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BRPI1015308A2 - compostos orgânicos e seus empregos - Google Patents

compostos orgânicos e seus empregos Download PDF

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BRPI1015308A2
BRPI1015308A2 BRPI1015308-0A BRPI1015308A BRPI1015308A2 BR PI1015308 A2 BRPI1015308 A2 BR PI1015308A2 BR PI1015308 A BRPI1015308 A BR PI1015308A BR PI1015308 A2 BRPI1015308 A2 BR PI1015308A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
compound
dimethyl
group
hcv
amino
Prior art date
Application number
BRPI1015308-0A
Other languages
English (en)
Inventor
Trixi Brandl
Prakash Raman
Pascal Rigollier
Mohindra Seepersaud
Oliver Simic
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42332382&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI1015308(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
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Abstract

COMPOSTOS ORGÂNICOS E SEUS USOS. A presente invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) (I) que são úteis para o tratamento, prevenção e/ou melhora de doenças humanas, em particular HCV.

Description

r Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS ORGÂNICOS E SEUS USOS”. Antecedentes A infecção pelo vírus da hepatite C crônica (HCV) é uma res- —ponsabilidade de saúde global principal, com uma estimativa de 170 milhões de pessoas infectadas em todo o mundo e um adicional de 3 a 4 milhões de infectados a cada ano (Ver, por exemplo, World Health Organization Fact Sheet Nº164. outubro de 2000). Embora 25% das novas infecções sejam sintomáticas, 60-80% dos pacientes desenvolverão doença de fígado crôni- ca, osquaisuma estimativa de 20% progredirão para cirrose com um risco anual de 1 a 4% de desenvolver carcinoma hepatocelular (Ver, por exemplo, :- World Health Organization Guide on Hepatitis C. 2002; Pawlotsky, J-M. (2006) Therapy of Hepatitis C: From Empiricism to Eradication.
Hepatology * 43:8207-8220). Geralmente, a HCV é responsável por 50-76% de todos os casos de câncer de fígado e dois terços de todos os transplantes de fígado no mundo desenvolvido (Ver por exemplo, World Health Organization Guide on Viral Cancers. 2006). E ultimamente, 5-7% de pacientes infectados mor- rerão das consequências da infecção por HCV (Ver, por exemplo, World He- alth Organization Guide on Hepatitis C. 2002). A terapia padrão corrente para infecção de HCV é interferon alfa peguilado (IFN-a) em combinação com ribavirina.
Entretanto, apenas até 50% dos pacientes com vírus genótipo 1 podem ser bem-sucedidamente tratados com esta terapia com base no interferon.
Além disso, ambos interfe- ron e ribavirina podem induzir efeitos adversos significantes, variando de sintomas tipo gripe (febre e fadiga), complicações hematológicas (leucopeni- a, trombocitopenia), consequências neuropsiquiátricas (depressão, insônia, irritabilidade), perda de peso, e disfunções autoimunes (hipotiroidismo, dia- betes) a partir do tratamento com interferon para anemia hemolítica signifi- cante do tratamento com ribavirina.
Portanto, fármacos mais efetivos e me- —lhortolerados são ainda muito necessários NS3, aproximadamente 70 kDa de proteína, possui dois domí- nios distintos: um domínio de serina protease de terminal-N de 180 ami-
7 noácidos (AA) e um domínio helicase/NTPase de terminal-C (AA 181 a 631). O NS3 protease é considerado um membro da família quimiotripsina por causa das similaridades na sequência de proteína, estrutura tri- dimensional total e mecanismo de catálise.
A HCV NS3 serina protease é responsável pela clivagem proteolítica da poliproteina nas junções NS3/NS4A, NS4A/NS4B, NS4B/NS5A e NSSA/NS5B (Ver, por exemplo, Bartenschlager, R., L. e outro(s) (1993) J.
Virol. 67:3835-3844; Grakoui, A. e outro(s) (1993) J.
Virol. 67:2832-2843; Tomei, L. e outro(s) (1993) J.
Virol. 67:4017-4026). NS4A, aproximadamente 6 kDa de proteína de 54 AA, é um cofator para a atividade de serina protease de NS3 (Ver, por exemplo, Failla, C. e outro(s) (1994) J.
Virol. 68:3753-3760; Tanji, Y. e - outro(s) (1995) J.
Virol. 69:1575-1581). A autoclivagem da junção NS3/NS4A pela NS3/NS4A serina protease ocorre intramolecularmente = (isto é, cis) ao mesmo tempo que outros sítios de clivagem são processa- dos intermolecularmente (isto é, trans). Foi demonstrato que HCV NS3 protease é essencial para a reprodução viral e assim representa um alvo atrativo para a quimioterapia antiviral.
Aí, permanece uma necessidade para novos tratamentos e te- rapias para infecção por HCV, bem como distúrbios associados com HCV.
Existe também uma necessidade para os compostos úteis no tratamento ou prevenção ou melhora de um ou mais sintomas de HCV, bem como uma necessidade para os métodos de tratamento ou prevenção ou melho- ra de um ou mais dos sintomas de HCV.
Além disso, existe uma necessi- dade para novos compostos capazes de modular a atividade de HCV- serina proteases, particularmente HCV NS3/NS4a serina protease e u- sando-se os referidos compostos para tratar, prevenir ou melhorar a in- fecção pelo HCV.
Sumário da Invenção Em um aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula |:
NE R
DAS A N RR 7 la G.. Aq o R2 J o Ra 1) e isômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, e solvatos destes.
Em uma modalidade, a invenção fornece um método de tratar um distúrbio associado com HCV compreendendo administrar a um indiví- duo em necessidade deste uma quantidade farmaceuticamente aceitável de - 5 um composto da invenção, tal que o distúrbio associado com HCV seja tra- tado.
Em outra modalidade, a invenção fornece um método de tratar uma infecção de HIV compreendendo administrar a um indivíduo em neces- sidade deste uma quantidade farmaceuticamente aceitável de um composto dainvenção.
