CH329274A - Verfahren zur Herstellung neuer Polyharnstoffe - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer Polyharnstoffe    Gegenstand    der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Polyharnstoffen, welehe die Gruppierung    (-R-Nll-C O-NH-)11    enthalten, worin R für einen durch mindestens eine veresterte Sulfogruppe substituierten Rest der   Formel -Ph-X-Ph- stdft    und wobei innerhalb der Verbindung jeder beliebige Rest R mit einer weiteren Harnstoffgruppe oder einer freien Aminogruppe verbunden ist, sowie ihrer Salze. Dabei   bedeutet -Ph- einen    gegebenenfalls weiter substituierten Phenylenrest, X ein Brückenglied und n eine ganze Zahl grösser als 2.

   Diese Polyharnstoffe können weitere Substituenten tragen, so insbesondere an den Phenylenresten vorzugsweise   Methylgruppen    oder zusätzliche freie oder ver  csterte    Sulfogruppen. Eine veresterte Sulfogruppe ist insbesondere eine mit   Methyl-    alkohol veresterte   Sulfogruppe.    Zwei durch das Brückenglied X verbundene   Phenylenreste    können auch jeweils in o-Stellung zu X durch eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung miteinander verbunden sein.



   Besonders wertvoll sind die Polyharnstoffe mit der oben genannten Gruppierung, worin R einen solchen durch eine veresterte Sulfogruppe   substituiertell    Rest der Formel
Ph-X-Phbedeutet, in welcher -Ph- ein Phenylen  (1,4)Rest    ist, der vorzugsweise keine weiteren Substituenten trägt oder durch eine   Methyl-    gruppe substituiert ist, und X für einen niedrigen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, vor allem die   Gruppen -C=-C-,      -CH=CH-,      -CH-CH2- oder    die   Gruppe -NH- steht    und n eine ganze Zahl von   3-20    darstellt.



   Es können auch Gemische der genannten Polyharnstoffe mit verschiedenem Molekulargewicht hergestellt werden.



   Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine ausgeprägte Anti-Virus-Wirkung. Sie sollen als Heilmittel, insbesondere bei durch Viren an Menschen und Tieren verursachten Krankheiten, oder als Zwischenprodukte für die Herstellung von Heilmitteln Verwendung finden.



  So wird durch die genannten Verbindungen in einer Konzentration von   10-6    die Vermehrung von Influenza- oder New   Castle-Disease-Virus    in bebrüteten Hühnerembryonen gehemmt.



  Ihre Verabfolgung an Laboratoriumstiere (z. B. Kaninchen) verursacht eine deutliche Veränderung der Gewebe und des Blutes im Sinne einer Herabsetzung der Empfänglichkeit für Virus.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der   Formel H2N-R-NH2    oder    H2N- (R-NHeONH) 11-NH2    worin R-für einen durch mindestens eine freie oder veresterte Sulfogruppe substituierten Rest der   Formel -Ph-X-Ph- steht    und sonst der eingangs erwähnten Bedeutung ent  spricht und n eine ganze Zahl kleiner als   3    bezeichnet, mit durch Kondensation mit zwei primären Aminogruppen die Harnstoffgruppierung -NH-CO-NH- bildenden Verbindungen behandelt und gegebenenfalls erhaltene Polyharnstoffe, deren Rest R nicht durch mindestens eine veresterte Sulfogruppe substituiert ist, mit Alkoholen verestert. Demgemäss lässt sich ein Amin der obigen Formel z.

   B. mit einem   Dihalogenid    der Kohlensäure, wie Phosgen, vorzugsweise in wässrigem, besonders saurem Medium, gegebenenfalls unter Erhitzen umsetzen.



   Die Veresterung erfolgt vorzugsweise mit Methylalkohol,   zwecksmässig    unter Verwendung von Diazomethan.



   Entstehen verfahrensgemäss Mischungen von Polyharnstoffen, so können diese nach bekannten Methoden, z. B. physikalischen Verfahren, voneinander getrennt werden; es kann jedoch auch vorteilhaft sein, die Mischungen als solche zu verwenden, da sie eine durch synergistische   Effekte verbesserte Wiilng    besitzen können.



   Die verfahrensgemäss verwendeten Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden. Anstatt der freien Amine kann man als Ausgangsstoffe auch solche Verbindungen verwenden, die unter den Reaktionsbedingungen wie freie Amine reagieren; es lassen sich auch Gemische verschiedener Amine verwenden, wobei Verbindungen entstehen, in denen verschiedene Reste R im gleichen Molekül vorhanden sind. Als Ausgangsstoffe verwendet man vorzugsweise solche, die zu den oben als besonders wertvoll bezeichneten Verbindungen führen.



   Die Erfindung wird im nachfolgenden Beispiel beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. sulfosaurem Natrium bei Raumtemperatur unter Rühren so lange Phosgen ein, bis das PH der Reaktionslösung unter   4,0    gesunken ist, wobei sich ein Niederschlag ausscheidet.



