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La présente invention est relative à la synthèse de stéroïdes de valeur. Un des objets de la présente invention est un procédé avantageux pour préparer des 11 ss- hydroxy- et 11-céto-stéroides de la série du pré- gnane (y compris le prégnène), en particulier la cortisonei et l'hydrocor- tisone.
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L'invention a également pour objet certains composés ulëidissables dans la préparation de stéroides physiologiquement actifs et (dans certains cas) utilisables également pour leur action physiologique propre.
Les composés suivant la présente invention comprennent : (a) les
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110( -sulfonyloxy-stéroD.des de la série du prégnane; (b) les 9 3 11 3-ogy- do-stéroides de la série du prégnane, et les stéroïdes de la série du prégnago comportant un substituant 90(-halogène et un \lbsti:1;uant 11-céto ou 11 P-hydroxy' Le procédé suivant la présente invention consiste essentiellement à convertir un 11 el -hydroxy-stéroide de la série du prégnane en un ester d'acide 11 C4 i-sulfonique d'un tel stéroïde, à converur cet ester en compo- sé jÛ 9@l correspondant et convertir le composé ±± ' en composé 9d-halo-11 fi-hydroxylé correspondant.
Ce dernier composé neuf être déshalo- géné, en vue d'obtenir le composé 11 ss hydroxylé correspohdant (par exemple, l'acétate de 17#- hydroxy-corticostérone), ou peut être oxydé, en vue d'obtenir les composés 11-céto correspondants (par exemple, gne 9 -halo- cortisone).
Parmi les composés suivant l'invention, on peut' citer ceux qui présentent la formule générale suivante
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(les positions 4 et 5 étant reliées par une double liaison ou étant saturées) dans laquelle R est -H, R' est -OH ou R et R' forment ensemble -0 ou un
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groupe transformable en =0 par hydrolyse, R" est H, R"" est ((3)-H ou R" et R"' forment ensemble =0, X est un groupe (ci )-halogène, Y désigne -H, -CE ou-0- (acyl), et Z désigne -H ou (#) -OH. (Parmis: les groupes transfor- mables en un groupe céto, on peut citer les groupes acétal et spécialement acétal cyclique).
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Les 11 0( -sulfonyloxy-stêroldes peuvent être obtenus à partir du 11 o(,-hydror-stéroide correspondant par réaction avec l'halogénure de sul- fonyle approprié. Dans le cas de composés contenant un groupe 21-hydroxy-, ceci se fait après protection de ce groupe par formation d'un ester (en particulier un ester d'acide gras inférieur), par exemple par acétylation à l'aide d'anhydride acétique, en présence de pyridine.
Parmi ces réactifs, on peut citer, entre autres, les halogénures d'alcoylsulfonyle {tels que le chlorure de méthanesulfonyle) et les halogénures d'aryl-sulfonyle -(tels que le chlorure de p-bromo-benzène sulfonyle et le chlorure de p-toluène-sulfo-
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nyle.) Les réactifs préférés sont les halogénures de méthanesulfonyle et de p-toluène sulfonyle, les esters résultants élan'': désignés sous l'appellation de "mésylates" et de "tosylates".
La conversion des esters d'acide 11# -sulfonique des stéroïdes en composé #' correspondant s'effectue le mieux en chauffant l'ester
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aVeC1UD. sel de métal alcalin d'un acide gras inférieur dans un acide gras inférieur liquide sensiblement anhydre 1 par exemple, acétate de sodium (anhydre) dans de l'acide acétique (glacial) ou formiate de potassium dans de l'acide formique. Cette conversion peut également s'effectuer par traitement avec de l'iodure de sodium, de l'iodure de potassium ou du bromure de lithium dans de l'acétone ou de l'acide acétique glacial, ce dernier acide étant utilisé de préférence.
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La conversion du composé 9111 en composé 9 0(. -bromo-11 -hy-- droxylé correspondant peut, par exemple, s'effectuer par réaction d'une N-bromo-amide (y compris une imide) d'un acide carboxylique (y compris les dérivés de cet acide), entre autres, par réaction avec de la N-bromo- acétamide (ou de la N-bromo-amide d'un autre acide gras inférieure avec de la N-bromusuccinimide ou avec de la dibromo-diméthylhydantoïne. Cette conversion s'opère, de préférence, en présence d'acide perchlorique ou d'un autre acide relativement fort (par exemple l'acide p-toluènesulfo-
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nique ou l'acide triehloraê8-ggu) ne formant pas d'ester avec le composé 11 3-hydroxylé.
Cette conversion constitue un procédé avantageux pour préparer, de manière générale, des bromo-11 (3-hydxoxy-stéroïdes (par exom- ple, à partir de Ô ' stéroïdes également,) parce qu'elle donne des rendements plus élevés en brome-11 p-hydroxy#stéroldes, étant donné qu'il ne se forme pas d'ester comme sous produit.
L'oxydation du 9 0 -halo-11N-hydroaystéroide en composé cétonique correspondant (lorsqu'on le désire) peut s'effectuer par les techniques
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d'oxydation habituelles, par exemple à l'aide diacide àliromî4ù-à dans-de, l'acide acétique''glacial, et--la déshàlokériation du 9a-halo-ll3-hydroxy-dé- roide en 11(3-hydroxy-stéroïde (non substitué en 9) correspondant peut 'ef- fectuer à l'aide de poudre de zinc dans un alcool inférieur dilué (tel que l'éthanol ou le méthanol) ou dans un acide gras inférieur (tel que 7 ! acide
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acétique. - les 110(, -hydro:z;
y-stéroides de la série du prégnan utili- sables dans le procédé suivant l'invention, on peut citer la Ó. -prégnènf---, 11 d, 17 cf, , 21-triol-3,20-dione (également dénommée 11-épi-17 C4 -hydroxy corticostérone ou épi F), la 11 e -hydroxyprogestérone, la 11 c(., 170l -dihydroxyprogestérone, et l'épicorticostérone. La préparation de ces com- posés est décrite par exemple dans J. Am. Chem. Soc., 74, 3962 (1952).
Les A 4-stéroïdes de la série du prégnane comportant un substituant
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Cl-halogène et un substituant 11-céto ou llp-hydroxy (et les esters de ceux qui comportent un groupe 21-hydroxy) possèdent, contrairement à co qu'on pourrait prévoir, une activité corticoïde dans l'essai au glycogène du foie. (Les composés suivant la présente invention, qui possèdent un groupe 21-hydroxy peuvent être obtenus directement sous forme de leurs esters d'acides gras ou peuvent être aisément transformés en ces esters, spécialement en esters d'acides gras inférieurs?.
Un autre avantage du procédé de synthèse suivant la présente in- vention réside dans le fait qu'il permet l'introduction.d'un halogène ou de tritium radioactif dans la position stable 9, au cours d'un stade opé- ratoire final. Pour permettre une compréhension plus claire de la descri--- tion générale précédente et de la desdription détaillée suivante de l'in- vention, on se réfèrera à l'analyse schématique suivante (dans laquelle on utilise des réactifs représentatifs, "Ts" désignant un radical p-toluène-
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sulfonyle, et "Ms' un radical "méthanesulfonyle") :
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Les exemples suivants serviront à illustrer l'invention (Toutes les températures sont données en degrés centigrade et toutes les dilutions sont faites avec de l'eau, sauf indication contraire-) :
EXEMPLE 1.- Préparation de l'acétate de 9 # -bromocortisone (XVI).- (a) épi-F-21-acétate (IV) à partir de épi-F ( # 4-prégnène-11 #, 17# 21-triol-3,20-dione) (I).-
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A une solution de 50 gr de épi-F pur rp.F. : 217 ,[c(.] I33 . +117 (CHCL 3)¯7 dans 200 cc de pyridine, une solution de 14,3 cc d'anhydride acétique dans 40 cc de pyridine.
Après la fin de l'addition qui a demandé environ 2 heures, le mélange est maintenu à 0 pendant quatre heures sup- plémentaires, après quoi on le laisse revenir à température ambiante (23 ) pendant une nuit. Le mélange d'acétylation est alors concentré sous vide jusqu'à ce que la majeure partie de la pyridine et de l'anhydride acétique
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se soit évaporée, le résidu obtenu étant dissous dans du embrofaxam et Isba solution chloroformique lavée successivement au moyen d'eau, d'acide chlo- rhydrique dilué, de bicarbonate de sodium dilué et à nouveau d'eau. La solution chloroformique est séchée à l'aide de sulfate de sodium et le sol- vant est chassé sous vide.
Le résidu amorphe séché (environ 69 gr) qui représente le 21-acétate d'épi-F sensiblement pur, est utilisé dans la réaction suivante sans autre purification.
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b 11 OC -tosylate-21-acétate de 4- ré nè e-11 17 Cl 21-triol- 3 20-dione (VIS) à artir de 21-acétate de - ré ène-11o± 1 0( 21- triol-3,20 dione (IV).-
Le résidu amorphe obtenu en a (environ 69 gr) est dissous dans 250 cc de pyridine anhydre. A la solution résultante, immergée dans un bain de glace, est ajoutée goutte-à-goutte, en agitant,une solution de 70 gr de chlorure de p-toluène sulfonyle pur dans 100 cc de chloroforme exempt d'al- cool.
L'addition requiert environ 2 heures, après quoi le mélange réac- tionnel est admis à rester à 0 pendant encore quatre heures, puis à reve- nir à la température ambiante pendant une nuit. 10 gr de glace sont ajou- tées et après une demi-heure la solution est concentrée sous vide jusqu'à petit volume. Le résidu résultai est repris dans du chloroforme et de l'eau et la solution chloroformique est lavée à l'acide chlorhydrique dilué froid, au bicarbonate de sodium dilué et finalement à l'eau. La solution chloroformique est séchée sur du sulfate de sodium et évaporée sous vide jusqu'à siccité. Le résidu cristallin (environ 88,4 gr est trituré avec 200 cc d'éthanol absolu et le mélange est filtré après un court refroidis- sement en glacière.
