Verfahren zur Herstellung von 2-Äthylisonicotinsäurethioamid aus 2-ithylpyridin
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des Tuberkulostatikums 2-Athylisonicotinsäure thioamid aus 2-Athylpyridin, das sich gegenüber den bisherigen Verfahren durch eine vereinfachte und damit wirtschaftlichere Verfahrensweise und insbesondere seine Explosionssicherheit auszeichnet.
Es ist bekannt, 2-Athylisonicotinsäurethioamid in der Weise darzustellen, dass man Methyläthylketon mit Oxalsäurediäthylester zu Propionylbrenztraubensäure äthylester und diesen mit Cyanacetamid weiter zu 3-Cyan-4-carbäthoxy-6-äthylpyridon-(2) kondensiert, diese Verbindung in mehreren Reaktionsstufen durch Kochen mit Salzsäure, Behandeln mit Phosphorpenta- chlorid und'Reduzieren mit Wasserstoff zum 2-Athylisonicotinsäureester umsetzt, aus dem durch Reaktion mit Ammoniak, durch Wasserabspaltung und anschliessende Anlagerung von Schwefelwasserstoff schliesslich das 2-22ithylisonicotinsäurethioamid erhal- ten wird.
Dieses Verfahren besteht somit aus vielen Reaktionsstufen, und die Ausbeute an 2-Athylisonicotinsäurethioamid beträgt nur 3% der Theorie, bezogen auf eingesetztes Methyläthylketon.
Als günstiger erweisen sich diejenigen Methoden, die von dem bereits vorgebildeten Pyridingerüst des 2-Athylpyridins ausgehen. Bei diesen bekannten Verfahren wird d'as 2-Athylpyridin in sein N-Oxyd über- geführt und dieses auf verschiedene Weise bis zum 2 Athylisonicotinsäurethioamid weiterverarbeitet.
So ist es bekannt, das erhaltene N-Oxyd zum 2 Athyl-4-nitropyridin-N-oxyd zu nitrieren und'dieses anschliessend zum 2-Athyl-4-aminopyridin zu reduzieren. Durch Diazotierung wird letzteres zum 2 Athyl-4-brompyridin umgesetzt, d'as, mit Kupfercyanid erhitzt, 2-Athyl-4-cyanpyridin ergibt. Durch Anlagerung von Schwefelwasserstoff erhält man hieraus das 2-Athylisonicotinsäurethioamid in einer Ausbeute von 25% der Theorie, bezogen auf das angewandte 2-Athylpyridin. Als nachteilig erweist sich bei diesem Verfahren insbesondere die Verwendung von Kupfercyanid, das in einem gesonderten Produktionsprozess hergestellt werden muss.
Dieser Nachteil wird bei einer ebenfalls bekannten Arbeitsweise, nach der das 2-Athyl-4-nitropyridin-N- oxyd mit Phosphoroxychlorid zum 2-Athyl-4-ch'lor- pyridin umgesetzt wird, vermieden. Das erhaltene Chlorpyridin wird dann mittels Alkalibisulfits zur 2 Athyl-4-pyridinsulfonsäure und'diese mit Alkalicyanid zum 2-Athyl-4-cyanpyridin umgesetzt.
Nach einem anderen bekannten Verfahren kann 2-Athyl-4-chlorpyridin durch Umsetzung von 2-Athyl pyridin-N-oxyd mit Sulfurylchlorid ohne den Umweg über das 2-Athyl-4-nitropyridin-N-oxyd erhalten werden. Es ist auch bereits vorgeschlagen worden, bei dieser Arbeitsweise das Sulfurylchlorid durch ein gasförmiges Gemisch von Chlor und Schwefeldiioxyd zu ersetzen.
Diese Verfahren sind jedoch einerseits durch die zahlreichen Reaktionsstufen und die jeweilige Isolierung und Reinigung der Zwischenprodukte und anderseits durch die zwecks Vermeidung von Nebenreaktionen unerlässliche Entwässerung des 2-A. thylpyridin- N-oxyds verhältnismässig umständlich und gefährlich.
