CH427819A - Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen - Google Patents

Description

  Verfahren     zur    Herstellung     von,heterocyclischen        Verbindungen       Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur  Herstellung von     Thiobarbitursäuren    .der Formel  
EMI0001.0005     
    worin     R1    einen     Alkylrest    mit 11-18     Kohlenstoffatomen     und     R2        einen    gesättigten oder ungesättigten, Halogen  atome tragenden niederen     Alkyl-    oder     Cycloalkylrest    be  deutet, sowie deren therapeutisch verträglichen Salzen.  



  Der Rest     R1        in    obiger Formel stellt     vorzugsweise     einen     Pentadecyl-,        Myristyl-,        Tridecyl-    oder     Laurylrest     dar.  



  Der Rest     R2    kann gerade oder verzweigte gesättigte  oder ungesättigte niedere     Alkylreste    darstellen, wie z. B.       Methyl,    Äthyl,     Propyl,        Isopropyl,        Butyl,        Isobutyl,        Hexyl;          Vinyl,        ss-Methylallyl,        S,,-        Dimethylallyl,        Propenyl;        Prop-          argyl;    insbesondere aber     Allyl,    welche mit einem oder  mehreren Halogenatomen substituiert sind.

   Als Beispiel  eines solchen Restes     R2    sei     ss-Bromallyl    genannt. Bei  spiele gesättigter und ungesättigter,     halogensubstituierter     niederer     Cycloalkylreste    sind halogensubstituiertes       Cyclohexyl,        Cyclohexen-(2)-yl        etc.     



  Das     erfindungsgemässe    Verfahren ist dadurch ge  kennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel  
EMI0001.0044     
    worin     R3    eine     Nitril-    oder     Carbalkoxygruppe    und R4  eine niedere     Alkylgruppe    darstellen, mit     Thioharnstoff            kondensiert,    und, falls man von einer Verbindung     Il     ausgegangen ist, in der     R,    eine     Nitrilgruppe    bedeutet,  die erhaltene     4-Imino-thiobarbiiursäure        hydrolysiert.     



  Die     Ausgangsprodukte        sind    zum Teil bekannte Ver  bindungen, welche nach an sich bekannten Methoden  hergestellt     werden    können.  



  Eine geeignete Ausführungsform der     erfindungsge-          mässen    Kondensation besteht darin, dass man die Aus  gangskomponenten in einem geeigneten organischen  Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkohol, wie Meth  anol oder Äthanol, in Gegenwart eines alkalischen  Kondensationsmittels, z. B.     Natriumalkoholat,    reagieren  lässt.     Vorteilhafterweise    wird bei erhöhter Temperatur  gearbeitet, z. B. bei Siedetemperatur des Reaktionsgemi  sches. Die Reaktion geht jedoch auch bei niedrigen  Temperaturen vor sich. Es ist     zweckmässig,    die Kon  densation bei 50-70  vonstatten gehen zu lassen.

   Je  nach Temperatur und     Substituenten    variiert die Reak  tionszeit zwischen 1/2-3 Stunden oder mehr. Die gebil  dete     Thiobarbitursäure    wird     zweckmässig    nach dem  Verdünnen mit     Wasser    oder nach     Ahdestillation    des  Lösungsmittels und Lösen des Rückstandes in Wasser  durch Zugabe von Säure, z. B. einer Mineralsäure oder  Essigsäure, in Freiheit gesetzt und wird durch Filtration       oder    Extraktion mit     einem    organischen Lösungsmittel  isoliert.  



  Falls von einer     Verbindung    der Formel     II    ausgegan  gen wird, worin     R3    eine     Nitrilgruppe    darstellt,     muss,    wie  gesagt, die nach der Kondensation     anfallende        4-Imino-          thiobarbitursäure,    vorzugsweise durch     Behandeln    mit       Mineralsäure,    z. B. Salzsäure, und zwar     zweckmässiger-          weise    mit einer äquivalenten Menge davon, in die ent  sprechende     Thiobarbitursäure    der Formell umgewan  delt werden. Die Hydrolyse geschieht z.

