CH258586A

CH258586A - Verfahren zur Herstellung von 3-(B-Diäthylamino-äthyl)-3-phenyl-benzofuran-(2)-on.

Info

Publication number: CH258586A
Authority: CH
Inventors: Laboratories Abbott
Original assignee: Abbott Lab
Priority date: 1945-03-09
Filing date: 1946-03-08
Publication date: 1948-12-15

Description

Verfahren zur Herstellung von 3-(P-Diäthylamino-äthyl)-3-phenyl-benzofuran-(2)-on. Es wurde gefunden, dass Derivate des Benzofuranons gemäss nachstehender Formel wertvolle, neue therapeutische Substanzen sind, indem .sie eine hohe gpasmolytische Wirksamkeit besitzen.

EMI0001.0008
Hierbei bedeuten: R1 ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, R@ eine Gruppe ent haltend ein Stickstoffatom und, mindestens ein direkt an den Furanoming gebundenes Koh- lenstoffatom. Der Benzolring kann ferner allenfalls durch ein Halogenatom oder einen Kohlen\vas:serstoffrest substituiert sein.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfah ren zur Darstellung von 3-(ss-Diäthylamino- äthyl)-3-phenyl-benzo@furan-(2)-on. Diese Verbindung wurde hinsichtlich ihrer Wirk- samk eit als Spa:smolytikum eingehend ge prüft. Es wurde dabei gefunden, dass es sich um ein aussergewöhnlich wirksames Mittel handelt, um Krämpfe der glatten Muskulatur zu lösen, das sich als frei erweist von uner wünschten Eigenschaften und Nebenwirkun gen, wie solche bei Verwendung von Atropin und Papaverin klinisch beobachtet werden.

Beispielsweise kann Atropin in therapeuti scher Dosis eine Erweiterung der Augen- pupille bewirken sowie eine starke Veirmin- derung des Speiches,flusses, dagegen treten solche Wirkungen kaum in Erscheinung bei Verwendung des genannten Benzofuranon- Derivates.

Dieses Spasmolytikum eignet sich insbe sondere zur Behandlung von Magen- und Darmkrämpfen, spastischen Zuständen der Bromrhien und des Urogenitalsyste@ms, von Asthma, Kolik, Dymenorrhoe und andern Affektionen, welche auf Kontraktionen der glatten Muskulatur, gleichgültig ob muskulo- tropisch oder neurotropisch bedingf, beruhen, sowie zur Bekämpfung der HistaminNvirkung.

Die Substanz zeigt eine starke und lang anhaltende l.okalanästhetische Wirkung bei verhältnismässig sehr geringer lokaler Reiz wirkung im Vergleich zu andern bekannten synthetischen Substanzen. Um diese örtliche Wirkung zu sichern genügt es, das Thera peutikum in solcher Weise zu verabreichen, dass es in wirksamer Konzentration an der Stelle vorhanden isst, wo die Lokalanästhesie erwünscht ist. Diese örtliche Schmerzsti7lung kann unter gewissen Umständen sehr wert voll sein und synergetisch zusammenwir ken mit der mehr allgemein spasmolytischen Wirkung derselben Medikation.

Das neue Spasmolytikum kann peroral, intramuskulär, subkutan oder intravenös ver abreicht werden und ist in Pulverform, mit einem inerten Streckmittel verdünnt, von gleicher Wirksamkeit wie in Gestalt einer Lösung in einem geeigneten Vehikel. Diese Präparate, sind ausgezeichnet haltbar; wässe rige Lösungen z.

B. können sehr lange gela gert werden, ohne an Wirksamkeit einzu büssen, im Gegensatz zu vielen andern syn- thetüchen. Spasmolytika. Neben den wichti gen physiologischen Eigenschaften zeichnet sich die Substanz durch geringe Toxizität und hohen therapeutischen Wirkungsgrad aufs. Klinische Versuche zeigten, dass die opti male Dosis zwischen 0,05 und 0,15 g liegt, sowohI bei oraler als parenteraler Zufuhr.

In einigen Fällen wurden derartige Mengen während mehrerer Wochen ohne jede kiunu- lativ toxische Wirkung verabreicht. Ferner wurde das 2li1ttel monatelang an Patienten verabreicht, ohne dass Symptome, von chroni scher Toxizität auftraten.

Das Medikament scheint gänzlich frei zu sein von narkoti- scher Wirkung, und es tritt bei verlängerter Verabreichung keine Gewöhnung ein, dass heisst die Reaktion auf eine bestimmte Dosis bleibt praktisch unverändert.

