CH339203A - Procédé de préparation de 9x-fluoro-stéroïdes du groupe pregnane - Google Patents

Description

  Procédé de préparation de     9 -fluoro-stéroïdes    du groupe     prégnane       Le présent brevet a pour objet un procédé de  préparation de     9a-fluoro-stéroïdes    du groupe     pre-          gnane.    Ce procédé est caractérisé en ce qu'on fait  réagir un     9p,11p-oxydo-stéroïde    du groupe     pregnane     La réaction en question peut être représentée    avec de l'acide     fluorhydrique,    ce qui donne le     9a-          fluoro-llp-hydroxy-stéroïde    correspondant. On effec  tue de préférence la réaction dans un solvant exempt  d'alcool, à environ 00 C.  



  par l'équation suivante  
EMI0001.0011     
    Y peut être de l'hydrogène ou un groupe - OH ou  -     O(acyle),    Z peut être de l'hydrogène ou un groupe  a-hydroxyle, la liaison entre les positions 4 et 5 est  saturée ou non saturée, R peut être de l'hydrogène,  R' peut être un groupe hydroxyle, ou encore R et R'  peuvent former ensemble un groupe     céto    ou un  groupe transformable par hydrolyse en un groupe  hydroxyle ou     céto.     



  Le procédé ci-dessus peut, le cas échéant, être  complété par l'oxydation du dérivé     11(3-hydroxy    ob  tenu en le     9a-fluoro-11-céto-stéroïde    correspondant,  par exemple la     9a-fluorocortisone.    Cette oxydation  peut être effectuée par les procédés conventionnels  d'oxydation, par exemple au moyen d'acide     chromi-          que    dans l'acide acétique glacial.  



  Le présent procédé permet notamment de pré  parer la     9a-fluorohydrocortisone,    la 9a-fluorocorti-         costérone,    les esters de ces composés, la     9a-fluoro-          11(3-hydroxyprogestérone    et la     9a-fluôro-11(3,17a-di-          hydroxyprogestérone.    Comme mentionné, ces     9a-          fluoro-11#-hydroxy-stéroïdes    peuvent alors être oxy  dés en composés     11-céto.    correspondants.  



  Les stéroïdes du groupe     pregnane    ayant un subs  tituant     9a-fluoro    et un substituant     11-céto    ou 11p  hydroxy (ainsi que les esters de ceux ayant un  groupe     21-hydroxy),    contrairement à ce que l'on  aurait prédit, possèdent une activité corticoïde à  l'essai du glycogène du foie.  



  Cette activité est bien plus grande que celle des  stéroïdes correspondants dans lesquels un autre reste  halo est substitué au lieu du reste     9a-fluoro,    et est  de même plus grande que celle des stéroïdes corres  pondants non substitués en position 9. Les     9a-fluoro-          stéroïdes    qui ont un groupe     21-hydroxy    peuvent être      obtenus directement sous forme de leurs esters d'aci  des gras, spécialement d'esters d'acides     alcanoïques     inférieurs, ou être facilement convertis en ceux-ci.  



  Comme     9p,        llp-oxydo-stéroïde    de départ, on  peut notamment     utiliser    la     9p,11        p-oxydo-04-pre-          gnène-17a,21-diol-3,20-dione    (ou     9p,llp-oxydo-17(X,          21-dihydroxyprogestérone),    la     9p,11        p-oxydo-04-pre-          gnène-21-ol-3,20-dione    (ou 9p,llp-oxydo-21-hydr-         oxy-progestérone),    les esters de ces composés, la     9p,     11     p-oxydoprogestérone    et la     9p,

  11        p-oxydo-17a-hy-          droxyprogestérone.     



