AT278807B - Verfahren zur herstellung von 1,4-benzodiazepinen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von l, 4-Benzodiazepinen 
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4-Benzodiazepinenin der    Rl   Wasserstoff, Halogen, einen niederen Alkylrest oder eine Nitrogruppe,
R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeuten. 



   Die Endprodukte des erfindungsgemässen Verfahrens sind wertvolle Arzneimittel, die als Psycho-   pharmaka   mit vorwiegend sedierenden und transquillisierenden Eigenschaften verwendet werden. 



   Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich nach verschiedenen Verfahren mit einer mehr oder weniger grossen Anzahl von Verfahrensstufen und sehr unterschiedlichen Ausbeuten herstellen. Als Ausgangsmaterial dienen entsprechend substituierte   2-Aminobenzophenone.   



   So werden gemäss deutscher Patentschrift   Nr. 40185 2- Aminobenzophenone mit a. - A minocarbon-   säuren, ihren Estern und entsprechenden Derivaten durch vielstündiges Erhitzen (im allgemeinen 15 h und länger) in Pyridin zur Umsetzung gebracht. Diese Reaktion ist gleichzeitig mit einer starken Dun-   kelfärbung   sowohl der Reaktionsmischung als auch der gebildeten 1, 4-Benzodiazepine verbunden. Diese Endprodukte sind offensichtlich so stark verunreinigt, dass sie   z.

   B. entsprechend   der deutschen Pa-   tentschrift   Nr. 42687 durch Überführung in ein Säureadditionssalz   derSalpeter-oderSchwefelsäureund   anschliessende Zersetzung desselben mit Basen und nachfolgende Umkristallisation einem besonderen 

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 Reinigungsprozess unterworfen werden müssen. 



   Die Herstellung von 1, 4-Benzodiazepinen nach der deutschen Patentschrift Nr.   40855 ist zwar eine   Einstufenreaktion (reduktive Entfernung des Sauerstoffatoms am Stickstoffatom in 4-Stellung), jedoch umfasst die Herstellung dieser als Vorstufe benötigten 1, 4-Benzodiazepin-2-on-4-oxyde weitere 3 bis 4 Reaktionsstufen, da man entweder zunächst aus dem entsprechenden 2-Aminobenzophenon das zugehörige   a-Oxim   herstellen, dieses weiter in ein Chinazolin-3-oxyd überführen   und dieses schliesslich   einer Ringerweiterung gemäss der deutschen Patentschrift Nr. 40184 unterwerfen muss.

   Man kann auch über das entsprechende 2-Aminobenzophenon-ss-oxim gehen, dieses mit Chloracetylchlorid acylieren und das Acylierungsprodukt nach der deutschen Patentschrift Nr. 47413 durch Alkali zum 1, 4-Ben-   zodiaze pin- 2- on-4- oxyd   cyclisieren. 



   Die deutsche Patentschrift Nr. 40504 sieht als Vorstufen die Herstellung von 2-Carbobenzoxyglycylamido-benzophenonen vor, die, nach saurer Abspaltung des Carbobenzoxy-Restes, zumSiebenring cyclisiert werden. Die Gewinnung der 2-Carbobenzoxyglycylamidobenzophenone als Vorprodukte ist ebenfalls ein vielstufiger Prozess, der vor allem den Nachteil in sich birgt, relativ teurer Ausgangsmaterialien (Glykokoll, Benzylalkohol) und Zwischen- bzw. Hilfsprodukte (N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid) zu bedürfen. 



   In der deutschen Patentschrift Nr. 41256 ist zur Herstellung von 1, 4-Benzodiazepinen die Umsetzung von 2-Halogenacetamidobenzophenonen mit Ammoniak vorgesehen, wobei-wie den Beispielen der Patentschrift zu entnehmen ist-offensichtlich nur die   2-Bromacetamidobenzophenone eine hin-   reichende Reaktionsfähigkeit mit Ammoniak besitzen, so dass zur Herstellung der Vorstufen das relativ teure Bromacetylbromid erforderlich ist. Der technische Fortschritt   deserfindungsgemässen   Verfahrens gegenüber diesen Patenten kommt dadurch zum Ausdruck, dass durch das Verfahren entsprechend der Erfindung, bei teilweise erheblich kürzeren Reaktionszeiten eine wesentliche Verbesserung der Ausbeute erzielt wird. 