Em ainda outra modalidade, a invenção fornece um método de tratar, inibir ou prevenir a atividade de HCV em um indivíduo em necessida- de deste, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade farma- ceuticamente aceitável de um composto da invenção. Em uma modalidade, os compostos da invenção inibem a atividade da NS2 protease, da NS3 pro- tease, da NS3 helicase, da proteina NS5a, e/ou da NS5b polimerase. Em outra modalidade, a interação entre a NS3 protease e o cofator NS4A é in- terrompida. Em ainda outra modalidade, os compostos da invenção previ- nem ou alteram a severidade de uma ou mais das junções NS4A-NS4B, NS4B-NS5A e NSSA-NS5B do HCV. Em outra modalidade, a invenção for- nece um método de inibir a atividade de uma serina protease, compreen- dendo a etapa de contactar a referida serina protease com um composto da invenção. Em outra modalidade, a invenção fornece um método de tratar, inibir ou prevenir a atividade de HCV em um indivíduo em necessidade des- te, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade farmaceutica-
" mente aceitável de um composto da invenção, em que o composto interage com qualquer alvo no ciclo de vida do HCV. Em uma modalidade, o alvo do ciclo de vida do HCV é selecionado do grupo consistindo em NS2 protease, NS3 protease, NS3 helicase, proteina NS5a e NS5b polimerase.
Em outra modalidade, a invenção fornece um método de diminu- ir a carga de HCV RNA em um indivíduo em necessidade deste compreen- dendo administrar ao indivíduo uma quantidade farmaceuticamente aceitável de um composto da invenção.
Em outra modalidade, os compostos da invenção exibem ativi- dade de HCV protease. Em uma modalidade, os compostos são um inibidor de HCV NS344A protease. õ Em outra modalidade, a invenção fornece um método de tratar um distúrbio associado com HCV em um indivíduo, compreendendo adminis- * trar a um indivíduo em necessidade deste uma quantidade farmaceutica- mente aceitável de um composto da invenção, e um veículo farmaceutica- mente aceitável, tal que o distúrbio associado com HCV seja tratado.
Em ainda outra modalidade, a invenção fornece um método de tratar um distúrbio associado com HCV compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade deste uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto da invenção, em combinação com uma quantidade farma- ceuticamente eficaz de um composto de modulação de HCV adicional, tal como interferon ou interferon derivado, ou um inibidor de monooxigenase de citocromo P450, tal que o distúrbio associado com HCV seja tratado. Em uma modalidade, o composto de modulação de HCV adicional é seleciona- dos do grupo consistindo em NIM811, ITMN191, MK-7009, TMC 435350, Sch 503034 e VX-950.
Em outra modalidade, a invenção fornece um método de inibir a reprodução do vírus da hepatite C em uma célula, compreendendo contactar a referida célula com um composto da invenção.
Em ainda outra modalidade, a invenção fornece um tratamento do distúrbio associado com HCV embalado, compreendendo um composto de modução de HCV da invenção, embalado com instruções para empregar g uma quantidade eficaz do composto de modulação de HCV para tratar um distúrbio associado com HCV.
Em certas modalidades, o distúrbio associado com HCV é sele- cionado do grupo consistindo em infecção de HCV, cirrose do fígado, doen- ça crônica do fígado, carcinoma hepatocelular, crioglobulinemia, linfoma de não Hodgkin, fibrose do fígado e uma resposta imune intracelular inata su- primida.
Em outra modalidade, a invenção fornece um método de tratar infecção de HCV, cirrose do fígado, doença crônica do fígado, carcinoma hepatocelular, crioglobulinemia, linfoma de não Hodgkin, fibrose do fígado e/ou a resposta imune intracelular inata suprimida no indivíduo que necessita . do mesmo compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade farma- ceuticamente aceitável de um composto da invenção. à Em uma modalidade, o HCV a ser tratado é selecionado de qualquer genótipo de HCV. Em outra modalidade, o HCV é selecionado do genótipo de HCV 1, 2 e/ou 3.
Várias modalidades da invenção são descritas aqui. Será reco- nhecido que as características especificadas em cada modalidade podem ser combinadas com outras características específicas para fornecer outras modalidades. Outros aspectos da invenção são discutidos infra. Descrição Detalhada da Invenção Esta invenção é direcionada aos compostos, por exemplo, com- postos de peptídeo, e intermediários deles, bem como composições farma- cêuticas contendo os compostos para o emprego no tratamento de infecção deHCV. Esta invenção também é direcionada aos compostos da invenção ou composições destes como inibidores de protease, particularmente como inibidores de serina protease, e mais particularmente como inibidores de HCV NS3 protease. Os compostos são particularmente úteis na interferência com o ciclo de vida do vírus da hepatite C e no tratamento ou prevenção de infecção de HCV ou condições fisiológicas associadas com esta. A presente invenção é também direcionada aos métodos de terapia de combinação para inibir a reprodução de HCV nas células, ou para tratar ou prevenir uma in-