Die Entwässerung des 2-Athylpyridin-N-oxyds er- folgte bisher durch eine Destillation bei einer Temperatur von 120 C und einem Druck von 10 Torr. Bei dieser Temperatur neigt die Substanz jedbch bereits stark zur Zersetzung, die sich bis zur Explosion steigern kann, so dass eine Durchführung dieser Verfahren in technischem Massstab nicht möglich ist.
Es wurde nun gefunden, dass sich 2-Athylisonicotinsäurethioamid in einfacherer und zugleich völlig gefahrloser Weise herstellen lässt, wenn man das durch Umsetzung von 2-Athylpyridin, beispielsweise mit einem Perhydrol-Essigsäure-Gemisch, erhaltene 2 Athylpyridin-N-oxyd mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel mischt, das Gemisch durch Zusatz von festen Alkalien, vorzugsweise Kaliumhydroxyd, oder durch azeotrope Destillation mittels des Lösungsmittels entwässert und die auf diese Weise getrocknete Lösung des 2-Ähylpridin-N-oxyds in bekannter Weise über die Zwischenstufen 2-Athyl-4- chlorpyridin,
2-Äthyl-4-pyridinsulfonsäure und 2 Äthyl-4-cyanpyridin zu 2-Äthylisonicotinsäurethioamid weiter verarbeitet.
Als Lösungsmittel für die Entwässerung haben sich Benzol, Methyl'enchlorid oder Chloroform als besonders geeignet erwiesen.
Bei einer Entwässerung durch azeotrope Destillation verwendet man mit Vorteil Benzol als Lösungs- mittel.
Es wurde weiterhin gefunden, dass sich 2-Athyliso- nicotinsäurethioamid auch dann in einfacherer Weise erhalten lässt, wenn man das Chlor des aus 2-Athylpyridin über das N-Oxyd erhaltene 2-Äthyl-4-chlorpy ridins in alkoholisch-wässeriger Lösung mittels Alkali 'bisulfits oder in Gegenwart von Wasser Alkalibisulfit bildender Verbindungen gegen den Sulfonsäurerest austauscht,
das Eindampfen der alkoholisch-wässerigen Lösung des gebil'deten 2-äthyl-4-pyridinsulfosauren Alkalisalzes in Gegenwart der für die Umsetzung zum 2-Athyl-4-cyanpyridin erforderlichen Mengen Alkalicyanid vornimmt und das entstandene Cyanpyridin in an sich bekannter Weise mit Schwefelwasserstoff zum 2-Athylisonicotinsäurethioamid umsetzt.
Auf diese Weise gelangt man durch lediglich drei Arbeitsgänge vom 2-Athyl-4-chlorpyridin zum 2 ÄthyI ; 4-cyanpyridin. Das bisherige Abdestillieren des Wassers und die Extraktion des dabei erhaltenen Rückstandes mit Alkohol nach der Umsetzung des 2-Athyl-4-chlorpyridins zur 2-Athyl-4-pyridinsulfon- säure entfallen, während das bisher gesondert durchgeführte Abdampfen des Alkohols mit der Umsetzung zum 2-Athyl-4-cyanpyridin vereinigt wird. Bei einer Umsetzung des 2-j2ithyl¯4-chlorpyridins zur Sulfinsäure in alkoholisch-wässeriger Lösung wird ein 2 äthyl-4-pyridinsulfonsaures Alkalisalz erhalten, das ohne weitere Reinigung zu 2-Athyl-4-cyanpyridin umgesetzt werden kann.
Als alkoholisch-wässerige Lösungsmittell für die Umsetzung des 2-Athyl-4-chlorpyridins zur Sulfonsäure haben sich Alkohole mit 1 bis 3 Kohlenstoff- atomen und einem Wassergehalt von 20 bis 30% gut bewährt. Höhere Wassergehalte führen zu einer Er höhung der anorganischen Verunreinigungen der 2 Athyl-4-pyridinsulfonsäure, während nied'rigere Was sergehalte einen unvollständigen Umsatz zur Folge haben.
