DE2458638A1

DE2458638A1 - Propiophenonderivate und deren herstellung

Info

Publication number: DE2458638A1
Application number: DE19742458638
Authority: DE
Inventors: Takeo Kanai; Eiichi Morita
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1973-12-14
Filing date: 1974-12-11
Publication date: 1975-06-19
Also published as: FR2254341B1; JPS5089374A; DE2458638C2; FR2254341A1; JPS5527914B2; GB1452868A

Description

26 239 i/wa

EISAI CO., LTD., TOKYO / JAPAN

Propiophenonderivate und deren Herstellung

Die Erfindung betrifft neue Propiophenonderivate, deren Herstellung und deren Verwendung.

Die Erfindung betrifft insbesondere aminosubstituierte Propiophenonderivate, d.h. 4'-substituierte 2-Methyl-3-

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piperidonopropiophenone der allgemeinen Formel

CH₃
CO-CH-CH₂-ti_v > (I)

in der R eine niedere Alkylgruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie deren pharmakalogisch verträgliche Säureadditionssalze.

Es wurde gefunden, dass die neuen erfindungsgemässen Verbindungen ausgezeichnete Antitremor- und Antinikotineigenschaften besitzen und sie deshalb zur therapeutischen Behandlung von pathologischen Muskelkontrakturen, spastischer Paralyse aufgrund von cerebraler Apoplexy, spinaler und cerebraler Lähmungen und dergleichen geeignet sind. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind auch hervorragende Muskelrelaxantien für die Behandlung versteifter Muskeln wegen der spinalen polysynapse reflexinhibierenden Wirkung.

Gegenwärtig wird 2,4'-Dimethyl-3-piperidinopropiophenon, hernach "Tolperison" genannt, das im Handel erhältlich ist, als therapeutisches Mittel klinisch für die Behandlung spastischer Paralyse verwendet. Die pharmakologische Wirksamkeit von Tolperison beruht auf deren, die spinale polysynapse reflexverhindernde Wirkung sowie deren Antitremor- und Antinikotinwirkungen.

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Als Ergebnis sorgfältiger Untersuchungen, die über viele Jahre hinweg durchgeführt wurden, und die der Suche nach einer Verbindung bzw. Verbindungen mit therapeutischen Wirksamkeiten galten, die besser sind als die von Tolperison, wur.-de überraschenderweise gefunden, dass die durch die folgende Formel charakterisierten neuen Propiophenonderivate das Tolperison hinsichtlich dessen pharmakologischen Wirksamkeiten übertrafen. Die neuen Propiophenonderivate entsprechen der folgenden Formel

CH₃
O-CH-CH₂N > (I)

in der R eine niedere Alkylgruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt. Die Wirkungsweise der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurde während der Untersuchungen gefunden.

Erfindungsgemäss werden neue therapeutische Mittel geschaffen, die chemisch der oben angegebenen Formel I entsprechen, und die zur Behandlung von pathologischen Muskelkontrakturen, spastischer Paralyse aufgrund von cerebraler Apoplexy, spinaler und cerebraler Paralyse und dergleichen geeignet sind.

Erfindungsgemäss wird ausserdem ein neues Muskelrelaxantium geschaffen.

Weiterhin wurde erfindungsgemäss ein therapeutisches Mittel gefunden, das eine spinale Polysynapse reflexinhibierende

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Wirkung, Antitremor- und Antinikotineigenschaften und dergleichen aufweist, die für die Behandlung von Patienten, die an pathologischen Muskelkontrakturen, spastischer Paralyse, aufgrund von cerebraler Apoplexy, spinaler und cerebraler Paralyse und dergleichen leiden, geeignet sind.

Es wurde erfindungsgemäss ausserdem gefunden, dass die neuen Propiophenonderivate dem Tolperison im Hinblick auf verschiedene pharmakologische Gesichtspunkte überlegen sind.

Erfindungsgemäss wird auch ein Verfahren zur Herstellung der oben genannten neuen therapeutischen Mittel geschaffen.

Erfindungsgemäss wird auch ein Verfahren zur therapeutischen Behandlung von pathologischen Muskelkontrakturen, spastischer Paralyse aufgrund von cerebraler Apoplexy, spinaler und cerebraler Paralyse und dergleichen aufgezeigt.

Die neuen und therapeutisch wertvollen Propiophenonderivate gemäss der vorliegenden Erfindung können nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden. Es wird eine Ketonverbindung, d.h. 4'-substituiertes Propiophenon der Formel

CO-CH₂-CH₃ (II)

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in der R eine niedere Alkylgruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, mit Formaldehyd und Piperidin zur Reaktion gebracht.