La première récolte de cristaux se monte à environ 58,6 gr et fond à environ 165-166 (déc.). Par concentration des liqueurs-mères, on obtient une seconde récolte de 5,6 gr de matière. Un petit échantillon, recristallisé, pour l'analyse, dans de l'acétate d'éthyle et séché à 56 ,
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possède les propriétés suivantes : P.F. : environ 165,5-166 ; /"e< Je D : + 106 (C:1,0 dans CHC1 ); analyse : calculé pour C H 0 S : C = 64,51%; H=6,81; s=5,73%; trouve (approx:i.mativement) : c*64Î'5#; É=µ,84µÉ, s=5,77jÉ.
(b : variante) - désacétylation du 11 oC -tosylate 21-acétate de A 4 prégnène-11 ot , 1 out , 21-triol-3, 20-d one (VII).
A une solution de 115 mgr de 11 aC -tosylate 21-acétate de in 4 prégnène-11 , 17 Ol 21-triol-3,20-dione dans 1 cc de chloroforme, on ajoute 5,5 ce de méthanol. Le mélange résultant est chauffé à 40 et est additionné de 86 mgr de bicarbonate de potassium dissous dans 1,6 cc d'eau.
La solution jaune est laissée au repos à température ambiante pendant 18 heures et, après addition de 2 ce d'eau, est concentrée sous vide jusqu'à un petit volume. Le mélange résiduel est extrait au moyen de chloroforme et la solution chloroformique est lavée à l'eau et séchée sur du sulfate de sodium. Après élimination du solvant par évaporation, on obtient un résidu environ 119, mgr),qui cristallise aisément dans l'acétone.
Le 11# -tosy-
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late de -prégnène- 11 0( , e 1% -21-triol-3. 20-diône (VIII ) pur ainsi obtenu possède les propriétés suivantes : P.F. : environ 130,5-131 (déc); [#] : +70 (c=1,0 dans CECI ); analyse : calculé pour C 8H360 S:
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C=65,12%; H=6,97%; trouvé (approximativement ); c=65,29fi; Ho.
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Un échantillon de ce I1 oC -tosylate de /,,4-prégnène-11 170(, , 21-triol-3,20-dione donne, par reacétylation avec de la pyridine et de l'anhydride acétique le 21-acétate (VII);
P.F. 164-166 (déc.)
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(c) 21-acétate de /,.4'9(l')-prégnadiêne-17,,21-dio1,3,20-dione (XI) à partir de 11C± -tosylate 21-acétate de -prénène(llcr. , 17c( 21-triol- 3, 2Q.dione (TII ) .- Une solution de 58,6 gr de 11-tosylate 21-acétate de h. 4¯prégnène 11 oC ! 170( , 21-triol-3,20-dione et de 117,2 gr d'acétate de sodium anhy- dre dans 1 litre d'acide acétique glacial est chauffée sous reflux pendant une heure. Après évaporation de la majeure partie de l'acide acétique sous vide, le résidu est repris dans du chloroforme et extrait à l'aide d'eau,
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puis à l'aide de bicarbonate de sodium dilué et à nouveau à ' de d'eau.
La solution chloroformique contenant le 21-acétate de , 4'91-prégnadïè- ne-170( . 21-diol-3i20-dione;(I) est séchée sur du sulfate de sodium et le chloroforme est chassé sous vide. Le résidu cristallin (environ 40,6 gr est trituré avec 140 cc d'acétate et la suspension résultante est filtrée avec succion. Par recristallisation des cristaux séchés (.environ 33 gr) dans l'acétate d'éthyle on obtient du 21-acétate de # 4, -prégnadiène
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17o( , 21-diol-320-dione! possédant les propriétés suivantes ; P.F. envi- ron 234-235,5 ; [o( -7 fi6 + 117 c=10 dans CECI-); analyse : calculé pour 0 Ir 0 - C=71,50%; H=7,77; trouvé (-approximativement): C=7156; E=7,85#É H=7) 0570.
(c -variante).- On prépare également du 21-acétate de 114,9(11)-prégna- diène-17 , 21-diol-3,20-dione par chauffage au reflux d'une solution de 150 gr du 11 -tosylate 21-acétate de ,--prégnène-11 17 C 21-triol- 3,20-dione et de 250 mgr de formiate de potassium dans 215 cc d'acide for- mique à 98% pendant une heure, et par traitement du mélange résultant, de la manière décrite en d.
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(C-variante).- Ilyàrolyse du 21-acétate de 4'9(11)-prégnadiêne-17 4 , 21-diol-3,20-dione (Xl).- A une solution de 600 mgr de 21-acétate de 4,9(11 tprégnadiène- 17 #, 21-diol-3,20-dione dans 8 cc de chloroforme chaud, on ajoute 68 cc de méthanol et une solution de 920 mgr de bicarbonate de potassium dans 16 cc d'eau. Le mélange est chauffé au reflux pendant une heure, puis laissé au repos à température ambiante pendant 18 heures.
Après avoir chassé le méthanol et le chloroforme sous vide, le mélange aqueux est extrait au chloroforme et l'extrait chloroformique est lavé à l'eau et séché sur du sulfate.de/sodium. Par évaporation du chloroforme sous vide, on obtient de
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la z, -prégnadiène-17CÀ , 21-diol-3,20-dione (XII) sous forme d'un résidu cristallin difficilement soluble dansla plupart'des solvants orga- niques communs.
Par recristallisation dans du tétrahydrofurane exempt de peroxyde, on obtient la substance pure, possédant les propriétés suivantes
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P.F. : environ 244-247 ; òtJ 23 : +100 (c=0,4 dans (IC1 ) ; analyse : calculé pour C ,H2804 : C=73,27%;.H=8,14%; trouvé (approximativement ) : 0=73,3.4%; H8,,s (d) - 21-acétate de 9c-bromo - 4¯préÎl)lll3, 17 tC , 21-triol-3,20- dione (XV) à partir de 21 acétate de A -prégnadiène- 17<,,21-dioi 3,20-dione (XI).- 6,00 gr de 21-acétate de 4s9(11)-prégnadiène-17 oC ,21-diol- 3,20-dione finement pulvérisé sont dissous dans 600 ce de dioxane pur chaud. Après addition de 60 cc d'eau, la solution est rapidement refroidie
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jusqu' températe9tfante, tout en agitant. Dans ces conditions, le 21-acétate de Â' -prégnadiène-17 C 21-àiol-3,20-àione précipité sous la forme de microcristaux.
A la suspension résultante sont ajoutés
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300 gr de N-bromoacétamide et 30 ce d'acide perchlorique aqueux IN et le mélange est agité doucement de temps à autre, jusqu'à ce qu'il devienne
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complètement clair, ce qui demande entre 9 et 11 mi#raat.. Après une période totale de réaction d'une heure, une solution diluée de sulfate de sodium est ajoutée jusqu'à ce que la solution jaune se soit presque complètement décolorée. 750 cc de chloroforme sont alors ajoutés et la petite phase aqueuse qui flotte à la surface du mélange est séparée. La phase chlorofor- me-dioxane contenant la bromhydrine (XV) est lavée au bicarbonate de sodium dilué et à l'eau et séchée sur du sulfate de sodium.
Après élimination des solvants sous vide, il reste un résidu amorphe (environ 8,0 gra. qui est dissous dans 30 cc d'acétone. La cristallisation s'amorce rapidement et fournit environ 5,85 gr de cristaux de teinte crème clair possédant les
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propriétés suivantes : :aéF. ! environ 132-133 (déc);,C 23 : + 133 (c=0,75 dans CHC13); Xa c : 243 mp. (t = 14.500). Une récolte supplémen- taire d'environ 0,61 max de matière est obtenue à partir des liqueurs- mères acétoniques. Le rendement total est, dès lors, d'environ 6,46 gr,
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soit environ 86% de 11.théorie.
Un échantillon analytique séché sous vide à température ambiante donne les résultats suivants calculé pour C23g3106r'C=57'17; H=6e4e-e Br=16,54%; trouvé (approximativement ): 0.57,40%; g=6,56%; Br=16,11jÉ, Si on utilise de la ,4'9(11)-prégnadiêne- i7Cl ,21-diol-3,20-dione (XII) au lieu de son acétate (XI) dans le mode opératoire donné ci-dessus, on obtient de la 9 aC-bromo- 6. prégnène-llp, 17 #, 21-triol-3,20-dione.
Lorsque la réaction est exécutée avec de l'acide sulfurique, au lieu d'acide perchlorique, le rendement atteint environ 45% du rendement
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théorique, vraisemblbtetf)par suite de la formation de l'ester 11-ùl= faté de XV et du # 4' 7' dérivé, comme décrit dans le paragraphe sui- vant. ,
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d-variante .- 4'7'i9(11)- ré atriène-1 oC 21-diol-3 20-dione à. ar- tir de 21-acétate de ' - ré adiène-17 oC, 21-diol-3 20-dione¯ (XI L 3,0 gr de 21-acétate de 4a 459(11)¯prégnadiène-17c ,21-diol-3,20- dione sont mis en réaction avec 1,34 gr de N-bromoacétamide dans un milieu consistant en 300 cc de dioxane, 30 cc d'eau et 30 ce de H2SO4 1 N, comme décrit plus haut sous d.
De la phase chloroforme-dioxane, on isole environ
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1,80 gr de 21-acétate de A -9 O -bromoprégnène-ll(3,17 oC ,21-triol-3,20- dione (XV). Lorsqu'on laisse la phase aqueuse au repos en glacière pendant 40 jours, il se forme des cristaux, qui peuvent être extraits dans du chlo- roforme. L'extrait chloroformique est lavé à l'aide d'une solution de bicar- bonate de sodium et à l'aide d'eau, puis séché sur du sulfate de sodium.
Par évaporation du solvant, on obtient un résidu cristallin (environ 232
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mgr) consistant en ,4i9(ll)-prégnatriène-17 oC ,21-diol-3,20-dione, qui, après recristallisation dans 1'"cétone, a les propriétés suivantes : P.F.; environ 219-221 ; CoC"% 3 : +233 (c=0, 99 dans CHCl);'\ alc : 243 pu ( - 18 .000 )' ressauts à 237 mu ( = 161600) et m 250 np ( = 14.700); nmu ol 3,05 ., 5977 119 5; 87 p., 6,00 p: analyse ; calculé pour C H 0 (34243) ; C-73,66%; H=7,66%; trouvé a proimativement) C=73,7f;=',61. Une solution de 10,3 mgr de f47911) -prégnatriène- 17Cl ,21-àiol-3,20-dione dans 1 cc de pyridine et 1 cc d'anhydride acéti- que est laissée au repos à température ambiante pendant 15 heures. Le mélange résultant est évaporé jusqu'à siccité sous un vide élevé et le résidu est cristallisé dans l'acétone.
