CH267222A

CH267222A - Verfahren zur Herstellung eines Derivates des 3,5-Dioxo-pyrazolidins.

Info

Publication number: CH267222A
Authority: CH
Inventors: Ag J R Geigy
Original assignee: Ag J R Geigy
Priority date: 1948-03-22
Filing date: 1948-03-22
Publication date: 1950-03-15

Description


  Verfahren zur Herstellung eines Derivates des     3,5-Dioxo-pyrazolidins.       Gegenstand vorliegender Erfindung sind  Verfahren zur Herstellung neuer Derivate  des     3,5-Dioxo-pyrazolidins,    welche der allge  meinen Formel         R-CH-C        -=    0  I  0 =     C@N-Aryl    (I)  N  I       Aryl       oder ihrer     tautomeren    Form entsprechen, so  wie     ihrer    Salze mit anorganischen und orga  nischen Basen.

   In dieser Formel und im fol  genden bedeuten  R ein     Kohlenstoffgerüst    mit 2 bis 10       C-Atomen,    welches     dureh    ein primäres oder       sekundäres        C-Atom    mit dem     Pyrazolidinkern     verbunden ist, insbesondere einen gesättigten  oder ungesättigten     aliphatischen    oder     cyelo-          aliphatisehen    oder einen     aryl-substituierteri          aliphatisehen        Kohlenwasserstoffrest,

      und       Aryl    einen     unsubstituierten    oder einen  durch Halogenatome,     Alkyl-    und/oder     Alkoxy-          gruppen    substituierten     Phenylrest,    wobei die       Alkyl-    und     Alkoxygruppen    1. bis 3 C Atome  enthalten.  



  Diese     3,5-Dioxo-pyrazolidine    können her  gestellt werden, indem man ein reaktions  fähiges Derivat einer monosubstituierten     Ma-          lonsäure    der Formel       R-CH        (C0-X).        (1I)     worin X den     abspaltbaren    Rest des Säure  derivates, wie z. B.

   Halo en S<U>äure</U>halo     enid       eine     Alkoxygruppe    (Säureester) usw., bedeu  tet, mit einem     1,2-Diaryl-hydrazin    der Formel       Aryl-NH-N.'11-Ary    1     (III    )  zweckmässig in Gegenwart eines Kondensa  tionsmittels bzw. eines säurebindenden Mit  tels, wie nachstehend näher     eeläutert    wird,  zur     Reaktion    bringt.  



  Eine bevorzugte Ausführungsform besteht  darin, einen     Dialkylester,    vor allem den     Di-          äth@lester,    einer monosubstituierten     Malon-          r     säure     mit    einem     Diary        lhydrazin    in Gegen  wart eines     Metallalkoholats,    z. B.

   N     atrium-          äthylat    oder     Kalium-tert.        butylat,    zu     e!-hitzen.     
EMI0001.0057     
  
    Hierbei <SEP> vollzieht <SEP> # <SEP> sich <SEP> der <SEP> Ringschluss <SEP> ,unter
<tb>  Abspaltung <SEP> <B>A</B> <SEP> zwei <SEP> Mol <SEP> des <SEP> Alkohols. <SEP> den
<tb>  man <SEP> zweelltmässig <SEP> abdestillieren <SEP> lässt, <SEP> bei
<tb>  TemperatAen <SEP> zwisehen <SEP> etwa <SEP> 100 <SEP> und <SEP> 200 .
<tb>  Als <SEP> izolz@ensation mittel <SEP> kommen <SEP> dabei
<tb>  allgemein <SEP> so <SEP> e1 <SEP> 0 <SEP> i') <SEP> T)eihaeht, <SEP> welche
<tb>  sieh <SEP> für <SEP> du:

  > <SEP> illes <SEP> beweglichen
<tb>  Wasserstof <SEP> fatoills <SEP> dur@ <SEP> ein <SEP> Metallatom       eignen, wie     Alkalimetalle    und aktive Alkali  verbindungen. Als Beispiele seien     Nalium-          inet.all,    N     atriummethylat,        Natriumamid    und       Phenyllithium    genannt.  