  Les formules ci-dessous illustrent schématique  ment et dans l'ordre les réactions d'une préparation  de     l'oxydo-stéroïde    de départ, du procédé selon l'in  vention, et de l'oxydation éventuelle du produit  final.  
EMI0002.0020     
    I     Y=OAc;        Z=OH          II        Y=OAc;        Z=H     III     Y=Z=H     IV     Y=H;        Z=OH       V     Y=OAc;        Z=OH     VI     Y=OAc;

          Z=H     VII     Y=Z=H          VIII        Y=H;        Z=OH     IX     Y=Z=OH     
EMI0002.0038     
    X     Y=OAc;        Z=OH     XI     Y=Z=OH     XII     Y=OAc;        Z=H          XIII        Y=OH;        Z=H          XIV        Y=Z=H          XV        Y=H;

          Z=OH            XVI    Y =     OAc    ; Z = OH       XVII        Y=Z=OH          XVIII    Y =     OAc    ; Z = H       XIX        Y=OH;        Z=H          XX        Y=Z=H          XXI        Y=H;        Z=OH       On montre, par l'exemple ci-dessous, comment  le stéroïde de départ peut être préparé ;

   (dans les  exemples ci-après, toutes les températures sont don  nées en degrés centigrades, et toutes les dilutions  sont faites avec de l'eau, à moins de spécification  contraire).  



       04-pregnène        9p,11p-oxydo-17a-ol-3,20-dione    (VIII)  <I>(a) 11</I>     a-tosyloxy-17a-hydroxyprogestérone     <I>à partir de 11</I>     a-17a-dihydroxy-          progestérone     On dissout 1,2 g de     lla,17a-dihydroxyprogesté-          rone    dans 12 ml de     pyridine    anhydre, et à la solu  tion résultante,     immergée    dans un bain de glace, on    ajoute goutte à goutte en agitant une solution de  1,4g de chlorure de     p-toluène-sulfonyle    dans du  chloroforme exempt d'alcool.

   Cette addition demande  environ deux heures, après quoi on laisse le mélange  de réaction à 00 pendant encore deux heures, puis  éventuellement     jusqu;au    lendemain, à la température  ordinaire. On ajoute de la glace et, après une     demi-          heure,    la solution est concentrée à un faible volume  sous vide. Le résidu résultant est traité par du chlo  roforme et de l'eau et la solution dans le chloroforme  est lavée avec de l'acide chlorhydrique dilué froid,  avec une solution diluée de bicarbonate de sodium  et finalement avec de l'eau. La solution dans le  chloroforme est séchée sur du sulfate de sodium puis  évaporée à siccité dans le vide.

   On obtient environ      1,7 g du     tosylate,    lequel, après recristallisation à par  tir d'acétone, a les propriétés suivantes<B>:</B> P. F. envi  ron 143 -1460     (déc.)    ;     [ ]23    =     +    480 (C = G,29  dans du chloroforme) ;     @é#nol    = 299 mu     (s    =  26,500 ), 274     m#t        (e    = 606), 285     m[.        (s    = 305) ;

         iNuiol    = 3,03     1.    (OH), 5,88     l,,    5,99     li,    6,05     #t.        Ana-          max.     



  lyse<B>:</B> calculé pour     C28H2EO5S   <B>(500, 63)</B> : C = 67,17 ;  H = 7,25 ; S = 6,44. Trouvé (approximativement)  C = 67,08 ; H = 7,52 ; S = 6,35.    <I>(b)</I>     A4,-9(i1)-pregnadiène-17a-ol-3,20-dione     <I>à partir de 11</I>     a-tosyloxy-l7a-hydroxy-          progestérone       On traite 1,19g de     lla-tosyloxy-17a-hydroxy-          progestérone    avec 2,4 g d'acétate de sodium anhydre  dans 25 ml d'acide acétique glacial. Le mélange est  chauffé avec     reflux    pendant une heure.

   Après éva  poration de la plus grande partie de l'acide acétique  dans le vide, le résidu est repris dans du chloro  forme et extrait avec de l'eau puis avec du bicarbo  nate de sodium dilué, puis de nouveau avec de l'eau.  La solution dans le chloroforme, qui contient le pro  duit cherché, est séchée sur du sulfate de sodium,  puis le chloroforme est     éliminé    dans le vide. Le ré  sidu (environ 693 mg) cristallise facilement à partir  d'acétone, en donnant environ 520 mg de     A4,9(11)_          pregnadiène-17a-ol-3,20-dione    pure, ayant les pro  priétés suivantes<B>:</B> P.

