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PROCEDE POUR LA PREPARATION DE STEROIDES ET STEROIDES OBTENUS SUIVANT
CE PROCEDE.
L'invention a trait à un procédé pour la préparation de stérol- des et aux stéroides obtenus suivant ce procédé par synthèse.
L'un des objets de l'invention réside dans 1 indication d'un procédé avantageux .pour la préparation d'un stéroïde 11ss -hydroxy du groupe androstane (comprenant l'androstène) ou pregnane (comprenant le pregnène), particulièrement d'une 17 [alpha]-hydroxy-cortico-stérone. Un au- tre objet de l'invention réside dans la préparation de certains composés utiles dans la préparation de stéroides à activité physiologique et (dans certains cas) également utiles pour leur propre action physiologique.
Les composés suivant l'invention comprennent : (A) les 11[alpha]- sulfonyloxy stéroides, particulièrement des stéroides du groupe androstane ou pregnane; et (B) des stéroides du groupe androstane ou pregnane ayant un substituant 9 [alpha] -halogéné et un substituant 11-céto ou 11ss -hydroxy.
Les composés préférés suivant l'invention sont ceux du groupe pregnane, par- ticulièrement les corticostérones. D'autres composés de valeur susceptible d'être obtenus suivant l'invention sont (C) des stéroïdes du groupe andros- tane ou pregnane ayant un groupe 9,11-oxydé, particulièrement un groupe 9 ss, 11 ss -oxydé.
Le procédé suivant l'invention consiste essentiellement à trans- former un 11 o(-hydroxy stéroide en un ester d'acide 11 [alpha]-sulfonique de ce stéroide, particulièrementale 11 [alpha]-tosylate de celui-ci, à transformer ce dernier en le composé # 9,11 correspondant, et à transformer ce compo- sé # 9,11 en le composé 9[alpha]-halo 11ss-hydroxy correspondant. Ce compo- sé peut être déshalogéné pour obtenir le composé 11ss-hydroxy correspondant
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(par exemple l'acétate de 17 o(-hydroxy-corticostérone) ou oxydé pour obtenir les composés 11-céto correspondants (par exemple la 9 o-halo-corti- sone).
Parmi les halo-stéroïdes (A) suivant 1''invention se trouvent ceux de la formule générale suivante :
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formule dans laquelle la position 4,5 est à double liaison ou est saturée et dans laquelle R est-H, R' est -OH, ou ensemble R et R' sont =0 ou un
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groupe transformable ainsi par hydrolyse, R' est -H, Rr' est (/3)-0H ou ensemble R" et R"' sont =0, X est un groupe (0( ) halogène, Y est un élément de la classe consistant en -H, OH et-0- (acyl) et Z est un élément
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de la classe consistant en ii et ( o( ) -OH.
Parmi'les groupes transformables en un groupe céto se trouvent les groupes acétal, en particulier acétal cyclique.
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Les 11 o-sulfonyloxy-stéroldes peuvent être obtenus à partir du 11 o(-hydro:ry stéroide correspondant (dans le cas de composés contenant un groupe 21-hydroxy, après protection de ce groupe; par exemple par acétylation avec l'anhydriae acétique en présence de pyridine) par réaction
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avec 1-'acide sulfonique approprié ou irhalogénure sulfonyle approprié.
Ces réactifs comprennent entre autres des acides alcoylsulfoniques (tels que l'acide méthane-sulfonique) et des acides aryl-sulfoniques (tels que le chlorure p-ârotï-enzene-sulfor.4y'?e et le chlorure p-toluène-sulfonyle).
Le réactif préféré est un halogènaie p-toluène-sulfonyle (désigné ici par commodité comme un agent "tosylant", les esters résultant étant désignés sous le non de "tosylates").
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La transformation des esters d'acide 11- 0(-sulfonique de sté- roides en le composé # 9,11 correspondant peut être effectuée en chauffant 1-'ester avec un mélange liquide d'un acide gras inférieur et d'un sel de métal alcalin de celui-ci, par exemple l'acétate de sodium (anhydre) et l'acide acétique (glacial) ou le formiate de potassium et l'acide formique.
Cette transformation peut être également effectuée par traitement avec de l'iodure de sodium ou de potassium dans de l'acétone ou aans 1-'acide acé- tique glacial.
La transformation du composé # 9,11 en le composé 9 -halo Il 3 -hydroxy correspondant peut être effectuée par réaction avec une Nbromo-amide d'un acide gras inférieur (en particulier la N-bromo-acétamide), de préférence en présence d'acide perchlorique ou d'un autre acide relati- vement fort (par exemple l'acide p-toluène-sulfonique ou l'acide trichlora-
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cétique) ne formant pas un ester avec le composé ri8 -hyctro:xy. Cette trans-
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formation est un procédé avantageux pour la préparation de bromo-11ss-hy- droxy-stéroïdes en général (par exemple à partir de stéroïdes # il, 12 également donnant des rendements supérieurs de bromo-11ss -hydroxy-sté- roides parce que des esters de sous-produits ne sont pas formés.
L'oxydation du 9 o-halo 11ss-hydroxy-stéroïde en le composé céto correspondant (si on le désire) peut être effectuée par les procédés conventionnels d'oxydation, par exemple l'acide chromique dans l'acide acétique glacial; et la déshalogénation du 9 o(-halo 11ss-hydroxy-stéroïde en le (9 non substitué) il //3 -bydroxy-stéroide peut être effectuée par traitement avec de lapoussière de zinc dans un alcool inférieur dilué (par exemple l'éthanol ou le méthanol) ou un acide gras inférieur (par exemple l'acide acétique).