Das ohne Abtrennung und Reinigung des 2-äthyS 4-pyridinsulfonsauren Alkalisalzes hergestellte 2 Äthyl-4-cyanpyridin kann nach seiner Destillation ohne weiteres zu 2-Äthylisonicotinsäurethiamid umgesetzt werden.
Es kann somit 2-Äthylisonicotinsäurethioamid aus 2-Athpyridin einmal in einfacherer und völlig ge fahrloser Weise dadurch erhalten werden, dass man die Entwässerung des aus dem 2-Athylpyridin gewonnenen N-Oxydes in einem Lösungsmittel durch Zusatz von festen Alkalien oder azeotrope Destillation vornimmt und anschliessend das getrocknete N-Oxyd mittels Sulfurylchlorids oder C1 und SO2 zum 2-Athyl- 4-chlorpyridin umsetzt, das dann mittels Alkalibisulfits zur 2-Äthyl-4-pyridinsulfonsäure umgesetzt wird,
die man durch Extraktion mittels Alkohols von den anorganischen Salzen abtrennt und nach Abdampfen des Alkohols durch Schmelzen mit Alkalicyanid in das 2-Athyl-4-cyanpyridin überführt.
Weiterhin kann man 2-Sithylisonicotinsäurethio- amid auch in einfacherer Weise als bisher dadurch gewinnen, dass man das aus 2-Athylpyridin erhaltene und bereits entwässerte N-Oxyd zum 2-Athyl-4-chlor- pyridin umsetzt und nun den Austausch des Chlors gegen den Sulfonsäurerest in alkoholisch-wässeriger Lösung vornimmt, wobei die anschliessende Umsetzung zum 2-Äthyl-4-cyanpyridin mit dem Abdampfen des Lösungsmittels vereinigt wird.
Selbstverständlich ist es auch möglich, beide Schritte gemeinsam anzuwenden und auf diese Weise zu einem völlig gefahrlbsen und'gleichzeitig wesentlich vereinfachten Verfahren zu gelangen.
Beispiel 1
500 g 2-Äthylpyridin werden in 1250 ml Eisessig gelost und mit 1000 ml 30% igem Wasserstoffperoxyd in 3 Portionen in Abständen von jeweils 3 Stunden versetzt. Dabei erwärmt sich die Lösung auf etwa 45 C. Nach dem Eintragen des Was, serstoffperoxyd's wird im Wasserbad 30 Stunden auf 90 C erhitzt. Die Reaktionslösung wird dann bis zur Hälfte im Wasserstrahlvakuum eingeengt und durch Zugabe von Wasser wiede ergänzt. Nach zweimaliger Zugabe von Wasser wird die Destillation im Wasserbad bei 60 C unter vermindertem Druck so lange fortgesetzt, bis kein Wasser mehr überdestilliert. Der Rückstand wird mit 1200 mi Benzol versetzt und mit 50% iger Natronlauge alkalisch gemacht.
Die Benzolschicht wird durch Absaugen abgetrennt und über einen Wasserabstreifer am Rückfluss gekocht. Nachdem der Wassergehalt der benzolischen Lösung etwa 0, 1% beträgt, wird sie zur Weiterverarbeitung eingesetzt.
1300 g Suvfurylchlorid werden in eine Rührapparatur gegeben, die mit Rückflusskühler, Thermometer und Tropftrichter versehen ist. In das Sulfurylchlorid tropft man d) Ie benzolische Lösung des 2-Athylpyri- din-N-oxydes so langsam ein, dass die Reaktionstemperatur 40 bis 50 C nicht übersteigt. Nach beendigtem Eintragen lässt man noch 1 Stunde nachreagieren. Im Wasserstrahlvakuum wird das Benzol zusammen mit überschüssigem Sulfurylchlorid entfernt. Langsam wird Wasser zugetropft, bis d'as restliche Sulfurylchlorid zersetzt ist. Der Rückstand wird mittels Natronlauge alkalisch gemacht und das 2 AthyT4-chlorpyridin mit Wasserdampf übergetrieben.
Das sich am Boden der Vorlage absetzende 2-Athyl- 4-chlorpyridin wird vom Wasser getrennt und der nächsten Stufe zugeführt.