  Im folgenden seien einige andere Aus  führungsformen     desselben    Verfahrens ange  führt.  



  Diese     Ausführungsformen    bestehen darin,  dass man statt eines     Diesters    der     Malonsäure          II    andere reaktionsfähige Derivate derselben  verwendet., wie z. B. ein     Dihalogenid,    ein       Esterchlorid,    ein     Esteramid    usw.

        Die Kondensation des     Diarylhydrazins        III     mit einem     Halogenid    der     Malonsäure        II,    bei  spielsweise dem     Dichlorid,    erfolgt zweck  mässig in einem gegen das     Säurehalogenid     indifferenten Lösungsmittel, wie Äther oder  Benzol, und, um die Umlagerung des     Diaryl-          hydrazins    durch den entstehenden Halogen  wasserstoff möglichst     zurückzudrängen,    zweck  mässig bei Gegenwart eines säurebindenden  Mittels,     bevorzugterweise    in Gegenwart einer  tertiären organischen Base,

   wie     Pyridin    oder       Dimethylanilin.    Die Umsetzung erfolgt in       dieseln    Fall schon bei niedrigen Temperatu  ren,     c.veckmässig        üi    der Nähe von 0 .  



  Besonders bei Verwendung von     unsym-          inetrischen    reaktionsfähigen Derivaten der       Malonsäure        II    gelingt es, die Kondensation       stufenweise    auszuführen.

   So kann man bei  spielsweise das     Esterchlorid     
EMI0002.0023     
    mit dem     Diarylhydrazin        III    zunächst zum       Acy        lderivat    IV umsetzen, indem man die  Komponenten im Verhältnis der     Molekular-          gewichte    in Äther oder Benzol bei Gegenwart  von     Pyridin    reagieren     lässt,    und dann durch  Erhitzen mit     Natriumäthylat    den Ring  schliessen:

    
EMI0002.0033     
    Statt des     Diarylhydrazins        (III)    kann  man auch ein     N-rlcylderiv        at    desselben, z. B.       N-Acetyl-hydrazobenzol,    mit dem reaktions  fähigen Derivat der     Malonsäure        1I,    insbeson  dere mit     einem        Dialkylester    derselben,

       lini-          setzen.    Beim Erhitzen mit den genannten       Kondensationsi"itteln    wird unter Abspaltung  des     Acylrest-s    der Ring zum     Pyrazolidin-          derivat    I geschlossen.  



  Die nach vorliegender     Erfindung        herstell-          baren        1,2-Diaryl-3,5-dioxo-pyr        azolidine    der  Formel I sollen, soweit sie dazu geeignet  sind, als     Therapeutica    mit     analgetischer    und       antipyretiseher        Wirkung    verwendet werden.

    
EMI0002.0058     
  
    Die <SEP> meisten <SEP> Diarvl-diolo-aiz-razolidine <SEP> (]er
<tb>  Formel <SEP> I <SEP> weisen <SEP> eine <SEP> beaehtliehe <SEP> anal-etisehe
<tb>  und/oder <SEP> antipyret.isehe <SEP> Wirksamkeit <SEP> auf-,
<tb>  immerhin <SEP> ist <SEP> das <SEP> Mass <SEP> dieser <SEP> Wirksamkeit
<tb>  innerhalb <SEP> der <SEP> genannten <SEP> Verbindungsgruppe
<tb>  gewissen <SEP> Schwankungen <SEP> unterworfen.