Parmi les 11 [alpha]-hydroxy-stéroïdes utilisables dans le procédé suivant l'invention se trouvent la #4-pregnane -11 [alpha], 17 [alpha], 21-triol- 3,20-dione (également connue sous le nom de ll-épi-17 o(-hydroxycorticosté- rone ou épi F), la 11 [alpha]-hydroxyprogesterone ét la épicorticostérone. La préparation des composés épi F et de composés qui s'y rapportent est décrite, par exemple, dans J. Am. Chem. Soc., 74, 3962 (1952).
Les stéroides du groupe pregnane ayant un suostituant o(-halo- géné et un substituant 11-céto ou il /9 -hydroxy, contrairement à ce qui pourrait être prévu, possèdent une activité corticoidale dans 1;essai du glycogène vivant.
Un autre avantage du procédé de synthèse de l'invention réside dans le fait qu'il permet l'introduction d'halôgène radio-actif ou de tritium dans la position-9 stable à un stade final. Pour faire plus clairement comprendre ce qui précède en général et la description détaillée qui va suivre de l'invention, il y a lieu de se reporter à l'analyse schématique suivante :
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Les exemples ci-après sont destinés à illustrer le mode de mise en oeuvre du procédé suivant l'invention (toutes les températures sont indiquées en degrés centigrades et toutes les dilutions sont effectuées à l'eau sauf indications contraires) :
EXEMPLE I.
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Préparation de l'acétate de 0( -bromocortisone XVT (a) Acétate éDi-F 21(IV) à partir de la é i F (A4 - pregnene -11 OC 17 e< . 21-triol, 20-dione ) i I ) : 2 A une solution de 50 g. de épi-F pur (point de fusion 217 , ( 0( )3 + 1170 (OH013)) dàns 200 ml. de pyridine anhydre immergée dans un bain de glace, est ajoutée goutte à goutte, tout en agitant, une solution de 14,3 ml. d'anhydride acétique dans 40 ml. de pyridine. Après avoir complété l'addition, ce qui demande environ deux heures, le mélange est maintenu à 0 pendant plus de quatre heures, puis on le laisse se réchauffer à la température ambiante (23 ) pendant la nuit.
Le mélange d'acéty- lation est ensuite concentré dans le vide jusqu'au moment où la plus grande partie de la pyridine et de l'anhydride acétique s'est évaporée, le résidu résultant étant dissous dans du chloroforme et la solution au chloroforme étant lavée dans l'ordre donné par l'eau, l'acide chlorhydrique dilué, le bicarbonate de sodium dilué et à nouveau de l'eau. La solution au chloroforme est séchée avec du sulfate de sodium et le solvant est éliminé dans le vide.
Le résidu amorphe séché (environ 69 g.), qui représente de l'acétate 21 sensiblement pur d'épi- F (IV), est utilisé dans la réaction suivante sans nouvelle purification.
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b Acétate-2 de à 4 re nène-11 1 21-triol- ;20-dione 11 tos 1 te VTI à rt'r de l'acétate-21 de re nene-11 1 21-tr3.ol-3:20-dione(TV) :
Le résidu amorphe obtenu en a (environ 69 g) est dissous dans 250 ml. de pyridine anhydre, et à la solution résultante immergée dans un bain de glace, est ajoutée, goutte à goutte tout en agitant, une solution de 70 g. de chlorure pur de p-toluène-sulfonyle dans.100 ml. de chloroforme débarrassé d'alcool.
L'addition nécessite environ 2 heures, après quoi on laisse le mélange de la réaction rester à 0 pour quatre heures, et éventuellement à la température amoiante pendant la nuit. 10 gr. de glace sont ajoutés et au bout d'une demi-heure la solution est concentrée dans le vide sous un petit volume. Le résidu résultant est repris dans du chloroforme et de l'eau, et la solution au chloroforme est lavée avec de 1'acide chlorhydrique dilué froid, du bicarbonate de sodium dilué et finalement de l'eau.
La solution au chloroforme est séchée sur du sulfate de sodium et est évaporée à siccité dans le vide. Le résidu cristallisé (environ 88.4 g.) est trituré avec 200 ml. d'éthanol absolu et le mélange est filtré après un court de refroidissement dans le réfrigérateur. La première fraction de
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cristaux représente environ 58.6 g., et fond à environ 165/1660C. Une quantité additionnelle de 5.6 g. du composé est obtenue par concentration des liqueurs mères. Un petit échantillon, recristallisé pour l'analyse à partir de l'acétate d'éthyle et séché à 56 les propriétés suivantes : point de fusion environ 165.5-166 ; ([alpha] )D23 environ + 106 (c.1.0 dans
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CECI 3 ); analyse calculée pour C30H3.0SS : 0,64.51 ii,6.81; S, 5.73; trouvée (approximativement ); Ce 64.55; H, 6.84; S, 5.7S/.
(si) Désacétylation de l'acétate-21 de a 4¯pregnene -11 1 21triol-3120-dione 11 g-tosy-ate : A une solution de 115 mg. d'acétate-21 de à -pregnane-11 0(, 17 0(, 21-triol-3,20-dione 11 c<-tosylate (VII) dans 1 ml. de chloroforme, on ajoute 5.5 ml. de méthanol. Le mélange résultant est chauffé à 40 et
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on y ajoute une solution de 86 mg. de bicarbonate de potassium dans 1.6 ml. d'eau. La solution jaune est laissée reposer à la température ambiante pendant 18 heures et, après l'addition de 2 ml. d'eau, est concentrée dans le vide sous un faible volume. Le mélange résiduel est extrait au chloroforme et à la solution au chloroforme est lavée à 1-'eau et séchée sur du sulfate de sodium.
