BE879730R

BE879730R - Derives d'alkylenediamines

Info

Publication number: BE879730R
Application number: BE0/197895A
Authority: BE
Inventors: P Manoury
Original assignee: Synthelabo
Priority date: 1978-02-06
Filing date: 1979-10-30
Publication date: 1980-04-30

Description


  "Dérivés d'alkylènediamines"  <EMI ID=1.1> 

  
Le présent brevet de perfectionnement a pourobjet des dérivés d'alkylè  ne-diamines et leur préparation.

  
Dans le brevet principal n[deg.] 873.909 du 2 février 1979, ont été décrit:

  
 <EMI ID=2.1> 

  

 <EMI ID=3.1> 


  
dans laquelle 

  
 <EMI ID=4.1> 

  
-  me d'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, ou le radical benzyle, 

  
n est égal à 2,3 ou 4, et 

  
 <EMI ID=5.1> 

  
soit un radical

  

 <EMI ID=6.1> 


  
i

  
 <EMI ID=7.1> 

  
!

  
soit un radical.

  
soit un radical -

  
i

  

 <EMI ID=8.1> 


  
 <EMI ID=9.1> 

  

 <EMI ID=10.1> 


  
où m est 0, 1 ou 2 et ? est 0, 1 ou 2- 

  
 <EMI ID=11.1> 

  
 <EMI ID=12.1> 

  

 <EMI ID=13.1> 
 

  
dans laquelle 

  
 <EMI ID=14.1> 

  
me d'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, ou le radical benzyle,

  
n est égal à 2,3 ou 4, et

  
R représente soit un radical cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone 

  
soit un radica:

  

 <EMI ID=15.1> 


  
1 où m est 0, 1 ou 2 ; , 

  
soit un radical

  

 <EMI ID=16.1> 


  
ou \ /, 

  
soit un radical

  

 <EMI ID=17.1> 


  
où m est 0, 1 ou 2 et ? ;

  
est 0, 1 ou 2. 

  
La nouvelle structure des composés (Ibis) a été confirmée par de nom-

  
 <EMI ID=18.1> 

  
La structure des composés (I) découle de la structure des aminés '

  
 <EMI ID=19.1> 

  
nazolines (II) . 

  
; Or la structure des aminés (III) , ne correspond &#65533;as à la formule 

  
 <EMI ID=20.1> 

  

 <EMI ID=21.1> 


  
 <EMI ID=22.1> 
 <EMI ID=23.1> 
 <EMI ID=24.1>   <EMI ID=25.1> 

  

 <EMI ID=26.1> 


  
 <EMI ID=27.1> 

  
intermédiaire(III bis)a la formule 

  

 <EMI ID=28.1> 


  
c'est une aminé secondaire. 

  
Or dans le brevet principal l'amine intermédiaire était représentée

  
 <EMI ID=29.1> 

  

 <EMI ID=30.1> 


  
 <EMI ID=31.1> 

  
et était une aminé primaire.. ' 

  
 <EMI ID=32.1> 

  
!en effet 

  
 <EMI ID=33.1> 

  
de couplage avec l'hydrogène celuici étant très mobile (sa vitesse

  
 <EMI ID=34.1> 

  
 <EMI ID=35.1>  

  
 <EMI ID=36.1> 

  
L'amine (III bis) est donc une amine secondaire.

  
Des considérations chimiques relatives à la réduction du nitrile intermédiaire 

  

 <EMI ID=37.1> 


  
 <EMI ID=38.1> 

  
En effet la réduction catalytique du nitrile intermédiaire conduit, suivant les conditions de réduction, à l'amine primaire (III) et à

  
 <EMI ID=39.1> 

  
hydropyrimidine intermédiaire 

  

 <EMI ID=40.1> 


  
1 par fois isolée lors de la réduction. 

  
!Les références suivantes confirment cette réaction : 

  
 <EMI ID=41.1> 

  
Mikolajewska and Antoni Kotelko (Akad. Med., Lodz). Acta Polon. 