A fecção de HCV em pacientes usando os compostos da invenção ou compo- sições farmacêuticas, ou kits destes. Certos compostos da presente invenção incluem aqueles com- postos de fórmula (1): z o [R$ ATO R
OBS H N RR 7 R G N o R2 nn O Ra (O) eossaisfarmaceuticamente aceitáveis e estereoisômeros destes; É em que R é Ci-Csalquila, C2-Céalquenila ou C3-C;cicloalquilCo-Caalquila; R' é hidrogênio ou C1-Csalquila; ou R e R', juntos com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam um carbociclo de três a sete membros que é saturado ou parcial- mente insaturado, o qual carbociclo é substituído com O, 1, 2, ou 3 resíduos independentemente selecionados do grupo consistindo em C,-Cçealquila, C2- Crealquenila, C,-Caalquilidenila, e C3-C;cicloalquilCo-Caalquila; R, e R2 são independentemente hidrogênio ou são independen- temente selecionados do grupo consistindo em C,-Csalquila, C;-Cealcóxi e Ca-C;cicloalquilCo-Czalquila, cada um dos quais é substituído com 0, 1, ou 2 resíduos selecionados de halogênio e C,-C,alquila; ou R, e R>, tomados em combinação com o N ao qual eles são li- gados, formam um anel heterocíclico saturado, insaturado ou aromático ten- doo0,1,ou2 heteroátomos de anel adicionais independentemente selecio- nados de N, O, ou S e o qual anel heterocíclico possui de 4 a 7 átomos de anel no total, o referido heterociclo tendo 0, 1, 2, ou 3 substituintes os quais são independentemente selecionados de C;-Calquila, halo C1-Caalquila, C2- Caalquenila, C2-Caalquinila, hidroxila, Ci-Caalcóxi, haloC,-Caalcóxi, amino,
É mono- e di- Cialquilamino, aminoC;-Caalquila, C,-CaalcanoilaminoC;-C, alquila; R, é Ci-Cgalquila, C3-Cgcicloalquila, ou anel heterocíclico de 5 ou 6 membros saturado tendo 1 ou 2 heteroátomos de anel independentemente selecionados deN,O ou S, cada um dos quais é substituído com 0-2 grupos C1-Ca alquila; J é uma ligação ou um resíduo divalente da fórmula: Rs
EN Rg O Rs é C,-Cgalquila, C3a-Cgcicloalquila, ou anel heterocíclico de 5 ou - 6 membros saturado tendo 1 ou 2 heteroátomos de anel independentemente selecionados de N, O ou S, cada um dos quais é substituído com 0-2 grupos C1-C. alquila; Re é hidrogênio ou C1-Caalquila; G é um grupo da fórmula -E-R;; E é uma ligação, CH>, C(O), S(O)2, C(Rs)2C(O), ou C(O)C(Rs)2, R; é selecionado do grupo consistindo em C,-Csalquila, haloC,- Cealquila, C3-C;cicloalquilCo-Caalquila, Cr-Cealcóxi, haloC;-Cealcóxi, C3-C;7 cicloalquilCo-Caalcóxi, mono- e di-C,-Cealquilamino, -S(O)2R10, -N(Rs)S(O)2R10, heterociclo monocíclico ou bicíclico, e arila monocíclica ou bicíclica, onde cada resíduo é não substituído ou substituído com 1, 2, ou 3 grupos Rg cada um dos quais resíduos Rg; é independentemente selecionado do grupo con- sistindo em C,-Csalquila, e C,-Cesalcanoíila; ou R: e R7, tomados em combinação com o átomo N ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 7 membros tendo O, 1, ou 2 heteroátomos de anel adicionais selecionados de N, O ou S e o qual anel é substituído por O, 1, 2 ou 3 substituintes os quais são independentemente selecionados do grupo consistindo em oxo, C;-Caalquila, halo Ci-Caalquila, C7-Caalquenila, Ca-Caalquinila, hidroxila, C1-Caalcóxi, haloC1-Caalcóxi, ami-
no, mono- e di- C; ,.alquilamino, aminoC;-C,alquila, C,-CaalcanoilaminoC,- Caalquila; Ro é independentemente selecionado em cada ocorrência de hi- drogênio e C,-C.alquila; R1o é C,-Cealquila, amino ou mono- e di-C,-Cçalquilamino; e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, e solvatos destes. Certos compostos de fórmula | fornecidos pela invenção incluem os compostos de fórmula (II): É o t H . Nov, no R, Oss O N H. 7» N - H o OR SAN R3 ? J o Ra (11) em que R; é C;-Cealquila ou C2-Csalquenila. Certos outros compostos de fórmula | ou Fórmula Il fornecidos pela invenção incluem os compostos de fórmula (Ill): : Q
H Rita Ni, oX AR N Hr, aaa ! H o o R, [ j En " o R3 x|-H, Ru Ra (1) e sais farmaceuticamente aceitáveis e estereoisômeros destes; em que X está ausente ou selecionado de NR"? ou oxigênio; i e k são independentemente selecionados de números inteiros à" selecionados do grupo consistindo em 0, 1,2, 3 e 4; j é um número inteiro selecionado do grupo consistindo em 1, 2, 3 e 4, em que a soma de | + j| + k é menor do que ou igual a 5 e maior do que ou igual a 2 quando X for ausente e a soma de i + j + k for menor do que ou iguala4emaiordo que ou igual a 1 quando X for oxigênio; R"* representa de zero a três resíduos cada um independente- mente selecionado em cada ocorrência do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, amino, C1.,alquila, C3.ecicloalquila, Cialcóxi, mono- e di-C;4 alqui- lamino, hidróóxiC,.,alquila, e C14alcóxiC, 1alquila; e R""º é independentemente selecionado em cada ocorrência do grupo consistindo em hidrogênio, Ci 4alquila, haloC;,alquila, C;3.egcicloalquila, hidróóxiC,,alquila, e Ci ,alcóxiC,.,alquila.