L'élimination du solvant par évaporàtion laisse un résidu (environ 119 mg) qui cristallise aisément avec de l'acétone. Le # 4 -pregnenë-11 [alpha], 17 [alpha], 21-triol-3,20-dione 11 o-tosylate pur (VIII) obtenu a les propriétés suivantes : point de fusion environ 130.5-131 ;
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( o( ) environ + 70 (ce 1.0 dans c-.tIC13) ; analyse ± calculée pour 02sH360 : C, 65.12; H, 6.97; trouvée (approximativement) C, 65.29; H, 7.22/.
Un échantillon de ce # 4-pregnene-11 o( , 17 [alpha], 21-triol-3,20 -dione 11 [alpha] -tosylate, après réacétylation avec de la pyridine et de l'anhydride acétique fournit l'acétate- 21(VII), point de fusion 164-166 .
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(c) Acétate-21 de lJ. 4,9(11) -pregnadiène-17 oi, 21-diol-3,20-dione (XI) à partir de l'acétate-21 de 46 4¯pregnena - il 01... 17 I-2i-tiol 3.24-dione 11 QÇ-tosvlate (VII)
Une solution de 58.6 g. d'acétate-21 de # 4- pregnene-11 [alpha], 17 [alpha], 21-triol-3,20-dione 11 o(-tosylate et de 117.2 g. d'acétate de sodium anhydre dans un 1. d'acide acétique glacial est chauffée avec reflux pendant une heure. Après évaporation de la plus grande partie de l'acide acétique dans le vide, le résidu est repris dans du chloroforme et est extrait à l'eau puis au carbonate de sodium dilué et à nouveau à l'eau.
La
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solution au chloroforme contenant 1-'acétate -21 de G1-'llJ - pregnadiène -17 O(, 21-diol ,20-dione désiré (XI) est séchée sur du sulfate de sodium et le chloroforme est éliminé dans le vide. Le résidu cristallisé (environ 40. 6 g. ) est trituré avec 140 ml. d'acétone et la suspension résultante est filtrée par la trompe à vide. La recristallisation des cristaux secs (environ 33 g.) avec de l'acétate d'éthyle fournit l'acétate-21 de
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4,9(11)-pregnadiene - 17 0(., 2l-diol-3,20-àïone pur (XI), ayant les propriétés suivantes : point de fusion environ 234-235.5 , ( o( ) environ + 11' (ce 1.0 dans CHC13)' analysez( calculée pour Cz3i305'1'' H''' trouvée (approximativement) : 0, 71.57; H, 'ï.85 ,, .
(c : variante) L'acétate-21 de A 4,9 -oreanadiene-17 ol.21-diel-3.2odione est également préparé en soumettant au reflux une solution de 150 mg. d'acétate-21 de 44¯pregnene-ll oC,l7(2ltiol-3, 20-d.ione 11 o(-tosylate et de 250 mg. de formiate de potassium dans 215 ml. diacide formique à 98% pendant une heure et en traitant le mélange résultant comme décrit en d.
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(cI) Hydrolyse de l'acétate-21 de A 4'g(f') prenadiene- 17 0(. 21-diol- 3,20-dione : A une solution de 600 mg. d'acétate-21 de 4,9(11)¯pregnadiene-17 0(, 21-diol-3,20-dione dans 8 ml. de chloroforme chaud, on ajoute 6al. de méthanol et une solution de 920 mg. de bicarbonate de potassium dans 16 ml. d'eau. Le mélange est soumis au reflux pendant une heure puis on le laisse reposer à la température ambiante pendant 18 heures. Après élimination du méthanol et du chloroforme dans le vide, le mélange aqueux est extrait au chloroforme et l'extrait au chloroforme est lavé à l'eau et séché sur du sulfate de sodium. L'évaporation du chloroforme dans le vide laisse la
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0 '(')-pregnadiene-1 o(,21-diol-3,20-dione (XII) sous forme d'un résidu cristallisé difficilement soluble dans la plupart des solvants organiques ordinaires.
La recristallisation avec du tétrahydrofurane exempt de peroxyde fournit le produit ayant les propriétés suivantes : point
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de fusion environ 231-233 ; ( O\)D environ + 100 (c,0.l dans CHC13); ana-
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lyse Ccalc,tl ëa pour C21HZ0 : G. 7j.27; H., 8.14; trouvée (approximativement) C, '73.14; H, b.O-7 ' d Acétate-21 de 9 O<-bromo- .6 4-preiZnene-ll . 17 d. 21 -triol-3,20dione (XV) à partir de l'acétate-21 de4à '' 9(11)- re adiéne-1 ol, 21d'ol- 2O-dione (XI) : 6.00 gr. d'acétate-21 de à 4, 9(ll)-pregnadiene- 17 [alpha], 21-diol-3,20-dione finement pulvérisé sont dissous dans 600 ml. de dioxane chaud pur. Après addition de 60 ml. d'eau, la solution est rapidement refroidie à la température ambiante tout en agitant.
Dans ces
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conditions, l'acétate-21 de A -11)- pregnadiène-17 0 21-diol-3,20dione se précipite sous forme de micro-cristaux. A la suspension résultante, on ajoute 3.00 gr de N-Dromo-acétamide et 30 ml. d'acide perchlori- que aqueux 1 N et le mélange est agité doucement de temps en temps jusqu'au moment où il devient complètement clair, ce qui demande entre 9 et Il minutes. Après une période de réaction totale de une heure, une solution diluée de sulfite de sodium est ajoutée jusqu'au moment où la solution jaune est presque complètement décolorée. On ajoute alors 750 ml. de chloroforme et la petite phase aqueuse flottant sur la surface est éliminée.