Obwohl die oben genannte chemische Reaktion durch geeignetes Aufwärmen eines Gemisches der oben genannten Ausgangsmaterialien selbst in Abwesenheit eines Reaktionsmediums ablaufen kann, wurde gefunden, dass zur Erleichterung der Durchführung und der Aufarbeitung des Reaktionsproduktes vorzugsweise ein Lösungsmittel zu verwenden ist. Jedes bekannte Lösungsmittel kann für diesen Zweck verwendet werden, am besten geeignet sind jedoch niedere Alkohole, wie beispielsweise Methanol, Äthanol, Propanol und Isopropanol.

Im Hinblick auf die Reaktionskomponente Formaldehyd ist darauf hinzuweisen, dass vorzugsweise eine 30 %-ige wässrige Lösung von Formaldehyd, d.h. Formalin oder Paraformaldehyd, verwendet wird.

Die erfxndungsgemassen Verbindungen der Formel I, die gemäss dem obigen Verfahren erhalten werden, können, wenn dieses erforderlich ist, in ihre phrmakologisch verträgliche Säureadditionssalze gemäss bekannter Verfahren umgewandelt werden. Zur Exemplifizierung solcher Säureadditionssalze sollen die genannt sein, die von anorganischen Säuren abstammen, wie beispielsweise von Salzsäure, Bromsäure, Schwefelsäure und ähnlichen Säuren,sowie jene,die von organischen Säuren, wie beispielsweise Essigsäure, . Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure,

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Oxalsäure, Methansulfonsäure und dergleichen Säuren, abstammen.

Die ausgezeichneten pharmakologischen Wirksamkeiten der erfindungsgemässen Verbindungen im Vergleich mit Tolperison, welches, wie oben angegeben, bisher klinisch verwendet wurde, sind in den folgenden Versuchen aufgezeigt.

Versuche

a) Die für die Untersuchungen verwendeten Verbindungen:

1. Die erfindungsgemässen Verbindungen: 4'-Äthyl^-methyl-S-piperidinopropiophenonhydrochlorid, anschliessend"Verbindung A" genannt;

4'-n-Propyl-^-methyl-S-piperidinopropiophenonhydrochlorid, anschliessend "Verbindung B" genannt; und

4'-Isopropyl^-methyl-S-piperidinopropiophenonhydrochlorid, anschliessend "Verbindung C" genannt.

2. Vergleichsverbindung:

Tolperisonhydrochlorid, d.h. 2,4'-Dimethyl-3-piperidinopropiophenonhydrochlorid, anschliessend "Kontrollverbindung" genannt.

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b) Verfahren: .

Männliche Mäuse (d,d-Rasse) die 18 bis 22 g wogen, wurden für die Untersuchungen verwendet. .

Gruppen von jeweils 10 Mäusen wurden oral und intraperitoneal mit verschiedenen Dosismengen der oben genannten Verbindungen oder deren Salz behandelt.'

1. Antitremoraktivität:

Die antagonistischen Wirkungen auf durch Tremorin hervorgerufenen Tremor wurden wie folgt beobachtet:

10 Minuten nach intraperitonealer Injektion der einzelnen untersuchten Verbindungen einerseits bzw. 40 Minuten nach oraler Verabreichung der einzelnen untersuchten Verbindungen andererseits, wurden 20 mg/kg von Tremorinhydrochlorid subkutan an jede Gruppe der Mäuse verabreicht. Das Auftreten von Tremor an den einzelnen eingeschlossenen Mäusen wurde visuell 20 Minuten nach der Tremorininjektion beobachtet.

2. Antinikotin- und Antiphysostigminaktivitäten;

Die antagonistische Wirkung gegen den Tod der Mäuse durch Krampf, der durch Nikotininjektionen einerseits und Physostigmininjektionen andererseits hervorgerufen wurde, wurde

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wie folgt beobachtet:

30 Minuten nach der intraperitonealen Injektion der einzelnen zu testenden Verbindungen einerseits und 60 Minuten nach der oralen Verabreichung der einzelnen zu testenden Verbindungen andererseits, wurden 4 mg/kg Nikotintartrat einerseits und 0,5 mg/kg Physostigminsulfat andererseits intravenös an jede Gruppe der Mäuse verabreicht. Der Tod durch Krämpfe der Mäuse, falls diese auftraten, wurde für jede Gruppe beobachtet.

