CH421957A - Verfahren zur Herstellung von Steroidestern - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von SteroidesternInfo
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Description
Verfähren zur Herstellung von Steroidestern
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Steroidestern der Formel
EMI1.1
In dieser Formel bedeuten R1 und R2 Wasserstoffatome oder zusammen eine Doppelbindung, R5 die Oxogruppe oder den Rest
EMI1.2
X ein Wasserstoff- oder Fluoratom, Y Wasserstoff, die Hydroxylgruppe oder die Methylgmppe und Z eine C-C-Bindung oder die Reste
EMI1.3
Die Herstellung von Nicotinsäureestern des Cortisons, Hydrocortisons, Prednisons und Prednisolons ist bereits aus den Monatsheften für Chemie 92, 672-676 (1961) bekannt. Ferner ist unter anderem die Herstellung von Estern des 9a-Fluor-hydrocortison, Dexamethason und Triamcinolon mit Pyridinund Picolincarbonsäuren beschrieben worden.
In beiden Fällen erfolgt die Herstellung der Ester nach an sich bekannten Veresterungsverfahren, vorzugsweise durch Umsetzung der Steroidalkohole mit den entsprechenden Säurehalogeniden oder Säureanhydriden.
Bei diesen bekannten Verfahren muss jedoch zunächst in einer eigenen Reaktionsstufe ein reaktionsfähiges Derivat einer Säure der Formel
EMI1.4
in der Z die obige Bedeutung besitzt, hergestellt werden. Die Herstellung dieser reaktionsfähigen Derivate ist bekanntlich unangenehm und verläuft meist nur in mässiger Ausbeute, in manchen Fällen, beispielsweise wenn Z in der obigen Formel den Rest
EMI1.5
bedeutet oder wenn sich die Gruppe -ZCOOH in 2-Stellung befindet, ist eine Herstellung von reaktionsfähigen Derivaten praktisch überhaupt unmöglich. Steroidester dieser Säuren konnten daher nach den bekannten Verfahren nur durch die wesentlich umständlichere Umsetzung eines 21-Halogensteroids mit einem Salz der betreffenden Säure erhalten werden.
Bei verschiedenen träge reagierenden Steroidalkoholen, beispielsweise Cortison oder Prednison, waren zudem bei den bekannten Veresterungsverfahren schärfere Bedingungen erforderlich, beispielsweise Umsetzung in Gegenwart von Phosphoroxychlorid oder Anhydridschmelze. Unter diesen Bedingungen kommt es bei den empfindlichen Corticosteroiden zur Bildung von Nebenprodukten, die nur schwer wieder entfernt werden können.
Überraschenderweise konnte nun festgestellt werden, dass sich alle Ester der oben angeführten allgemeinen Formel bei Zimmertemperatur in einem Reaktionsgang und in Ausbeuten bis zu 80% und dar über erhalten lassen, wenn man Steroidalkohole der Formel
EMI2.1
in der R1, R2, R3, X und Y die angeführte Bedeutung besitzen mit einer Säure der Formel II mit Hilfe des N,N'-Thionyldiimidazol verestert. Dieses neuartige Verfahren, das auf dem Gebiet der Steroidchemie noch nicht angewendet wurde, verläuft als Eintopfverfahren nach folgendem Reaktionsschema:
EMI2.2
In diesen Formeln besitzen die Reste R1, R2, R8, X, Y und Z die oben angeführte Bedeutung.
Die Umsetzung erfolgt bei Zimmertemperatur vorteilhaft in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Tetrahydrofuran, da dieses die günstigsten Lösungseigenschaften besitzt. Zunächst werden in der Regel 4 Mole Imidazol mit einem Mol Thionyichlorid bei Zimmertemperatur umgesetzt, das ausgefallene Imidazolhydrochlorid wird zweckmässig in einer inerten Gasatmosphäre abgesaugt, es kann jedoch auch zusammen mit dem nach beendeter Reaktion anfallenden Imidazol wiedergewonnen werden.
Zu der Lösung des gebildeten N,N'-Thionyl- Imidazol wird nun eine Säure der Formel II zugefügt und das Gemisch bei Zimmertemperatur geschüttelt, nach etwa einer halben Stunde wird dann ein Steroidalkohol der Formel III hinzugefügt, das Gemisch wird dann vorzugsweise in Gegenwart eines Imidazolsalzes als Katalysator 10 bis 24 Stunden bei Zimmertemperatur geschüttelt. Die Säure und der Steroidalkohol werden vorzugsweise in äquimolaren Mengen eingesetzt, pro Mol der beiden Reaktionspartner werden im allgemeinen 1-3 Mole des N,N' Thionyl-diimidazol, vorzugsweise 2,7 Mole, verwendet. Der Zeitpunkt der vollständigen Umsetzung lässt sich dünnschichtchromatographisch leicht bestimmen.
Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt in der Regel sehr einfach in der Weise, dass das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Wasser verrieben wird, der gewünschte Ester fällt dann aus und kann abgenutscht und durch Umkristallisation gereinigt werden; aus dem wässrigen Filtrat lässt sich das eingesetzte Imidazol nahezu quantitativ rückgewinnen. Die Ausbeute an Reinprodukt kann durchschnittlich 60 bis 80 % der Theorie und mehr betragen.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen stellen wertvolle Heilmittel dar, insbesondere besitzen sie eine hohe antiphlogistische Wirksamkeit.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, der Einfachheit halber wurden in ihnen folgende Trivialnamen verwendet: Hydrocortison für 11 1ss,17a,21-Trihydroxypregn-4- en-3,20-dion, Prednisch für 17a,21-Dihydroxypregna-1,4-dien- 3,11,20-trion, Prednisolon für llss, 17a, 21-Trihydroxypregna- 1, 4-dien-3, 20-dion, 9a-Fluorhydrocortison für 9a-Fluor-1 lss, 17a, 21- trihydroxypregn-4-en-3,20-dion, Dexamethason für 9a-Fluor-1 6a-methyl-1 lss, l7a,2 1 - trihydroxypregna-l, 4-dien-3, 20-dion und Triamcinolon für 9a-Fluor-1 lss, 16a, 17a,21-tetra hydroxypregna-1, ,4-dien-3,20-dion.
1. Pyridin-2-carbonsäure-(hydrocortison-2 I')-ester
Zu 1 g Imidazol, gelöst in 60 ml Tetrahydrofuran, werden 0,3 ml Thionylchlorid zugetropft. Das ausfallende Imidazolhydrochlorid wird unter Stickstoffatmosphäre abgesaugt und 0,45 g trockene Pyridin-2-carbonsäure der Reaktionslösung zugesetzt.
Nach t/2stündigem Schütteln versetzt man mit 0,5 g Hydrocortison. Als Katalysator dienen etwa 0,07 m Mol Natriumimidazol. Nun schüttelt man 21 Stunden bei Zimmertemperatur. Auf Grund des dünnschichtchromatographischen Nachweises war nach dieser Zeit die Reaktion beendet. Nach Einengen der Reaktionslösung im Rotationsverdampfer wird der Rückstand mit Wasser verrieben und nach Absaugen des ungelösten Anteiles kann dieser aus einem Gemisch Äthanol: Wasser umkristallisiert werden. Man erhält 0,5 g = 77,6 % weissen Ester. Fp. 243 bis 2460 (Zers.).
2. Pyridin-3 -carbonsäure-(hydrocortison-2 1 )-ester
Nach der gleichen Methode wie in Beispiel 1 erhält man nach 21 stündigem Schütteln bei Zimmertemperatur und der oben beschriebenen Aufarbeitung 0,6 g = 93% weissen Ester vom Fp. 210L2120 (Zers.).
3. Pyridin-4-carbonsäure-(hydrocortison-21')-ester
Nach der gleichen Methode wie in Beispiel 1 erhält man nach 20stündigem Schütteln bei Zimmertemperatur und der oben beschriebenen Aufarbeitung 0,5 g = 77,6 % Ester vom Fp. 235-2370 (Zers.).
4. Pyridyl-3-glyoxylsäure-(hydrocortison-2 1')-ester
Zu 1 g Imidazol, gelöst in 60 ml Tetrahydrofuran, tropft man 0,27 ml Thionylchlorid. Das nach Abfiltrieren des Imidazolhydrochlorids in der Lösung verbleibende N,N'-Thionyl-diimidazol wird mit 0,55 g Pyridyl-3-glyoxylsäure und 0,5 g Hydrocortison wie unter Beispiel 1 beschrieben versetzt. Nach 6stündiger Reaktion und Aufarbeitung wie in Beispiel 1 erhält man 0,4 g = 59% Ester vom Fp, 209 bis 2110 (Zers.).
5. Pyridyl-3-essigsäure-(hydrocortison-21')-ester
1 g Imidazol, gelöst in Tetrahydrofuran, 0,27 ml Thionylchlorid, 0,5 g Pyridyl-3-essigsäure und 0,5 g Hydrocortison werden wie unter Beispiel 1 umge setzt und aufgearbeitet. Man erhält 0,55 g = 82,6 % Ester vom Fp. 236-2380 (Zers.).