La phase chloroforme-dioxane contenant la Dromhydrine (XV) est lavée avec du bicarbonate de sodium dilué et avec de l'eau et est séchée sur du sulfate de sodium. L'élimination des solvants dans le vide laisse un résidu amorphe (environ 8.0 gr), qui est dissous dans 30 ml. d'acétone. La cristallisation s'ensuit rapidement et fournit environ 5. 85 gr de cristaux légerement colorés en crème ayant les propriétés suivantes : point de fusion
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environ 132-133 ; (0( )2 + 133 ( c, 0.75 dans CECI ); et \ arc. 243 mu Max.
( i = 14,500). -(",1 rendement additionnel d-'environ 0, 61 g. du composé est obtenu à partir des liqueurs mères d'acétone. Le rendement total est dans ce cas d'environ 6.46 g. ou d'environ 86% de la tnéorie. Un échantillon analytique séché dans le vide à la température amoiante s'analyse comme suit : calculé pour 0 il 0 57.17; H, 6.42; Br, 16.54; trouve
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(approximativement G,5'.t7;3H,.56; or, 16.11 Je Utilisant la à 4,9(11) -pregnadiene-17 ,21-dzol 3,z0-d.ïone (XII) à la place de son acétate (.Z) dans le processus précédent, on obtient la 9 o(-bromo- -pregnene-11 ; ïrl c(, 21-triol-3,20-dione (XXVII).
Lorsque la réaction est mise en oeuvre avec de l'acide sulfurique à la place de l'acide perchlorique, le rendement est a'environ 45% de la théorie, ce qui est vraisemblablement dû à la formation de l'ester de 11-sulfate de XV.
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L'acétate-21 de 9 o-bromo- 0 4-pregnene-ll//g , 17 0( , 21triol-3,20-dione montre approximativement 1/3 de l'activité de l'acétate de cortisone dans l'essai de dépôt au glycogène vivant suivant Pabst, Shep-
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pard et 1ùizenga (Endocrinology, à-1, 55 (1947).
Comme d'autres dérivés 1J -hydroxy; l'acétate 21 de 9 pc bromoL\ 4¯precnene-ll;1, 17 0(, 21-triol-3 20-dione est récupéré inchangé après le traitement avec la pyridine et l'anhydride acétique à la température ambiante pendant 18 neures.
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Ce) Acétate-21 de ç.-bromocortisone (XVI) à partir de l'acétate -21 de 9 î2(-bromo- A -pregnene-llS. 17 "'.21-triol-3.20-dione (XV): A une solution de 149 mg d'acétate-21 de 9 o(-bromo- A 4¯pregnene-llf9, 17 t9,,21-triol 32ü-dione dans 6 ml. d'acide acétique glacial, on ajoute'à la température ambiante une solution de 40 mg d'acide chromique dans 4 ml. d'acide acétique glacial. L'addition est effectuée en quatre fractions de 1 ml. en attendant chaque fois que la couleur de la solution ait changé du brun au vert. Au bout de '?Il minutes, la réaction est terminée en ajoutant 1 ml. d'alcool; et au bout de 10 nouvelles minutes, la solution est évapo-
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rée très près de la siccité.
Le résidu est réparti entre 5 mls. d'eau et 20 ml. de chloroforme et la solution résultante au chloroforme est extraite à l'eau, au bicarbonate de sodium dilué et à nouveau à l'eau. Après séchage sur du sulfate de sodium, le chloroforme est éliminé dans le vide et le
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résidu (environ 158 mg.) contenant l'acétate de 9 o-bromocortisone (XVI) est cristallisé avec du méthanol. On obtient un total d'environ 83 mg. de composé cristallisé qui, après une cristallisation additionnelle, a les pro-
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priétés suivantes ; point de fusion environ 2200; (c )23 + 235Q (c, o,62 dans CECI ); max. ale. 237 m u ( = 16,100). Un échantillon analytique séché à 1000 dans le vide donne l'analyse suivante ± calculée pour C23H29
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063r : C,5l, 41; H, 6.03; Br, 16.61; trouvée (approximativement) 0,57.30; H, 6.16; Br, 16.15].
L'acétate de 9 [alpha] -bromocortisone présente approximativement 1/2 de l'activité de l'acétate de cortisone dans l'essai de dépôt au glycogène vivant-
EXEMPLE 2.
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Préparation de 9 o(-bromo-ll 8 -hydroxyprogesterone (XX) (a) 11 o(-tosyloxyprogesterone (IX) à partir de 11 dro progesterone : 376 mg. de 11 o(-hydroxyproestérone sont tosylés dans 3ml. de pyridine anhydre avec 292 mg. de chlorure de p-toluène-sulfonyle, comme décrit ci-dessus pour épi-F (exemple 1, section b). 442 mg. de tosylate brut sont obtenus et fournissent,après cristallisation avec de l'éthanol absolu environ 340 mg. de cristaux.
La 11 o(-tosyloxyprogesterone pure (IX) est obtenue par une cristallisation additionnelle à l'éthanol et a les propriétés suivantes point de fusion environ 154-157 ; ( [alpha] )D24
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f 121 (c; 0,97 dans OECI 3 ); analyse -calculée pour Cz8H36Q5S : 0,69.42; H,7.43; S, 6.61; trouvée (approximativement) 0, 69,23; H,7.25; S, 6.6IJ.
, b ) A '' g ( '1 } -arenadi.ene- 20-dione XIII à -partir de 11 o(-tosYloxyprogesterone (IX): 84 mg. de 11 -tosyloxyprogesterone sont mis en réaction avec de l'acétate de sodium anhydre (167 mg). dans l'acide acétique glacial (3 ml) et le mélange de la réaction est traité comme décrit ci-dessus pour le stade VII XI (exemple 1, section c). Le produit résultant (environ 51 mg) ne peut être purifié uniquement par cristallisation. Aussi est-il dissous dans 1 ml. de benzène et 4 ml. d'hexane et chromatographié sur 1 gr. d'alumine lavée à l'acide sulfurique.