     In den Chemical Abstracts 64 Nr. 4, [19 66],   Spalte   5120, schliesslich ist als   Methode zur Gewinnung von 1, 4-Benzodiazepinen die Umsetzung   von2- (Phthalylglycylamido)-benzophenonenmit   Hydrazin beschrieben. Auch hier sind die Vorprodukte nur mit Hilfe von Glykokoll und die Endprodukte nur mittels des relativ kostspieligen Hydrazins zugänglich. 



   Die Erfindung stellt sich die Aufgabe, die   1, 4-Benzodiazepine   der allgemeinen Formel I aus billigen und leicht zugänglichen Vor- bzw. Zwischenprodukten in guten Ausbeuten und hoher Reinheit herzustellen. 



   Es wurde überraschenderweise gefunden, dass man leicht und in guten Ausbeuten die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten kann, wenn   manein2- (Arylsulfonylglykoloylamino)-benzophenon   der allgemeinen Formel 
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 worin die Reste   R.   und R 2 die gleiche Bedeutung wie oben besitzen und   Rg   gleich Wasserstoff ist oder einen niederen Alkylrest darstellt, in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels mit Ammoniak behandelt. 
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4-BenzodiazepineII mit Ammoniak sind als organische Lösungsmittel u. a. geeignet : niedere aliphatische Alkohole, Dioxan, Dialkylformamide, Acetonitril, Tetrahydrofuran und Benzol. Zweckmässigerweise führt man die Umsetzung mit Ammoniak bei Temperaturen durch, die zwischen Raumtemperatur und + 1200C liegen.

   Hiebei wird Ammoniak entweder als Gas eingeleitet oder auch als wässerige, konzentrierte Lösung zugegeben. Die Ausbeuten dieser Ringschlussstufe liegen bei dem erfindungsgemä-   Bsn   Verfahren, insbesondere in Abhängigkeit von dem Substituenten R, und   R2'zwischen 50 und 800/0,   wobei die anfallenden Produkte bereits sehr rein sind. 



   Das Verfahren, entsprechend der Erfindung, ist in mehrerer Hinsicht überraschend. Einmal musste 
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IImie, Georg Thieme Verlag   Bd. l1/1 [1957], S. 217),   so dass hohe Ausbeuten an Benzodiazepinen der allgemeinen Formel I nicht zu erwarten waren. 



   Überraschend ist weiterhin, dass die   2- (Arylsulfonylglykoloylamino)-benzophenoneder   allgemeinen Formel II unter den oben genannten Bedingungen,   d. h.   selbst in Gegenwart von Wasser in einem Reaktionsschritt, ohne dass Zwischenstufen isolierbar sind, in hoher Ausbeute in die   1, 4-Benzodiaze-   pine der allgemeinen Formel I übergehen, da hiezu die Abspaltung von 1 Mol Wasser erforderlich ist. 



   Die als Ausgangsmaterial verwendeten   2- (Arylsulfonylglykoloylamino)-benzophenone   der allgemeinen Formel II lassen sich sehr bequem und in hohen Ausbeuten aus entsprechenden Arylsulfonyl- 
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 der   brit. Patentschrift Nr. l, 021, 382   herstellen. 



   Die erwähnten Arylsulfonylglykolsäuren wieder sind sehr leicht und in guten Ausbeuten aus billigen Rohstoffen zugänglich, indem man Arylsulfochloride entweder mit Glykolsäure (hergestellt aus Monochloressigsäure und konzentrierter wässeriger Natronlauge) oder mit   Glykolsäurenitril (hergestellt   aus wässeriger Formaldehydlösung und Natriumcyanid) zur Umsetzung bringt. Im letzten Fall muss das zunächst gebildete Arylsulfonylglykolsäurenitril einer anschliessenden Hydrolyse, am besten mittels Schwefelsäure, unterworfen werden (vgl. J. Lichtenberger, Ch. Faure, Bull. Soc. chim. France,   [ 1948], S. 995 ff).    



