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CH427819A - Process for the preparation of heterocyclic compounds - Google Patents

Process for the preparation of heterocyclic compounds

Info

Publication number
CH427819A
CH427819A CH345366A CH345366A CH427819A CH 427819 A CH427819 A CH 427819A CH 345366 A CH345366 A CH 345366A CH 345366 A CH345366 A CH 345366A CH 427819 A CH427819 A CH 427819A
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
compound
denotes
group
formula
thiobarbituric
Prior art date
Application number
CH345366A
Other languages
German (de)
Inventor
Peter Dr Fahrni
Walter Dr Mosimann
Otto Dr Schnider
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH1135661A external-priority patent/CH411901A/en
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Priority to CH345366A priority Critical patent/CH427819A/en
Publication of CH427819A publication Critical patent/CH427819A/en

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  

  Verfahren     zur    Herstellung     von,heterocyclischen        Verbindungen       Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur  Herstellung von     Thiobarbitursäuren    .der Formel  
EMI0001.0005     
    worin     R1    einen     Alkylrest    mit 11-18     Kohlenstoffatomen     und     R2        einen    gesättigten oder ungesättigten, Halogen  atome tragenden niederen     Alkyl-    oder     Cycloalkylrest    be  deutet, sowie deren therapeutisch verträglichen Salzen.  



  Der Rest     R1        in    obiger Formel stellt     vorzugsweise     einen     Pentadecyl-,        Myristyl-,        Tridecyl-    oder     Laurylrest     dar.  



  Der Rest     R2    kann gerade oder verzweigte gesättigte  oder ungesättigte niedere     Alkylreste    darstellen, wie z. B.       Methyl,    Äthyl,     Propyl,        Isopropyl,        Butyl,        Isobutyl,        Hexyl;          Vinyl,        ss-Methylallyl,        S,,-        Dimethylallyl,        Propenyl;        Prop-          argyl;    insbesondere aber     Allyl,    welche mit einem oder  mehreren Halogenatomen substituiert sind.

   Als Beispiel  eines solchen Restes     R2    sei     ss-Bromallyl    genannt. Bei  spiele gesättigter und ungesättigter,     halogensubstituierter     niederer     Cycloalkylreste    sind halogensubstituiertes       Cyclohexyl,        Cyclohexen-(2)-yl        etc.     



  Das     erfindungsgemässe    Verfahren ist dadurch ge  kennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel  
EMI0001.0044     
    worin     R3    eine     Nitril-    oder     Carbalkoxygruppe    und R4  eine niedere     Alkylgruppe    darstellen, mit     Thioharnstoff            kondensiert,    und, falls man von einer Verbindung     Il     ausgegangen ist, in der     R,    eine     Nitrilgruppe    bedeutet,  die erhaltene     4-Imino-thiobarbiiursäure        hydrolysiert.     



  Die     Ausgangsprodukte        sind    zum Teil bekannte Ver  bindungen, welche nach an sich bekannten Methoden  hergestellt     werden    können.  



  Eine geeignete Ausführungsform der     erfindungsge-          mässen    Kondensation besteht darin, dass man die Aus  gangskomponenten in einem geeigneten organischen  Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkohol, wie Meth  anol oder Äthanol, in Gegenwart eines alkalischen  Kondensationsmittels, z. B.     Natriumalkoholat,    reagieren  lässt.     Vorteilhafterweise    wird bei erhöhter Temperatur  gearbeitet, z. B. bei Siedetemperatur des Reaktionsgemi  sches. Die Reaktion geht jedoch auch bei niedrigen  Temperaturen vor sich. Es ist     zweckmässig,    die Kon  densation bei 50-70  vonstatten gehen zu lassen.

   Je  nach Temperatur und     Substituenten    variiert die Reak  tionszeit zwischen 1/2-3 Stunden oder mehr. Die gebil  dete     Thiobarbitursäure    wird     zweckmässig    nach dem  Verdünnen mit     Wasser    oder nach     Ahdestillation    des  Lösungsmittels und Lösen des Rückstandes in Wasser  durch Zugabe von Säure, z. B. einer Mineralsäure oder  Essigsäure, in Freiheit gesetzt und wird durch Filtration       oder    Extraktion mit     einem    organischen Lösungsmittel  isoliert.  



  Falls von einer     Verbindung    der Formel     II    ausgegan  gen wird, worin     R3    eine     Nitrilgruppe    darstellt,     muss,    wie  gesagt, die nach der Kondensation     anfallende        4-Imino-          thiobarbitursäure,    vorzugsweise durch     Behandeln    mit       Mineralsäure,    z. B. Salzsäure, und zwar     zweckmässiger-          weise    mit einer äquivalenten Menge davon, in die ent  sprechende     Thiobarbitursäure    der Formell umgewan  delt werden. Die Hydrolyse geschieht z.