   F. environ 214 - 2160 ;     [ ]D    =  + 670 (C = 0,82 dans le chloroforme)<B>;</B>     l",âX=     239     m[,        (E    = 18,450) ;     I,m@i@l    = 2;88     [,    (OH), 5,87     @,          (20-cétone),    5,99     [,    6,04     u,    6,16     #t        (A4-3-cétone).     Analyse: calculé pour     021H2803    (328,44) : C =  76,79 ; H = 8,59. Trouvé (approximativement)  C =<B>76,52;</B> H = 8,46.  



  <I>(c)</I>     9a-bromo-11        p,17a-dihydroxyprogestérone    (IV),  <I>à partir de</I>     A4,9(11)=pregnadiène-17a-ol-          3,20-dione     On traite 330 mg de     A4,9(11)-pregnadiène-17a-ol-          3,20-dione,    en suspension dans du     dioxane    et de  l'eau, avec 200 mg de     N-bromo-acétamide    et 3 ml  d'acide perchlorique aqueux 1 N ; le mélange est  doucement agité de temps en temps jusqu'à ce qu'il  soit devenu parfaitement limpide.

   Après une durée  totale de réaction d'une heure, on ajoute une solu  tion diluée de     sulfite    de sodium jusqu'à ce que la  solution jaune soit presque complètement décolorée.  On ajoute alors du chloroforme, puis on     élimine    la  faible phase aqueuse qui     surnage.    On lave la phase       chloroforme-dioxane,    qui contient la     bromohydrine     (IV), avec du bicarbonate de sodium dilué et avec  de l'eau, puis on la sèche sur du sulfate de sodium.  L'élimination des solvants dans le vide laisse un  résidu amorphe, que l'on dissout dans de l'acétone.  Une cristallisation se produit rapidement.

   Le produit  brut résultant (environ 450 mg) est     recristallisé    à  partir     d'acétone-chloroforme    ; il donne environ  362 mg (85%) de 9a-bromo-11p,17a-dihydroxy-    progestérone pure, ayant les propriétés suivantes  P. F. environ     189-1911,        (déc.)    ; [a] D =+1280  <B>(C=0,33</B> dans du chloroforme) ;     lmeX.    = 243     m[,     (8 = 16,700) ;     INuiol    = 2,88     [,    (OH), 5,86     [t        (20-cé-          max.     



       tone),    6,04     l.,    6,08     [,        (A4-3-cétone).    Analyse<B>:</B> calculé  pour     C21H2904Br    (425,36) : C = 59,29 ; H = 6,87 ;  Br = 18,79. Trouvé (approximativement) : C =  59,59 ; H = 6,81 ; Br = 18,61.  



  <I>(d) Préparation de</I>     A4-pregnène-9(3,11(3-oxydo-          17a-ol-3,20-dione    (VIII),<I>à partir de</I>     9a-          bromo-11(3,17a-dihydroxyprogestérone    (IV)    Une solution de 247 mg de     9a-bromo-11(3,17a-          dihydroxyprogestérone    et 630 mg d'acétate de potas  sium     anhydre    dans 19 ml d'alcool absolu est chauf  fée à reflux pendant 90 minutes. Après addition de  2     ml    d'eau, la solution est concentrée dans le vide  jusqu'à cristallisation naissante.

   On ajoute de nou  veau de l'eau (5 ml) et la     cristallisation    est terminée  dans un réfrigérant ; on obtient une seconde récolte  par concentration de la liqueur-mère. Le produit  brut obtenu est     recristallisé    à partir     d'acétone-hexane,     et donne la     A4-pregnène-9(3,11p-oxydo-17a-ol-3,20-          dione    pure, ayant les propriétés suivantes : P.