Un mélange de une partie de benzène et 4 parties d'hexane donne par élution environ
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39 mg. de A 4,9\.1l! -pregnadiene-3,20-dione (XIII) qui, après recristal- lisation avec éther et hexane, à les propriétés suivantes : point de fusion environ 121-123 ; ( [alpha] )D23 + 1510 (c,0,85 dans l'acétone); + 1710 (c,0.58
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dans (;ti?13 . Analyse calculée pour Cz1H280z ' C, 80.77; H, 8.9<; trouvée - J ' . ' 21 28 2 (approximativement) C, 81.00 ; H, 8.04: ].
Shoppee et Reichstein (Helv. 24, 351(1941) ) ont indiqué un point de fusion de 1220 et un ( [alpha] )D + 1450 pour ce composé.
EMI8.8
(c) -raromo 11 -hvdroyy7progesterone (XX) à partir de ''g(11}-renadiene 3,'0--dione (XIII):' Cette transformation est ef- fectuée par réaction avec la N-oromoacétamide et l'acide perchlorique de la même manière que la transformation de XI en XV décrite ci-dessus (exemple 1, section d); EXEMPLE 3.
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Préparation d'acétate de 9 al-bromocorticostérone (XVII).
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(jar Acétate 21 eépicorticostérone (VI) à partir dlépicorticos- térone (III) : 347 mg. d'épicorticostérone sont acétylés dans 4 ml. de pyridine anhydre avec 0.1035 ml. d'anhydride acétique à 0 pendant 18 heures.
L'acétate pratiquement pur et amorphe d'épicorticosterone (environ 400 mg.) est isolé sensiblement comme décrit ci-dessus pour le stade I# IV (exemple 1, section a). '
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(b) Acétate-21 d'épicorticosterone 11 -tos late (X) à partir de l'acétate-21 d'épicortz.costerone (VI): 400 mg. d'acétate-21 amorphe d'é- picorticosterone obtenu en a sont traités avec 400 mg. de chlorure de ptoluène- sulfonyle dans 5 ml. de pyridine et le mélange de réaction est traité comme décrit ci-dessus pour le stade IV VII (exemple 1, section b). Le tosylate résultant (environ 492 mg.) ne peut être obtenu sous forme cristallisée. Aussi est-il soumis à l'opération suivante sans autre purification.
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(c) Acétate-21 de 0 4,9(11)-pregnadiene-21-o1-3.20-dione (XIV) à rtir de l'acétate-21 d'épicorticosterone 11 -tos late X : 492 mg. d'acétate-21 d'épicorticosterone vil -tosylate comme obtenu en b sont trai- tés avec 986 mg. d'acétate de sodium anhydre dans 9 ml. d'acide acétique glacial et le mélange de la réaction est traité comme décrit ci-dessus pour
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les stades VIT ---1XI (exemple 1, section c).
Le résidu (environ 390 mg.) cristallise aisément avec l'acétone, et après une autre cristallisation avec ce solvant, fournit environ 100 mg. d'acétate pur de A s l-l-pregnadiene- 21-ol-3,20-dione ayant les propriétés suivantes : point de fusion environ 15805-lj9.5 ; ( )23 + 1280 (c,0.98 dans l'acétone) et + 150 (c,1.13 dans CHC13); analyse / calculée pour C23H3004: C, 74.56 ; H, 8.16; trouvée (approxi- @ mativement) C, 74.79; H, 8.11¯/.
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Shoppée et Reichstein (Helv., 26 1316 (1943) ont indiqué un point de fusion de 159 et ( [alpha])D18 + 1290 (acétone) pour le composé.
Une quantité additionnelle du produit pur est obtenue en chroma-
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tographiant les liqueurs-mères dans le benzène (l ml..), sur de l'alumine (5g) et en produisant une élution de l'acétate de 'yl -pregnadiene-21-ol 3,2Qdione avec du benzène. d Acétate de 9 -bromocorticosterone (XVII) à partir de lacétate de ''9(f1)-prenadiene-21-oI 3.20- dione (XIV) : 72 mg. d'acétate de A ''9(ff)-pregnadiène-21--0l 3,20-dione sont traités avec 38 mg. de N-broma- cetamide et le mélange de la réaction est traité comme décrit ci-dessus pour le stade XI---+ XV (exemple 1, section d).
Le produit brut résultant (environ 196 mg. ) est recristallisé avec de l'acétone et de l'hexane et fournit de l'acétate pur de 9 o-bromocorticosterone (XVII) ayant les proprié-
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tés suivantes : point de fusion environ 152-1530; ( 0( )23+ 1730 (c;0.94 dans CHC13); et analyse ± calculée pour C23H3105Br : C, 59010; H, 6.68; Br, l'i.10; trouvée (approximativement) C, 59.15; H, 6.70; Br, 17.03].
Suivant le processus de la section e de l'exemple 1 mais utilisant l'acétate de 9 o(-bromocorticosterone on obtient de l'acétate de 9 [alpha]- bromo-dehydrocorticosterone.
EXEMPLE 4.