Das rohe 2-Athyl-4-chlorpyridin wird mit 350 g Natriumpyrosulfit und 1250 ml 80% igem Athandll gemischt und die Mischung 65 Stunden am Rückfluss gekocht. Das heisse Reaktionsgemisch wird mit 50% iger Natronlauge alkalisch gemacht und durch Absaugen der heissen Lösung von den anorganischen Bestandteilen getrennt. Die noch warme alkoholische Losung des 2-athyl-4-pyridinsulfonsauren Natriums wird in eine zylindrisch geformte Eisenapparatur, die mit einem kräftigen Rührer versehen ist, eingebracht. In der Apparatur sind 250 g gepulvertes Kaliumcyanid vorgelegt.
Es wird auf 100 C geheizt und'die alkoholische Lösung des 2-athyl-4-pyridinsulfonsauren Natriums in d'em Masse zugegeben, wie der Alkohol abdestill'iert.
Nachdem kein Alkohol mehr überdestilliert, wird die Temperatur auf 300 C erhält. Das gebildete Cyanpyridin destilliertimVakuum bei 45 Torr über. Zur Reinigung wird es nochmals im Vakuum bei Kp. 97 bis 99 /15 Torr destilliert. Es werden 214 g reines 2 Athyl-4-cyanpyridin erhalten.
214 g 2-Athyl-4-cyanpyridin werden in 600 ml Normalbenzin gelöst, 12 ml Triäthylamin als Katalysator zugegeben und unter Eiskühlung mit Schwefelwasserstoff gesättigt. Das Thioamid scheidet sich nach einiger Zeit in Form gelber Kristalle ab. Es wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert.
Es werden 240 g reines 2-Äthylisonicotinsäure thioamid mit einem Schmelzpunkt von 164 C erhalten. Dies entspricht einer Ausbeute von 31% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte 2-Athylpyridin.
Beispiel 2
500 g 2-Athylpyridin werden in 1250 mli Eisessig gelöst und mit 1000 ml 30% igem Wasserstoffperoxyd in 3 Portionen in Abständen von 3 Stunden versetzt. Nach dem Eintragen des Wasserstoffperoxyds wird im Wasserbad 24 Stunden auf 85 C erhitzt. Die Reaktionslösung wird nun bis zur Hälfte im Wasser strahlvakuum eingeengt und durch Zugabe von Wasser wieder ergänzt. Nach zweimaliger Zugabe von Wasser wird im Wasserbad bei 60 C im Vakuum so weit abdestilliert, bis kein Wasser mehr übergeht. Der erhaltene Rückstand wird mit 1500 ml Chloroform ver dünnt und mit 50% iger Natronlauge alkaDisch gemacht.
Durch Zentrifugieren wird die Lösung vom Natriumacetat getrennt. Das Filtrat wird mit 3% festem Atznatron versetzt und 3 Stunden gerührt. Nach dem Zentrifugieren erhält man eine klare Lösung des 2 Äthylpyridin-N-oxydes in Chloroform mit 0, 05% Wasser, die zur Weiterverarbeitung eingesetzt wird.
Die rohe 2Äthylpyridin-N-oxyd-Lösungwird in einer Rührapparatur, versehen mit Rückflusskühler, Thermometer und Tropftrichter, in der 1300 g Sul furylchlorid vorgelegt sind, in dem Masse eingetropft, dass eine Temperatur von 45 C nicht überschritten wird. Nach beendeter Zugabe der Lösung lässt man noch 1 Stunde nachreagieren. Das überschüssige Sul furylchlorid wird mit dem Lösungsmittel durch Abdestillieren entfernt und der sirupartige Rückstand mit Eiswasser versetzt. Dabei steigt die Temperatur auf etwa 70 C und fällt schnell auf 20 C ab. Die wässerige Lösung wird nun mit 50% iger Natronlauge alkalisch gemacht und der Wasserdampfdestillation unterworfen.
Das sich in der Vorlage am Boden absetzende 2-Athyl-4-chlorpyridin wird vom Wasser getrennt und der nächsten Stufe zugefiihrt.