  
 <EMI ID=42.1> 

  
 <EMI ID=43.1> 
 <EMI ID=44.1> 
  <EMI ID=45.1> 

  
que lors de la réduction du nitrile 

  

 <EMI ID=46.1> 


  
(intermédiaire pour la

  
préparation de l'amine condensée avec la quinazoline) il se forme  un mélange des deux amines 

  

 <EMI ID=47.1> 


  
qui ont été séparées par chromatographie et dont la structure a été vérifiée: 

  
 <EMI ID=48.1>  . que l'aminé (III) ne réagit que lentement avec la  quinazoline (II) dans les conditions décrites,  i . que l'aminé (III bis) réagit rapidement avec la  <EMI ID=49.1>  . et crue, dans le temps, l'aminé (III ) se transforme en aminé (III bis) .  1 

  
 <EMI ID=50.1> 

  
i 

  
: par ailleurs la Demanderesse a pu synthétiser les composes finals  <EMI ID=51.1>  puisque les composés obtenus par ce nouveau procédé ont le même point de fusion, les mêmes caractéristiques physiques et les mêmes . spectres que les composés obtenus par le procédé décrit dans le .brevet orincipal.

  
<1>  i&#65533; Ce nouveau procédé consiste à faire réagir une quinazoline (II) 

  

 <EMI ID=52.1> 


  
avec un nitrile 

  
1

  

 <EMI ID=53.1> 


  
1 puis à réduire le nitrile intermédiaire obtenu en composé 

  

 <EMI ID=54.1> 


  
i 

  
 <EMI ID=55.1> 

  
 <EMI ID=56.1> 

  
! final (I bis) 

  

 <EMI ID=57.1> 


  
 <EMI ID=58.1> 

  
:Le premier exemple reprend le procédé du brevet principal. 

  
 <EMI ID=59.1> 
 <EMI ID=60.1> 
  <EMI ID=61.1> 

  
man et Adams (J. Am. Chem. Soc. 1923, 45, 3029). Cet acide bout à
84[deg.] sous 0,1 mm de Hg.

  
 <EMI ID=62.1> 

  
On refroidit la solution à 0-5[deg.] et on y ajoute goutte à goutte
32,4 g (0,3 mole) de chloroformiate d'éthyle en maintenant la température inférieure à 5[deg.]. Quand l'addition est terminée, on agite  encore 1/4 d'heure et on ajoute lentement ensuite une solution de

  
 <EMI ID=63.1> 

  
rieure à 5[deg.] pendant 1 heure, puis on l'abandonne au repos pendant :
une nuit à la température ambiante. On filtre le précipité forme, on évapore le solvant du filtrat et on distille le résidu. On re-  cueille ainsi la cyano-2 N-méthyl-N-tétrahydrofuroyl êthylamine  qui bout à 118-120[deg.] sous une pression de 0,05 mm de Hg. 

  
 <EMI ID=64.1> 

  
drpgène de 50 atmosphères, en solution dans 100 ml d'éthanol renfermant 10% d'ammoniac et en présence de 10 g de rhodium sur alu- j mine. Quand l'absorption d'hydrogène est terminée, on filtre le  catalyseur, évapore le solvant et distille le résidu. On recueille

  
 <EMI ID=65.1> 

  
 <EMI ID=66.1> 

  
Le spectre IR montre la disparition de la bande due au radical 

  
 <EMI ID=67.1> 

  
On porte alors à la température du reflux une suspension, de 3,7 g  ( 0 , 02 mole) de l'aminé précédente, 4,8 g (0,02 mole) d'amino-4 

  
 <EMI ID=68.1> 

  
On maintient l'ébullition pendant 7 heures, abandonne le mélange ; pendant une nuit, puis on filtre le précipité et Ci? le lave avec de l'acétate d'éthyle et ensuite de l'éther.