     Man    versetzt hierauf mit der 1,5- bis   1,8fachen    Menge Aceton, nutseht ab und wäscht das Produkt mit   60 , Óigem    Aceton. Zur weiteren Reinigung lässt man die   2% ige    Lösung des Produktes gegen Wasser dialysieren, wobei die gewünschten Anteile im   Dialysierschlauch    zurückbleiben, oder man lässt die   2%ige    Lösung durch die 8- bis   9fache    Menge eines sauren   Ionenaustausehers      (Markenprodukt     Am  berlite      Je120 )    laufen, wobei man ein von anorganischen Salzen befreites Produkt er hält.

   Eine weitere Reinigung lässt sich durch Chromatographie an einem basischen Ionenaustausch er   Amberlite      JRA 400 )    wie folgt erzielen:    90g     Amberlite   JRA 400       (CII-),    entsprechend 270 Milliäquivalenten, Korngrösse 0,08 bis 0,15 mm (100-170 mesh) werden in wässriger Suspension in eine lange und dünne Säule eingefüllt;

   Durchmesser 14 mm, Höhe 157 mm, Volumen der    Ambeilite  - Füllung    192,5   cm3.    Nach Reinigen der Harzsäule mit n-HCl und   ausgekoehtem    destilliertem Wasser wird sie durch Waschen mit   0,05-n-NaOH     (carbonatfrei) und destilliertem Wasser in die Basenform übergeführt;   Durchlaufge-      schwindigkeit    etwa 0,5   em31min.    Hierauf werden 5,5 g des vorgereinigten Produktes (entsprechend etwa 30 Milliäquivalenten) in   300 cm3    ausgekochtem, destilliertem Wasser gelöst und auf die Säule gegeben. Man wäscht mit Wasser und   0,05-n-NaOH    nach. Die aktiven Anteile des Produktes erscheinen sofort im Eluat, während die Verunreinigungen an der Säule zurückbleiben.



   Beispiel
Man leitet in   300 g    einer   8,8%igen    wässrigen Lösung von   4,4'-diamino-stilben-2,2'-di-   
Das so erhaltene Produkt entspricht einem Gemisch von Polyharnstoffen mit der Gruppierung
EMI2.1     
  wobei innerhalb der Verbindung jeder Stilben  disulfosäurerest    mit einer weiteren Harnstoffgruppe oder einer freien Aminogruppe verbunden ist, und stellt ein rötlichbraunes Pulver dar mit einem Zersetzungspunkt von über   350O.    Es ist sowohl in Form. der freien Säure als auch ihrer Alkalisalze und besonders des Ammoniumsalzes in Wasser gut löslich.



     5    g des so erhaltenen Produktes werden in 150   cm3    Wasser gelöst. Dann werden 75   cm3    Methanol zugefügt. Die Lösung wird mit Eis gekühlt und portionenweise unter Schütteln mit einer ätherischen Diazomethanlösung im Überschuss versetzt. Es findet eine   stürmische      Stiekstoffentwicklung    statt. Wenn diese aufgehört hat, wird die wässrig-methanolische Schicht abgetrennt und im Vakuum bei   40     eingedampft. Das so erhaltene wasserlösliche Produkt entspricht - einem Gemisch von Polyharnstoffen der Formel
EMI3.1     
 wobei innerhalb der Verbindung jeder Stilben  disulfosäuredimethylesterrest    mit einer weiteren   Harnstoffgruppe    oder einer freien Aminogruppe verbunden ist.



   In gleicher Weise können die in den Beispielen 2 bis 10 des Hauptpatentes geschilderten Polyharnstoff-sulfosäuren verestert werden.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Polyharnstoffe mit mehr als zwei Harnstoffgruppierungen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel H2N-R-NH, oder H2N- (R-NHC ONH ) RNH2 worin R für einen durch mindestens eine freie oder veresterte Sulfogruppe substituierten Rest der Formel -Ph-X-Ph- steht, wobei -Ph- einen gegebenenfalls weiter substituierten Phenylenrest und X ein Brückenglied darstellt, und n eine ganze Zahl kleiner als 3 bezeichnet, mit durch Kondensation mit zwei primären Aminogruppen die Harnstoffgruppierung -NH-CO-NH- bildenden Verbindungen behandelt und gegebenenfalls erhaltene Polyharnstoffe, deren Rest R nicht durch mindestens eine veresterte Sulfogruppe substituiert ist, mit Alkoholen verestert.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als durch Kon- densation mit zwei primären Aminogruppen die Harnstoffgruppierung -NH-CO-NHbildende Verbindung ein Dihalogenid der Koch. lensäure verwendet.

   2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Phosgen verwendet.

   3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekeun. zeichnet, dass man die Reaktion in wässrigem, saurem Medium durchführt.

   4. Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Polyharnstoffe, deren Rest R nicht durch mindestens eine veresterte Sulfogruppe substituiert ist, mit Me- thylalkohol verestert.

   5. Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Veresterung mit Diazomethan durchführt.

   6. Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 4,4'-Diamino -stilben- 2,2'disulfosäure als Ausgangsmaterial verwendet.