Das rohe 2-Athyl-Schlorpyridin wird mit 450 g Kaliumhydrogensulfit und 1250 ml 80%igen Methylalkohol gemischt und 65 Stunden bei 65 C am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsprodukt wird mit 50% iger Natronlauge alkalisch gemacht und durch Absaugen der heissen Lösung von den anorganischen Bestand- teilen getrennt. Nach dem Eindampfen der methano lischen Lösung hinterbleibt ein Rückstand von 425 g eines 88% igen 2-äthyl-4-pyridinsulfonsauren Natriums.
425 g 88Siges 2-äthyl-4-pyridinsulfonsaures Natrium werden mit 270 g gepulvertem Natriumcyanid in einer zylindrischen Eisenapparatur, die mit einem stabilen Rührer versehen ist, gut vermischt. In einem Temperaturbereich von 250 bis 320 C und bei 50 Torr destilliert das 2-Äthyl-4-cyanpyridin über. Dieses wird zwecks Reinigung nochmals im Vakuum bei einem Kp. 98 bis 100'C115 Torr. destilliert. Es werden 210 g reine's 2-Sithyl-4-cyanpyridin, erhalten.
210 g 2-Athyl-4-cyanpyridin werden in 600 ml Benzin gelöst, 15 g Diäthylamin als Katalysator zugegeben und die Lösung bei 0 bis +5 C mit Schwefelwasserstoff gesättigt. Nach einiger Zeit scheidet sich das Thioamid in Form kanariengelber Kristalle ab. Es wird abgesaugt, mit Benzin nachgewaschen und nach Abpressen aus Methanol umkristalli- siet. Dabei werden 235 g reines 2-Athylisonicotinsäurethioamid'mit einem Schmelzpunkt von 163 bis 164 C erhalten. Dies entspricht einer Ausbeute von 30, 3% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte 2 Äthylpyridin.
Beispiel 3
500 g 2-Athylpyridin werden in 1200 ml Eisessig gelöst und mit 1000 ml 30% igem Wasserstoffperoxyd in 3 Portionen und in Abständen von je 3 Stunden versetzt. Nach dem Eintragen des Wasserstoffperoxyds wird im Wasserbad 30 Stunden lang bei 85 bis 90 C erwärmt. Die Reaktionslösung wird dann bis zur Hälfte im Wasserstrahlvakuum eingeengt und durch Zugabe von Wasser wieder ergänzt. Nach zweimaliger Zugabe von Wasser wird die Destillation im Wasserbad bei 60 C unter vermindertem Druck so lange fortgesetzt, bis kein Wasser mehr übergeht. Der erhaltene sirupöse Rückstand wird mit Methylenchlorid im Verhältnis 1 : 3 verdünnt und mit Soda alkalisch gemacht.
Durch Zentrifugieren wird die Lösung des 2-Athylpyridin-N-oxyds in Methylenchlorid vom Na triumacetat getrennt. Die Lösung enthält 0, 25% Wasser. Durch Zugabe von 50 g Ätzkali, 3stündiges Rüh- ren und nochmaliges Absaugen erhält man 2, 2 Liter einer klaren hellbraunen Lösung mit einem Wassergehalt von 0, 01%.
In einer Rührapparatur, versehen mit Rückflusskühler, Tropftrichter, Thermometer und Gaseinleitungsrohr, werden 500 ml Methylenchlorid vorgelegt.
Danach wird die entwässerte N-Oxyd-Lösung inner- halb 41/o Stunden eingetropft. Zugleich werden pro Stunde 50 Liter eines Gemisches, bestehend aus gleichen Volumteilen C12 und SO2, eingeleitet. Die Temperatur der Reaktionslösung steigt dabei auf 45 DC und wird durch Aussenkühlung konstant gehalten.
Nach beendetem Einleiten wird 30 Minuten nachreagieren gelasse. Das Reaktionsgemisch wird auf 20 C abgekühlt und durch den Tropftrichter kaltes Wasser langsam eingetropft. Das nicht umgesetzte Sulfurylchlorid wird durch Wasser zersetzt, wobei SO2 und HC1 als Abgase entweichen. Nach Zugabe von 500 ml Wasser ist die Gesamtentwickl'ung beendet.