   F. en  viron 197 -<B>1990</B> ;     [a]23    =     +    60 (C = 0,32 dans du       CHC13)    ;     @,m@X.=    243 mu     (s    = 15,200), 283 mu     (e    =  630) ;     iNuiol    =     2,86u,        3,05u    (OH), 5,89     u    (20-C0),  Max.  



  6,04     [,        (A4-3-cétone).    Analyse: calculé pour     021H2804     (344,44) : C =<B>73,22;</B> H = 8,18. Trouvé (approxi  mativement) : C =<B>72,99;</B> H = 8,11.  



  Les exemples ci-après illustrent le procédé selon  l'invention.    Exemple 1  <I>(a) Acétate de</I>     9a-fluorohydrocortisone   <I>(X),</I>  <I>à partir de</I>     21-acétate   <I>de</I>     A4-pregnène-          9(3,11(3-oxydo-17a,21-diol-3,20-dione   <I>(V)</I>  De l'acide     fluorhydrique    anhydre est ajouté à une  solution de 15 g de     21-acétate    de     A4-pregnène-9p,          11(3-oxydo-17a,21-diol-3,20-dione    dans 300 ml de  chloroforme (contenu dans un récipient de polyéthy  lène muni d'un tube d'introduction en cuivre).

   Pen  dant l'adjonction, la solution est     maintenue    dans un       bain    de glace et agitée par action magnétique, jus  qu'à ce que la solution prenne une couleur prédomi  nante rouge. Le tube     d'introduction    est alors rem  placé par un capuchon (de polyéthylène), et on laisse  la réaction se faire, tout en agitant pendant 4 heures  et     demie    à 00. On ajoute alors une solution aqueuse  concentrée de bicarbonate de sodium jusqu'à ce que  la solution soit légèrement alcaline ; il se sépare deux  couches. La solution dans le chloroforme, qui est       maintenant    légèrement jaune, est lavée avec de  l'eau ; après séchage sur du sulfate de sodium, on  l'évapore à siccité dans le vide.

   Le résidu (environ  17,0 g) est alors repris avec 125     ml    d'acétate d'éthyle  chaud, et la suspension résultante est filtrée, puis le  précipité (sur le filtre) et le filtrat sont traités comme  décrit ci-après.      Le filtrat d'acétate d'éthyle dépose, par refroi  dissement, un précipité cristallin formé de longues  aiguilles mélangées avec de petits prismes lourds.  Cette substance (environ 6,2 mg) fond à environ 228  2300, et est de l'acétate de     9a-fluorohydrocortisone     essentiellement pur. Pour son analyse, on la     recris-          tallise    à partir d'acétate d'éthyle ; elle fond alors à  environ 233 - 2340.

   (On a obtenu occasionnellement  des échantillons qui se ramollissaient à environ 205   208o et qui,     resolidifiés,    fondaient éventuellement à  226 - 2280, probablement du fait d'un polymor  phisme). Elle a les propriétés suivantes :     [a123    =       -I-    1230 (C = 0,64 dans du     CHC13)    ; a     mâ@.=    238     mu,          (s    = 16,800) ;     INu?_ol    2,86     R.,    3,01     R.,    5,62     [,,    5,78     R,,     5,83     R,,    6,05     R.    Analyse:

   calculé pour     C23H310cF     (422) : C = 65,39 ; H = 7,39 ; F = 4,52. Trouvé  (approximativement) : C = 65,32 ; H = 7,26 ; F =  4,50.  



  Par fractionnement de la liqueur-mère d'acétate  d'éthyle, on obtient une nouvelle quantité d'acétate  de     9a-fluoro-hydrocortisone,    ce qui donne un     rende-          ment        total        de        50        %.     



  L'acétate de     9a-fluorohydrocortisone    est environ  11 fois plus actif que l'acétate de cortisone à l'essai  du glycogène de foie de rat, et environ 1 - 2 fois  aussi actif que l'acétate de     désoxycorticostérone    pour  produire la rétention du sodium chez le rat.  



