CH301667A - Verfahren zur Herstellung eines Morphinanabkömmlings. - Google Patents

Description

      Verfahren        zur    Herstellung eines     Morphinanabkümmlings.       Gegenstand des Hauptpatentes ist ein Ver  fahren zur Herstellung eines     Morphinan-          abkömmlings,    welches dadurch gekennzeich  net ist, dass man     Cyclohexen-(1)-yl-äthylamin     mit einer Verbindung der Formel  
EMI0001.0007     
    worin X einen sich bei der Reaktion abspalten  den Rest bedeutet, kondensiert, das erhaltene       p-Methoxy        -phenyl-essigsäure-        (cyclohexenyl-          äthyl)

  -amid    mit einem     Phosphorhalogenid          eyelisiert,    das gebildete     1-(p-Methoxy-benzyl)-          3,4,5,6,7,8-hexahydro-isochinolin    durch Be  handlung mit. einem     Hydrierungsmittel    in     1-          (p        -Methoxy-benzy-1)-1,2,3,4,5,6,7,8    -     octahydro-          isoehinolin    überführt,

   dieses durch Behand  lung mit Formaldehyd und     anschliessender    Re  duktion     methvliert    und die so erhaltene     Ver-          hinclung    mit einem sauren     eyclisierenden    Mit  tel erwärmt, wobei die Äthergruppe gespalten  wird.  



       Gegenstand    des vorliegenden Patentes ist  ein Verfahren     zur    Herstellung eines     Mor-          phinanabkömmlings,    welches dadurch gekenn  zeichnet ist, dass man     Cyelohexen-(1)-yl-äthyl-          v.min    mit einer Verbindung der Formel  
EMI0001.0033     
    worin X einen sich bei der     Reaktion    abspal  tenden Rest bedeutet, kondensiert, das erhal  tene     Phenyl-essigsäure-        (cyclohexenyl-äthyl)-          amid    mittels einer dehydratisierend wirkenden  Phosphorverbindung     cyclisiert,

      das gebildete  1-     Benzyl    - 3,4,5,6,7,8 -     hexahydro    -     isoehinolin     durch Behandlung mit einem     Methylierungs-          mittel    und anschliessender Reduktion in     1-          Benzyl    - 2 -     methyl-1,2,3,4,5,    6,7,8 -     octahydro-iso-          chinolin    überführt und letzteres mit einem  sauren     cyclisierenden    Mittel erwärmt. Man kann  z.

   B.     Cyclohexen-(1)-yl-äthylamin    mit     Phenyl-          essigsäurechlorid        umsetzen,    das dabei entstan  dene     Amid    mittels     Phosphorpentoxyd    zu 1  Benzyl-hexahydro-isochinolin     cyclisieren,    auf  diese Verbindung ein     Methylhalogenid    einwir  ken lassen, die gebildete     quaternäre        Verbin-          dung    katalytisch hydrieren und das erhaltene       1-Benzyl-2-methyl-octahydro-isochinolin    mit  Phosphorsäure     erwärmen.     



  Das nach dem vorliegenden Verfahren ge  wonnene     N-Methyl-morphinan    ist eine feste,  kristalline Verbindung, welche in Wasser  schwer, in organischen Lösungsmitteln leicht  löslich ist. Sie siedet unter 1 mm bei 144  C  und schmilzt bei 61  C. Das Phosphat schmilzt  bei 141 bis 145  C, das     Hydrobromid    bei 220  bis 222  C.  



  Das     N-Methyl-morphinan    bzw. dessen Salze  sollen als     Analgetica    Verwendung finden.       Beispiel:     125 Gewichtsteile     Cyclohexen-    (1)     -yl-äthyl-          amin    in 250 Gewichtsteilen Benzol werden      unter Rühren und Eiskühlung mit 85 Ge  wichtsteilen     Phenylessigsäurechlorid    in 170  Gewichtsteilen Benzol langsam versetzt.

   Das  Reaktionsprodukt wird dann 30 Minuten bei  Zimmertemperatur stehen gelassen und wei  tere 30 Minuten im Wasserbad     erwärmt.    Nach  dem     Abfiltrieren    des     Cyclohexenyl-äthylamin-          hydrochlorids    wäscht man die     Benzollösung     mit     Natriumhydrogencarbonat    und Wasser  und destilliert das Benzol ab;

   der Rückstand,  der schnell erstarrt, besteht aus     Phenylessig-          säure-(cyelohexen-[1]-yl-äthyl)-amid.    Das Roh  produkt schmilzt bei 52 bis 55  C und siedet bei  0,01 mm Druck bei 160  C     (ölbadtemperatur).       243 Gewichtsteile     Phenylessigsäure-(cyclo-          hexenyl-äthyl)-amid    werden mit 1200 Ge  wichtsteilen Benzol und 730 Gewichtsteilen       Phosphorpentoxyd    45 Minuten im Ölbad von  90  C erwärmt und dann 2 Stunden bei Zim  mertemperatur stehen gelassen. Das Reaktions  gemisch wird darauf unter Kühlung mit Eis  versetzt und der     wässrige    Teil vom Benzol ab  getrennt.