6. Pyridin-2-carbonsäure-(prednisolon-2 1 )-ester
1 g Imidazol, gelöst in Tetrahydrofuran, 0,27 ml Thionylchlorid, 0,45 g Pyridin-2-carbonsäure und 0,5 g Prednisolon werden 6 Stunden bei 400 und 28 Stunden bei Zimmertemperatur wie unter Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 65 % Ausbeute vom Fp. 261-2640 (Zers.).
7. Pyridin-4-carbonsäure-(prednisolon-21')-ester
2 g Imidazol, gelöst in Tetrahydrofuran, 0,54 ml Thionylchlorid, 0,45 g Isonicotinsäure und 0,5 g Prednisolon werden 56 Stunden bei Zimmertemperatur wie unter Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet.
Fp. 240-2430 (Zers.).
8. Pyridyl-3-essigsäure-(prednisolon-21')-ester
1 g Imidazol, gelöst in Tetrahydrofuran, 0,27 ml Thionylchlorid, 0,5 g Pyridyl-3-essigsäure und 0,5 g Prednisolon werden 16 Stunden bei Zimmertemperatur wie unter Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Fp. 239-2410 (Zers.).
9. Pyridin-2-carbonsäure-(dexamethason-21')-ester
0,5 g Imidazol, gelöst in Tetrahydrofuran, 0,14 ml Thionylchlorid, 0,12 g Pyridin-2-carbonsäure und 0,25 g Dexamethason werden 20 Stunden bei 400 gehalten und wie unter Beispiel 1 aufgearbeitet.
Fp. 2540.
10. Pyridin-2-carbonsäure-(triamcinolon-21')-ester
0,5 g Imidazol, gelöst in Tetrahydrofuran, 0,14 ml Thionylchlorid, 0,23 g Pyridin-2-carbonsäure und 0,25 g Triamcinolon werden 20 Stunden bei 400 gehalten und wie unter Beispiel 1 aufgearbeitet.
Fp. 2070.
11. Pyridin-3-carbonsäure-(prednisolon-21')-ester
0,38 g Imidazol, gelöst in 45 ml Tetrahydrofuran werden mit 0,4 g Pyridin-3-carbonsäurechlorid versetzt. Nach Absaugen des gebildeten Imidazolhydrochlorides gibt man zu der Lösung, die N-Nicotinylimidazolid enthält, 0,5 g Prednisolon. Nach 16 Stunden Zimmertemperatur wurde mit einer Lösung, bestehend aus 1 g Imidazol in Tetrahydrofuran, 0,3 ml Thionylchlorid und 0,45 g Nicotinsäure versetzt und weitere 60 Stunden bei 400 gehalten. Aufarbeitung wie üblich ergibt den weissen Ester mit einer Ausbeute von 32 % und Fp. 218-2210.
12. Pyridin-2-carbonsäure-(triamcinolon-16', 17'- acetonid-21 -ester
0,5 g Imidazol, gelöst in trockenem Tetrahydrofuran, 0,14 ml Thionylchlorid, 0,24 g Pyridin-2-carbonsäure und 0,25 g Triamcinolon- 16,1 7-acetonid werden wie bei der Herstellung von Pyridin-2-car bonsäure-(hydrocortiso-n-213-ester zusammengegeben und nach 8 Tagen wie üblich aufgearbeitet und aus Athanol/Wasser umkristallisiert. Der weisse Ester fällt in einer Ausbeute von 32% an und hat den Fp. 156-1610.
13. Pyridyl-3-essigsäure-(dexamethason-21')-ester
0,5 g Imidazol, gelöst in trockenem Tetrahydrofuran, 0,14 ml Thionylchlorid, 0,25 g Pyridin-3essigsäure und 0,25 g Dexamethason werden wie bei der Herstellung von Pyridin-2-carbonsäure-(hydrocortison-21')-ester umgesetzt und nach 20 Tagen aufgearbeitet und aus Athanol/Wasser umkristallisiert. Der weisse Ester hat einen Fp. von 128 bis 1310 (Zers.) 14. Pyridin-4-carbonsäure-(cortison-21?-este
1 g Imidazol, gelöst in 45 ml Tetrahydrofuran, 0,27 ml Thionylchlorid, 0,45 g Pyridin-4-carbonsäure, 0,25 g Cortison und 0,6 ml Na-Imidazol werden zusammengegeben und wie bei der Darstellung von Pyridin-2-carbonsäure-(hydrocortison-2 1 )-ester nach 15 Stunden aufgearbeitet.
Es ergibt sich der weisse Ester in 61,8 % Ausbeute vom Fp. 137-1390.
