CH439303A - Neues Verfahren zur Herstellung von Xanthinderivaten - Google Patents

Description

  Neues Verfahren zur Herstellung von     Xanthinderivaten       Die Erfindung beschreibt ein neues Verfahren zur  Herstellung von     Xanthinderivaten    der Struktur  
EMI0001.0003     
    wobei     R,    und R2 Wasserstoff oder     Alkylgruppen    dar  stellen, die     geradkettig    oder verzweigt sein können und  deren Kette durch     Heteroatorne    unterbrochen sein kann.  



       R3    bezeichnet ein Wasserstoffatom, eine gegebenen  falls durch weitere Gruppen<B>-</B> wie z. B. Halogen,     Fly-          droxy-    oder     Aminogruppen   <B>-</B> substituierte     Alkyl-,        Cyclo-          alkyl-,        Aryl-,        Aralkyl-,        I-lydroxyalkyl-,        Dialkylamino-          alkylgruppe,    wobei die     Alkylreste    der     Dialkylamino-          gruppe    auch mit dem Stickstoffatom einen Ring bilden  können,

   der gegebenenfalls ein weiteres     Heteroatom     enthalten kann, eine     Carbalkoxy-,        Alkylearbalkoxy-,          Carbamyl-    oder     Alkylearbamylgrtippe.     



       Xanthinderivate    obiger Struktur sind bislang nach  der     Traube-Synthese    über das     4,5-Dianünouracil    herge  stellt worden, das mit entsprechenden Säurederivaten       acyliert    und anschliessend     cyclisiert    wurde. Teilweise  sind diese Verbindungen auch über     8-Halogenxanthin-          derivate,    die gleichfalls nach der     Traube-Synthese    mit  anschliessender     Halogenierung    hergestellt werden, zu  gänglich.  



  Dieser Syntheseweg besitzt mehrere     Nach-teile.    Ein  mal sind eine relativ grosse Zahl von Verfahrensstufen  erforderlich, die sich sowohl auf die Ausbeuten als auch    auf die Kapazität einer gegebenen Anlage negativ aus  wirken.  



  So     muss    das aus dem     4-Aminouracil    durch,     Nitro-          sierung    hergestellte     4-Amino-5-nitroso-uracü    reduziert  werden. Das geschieht im technischen Massstab mit       Ammoniumsulfid    oder mit Eisen und Salzsäure, wobei  entweder grosse Mengen     Schwefelwasserstoff    oder Was  serstoff auf treten.  



  Darüber hinaus sind die     4,5-Diamino-uracile    sehr  leicht     oxydierbar    und neigen unter Verfärbungen zur  Bildung von Nebenprodukten. Die Verfärbungen gehen  bis in die Endprodukte und lassen sich schwer entfernen.  Man     muss    die, Diamine daher stets schnell verarbeiten  und darf sie nie längere Zeit in einem alkalischen Milieu  lassen.<B>[E.

   C.</B>     Taylor,        Jr.,        Harvey,    M.     Loux,        Elvira   <B>A.</B>       Falco    und     George    H.     Ihtehings,   <B>L A.</B>     Chem.        Soc.   <B>77,</B>  2243     (1955)1.     



  Daran schliesst sich die     Acylierung    mit zum Teil  schwer zugänglichen Säuren an und anschliessend noch  die     Cyclisierung.    Bei der Herstellung einiger in     8-Stel-          Jung    mit komplizierteren Gruppen substituierter     Xanthin-          derivat6    wird der Syntheseweg noch länger, da erst das  in     8-Stellung        unsubstituierte        Xanthinderivat    hergestellt  werden     muss,    das     halogeniert    und anschliessend mit einer  weiteren Komponente zur Reaktion gebracht werden       muss.     



  Die     Xanthinsynthesen    sind sehr ausgiebig bearbeitet  worden, einerseits um neue Derivate herzustellen, ander  seits um die Verfahren zur Herstellung von     Coffein,          Theophyllin    und     Theobromin,    die in tausenden von  Tonnen jährlich produziert werden, zu verbessern. Es  war deshalb anzunehmen,     dass    alle neuen Möglichkeiten  der Synthese erschöpft sind.  