3. Andere Wirkungen;

Nach erfolgter oraler Verabreichung der einzelnen zu testenden Verbindungen wurden Veränderungen im Allgemeinbefinden der Mäuse, insbesondere im Hinblick auf die motorische Funktion und die Beibehaltung der Rückrichtereflexe (righting reflex) beobachtet.

Die während 24 Stunden nach oraler Verabreichung auftretende Sterblichkeit wurde aufgezeichnet, um die akute Toxizität der zu testenden Verbindungen an Mäusen zu bestimmen.

Zusätzlich wurden die Antihistamin, Antiacetylcholin, Antiserotonin und die entspannende Wirkung an glatten Muskeln der einzelnen Verbindungen an isolierten glatten Muskelpräparaten untersucht.

c) Ergebnisse:

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Die in der folgenden Tabelle- 1 angegebenen Zahlen bedeuten ED₅ Werte (in mg/kg), die 60 Minuten nach oraler Verabreichung der getesteten Verbindungen berechnet wurden.

Tabelle 1

	Getestete Verbindungen	B '	C	Kontrollver
	A	5o	118	bindung
Antitremorin- aktivität	32	135	37	210
Antinikotin- aktivität	175	150	50	450
Antiphysostig- minaktivität	84	800	84	400¹⁾<
Motorische Ataxie	640	1000- 1500	400- 500	800
Akute Toxizität (24 Stunden)	800- 1000	1000- 1500

1) Keine Wirkung bis zu dieser Dosis.

Die in der folgenden Tabelle 2 angegebenen Werte zeigen ED₅₀ Werte, die 30 Minuten nach intraperitonealer Injektion der einzelnen Verbindungen erhalten wurden.

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Tabelle 2

Getestete Verbindungen Kontroll-

Antitremorinaktivität

Antinikotinaktivität

21

20

Verbindung

80 35

Wie die Ergebnisse der oben angegebenen Tabelle 1 zeigen, ist die akute Toxizität der Verbindung B derjenigen der Kontrollverbindung fast äquivalent. Die akute Toxizität von Verbindung A liegt andererseits leicht höher und die akute Toxizität von Verbindung C ist zwei- bis dreimal höher als die der Kontrollverbindung.

Im Gegensatz zu den Toxizitätswerten zeigen die Verbindungen' A, B und C, wie es aus den Ergebnissen der Tabellen 1 und 2 hervorgeht, wesentlich stärkere pharmakologische Wirkungen, als die Kontrollverbindung. Genauer gesagt, die Verbindungen A, B und C sind 2- bis 7-mal so stark als die Kontrollverbindung im Hinblick auf die Antitremoraktivität; 3- bis 12-mal so stark wie die Kontrollverbindung in der Antinikotinwirkung; und 2- bis 8-mal so stark als die Kontrollverbindung im Hinblick auf die Antiphysostigminwirkung, sofern die Verbindungen auf oralem Wege verabreicht wurden.

Gleicherweise waren Verbindungen A, B und C 2- bis 4-mal

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so stark als die Kontrollverbindung, im Hinblick auf die Antitremor- und Antinikotineigenschaften bei intraperitonealer Verabreichung.

In den weiteren Versuchen an isolierten Präparaten glatter Muskulatur wurde mit der Kontrollverbindung ein schwacher muskelrelaxierender Effekt in einer Stärke von etwa 1/3 des Wertes, der mit Papaverin erreicht wird, beobachtet.

Im Gegensatz dazu ist es beachtenswert, dass Verbindung A in einer Konzentration von 4 χ 10 g/ml, Verbindung in einer Konzentration von 10 g/ml und Verbindung X in einer ' Konzentration von 4 χ 10 g/ml, d.h. in den Konzentrationen, die noch keine Antihistamin- und keine Antiacetylcholinwirkungen hervorrufen, starke muskelrelaxierende Eigenschaften für glatte Muskulatur zeigen. Die bemerkenswerten relaxierenden Eigenschaften der Verbindungen A, B und C liegen also 2- bis 3-mal über dem mit Papaverin erreichten Wert und 3- bis 10-mal über dem Wert, der mit der Kontrollverbindung erreicht wurde.

d) Zusammenfassung:

Im Hinblick auf die oben angegebenen pharmakologischen Aktivitäten versteht es sich, dass die erfindungsgemässen Propiophenonderivate beispielsweise der als Vergleichsverbindung verwendeten Kontrollverbindung weit überlegen sind.