L'acétate possède les propriétés
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suivantes : s P.F, environ 200-202 ; 1a c ; 243 ny1 ( t =21,900), ressauts à 237 mu ( t = 20.300) et 250 m' - l8 .000) ; mijol : 3, 02 p., 5, 77a., 5 81.t, 5,88}!, 6, 06z. ma,x.
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En substituant d'autres réactifs porteurs de composant anionique
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à l'acide perchlorique aqueux, on obtient le composé 90( -bromo-llp- (composant anionique) correspondant, Ainsi en utilisant du méthanol ( ou un autre alcool anhydre, tel que l'alcool benzylique), on obtient le com-
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posé 9 d.. -bromo-ll3-alcoxy; en utilisant un acide gras inférieur, on ob- tient le composé 90( -bromo-Il(3-alcoxy (par exemple, acétoxy) correspondant et en utilisant un acide halogéné, on obtient le composé 9 0( -bromo-11@- halogéné (par exemple., chloré) correspondant.
Le 21-acétate de 9 -bromo- 4-prégnène-lli-17 , 21-triol-3, 20 dione présente une activité qui correspond. à 1/3 environ de celle de l'acétate de cortisone dans l'essai de dépôt de glycogène du foie selon Pabst, Sheppard et Huizenga (Endocrinology, 41,55 (1947))'
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Tout comme d'autres dérivés II(3-hydroxylés, le 21-acétate de 90(- bromo- j,4-prégnéne-11(3-17 OC .21-triol-3,20-dione est récupéré à l'état inchangé, après traitement à l'aide de pyridine et d'anhydride acétique à température ambiante pendant 18 heures.
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e - Acét te de 9 o-bromocortisone XVI à artir de 21-acétate de 9 bromo prégnène-11(3-, 17 e<, 21-triol-3 20-dione XV .- A une solution de 149 mgr de 21-acétate de 9 -bromo .
#prégnëne 11(3- 17 CX, 21-triol-3,20-dione dans 6 ce d'acide acétique glacial, on ajoute, à température ambiante une solution de 40 mgr d'acide chromoque dans 4 cc d'acide acétique glacial. L'addition se fait en 4 portions de 1 cc, en attendant chaque fois que la teinte de sol solution ait viré du brun au vert. Après 70 minutés, la réaction est terminée par addition d'un cc d'al- cool et après 10 minutes supplémentaires, la solution est évaporée presque jusqu'à siccité. Le résidu est réparti entre 5 ce d'eau et 20 cc de chlo- roforme et la solution chloroformique résultante est extraite au moyen d'@@u au moyen de bicarbonate de sodium dilué et à nouveau au moyen d'eau.
Après séchage sur du sulfate de sodium, le chloroforme est chassé sous vide et
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le résidu (environ 158 mgr) contenant l'acétate de 9 a( -bromocortisonP (XVI) est cristallisé dans du méthanol. On obtient un total d'environ 83 mgr de matière talline qui présente, après une nouvelle cristallisa-
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tion, les propriétés suivantes : P.F. : environ 220 (dêc.) -.%?B3 : +235 (c= 0,62 dans CECI ); -# : 237 mp. ( E = :t6 .100). Un échantillon analytique séché à 100 sous vide donne à l'analyse : calculé pour c H o Br : 0=57,41%; H=6,03%;Br=16,61%; trouvé (approximativement) : 0=7 . H=6,16; Br = 16,15%.
L'acétate de 9 O -bromocortisone présente une activité qui équi- vaut sensiblement à la moitié de celle de l'acétate de cortisone dans l'essai de dépôt de glycogène du foie.
EXEMPLE 2.-
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Préparation de 9 c{-bromo-ll3-hydr.oxy-progestérone (XX).- (a) #llo(. -Tosyloxxyprogestérone (IX) à partir de 1I0-h. dro ro esté- rone II .- 376 mgr de 11 0( -hydroxyprogestérone sont tosylés dans 3 ce de pyridine anhydre avec 292 mgr de chlorure de p-toluène sulfonyle comme décrit précédemment pour l'épi-F (exemple 1, partie b). 442 mgr de tosylate brut sont obtenus. Après cristallisation dans l'éthanol absolu, on obtient environ 840 mgr de cristaux.
La 11# -tosyloxyprogestérone pure est obte- nue par cristallisation additionnelle dans l'éthanol et possède les pro-
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priétés suivantes : P.F. : 154-157 (àéce);ÉU'Llµ4 : +121 (c=0,97 dans c.KJ13); analyse : calculé pour 0 28 H 36 0 5 S C=69'; E=7,%; S=6,61%;
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trouvé (approximativement) : C=69,23%; H=7,25%; S=6,61%.
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b T q.,9(11)- ré adiène-3 20-dione (XIII) à partir de lla-tosyloxyprogestérone - IX).- 84 mgr de lla-tosyloxyprogeptérone sont mis en réaction avec de l'acétate de sodium anhydre (167 mgr)dans de l'acide acétique glacial (3 ce) et le mélange réactionnel est traité de la manière décrite plus haut pour le stade VII-XI (exemple 1, partie c.).
Le produit résultant (environ 51 mgr) ne peut pas être purifié uniquement par cristallisation. Il est, dès lors, dissous dans 1 ce de benzène et 4 cc d'hexane et chromatographié sur 1 gr d'alumine lavée à l'acide sulfurique. Un mélange de 1 partie de
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benzène et de 4 parties d'hexane élue environ 39 mgr de ±4,9(11)-prégna- diène-3,20-dione, qui après recristallisation dans un mélange d'éther et d'hexane a les propriétés suivantes s P.'. : environ 121-123 ; [aJ 23Q +151 (c=0,85 dans acétone); +171 (c=0,58 dans CHC13). Analyse : calculé pour C 1H2802 : C=8Oe77%; H=8,98%; trouvé (approximativement) : C-81eoeo H=8,84%.
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Éhppee'et Reichstein (Helv. 24,351 (1941) ont indiqué un P.F. de 122 et un indice[a] D : +1450 pour cette substance.
(a - variante z
La lla-hydroxyprogestérone peut être convertie en lla-mésyloxy- progestérone par réaction avec du chlorure de méthane sulfonyle, comme
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décrit dans l'exemple 11 donné plus loin et cette 17(;mêsyloxyprogestérone peut être convertie en 4911¯prégnadiène-3,20-dione de la même manière que la lla-tosyloxyprogestérone.
(c) -2a-bromo-110-ihydroic3rprogestêrone (XX) à artir de 4,9(11)- .é na- diène-3 20-dione XIII .- 508 mgr de A4-Ll-prégnadiène-3,20-dione sont mis en réaction avec 309 mgr de N-bromoacétamide et le mélange réactionnel est traité de la manière décrite dans la partie d de l'exemple 1. Le produit résultant (environ 780 mgr) est recristallisé dans un mélange d'acétone et d'hexane
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en sorte qu'on obtient de la 9a-bromo-ll(3-hydroxyprogestérone2ossédant les propriétés suivantes : P.F. : environ 148-150 (dée.)- Ca] D: +187 (c=1, 0 dans C$C13 ) 3alc. 243 mu ( t =16.100);nu jo3, 01 p, 5, 90 pue 6, 00 - ils 6, 07 lis 6,17 po Analyse : calculé pour C21H290 (409,4) : 0=61,61%; $=7,14o Trouvé (approximativement): C=61,91; H=6,92 0.
EXEMPLE 3.- Préparation d'acétate de 9 ¯flf -bromooorticostérone (XVIII).- (A) - 21-acétate d'épicorticostérone (VI) à partir d'épicorticostérone (III) 347 mgr d'épiaortiaqstérone sont acétylés dans 4 ce de pyridine anhydre avec
0,1035 cc d'anhydride acétique à 0 pendant 18 heures.
L'acétate d'épicor- ticostérone amorphe et pratiquement pur (environ 400 mgr est isolé sensible- ment de la manière décrite plus haut pour le stade I-IV (exemple 1, partie a).
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b -21-acétate 11 0( -tos late d' é iC7Dticostérone X artir de 21-acé- tate d'épicorticostérone (VI).-
400 mgr de 21-acétate d'épicorticostérone amorphe obtenu sous a sont traités par 400 mgr de chlorure de p-toluène sulfonyle dans 5'ce de- pyridine et le mélange réactionnel est traité de la manière décrite plus haut pour le stade IV-VII (exemple I, partie b).
Le tosylate résultant (environ 492 mge) ne peut pas être obtenu sous forme cristalline. Il est, dès lors, soumis au stade opératoire suivant sans autre purification;
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(c) -21-acétate de 49(11 -prénadiène-21-ol-3.20-dione (XIV) à par- tir de 21-acétate 11 et -tosylate d'épicorticostérone (X).-
492 mgr de 21-acétate llo(-tosylate d'épicorticostérone (bbtenue ci-dessus sous b sont traités à l'aide de 986 mgr d'acétate de sodium anhydre dans 9 cc d'acide -acétique glacial et le mélange réactionnel est traité de la manière décrite plus haut pour le stade VII-XI (exemple 1, partie c).
Le résidu (environ 390 mgr) qristallise rapidement dans l'acé-
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tonecset, après une nOuvel!e9Íltallisation dans ce solvant, donne environ 100 mgr d'acétate de 9 -prégnadiène-21-ol-3,20-dione possédant les propriétés suivantes : P.F. : environ 158,5-159,5 ; oCJ 3 +128 (c=0,98 dans acétone) et +150 (c=1,13 dans CECI.); analyse calculé pour G H p0 : C=74,56%; H=8,16;; trouvé (approximativement) : 0-74979%; H=o, 11%.
