CH375017A - Procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'imidazole - Google Patents
Procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'imidazoleInfo
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Description
Procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'imidazole La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'imidazole de formule
EMI0001.0005
dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou aralcoyle éventuellement substi tué,
A un radical hydrocarboné aliphatique saturé divalent à chaîne droite ou ramifiée possédant de deux à quatre atomes de carbone et X un atome d'hydrogène ou un radical acyle.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé de l'imidazole de formule
EMI0001.0017
avec un dérivé de formule Z-A-OY, Z étant un reste d'ester réactif '(tel qu'un atome d'halogène ou un reste d'acide sulfurique ou sulfonique) et Y étant un radical acyle, un atome d'hydrogène ou un substi tuant remplaçable par un atome d'hydrogène (par exemple un radical tétrahydropyrannyle ou benzyle) et en ce que, dans ce dernier cas,
l'on remplace ledit substituant par un atome d'hydrogène.
Les dérivés de l'imidazole répondant à la formule ci-dessus possèdent dès propriétés chimiothérapeuti- ques précieuses. Ils sont plus particulièrement utili sables pour combattre les infections dues aux pro tozoaires pathogènes tels que certaines espèces d'ami- bel (par exemple Endamoeba histolytica) ou de tri chomonas (par exemple Trichomonas vaginalis). Ils ont en outre l'avantage d'avoir une très faible toxicité.
Exemple 1 On chauffe<B>127</B> g de méthyl-2 nitro-4(5) imida- zole avec 795 g de chlorhydrine du glycol à 128 1300 pendant 18 heures, puis on distille sous pression réduite (30 mm de mercure) 660 g de chlorhydrine. Le résidu est repris par 300 cm3 d'eau. On filtre. Le filtrat est rendu alcalin .par addition de 100 c13 de lessive de soude (d= 1,33).
On extrait par<B>1000</B> cm3 de chloroforme. Après évaporation du chloroforme sous vide, on obtient 77 g d'une masse pâteuse qui est recristallisée dans 450 cm3 d'acétate d'éthyle, en présence de noir animal.
On obtient ainsi 24 g d'(hy- droxy-2' éthyl)-1 méthyl-2 nitro-5 imidazole, sous forme d'une poudre cristalline blanc crème, présen tant au banc Kofler un point de fusion de 158-1600. Exemple 2 12,7 g de méthyl-2 nitro-4(5) imidazole et 32 g de tosylate de benzyloxy-3 propyle (P. F.
= 33o) sont chauffés pendant deux heures à<B>1350.</B> Lorsque la réaction est terminée, le mélange réactionnel est refroidi à 250 puis agité avec 50 cm3 d'acide chlor hydrique. On extrait à l'éther le tosylate de benzyl- oxy-3 propyle qui n'a pas réagi et on alcalinise les liqueurs acides avec du carbonate de potassium.
La .suspension obtenue est filtrée pour éliminer le méthyl-2 nitro-4(5) imidazole de départ, qui est lavé plusieurs fois à l'eau, puis au chloroforme. Le filtrat est ensuite décanté puis extrait au chloroforme. Les portions chloroformiques sont réunies, séchées sur carbonate de potassium anhydre, puis évaporées sous pression réduite<B>:</B> on obtient<I>22 g de</I> produit huileux brut.
Le produit brut obtenu est mis en solution dans 110 cm3 d'acide chlorhydrique à 15 % et la dében- zylation est effectuée par chauffage de cette solution pendant 5 heures à reflux.
Après refroidissement, la solution est épuisée plusieurs fois au chloroforme, puis les liqueurs acides sont alcalinisées avec du car bonate de potassium. On extrait plusieurs fois au chloroforme et sèche les solutions chloroformiques sur carbonate de potassium anhydre ; après évapora tion du solvant sous pression réduite, on obtient 7 g de base huileuse brute.
Par addition d'acide chlorhydrique en solution dans l'éther à une solution acétonique de la base puis recristallisation des cristaux obtenus dans le mélange éthanol-éther, on obtient finalement 4 g de chlorhydrate d'(hydroxy-3' propyl)-1 méthyl-2 nitro-5 imidazole fondant à 115o. Exemple 3 23,
8 g d'éthyl-2 nitro- 4(5) imidazole et 51,7 g de tosylate de benzyloxyéthyle (P. F. = 430) sont chauffés pendant 3 heures à 135". Après traitement des produits réactionnels comme dans l'exemple 1, on obtient 26,2g de produit huileux brut que l'on débenzyle par chauffage à l'ébullition dans 130 cm3 d'acide chlorhydrique à 15 %.
Après traitement de la solution chlorhydrique, .on obtient 8,2 g de base brute cristallisée que l'on purifie par recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle-heptane. On isole finale- ment 7,25 g d'(hydroxy-2' éthyl)-1 éthyl-2 nitro-5 imidazole fondant à 87-88 .
Les dérivés de l'imidazole obtenus par le procédé selon l'invention et dans lesquels X est un atome d'hydrogène peuvent être estérifiés comme suit A - 8,55 g -d'(hydroxy-2' éthyl)-1 méthyl-2 nitro-5 imidazole sont mis en suspension dans 100 cm3 de chloroforme anhydre.