   B. durch Erhit  zen in der äquivalenten Menge verdünnter wässriger       Salzsäure    unter     Rückfluss.     



  Die     erfindungsgemäss        erhältlichen    neuen     Thiobarbi-          tursäuren    sind aus organischen     Lösungsmitteln        kristalli-          sierbare        Verbindungen,    welche infolge ihres sauren  Charakters in der Lage sind, geeignete Metallsalze, wie           Alkalisalze,    z. B.     Natriumsalze,    oder     Calciumsalze,    zu  bilden. Die     Alkalisalze    werden z.

   B. so hergestellt, dass  man die     Thiobarbitursäure    in einem geeigneten     Alkohol     löst und mit einem     Alkalialkoholat    oder mit     wässrigem          Alkali    zur     Reaktion    bringt     und.    die erhaltenen Salze  durch Zugabe eines geeigneten     Lösungsmittels    zur Ab  scheidung bringt. Die     Calciumsalze    können z. B. aus den       Natriumsalzen    durch doppelten Umsatz mit     Calcium-          chlorid    gewonnen werden.  



  Die vorliegenden neuen     Thiobarbitursäuren    sowie  deren     therapeutisch        verträgliche        Alkali-    und     Erdalkali-          salze    besitzen wertvolle     therapeutische    und prophylak  tische Wirkungen gegen Virusinfektionen, z.

   B. gegen     In-          fluenzaviren,    und können     deshalb    als     Heilmittel    in Form       pharmazeutischer    Präparate, Verwendung     finden,    wel  che sie oder ihre Salze     in        Mischung        mit    einem für die       enterale    oder     parenterale    Applikation geeigneten     phar-          mazeutischen,        organischen    oder     anorganischen        inerten     Trägermaterial enthalten.

   Sie können auch noch andere  therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.  



  <I>Beispiel 1</I>  Zu     einer    Lösung von 9,3g Natrium     in    90     ml    absolu  tem Methanol gibt man 13,18 g     Thioharnstoff    und     rührt     das     Gemisch,        bis        vollständige    Lösung eingetreten     ist.     Danach gibt man 55 g     (ss-Brom-allyl)-myristyl-malon-          säurediäthylester        (Siedepunkt    190 /0,07 mm) zu.

       Das     Ganze wird bei einer     Badtemperatur    von 70  so lange  unter     Rühren    reagieren gelassen,     bis    sich eine Probe des  Ansatzes     in    Wasser klar löst, was nach etwa zwei Stun  den der     Fall    ist. Danach wird auf Eis gegossen,     mit     Essigsäure auf     einen        pH-Wert    von 5 eingestellt und     mit     Äther extrahiert.

   Nach dem Abtrennen der ätherischen  Schicht wird dieselbe mit     Natriumbicarbonatlösung    und  hernach mit     gesättigter        Natriumchloridlösung    ausge  schüttelt, getrocknet und eingeengt. Es bleibt ein dick  flüssiges Öl zurück, das in     Petroläther    (Siedepunkt  60-90 )     in    der Wärme gelöst wird. Nach dem Filtrieren  und Abkühlen der Lösung     kristallisiert        5-(ss-Brom-allyl)-          5-myristyl-2-thiobarbitursäure,    welche nach Umkristal  lisation aus wässrigem Äthanol bei 90  C schmilzt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Thiobarbitursäuren der Formel EMI0002.0072 worin R1 einen Alkylrest mit 11-18 Kohlenstoffatomen und R, einen gesättigten oder ungesättigten, Halogen atome tragenden niederen Alkyl- oder Cycloalkylrest be deutet, .dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbin dung der Formel EMI0002.0080 worin R, eine Nitril- oder Carbalkoxygruppe und R,

   eine niedere Alkylgruppe darstellt, mit Thioharnstoff kondensiert und, falls man von einer Verbindung ausge gangen ist, in der R3 eine Nitrilgruppe bedeutet, die er haltene 4-Imino-thiobarbitursäure hydrolysiert. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch .gekenn zeichnet, dass man das Kondensationsprodukt in ein Alkalisalz oder Caleiumsalz überführt. 2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, :dass man von einer Verbindung ausgeht, worin R@ den ss-Brom-allylrest be deutet. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch oder Unteran- spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man (ss-Brom- allyl)-myristyl-malonsäurediäthylester mit Thioharnstoff kondensiert.