   <SEP> Der
<tb>  Vollständigkeit <SEP> halber <SEP> sei <SEP> deshalb <SEP> an <SEP> ",efühi-t,
<tb>  dass <SEP> zu <SEP> den <SEP> Verbindungen <SEP> niit <SEP> der <SEP> besten <SEP> anti  pyretisehen <SEP> und <SEP> analgetisehen <SEP> Wirhsaüi@@eit
<tb>  die <SEP> 1,2-Diplienyl-3,5-dioxo-4-all,yl-pyrazolidine
<tb>  gehören, <SEP> deren <SEP> All@ylrest <SEP> 3 <SEP> bis <SEP> 5 <SEP> C <SEP> Atome <SEP> ent  hält, <SEP> besonders <SEP> 3-n-Butyl-, <SEP> 4-n-Propyl- <SEP> und
<tb>  4-Isoprop@-1-1,2-cliplienyl <SEP> - <SEP> 3,5 <SEP> - <SEP> dioxo-pyrazoli  din. <SEP> Sehr <SEP> (nute <SEP> analgetisebe <SEP> Wirksamkeit <SEP> zeigt
<tb>  auch <SEP> das <SEP> -1-Benzylderivat, <SEP> während <SEP> lieiiii
<tb>  4-Cyclohexylderivat <SEP> die <SEP> antipyretisehe <SEP> Wirk  samkeit <SEP> besonders <SEP> ausgeprägt <SEP> ist.

   <SEP> Die <SEP> in <SEP> den
<tb>  Phenylresten <SEP> substituierten <SEP> Verbindungeii
<tb>  stehen <SEP> den <SEP> entsprechenden <SEP> CTrundlzörpei-n
<tb>  nahe, <SEP> ohne <SEP> sie <SEP> zu <SEP> übertreffen; <SEP> es <SEP> sind <SEP> deshalb
<tb>  die <SEP> leichter <SEP> zugänglichen <SEP> 1,2-Diphenylderi  v <SEP> ate <SEP> im <SEP> allgemeinen <SEP> den <SEP> in <SEP> den <SEP> Phenylresteii
<tb>  substituierten <SEP> Derivaten <SEP> vorzuziehen. <SEP> Auen
<tb>  hier <SEP> sind <SEP> diejenigen <SEP> Verbindungen, <SEP> deren
<tb>  -lständiger <SEP> Alkylrest <SEP> 3 <SEP> bis <SEP> 5 <SEP> C-Atonie <SEP> enthält,
<tb>  die <SEP> wertvollsten.
<tb>  



  Demgegenüber <SEP> zeigt. <SEP> iiaeh <SEP> unsern <SEP> Vehsu  ehen <SEP> das <SEP> 1,2-Diphenyl-3,5-diozo-pyrazolidin,
<tb>  welches <SEP> die <SEP> den <SEP> Pvrazolidinen <SEP> nach <SEP> Formel <SEP> f
<tb>  nächstvergleichbare <SEP> bekannte <SEP> Verbindung <SEP> ist,
<tb>  praktisch <SEP> keine <SEP> analgetisehe <SEP> und <SEP> antipyTe  tische <SEP> Wirksamkeit.
<tb>  



  Die <SEP> nach <SEP> vorlieg,eilder <SEP> Erfindung <SEP> erhält  lichen <SEP> I)io@o-pyrazolidindei@ivate <SEP> vermögrll
<tb>  mit <SEP> basischen <SEP> Verbindungen <SEP> Salze <SEP> zu <SEP> bilden.
<tb>  Die <SEP> Salze <SEP> der <SEP> Alkalimetalle <SEP> sind <SEP> in <SEP> Wasser
<tb>  gut <SEP> löslieli, <SEP> während <SEP> die <SEP> Löslichkeit <SEP> derjeni  gen <SEP> der <SEP> h:i@dallzalinietalle <SEP> geringer <SEP> ist <SEP> uiid <SEP> mit
<tb>  steigendem <SEP> Atomgewicht <SEP> des <SEP> lIetalles <SEP> ab  nimmt. <SEP> Die <SEP> Sehwermetallsalze <SEP> sind <SEP> in <SEP> 1j <SEP> asselnur <SEP> wenig <SEP> löslich. <SEP> Dagegen <SEP> zeigen <SEP> die <SEP> Salze
<tb>  mit <SEP> organischen <SEP> Basen <SEP> wieder <SEP> hohe <SEP> Wasser  lösliehkeit.
<tb>  