On ajoute 4,15 g de pyridine anhydre et après avoir refroidi à 5 , on ajoute goutte à goutte en 20 minutes, 7,75 g de chlo rure de dichloracétyle. Lorsque l'addition est termi née, on laisse la température remonter jusqu'à 150 puis chauffe une heure à l'ébullition. On refroidit ensuite la solution chloroformique, puis lave celle-ci plusieurs fois à l'eau.
Après évaporation du solvant, l'ester brut obtenu est purifié par recristallisations successives dans le mélange benzine-heptane, puis dans l'oxyde d'isopropyle.
On obtient finalement 7,2 g de (dichloracétoxy-2' éthyl)-l méthyl-2 nitro-5 imidazole fondant à 86-870. B.- En opérant comme ci-dessus, avec<I>8,55g</I> d'(hydroxy-2' éthyl)-1 méthyl-2 nitro-5 imidazole, 4,15 g de pyridine anhydre en solution dans 100 cm3 de chloroforme, et 4,13 g de chlorure d'acétyle, on obtient 8,
25 g d'ester brut que l'on purifie par recris- tallisation dans l'oxyde d'isopropyle. On récolte fina lement 6,4 g d'(acétoxy-2' éthyl)-1 méthyl-2 nitro-5 imidazole fondant à 741).
C - En opérant. comme ci-dessus, avec 6,85 g d'(hydroxy-2' éthyl)-1 méthyl-2 nitro-5 imidazole, 3,32 g de pyridine anhydre en solution dans 80 cm3 de chloroforme anhydre et 12,7 g de chlorure de stéaroyle, on obtient 14,5 g d'ester brut que l'on purifie par recristallisations successives dans l'éther de pétrole.
On récolte finalement 6,1 g de (stéaroyl- oxy-2' éthyl)-1 méthyl-2 nitro-5 imidazole fondant à 51o.
D - En opérant comme ci-dessus, avec 8,55 g d'(hydroxy-2' éthyl)-1 méthyl-2 nitro-5 imidazole, 4,15 g de pyridine anhydre en solution dans 100 cm3 de chloroforme anhydre et 8,75 g de chlorure de cinnamoyle, on obtient 10,
9 g d'ester brut que l'on purifie par recristallisations successives dans le mé lange acétate d'éthyle-heptane et dans l'oxyde d'iso- propyle. On récolte finalement 6,7 g de (cinnamoyl- oxy-2' éthyl)-1 méthyl-2 nitro-5 imidazole fondant à 1000.
E - 8,55 g d'(hydroxy-2' éthyl)-1 méthyl-2 nitro-5 imidazole sont mis en suspension dans 100 cm3 de chloroforme anhydre.
On ajoute 4,15 g de pyridine anhydre et après avoir refroidi à 5o, on ajoute goutte à goutte, en maintenant la température inférieure à 50, 8,4 g de chlorure de sahcyloyle, en 50 minutes. Après la coulée, on maintient la tempé rature à -I- 51, pendant une heure puis agite à tem- pérature ambiante pendant 19 heures..
On ajoute ensuite à la solution 60 cm3 d'eau<B>;</B> il se forme un précipité blanc que l'on essore; on réçupère ainsi une partie de l'(hydroxy-2' éthyl)
-1 méthyl-2 nitro-5 imidazole mis en oeuvre. Le filtrat est décanté et les solutions chloroformiques sont lavées plusieurs fois à Peau puis avec une solution de bicarbonate à 10 %. Après séchage de la solution chloroformique sur sul fate de sodium anhydre et évaporation du solvant, on obtient 9,7 g de base huileuse brute.
Après dis solution de celle-ci dans le benzène et extractions répétées de la solution avec de l'acide chlorhydrique à 15 %, les, portions acides sont réunies, et alcalini- sées avec du carbonate de potassium. On extrait plu sieurs fois au chloroforme et sèche les solutions chlo- roformiques réunies sur sulfate de sodium anhydre.
Après évaporation du solvant, la base brute obtenue est purifiée par addition d'une solution d'acide chlor hydrique dans l'éther à une solution éthanolique de celle-ci ; on récolte finalement le chlorhydrate de (salicyloyloxy-2' éthyl)-1 méthyl-2 nitro-5 imidazole fondantà 1540.
Claims (1)
- REVENDICATION Procédé pour la préparation de dérivés de l'imi- dazole de formule EMI0002.0225 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou aralcoyle éventuellement substitué, A un radical hydrocarboné aliphatique, saturé, diva- lent, à chaîne droite ou ramifiée,possédant de deux à quatre atomes de carbone et X un atome d'hydro gène ou un radical acyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé de l'imidazole de formule EMI0003.0005 avec un dérivé de formule Z-A-OY, Z étant un reste d'ester réactif et Y étant un radical acyle, un atome d'hydrogène ou un substituant remplaçable par un atome d'hydrogène et en ce que, dans ce dernier cas, l'on remplace ledit substituant par un atome d'hydrogène.SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que Y est un radical tétrahydropyrannyle. 2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que Y est un radical benzyle. 3. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on estérifie un dérivé de l'imidazole dans lequel X = H. 4. Procédé selon la sous-revendication 3, carac térisé en ce que l'estérification est effectuée par l'ac tion d'un chlorure d'acide en présence de pyridine.
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