     Beispiel 1 : 25 g 2- (0-p-Toluolsulfonyl-glykoloylamino)-5-chlorbenzophenon   werden mit 500 ml Dioxan und 250 ml   konzentriertemwässerigemAmmoniak   zum Sieden erhitztund indie siedende Mischung unter Rühren Ammoniakgas eingeleitet. Nach etwa 15ministdieReaktionsmischung klar. Man leitet noch weitere 6 h unter Kochen Ammoniakgas ein. Anschliessend engt man im Vakuum zur Trockne ein, versetzt den Rückstand mit 300 ml Aceton und erhitzt 30 min zum Sieden. Vom ungelöst bleibenden Ammoniumsalz der p-Toluolsulfonsäure   (9,     5g 90%   der Theorie, Fp. 325 bis 3290C) wird heiss abfiltriert und das Filtrat auf 150 ml eingeengt. Nach dem Erkalten scheidet sich das   7-Chlor-5-phenyl-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on   in fast   weissen Kristallen   ab.

   Ausbeute 9, 2 g, entsprechend   600to   der Theorie, Fp.   2170C.   



   Das aus Ausgangsmaterial verwendete   p-Toluolsulfonylglykoloylderivat   wird wie folgt hergestellt : 62 g   p-Toluolsulfonylglykolsäure   werden mit 60 ml Thionylchlorid übergossen und das Gemisch auf dem Dampfbad erhitzt, bis sich alles gelöst hat und kein Gas mehr entweicht. Überschüssiges Thionylchlorid wird im Vakuum entfernt und der dunkle, nicht kristallisierende Rückstand in 50 ml Aceton gelöst. Diese Lösung des Säurechlorids gibt man rasch zu einer Lösung von 55 g 2-Amino-5-chlorbenzophenon in 180 ml Aceton. Das Gemisch erwärmt sich fast bis zum   Sieden. Manlässt2   h nachrühren und kocht dann 30 min unter Rückfluss. 



   Durch Zugabe von 200 ml Wasser wird die nach dem Erkalten vorhandene Kristallmenge noch vermehrt. Man saugt ab und wäscht mit Methanol. Nach Umkristallisation aus Alkohol oder besser aus Eisessig erhält man 69, 1 g (65% der Theorie) schwach gelblicher Nadeln vom Fp. 150 bis   1520C.   



   Beispiel 2 :   5g 2- (o-Benzolsulfonyl-glykoloylamino)-5-chlorbenzophenon   werden ineinemGe- 
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 Die Reaktionsmischung wird nach etwa 10 min klar. Man dampft im Vakuum zur Trockne, kocht den Rückstand 30 min mit 50 ml Aceton aus und saugt heiss vom unlöslichen Ammoniumsalz der Benzolsulfonsäure ab   (64%   der Theorie, Fp. 270 bis 280 C). Das Filtrat wird im Vakuum auf 25 ml eingeengt, das sich beim Abkühlen bildende Kristallisat abgesaugt und mit wenig Aceton gewaschen, Ausbeute 2, 3 g (73% der Theorie. ) Nach Umkristallisation aus Butanol liegt der Fp. bei   2150C.   Das ge- 

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 entweder analog der entsprechenden p-Toluolsulfonylverbindung (s.

   Beispiel 1) aus 32, 4 g Benzolsulfonylglykolsäure durch Umsetzung mit Thionylchlorid (55 ml) und   anschliessender Reaktion des   intermediär   gebildeten Benzolsulfonylglykolsäurechloridsmit2-Amino-5-chlorbenzophenon (23, 1g)   in Aceton oder Benzol als Lösungsmittel her. 
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 glykolsäure nach dem Carbodiimid-Verfahren durchzuführen. Zu diesem Zwecke werden   4,     3 g   Benzolsulfonylglykolsäure und   4, 6 g   2-Amino-5-chlorbenzophenon in 100 ml Methylenchloridgelöstund zu dem Gemisch unter Rühren bei 0 bis   50C   innerhalb von 30 min in vier Portionen   4,   5   g N. NI-   - Dicyclohexylcarbodiimid gegeben. Bei der gleichen Temperatur lässt man 6 h nachreagieren und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen.

   Es werden 5 ml Eisessig hinzugefügt, 30 min gerührt und vom nunmehr vollständig ausgeschiedenen   N, N'- Dicyclohexylharnstoff abgesaugt. Das Filtrat wird   in Vakuum zur Trockne gebracht, der Rückstand mit wenig Alkohol aufgenommen, abgesaugt und mit Alkohol gewaschen. Man erhält gelbliche Kristalle vom Fp. 135 bis 1370C. Die Ausbeute ist fast quantitativ. 