Shoppee et Reichstein (Helv.26, 1316 (1943) indiquent un P.F. de
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159 et un indice [d.] n8 de +129 7aétons) pour ce composé.
Une quantité supplémentaire de produit pur est obtenue en chrçma- , tographiant les liqueurs-mères à partir/de\benzène (5 cc) sur de l'alumine
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(5 gr) et en éluant l'acétate de , 4s(-prégnadiène-21-ol-3,20-diane avec du benzène. d - acétate de 9 # -bromocorticostérone (XVII) à artir d'acétate de
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-- A -Lprénadiène-21-01-3.20-dione (XIV) .- 72 mgr d'acétate de 4'9(11-prégnadiène-21-ol-3,20-dione sont traités avec 38 mgr de N-bromoacétamide et le mélange réactionnel est traité de la manière décrite plus hait pour le stade XI-XV (exemple 1,partie d).
Le produit brut résultant (environ 96 mgr ) est recristallisé dans un mé-
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lange d'hexane et d'acétone. On obtient ainsi de l'acétate de 9 O bromo- corticostérone pur (XVII"- ) possédant les propriétés suivantes : P.F. : environ 152-3 (déc.); Zi>(¯7 3 : +178 (c=0,94 dans Chic13); analyse; calculé pour G23H3105Br : 0=59,10%; H=6,68; Brus Trouvé approxima- tivement) : 0=59ex5%; H=6;7 -; Br=17,03%.
EXEMPLE 4.- Pré aration de ik 4- ré ène-9 11 o do-1 Cl 21-diol-3 20-dione 4K4) ou de son 21-acétate (XXI).- (a) 4 prénène-9(3, Il(3-ogyd -1 0 21-diol-3,2OE-dione Cx:x) à partir de 21-acétate de 9 a -bromo-- -prénègne-11(3-17 vL ; ;21-triol-3,20-dione (XV).- A une solution de 115 mgr de 21-acétate de 9 -bromo- 4 -pré- gnène -11(3, 17 Cl,21-triol-3,20-dione dans 10 cc de méthanol, on ajoute une solution de 103 mgr de bicarbonate de potassium dans 1 ce d'eau. La solution résultante est laissée au repos à température ambiante pendant 18 heures, après quoi 4 cc d'eau sont ajoutés et la solution est débarrassée du méthanol sous vide. On ajoute du chloroforme au résidu et, après mélange et séparation des couches, la solution chloroformique est lavée à l'eau et séchée sur du sulfate de sodium.
Par évaporation du solvant, on obtient un
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résidu qui cristallise aisément dansai* acétone. La .6 -prégnène-9p-llpoxydo-17 ,21-diol-3,20-dione pure possède les propriétés-suivantes : P.F. environ 206-208 ; oC t2 : +23 (c=0,75 dans CHC13 ), À ' 243 mu ( é * 13.700); analyse ; calculé pour C 1H2805 : C=70i02g,77; trouvé (approximativement ) : G=70,39%; H=7,95
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a'- variante) 21-acétate de 4- ré nène -11 -o do-1 cx 21-diol-3 20.- dione à -partir de 21-acétate de a bromo- - rê nène-11 l7ct 21- triol-3 20-dione (XV).-, Une solution de 2,5 gr de 21-acétate de 9a-bromp- ,0,.4-prégnêne llp,l7a-,21,-triol-3,20-dione (cfr partie d de l'eo±Bpio 1) et de 6,25 gr d'acétate de potassium dans 190 cc d'alcool absolu est chauffée au reflux pendant 50 minutes.
Après l'addition de 20 cc d'eau, la solution est concentrée sous vide jusqu'à cristallisation commençante. On ajoute à nouveau de l'eau (50 cc) et on achève la cristallisation en glacière. La premife récolte
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(environ 1,31 gr) fond à environ 2095-2105 . Une seconde révolte (en- viron 291 mgr), fondant à environ 206-208 , est obtenue par concentration des liqueurs mères*-,La matière analytiquement pure obtenue par oristalli-
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sation dans l'acétonfte possède les propriétés suivantes : P.F. : environ 210-2120; ra -7 ?3: s a++41 (c=O, 70 dans CHOC1 À a c. 243 mu = I5.500). Analyse: calculé pour C23H30d6 : s C=,3' H,5-t%; trou- vé (approximativement ) C=69,02;H=7,42.
Les 9fi, 11(3-oxydo-stéroides de la série du prégnane -par exemple XXI) sont très réactifs (contrairement aux composés a-oxydés correspondants) et réagissent aisément avec des agents connus pour leur faculté d'ouvrir les noyaux oxydés dans des conditions modérées. Ainsi, le noyau peut être ouvert, entre autres, à l'aide d'acide bromhydrique de manière à obtenir
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le composé 9a-bromo-ll(3-hydroxylé oorrespondant (XV) à l'aide d'acide iod- dhydrique de manière à obtenir le composé 9a-iodo-llp-hydroxylé corres- pondant (XXII), à l'aide d'acide chlorhydrique de manière à obtenir le
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composé 9a-chloro-llfi-hyàroxylé correspondant (XXIII), et à l'aide d'acide fluorhydrique de manière à obtenir le composé 9a-fluoio-llo-hyàroxylé cor- respondant (XXXVI), la réaction étant, de préférence,
exécutée dans un solvant exempt d'alcool. On a représenté ci-après, de manière schématique, quelques-unes de ces conversions.
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EXEMPLE 5.-
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Préparation de 21-acétate de 9a.-bromo 1 4 prégnène-llQ, 17a,21iriol-3,20 dione (XV).- A une solution de 21 mgr d'acétate de 4-prégnène-9Íl°-oxydo 17a, 21-diol-3,20-dione (XXI) dans 0,5 ce diacide acétique glacial et 0,5 cc de tétrachlorure de carbone, on ajoute, à température ambiante, 0,04 ce d'acide bromhydrique à 30% dans de l'acide acétique glacial. Après 10 minutes, on ajoute 10 cc de chloroforme et le mélange est extrait à l'aide
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de bicarbonate de sodium dilué et à l'aide d'eau. La solution ohloroformi- que est séchée sur sulfate de sodium et évaporée jusqu'à siccité sous vide. Le résidu (pesant environ 33,5 mgr) est cristallisé dans l'acétone.
On
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obtient environ 29 mgr d 16-acétate de 9°-bromo- +-prégnène-11° 17a, 21-triol-3,20-dione possédant les propriétés suivantes : P.F. : environ 126-128 c;àJ O : +140 (c, 0,98 dans CECI ).
EXEMPLE 6.7.
Préparation de 21-acétOo de 9Ct-iodo- 4-prégn.éne-Il(3-1?cx, 21-triol-3,20- dione (XXII).
Une solution de 204 mgr d'acétate de ,-prégnène-9° llp-oxydo- 17a, 21-diol-3,20-dione (XXI) dans 20 ce de chloroforme est refroidie à - 20 dans un bain de glace et de sel et 0,4 cc d'acide iodhydrique aqueux à 55% fraîchement distillé sont ajoutés. Le mélange est agité vigoureuse- ment pendant 20 minutes, après quoi on ajoute de l'eau et on sépare les couches. La solution chloroformique est lavée à l'aide de bicarbonate de so- dium dilué, à l'aide de sulfite de sodium dilué et à l'aide d'eau et fina- lement séchée sur du sulfate de sodium. L'évaporation du solvant sous vide laisse environ 279 mgr d'un résidu cristallin, qui est recristallisé dans
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l'acétate d'éthyle, en veillant à maintenir la température en dessous de
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40 .
Le 21-acétate de 9a-iodo f", -pr6gnène-llp, 17ae 21-triol-3,20-dione, obtenu commence à brunir à environ 80 , s'agglomère à environ 100 et se décompose à environ 110 . Ce composé possède-les propriétés suivantes
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à-7 3 : + 140 (c, 0,53 dans CHC1 ); fi 1 a c. : 243 np ( 6 =11.000-).
Analyse: calculée pour CE 0.1 : C=532,08;5,89; 1=23,93%; trouvé : C=52 543 H=6,44%; 1=22,06%"' Le 21-acétate de 9a-iodo- 4-prëgnêne-lli-,l7cc,21-triol-3s20- dione possède une activité qui correspond à 1/10e environ de l'activité de l'acétate de cortisone dans l'essai du glycogène du foie.
1
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En suivant le mode opératoire de a partie e de ljixemple 1, mais en utilisant du 21-acétate de 9a-iodo- L1 -prégnène-11(3,llcc,21-triol-3a20- dione, on obtient l'acétate de 9a-iodocortisone.
EXEMPLE 7.-
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Préparation de 21-acétate de a-chloro- .4- ré ène-11 17a,, 21-triol- 3 20-dione XXIII o- A une solution de 102 mgr de 21-acétate de ,4-prégnène-9(3, lez- oxydo, 17a, 21-diol-3,20-dione dans 10 cc de chloroforme exempt d'alcool, on ajoute,à 0 , 1,5 cc d'acide chlorhydrique 0,5N dans du chloroforme (3 é- quivalents molaires). Après 60 minutes, de la glace et du bicarbonate dilué sont ajoutés pour éliminer l'acide en excès. Après séparation des couches, la solution chloroformique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée jusqu'à siccité.
Le résidu cristallin, qui pèse environ 110 mgr, est recristallisé à deux reprises dans l'acétone, les propriétés du 21-acéta- te de 9a-ohloro- @ -prégnène-llp, 17a, 21-triol-3,20-dione pur sont les
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suivants : P.F. : environ 201-202 ; /'a7 j3 + 139 (c, 0,86 dans CHC1 À : 241 mou ( t =15.800); analyse : calculé pour C23H3106Cl : cm62,93%1 H=7,12%; Cl=8,07%; trouvé : C=6323%; H=7,41%; CI=7,70%.
Le 21-acétate de 9a-chloro- 4-prégnêne-lli, 17a, 21-triol-3,20- dione présente une activité qui correspond à environ 4/5e de celle de l'a- cétate de cortisone dans l'essai au glycogène du foie de rat et qui corres- pond à environ 10 à 15 fois celle de l'acétate de désoxycorticostérone, en provoquant la rétension du sodium chez le rat.