  überraschenderweise wurde nun gefunden,     dass    man  zu den Verbindungen der eingangs beschriebenen Struk  tur auf einem wesentlich kürzeren und einfacheren Weg  gelangen kann, wenn man die entsprechenden substi  tuierten     4-Amino-5-nitroso-uracile    der Struktur    
EMI0002.0001     
    wobei     RI,    R2 und R3 die obige Bedeutung besitzen, in  Abwesenheit oder in Gegenwart von organischen Lö  sungsmitteln durch Wasserabspaltung zu den jeweiligen         Xanthin        cyclisiert.    Es ergibt sich folgende Reaktions  gleichung.  
EMI0002.0005     
    Die Reaktion kann sowohl durch trockenes Erhit  zen, als auch durch Erhitzen. in Lösungsmitteln durch  geführt werden.

   Beim trockenen Erhitzen variieren die  Temperaturen<B>je</B> nach der Verbindung. In der Regel  werden hierzu Temperaturen zwischen<B>50</B> und 200'<B>C</B>  benötigt.  



  Für die Umsetzung in Lösung sind z. B. folgende  Lösungsmittel geeignet:     Dimethylformamid,    Benzol,     To-          luol,        Xylol,    Alkohole, wie Äthanol,     Propanol,        Butanol.     



  Die Umsetzung in. Lösung ist leicht und einfach  durchzuführen und gleicht technologisch einer Umkri  stallisation der     Nitrosoverbindungen,    wobei jedoch       Xanthinderivate    entstehen. Hier zeigt sich deutlich die  Vereinfachung gegenüber den bisherigen     Xanthinsyn-          thesen.     



  Das Ende der Umsetzung ist leicht an der vollstän  digen     Entfärbung    des Reaktionsgutes zu erkennen, da  die eingesetzten     Nitrosoderivate    gefärbt,     die    Endpro  dukte, dagegen ungefärbt sind. Die Reaktionszeit ist von  der     gewähltenReaktionstemperatur    abhängig, mit stei  gender Temperatur wird sie stark verkürzt, so     dass    nur  ein Erhitzen von wenigen Sekunden oder Minuten er  forderlich ist. Da die Endprodukte sich nicht weiter  umsetzen, wirkt sich eine zu lange Reaktionszeit nicht  nachteilig aus.  



  Diese Reaktion weicht von allen anderen Synthese  wegen grundsätzlich ab und benötigt nur einen Reak  tionsschritt von der     Nitrosoverbindung    bis zum     Xanthin,     während die     Traubesche    Synthese hierfür<B>3</B> Stufen be  nötigt, nämlich Reduktion,     Acylierung    und     Ringschluss.     



  Die Ausgangsprodukte lassen sich nach bekannten  Methoden in einfacher Weise bequem herstellen:  <B>1.</B> Durch Umsetzung von gegebenenfalls in<B>1-</B> und/  oder     3-Stellung    entsprechend substituierten     4-Chlor-          uracilen    mit den entsprechenden     Aminen    der Struktur       H2N-CH2-R3     wobei     R3    die oben genannte; Bedeutung besitzt.  [W.     Pfleiderer    und K.

   H.     Schündehütte,   <B>A.<I>612, 158</I></B>  <B>(1958)]</B> und anschliessende     Nitrosierung.    Die benötigten       4-Chloruraeile    sind leicht zugänglich und teilweise in  einer Reaktionsstufe zu erhalten.<B>[G.</B> Strauss,<B>A.<I>638,</I></B>  <B>205</B>     (1960)1.       2. Durch     Umaminierung    von gegebenenfalls in     1-          Stellung        und/oder        3-Stellung    entsprechend substituierten       4-Anuno-uraeilen    mit den entsprechenden     Amin-hydro-          chloriden.     



       H2N-CH2-R3   <B>-</B>     HCI     <B>[C.</B> W.     V#hitehead    und<B>J. J.</B>     Traverso,   <B>J.</B> Am.     Chem.        Soc.     <B>82, 3971 (1960)]</B> und anschliessende     Nitrosierung.     



  Die     Nitrosierungen    können nach den üblichen  Methoden, z. B. in Wasser mit     Natriumnitrit    oder in  Alkohol mit     Amylnitrit   <B>je</B> nach den Eigenschaften der       Nitrosoderivate,    ausgeführt werden.  



  Voraussetzung für den in dieser Erfindung beschrie  benen     Ringschluss    zu     Xanthinderivaten    ist das Vorhan  densein einer     Methyl-        bzw.        Methylengruppen    in     a-Stel-          lung    zur     4-Aminogruppe.     