   Beispiel 3 : 10 g   2- (o-p-Toluolsulfonyl-glykoloylamino)-benzophenon   werden zusammen mit 100 ml Dioxan und 100 ml   konzentriertem wässerigem Ammoniak   2   h unter Rückfluss gekocht.   Nach etwa 10 min entsteht eine klare, gelbe Lösung. Man lässt erkalten, dampft im Vakuum zur Trockne, gibt zum Rückstand 75 ml Aceton und kocht 30 min. Das in der Siedehitze ungelöst bleibende Ammoniumsalz der p-Toluolsulfonsäure wird durch Filtration abgetrennt und das Filtrat weitgehend eingeengt. Die Ausbeute an rohem   5-Phenyl-1, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-onistquan-   titativ. Nach Umkristallisation aus Aceton erhält man weisse Kristalle vom Fp. 1810C. 



     Beispiel 4 : 10 g2- (0-p-Toluolsulfonyl-glykoloylamino)-benzophenonerhitztmanin   150 ml n-Butanol unter Einleiten von gasförmigem Ammoniak zum Sieden. Nach etwa 10 min ist die Reaktionsmischung klar. Man kocht und begast insgesamt 3 h. Nach dem Erkalten saugt man das ausgefallene Ammoniumsalz der p-Toluolsulfonsäure (4, 3 g      93% der Theorie, Fp. 318 bis 3360C) ab, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, gibt zum Rückstand etwas Aceton und saugt den feinkristallinen Niederschlag ab. Ausbeute 2, 6 g   ( 460/0   der Theorie), Fp. 1820C. 



   Das als Ausgangsmaterial für Beispiel 3 und 4 benötigte acylierte 2-Aminobenzophenon wird wie folgt hergestellt : Aus 34, 5 g p-Toluolsulfonylglykolsäure und 40 ml Thionylchlorid stellt man durch Kochen unter Rückfluss   (1   h) p-Toluolsulfonylglykolsäurechlorid her. Restliches Thionylchlorid wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in 40 ml Aceton aufgenommen. Die Lösung des Säurechlorids wird zu einer Lösung von 19, 7 g 2-Aminobenzophenon in 100 ml Aceton unter Rühren raschzugegeben. Man kocht 30 min unter Rückfluss, wobei Chlorwasserstoffgas entweicht. Nach dem Abkühlen wird mit reichlich Wasser verdünnt, die Flüssigkeit mit konzentrierter Natronlauge schwach alkalisiert und die hellbraunen Kristalle abgesaugt. Man wäscht mit Wasser, trocknet und kristallisiert aus Alkohol um.

   Ausbeute 25 g (61% der Theorie), weisse   Stäbchen   vom Fp. 115 bis   1170C.   



   Beispiel   5 : 20 g2- (0-p-Toluolsulfonyl-glykoloylamino)-5- methylbenzophenon   werden mit 200 ml Dioxan und 100 ml wässerigem, konzentriertem Ammoniak 4 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anschliessend dampft man im Vakuum zur Trockne und kocht den Rückstand erschöpfend mit Aceton aus. Man saugt vom ungelöst bleibenden Ammoniumsalz der p-Toluolsulfonsäure ab und gewinnt aus dem Filtrat durch Einengen 9, 6 g   (f     81%derTheorie) 7-Methyl-5-phenyl-1,3- dihydro-     - 2H-l, 4-benzodiazepin-2-on   als Rohprodukt. Nach Umkristallisieren aus Aceton liegt der Fp. bei206 bis   208oC.   



   Das als Vorstufe eingesetzte   2- (0-p-Toluolsulfonyl-glykoloylamino)-5-methylbenzophenonstellt   man her, indem man 87 g p-Toluolsulfonylglykolsäure durch Kochen mit 90 ml Thionylchlorid in das entsprechende Säurechlorid überführt. Nach Abdampfen des   überschüssigen Thionylchlorids löst man   den Rückstand in 100 ml Benzol und gibt die Lösung zu 59 g 2-Amino-5-methylbenzophenon in 300 ml Benzol. Man rührt 30 min bei Raumtemperatur und erhitzt dann nochmals die gleiche Zeit zum Sieden. Das Benzol wird im Vakuum entfernt und der Rückstand nach Zugabe von 150 ml Alkohol abgesaugt. Man kristallisiert aus 800 ml Alkohol um und erhält 100 g (85% der Theorie) an   schwach gelblichen   Kristallen vom Fp. 123 bis   125oC.   