  La substance insoluble dans l'acétate d'éthyle,  restée sur le filtre (environ 1,35 g) est recristallisée  dans l'acétone. Le composé pur a les propriétés sui  vantes<B>:</B> P. F. environ 259 - 2620, avec     brunissement    ;  [a]23 =     -I-    2620 (C = 0,53 dans de     l'éthanol    à  95 0/0) ;     X##        g.=    239     mR        (e    = 18,000) ;     lmu#ol    =  2,94     R,    3,03     R,,    5,75     l.,    5,82     R.,    6,07     [,,    6,11     R,.    Ana  lyse:

   calculé pour     C23H3006    (40-2): C = 68,63 ;  H = 7,51. Trouvé (approximativement) : C=68,45;  H = 7,17.  



  (b) On peut obtenir la     9a-f        luorohydrocor-tisone    (XI)  <I>à partir de l'acétate de</I>     9 -f        luorohydrocorti-          sone    (X), en opérant comme suit  A une solution de 103,8 mg d'acétate de     9a-          fluorohydrocortisone    dans 10 ml de méthanol absolu,  on ajoute sous une atmosphère d'azote une solution  de 11,4 mg de sodium dans 1,9 ml de méthanol an  hydre. On laisse reposer le mélange pendant 30 mi  nutes à la température ordinaire, puis on l'acidifie  par addition de quelques gouttes d'acide acétique  glacial.

   On ajoute alors de l'eau; après avoir éliminé  le méthanol dans le vide, on extrait la     9a-fluoro-          hydrocortisone    avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait  est lavé avec une solution de bicarbonate de sodium  et avec de l'eau, puis il est séché sur du sulfate de  sodium. Après évaporation du solvant, il reste un  résidu cristallin (environ 92 mg), lequel, après     re-          cristallisation    dans de l'alcool à 95 0/0, a les proprié  tés suivantes: P.

   F. environ<B>260-2620</B>     (déc.)    ;       [ ]23=+1390        (C=0,55        dans        alcool        95%);           mR1.=    239     mN,        (e=17,600)    ;     @m@"Nui=    3,01     Et,,    5,84     R,,       6,07     El,    6,20     R.    Analyse<B>:</B> calculé pour     CZ1HZ90,,F     (380,4) ; C = 66,30 ; H = 7,68. Trouvé (approxi  mativement): C = 66,49 ; H = 8,22.  



  La     9a-fluorohydrocortisone    a approximativement  la même activité biologique que son acétate.  



  (c) On peut obtenir l'acétate de     9a-f        lciorocortisone          (XVI)   <I>à partir de l'acétate de</I>     9a-fluorohydro-          cortïsone    (X), en opérant comme suit    A une solution de 31,2 mg d'acétate de     9a-fluoro-          hydrocortisone    dans 3 ml d'acide acétique glacial,  on ajoute une solution de 10 mg d'acide chromique  dans 2 ml d'acide acétique Une demi-heure après,  on ajoute 1 ml de méthanol et le mélange résultant  est concentré     dans    le vide.

   Le résidu est     réparti    entre  du chloroforme et de l'eau, et l'extrait résultant dans  le chloroforme est lavé avec de l'eau, une solution  de bicarbonate de sodium et de nouveau avec de  l'eau. Après séchage sur du     sulfate    de sodium et éva  poration du solvant dans le vide, le résidu (environ  25 mg) est cristallisé à     partir    d'alcool à 95 0/0. L'acé  tate pur de     9a-fluorocortisone    a les propriétés sui  vantes<B>:</B> P.

   F. environ 254 - 2550 ;     [a123    =     -f-        155      (C = 0,45 dans du     CHC13)    ;     lm@X.=234        mR        (e    =  17,000) ;     iNujol    = 2,86     R,,    5,72     R,,    5,78     [,,    5,83  6,05     R.    Analyse: calculé pour     C23HZ900F    : C =  <B>65,70;</B> H = 6,95. Trouvé (approximativement)  C =<B>65,62;</B> H = 7,19.  