15. Pyridin-4-carbonsäure(prednison-21 )-ester
Mit den gleichen Ansatzzahlen nur an Stelle von Cortison wird Prednison eingesetzt, erhält man wie bei der Herstellung von Pyridin-4-carbonsäure-(cortison-21)-ester den gewünschten Ester in einer Ausbeute von 58,6% vom Fp. 1690.
16. Pyridyl-3 -gIyoxylsäure-(prednisolon-21 )-ester
1 g Imidazol, gelöst in Tetrahydrofuran, 0,27 ml Thionylchlorid, 0,55 g Pyridyl-3-glyoxylsäure und 0,5 g Prednisolon werden wie bei der Darstellung von Pyiidin-2-carbonsäure-(hydrocortison-21')-ester 16 Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Umkristallisation aus wässrigem Äthanol erhält man den gewünschten Ester vom Fp. 2120 (Zers.).
17. Pyridyl-3-essigsäure-t9'a-fluorhydrocortison- 219-ester
2 g Imidazol, gelöst in Tetrahydrofuran, 0,54 g Thionylchlorid, 0,5 g 9a-Fluorhydrocortison und 1 g Pyridyl-3-essigsäure werden 30 Stunden bei 250 geschüttelt und wie bei der Herstellung von Pyridin-2 carbonsäure-(hydrocortison - 21) - ester aufgearbeitet.
Fp. 1450. Ausbeute: 64%.
18. Pyridyl-3-essigsäure-(triamcinolon-16'a, 17'a- acetonid-2 1 9-ester
0,43 g Triamcinolon-16a,17o-acetonid und 1 g Pyridyl-3-essigsäure werden analog der Darstellung in Beispiel 1 24 Stunden bei Zimmertemperatur geschüttelt und wie üblich aufgearbeitet. Es ergeben sich 74% der Theorie des gewünschten Esters vom Fp. 2840.
19. Pyridin-4-carbonsäure-(dexamethason-21')-ester
0,25 g Dexamethason und 0,13 % Isonicotinsäure werden analog der Darstellung in Beispiel 1 24 Stunden bei Zimmertemperatur geschüttelt und wie üblich aufgearbeitet. Es ergeben sich 88,8 % des gewünschten Esters vom Fp. 2560.
20. Pyridin-3-carbonsäure-(dexamethason-2 19-ester
Nach gleicher Vorschrift wie in Beispiel 19 erhält man den gewünschten Ester in 81% der Ausbeute mit einem Fp. von 2570.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Steroidestern der Formel EMI4.1 worin R1 und R2 Wasserstoffatome oder zusammen eine Doppelbindung, R9 die Oxogruppe oder den Rest EMI4.2 X ein Wasserstoff- oder Fluoratom, Y ein Wasserstoffatom, die Hydroxyl- oder Methylgruppe und Z eine C-C-Bindung oder die Reste EMI4.3 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Thionyl-diimidazol mit einer Säure der Formel EMI4.4 und anschliessend mit einem Steroidalkohol der Formel EMI5.1 bei Zimmertemperatur umsetzt.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchführt.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines Imidazolsalzes als Katalysator durchführt.3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass pro Mol der Säure der Formel II und des Steroidalkohols der Formel III 1 bis 3 Mole, vorzugsweise 2,7 Mole, N,N'-Thionyl-diimidazol eingesetzt werden.4. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Tetrahydrofuran verwendet.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DET21814A DE1166190B (de) | 1962-03-23 | 1962-03-23 | Verfahren zur Herstellung von Steroidestern |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH421957A true CH421957A (de) | 1966-10-15 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH292063A CH421957A (de) | 1962-03-23 | 1963-03-07 | Verfahren zur Herstellung von Steroidestern |
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| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH421957A (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0055870A1 (de) * | 1981-01-02 | 1982-07-14 | Merck & Co. Inc. | Pyridylmethyl-Ester ausgewählter biowirksamer Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
| EP0659763A3 (de) * | 1993-12-22 | 1995-12-20 | Senju Pharma Co | Quinolin-Carboxylsäurester von 21-Hydroxypregnan Derivate und Antibakterische und entzüdungshemmende Präparate davon. |
-
1963
- 1963-03-07 CH CH292063A patent/CH421957A/de unknown
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0055870A1 (de) * | 1981-01-02 | 1982-07-14 | Merck & Co. Inc. | Pyridylmethyl-Ester ausgewählter biowirksamer Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
| EP0659763A3 (de) * | 1993-12-22 | 1995-12-20 | Senju Pharma Co | Quinolin-Carboxylsäurester von 21-Hydroxypregnan Derivate und Antibakterische und entzüdungshemmende Präparate davon. |
| US5599807A (en) * | 1993-12-22 | 1997-02-04 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Steroid derivatives |
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