  Die <SEP> Fähigkeit. <SEP> zur <SEP> Salzbildung <SEP> ist <SEP> ein
<tb>  grosser <SEP> Vorteil <SEP> der <SEP> hier <SEP> beschriebenen <SEP> Verbin  dungen <SEP> gegenüber <SEP> andern <SEP> analgetiseh <SEP> und
<tb>  antipyretiseh <SEP> wirksamen <SEP> Substanzen, <SEP> insbe  sondere, <SEP> da <SEP> die <SEP> Lösungen <SEP> der <SEP> Salze <SEP> nur         schwach alkalisch sind und sich für Injek  tionszwecke eignen. Für die Injektion sollen  solche Salze verwendet werden, welche sich  von wenig giftigen Kationen ableiten, wie  z. B. die     Natrium-    oder     Magnesiumsalze    oder  diejenigen von     i'thylendiamin,        Triätbanol-          amin    oder     Trimethylamin.     



  Zur Herstellung der     lösliehen    Salze kann  das freie     Pyrazolidin    der Formel I mit der       äquimolekularen    Menge einer das     jewünsehte     Kation enthaltenden Base, z. B. mit     wässriger     Natronlauge,     Äthylendiamin,        Kalilauge    oder       Natrirrmcarbonatlösung    oder mit alkoholi  scher Natronlauge, behandelt werden, am  besten unter Rühren oder Schütteln.

   Verwen  det man eine     wä.ssrige        Lange,    so kann man  auch einen Überschuss des     Pyrazolidins    ver  wenden, der, wenn die Lösung auf Phenol  phthalein     neutral    geworden ist., durch Filtra  tion entfernt werden kann.  



  Das feste Salz kann     gewünsehtenfalls     durch Eindampfen der filtrierten Lösung  oder auch durch Zusatz eines Lösungsmit  tels, in welchem das Salz nicht löslich     ist,     z. B. durch Zugabe von Äther zur     alkoholi-          sehen    Lösung des     Natriumsalzes,    erhalten  werden.  



  Es ist jedoch auch     möglich,    bei alkalischen  Kondensationsansätzen, z. B. bei Verwendung  von     Natriumäthylat    als Kondensationsmittel,  die entsprechenden Salze direkt zu erhalten.  



       1)ie        Alkalisalze    werden als farblose, meist       weitgehend    luftbeständige Pulver erhalten,  die in Wasser und Alkohol leicht löslich sind       und    deren Lösungen     Plrenolphthalein    nicht  röten.  



  Schwerer lösliche Salze können auch durch  doppelte     Umsetzung    eines Alkali- oder     Ammo-          niumsalzes    des     Pyrazolidins    der Formel I z. B.  mit einem löslichen Erdalkali- bzw. Schwer  metallsalz, wie     Caleiumehlorid    oder Silber  nitrat, erhalten werden. Die dabei entstehen  den Salze der     Pyrazolidine    I werden entwe  der, wenn in genügend konzentrierter Lösung  gearbeitet, wurde, direkt als Niederschläge er  halten; andernfalls können sie durch passen  des     Einengen    der Lösung oder durch Kühlen  zur     Abseheidung    gebracht werden.

      Gegenstand vorliegenden Patentes .ist nun  ein Verfahren zur     Herstellung    eines Deri  vates des     3,5-Dioxo-py    r     azolidins.    Das Ver  fahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man  eine den Rest  
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    abgebende Verbindung, wie z. B. einen     Di-          ester,    ein     Dihalogenid    oder ein     Esterhalogenid     der     n-Butyl-malonsäure,    mit einer Verbin  dung der Formel  
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    nobel 1 einen sieh bei der Reaktion abspal  tenden Rest bedeutet, wie z.

   B. reit     IIy        drazo-          benzol    oder einem     N-Acylderivat    desselben,  umsetzt. Die Umsetzung erfolgt     zweckmässig     in     Gegenwart    eines Kondensationsmittel  bzw. eines säurebindenden Mittels.  