En suivant le mode opératoire de la partie dans l'exemple 1, mais
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en utilisant du 21-acétate de 9-chloro-17a-hydroycorticostérone, on obtient de l'acétate de 9a ahlorac,rvzsone (XXIV) possédant les propriétés suivantes P.F. : 257-258 (déc.) ; Cal 2 : +252 (c, 1,1 dans Chloroforme);Áa c. max 236 mu ( t. =160600); analysé: calculé pour c E 0c1 : 0=63,22%; H=6,54%; 01=8,11%; trouvé 0=62,97%; H=6,61%; 01=8,13%' '
L'acétate de 9a-chlorocortisone présente une activité qui corres- pond sensiblement à quatre fois celle de l'acétate de cortisone dans l'es- sai de glycogène du foie de rat.
EXEMPLE 8.- Préparation de l'acétate de cortisone.-
A une solution de 25 mgr d'acétate de 9a-bromo-cortisone (XVI) dans 2 cc d'acide acétique glacial, on ajoute, à la température du bain de vapeur et en agitant, un total de 48 mgr de poudre de zinc. Les additions se font par portions et la réaction est interrompue après 15 minutes de traitement
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au bain de vaperx.he zinc résiduel est séparé par centrifugation et la solo- tion acétique est évaporée jusqu'à siccité sous vide. Le résidu est repris
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dans 4 cc d'eau et 20 cc de chloroforme. Apres séparation des couches, la solution chloroformique est lavée à l'eau, au bicarbonate de sodium dilué et à nouveau à l'eau. Après séchage sur du sulfate de sodium, la solution est évaporée jusqu'à siccité.
Le résidu (environ 32 mgr) donne, après deux cristallisations dans l'acétone, des cristaux fondant à environ 238- 241 (opaques à environ 85 ), qui n'abaissent pas le point de fusion d'un échantillon d'acétate de cortisone authentique. Le spectre infra-rouge de ce produit est identique à celui de l'acétate de cortisone.
EXEMPLE 9.- Préparation de l'acétate de 17a-hydroxycorticostérone (XXVII).-
Une solution de 100 mgr de 21-acétate de 9a-bromo- #4-prégnène- 11ss, 17a, 21-triol-3,20-dione (XV) dans 30 cc d'alcool et de 5 cc d'eau est agitée avec 1,0 gr de poudre de zinc à température ambiante (23 ) pen- dant 19 heures. A la fin de cette période, la poudre de zinc est séparée par centrifugation et lavée à l'alcool. La solution alcoolique est concen- trée sous vide jusqu'à ce que la majeure partie de l'alcool se soit évaporée et la suspension aqueuse restante est extraite au chloroforme. L'extrait chloroformique est séché sur du sulfate de sodium et évaporé jusqu'à sicci- te sous vide.
Le résidu (qui pèse environ 84 mgr) est dissous dans 1 ce de chloroforme et 4 cc de benzène, puis chromatographié sur 2 gr de gel de silice (Davison n 923). L'élution de la colonne avec un-mélange 1 :1 de chloroforme et de benzène donne du 21-acétate de # 4 -prégna- diène-17a, 21-diol-3,20-dione fondant à environ 233-235 . Ce composé a été identifié par comparaison de son spectre infra-rouge avec celui d'un échantillon authentique ainsi que par la mesure de son point de fusion en mélange avec un échantillon authentique.
L'élution avec 250 ce de chloro- forme donne environ 25 mgr d'acétate de 17a-hydroxycorticostérone, qui, après recristallisation dans l'acétone, présente les propriétés suivantes : P.F. : 216-218,5 [a] 23 : +156 (c, 0,36 dans CHCl3); max. : 241 mu $ (# = 16.700). AnalyseD: calculé pour C23H32O6 : max.
C=68,29%; H=7,97%; trouvé : C=68,47%; H=8,14%.23 32
Un échantillon authentique de 17a-hydroxycorticostérone fondait à 218-220 et avait un indice [a] 23 de +157 (c=0,37 dans CHC1 ) tandis que son spectre infra-rouge étaDt identique à tous égards avec celui dell'échantillon précité.
La réduction de 21-acétate de 9a-iodo- # -prégnène-11ss, l7a,-21- triol-3,20-dione (XXII) avec de la poudre de zinc dans de l'alcool dilué dans les conditions décrites plus haut donne de l'acétate de 17a-hydroxy- corticostérone avec un rendement sensiblement équivalent.
EXEMPLE 10.- 11a-mésylate 21-acétate de # 4-prégnène-11a, 17a, 21-triol-3,20-dione (XXX) à partir de 21-acétate de # 4-prégnène-11a 17a, 21-triol-3 20- dione- (IV).-
264 gr du résidu amorphe de 21-acétate de #4-prégnène-11a, 17a- 21-triol(3,20-dione (IV), obtenu dans la partie de l'exemplell,sont dis- sous dans 1050 ce de chloroforme et 255 cc de pyridine. La solution résul- tante est immergée dans un bain¯de glace et est additionnée, en l'espace de 20 minutes, d'une solution de 80 cc de chlorure de méthane sulfonyle dans 250 cc de chloroforme. Le mélange résultant est laissé au repos en glacière pendant 16 heures, après quoi on ajoute environ 10 gr de glace.
Après une demi-heure supplémentaire de repos 0 , le mélange est lavé à l'eau puis à l'aide d'acide chlorhydrique 1N, jusqu'à ce que les dernières traces de pyridine soient éliminées, et ensuite à l'aide d'eau, ces lavages
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étant suivis d'un lavage au bicarbonate de sodium dilué et d'un troisième lavage à l'eau. La solution chloroformique est séchée sur du sulfate de sodium et concentrée jusqu'à un volume d'environ 200cc. Après addition d'un litre d'éthanol absolu, la cristallisation s'amorce rapidement ett est admise à se poursuivre en glacière. Par filtration, on obtient une première récolte de cristaux (environ 244 gr) tandis que la concentration des li- queurs-mères sous vide donne une seconde récolte (environ 41 gr).
La ma- tière obtenue dd cette manière fond à 157-158 . Une recristallisation sup- plémentaire fournit une matière analytiquement pure possédant les propri-
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étés suivantes ; P6'Fe : environ 159-160 (avec brun.issement); Lcx,j ?3 + 119 (C,l,'09 dans cEcL 3 ); analyse : calculé pour C24H3408S (482,45): 0=59,73%; H=7el -; S=6,64-; trouvé (approximativement) 0=59,47%; !=(Í; 3=6,36%. Cette matière peut être transformée en 21-acétate de prégnadiène-17a, 2ldiôfi32G-dione comme décrit dans la partie a d de l'exemple 1 et ce dernier composé peut lui-même être traité de la ma- nière décrite dans l'exemple 1, parties c-variante et d+ et suivantes.
EXEMPLE 11.-
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49(ll)- ré nadiène-17a 21-diol-3,20-dione XII à artir de lla- tosylate 21-acétate de Àn'--pr6gnène- lla, l7Ct, 21-triol-3s 20-dione (VII).-
Une solution contenant 303 mgr de lla-tosylate 21-acétate de #4- prégnène-11a, 17a, 21-triol-3,20-dione et 40 mgr d'acide toluène sulfonique monohydraté dans 25 cc de méthanol absolu est chauffée au reflux pendant 6 heures. Après-l'addition de 10 cc d'eau, le mélange est concentrésous vide
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et la suspension aqueuse résiduelle est extraite sujshioroforme. L'extrait chloroformique est lavé successivement à l'aide d'une solutipn diluée de bicarbonate de sodium et à l'aide d'eau, puis séché sur du sulfate de sodium.
Par cristallisation du résidu résultant (environ 22 mgr) dans-de l'acétone
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et finalement dans dell'éthanol à 95 on obtient de la '9 -prégna- diène-17a, 21-diol-3,20-dione, fondant à environ 244-247 (cf. partie c-va- riante, exemple 1. )
EXEMPLE 12.-
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lla, 21-dimésylate de 4- ré nène-lla l7a 21-triol-3 20-dione XXXI à partir de épi-F(I).
A une solution de 10 gr d'épi-F(I), dans 110 cc de pyridine anhydre, on ajoute à 0 une solution de 6,6 cc de chlorure de méthane sulfonyle dans 10 ce de chloroforme. Le mélange réactionnel est laissé au repos à 0 epn- dant 16 heures, après quoi on ajoute 1 gr de glace. Après une demi-heure supplémentaire de repos à 0 , le mélange est concentré sous vide jusqu'à un petit volume. Le résidu obtenu est repris dans du chloroforme et dans de l'eau et la solution chloroformique est lavée successivement à l'aide d'acide chlorhydrique dilué froid, à l'aide d'une solution diluée de bicar- bonate de sodium et à l'aide d'eau. La solution chloroformique est alors séchée sur du sulfate de sodium et évaporée jusqu'à siccité sous vide.
Le résidu cristallin (environ 12,4 gr) est recristallisé dans de l'éthanol à 95% en sorte qu'on bbtient le dimésylate analytiquement pur possédant les
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propriétés suivantes t P.F. : environ 162 (déé.) ; /'aJ7 3 : +97 (050598 dans dioxanefj analyse : calculé pour C23g3409S (502,62) : 0=53,26%; H=660 3=12,36%; trouvé (approximativement) : C=53,42%; B=629%t s=11,oofi. Le dimé- sylate peut être transformé en 21-acétate de ' -prégnadiène-17a, 21-diol-3,20-dionè (XI) par le procédé décrit dans la partie ± de l'exemple 1.
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EXEMPLE 13.- Préparation d'acétate de 9a-fluorocortisone (XXXVIII).-
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a acétate de 9¯a-fluorohyàroaortisone (XXXVI) à¯partir de 21-acétate de b - prénène-93, llGi--ogydo-17t., 21-diol-3,20-dione (XXI).- Du fluorure d'hydrogène anhydre est ajouté à une solution de 15 gr de 21-acétate de -prégnène-9p, llp-oxydo-17a, 21-diol-3,20-dione dans 300 ce de chloroforme (contenu dans un récipient en polyéthylène équipé d'un tube d'entrée en cuivre). Pendant l'addition, la solution est mainte- nue dans un bain de glace et soumise à une agitation magnétique, jusqu'à ce qu'elle prenne une teinte rouge prédomie, Le tube d'entrée est alors remplacé par un bouchon en polyéthylène et la réaction est admise à se poursuivre, en agitant, pendant 4 1/2 heures à 0 .