   Die durch Zugabe von festem     KOH     bei 0  zur     wässrigen    Lösung abgeschiedene  Base wird in Äther aufgenommen. Nach dem  Trocknen und     Abdestillieren    des Äthers hin  terbleibt das     1-Benzyl.-3,4,5,6,7,8-hexahydro-          isochinolin        als    öl.    Das     Rohprodukt    wird in 80     Gewichtsteilen     wasserfreiem Aceton gelöst, mit einer Lösung  von 200 Gewichtsteilen     Methylbromid    in 320       (Tewichtsteilen    wasserfreiem Aceton versetzt  und 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen  gelassen.

   Der Rückstand, der nach dem Ab  dampfen des Acetons bei Zimmertemperatur  im Vakuum zurückbleibt, wird in Wasser ge  löst und mit Äther ausgezogen, die     wässrige     Lösung des     quarternären    Salzes mit einer     konz.     Lösung von 56 Gewichtsteilen     KOH    in Me  thanol in Gegenwart von     Raney#'ickel    im       Druekautoklaven    19 Stunden bei Zimmertem  peratur und 50     Atm.    Wasserstoffdruck hy  driert. Das     Hydrierungsprodukt    wird nach  dem     Abfiltrieren    des Katalysators und weit  gehendem Eindampfen des Methanols in Ben  zol aufgenommen und mit Wasser gewaschen.

    Durch     Abdestillieren    des Benzols erhält man    ein Öl, das aus     1-Benzyl-2-methyl-1,2,3,4,5,6,7,8-          octahydro-isochinolin    besteht. Kochpunkt bei  0,01 mm 106 bis 108  C,     Hydrochlorid    Schmelz  punkt 195 bis 196  C.  



  241 Gewichtsteile     1-Benzyl-2-methy        1-octa-          hy        droisoehinolin,    die über das     Hydrochlorid     gereinigt wurden, erwärmt man mit     7,'30        (Te-          wiehtsteilen    100 %     iger    Phosphorsäure während  70 Stunden auf 1.40 bis 150  C. Nach dem  Abkühlen wird das Reaktionsprodukt in 1000  Gewichtsteilen Eiswasser gelöst,     finit        konz.          NH3    schwach     phenolplitlialein-alkalisch    Ge  stellt und mit. Benzol extrahiert.

   Nach dem  Abdampfen des Benzols wird das     N-llethyl-          morphinan    im Hochvakuum destilliert., Koch  punkt bei 0,04 mm 118 bis 120  C, bei 1 mm  144  C. Das Phosphat.     schriiilzt    bei 141 bis  145  C; das     Hydrobromid    bei 220 bis     222     C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung eines llor- phinanabkömmlings, dadurch gekennzeichnet, dass man Cyclohexen-(1)-yl-ätliylamin mit einer Verbindung der Formel EMI0002.0060 worin X einen sich bei der Reaktion abspal tenden Rest bedeutet, kondensiert, das erhal tene Phen.##1-essigsäure-(eyeloliexenyl-äthyl)- amid mittels einer dehydratisierend wirken den Phosphorverbindung cyclisiert, das ge bildete 1-Benzyl-3,4,5,6,7,

   8-hexahydro-isochino- lin durch Behandlung mit einem Methylie- rungsmittel und anschliessender Reduktion in 1-Benzy l-2-methy1-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-iso- chinolin überführt und letzteres mit einem sauren cvclisierenden Mittel erwärmt. Das N-Methyl-morphinan ist eine feste, kristalline Verbindung, welche in Wasser schwer, in organischen Lösungsmitteln leicht löslich ist. Sie siedet unter 1 mm bei 144 C und schmilzt bei 61 C.

   Das Phosphat schmilzt bei 141 bis 145 C, das Hydrobromid bei 220 bis 222 C. UNTERAI\TSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Cyclohexen-(1)-yl- äthy1amin mit Phenyl-essigsäurechlorid um setzt, das dabei entstandene Amid mittels Phosphorpentoxyd zu 1-Benzyl-hexahydro- isochinolin cyclisiert,

   auf diese Verbindung ein Methylhalogenid einwirken lässt, die gebil dete quaternäre Verbindung katalytisch hy driert und das erhaltene 1-Benzyl-2-methyl- octahydro-isoehinolin mit Phosphorsäure er wärmt.