  Die erhaltene neue Verbindung, das     1,2-          Diplrenyl-3,5-dioxo-4-n-brrtyl-pyrazolidin,    kri  stallisiert in farblosen Nadeln vom     Schmelz-          punkt    105". Sie soll     therapeutische    Verwen  dung finden.  



       Beispiel   <I>1:</I>       Man-löst    7,6 Teile Natrium in<B>190</B>     Volurn-          teilen        absolutem    Alkohol, gibt 65 Teile     n-Bu-          tyl-malorrsäure-diätlryiester    und 55 Teile     Hy-          drazobenzol        zrr,    destilliert den Alkohol lang  sam ab und erhitzt dann 12     Stunden    bei einer       Badtemper        atur    von 150 , am Schluss im  Vakuum, bis kein Alkohol mehr     abdestilliert.     



  Man löst in Wasser, klärt mit etwas Kohle  und versetzt     langsam    mit     15 /oiger    Salzsäure  bis zur sauren Reaktion auf Kongopapier.  Das     1,2-Diplrerryl-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazol-          idin    fällt dabei als rasch kristallisierendes  Öl ans. Aus     Alkohöl    kristallisiert es in farb  losen Nadeln vom     Schmelzpunkt    l05 .  



  Das gleiche     1,2-Diplrenyl-3,5-dioxo-l-n-          butyl-pyrazolidin    erhält man auch, wenn man  das     1-Tydrazobenzol    durch 68 Teile     N-Acetyl-          lr\#drazobenzol    ersetzt und im übrigen gleich       verfährt.    Bei dieser     Ausführungsform    bilden      sieh etwas weniger gefärbte Nebenprodukte.  Die Ausbeute ist ebenfalls gut.  



  <I>Beispiel 2:</I>  Zu einer Mischung von 50 Teilen absolu  tem     Pyridin    und 200     Volumteilen    absolutem  Äther tropft man bei etwa 0  19 Teile     n-Bu-          tyl-malonsäure-dichlorid    vom     Siedepunkt        8511     bei 14 mm Druck, gibt dann 18 Teile     Hy-          drazobenzol,    gelöst in 100     Volumteilen    Äther,  hinzu und     rührt    zwei Stunden bei Zimmer  temperatur.

   Die     Lösung    wird     zunächst    zur  Entfernung des     Pyridins    mit     2n-Salzsäure     ausgeschüttelt, hierauf mit     2n-Natriumcarbo-          natlösung.    Die     Natriumcarbonatlösung,    welche  das     Natriumsalz    des     1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-          n-butyl-pyrazolidins    gelöst enthält,     wird    mit  10     oloiger        Salzsäure    angesäuert, wobei sich das  freie     Pyrazolidinderivat    ausscheidet.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung eines Derivates des 3,5-Dioxo-pyrazolidins, dadurch gekenn zeichnet, dass man eine den Rest EMI0004.0026 abgebende Verbindung mit einer Verbindung der Formel EMI0004.0027 wobei X einen bei der Reaktion sich abspal tenden Rest bedeutet, umsetzt. Die erhaltene neue Verbindung, das 1,\?- Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin, kri stallisiert in farblosen Nadeln vom Schmelz punkt 105 . UNTERANSPRÜ CHE 1.

Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man einen n-Butyl- malonsäure-diester mit Hydrazobenzol um setzt. EMI0004.0036 2. <SEP> Verfahren <SEP> nach <SEP> Patentanspruch, <SEP> da durch <SEP> gekennzeichnet, <SEP> dass <SEP> man <SEP> eiiWJn-Bu tyl-malonsäure-diester <SEP> mit <SEP> N-Acetyl-hydrazo benzol <SEP> -umsetzt. <tb> 3. <SEP> Verfahren <SEP> nach <SEP> Patentansprueh;\ <SEP> da durch <SEP> gekennzeichnet, <SEP> dass <SEP> man <SEP> ein <SEP> nLl <SEP> itjrl malonsäure-dihalogenid <SEP> mit <SEP> Hydrazöbeüzol <tb> umsetzt.