Mit 50% iger Natronlauge wird die Lösung alkaldsch gemacht und anschliessend im Wasserbad erhitzt. Bei 45 bis 70 C destilliert das Methylenchlorid iiber, das mit 2n Salzsäure ausgeschüttelt wird. Durch Alkali sieren des Extraktes werden 10 g 2-Athyl-4-chlorpyri- din gewonnen. Durch Einleiten von Wasserdampf in die ursprüngliche, vom Methylenchlorid befreite wäs serige Reaktionslösung wird weiteres 2-Athyl-4-chlor- pyridin überdestilliert. Das sich am Boden der Vorlage absetzende Chlorpyridin wird vom Wasser getrennt und der nächsten Stufe zugeführt.
Das rohe 2-Äthyl-4-chlorpyridin wird mit 400 g Natriumpyrosulfit und 1400 ml 70% igem n-Propyl- alkohol gemischt und 65 Stunden am Rückfluss gekocht. Das heisse Reaktionsgemisch wird mit 50% iger Natronlauge alkalisch gemacht und durch Absaugen der heissen Lösung von den anorganischen Bestand- teilen getrennt.
Die noch warme alkoholische Lösung des 2-äthyl 4-pyridinsulfonsauren Natriums wird in eine zylindrisch geformteEisenapparatur, die mit kräftigemRüh rer versehen Åast, eingebracht. In der Apparatur sind 250 g gepulvertes Natriumcyanid vorgelegt. Es wird auf 100 C geheizt und die Lösung in dem Masse zugegeben, wie der Alkohol abdestilliert. Nachdem die alkoholische Lösung eingetragen ist und kein Alkohol mehr überdestilZiert, wird die Temperatur auf 320 C erhöht. Das gebildete 2-Athyl-4-cyanpyridin destilliert im Vakuum bei 45 Torr über.
Da das rohe Produkt durch geringe Mengen Alkohol und Wasser verunrei- nigt ist, wird es nochmals im Vakuum bei Kp. 97 bis 99 C/15 Torr destilliert. Es werden 220 g reines 2 Athyl-4-cyanpyridin erhalten.
220 g 2-Athyl-4-cyanpyridin werden in 600 ml Normalbenzin gelöst, 12 ml Trilithyliamin als Katalysator zugegeben und bei +3 C mit Schwefelwasser- stoff gesättigt. Nach einiger Zeit scheidet sich das Thioamid in Form von gelben Blättchen ab. Es wird abgesaugt, mit einer geringen Menge Benzin nachgewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Es werden 245 g reines 2-Athylisonicotinsäurethioamidlmiteinem Schmelzpunkt von 163 bis 164 C erhalten. Dies entspricht einer Ausbeute von 31, 6% der Theorie, bezo- gen auf das eingesetzte 2-Athylpyridin.
Beispiel 4
10 kg 2-Äthylpyridin werden in 24 Liter Eisessig gelöst und mit 20 Liter 30% igem Wasserstoffperoxyd in 4 Portionen zu je 5 Liter in Abständen von je 3 Stunden versetzt. Nach dem Eintragen des Wasser stoffperoxyds wird im Wasserbad 35 Stunden lang bei 85 bis 90 C erhitzt. Die Reaktionslösung wird dann bis zur Hälfte im Wasserstrahlvakuum eingeengt und durch Zugabe von Wasser wieder ergänzt. Nach zwei- maliger Zugabe von Wasser wird die Destillation im Wasserbad : bei 65 C unter vermindertem Druck so lange fortgesetzt, bis kein Wasser mehr übergeht. Der erhaltene sirupöse Rückstand wird mit 20 Liter Benzol verdünnt und mit 50% iger Natronlauge alkalisch gemacht.
Durch Zentrifugieren wird die Lösung dles 2-Athylpyridin-N-oxydes in Benzol vom Natriumacetat getrennt und mit Benzol nachgewaschen. Da die benzolische Lösung noch 2, 5% Wasser ehthält, wird über einen Wasserauskreiser das restliche Wasser azeotrop entfernt.