Certos compostos de fórmula |, 1! ou Ill fornecidos pela invenção incluem os compostos de fórmula (IV): £ o NA o R, N H, TA i A Nx O Rs R> Ri R, (IV) esaisfarmaceuticamente aceitáveis e estereoisômeros destes; em que i é um número inteiro selecionado do grupo consistindo em 0, 1, 2,3eA4, j é um número inteiro selecionado do grupo consistindo em 1, 2, 3e4 emquea soma de i+jé menor do que ou igual a 5 e maior do que ou igual a 2; R'' representa de zero a três resíduos cada qual independente- mente selecionado em cada ocorrência do grupo consistindo em halogênio,
: hidróxi, amino, Ci 4alquila, Ca.gcicloalquila, Ci 4alcóxi, mono- e di-C1.4 alqui- lamino, hidróxiC;..alquila, e Ci4alcóxiC,2alquila; e R*!? é independentemente selecionado em cada ocorrência do grupo consistindo em hidrogênio, Ci ,alquila, haloC, ..alquila, Ca.scicloalquila, hidró- xiCisalquila, e CisalcóxiC;4alquila. Certos outros compostos de fórmula |, 11, Ill, ou IV fornecidos pe- la invenção incluem os compostos de fórmula (V):
É Q | H Nu, Nº AR Os : Re Q N Ho, 7 | H o DR N —N Rs 2 - J O , R VV) e sais farmaceuticamente aceitáveis e estereoisômeros destes; em que iéooute R!** é hidrogênio ou Ci.4alquila. Em certos compostos de fórmula |, 1I, III, IV, ou V fornecidos pela invenção, o resíduo J é um resíduo divalente da fórmula: Rs É :
NOS ÃE H
O em que Rs é C;-Cealquila, C4-C;cicloalquila, ou anel heterocíclico de 5 ou 6 membros saturado tendo 1 ou 2 heteroátomos de anel independentemente selecionados de N, O ou S, cada um dos quais é substituído com 0-2 grupos C1-C,a alquila Certos outros compostos de fórmula |, II, III, IV ou V fornecidos
' pela invenção incluem os compostos de fórmula (VI):
Q Row, o PP Rita Rs N Ho, o ú E PR R
N O h pp (V)) em que R, e R2 são independentemente selecionados de C,C,alquila, C3-C6 cicloalquila, ciclopropilmetila, e haloC,-Caalquila, ou Ra, R2 e o átomo de ni- trogênio ao qual eles são ligados formam um anel pirrolidinila, um anel pipe- ridinila ou um anel morfolinila. Em certos outros compostos de fórmula VI, R; À e R2 são etil-ds, ou R1, Ro e o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam pirrolidinil-ds; R; é etila ou vinila; R, e R5 são independentemente selecionados do grupo consis- tindo em ferc-butila, ciclo-hexila, 1-metil-ciclo-hexila, tetra-hidropiran-4-ila e 1-metil-tetra-hidropiran-4-ita; R11a é selecionado de C1-C, alquila, ou R11. é etila, isopropila, e- til-ds, ou isopropil-ds; e ié Dou.
Em certos compostos de fórmula |, Il, III, IV, ou V fornecidos pela invenção, os resíduos R, e R; são independentemente selecionados do gru- po consistindo em ferc-butila, ciclo-hexila, 1-metil-ciclo-hexila, tetra-hidropi- ran-4-ila e 1-metil-tetra-hidropiran-4-ita.
Certos compostos de fórmula |, II, Ill, IV, ou V fornecidos pela in- venção, incluem aqueles compostos nos quais R, e R> são independente- mente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C,-Cealquila, e C3- CrcicloalquilCo-Caalquila, ou R, e Ro, tomados em combinação com o N ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico saturado, insaturado ou aromático tendo O, 1, ou 2 heteroátomos de anel adicionais independente-
E mente selecionados de N, O, ou S e o qual anel heterocíclico possui de 4 a 7 átomos de anel no total, o referido heterociclo tendo O, 1, 2, ou 3 substituin- tes os quais são independentemente selecionados de C,-Caalquila, halo C1- Caalquila, C2-Caalquenila, C3-Caalquinila, hidroxila, Ci-Caalcóxi, haloC1-C, alcóxi, amino, mono- e di- Ci ,alquilamino, aminoC;-C,alquila, C1-C, alcanoi- laminoC;-Caalquila, Certos compostos de fórmula 1, II, Ill, IV, ou V fornecidos pela in- venção, incluem aqueles compostos nos quais R; e R2 são independente- mente selecionados do grupo consistindo em Ci-C.alquila, Ci-Caalquila substituída com um ou mais átomos de flúor, C3-Cecicloaiquila e ciclopropil- metila; ou R,1, R2 e o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam : um anel pirrolidinila, um anel piperidinila ou um anel morfolinila. Em certos outros compostos de fórmula |, II, III, IV ou V, R, e R> são independentemen- à te selecionados de metila, etila, etil-ds, propila, isopropila, isopropil-d7, ou terc-butila; ou R1, Ro e o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados for- mam um anel pirrolidinila ou um anel octa-deutero-pirrolidinila, Certos compostos de fórmula | fornecidos pela invenção incluem aqueles compostos nos quais R é C,i-Csalquila, Cz-Caalguenil ou C3- CecicloalquilCo-Caalquila; R' é hidrogênio ou C;-C,alquila; ou R e R', juntos com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam um anel ciclopropila, o qual é substituído com O ou 1 resíduos sele- cionados do grupo consistindo em C;-Caalquila, Ca-Caalquenita, metilideno, e C3-CecicloalquilCo-Caalquila.
Em certos compostos de fórmula III, IV, ou V fornecidos pela in- venção, o resíduo R112 é selecionado do grupo consistindo em C1-C.alquila e perdeuteroC,-Caalquila. Ainda outros compostos de fórmula Ill, IV ou V in- cluem aqueles compostos nos quais R112 é selecionado do grupo consistindo em etila, etil-ds, isopropila e isopropil-d;.