Une solution a- queuse concentrée de bicarbonate de sodium est alors ajoutée, jusqu'à
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ce queI#mélange$Oit légèrement alcalin. Les deux couches sont séparées.
La solution chloroformique à présent de teinte jaune claire est lavée à l'eau et, après séchage sur du ssulfate de sodium, elle est évaporée jus- qu'à siccité sous vidéo Le résidu (environ 17,0 gr) est alors repris dans 125 cc d'acétate d'éthyle chaud, la suspension résultante est filtrée et le précipité (recueilli sur le filtre) ainsi que le filtrat, sont traités de la manière décrite ci-après.
Dans le filtrat d'acétate d'éthyle, il se produit par refroidisse- ment, un précipité de cristaux se présentant sous la forme de longues aiguilles mélangées à de petits prismes. Cette matière (environ 6,2 gr) fond à 228-230 environ et-est constituée par de l'acétate de 9a-fluoro- hydroxortisone sensiblement pur. En vue de l'analyse, ce composé est re- cristallisé dans l'acétate d'éthyle et il fond alors à environ 233-234 .
/: On obtient occasionnellement des échantillons, qui se ramollissntàà environ 205-208 , qui se resolidifient et fondent finalement à environ 226-228 , probablement par suite de leur caractère polymorphe- Le
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composé en question possède les propriétés suivantes - '1 -7 D 123 (as 0,64 dans CH,, ); 1 " : 238 mu ( ± =16.800); 2,86 p., 3,01 u, 59 62 ue 5,78 z, , 83 ., 6,05 ie analyse ; calculé pour C 23 H 3106P (422): 0=65,39%; H=T,39; F=4,52%; trouvé (approximativement); C=65e3e-; H=7, 26; ; F=4,5o%.
Par fractionnement de la liqueur-mère d'acétate d'éthyle, on obtient une quantité supplémentaire d'acétate de 9a fluorohydrocortig,ae qui amène le rendement total à 50% L'acétate de 9a-:lûorohydrocortisone est environ 11 fois aussi ac- tif que l'acétate de cortisone dans l'essai au glycogène du foie de rat et est environ 1 à 2 fois aussi actif que l'acétate de désoxycorticostérone en provoquant la rétension du sodium chez le rat.
La matière insoluble (environ 1,35 gr) recueillie sur le filtre lors de la filtration de la solution d'acétate d'éthyle est recristallisée dans l'acétone. Le composé pur a les propriétés suivantes P.F. : environ
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259-262 l avec brunissement; ra 7 23 î262 (0, 0,53 dans éthanol à 95%) 5'À clic 239 mp. (t. =l8.000) 3 max. 2,94 mp., 3, 03 ig 5,75]1;, 5,82 p, 6,07 mag.611 }1; analyse : calculé pour 0 H 30 06 (402): 0=68,63%; H=7e5l% trouvé (approximativement) ; C=68,45%; H=7,17%.
(b) 9a-fluorohydrocortisone (XXXVII) à partir d'acétate de 9a-fluorohydro-
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cortrsone (xxxvr).-
A une solution de 103,8 gr d'acétate de 9a-fluorohydrocortisone dans 10 cc de méthanol absolu, on ajoute,' sous une atmosphère d'azote, une solution de Il,44 mgr de sodium dans 1,9 ce de méthanol anhydre. Le mélange
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est laissé au repos à température ambiante pendant 30 minutes et acidifié par addition de quelques gouttes d'acide acétique glacial. On ajoute alors
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de l'eau et après élimination dunêthanol sous vide la 9(x-fluorohydrocorti- sone est extraite au moyen d'acétate d'éthyle.
L'extrait est lavé avec une solution de bicarbonate de sodium.et'avec de' 1'aW pud sébhë sur du ,sulf'àte '.'de sod1tùn\' L' êvaporatï611 du solvant laisse un résidu cristallin '(environ 92 mgr), qui après recristallisation dans de l'alcool à 95% pas- bède.les propriétés suivantes :P.F.: environ 260-262 (déc ; [a] 33
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+139 (c,0,55 dans alcool à 95)3âX:: 239 mja.; ( =17.600) u ol 3,01 u, 5, 84 p, 6, 07 p, 6, 20 ; analyse : calculé pour C21 H2905F (3$0, : C = 6,, 30;i=', 68; trouvé (approximativement); 0=66,49%; H=$, 22.
@ ,
La 9a-fluorohydrocortisone présente approximativement la même activité biologique que son acétage.
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c acétate de 9oc-fluorocortisone (XXXVIII) à partir d'acétate de a-fluo- rohydrocorti s one XXXVI e- A une solution de 31,2 mgr d'acétate de 9âTfluorohydrocortisone dans 3 cc d'acide acétique glacial, on ajoute une solution de 10 mgr d'acide chcomique dans 2 ce d'acide acétique. Une demi-heure plus tard, on ajoute 1 cc de méthanol et on concentre le mélange résultant sous vide. Le résidu est réparti entre du chloroforme et de l'eau et l'extrait chloroformique résultant est lavé à l'eau , à l'aide de bicarbonate de sodium en solution
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et à nouveau à l'eau-Après séchage sur du sil1fate de sodium et é,4.i:Pon du solvant sous vide, le résidu (environ 25 mgr) est cristallisé dans de
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l'alcool à 95%.
L'acétate de 9a?fluorocortisone a les propriétés suivantes P.F. : environ 25-215 , /"a.7 - : +155 (c, 0,45 dans OHC13);À:. : 234 imi ( = 17.000) ;A ! 2, 86 us 5, 72 u., 5, 78, 583 il 6, 05 .; analyse : calculé pour C H26F : C=65,70; H=6,9; trouvé (approximativement) C=65, 62/3 H=7,
L'acétate de 9a-fluorocortisone est environ 10 fois aussi actif que l'acétate de cortisone dans l'essai de glycogène du foie de rat.
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¯(¯d)¯ -9a fluorocort sone (XXV) à partir d'acétate de ga-eltorocortisone (XXXVIII).-
25 mgr d'acétate de 9a-fluorocortisone sont désacétylés de la manière décrite dans la partie b de l'exemple 13. On obtient environ 18,4 mgr de produit, qui après cristallisation dans l'alcool à 95 % donne 14 mgr
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de 9a-'fluorooortisone possédant les propriétés suivantes: P.F. : 261-261 ; Nlâ.11 D : +144 (ci cl dans CHC 1 ) ; a c '" 234 mp. = 16 . 000 ) ; A Nujoi 288 Z, 5, 87 z, 6, 08 ,; ana7;se; calcûé pour C21H2705P : C=66, 65 mag a 5,87 6,08 calff!ê pour 21 2705P 0=66,65% H=7,19%; trouvé : C=66,50%; H=6,98%.
EXEMPLE 14.-
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oc-chloroh drocortisone (XUIX) à artir de - ré nène- 11 -ox do- 17a 21-diol-3î2O-dione XLX o- A une solution de 30,8 mgr /:J. 4¯prégnène -9j3, ll(3-oxydo-17a, 21- diol-3y20-dione dans 5 cc de chloroforme, on ajoute 4 0 , 0,55 ce de HCI 0,45 N dans du chloroforme. Le mélange est laissé au repos à 0 pendant une heure. Pendant cette période, des cristaux commencent à se déposer.
Le mélange est alors traité à l'aide d'une solutionde bicarbonate de sodium jusqu'à être légèrement alcalin, après quoi on ajoute de l'acétate d'éthyle
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pour dissoudre la 9a chlorohydrooortisone déposée. Les couches sont séparées et la phase organique est lavée à l'eau et séchée sur sulfate de sodium.
Par évaporation des solvants, on obtient un résidu cristallin, qui après
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recristallisation dans l'alcool à 99% donne de la 9a-chlorohydrocDrtisone possédant les propriétés suiMah45eÊ,P.Fl environ 203 (déc.); t al D 155 (c, 0,58 dans alcool à 95);A b : 241 nyx (t = 17.000): max. : 2 94 . 3,03/1, 5?87, 6,15; analyse : calculé pour G2'H2905G1: C=61,56%; H=7,3%; trouvé (approximativement ) : 0=63,42%; H=7,22%.
La 9a chlorohydrocortisone a approximativement la même activité biologique que son acétate. En utilisant de l'acide bromhydrique ou de l'acide iodhydrique au lieu d'acide chlorhydrique dans le mode opératoire
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décrit ci-avant, on obtient respectivement de la 9a bromohydrocortisone ou de la 9a-iodohydrocortisone.
EXEMPLE 15.- Préparation d'acétate de 9a- romo-11-dehydrocorticostérorie (XLVI).- (a) - lla-mésylate 21-acétate dépi-corticostérone (XXXV) à partir de 21 acétate (VI) d'épi-corticostérone.-
A une solution de 3,27 gr de 21-acétate d'épi-corticostérone, obtenu de la manière±écrite dans la partie a de l'exemple 3, dans 40 ce de pyridine, on ajoute à 0 , une solution de 0,953 ce de chlorure de méthane sulfonyle dans 7 cc de chloroforme. Lorsque le mélange réactionnel est resté pendant 17 heures en glacière, quelques morceaux délace sont ajoutés
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et le mélange est là.1"Sé""à"Oe"peÎ1dànt une dmi=ïxre'sZrplémntaW é. Leo'mé- lange est alors concentré jusqu'à un faible volume sous vide, puis repris dans du chloroforme.
La solution chloroformique est extraite au moyen d'un acide dilué, au moyen de bicarbonate de sodium en solution et finalement au moyen d'eau. La solution chloroformique est alors séchée sur du sulfate de sodium et évaporée jusqu'à siccité sous vide. On-obtient un résidu de 3,73 gr, qui cristallise dans l'éthanol absolu.
Le lla-mésylate 21'acétate d'épi- corticostérone pur a les propriétés suivantes : P.F. : environ 156-157 .