   Beispiel 6 : 50 g   2- (0-p-Toluolsulfonyl-glykoloyl-N-methylamino)-.')-chlorbenzophenon wer-   den in 250 ml Acetonitril gelöst und bei Raumtemperatur 8 h lang unter Rühren mit   Ammoniakgas   behandelt. Dabei scheidet sich in zunehmender   Menge das Ammoniaksalz der p-Toluolsulfonsäure ab.   

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  Man lässt anschliessend über Nacht stehen, gibt 600 ml Wasser   hinzu und schüttelt mehrfach mit   Benzol aus. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der alsbald, nach Zugabe von etwas   Isopropanol, kristallin werdende Rückstand wird   abgesaugt und mit Isopropanol und Benzin gewaschen. Man erhält 19, 3 g   ( 620/0   der Theorie) von fast weissem   7-Chlor-l, 3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on miteinemFp.   von 125 bis   127 C.   Durch Umkristallisieren aus Isopropanol kann das Produkt noch wenig aufgehelltwerden. 



   Das als Ausgangsmaterial benötigte p-Toluolsulfonylglykoloylderivat wird aus p- Toluolsulfonylglykolsäurechlorid (Herstellung aus 101, 6 g p-Toluolsulfonylglykolsäure und 102 ml Thionylchlorid, vgl. Beispiel   1),   das in 200 ml Benzol gelöst wird, und 98, 4 g 2-Methylamino-5-chlorbenzophenon, gelöst in 480 ml Benzol, hergestellt. Die Lösungen der Komponenten werden zusammengegeben und 2 h unter Rückfluss gekocht. Man dampft das Benzol in Vakuum ab und versetzt den Rückstand mit 200 ml Alkohol. Zur Kristallisation lässt man einige Stunden im Kühlschrank stehen. Man saugt ab, wäscht gut mit Alkohol und trocknet. Die Ausbeute an hellgrauem Rohprodukt beträgt 171 g   (930/0   der Theorie), Fp. 110 bis 114 C. Zur Weiterverarbeitung ist eine Reinigung durch Umkristallisation nicht erforderlich. 



   Beispiel 7 : 10 g   2-     (0-p-Toluolsulfonyl-glykoloylamino)-5-nitrobenzophenonwerdenin200ml   Dioxan bei   50 C   Badtemperatur gelöst und in die Lösung bei der gleichen Temperatur 16 h lang Ammoniakgas eingeleitet. Nach jeweils 8stündiger Einleitungszeit bleibt das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur, mit Ammoniakgas gesättigt, stehen. Man verteilt dann zwischen 150 ml Essigsäureäthylester und 250 ml Wasser, schüttelt die wässerige Phase nochmals mit 50 ml Essigester aus und wäscht den Essigesterextrakt zweimal mit je 100 ml Wasser. Nach Trocknung über Natriumsulfat wird der Essigester im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit 50 ml Benzol versetzt und erschöpfend mit In Natronlauge extrahiert.

   Die wässerig-alkalische Phase wird vom Benzol abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure auf PH- Wert 7 gebracht. Das abgeschiedene rohe7-Nitro-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on wiegt nach Absaugen, Waschen und Trocknen3, 4 g   (     550/0   der Theorie). Nach Umkristallisation aus Alkohol oder Isopropanol liegt   der Fp. bei 2260C.   



   Das als Vorstufe eingesetzte Toluolsulfonylderivat erhält man aus p-Toluolsulfonylglykolsäurechlorid (hergestellt aus 50, 6 g p-Toluolsulfonylglykolsäure und 60 ml Thionylchlorid nach Beispiell) 
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 chenförmiger Kristalle vom Fp. 178 bis   1810C.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von 1, 4-Benzodiazepinen der allgemeinen Formel EMI5.2 in der R 1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkylrest oder eine Nitrogruppe, EMI5.3 <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 worin die Reste R und R2 die gleiche Bedeutung wie oben besitzen und R3 gleich Wasserstoff ist oder einen niederen Alkylrest darstellt, in Anwesenheit eines inerten or- ganischen Lösungsmittels mit Ammoniak behandelt und, wenn R und R, in dem so erhaltenen Produkt der Formel I Wasserstoffatome sind, diese Verbindungen der Formel I erwünschtenfalls durch anschliessende Alkylierung und/oder Nitrierung in entsprechend substituierte Derivate der allgemeinen Formel I umwandelt.