  Wenn die in     a-Stellung    zur     4-Aminogruppe    stehende       Methylengruppe,    durch andere, zusätzlich im Rest R3  stehende Gruppen aktiviert wird, tritt<B>je</B> nach Stärke     der     Aktivierung der     Ringschluss    zum     Xanthinderivat    in sol  chen Fällen bereits während der     Nitrosierung    in statu  nascendi,<B>d.</B> h. bei<U>Zimmert</U>     mperatur    oder darunter ein.  So tritt z.

   B. bei der     Nitrosierung    des     1,3-Dimethyl-          uracüyl-4-anünoessigsäureät'hylesters    zuerst eine     Violett-          färbung    auf (Bildung des     Nitrosoderivates),    die im wei  teren Verlauf immer heller wird und schliesslich zur       Abscheidung    des weissen     8-Carbäthoxytheophyllins    führt.  Dasselbe kann bei der     Nitrosierung    des     1,3-Dimethyl-4-          benzylaminouracils    beobachtet werden, wo das     8-Phe-          nyltheophyllin    erhalten wird.  



  In einigen Fällen, z. B. bei der     Nitrosierung    von     1,3-          Dimethyl-4-isobtitylamino-uraeil,    erhält man ein Ge  misch von roten und fast weissen Kristallen. Es ist hier  ebenfalls schon in der     Nitrosierungslösung    eine teilweise  Wasserabspaltung unter     Xanthinbildung    eingetreten.  



  Sofern die     Nitrosierung    in alkoholischer Lösung  durchgeführt wurde, kann leicht durch Erhitzen und  Einengen der     Nitrosierungslösung    unter anderem im  Vakuum die Umsetzung zum     Xanthinderivat    vollendet  werden. Man kann aber auch das erhaltene Gemisch,  bestehend aus dem     5-Nitrosoderivat    und dem gewünsch  ten     Xanthinderivat,    isolieren und anschliessend trocken  erhitzen oder durch Erhitzen in einem organischen Lö-           sungsmittel    die Umsetzung zum     Xanthinderivat    zu Ende  führen.  



  Man kann ferner die     ausgegebenenfalls    in<B>1-</B> und/  oder     3-Stellung    entsprechend substituierten     4-Amino-5-          nitroso-uracilen    durch     Umaminierung    analog der von  <B>C.</B> W.     Whitehead    und<B>J.

   J.</B>     Traverso,   <B>J.</B> Am.     Chem.        Soe.     <B>82, 3971 (1960)</B> beschriebenen Arbeitsweise erhält  lichen     4-Amino-5-nitroso-uracilderivate    der Struktur     11     in statu     naseendi    durch Wasserabspaltung zu den ent  sprechenden     Xanthinderivaten    der Struktur<B>1</B>     cyclisieren.     



  Durch das erfindungsgemässe Verfahren lassen sich  nicht nur komplizierte in     8-Stellung    substituierte Deri  vate herstellen, sondern auch die in     8-Stellung        unsub-          stituierten    Grundkörper. Wird auf diese Weise z. B.       Theophyllin    hergestellt, so kann man daraus in an sich  bekannter Weise sehr vorteilhaft     Coffein    gewinnen.  



  Die Struktur dieser Verbindungen wurde durch die  Elementaranalyse und die<B>-</B> UV-Spektren festgelegt.  Ausserdem ist ein grosser Teil der Verbindungen auf  anderem Wege über die klassische     Traubesche    Synthese  zugänglich und in der Literatur beschrieben, so.     dass    auch  die Schmelzpunkte zur Identifizierung herangezogen  werden konnten. Der Strukturbeweis ist wichtig, da der  Reaktionsverlauf nicht vorauszusehen war und auch  andere Umsetzungssetzungen möglich erschienen.  



  <I>Beispiel<B>1</B></I>  4,2<B>g</B>     1,3-Dimethyl-4-methylaminouracil    werden in  <B>25</B>     cm3    Äthanol gelöst und langsam mit 12     cm3        Iso-          amylnitrit    versetzt. Zur vollständigen     Nitrosierung    wer  den<B>3</B> Tropfen konzentrierte     HCI    zugegeben. Man     lässt     nach etwa<B>30</B> Minuten lang rühren und kühlt die Mi  schung dann in Eis. Die rote     5-Nitrosoverbindung    wird  abgesaugt, mit Alkohol ausgewaschen und getrocknet.

         Smp.        260-2621   <B>C.</B>     (Entfärbung    bei<B>153' C</B> und Um  wandlung in das     Xanthinderivat.)    Die rote     Nitrosover-          bindung    wird mit etwa<B>50</B>     cm3        Xylol    bis zur     Entfärbung     unter     Rückfluss    gekocht     (l/4    Stunde). Nach dem<B>Abküh-</B>  len wird das     Theophyllin    abgesaugt und getrocknet.  Ausbeute:<B>95-98 %,</B>     Smp.   <B>273-274' C.</B> (Nach<B>J.</B> H.