As modalidades preferidas dos compostos da invenção (incluin- do os sais farmaceuticamente aceitáveis destes, bem como enantiômeros,, estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros, diastereômeros, ou racematos í destes) são fornecidos nos Exemplos 1-19 e nas Tabelas A e B, e são tam- bém considerados ser "compostos da invenção". Certos compostos preferi- dos da invenção incluem, porém não são limitados a: (5R,8S)-7-[(28)-2[(28)-2-ciclo-hexil-2-(f[(2S)-1-isopropilpiperi-
—din-2-illcarbonillamino)acetiljamino)-3,3-dimetilbutanoil]-10,10-dimetil-N- ((1R,2S)-1-[(pirrolidin-1-ilsulfonil)carbamoil]-2-vinilciclopropil)-7- azadiespiro[3.0.4.1)decano-8-carboxamida;
(5R,88S)-7-[(28)-24[(28)-2-ciclo-hexil-2-(([(28)-1-isopropilpiperidin- 2-illcarbonillamino)acetiljamino)-3,3-dimetilbutanoill-NÁ(1R,2R)-2-etil-1-
[(pirrolidin-1-ilsulfonil)carbamoillciclopropil)-10,10-dimetil-7-azadiespiro [3.0.4. 1]decano-8-carboxamida;
: (SR,88)-7-[(28)-24[(28)-2-ciclo-hexil-2-(([(28)-1-etilpirrolidin-2- il|carbonillamino)acetilJamino)-3,3-dimetilbutanoil]-N-[(1R,28)-1-([(dietilamino)- Í sulfonil]-carbamoil)-2-vinilciclopropil)-10,10-dimetil-7-azadiespiro[3.0.4.1] deca-
no-8-carboxamida;
(5R,8S)-7-[(28)-241(28)-2-ciclo-hexil-2-(([(2S)-1-etilpirrolidin-2-il] carbonillamino)acetiljamino)-3,3-dimetilbutanoil]-N-[(1R,2R)-1[(dietilamino) sulfonil|carbamoil)-2-etilciclopropil]-10,10-dimetil-7-azadiespiro[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida;
(5R,88)-7-[(28)-24[(28)-2-ciclo-hexil-2-([[(28)-1-etilpirrolidin-2- illcarbonillamino)acetiljamino)-3,3-dimetilbutanoil]-10,10-dimetil-NÁ(1R,28)-1- [(piperidin-1-ilsulfonil)carbamoil)-2-vinilciclopropil)-7-azadiespiro[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida;
(5R,8S)-7-[(28)-2-(1(28)-2-ciclo-hexil-2-(([(28)-1-etilpirrolidin-2-i]-
—carbonillamino)acetiljamino)-3,3-dimetilbutanoill-N((1R,2R)-2-etil-1-[(pirroli- din-1-ilsulfonil)carbamoillciclopropil)-10,10-dimetil-7-azadiespiro[3.0.4.1]- decano-8-carboxamida;
(SR,8S)-7-[(2S)-2-(fciclo-hexil[(piridin-4-ilacetil)amino]acetil) ami- no)-3,3-dimetilbutanoil)-10,10-dimetil-N-((1R,2S)-1-[(pirrolidin-1-ilsulfonil)
— carbamoil]l-2-vinilciclopropil)-7-azadiespiro[3.0.4.1)decano-8-carboxamida;
(5R)-7-[(28)-2-[(NX[(28)-1-isopropilpiperidin-2-il|carbonil)-3-metil-L- vali)amino]-2-(tetra-hidro-2H-piran4-il)acetil]-10,10-dimetil-N((1R,28)-1-
[(pirrolidin-1-ilsulfonil)carbamoil]-2-vinilciclopropil)-7-azadiespiro[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida; (5R,8S)-7-[(28)-24[(2S)-2-ciclo-hexil-2-(1[(2S)-1-etilpiperidin-2-il] carboniljamino)acetilJamino)-3,3-dimetilbutanoil])-10,10-dimetil-N-((1R,2S)-1- [(pirrolidin-1-ilsulfonil)carbamoi!])-2-vinilciclopropil)-7-azadiespiro[3.0.4.1]- decano-8-carboxamida; e (SR,8S)-7-[(28)-2[(28)-2-ciclo-hexil-2-G[(2S)-1-isopropilpirroli- din-2-iljcarbonilYamino)acetilJamino)-3,3-dimetilbutanoil]-10,10-dimetil-N- 1(1R,28S)-1-[(pirrolidin-1-il'sulfonil)carbamoil]-2-vinilciclopropil)-7-azadiespiro [3.04 1]decano-8-carboxamida.
Usando-se os ensaios de replicon HCV NS3H44A protease e Luci- ferase-HCV descritos na seção de exemplificação abaixo, os compostos da invenção são descobertos exibir valores de ICs5 para a inibição de HCV na " faixa de 0,1 a mais do que 100 nM, ou de 0,5 a 30 nM, incluindo, por exem- plo, afaixade0,5a10nM ou menos.
Em certas modalidades, um composto da presente invenção é também caracterizado como um modulador de HCV, incluindo um HCV de mamífero, e especialmente incluindo um HCV de humano. Em uma modali- dade preferida, o composto da invenção é um inibidor de HCV.
Os termos "estado associado a HCV" ou "distúrbio associado a HCV" incluem distúrbios e estados (por exemplo, um estado de doença) que são associados com uma atividade de HCV, por exemplo, infecção de HCV em um indivíduo. Os estados associados a HCV incluem infecção de HCV, cirrose do fígado, doença crônica do fígado, carcinoma hepatocelular, crio- —globulinemia, linfoma de não Hodgkin, fibrose do fígado e uma resposta i- mune intracelular inata suprimida.
Os estados associados a HCV são frequentemente associados com a NS3 serina protease de HCV, que é responsável por várias etapas no processamento da poliproteina HCV em proteínas funcionais menores. À —NS3 protease forma um complexo heterodimérico com a proteína NS4A, um cofator essencial que realça a atividade enzimática, e acredita-se ajudar fixar o HCV ao retículo endoplásmico. NS3 primeiro autocataliza a hidrólise da
. junção NS3-NS4A, e em seguida cliva a poliproteina HCV intermolecular- mente nas interseções NS4A-NS4B, NS4B-NS5A e NSSA-NSS5B. Este pro- cesso está associado com a reprodução de HCV em um indivíduo. Inibindo ou modulando a atividade de uma ou mais das proteínas NS3, NS4A, NS4B, NS5AeNS5B inibirá ou modulará a reprodução de HCV em um indivíduo, desse modo prevenindo ou tratando o estado associado com HCV. Em uma modalidade particular, o estado associado com HCV está associado com a atividade da NS3 protease. Em outra particular modalidade, o estado asso- ciado com HCV está associado com a atividade do complexo heterodimérico NS3-NS4A. Em uma modalidade, os compostos da invenção são inibidores de NS3/NS4A protease. Em outra modalidade, os compostos da invenção são inibidores de NS2/NS3 protease. * Sem estar ligado por teoria, acredita-se que a interrupção das in- terações proteina-proteina acima pelos compostos da invenção interferirá com o processamento da poliproteína viral pela NS3 protease e desse modo a reprodução viral.
Os distúrbios associados com HCV também incluem as doenças dependentes de HCV. As doenças dependentes de HCV incluem, por exem- plo, qualquer doença ou distúrbio que dependa de ou relacionada com a ati- vidade ou regulação inadequada de pelo menos uma linhagem de HCV.