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Préparation de '-pregnene-9, , ll-oxydo-1? 0(,21-diol- 3,20-dione (XIX) ou de son acétate-21 (XXI) (a.) 6 4¯-pregnene-99 , 11 -o do-¯1 21-diol-3.20-dione (XIX) à partir de l'acétate-21 de 9 -bromo- éa 4---preçnone-11/1 ?,.,-triol-,=20-dione (XV) : A une solution de 115 mg'. d'acétate-21 de 9 0
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bromo- ,L "-pregnene-11, 17 4, 21-triol-3,20-dione dans 10 ml. de méthanol, est ajoutée une solution de 103 mg. de bicarbonate de potassium dans 1 ml. d'eau. La solution résultante est laissée reposer à la température ambiante pendant 18 heures, après quoi on ajoute 4 ml. d'eau et la solution est débarrassée du méthanol dans le vide. Du chloroforme est ajouté au résidu, et après mélange et séparation des couches, la solution au chloroforme est lavée à l'eau et séchée sur du sulfate de sodium.
L'évaporation du solvant laisse un résidu (environ 82 mg.) qui cristallise aisément avec l'acétone.
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La 4â4 -pregnene-9//3 11 /É- oxydo-17 ,21-diol 3,20-dione pure (XIX) a les propriétés suivantes : point de fusion environ 206-208 ; ( o(.)2 + 23 (c,0,75 dans Choc1 ), A ai c: 243 m u 13-700) ; analyse /"calculée pour C21H2g05: C, 70.02; Fi, 7.77; trouvée (approximativement) G, 70.39; H, 7.95/.
(b) Acétate-21 de 4'-prenene-9 19 -ox.vdo-17 0(.21-diol- 20-dione XXI à tir de l'acétate-21 de 4- e ene-ll 1 s 21-triol-3,20-dione (XY) : :' Une solution de 2.5 g. d:'acétate-21 de 9 o-bromo- 4à 4- pregnene-7/g, 17 0(, 21-triol-3,20-dione (voir section d de l'exemple 1) et de 6.25 g. d'acétate de potassium dans 190 ml. d'alcool absolu est soumise au reflux pendant 50 minutes. Après addition de 20 ml. d'eau, la solution est concentrée dans le vide pour une cristallisation naissante. De l'eau est à nouveau ajoutée (50 ml. ) et la cristallisation est complétée dans le réfrigérateur. La première fraction (environ 1.31 gr. ) fond à environ 209.5-210.5 , une seconde fraction (environ 291 mg), fondant à environ 206-208 , est obtenue par concentration des liqueurs-mères.
Le composé analytique pur obtenu par cristallisation avec l'acétone fond à environ 210-212 et a ([alpha] )D + 41
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(c, 0.70 dans GHGl3 ) ; n j aZc. 243 m . ( = 15.500). Son analyse appro- ,3 max. ximative (calculée pour OH3006 : 0,68.63; H, ? 51) : 0, 69..02; H, 7.l.2.
Les composés 13 -oxydés suivant l'invention (par exemple XXI) sont très réactifs (à la différence des composés 0(-oxydés) et réagissent aisément avec des agents connus pour ouvrir des anneaux oxydés dans des conditions douces. Ainsi l'anneau peut être fendu, entre autres, par l'acide bromhydrique pour obtenir le composé 9 [alpha]-bromo-11ss -hydroxy correspondant (XV),'' par l'acide iodhydrique pour obtenir le composé 9 o(-iodo- 11ss -hydroxy correspondant (XXII), par l'acide chlorhydrique pour obtenir le composé 9 [alpha]-chloro-11ss -hydroxy correspondant (XXIII), par l'eau pour
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obtenir le composé 9 o(-bydroxy-ll/3-hydroxy correspondant (XXIV),
par l'acide acétique pour obtenir le composé 9 0<-acétoxy-li/9 hydroxy correspon- dant (XXV), par KSH (ou un autre hydrosulfure de métal alcalin) pour obte-
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nir le composé 9 c(-SH-ll3 -hydroxy correspondant, par CH 3SNa (ou un autre mercapture de métal alcalin) pour obtenir le compose 9 [alpha]-SCH3-11ss- hydroxy correspondant (ou un autre sulfure), par Na OCH3 (ou un autre al-
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coolate de métal alcalin) pour donner le composé 9 o(-OGH3-11j8-hydroxy cor- respondant ( ou un autre composé alcoxy), par l'amidure de sodium pour obtenir le composé 9 [alpha]-amino-11ss -hydroxy correspondant, ou par des réactifs du genre de l'ester sodiomalonique et de l'ester sodioacétoacétique pour
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obtenir le composé 9 0<-X-11A -hydroxy correspondant,
dans lequel X est le résidu spécial d'ester, par exemple -CH Co0C2H5 Les composés 9o(-SR-
COOC2H5 11ss-hydroxy ainsi obtenus (R étant H, alcoyl ou aralcoyl), par exemple l'a-
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cétate de 9 O(-méthyl-mercapto-17 -hydroxycorticosterone, peuvent être transformés en le composé 9 [alpha]-H-11ss -hydroxy correspondant, par exemple l'acétate de 17 o-hydroxycorticosterone, en chauffant avec du nickel de Raney dans l'alcool (réduction de Mozingo). La représentation schématique
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de certaines de ces transformations est indiquée par les formules suivan-
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tes :
Y 2 c #LOA- 0= 1CH2OAC C = 0 - - - - OH -- - -1OH (10) (il) .j.jj (la) Y#' R 0== HR CL- XI XV R = Br XXII R = I XXVII R = H XXIV R= OS XXV R = 0àa XXIII R = Cl EXEMPLE 5.
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Préparation de l'acétate-21 de bromo- -prepmene- 17 s 21-triol-3.20-dione (XV).