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(déo [al fi3: +144 (9,0,92 dans¯ $,C13),,. nalyse: calculé pour C24H à4 06S (46657):G=61i7$; H=7,34%; trouvé (approximativement:):C=62,52%;H=7,07%. b -21-acétate de 4'9(11)- ré adiène-21-ol-3 20-dione XIV à partir de llcc mésylate 21-acétate d'é i-corticostérone (XXXV)¯.-
Une solution de 1,92 gr de lla-mésylate 21-acétate d'épi-corticostérone et de 3,84 gr d'acétate de sodium anhydre dans 40 ce 'acide acétique glacial est chauffée à l'ébullition pendant une heure. Le mélange réactionnel est traité de la manière décrite dans la partie c de l'exemple 3.
Par cristallisation du résidu #4,9(II) ( environ 1,66 gr) dans l'acétone, on
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obtient du 21-acétate de ±l ' -prégnaàiène-21-ol-3,20-dione avec un rendement de 84%.
4,9(II) de 9a-bromocorticostérone (XVII) à partir de 21-acétate
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'(l-régnadiène-21-ol-3,20-dione (XIV).- Comme partie d de l'exemple 3.
(d) - Acétate de 9 bromo-11-déhydrocorticostérone (XLVI) à partir d'acé- tate de 9a-bromocorticostérone.(XVII).-. u
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Une solution de 105 mgr d'acétate de 9cc-bromocorticostérone dans 6 cc d'acide acétique glacial est oxydée à l'aide d'une solution de 26 mgr de trrioxyde de chrome dans 5 cc d'acide acétique glacial. Après 40 minutes on ajoute 1 cc d'alcool et le mélange réactionnel est traité de la manière décrite dans la partie ± de l'exemple 13. On obtient un résidu chlorofor- mique, qui pèse environ 101 mgr.
Par cristallisation de ce résidu dans un mélange d'acétone et d'hexane, on obtient environ 82 mgr d'acétate de 9a-
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bromo-11-Ôehydroaortiaostérone, qui après une nouvelle recristallisation
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dans le même solvant est obtenu sous forme analytiquement pure et-possède
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les propriétés suivantes : P.F.. : environ 183-184 (dé); [a} i 2b0 (c, 0,99 dans CHC13 ) 3 ma = 237 mt ( , <= 16.400) ; max, : 5e 76 jae 5, 85 F, 6, 00 u., 6,18 ..
Analyse : calculé pour C 23 H 29 0 5 Br (465,37) : C=59,36; H=6,28%; trouvé (approximativement) C=59, 26%; H=6,03%L
EXEMPLE 16.-
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Préparation d'acétate de 9a-ahloroaortiaostéroàe (XLVIII).- a 21-acétate de 4- ré ène- Il -o do-21-0l-3 20-dione XLVII à partir d'acétate de 9a-bromocorticostérone (XVII).-
Une solution de 253,8 mgr d'acétate de a-bromocorticostérone (cfr partie de l'exemple 3) et de 625 mgr d'acétate de potassium anhydre dans 18 cc d'alcool absolu est chauffée au reflux pendant 50 minutes.
Après l'addition de 10 cc d'eau, l'alcool est évaporé sous vide et la suspension aqueuse résiduelle est extraite au chloroforme. La solution chloroformique est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée jusq'à siccité sous vide. Le résidu (environ 205 mgr) ne cristallise pas et est utilisé dans le mode opératoire suivant sans autre purification.
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b acétate de 9a'-chlorooorticostérone XLVIII à artir de 21-acétate de A '--prégnène-9, -o do-21-ol-3 20-dione XLVII .- A une solution refroidie à la glace de 100,9 mgr de 21-aoétate de ,4-prégnène-9(3, lli-oxydo-21-diol-3,20-dione dans 10 oc de chloroforme, on ajoute 1,6 ce de HCl 0,49N dans du chloroforme, Après une heure à 0 , on ajoute un supplément de chloroforme et la solution est extraite à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium et à l'aide d'eau, puis séchée sur du sulfate de sodium. Par évaporation du solvant, on obtient un résidu (environ 124 mgr), qui cristallise aisément dans un mélange d'acé-
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tone et d'hexane.
L'acétate de 9a-chlorooorticostérQne possède les pro- priétés suivantes: P.F. : environ 192 .dér.s /a7 : +191 (c, 0,67 CHCL3);À m 240 ( = 18.800); JO : 2,87 fA' 3,01 5,70 p., 5,77 P.
5, 83 Z, 5, ., 6,08; analyse : calouîi"pour CE 0 Cl (422,9) : C= 65,31%; E=7,38%; trouvé (approximativement) : C-6595eo; H=7,24%.
L'acétate de 9a,-chlorocorticostérone zne activité âgale à celle de l'acétate de cortisone dans l'essai de glycogène du foie de rat.
En suivant le mode opératoire précédent ( partie b) mais en utili- sant de l'acide fluorhydrique ou de l'acide iodhydrique au lieu d'acide chlorhydrique, on obtient respectivement de l'acétate de 9a-fluorocorticos- térone et de l'acétate de 9a-iodocorticostérone, le premier ayant les pro-
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priétés suivantes: P. : environ 212-214 C; /'a..7 ' : t + 184 (c, 0,11 dans CHC13); activiéé: quatre fois celle de l'acétate de cortisone dans l'essai au glycogène du foie de rat, plus de dix fois celle de l'acétate de désoxycorticostérone dans l'essai de rétention du sodium.
En suivant le mode opératoire de la partie d de l'exemple 15, mais en remplaçant l'a-
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cétate de Sa-bromocorticostérono par de l'acétate de 9a-fluorocorticostérone, de l'acétate de 9a-chlorocorticostêrone et de l'acétate de 9a-fluoro-Il-déhydrocorticostérone, de l'acétate de 9a-chloro-11-déhydro-corticostrone et de l'acétate de 9a-iodo-11-déhydrocorticostérone.
EXEMPLE 17.a OE-bromo-11-céto no estérone 9XLIX à partir de a-bnomo-11 o - progestérone (XX).-
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100 mgr de 9cc-bromo-11(3-hydrogynrogestérone (cfr exemple 2) sont oxydés à l'aide de 29 mgr d'acide chromique, comme décrit sous e dans l'exemple 1. Le produit brut résultant (environ 48,1 mgra) est recristal- lisé dans l'acétone et donne de la 9-bromo-11-cétoprogestérone pure poé-
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dant les propriétés suivantes : P.F., : environ l65-16oNdéï.); La] D +309 (c, 10, dans CECI );A : 237 In}1 (t.. =16.600) 5A 5,87 u, 6, 00 .
6,17 .; analyse : calculé Polir C H 0 Br (407,43); a26itµÉfi; E.6,68$: trouvé -(approximativement) : 0=61,80%; H=6 .6 ô.
(b) 11-cétoprogestéroue à partir de 9a-bromo-11-cétoproges,drone (XLIX).- A une solution de 12 mgr de 9a bromo-11-cétoprogestérone dans 1,5 ce d'acétone, on ajoute, sous une atmosphère d'anhydride carbonique, 0,3 ce d'une solution de chlorure chromeux (séparée de la manière décrite dans le "Journal Of the American Chemical Society, 72, 4080 (1950). Le mélange réactionnal est admis à rester à température ambiante pendant 20 minutes, après quoi on ajoute 5 cc d'eau et on chasse l'acétone sous vide. La sus- pension aqueuse résiduelle est extraite au chloroforme, après quoi la so- lution chloroformique est lavée à l'eau, à l'aide d'une solution de bicar- bonate de sodium et à nouveau à l'eau, puis séchée sur du sulfate de sodium.
Par évaporation du solvant sous vide, on obtient un résidu (environ 12,8 mgr), qui par cristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane donne de la 11-cétoprogestérone pure fondant à 171-172 C et possédant un spectre infra-rouge identique à celui de la 11-cétoprogestérone authentique- Un point de fusion en mélange avec un échantillon authentique n'a pas subi de dimunution.
EXEMPLE 18.-
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Préparation de 90E-chlono-llo-hydroxyprogestérone (LIII).- a 95-11B.-j-cimdoprogestéioqwe LII à partir de bromo-11 h dro ro- stérone XX o- 103 mgr de 9a-bromo-llj3-hydroxyprogestérone sont traités par 250 mgr d'acétate de potassium, comme décrit dans la partie a; variante de l'exemple 4.
Le produit amorphe résultant, représentant de la i-113-oydoprogestéro- ne (environ 90,6 mgr), ne peut pas être cristallisé même après chromato- graphie et est, dès lors, utilisé pour le stade suivant sans purification.
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b 9a chloro-11 h dro ro estérone (LUI) à artir de 11 o o- progestérone (LII).- 63,# mgr de 9ss, llp-oxydoprogestérone dans 6,3 cc de chloroforme ont été mis en réaction avec 1,2 cc de HCl 0,488 N dans du chloroforme à 0 pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est traité de la manière dé- crite dans l'exemple 7 et le résidu résultant (environ 72 mgr) est cristal- lisé dans un mélange d'acétone et d'hexane.
Après une recristallisation
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dans l'éthanol absolu, on obtient de la 9a-chloro-llp-hydroxyprogesté;gne pure, présentant les propriétés suivantes : P.F. : 204 (<fficodi [al D : +199 (ce 0,47 dans CECI ;em : 240 mj. ( t =18 .600 ) ; 1 2196 D fli 5,90 Fe 6, 00 F' 6, 07 il; analyse : calculé pour 21H 2903 Cl .' 9 ) C=69,13%; H=8,01%; trouvé (approximativement) : c=69,00$;'Ez7,73$o
La 9a-chloro-llp-hydroxyprogestérone possède une activité qui cor- respond à 1/4 de celle de l'acétate de cortisone dans l'essai au glyxogène du foie de rat.
En suivant le mode opératoire décrit ci-dessus, mais en utilisant de l'acide fluorhydrique ou de l'acide iodhydrique au lieu d'acide chlorhy-
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drique, on obtient de la 9a-fluoro-llp-hydroxyprogestérone et de la 9a- iodo#llp-hydroxyprogestérone respectivement, la première possédant les propriétés suivantes : P.F. : environ 216-217 C; [a]23: +191 (c=0,75 dans CECI-); laur activité égale à celle de l'acétate de cortisone dans l'essai au glycogène du foie et double de celle de l'acétate de désoxycor- ticostérone dans l'essai de rétention du sodium.