A presente invenção inclui o tratamento de distúrbios associados com HCV como acima descrito, porém não pretende-se que a invenção seja limitada ao modo pelo qual o composto realiza sua função pretendida de tra- tamento de uma doença. A presente invenção inclui o tratamento de doen- ças descritas aqui de qualquer forma que permita o tratamento ocorrer, por exemplo, infecção de HCV.
Em uma modalidade relacionada, os compostos da invenção podem ser úteis para tratar doenças relacionadas com HIV, bem como infec- ção porHIVe AIDS (Síndrome da Imune Deficiência Adquirida) Em certas modalidades, a invenção fornece uma composição farmacêutica de qualquer um dos compostos da presente invenção. Em uma í modalidade relacionada, a invenção fornece uma composição farmacêutica de qualquer um dos compostos da presente invenção e um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável de qualquer um destes compostos. Em certas modalidades, a invenção inclui os compostos como novas entidades químicas.
Em uma modalidade, a invenção inclui um tratamento de distúr- bio associado com HCV embalado. O tratamento embalado inclui um com- posto da invenção embalado com instruções para empregar uma quantidade eficaz do composto da invenção para o uso pretendido.
Os compostos da presente invenção são adequados como agen- tes ativos em composições farmacêuticas que são eficazes particularmente : para tratar os distúrbios associados com HCV. A composição farmacêutica em várias modalidades possui uma quantidade farmaceuticamente eficaz do Í presente agente ativo junto com outros diluentes, cargas, veículos, excipien- tes farmaceuticamente aceitáveis e similar(es). A frase, "quantidade farma- ceuticamente eficaz" como usada aqui indica uma quantidade necessária para administrar a um hospedeiro, ou a uma célula, tecido, ou órgão de um hospedeiro, para obter um resultado terapêutico, especialmente um efeito anti-HCV, por exemplo, inibição ou proliferação do vírus HCV, ou de qual- quer outra doença associada com HCV.
Em uma modalidade, as doenças a serem tratadas pelos com- postos da invenção incluem, por exemplo, infecção de HCV, cirrose do fíga- do, doença crônica do fígado, carcinoma hepatocelular, crioglobulinemia, linfoma de não Hodgkin, fibrose do fígado e uma resposta imune intracelular inata suprimida.
Em outras modalidades, a presente invenção fornece um méto- do para inibir a atividade de HCV. O método inclui contactar uma célula com qualquer um dos compostos da presente invenção. Em uma modalidade re- lacionada, o método também fornece que o composto está presente em uma — quantidade eficaz para seletivamente inibir a atividade de uma ou mais das proteinas NS3, NS4A, NS4B, NSSA e NS5B. Em outra modalidade relacio- nada, o método fornece que o composto está presente em uma quantidade
O eficaz para diminuir a carga de HCV RNA em um indivíduo.
Em outras modalidades, a presente invenção fornece um em- prego de qualquer um dos compostos da invenção para a fabricação de um medicamento para tratar infecção de HCV em um indivíduo Em outras modalidades, a invenção fornece um método de fabri- car um medicamento, incluindo formular qualquer um dos compostos da pre- sente invenção para o tratamento de um indivíduo.
Definições O termo "tratar," "tratado," "tratando" ou "tratamento" inclui a di- minuição ou alívio de pelo menos um sintoma associado ou causado pelo estado, distúrbio ou doença sendo tratada. Em certas modalidades, o trata- : mento compreende a indução de um estado inibido por HCV, seguido pela ativação do composto de modulação de HCV, o qual por sua vez diminuiria ou aliviaria pelo menos um sintoma associado ou causado pelo estado asso- ciado com HCV, distúrbio ou doença sendo tratado. Por exemplo, o trata- mento pode ser diminuído de um ou vários sintomas de um distúrbio ou er- radicação completa de um distúrbio.
O termo "indivíduo" é pretendido incluir organismos, por exem- plo, procarióticos ou eucarióticos, os quais são capazes de sofrer de ou afli- gidos com um distúrbio associado com HCV. Exemplos de indivíduos inclu- em mamíferos, por exemplo, humanos, cachorros, vacas, cavalos, porcos, carneiros, bodes, gatos, camundongos, coelhos, ratos e animais não huma- nos transgênicos. Em certas modalidades, o indivíduo é um humano, por exemplo, um humano sofrendo de, em risco de sofrer de, ou potencialmente capaz de sofrer de um distúrbio associado com HCV, e para doenças ou condições descritas aqui, por exemplo, infecção por HCV. Em outra modali- dade, o indivíduo é uma célula.
A linguagem "composto de modulação de HCV," "modulador de HCV" ou "inibidor de HCV" refere-se aos compostos que modulam, por e- xemplo, inibem, ou de outra forma alteram, a atividade de HCV. Similarmen- te, um "inibidor de NS3/NS4A protease," ou um "inibidor de NS2/NS3 prote- ase" refere-se a um composto que modula, por exemplo, inibe, ou de outra
" forma altera, a interação destas proteases uma com a outra. Exemplos de compostos de modulação de HCV incluem os compostos de fórmula |, sub- fórmulas destes, bem como os compostos dos Exemplos 1-19 e as Tabelas A e B (incluindo os sais farmaceuticamente aceitáveis destes, bem como enantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros, diastereômeros, ou racematos destes).
Adicionalmente, o método inclui administrar a um indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de modulação de HCV da invenção, por exemplo, compostos de modulação de HCV de fórmula | ou Fórmula !1Il, bem comoa Tabela A (incluindo os sais destes, por exemplo, os sais farmaceuti- camente aceitáveis destes, bem como os enantiômeros,, estereoisômeros, . rotâmeros, tautômeros, diastereômeros, ou racematos destes) A não ser que de outra forma indicado, a nomenclatura dos substituintes que não são explicitamente definidos aqui é alcançada nome- ando a porção terminal da funcionalidade seguido pela funcionalidade adja- cente com relação ao ponto de ligamento. Por exemplo, o substituinte "ari- : lalquiloxicarbonila" refere-se ao grupo (aril)-(alquil)-O-C(O)-. É entendido que em todos os grupos substituídos acima defini- dos, os polímeros surgidos definindo-se os substituintes com outros substitu- intes por eles mesmos não são pretendidos para inclusão aqui. Em tais ca- sos, o número máximo de tais substituições é três. Por exemplo, as substitu- ições seriais dos grupos arila substituídos com dois outros grupos arila subs- tituídos são limitadas a arila substituída-(arila substituída)-arila substituída.