    Speer,<B>A.</B>     L.    Raymond,<B>J.</B> Am.     Chem.        Soc.   <B><I>75,</I></B> 114  <B>[19531</B>     Smp.:        269-2701'   <B>C).</B>  



  <I>Beispiel 2</I>  4,5<B>g</B>     1,3-Dimethyl-4-äthylaminouracil    werden in  <B>35</B>     em#    Äthanol gelöst und langsam 12     cm3        Isoamyl-          nitrit        zugetropft.    Zur vollständigen     Nitrosierung    werden  <B>3</B> Tropfen konzentrierte     HCI    zugegeben. Man     lässt    noch  etwa<B>30</B> Minuten lang rühren und stellt über Nacht in  den Kühlschrank.

   Der hellrote und mit weissen Kristal  len durchsetzte Niederschlag wird abgesaugt und mit  Alkohol ausgewaschen.     Smp.:        270-315'   <B>C,</B>     Entfärbung     bei<B>135' C</B> und Umwandlung in     Xanthinderivat.    Die  Rohsubstanz     (Nitrosoverbindung    und     Xanthinderivat)     wird wenige Minuten bis zur vollständigen     Entfärbung     in     Butanol    (20     cm3)    erhitzt. Ausbeute: 94<B>%,</B>     1,3,8-Tri-          methylxanthin.    Nach Umkristallisation aus Wasser       Smp.:   <B>3290 C.</B> (Nach<B>J.</B> H.

   Speer,<B>A.</B>     L.    Raymond,<B>J.</B>       AnL        Chem.        Soc.   <B><I>75,</I></B> 114<B>[1953]</B>     Smp.:        32511   <B>C).</B>  



  <I>Beispiel<B>3</B></I>  <B><I>5 g</I></B>     1,3-Dimethyl-4-ss-hydroxyäthylaminouracil    wer  den in analoger Weise     nitrosiert.    Rote     S-Nitrosoverbin-          dung,        Smp.        225-2301   <B>C,</B>     Entfärbung    bei<B>152' C.</B>  



  Die     Nitrosoverbindung    wird in     Butanol    erhitzt, wo  bei sie sich entfärbt und     8-Hydroxymethyltheophyllin       liefert. Ausbeute-<B>92</B>     Smp.:    243-244<B>- ' C</B> aus Alkohol/  Wasser.     ffleilsteins    Handbuch der     organ.'        Cheini#,          Bd.   <B>26, S. 550;</B>     Smp.:    etwa 240'<B>C</B> [Z]).

    
EMI0003.0095     
  
    Ber.:- <SEP> <B>C <SEP> .</B> <SEP> 45,7 <SEP> <B>%</B> <SEP> H <SEP> 4,8 <SEP> <B>%</B>
<tb>  Gef.: <SEP> <B>C</B> <SEP> 45,48 <SEP> <B>%</B> <SEP> H <SEP> 4,92 <SEP> <B>%</B>       <I>Beispiel 4</I>       .5,6   <B>g</B>     1,3-Dimethyl-4-n-butylaminouracil        werd8n    in  analoger Weise     nitrosiert.    Da aus der tief violetten     Lö-          gutig    kein     5-Nitrosoderivat    auskristallisiert, wird sie im  Vakuum bei<B>50' C</B> fast bis zur Trockene eingeengt.<B>Es</B>  bleibt eine gelbe     KristalImasse,    zurück, die mit wenig  Alkohol aufgenommen und abgesaugt wird,<B>-</B>     Smp.:

     <B>223</B>  bis<B>250' C.</B> Das rohe     8-n-Propyltheopliyllin    wird aus       Butanol    unikristallisiert,     Si#ip.   <B>- : 263' C,</B> Ausbeute:<B>78 %</B>  (Nach<B>J.</B> H. Speer,<B>A.</B>     L.    Raymond,<B>J.</B> Am-     Chem.        Soc.     <B><I>-75</I> ,</B> 114     -[19531"Smp.:   <B>256' C).</B>  
EMI0003.0112     
  
    Ber.: <SEP> <B>C</B> <SEP> 54,00% <SEP> H <SEP> <B>6,35%</B>
<tb>  Gef.:

   <SEP> <B>C</B> <SEP> 54,18 <SEP> <B>%</B> <SEP> H <SEP> 6,46 <SEP> <B>%</B>       <I>Beispiel<B>5</B></I>  <B><I>5</I> g</B>     1,3-Dünethyl-4-isobutylaminouracil    werden, wie  in Beispiel<B>1</B> beschrieben,     nitro.siert.    Es werden rote und  farblose Kristalle abgesaugt,     Smp.:        270-272'   <B>C,</B>     Ent-          färbung    bei     132-133'   <B>C,</B> Die violette Mutterlauge wird  im Vakuum     abdestilliert.    Man erhält gelbbraune Kri  stalle     Smp.:   <B>275-276' C.</B> Beide Teile werden zusammen  aus     Butanol    umkristallisiert.  



       Smp.:   <B>279' C,</B> Ausbeute:<B>76,5 %</B>     8-Isopropyltheo-          phyllin.    (Nach<B>J.</B> H. Speer,<B>A.</B> L. Raymond,<B>J.</B> Am.       Chem.        Soc.        75-,    114<B>[1953],</B>     Smp.:   <B>2711 C.)</B>  
EMI0003.0130     
  
    Ber.: <SEP> <B>C</B> <SEP> 54,00% <SEP> H <SEP> <B>6,35%</B>
<tb>  Gef.:

   <SEP> <B>C</B> <SEP> 54,24 <SEP> <B>%</B> <SEP> H <SEP> <B>6,56 <SEP> %</B>       <I>Beispiel<B>6</B></I>  <B>8 g</B>     1,3-Dimethyl-4-ss-diäthylaminoäthylaminouracil     werden, wie in Beispiel<B>1</B> beschrieben,     nitrosiert.    Da sich  kein     Nitrosoderivat    abscheidet, wird die Lösung im  Vakuum bei<B>50' C</B> fast zur Trockene     abdestilliert    und  die erhaltenen gelben Kristalle mit wenig Alkohol auf  genommen und-     abgAauigt,        Smp..    224-2281<B>C.</B> Zur  Reinigung     wird'aus-    Alkohol umkristallisiert,     Smp.:    249  bis<B>250'C,</B> Ausbeute:

  - 7i,5%     8-Diä-thylaminomethyl-          theophyllinhydrochlorid.     
EMI0003.0141     
  
    Ber.. <SEP> <B>C <SEP> 47,7 <SEP> %</B> <SEP> H-2 <SEP> <B>6,68 <SEP> % <SEP> N <SEP> 23,2 <SEP> %</B>
<tb>  Gef.: <SEP> <B>C</B> <SEP> 48,0 <SEP> <B>%</B> <SEP> H <SEP> <B>7,1 <SEP> % <SEP> N <SEP> 23,06 <SEP> %</B>       <I>Beispiel<B>7</B></I>  <B>5 g</B>     1,3-Dimethyl-4-benzylaminouracü    werden wie  oben     nitrosiert.    Dabei fallen farblose Kristalle aus, und  die violette     Nitrosierungslösung    entfärbt sich.

   Die weisse  Substanz wird abgesaugt, mit<B>Alkohol</B> gewaschen und  getrocknet,     Smp.:   <B>> 360' C,</B> Ausbeute: 74<B>%</B>     8-Phe-          nyltheophyllin.    (Beilsteins Handbuch der     organ.    Chemie,       Bd.   <B>26, S.</B> 499<B>,</B>     Smp.:   <B>> 3001 C.)</B>  
EMI0003.0151     
  
    Ber.: <SEP> <B>C <SEP> 61,0 <SEP> % <SEP> 1-1</B> <SEP> 4,70 <SEP> <B>%</B>
<tb>  Gef.:

   <SEP> <B>C <SEP> 61,2%</B> <SEP> H <SEP> 4,81%       <I>Beispiel<B>8</B></I>  <B>5 g</B>     1,3-Dimethyl-uracilyl-4-aminoessigsäureäthyl-          ester    werden nach Beispiel<B>1</B>     nitrosiert.    Die violette  Lösung wird während des     Rührens.    immer heller, und  .schwach rosa gefärbte Kristalle scheiden sich ab.     Smp.:              276-277'   <B>C.</B> Nach dem     Umkristallisieren    aus Alkohol,       Smp.:   <B>277-279' C,</B> Ausbeute:

  <B>78,5 %</B>     8-Carbäthoxy-          theophyllin.     
EMI0004.0006     
  
    Ber..- <SEP> <B>C <SEP> 47,7 <SEP> % <SEP> 1-1</B> <SEP> 4,8 <SEP> <B>% <SEP> N</B> <SEP> 22,2 <SEP> <B>%</B>
<tb>  Gef.: <SEP> <B>C</B> <SEP> 48,0 <SEP> <B>%</B> <SEP> H <SEP> 4,9 <SEP> <B>% <SEP> N <SEP> 22,26 <SEP> %</B>       <I>Beispiel<B>9</B></I>  4,6<B>g</B>     1,3-Dimethyl-4-amino-5-nitrosouracil    werden  mit 2<B>g</B>     Methylaminhydrochlorid    in<B>25</B>     cm3        Dimethyl-          formamid   <B>3</B> Stunden lang unter     Rückfluss    zum Sieden  erhitzt.

   Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum       abdestühert    und der Rückstand aus Wasser umkristalli  siert,     Srap.-   <B>274-275' C.</B> (Nach<B>J.</B> H. Speer,<B>A.</B> L.     Ray-          mond,   <B>J.</B> Am.     Chem.        Soc.   <B><I>75,</I></B> 114<B>[1953],</B>     Smp.:

     <B>269</B>  bis<B>270' C.)</B>  <I>Beispiel<B>10</B></I>  4,6<B>g</B>     1,3-Dimethyl-4-amino-5-m,*trosouracil    werden  mit 4<B>g</B>     Benzylaminhydrochlorid    in<B>10</B>     cm3        Benzyl   <B>*</B>  <B>3</B> Stunden lang im     ölbad    auf<B>160' C</B> erhitzt.

   Das aus  gefallene     8-Phenyltheophyllin    wird nach dem Abkühlen  abgesaugt und aus Eisessig umkristallisiert     Smp.:   <B>></B>  <B>360' C.</B> (Beilsteins Handbuch der     organ.    Chemie,       Bd.   <B>26, S.</B> 499,     Smp.:   <B>> 3001 C.)</B>  <I>Beispiel<B>11</B></I>  4,2<B>g</B>     1,3-Dimethyl-4-methylaminouracil    werden zu  einer Lösung von 2<B>g</B>     Natriumnität    in 20     cm3    Wasser  gegeben und die Lösung unter Rühren mit     HCI   <B>(1: 1)</B>  angesäuert.

   Die, ausgeschiedene rote     Nitrosoverbindung     wird anschliessend mit etwa<B>50</B>     cm3        Xylol    bis zur     Ent-          färbung    gekocht     (l/4    Stunde). Nach dem Abkühlen wird  das     Theophyllin    abgesaugt und getrocknet. Ausbeute:  <B>93 %,</B>     Srap.:   <B>273-274' C.</B> (Nach<B>J.</B> H. Speer,<B>A.</B>     L.        Ray-          mond,   <B>J.</B> Am.     Chem-        Soc.   <B>75.</B> 114<B>[1953],</B>     Smp.:   <B>269</B>  bis<B>270' C.)</B>

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Xanthinderivaten dei allgemeinen Formel EMI0004.0051 worin R, und R2 Wasserstoff oder Alkylgruppen be zeichnen, die geradkettig oder verzweigt sein können und deren Kette durch Heteroatome unterbrochen sein kann, und R3 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch weitere Gruppen substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Hydroxyalkyl-,

   Dialkylaminoalkylgruppe, wo bei die Alkylreste der Dialkylaminoalkylgruppe auch mit dem Stickstoffatom einen Ring bilden können, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthalten kann, eine Carbalkoxy-, Alkylcar-balkoxy-, Carbamyl- oder Alkylcarbamylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechend substituierte 4-Amino-5-nitroso- uracile der allgemeinen Formel EMI0004.0073 worin RI,

   R2 und Rs die oben genannte Bedeutung be sitzen, in Abwesenheit oder in Gegenwart von organi schen Lösungsmitteln durch Wasserabspaltung zu den jeweiligen Xanthinen cyclisiert. <B>UNTERANSPRÜCHE</B> <B>1.</B> Verfahren. nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass R, und R2 eine Carbalkoxy- oder Cyan- gruppe aufweisen. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass R3 durch Halogenatome, Hydroxyl- oder Aminogruppen substituiert ist. <B>3.</B> Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man als organische Lösungsmittel Di- methylformamid, Benzol, Toluol, Xylol oder Alkohole, wie Äthanol, Propanol oder Butanol, verwendet. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass die Umsetzung unter Erhitzen durchge führt wird.