In einer Rührapparatur, versehen mit Rückflusskühler, Tropftrichter, Thermometer und Gaseinleitungsrohr, werden 5 Liter Benzol vorgelegt. Danach wird die entwässerte N-Oxydlösung innerhalb von 10 Stunden zulaufen gelasse. Gleachzeitig werden pro Stunde 400 Liter eines Gasgemisches, bestehend aus gleichen Volumteilen C12 und SO2, eingeleitet. Die Temperatur steigt dabei auf 40 bis 45 C und wird durch Aussenkühlung in diesem Bereich gehalten.
Nach genannter Zeit wird die Gaszufuhr abgebrochen.
Man lässt noch eine Stunde nachreagieren, kühlt auf 20 C ab und tropft durch den Tropftrichter langsam kaltes Wasser ein. Dabei wird das nicht umgesetzte Sulfurylchlorid zersetzt ; SO2 und HCl entweichen als Abgase. Nach Zugabe von 6 Liter Wasser ist die Gasentwicklung nahezu beendet,
Mit 50% iger Natronlauge wird die Lö, sung alkalisch gemacht und anschliessend im Wasserbad erhitzt.
Bei 70 bis 80 C destilliert das Benzol über. Das De stillat wird mit 2n Salzsäure ausgeschüttet. Durch Al- kalisieren des Salzsäureextraktes werden 200 g 2 ithyS4-chlorpyridin gewonnen. Durch Einleiten von Wasserdampf in das vom Benzol befreite Gemisch wird die Hauptmenge des 2-Athyl-4-chlorpyridins azeotrop überdestilliert. Das sich am Boden der Vorlage absetzend ! e Chlorpyridin wird vom Wasser abgetrennt und der nächsten Arbeitsstufe zugeführt.
Das rohe 2-Athyl-4-chlorpyridin wird mit 8 kg Natriumpyrosulfiit und 25 Liter 80% igem Athylalkohol gemischt und 60 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das heisse Reaktionsgemisch wird mit 50% iger Natronlauge alkalisch gemacht und durch Zentrifugieren der heissen Lösung von den organischen Bestandteilen getrennt.
In einer zylindrisch geformten Eisenapparatur, die mit kräftigem Rührer versehen ist, werden 5 kg gepul- vertes Natriumcyanid vorgelegt und die noch warme alkoholische Lösung des 2-äthyl-4-pyridinsulfonsauren Natriums in dem Masse bei 100 C eingebracht, wie der Alkohol abdestilliert. Nachdem die alkoholische Lösung eingetragen ist und kein Alkohol mehr über destilliert, wird die Temperatur bis zu 320 C erhöht.
Das gebildete 2-Athyl-4-cyanpyridin destilliert bei einem Druck von 60 Torr über. Da das rohe Nitril noch etwas Alkohol und Wasser enthält, wird es zur Weiterverarbeitung unter einem Druck von 16 Torr bei einer Siedetemperatur von 100 bis 102 C destilliert. Es werden 4225 g reines 2-A'thyl-4-cyanpyridin erhalten.
4225 g 2-Athyl-4-cyanpyridin werden in 15 Liter Normalbenzin gelöst, 200 ml Di-n-butylamin als Ka talysator zugegeben und bei +3 C mit H2S gesättigt.
Nach einiger Zeit scheidet sich das Thioamid in Form von gelben Blättchen ab. Es wird abgesaugt, mit einer geringen Menge Benzin nachgewaschen und aus Methanol umkristallisiert.
Es werden 4, 4 kg reines 2-Athylisonicotinsäure- thioamid mit einem Schmelzpunkt von 163 bis 164 C erhalten. Durch Einengen der methanolischen Mutterlauge und nochmaliges Umkristallisieren des dadurch gewonnenen Thioamids erhält man noch 400 g reines Thioamid vom gleichen Schmelzpunkt.
Die Gesamtausbeute beträgt somit 4, 8 kg, entsprechend einer Ausbeute von 30, 7% der Theorie, bezogen auf 2-Athylpyridin.