   B. durch Erhit  zen in der äquivalenten Menge verdünnter wässriger       Salzsäure    unter     Rückfluss.     



  Die     erfindungsgemäss        erhältlichen    neuen     Thiobarbi-          tursäuren    sind aus organischen     Lösungsmitteln        kristalli-          sierbare        Verbindungen,    welche infolge ihres sauren  Charakters in der Lage sind, geeignete Metallsalze, wie           Alkalisalze,    z. B.     Natriumsalze,    oder     Calciumsalze,    zu  bilden. Die     Alkalisalze    werden z.

   B. so hergestellt, dass  man die     Thiobarbitursäure    in einem geeigneten     Alkohol     löst und mit einem     Alkalialkoholat    oder mit     wässrigem          Alkali    zur     Reaktion    bringt     und.    die erhaltenen Salze  durch Zugabe eines geeigneten     Lösungsmittels    zur Ab  scheidung bringt. Die     Calciumsalze    können z. B. aus den       Natriumsalzen    durch doppelten Umsatz mit     Calcium-          chlorid    gewonnen werden.  



  Die vorliegenden neuen     Thiobarbitursäuren    sowie  deren     therapeutisch        verträgliche        Alkali-    und     Erdalkali-          salze    besitzen wertvolle     therapeutische    und prophylak  tische Wirkungen gegen Virusinfektionen, z.

   B. gegen     In-          fluenzaviren,    und können     deshalb    als     Heilmittel    in Form       pharmazeutischer    Präparate, Verwendung     finden,    wel  che sie oder ihre Salze     in        Mischung        mit    einem für die       enterale    oder     parenterale    Applikation geeigneten     phar-          mazeutischen,        organischen    oder     anorganischen        inerten     Trägermaterial enthalten.

   Sie können auch noch andere  therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.  



  <I>Beispiel 1</I>  Zu     einer    Lösung von 9,3g Natrium     in    90     ml    absolu  tem Methanol gibt man 13,18 g     Thioharnstoff    und     rührt     das     Gemisch,        bis        vollständige    Lösung eingetreten     ist.     Danach gibt man 55 g     (ss-Brom-allyl)-myristyl-malon-          säurediäthylester        (Siedepunkt    190 /0,07 mm) zu.

       Das     Ganze wird bei einer     Badtemperatur    von 70  so lange  unter     Rühren    reagieren gelassen,     bis    sich eine Probe des  Ansatzes     in    Wasser klar löst, was nach etwa zwei Stun  den der     Fall    ist. Danach wird auf Eis gegossen,     mit     Essigsäure auf     einen        pH-Wert    von 5 eingestellt und     mit     Äther extrahiert.

   Nach dem Abtrennen der ätherischen  Schicht wird dieselbe mit     Natriumbicarbonatlösung    und  hernach mit     gesättigter        Natriumchloridlösung    ausge  schüttelt, getrocknet und eingeengt. Es bleibt ein dick  flüssiges Öl zurück, das in     Petroläther    (Siedepunkt  60-90 )     in    der Wärme gelöst wird. Nach dem Filtrieren  und Abkühlen der Lösung     kristallisiert        5-(ss-Brom-allyl)-          5-myristyl-2-thiobarbitursäure,    welche nach Umkristal  lisation aus wässrigem Äthanol bei 90  C schmilzt.



  Process for the preparation of heterocyclic compounds The present invention relates to a process for the preparation of thiobarbituric acids of the formula
EMI0001.0005
    wherein R1 is an alkyl radical with 11-18 carbon atoms and R2 is a saturated or unsaturated, halogen atom-bearing lower alkyl or cycloalkyl radical, and their therapeutically acceptable salts.



  The radical R1 in the above formula preferably represents a pentadecyl, myristyl, tridecyl or lauryl radical.



  The radical R2 can represent straight or branched, saturated or unsaturated lower alkyl radicals, such as. B. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, hexyl; Vinyl, ss-methylallyl, S ,, - dimethylallyl, propenyl; Propargyl; but in particular allyl which are substituted by one or more halogen atoms.

   An example of such a radical R2 is ß-bromoallyl. Examples of saturated and unsaturated, halogen-substituted lower cycloalkyl radicals are halogen-substituted cyclohexyl, cyclohexen (2) -yl etc.



  The inventive method is characterized in that a compound of the formula
EMI0001.0044
    where R3 is a nitrile or carbalkoxy group and R4 is a lower alkyl group, condensed with thiourea, and, if a compound II is assumed in which R is a nitrile group, the 4-imino-thiobarbicuric acid obtained is hydrolyzed.



  Some of the starting products are known compounds which can be produced by methods known per se.



  A suitable embodiment of the condensation according to the invention consists in that one of the starting components in a suitable organic solvent, eg. B. a lower alcohol such as meth anol or ethanol, in the presence of an alkaline condensing agent, e.g. B. sodium alcoholate, can react. It is advantageous to work at an elevated temperature, e.g. B. at the boiling point of the reaction mixture cal. However, the reaction also proceeds at low temperatures. It is advisable to let the condensation take place at 50-70.