  L'acétate de     9a-fluorocortisone    est environ 10  fois plus actif que l'acétate de cortisone à l'essai du  glycogène de foie de rat.  



  (d) On peut obtenir la     9 -f        luorocortisone        (XVII),     <I>à partir de l'acétate de</I>     9a-fluorocortisone          (XVI),    en opérant comme suit  25 mg d'acétate de     9a-fluorocortisone    sont     dés-          acétylés    comme décrit à la section b de l'exemple 1.  On obtient environ 18,4 mg du produit qui, par cris  tallisation à partir d'alcool à 95 0/0, donne environ  14 mg de     9a-fluorocortisone    ayant les propriétés sui  vantes<B>:</B> P.

   F. environ 261 -     262o    ;     [a]23    =     -f-        144o     (C = 0,41 dans du     CHC13)    ;     ).mii.    = 234     mR,        (e    =  16,000) ;     ).mu\ol    = 2,88     R,,    5,87     l.,    6,08     R,.    Analyse  calculé pour     C,1HZ;O,F    : C = 66,65 ; H = 7,19.  Trouvé: C =<B>66,50;</B> H = 6,98.

      Exemple 2  <I>Acétate de</I>     9a-f        luorocorticostérone    (XII)  <I>à partir de</I>     21-acétate   <I>de</I>     A4-pregnène-90,          ll(3-oxydo-21-ol-3,20-dione        (VI)    :    De l'acide fluorhydrique anhydre est ajouté à une  solution refroidie à la glace de 100 mg de 21 -acétate  de     A4-pregnène-9p,11a-oxydo-21-ol-3,20-dione    dans  10 ml de chloroforme. Après une heure à     0o,    on  ajoute encore du chloroforme et la solution est ex  traite avec une solution de bicarbonate de sodium et  est finalement séchée sur du sulfate de sodium.

   Le      résidu (environ 125 mg) est alors repris avec de l'acé  tate d'éthyle chaud et purifié comme décrit à la sec  tion a de l'exemple 1. L'acétate pur de     9a-fluorocor-          ticostérone    a les propriétés suivantes : P. F. environ  212 - 2140 C ;<B>[ ]23</B> =     -I-    1840 (C = 0,11 dans du       CHCl3)    ; activité: 4 fois celle de l'acétate de     corti-          costérone    à l'essai du glycogène du foie, et plus de  deux fois celle de l'acétate de     désoxycorticostérone     à l'essai de rétention du sodium.  



  En opérant comme à la section b de l'exemple 1,  l'acétate de     9a-fluorocorticostérone    peut être hydro  lysé pour donner la     9a-fluorocorticostérone        (XIII).     En opérant comme décrit à la section c de l'exemple  1, l'acétate de     9a-fluorocorticostérone    peut être oxydé  en acétate de     9a-fluoro-11-déhydrocorticostérone          (XVIII).    En opérant comme à la section b de l'exem  ple 1,

   l'acétate de     9a-fluoro-11-déhydrocorticosté-          rone    peut être hydrolysé pour donner la     9a-fluoro-          11-déhydrocorticostérone        (XIX).       Exemple 3       9a-f        luoro-11        p-hydroxyprogestérone        (XIV)     <I>à partir de</I>     9(3,11(3-oxydoprogestérone    (VII)  On fait réagir 63,2 mg de     9(3,11(3-oxydoprogesté-          rone    dans 6,

  3     ml    de chloroforme avec de l'acide       fluorhydrique    gazeux à     Oo    pendant une heure. Le  mélange de réaction est traité comme décrit à la  section a de l'exemple 1, et le résidu résultant (envi  ron 61 mg) est cristallisé dans de     l'acétone-hexane.     La     9a-fluoro-11[3-hydroxyprogestérone    pure est ob  tenue par une nouvelle cristallisation à partir d'étha  nol absolu ; elle a les propriétés suivantes : P.