A une solution de 25 mg. d'acétate de A 4- pregnene-9, 11oxydo-17 os, 21-câ,ïol 3,20-dione (XXI) dans 0.5 ml. d'acide acétique glacial et 0. 5 ml. de tétrachlorure de carbone, on ajoute à la température ambiante 0.04 ml. d'acide bromhydrique à 30 % dans l'acide acétique glacial. Au bout de 10 minutes, on ajoute 10 ml. de chloroforme, et le mélange est extrait avec du bicarbonate de sodium dilué et avec de l'eau. La solution au chloroforme est séchée sur du sulfate de sodium et est évaporée à siccité dans le vide, et le résidu (pesant environ 33.5 mg) est cristallisé avec l'acé-
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tone.
L'acétate-21 de 9 0( -bromo- A 4pregnene 11, 17 , 21-triol- 3,20-dione est obtenu avec un rendement d'environ 29 mg., fondant à environ
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126-128 et ayant ( 0( )2 + moo (c,0.98 dans OH 1.3)' EXEMPLE 6.
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Préparation de l'acétate -21 de -iodo- e -Dreenene-11. 17 [alpha], 21-triol-3,20-dione (XXII).
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Une solution de 204 mg. d'acétate de A 4-pregnane-9/9,, 1 oxydo-17 a'â > 21-diol 3 > 20-dione (XXI) dans 20 ml. de chloroforme est refroi- die à - 2Q dans un bain de sel et de glace, et on ajoute 0.4 ml. d'acide iodbydrique aqueux à 55% fraichement distillé. Le mélange est agité complètement pendant 20 minutes, après quoi de l'eau est ajoutée et les couches sont séparées. La solution au chloroforme est lavée avec du bicarbonate de sodium dilué, du sulfite de sodium dilué et de l'eau, et est finalement séchée sur du sulfate de sodium. L'évaporation du solvant dans le vide laisse environ 279 mg. d'un résidu cristallisé qui est recristallisé avec de l'acétate d'éthyle, en prenant soin de maintenir la température au-dea-
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sous de l0 .
L'acétate-21 de 9O(-iodo- a -pregnene-11/, 17 z, 21-triol- 3,20-dione pur obtenu commence à brunir à environ 80 , se fritte à environ
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100 et se décompose à environ 110 ; il a ( )D 140 (c, 0,53 dans OHC1.3J ale : 243 m t ( d= 11,000). Son analyse (calculée pour C23H3T06I' C, 52.08; H,5. 9; 1,23.93) : C, 52.5l.,; H, 6.44; 1,22.60. En suivant le processus de la section e de l'exemple 1 mais
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en utilisant l'acétate-21 de 9 o(-iodo- 4¯pregnene-² ' 17 0(, 21- triol-3,20-dione , on obtient le composé de l'acétate de 9 [alpha]-iodocortiso- ne.
EXEMPLE 7.
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Préparation de l'acétate-21 de o-chloro- d -nregnene-11/à.
J:L..!1!.... 21-triol-3.20-dione (III).
A une solution de 102 mg. d'acétate-21 de ga f-pregnene-9, 11 -oycïo-17 p(, 21-diol-3,20-dione dans 10 ml. de chloroforme, on ajou- te, à 0 , 1,5 ml. d'acide chlorhydrique 0.5 N dans du chloroforme (3 mols d'équivalence). Au bout de 30 minutes, de la glace et du bicarbonate dilué sont ajoutés pour éliminer par lavage l'acide en excès, et, après la séparation des couches, la solution au chloroforme est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée à siccité. Le résidu cristallisé, qui pèse environ 110 mg., est recristallisé deux fois dans l'acétone.
Les
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propriétés de l'acétate-21 de 9o(-chloro- à 4-pregnene-1 11'3 110(,21-trio 3,20-dione pur sont les suivantes : point de fusion environ 201-202 ;( à( ) + 139 Ce,, , 0.6 dans CHC13) ; . 241 m ( i = 15.800); et l' ana- lyse approximative (calculée pour C23H31O6Cl : C, 62.93 ; H, 7.12; Cl, 8.07) donne C, 63 .23; H, 7.41; CI, 7.70.
En suivant le processus de la section e de l'exemple 1 mais en
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utilisant l'acétate-21 de 9 o(-chloro-17 0(-hydroVeorticosterone., on outient l'acétate de 9 9(-chlorocortisone ayant les propriétés suivantes : point de fusion 253-254 (décomposition); ( [alpha])D22 + 252 (c, 1.1 dans le chloroforme).
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L'emploi de a 4-pregnene-3, 11-oxydo-17 0(, 21-diol-3,20dione' (4IX) à la place de son acétate-21 (XXI) dans les exemples 5, 6 et 7 fournit les composés 9 c(-bromes, 9 o-iodés et 9 o(-chlorés désacétylés correspondants. Ces composés désacétylés ne peuvent être obtenus par saponification de l'acétate-21 correspondant, parce que l'anneau époxyde est¯ fermé dans la saponification.
EXEMPLE 8
Préparation de l'acétate de cortisone
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A une solution de 25 mg. d'acétate de 9 -üromocortisone (XVI) dans 2 ml. d'acide acétique glacial, on ajoute, à la température du bain de vapeur tout en agitant, un total de 48 mg. de poudre de zinc. Des additions sont faites par petites portions et la réaction est interrompue au bout de 15 minutes sur le bain de vapeur. Le zinc résiduel est éliminé par centrifugation et la solution d'acide acétique est évaporée à siccité dans le vide. Le résidu est repris dans 4 ml. d'eau et 20 ml. de chloroforme; après séparation des couches, la solution de chloroforme est lavée à l'eau, au bicarbonate de sodium dilué et à nouveau à l'eau; et après séchage sur du sulfate de sodium,la solution est évaporée à siccité.