Konsequenterweise können die erfindungsgemässen Verbindungen

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für die Behandlung von Patienten verwendet werden, die an ERkrankungen leiden, wie beispielsweise Muskelkontrakturen, spastischer Paralyse, motorischen Störungen aufgrund cerebraler Apoplexy, spinaler und cerebrale Polysie, Parkinsonismus und periphere und cerebrale Gefässerkrankungen, Steifheit der Schulter, aufgrund von Spannungen und dergleichen.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Ausführungsformen bei der Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen, wobei zu betonen ist, dass diese Beispiele die vorliegende Erfindung in keiner Weise begrenzen.

Beispiel 1

Herstellung von 4'-Äthyl^-methyl-S-piperidinopropiophenon

60 ml Isopropanol werden mit 120 g 4-Äthyl-propiophenon, 28,8 g Paraformaldehyd und 107 g Piperidinhydrochlorid versetzt und das erhaltene Gemisch unter Rühren unter Rückfluss auf einem ölbad erhitzt. Das Erhitzen wird fortgesetzt; wenn das Reaktionsgemisch sich verfestigt, ist dies ein Zeichen dafür, dass die Reaktion beendet ist, woraufhin 500 ml Aceton zugegeben werden. Die verfestigte Masse wird durch Zerkleinern pulverisiert, durch Filtration isoliert und mit Aceton gewaschen. 144 g der rohen kristallinen Substanz wurden so erhalten; es war das Hydrochlorid des herzustellenden Produktes. Das Hydrochlorid

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wurde aus Isopropanol umkristallisiert, woraufhin kristalline Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 172°C erhalten wurden.

Die Elementaranalyse dieses Produktes, von dem angenommen wird, dass es die Formel C₁-H₃₅NO.HCl hat, ergab die folgenden Werte:

C H N

8,87 4,73
8,92 4,59

Berechnet	(%)	69	,00
Gefunden	(%)	68	,99
Beispiel 2

Herstellung von 4^t-lsopropyl-2-methyl-3-piperidinopropiophenon

350 ml Isopropanol wurden mit 350 g 4-Isopropylpropiophenon, 270 g einer 30 %-igen wässrigen Formaldehydlösung
und 266 g Piperidinhydrochlorid, sowie mit 5 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde
unter Rühren 3 Stunden lang unter Rückfluss auf einem Ölbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren mit
500 ml Aceton versetzt." Kristalle, die sich aus dem Reaktionsgemisch abtrennten, wurden durch Filtration isoliert und mit Aceton gewaschen. Auf diese Weise wurde das rohe
Hydrochlorid des herzustellenden Produktes in kristalliner Form erhalten. Die Ausbeute des Produktes lag bei
440 g. Das Produkt wurde aus Isopropanol umkristallisiert und zeigte dann einen Schmelzpunkt von 172 bis 174°C.

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Die Elementaranalyse des Produktes, von dem die Formel ^C18^H27^NO*^HC"^ ^an9^enommen wurde, ergab die folgenden Ergebnisse:

Berechnet Gefunden

69	,75	9	,12	4	,52
69	,86	9	,21	4	,29

Beispiel 3

Die Verbindung der folgenden Tabelle wurde gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.

Tabelle

Molekularformel Elementaranalyse

(Schmelzpunkt)

-CH^CH~CH_

(168-169°C)

Berechnet (%) (Gefunden) (%)

69,75 9,12 4,52 (69-,4O) (9,21) (4,43)

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Claims

Patentansprüche

1. 4'-substituierte 2-Methyl-3-piperidinopropiophenon derivate der folgenden Formel

in der R eine niedere Alkylgruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.

2. 4^l-Äthyl-2-methyl-3-piperidinopropiophenon .und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.

3. 4'-n-Propyl-2-methyl-3-piperidinopropiophenon und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.

4. 4'-Isopropyl-2-methyl-3-piperidinopropiophenon und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.

5. Verfahren zur Herstellung von 4'-substituierten 2-Methyl-3-piperidinopropiophenonderivaten der Formel

CH₃ CO-CH-CH₂-N

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in der R eine niedere Alkylgruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass ein Äthylphenylketonderivat der Formel

ν ^-CO-CH₂-CH₃

in der R eine niedere Alkylgruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, mit Formaldehyd und Piperidin umgesetzt wird und, wenn erforderlich, das erhaltene Reaktionsprodukt in das pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalz umgewandelt wird.

6. Pharmakologische Zubereitung, die als Wirkstoff eine der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 4 enthält.

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