   F. en  viron 216 - 2170 C ;     [ ]p    =     -I-    191o (C = 0,74 dans  du chloroforme) ; activité égale à celle de l'acétate  de     cortisone    à l'essai du glycogène du foie, et deux  fois celle de l'acétate de     désoxycorticostérone    à l'es  sai de rétention du sodium.  



  Par oxydation de la     9a-fluoro-11(3-hydroxypro-          gestérone    avec l'acide chromique de la     manière    dé  crite à la section c de l'exemple 1, on peut obtenir  la     9a-fluoro-11-cétoprogestérone        (XX).       Exemple 4       9a-fluoro-11(3,17a-dihydroxyprogestérohe        (XV)     <I>à partir de</I>     A4-pregnène-9(3,11(1-oxydo-17a-          ol-3,20-dione    (VIII)    On dissout 42 mg de     A4-pregnène-9(3,11(3-oxydo-          17a-ol-3,

  20-dione    dans 3 ml de chloroforme et la  fait réagir avec de l'acide fluorhydrique gazeux à     0o     pendant une heure. Le mélange de réaction est traité  comme décrit à la section a de l'exemple 1, et le  résidu résultant (environ 36 mg), après     cristallisation     dans de     l'acétone-chloroforme-hexane,    donne la     9a-          fluoro-11(3,17a-dihydroxyprogestérone    pure, qui a  les propriétés suivantes<B>:</B> P. F. environ 274 - 275o C ;       [a]D    =     -I-   <B>1360</B> (C = 0,3 dans le     dioxane)    ; acti  vité : un tiers de celle de l'acétate de cortisone à l'es  sai du glycogène du foie.

      La     9a-fluoro-11(3,17a-dihydroxyprogestérone    peut  être oxydée en     9a-fluoro-11-céto-17a-hydroxypro-          gestérone        (XXI)    par la méthode décrite à la section  c de l'exemple 1.

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation de 9a-fluoro-stéroïdes du groupe pregnane, caractérisé en ce qu'on fait réagir un 9 R,11(3-oxydo-stéroïde du groupe pregnane avec de l'acide fluorhydrique, ce qui donne le 9a-fluoro- 11P-hydroxy-stéroïde correspondant. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on oxyde le 9a-fluoro-11(I-hydroxy-stéroïde obtenu en 9a-fluoro-11-céto-stéroïde correspondant. 2.

   Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide fluorhydrique avec le 9 p,11o-oxydo-stéroïde dans un solvant exempt d'al cool. 3. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'oxydo-stéroïde de départ est saturé ou non saturé en position 4,5 et en ce qu'il porte un groupe céto en position 20 et un groupe hydroxy en posi tion 3. 4.

   Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'oxydo-stéroïde de départ est saturé ou non saturé en position 4,5 et en ce qu'il porte un groupe céto en position 20 et un groupe céto en position 3. 5. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'oxydo-stéroïde de départ est saturé ou non saturé en position 4,5 et en ce qu'il porte un groupe céto en position 20 et un groupe a-hydroxy en posi tion 17. 6.

   Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'oxydo-stéroïde de départ est saturé ou non saturé en position 4,5 et en ce qu'il porte un groupe céto en position 20 et un groupe hydroxy ou acyloxy en position 21. 7. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'oxydo-stéroïde de départ est la A4-pregnène- 9(3,11(3-oxydo-17a,21-diol-3,20-dione ou un ester de celle-ci. 8.

   Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'oxydo-stéroïde de départ est la A4-pregnène- 9(3,11(3-oxydo-21-ol-3,20-dione ou un ester de celle- ci. 9. Procédé selon . la revendication, caractérisé en ce que l'oxydo-stéroïde de départ est la 9(3,11p- oxydo-progestérone. 10. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'oxydo-stéroïde de départ est la A4-pre- gnène-9(p,11(3-oxydo-17a-ol-3,20-dione.