  
 <EMI ID=69.1>  1 Il' thanol et d'éther. On obtient ainsi le chlorhydrate de N -(amino-4 

  
 <EMI ID=70.1> 

  
hydrate. 

  
On chauffe à la température de reflux pendant 5 heures un mélange !  de 14,4 g (0,06 mole) de chloro-2 amino-4 diméthoxy-6,7 quinazoliné,
10 g (0,12 mole) de méthylamino-3 propionitrile dans 100 ml d'al-  cool isoamylique. On essore le précipité après refroidissement et  on le lave plusieurs fois avec de l'éthanol chaud. 

  
 <EMI ID=71.1> 

  
i

  
 <EMI ID=72.1> 

  
 <EMI ID=73.1> 

  
 <EMI ID=74.1> 

  
résidu avec du chlorure de méthylène pour séparer un léger insolu-' 

  
 <EMI ID=75.1> 

  
 <EMI ID=76.1> 

  
 <EMI ID=77.1>  Il au reflux pendant lh 30. On évapore le solvant et l'on ajoute de la soude 2N au résidu d'évaporation. On le triture puis on décante la soude. L'huile résiduelle est reprise par du chloroforme. On lave la couche organique à la soude 2N, la sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore sous vide.

  
L'amine résiduelle est transformée en chlorhydrate dans de l'iso-  propanol par addition de la quantité théorique d'éthanol chlorhy- 

  
 <EMI ID=78.1> 

  
fondant à 235[deg.]C. 

  
Le produit obtenu est identique en CCM au produit de l'exemple 1.

  
Les points de fusion des produits de l'exemple 1, de l'exemple 2 et du mélange de ceux-ci sont les mêmes. 

  
 <EMI ID=79.1> 

  
monochlorhydrate. 

  
 <EMI ID=80.1> 

  
 <EMI ID=81.1> 

  
température de reflux pendant 3 heures.

  
On évapore le solvant et reprend le résidu avec de la soude 2N.  L'huile résiduelle obtenue après décantation est reprise par du

  
 <EMI ID=82.1> 

  
 <EMI ID=83.1>  

  
1 v

  
Ce composé est identique au produit précédemment obtenu par la méthode décrite dans l'exemple 1, lorsque le radical R est le radica cyclopentyle au lieu du radical tétrahydrofuryle. 

  
 <EMI ID=84.1> 

TABLEAU 

  

 <EMI ID=85.1> 
 

  
Les composés de l'invention sont utiles dans le domaine cardiovasculaire comme antihypertenseurs.

  
Leurs propriétés sont celles qui ont été décrites dans le brevet  principal. 

  
Revendications

  
1. Amides d'alkylènediamines répondant à la formule générale (Ibis)

  

 <EMI ID=86.1> 


  
dans laquelle

  
 <EMI ID=87.1> 

  
me d'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, ou le radical benzyle, 

  
 <EMI ID=88.1> 

  
R représente soit un radical cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone ;

  
 <EMI ID=89.1> 

  

 <EMI ID=90.1> 


  
 <EMI ID=91.1> 

  
soit un radical

  

 <EMI ID=92.1> 


  
soit un radical

  

 <EMI ID=93.1> 


  
i où m'est 0, 1 ou 2 et ?  est 0, 1 ou 2 ; 

  
;ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acce&#65533;Stables. 

  
 <EMI ID=94.1>

Claims

<EMI ID=95.1>

le ou benzyle.

4. Composés selon la revendication 3, pour lesquels R représente

<EMI ID=96.1> <EMI ID=97.1>

chlorhydrate.

6. Médicament, caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif un des composés spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1 à 5.

7. Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir une quinazoline (II)j

<EMI ID=98.1>

avec un nitrile

<EMI ID=99.1>

<EMI ID=100.1>

<EMI ID=101.1>

que l'on fait réagir avec un compose RCOX pour obtenir le composé! final (I bis)

<EMI ID=102.1>