Le résidu (environ 23 mg.), après deux cristallisations à l'acétone, fournit des cristaux fondant à environ 238-241 (opaques à environ 85 ), qui ne font pas baisser le point de fusion de l'acétate de cortisone authentique. Le spectre à l'infra-rouge de ce produit est identique à celui de l'acétate de cortisone.
EXEMPLE 9.
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Préparation de l'acétate de 17 0(-hvdroxv-corticosterone (XXVII) Une solution de 100 mg. d'acétate-21 de 9 o(-bromo- ta 4¯pregnene-nf3, 17 (, 21 triol 3, 20-dione (XV) dans 30 ml. d'alcool et 5 ml. d'eau est agitée avec 1.0 g. de poussière de zinc à la température ambiante (23 ) pendant 19 heures. A la fin de cette période, la poussière de zinc est éliminée par centrifugation et lavée à l'alcool. La solution alcooli-
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que est concentrée dans le vide jusqu'à ce que la plus grande partie de l'alcool soit évaporée, et la suspension aqueuse restante est extraite au chloroforme. L'extrait au chloroforme est séché sur du sulfate de sodium et évaporé à siccité dans le vide.
Le résidu (pesant environ 84 mg. )est dissous dans 1 ml. de chloroforme et 4 ml. de benzène, et est chromatogra- phié sur 2 gr. de gel de silice (Davison N 923). L'élution de la colonne avec du chloroforme et du benzène (1:1) fournit l'acétate-21 de # colonne pregnadiene-17 [alpha], 21-diol-3,20-dione, fondant à environ 233-236 , identi- fié par comparaison à l'infra-rouge avec un échantillon authentique, suivi par des fractions mélangées fondant à une température inférieure. L'élu- tion avec 250 ml. de chloroforme fournit environ 25 mg. d'acétate de 17 [alpha]- hydroxycorticosterone qui, après recristillation à l'acétone, .fond à envi-
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ron 216-218.5 et à (or)3 + 1560 (c,0.36 dans GHC13) . 241 mi ( é. = 16;700).
Son analyse approximative (calculée pour C 3 E' 32 0:C, 68.29; H, 7.97) donne C, 68.47; H, 8.14.
Un échantillon authentique de 17 c-hydroxycorticosterone fon- dant à 218-2200 a ( [alpha] )D23+ 1570 (c,0.37 dans CHCl3) et présente un spectre d'infra-rouge identique à tous égarera celui de l'échantillon ci-dessus.
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La réaction de l'acétate-21 de 9 v(-bromo- Q 4¯pregnene-, 17 [alpha], 21-triol-3,20-dione (XV) avec l'iodure de potassium dans l'acétone à la température ambiante pendant une semaine donne un rendement tout à fait
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quantitatif d'acétate de 46 * 6 -pregnatriène-17 0, 2l-diol-3,20dione, fondant à environ 188-191 et ayant ( 0( )3+ 531 (c,1.02 dans CHC13), Max 244 m J' (é = 14,300), 285-300 m )l (la = 3,100) .385 m j1 ( l. =6, 700). max. La réduction de l'acétate-21 de 9 oiodo- à4-pregnene-11., 17 0, 21-triol-3,20-dione (XXII) avec de la poussière de zinc dans l'alcool dilué sous les conditions ci-dessus fournit l'acétate de 17 o(-bydroxycorticosterone avec approximativement le même rondement.
EXEMPLE 10.
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Préparation de l'acétate-21 de  4¯pregnene- 11 -o2Zdo- 17 a(,2l-diol-3.20-dione (XXVI) 200 inj. d'acétate-21 de 4,9(11)-pregnadiene -17 o(,2l-diol- 3,20-dione (XI) sont dissous dans une solution 0.024 M de 50 ml d'acide. perbenzoique dans du chloroforme à 0 , et la solution est làissée reposer dans un réfrigérateur pendant 24 heures. Le titrage iodométrique à cet instant indique la consommation de 1,06 mol. d'équivalent d'acide perbenzoique. La solution au chloroforme est extraite avec du bicarbonate de sodium dilué, de l'iodure de sodium dans de l'acide sulfurique dilué, de l'eau, du thiosulfate de sodium dilué età nouveau de l'eau, puis est séchée sur du sulfate de sodium.
L'élimination du solvant dans le vide laisse environ 186 mg. d'un résidu cristallisé qui est recristallisé avec de l'acétone. L'acétate
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-21 de -pregnene- 9e<,ll fflroxydo-17 os, 21-diol-3.20-dione.Bur fond à environ 248-2490 et a ( 0( )D3 + 99 (c,1.09 dans CH013); 238 m n ( # = 16,000). Son analyse approximative (calculée pour C23H30O6 : C, 68.63; H, 7. 51) donne C, 68.74; H, 7.38.
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En faisant réagir la 4, 9 (ll)-androstadiene- 3,17-dione avec la N-'ûromoacetasiide comme décrit dans la section d de l'exemple 1, on ODtient la 9 a(-bromo- 4 -androstene 3,17-cl.ione . Par substitution du réactif de support approprié (constituant
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anionique) pour l'acide perchlorique aqueux dans la section d de l'exemple
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1, on obtient le composé 9 0(-bromo-llig -(constituant anionique) corres- pondant.
Ainsi, en substituant le méthanol (ou un autre alcool anhydre tel que l'alcool Denzylique), on obtient le composé 9 [alpha]-bromo-11ss -alcoxy ; en substituant un acide gras inférieur, on obtient le composé 9 [alpha]-bromo- 11ss-acyloxy (par exemple acétoxy) correspondant; et en substituant un acide halogéné, on ootient le composé 9o(-Dromo- 11/$-halo (par exemple chloré) correspondant.
L'invention peut être mise en oeuvre avec d'autres variantes tout en restant dans le cadre de cette invention.