropyläther).  



  <I>Beispiel 5</I>  I     2-Methyl-3-(2',6'-dichlor-anilino)-4-          carbomethoxy-2,5-di-hydrothiophen     109 g 2-Methyl-4-carbomethoxy-thiophanon-(3), 111 g     2,6-          Dichloranilin    und 3 g p-Toluolsulfosäure werden in 400 ccm  Toluol gelöst und unter Abscheidung des Reaktionswassers  zum Sieden erhitzt. Die Reaktionslösung     wird    filtriert, das  Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abdestilliert und der  Rückstand aus Isopropyläther umkristallisiert. Ausbeute 47 %,  Fp. 134 .

      II     2-Methyl-3-(2',6'-dichlor-anilino)-          4-carbomethoxy-thiophen     38 g 2-Methyl-3-(2',6'     -dichlor-anilino)-          4-carbomethoxy-2,5-dihydro-thiophan     und 30 g Chloranil werden in 200 ccm Toluol 4 Stunden zum  Sieden erhitzt. Das abgeschiedene Tetrachlorhydrochinon wird  abgesaugt und mit Toluol gewaschen. Die Toluollösung wird  mit verdünnter Natronlauge und mit Na-Dithionit-Lösung  gewaschen, mit Na2S04 getrocknet und im Wasserstrahlva  kuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Alkohol unter  Verwendung von Kohle umkristallisiert. Ausbeute 67 %, Fp.       85-.     



  111 19 g 2-Methyl-3-(2,6     -dichlor-anilino)-          thiophencarbonsäure-(4)     19 g 2-Methyl-3-(2,6 -dichlor-anilino)-4  -carbomethoxy-thiophen  werden mit 200 ccm Äthanol und 200 ccm 10 %iger Natron  lauge 30     Minuten    zum Sieden erhitzt. Die mit Kohle filtrierte  Lösung wird mit verdünnter     Salzsäure    angesäuert, wobei die  Carbonsäure kristallisiert, die abgesaugt und aus Eisessig  umkristallisiert wird. Ausbeute 68 %, Fp. 247  (Zers.).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Aminothiophen-Derivaten der Formel 1 EMI0004.0035 oder deren Salzen, worin R einen ein- oder mehrfach substituierten Phenylrest bedeutet, wobei als Substituenten Halogen, Trifluormethyl, niedermole kulares Alkyl oder Alkoxy, im Alkylenteil niedermolekulares, gegebenenfalls im Phenylkern durch Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy substituiertes Phenylalkoxy oder Cycloalkyl mit 5-6 C-Atomen in Fragekommen und zwei benachbarte Substituenten Glieder eines ankondensierten alicyclischen Ringsystems sein können.

R1 eine Cyangruppe, eine Carboxylgruppe, eine Carbonamid- gruppe oder eine Carbonestergruppe, die in der Estergruppie rung a) einen niedermolekularen Alkylrest, einen niedermolekula ren Dialkyl-aminoalkylrest oder einen niedermolekularen Alkyleniminoalkylrest mit 4-5 Ringkohlenstoffatomen, die durch Sauerstoff oder die Gruppe N-CH3 unterbrochen sein können, oder b) einen gegebenenfalls durch Halogen, niedermolekulares Alkyl oder Alkoxy substituierten Phenylrest, oder e) einen niedermolekularen Phenalkylrest enthält,

darstellt und R2 und R3 Wasserstoff oder niedermolekulares Alkyl stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Thiophanon der Formel 2 EMI0004.0047 mit einer Verbindung der Formel R-NH2 zum entsprechenden 3-Amino-2,5-dihydro-thiophen-Derivat kondensiert und das Produkt dehydriert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 1, worin R1 eine Cyan- gruppe bedeutet, zu der entsprechenden Verbindung, worin R1 eine Carboxylgruppe bedeutet, verseift. 2.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 1, worin R1 eine Carb- oxylatgruppe bedeutet, durch Umsetzung mit einem Alkylha logenid verestert. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 1, worin R1 eine Carb- oxylatgruppe bedeutet, durch Umsetzung mit einem gegebe nenfalls substituierten Aminoalkylhalogenid in die entspre chende Verbindung, worin R1 eine gegebenenfalls substituierte Aminoalkylgruppe bedeutet, überführt. 4.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 1, worin R1 eine Cyan- gruppe bedeutet, durch partielle Hydrolyse in das entspre chende Carbonsäureamid überführt. 5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen freien Verbindungen mit Säuren oder Basen in Salze oder Salze in die freien Verbindungen über führt. EMI0005.0013