Similarmente, é entendido que as definições acima não são pre- —tendidas incluir padrões de substituição não permissíveis (por exemplo, meti- la substituída com 5 grupos flúor). Tais padrões de substituição impermissí- veis são bem conhecidos pelo técnico versado.
O termo "alquila" inclui grupos alifáticos saturados, incluindo grupos alquila de cadeia reta (por exemplo, metila, etila, propila, butila, penti- la, hexila, heptila, octila, nonila, decila, etc.), grupos alquila de cadeia ramifi- cada (isopropila, terc-butila, isobutila, etc.), grupos cicloalquila (alicíclicos) (ciclopropila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclo-octila), grupos ciclo-
f alquila substituídos por alquila, e grupos alquila substituídos por cicloalquila. Além disso, a expressão "C,-C,-alquila", em que x é 1-5 e y é 2-10 indica um grupo alquila particular (de cadeia reta ou ramificada) de uma faixa particular de carbonos. Por exemplo, a expressão C;-C,-alquila inclui, porém não é limitada a, metila, etila, propila, butila, isopropila, terc-butila, isobutila e sec- butila. Além disso, o termo C;3.«e-cicloalquila inclui, porém não é limitada a, ciclopropila, ciclopentila, e ciclo-hexila. Como debatido abaixo, estes grupos alquila, bem como os grupos cicloalquila, podem ser também substituídos. "Co-C,alquila" refere-se a uma ligação covalente única (Co) ou um grupo al- quilatendo de 1 a n átomos de carbono; por exemplo, "Co-Caalquila" refere- se a uma ligação covalente única ou um grupo C1-Caalquila; "Co-Cgalquila” - refere-se a uma ligação covalente única ou um grupo C1-Csgalquila. Em al- guns exemplos, um substituinte de um grupo alquila é especialmente indica- Í do. Por exemplo, "C,-Cahidroxialquila" refere-se a um grupo C1-C,alquila que —possuipelo menos um substituinte hidróxi "Alquileno" refere-se a um grupo alquila divalente, como acima : definido. Co-Caalquilene é uma ligação covalente única ou um grupo alquile- no tendo de 1 a 4 átomos de carbono; e Co-Cealquileno é uma ligação cova- lente única ou um grupo alquileno tendo de 1 a 6 átomos de carbono.
Uma "cicloalquila" é um grupo que compreende um ou mais a- néis saturados e/ou parcialmente saturados nos quais todos os membros de anel são carbono, tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclo-octila, adamantila, deca-hidro-naftalenila, octa-hidro-inde- nila, e variantes parcialmente saturados do anterior, tal como ciclo-hexenila.
Os grupos cicloalquila não compreendem um anel aromático ou um anel he- terocíclico. Certos grupos cicloalquila são C3-Cs cicloalquila, em que o grupo contém um anel simples com de 3 a 8 membros de anel. Uma "(C3-Cs ciclo- alquil)Co-Caalquila" é um grupo C3-Cacicloalquila ligado por meio de uma |li- gação covalente única ou um grupo C1-Caalquileno.
Além disso, alquila (por exemplo, metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, etc.) inclui ambas "alquila não substituída" e "alquila substitu- ida", o último dos quais refere-se às porções alquila tendo substituintes
* substituindo um hidrogênio em um ou mais carbonos da cadeia principal de hidrocarboneto, que permite a molécula realizar sua função pretendida. O termo "substituído" é pretendido descrever porções tendo substituintes substituindo um hidrogênio em um ou mais átomos, por exem- plo C,OouN, de uma molécula. Tais substituintes podem incluir, por e- xemplo, alquenila, alquinila, halogênio, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbo- nilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, aril- carbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alguilaminocarbonila, dialguilami- nocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluindo alquil amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, e alquilarilami- no), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e * ureído), amidino, imino, suifidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, al- quilsulfinila, sulfonato, sulfamoíla, sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, fr azido, heterociclila, alquilarila, morfolino, fenol, benzila, fenila, piperazina, ciclopentano, ciclo-hexano, piridina, 5H-tetrazol, triazol, piperidina, ou uma porção aromática ou heteroaromática.
É Outros exemplos de substituintes da invenção, os quais não são destinados ser limitantes, incluem porções selecionadas de alquila reta ou ramiíficada (preferivelmente C,-Cs), cicloalquila (preferivelmente C3-Cz), alcó- xi(preferivelmente C1-Cs), tioalquila (preferivelmente C1-Cs), alquenila (pre- ferivelmente C2-Cs), alquinila (preferivelmente C2-Cg), heterocíclico, carbocí- Clico, arila (por exemplo, fenila), arilóxi (por exemplo, fenóxi), aralquila (por exemplo, benzila), ariloxialquila (por exemplo, feniloxialquila), arilacetamidoí- la, alquilarita, heteroaralquita, alquilcarbonila e arilcarbonila ou outro tal gru- po acila, heteroarilcarbonila, ou grupo heteroarila, (CR'R");.aNR'R" (por e- xemplo, -NH2), (CRR").;CN (por exemplo, -CN), -NO>, halogênio (por e- xemplo, -F, -Cl, -Br, ou -1), (CR'R")o.aC(halogênio); (por exemplo, -CF3), (CR'R")..3CH(halogênio),, — (CR'R")..asCH2(halogênio), (CR'R");;CONR'R", (CR'R)o.s(CNHI)NR'R", (CR'R")o 38(O):.aNR'R", (CRR")o.:CHO, (CRR")).sO(CR'R")e.aH, (CR'R")s.3S(O)o6.aR' (por exemplo, -SOzH, -OSO3H), (CRR):O(CRR)3H — (por exemplo -CHOCH; and —-OCH3), (CR'R)o.3S(CR'R")).3aH (por exemplo, -SH and -SCH3), (CR'R");.;OH (por exemplo, -OH), (CR'R"o.;COR', (CR'R")o.s(fenila substituída ou não- substituída), (CR'R")o.3(C3-Cg cicloalquila), (CR'R"))3CO2R' (por exem- plo, -CO2H), ou grupo (CR'R")..;OR', ou a cadeia lateral de qualquer amino- ácido de ocorrência natural; em que R' e R" são cada qual independente- mente hidrogênio, um grupo C;-Cs alquila, C2-Cs alquenila, C37-Cs alquinila, ou arila. Tais substituintes podem incluir, por exemplo, halogênio, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxi- lato, alquilcarbonita, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquiltiocarbonila, alco- xila, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquil amino, dialqui- lamino, arilamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquil- carbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureído), amidino, imino, oxi- : ma, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, sulfonato, sulfamoíla, sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociíclila, ou uma porção aromática ou heteroaromática. Em certas modalidades, uma porção carboni- la (C=O) pode ser também derivada com uma porção oxima, por exemplo, uma porção de aldeído pode ser derivada como seu análogo de oxima (- ; C=N-OH). Será entendido por aqueles versados na técnica que as porções substituídas na cadeia de hidrocarboneto podem elas mesmas ser substituí- das, se apropriado. As cicloalguilas podem ser também substituídas, por e- xemplo, com os substituintes acima descritos. Uma porção "aralquila" é uma alquila substituída com uma arila (por exemplo, fenilmetila (isto é, benzila)).