Überall dort, wo eine rasche Wirkung verlangt wird, ist es zweckmässig, an Stelle des erfindungsgemäss hergestellten Benzo- furanon-Derivates wasserlösliche Salze des selben zu verwenden. Es, kann sich um Salze beliebiger Säuren handeln, sofern die Toxi zität gegenüber der Base nicht nennenswert erhöht ist.

Geeignet sind die Salze der Salz säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Lävu- linsäure, Schleimsäure, Weinsteinsäure, Essig säure. Gewisse andere Säuren liefern Salze. die nur spärlich löslich sind in Wasser. Diese können ebenso wie die freie Base in Fällen verabreicht werden, wo die pharmakologIs che Wirkung langsam einsetzen, aber verhältnis mässig lange andauern soll.

Es können auch quaternäre Ammonium salze der Base verwendet werden, z. B. das Methobromid. Es wurde gefunden, dass die quaternären Ammoniumsalze@ eine stärkere Wirkung ausüben als. das freie tertiäre Amin.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von 3-(ss-Diäthylamino-äthyl)-3- phenyl-benzofuran-(2)-on der Formel
EMI0002.0066
ist dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Phenyl- benzofuran - (2) - on, welches in 3-Stellung durch ein. Alkalimetallatom substituiert ist, durch Einwirkung einer den,

'-Diäthylamino- äthyl-Rest abgebenden Verbindung in das 3-(ss-Diäthylamino-äthyl)-Derivat überführt und dieses isoliert. Das. 3-(ss-Diäthylamino- äthyl)-benzofuran-(2)-on siedet unter 3 mm Druck bei etwa. 195 C.

Beispiel: 34,5g Natrium werden in der Weise unter 300 cm' Toluol zerkleinert, dass das Natrium mit dem Toluol in einen Kolben gegeben wild, welcher mit einem Rückflusskühler und einem Rührwerk ausgerüstet isst. Unter fort gesetztem Umrühren wird das.

Natrium ge schmolzen und dann abgekühlt, bis die IVa- triumteilchen fest geworden sind. Hierauf werden 2 Liter Benzol zugesetzt. Zu der er haltenen Suspension werden unter Umrühren und Erhitzen nach und nach 315 g 3-Phenyl- benzofuran-(2)-on hinzugefügt. Die erhaltene Lösung wird in Eiswasser abgekühlt. Hierauf werden langsam 227 .g ss-Diäthylamino-äthyl- chl'orid hinzugesetzt und die llIischung 60 Stunden bei Zimmertemperatur umgerührt.

Das Reaktions#produkt wird mit verdünnter Salzsäure ausgezogen. Das Hydrochlorid scheidet sich teilweise als dick es 0@1 ,aus der konzentrierten Lösung aus.

Die vereinigten Auszüge werden mit Natriumkarbonat im Überschuss behandelt und die frei gewordene Base mit Äther extrahiert. Durch Abdestil- lieren des Lösungsmittelts und Fraktionieren des erhaltenen Rückstandes werden 402 g 3 4 (,ss -f Diäthylamino - äthyl). - 3. - phenyl-benzo- furan-(2)-on mit einem Siedepunkt von 195 C bei 3 mm Druck gewonnen.

Die Ausbeute beträgt<B>85%.</B> Die Substanz hat einen Re- fraktionsindex der Natriumlinie von 1,5612 bei 25 C. An Stelle von Natrium können auch .andere Alkalimetalle oder Verbindun gen von Alkalimetallen, wie: Amide, Alko- holate oder Hydride zur Herstellung des Ausgangsstoffes verwendet werden.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 3-(fl-Di- äthylamiiio - äthyl) - 3 - phenyl - benzofura.n- ( \?)-on der Formel EMI0003.0013 dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Phenyl- benzo,furan - (2) - on, welches in 3-Stellung durch ein Alkalimetallatom substituiert ist,

durch Einwirkung :einer den fl'-Diäthylamino- äthyl-Rest abgebenden Verbindung in das 3-((3-Diäthylamino-äthyl)-Derivat überführ', und dieses isoliert. Das 3-(ss-Diäthylamino- äthyl)-benzofuran-(2)-on siedet unter 3 mm Druck bei etwa 195 C.

UNTERANSPRUCH: Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein durch Um setzung von 3-Phenyl-benzofuran-(2)-on mit einer Suspension von fein verteiltem metalli schem Natrium in :einem Toluol-Benzol-Ge- misch erhaltenes Reaktionsgemisch mit ss-Diäthylamino-äthylchlorid behandelt. .