   Depending on the temperature and substituents, the reaction time varies between 1 / 2-3 hours or more. The gebil ended thiobarbituric acid is expediently after dilution with water or after distilling the solvent and dissolving the residue in water by adding acid, for. B. a mineral acid or acetic acid, and is isolated by filtration or extraction with an organic solvent.



  If a compound of the formula II is assumed in which R3 is a nitrile group, the 4-iminothiobarbituric acid obtained after the condensation must, as said, preferably by treatment with mineral acid, e.g. B. hydrochloric acid, and expediently with an equivalent amount thereof, can be converted into the corresponding thiobarbituric acid of the formula. The hydrolysis happens z.

   B. by heating zen in the equivalent amount of dilute aqueous hydrochloric acid under reflux.



  The novel thiobarbituric acids obtainable according to the invention are compounds which can be crystallized from organic solvents and which, due to their acidic character, are capable of converting suitable metal salts, such as alkali salts, e.g. B. sodium salts, or calcium salts to form. The alkali salts are z.

   B. prepared so that the thiobarbituric acid is dissolved in a suitable alcohol and reacts with an alkali metal alcoholate or with an aqueous alkali and. the salts obtained are deposited by adding a suitable solvent. The calcium salts can e.g. B. obtained from the sodium salts by double conversion with calcium chloride.



  The present new thiobarbituric acids and their therapeutically acceptable alkali and alkaline earth salts have valuable therapeutic and prophylactic effects against viral infections, eg.

   B. against influenza viruses, and can therefore be used as remedies in the form of pharmaceutical preparations which contain them or their salts in a mixture with a pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier material suitable for enteral or parenteral administration.

   They can also contain other therapeutically valuable substances.



  <I> Example 1 </I> 13.18 g of thiourea are added to a solution of 9.3 g of sodium in 90 ml of absolute methanol, and the mixture is stirred until complete dissolution has occurred. Then 55 g of (ss-bromo-allyl) myristyl-malonic acid diethyl ester (boiling point 190 / 0.07 mm) are added.

       The whole thing is left to react with stirring at a bath temperature of 70 until a sample of the batch dissolves clearly in water, which is the case after about two hours. It is then poured onto ice, adjusted to pH 5 with acetic acid and extracted with ether.

   After separating the ethereal layer, the same is shaken out with sodium bicarbonate solution and then with saturated sodium chloride solution, dried and concentrated. A thick liquid oil remains, which is dissolved in petroleum ether (boiling point 60-90) in the heat. After filtering and cooling the solution, 5- (ss-bromo-allyl) - 5-myristyl-2-thiobarbituric acid crystallizes, which melts after recrystallization from aqueous ethanol at 90 C.

 

Claims (1)

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Thiobarbitursäuren der Formel EMI0002.0072 worin R1 einen Alkylrest mit 11-18 Kohlenstoffatomen und R, einen gesättigten oder ungesättigten, Halogen atome tragenden niederen Alkyl- oder Cycloalkylrest be deutet, .dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbin dung der Formel EMI0002.0080 worin R, eine Nitril- oder Carbalkoxygruppe und R, PATENT CLAIM Process for the production of thiobarbituric acids of the formula EMI0002.0072 where R1 denotes an alkyl group with 11-18 carbon atoms and R denotes a saturated or unsaturated lower alkyl or cycloalkyl group bearing halogen atoms, characterized in that a compound of the formula EMI0002.0080 wherein R, a nitrile or carbalkoxy group and R, eine niedere Alkylgruppe darstellt, mit Thioharnstoff kondensiert und, falls man von einer Verbindung ausge gangen ist, in der R3 eine Nitrilgruppe bedeutet, die er haltene 4-Imino-thiobarbitursäure hydrolysiert. UNTERANSPRÜCHE 1. represents a lower alkyl group, condensed with thiourea and, if one has started from a compound in which R3 is a nitrile group, which he obtained hydrolyzed 4-imino-thiobarbituric acid. SUBCLAIMS 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch .gekenn zeichnet, dass man das Kondensationsprodukt in ein Alkalisalz oder Caleiumsalz überführt. 2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, :dass man von einer Verbindung ausgeht, worin R@ den ss-Brom-allylrest be deutet. 3. Process according to claim, characterized in that the condensation product is converted into an alkali metal salt or calcium salt. 2. The method according to claim or sub-claim 1, characterized in that: that one starts from a compound in which R @ denotes the ss-bromo-allyl radical be. 3. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteran- spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man (ss-Brom- allyl)-myristyl-malonsäurediäthylester mit Thioharnstoff kondensiert. Process according to claim 1, characterized in that diethyl (β-bromo allyl) myristyl malonic acid diethyl ester is condensed with thiourea.
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