De même, l'oxydation de
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la 9or,-fluoro-11(3-hydroxyprogestérone -(ou des composés chlorés ou iodés correspondants) à l'aide d'acide chromique, de la même manière que pour la 90E-bromo-11p-hydroxyprogestérone (cfr., partie à de l'exemple 17), donne de la 9a-fluoro-ll-cétoprogestérone (et les composés chloré et iodé cor- respondants, respectivement).
EXEMPLE 19.-
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Préparation de 90L-'bromo-ll)3-17a-dihydroxyprogestérone (L ) e- a lla-tosyloxy-17a-hydroxyprogestérone LVI artir de lia, 17a-dihy- droxyprogestérone XXVI .- 1,2 gr de lla,17a-dihydroxyprogestérone sont traités par 1,4 gr de chlorure de p-toluène sulfonyle et le mélange réactionnel est traité de la manière décrite dans la partie b de l'exemple 1.
Le tosylate résultant (pesant 1,7 gr, obtenu après recristallisation dans l'acétone, a les pro-
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priétés sui±µfi(ggiPof. : environ 143-146 (déc.); /"a.7 ': 48 (c, 0, 29 dans CECI )'"" '' 2 mu =26.500) 274 mu =006), 285 mu ( = 305 max. À u 0 : 3,93 p (OH); 5,88 p, 5,99 . 6s 05 j.'s analyse: calculé pour 8E6Qfl(500, 631': 0=67,17%; H=7,25%; S=6, 44$; trouvé approximativement) : 0=67,08%; E>7,52%J s=6,35%o a:variante lla-més 10 -17a-h dro (LX) partir de llcx- 17a-dihydroxyprogestérone XXVI 117 mgr de 11a, l7a-dihydroxyprogestérone sont dissous dans 5 cc de pyridineo Après refroidissement à 0 , 0,04 cc de chlorure de méthane sulfonyle (1,5 équivalents. sont ajoutés. Le mélange est laissé au repos en glacière pendant 8 heures.
L'excès de chlorure de méthane sulfonyle est alors détruit au moyen de glace, le mélange est dilué avec du chloro- forme, lavé à l'aide de HCl 1 N, à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium et à l'aide d'eau, puis séché sur du sulfate de sodium et évapo- ré. Par cristallisation dans l'éthanol, on obtient environ 65 mgr du pro-
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duit possédant les propriétés suivantes to. F. : environ 150-152 (déc.)j [al D +640 (c, 0,49 dans CHC13); À µ/ 238 mu ( t =18.200), 285 nyx ( = 277 ); J : 5,9C" 6,04p, 6, 11 ), 6,24p; analyse; calculé pour max.
G22H32068 (424,54) : a 7Z3 x=7,60fi; 3=7,55%; trouvé : 0=62,11%; H=7y71ix Les liqueurs-mères donnent environ 50 mgr de produit supplémentaire. b 4'9(11)- ré adiène-1 a ol-3 20-dione (LV) à artir de lla-tos lo - -17a-hydroxyprosestérone (h) o= 1,19 gr de lla-tosyioxy-170E-hydroxyprogestérone sont traités à l'aide de 2,4 gr d'acétate de sodium anhydre dans 25 cc d'acide acétique glacial et le mélange rctionnel est traité de la manière décrite dans la partie c de l'exemple 1.
Le résidu (environ 693 mgr) cristallise rapidement dans l'acétone en donnant environ 520 mgr de ' -prégna- diène 17a-ol-4,20-dione2ure possédant les propriétés suivantes : P.F. :
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environ 214-216 , [aJD: g +670 (o, 0, 82 dans CHC13);Â ce : 239 mn ( - tur wax. l8.450);Â ''' : 2,88 p, (OH) , 5,87 P ( 20-cétone ), , 99 u., 6,04p, 6,16 ( il 4-3-cétoné); analyse : calculé pour C21H2803 (328,44) : 0=76,79%; H=
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8,59%; trouvé (approximativement) : C=76,52; H=8,46%.
4'911'la-mésyloy-.l7Ct-hydroxyprogestérone peut aussi être convertie en A -prégnadiène-l7Ct-ol-3'20-dione par le procédé précédent.
(c) 9a-bromo il$, 17a-dihydroxyprogestérone (LVI) à partir de 4,9(11) - ré adiène-170E-ol-3 20-dione (LV).- 330 gr de LQ., 9(lI -prégnadiëne-i7ct ol-3, 20-dione sont traités
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avec 200 mgr de N-bromoacétamide et le mélange réactionnel est traité de la manière décrite dans la partie d de l'exemple 1. Le produit brut résul- tant (environ 450 mgr) est recristallisé dans un mélange d'acétone et de
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chloroforme et donne environ 362 mgr (85%) de 90E-bromo-llfi-,170E-dihydroxy- 3?,",-ogestérone possédant les propriétés suivantes : P.F. : environ 189-19i ( dêc } [a] D2 : +12% t c, 0,33 dans CH01 ); alc. ; 243 ny1 ( =16 .700 ) j\m:;': : 2,88 p- (CE), S, 86 z -(?0-cétone ) 6,04 p ( 4 3-cétone }; analyse : calculé pour C2iH2904Br (425e36) : C=5952eo; H=6,87%; Br=h8,79; trouvé approximativement) : C=59,59%; H=6,81%; Br=I8,6i.
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EXEMPLE 20,-
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Préparation de 90e-chloro-11-céto-170E-hydroxyprogestérone LIX).- (a) 4 ré ène- 110-oxyclo-17a-01- 20-dione (LVIII) à partir cle ü- bromo-110, 17a-dihydrozyprogestérone (LVI).- Une solution de 247 mgr de 9a-bromo(11, 1$OE-dihydroxyprogestérone
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et de 630 mgr d'acétate de potassium anhydre est chauffée au reflux pendant 90 minutes. Le mélange réactionnel est traité de la manière décrite dans la partie de l'exemple 4.
Le résidu brut résultant est recristallisé dans un mélange d'acétone et d'hexane, en sorte qu'on obtient de la -prégnène
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-93, 11(3-ogydo-l7ct-ol-3,20-dione ure possédant les propriétés suivantes : P.F. : environ 197-199 ; "a..7 D23 : +6 (c, 0,32 dans CHC1 ); ( max, 243 mu ( É = 15.200), 283 Dyp ( , =630 } 3 Nuol : 2,86 p, 3, 05 , (on), 5s z (20-0), 6,OQ. z (1l4¯3-cétone); analyse : calculé pour C21H2804 (344,44) : 0=73,22%; H=8,18f; trouvé (approximativement) : C=72,99; H=
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8,11%.
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(b) 90e-chloro-llfl, 17o(-dihydroxyprogestérone (LVIII) à partir de  4¯pré- - nène-9(3-ox.ydo-17a ol-3, 20- ens (LVII).
42 mgr de 4 prégnène-9i, llp-oxydo-17a-ol-3,20-dione sont dissous
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dans 4 ce de chloroforme et mis en réaction avec 0,7 cc de HCl 0,456 N dans
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du chlorfp3 à 0 pendant 1 heure- Le mélange réactionnel est traité de la manière décrite dans l'exemple 7, Le résidu résultant environ 42 mgr)
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donne, après cristallisation dans un mélange d'acétone, de chloroforme et
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d'hexane, de la 90E-chloro-llfl, 17a-dihydroxyprogestérone possédant les pro- priétés suivantes : P.F. : environ 245-246 (déc.): -aJ' 3: +1380 (c, 0,35 dans sale, 238 mu ( # =17.300).Nujol , 2 91 (OH) 5,90 lU OY35 dans max o. 238 1 =17-300) max.
(OH) 5190p (20-cétone), 6,05 il ( 4-3-cétone); analyse : calculé pour C21H2904Cl 390,90) : C=66,21; H-Z67, b; Cl=9,31%; trouvé (approximativement) : C=66,18f H=7,38%; 01=9,64% . c a-chloro-ll-céto-17a-h drox ro estérone LXI à partir de a chlora- 11 l7oc-dih drog ro estérone LVIII a-
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41 mgr de 9a-chloro-llp, 17a-dihydroxyproestérone sont oxydés dans
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10 cc d'acide acétique glacial avec 15 mgr d'acide chromique. Le mélange réactionel est traité de la manière décrite dans la partie ¯ de l'exemple 1.
Par cristallisation dans un mélange d'acétone, de chloroforme et d'he- xane, on obtient de la 9a-chloro-11-céto-17a-hydroxy-progestérone possédant les propriétés suivantes : P.F. environ 260-261 (déc.); [a] 23 : +177 (c, 0,17 dans CHCl3); analyse : calculé pour C21H27O4Cl ( 378,89); C=66,57% H=7,18%; trouvé (approximativement) : C=66,12%; H=7,45%.
En suivant le procédé de la pardie d, mais en utilisant du fluorure d'hydrogène ou de l'acide iodhydrique au lieu d'acide chlorhydrique, on obtient respectivement de la 9a-fluoro-11ss, 17a-dihydroxyprogestérone et dela 9a-iodo-11ss, 17a-dihydroxyprogestérone, le premier de ces composés ayant les propriétés suivantes : P.E. :environ 274-276 C; [a]23 :136 (C, 0,3 dans dioxane); activité : 1/3 de celle de l'acétate de cortisone dans 1l'essai de gycoyène du foie. Les composés en question pauvent être oxydés par le procédé décrit dans la partie e, en sorte qu'on obtient, par exemple, de la 9a-fluoro-11-céto-17a-hydroxyprogestérone.
REVENDICATIONS.-
1.- Procédé de préparation d'un stéroïde de la série du prégnane, . comportant un substituant 9a-fluoré et un groupe 11-céto ou llp-hydroxy, comportant un substituant 9a-fluore et un groupe 11-ceto ou 11ss-hyaroxy, du prégnane avec un agent fournissant du fluorure d'hydrogène.