O termo "alquenila" inclui grupos alifáticos insaturados análogos em extensão e possível substituição para as alquilas acima descritas, porém os quais contêm pelo menos uma ligação dupla.
Por exemplo, o termo "alquenila" inclui grupos alquenila de ca- deia reta (por exemplo, etenila, propenila, butenila, pentenila, hexenila, hep- tenila, octenila, nonenila, decenila, etc.), grupos alquenila de cadeia ramifi- cada, grupos cicloalquenila (alicíclicos) (ciclopropenila, ciclopentenila, ciclo- hexenila, ciclo-heptenila, ciclo-octenila), grupos cicloalquila substituídos por —alquila ou alquenila, e grupos alquenila substituídos por cicloalquila ou ciclo- alquenila. O termo alquenila também inclui grupos alquenila que incluem á- tomos de oxigênio, nitrogênio, enxofre ou fósforo substituindo um ou mais
Í carbonos da cadeia principal de hidrocarboneto. Em certas modalidades, um grupo alquenila de cadeia reta ou ramificada possui 6 ou menos átomos de carbono em sua cadeia principal (por exemplo, C2-Cg para cadeia reta, C3-Cs para cadeia ramificada). Também, os grupos cicloalquenila podem ter de 3-8 átomos de carbono em sua estrutura de anel, e mais preferivelmente ter 5 ou 6 carbonos na estrutura de anel. O termo C2-Cç inclui grupos alquenila con- tendo de 2 a 6 átomos de carbono.
Além disso, o termo alquenila inclui ambas "alquenilas não- substituídas" e "alquenilas substituídas", a última das quais refere-se às por- ções alquenila tendo substituintes substituindo um hidrogênio em um ou mais carbonos da cadeia principal de hidrocarboneto. Tais substituintes po- e dem incluir, por exemplo, grupos alquila, grupos alquinila, halogênios, hidro- xila, alguilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, car- boxilato, alquilcarbonita, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alqui- laminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquil amino, dialquilamino, ari- : lamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilami- no, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureido), amidino, imino, sulfidrila, alquilti- o, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoíla, sulfo- namido, nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila, ou uma porção aromática ou heteroaromática.
O termo "alquinila" inclui grupos alifáticos insaturados análogos em extensão e possível substituição para as alquilas acima descritas, porém os quais contêm pelo menos uma ligação tripla Por exemplo, o termo "alquinila" inclui grupos alquinila de cadeia reta (por exemplo, etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila, heptinila, octi- nila, noninila, decinila, etc.), grupos alquinila de cadeia ramíificada, e grupos alquinila substituídos por cicloalquila ou cicloalquenila. O termo alquinila também inclui grupos alquinila que incluem átomos de oxigênio, nitrogênio, enxofre ou fósforo substituindo um ou mais carbonos da cadeia principal de hidrocarboneto. Em certas modalidades, um grupo alquinila de cadeia reta ou cadeia ramificada possui 6 ou menos átomos de carbono em sua cadeia
É principal (por exemplo, C2-C;s para cadeia reta, C3-Cg para cadeia ramiífica- da). O termo C>-C; inclui grupos alquinila contendo de 2 a 6 átomos de car- bono.
Além disso, o termo alquinila inclui ambas "alquinilas não substi- tuídas" e "alguinilas substituídas", a última das quais refere-se às porções alquinila tendo os substituintes substituindo um hidrogênio em um ou mais carbonos da cadeia principal de hidrocarboneto. Tais substituintes podem incluir, por exemplo, grupos alquila, grupos alquinila, halogênios, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxi- lato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilami- nocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fos- - fonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquil amino, dialquilamino, arilami- no, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, f arilcarbonilamino, carbamoíla e ureído), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoíla, sulfonami- do, nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila, ou uma porção Ú aromática ou heteroaromática. O termo "amina" ou "amino" deve ser entendido como sendo amplamente aplicado para ambos uma molécula, ou uma porção ou grupo funcional, como geralmente entendido na técnica, e pode ser primário, se- cundário ou terciário. O termo "amina" ou "amino" inclui compostos onde um átomo de nitrogênio é covalentemente ligado a pelo menos um carbono, hi- drogênio ou heteroátomo. Os termos incluem, por exemplo, porém não são limitados a, "alguilamino," "arilamino," "diarilamino," "alquilarilamino," "alqui- laminoarila;" "arilaminoalquila," "alcaminoalquila," "amida," "amido," e "ami- nocarbonila." O termo "alquil amino" compreende grupos e compostos em que o nitrogênio é ligado a pelo menos um grupo alquila adicional. O termo "dialquil amino” inclui grupos em que o átomo de nitrogênio é ligado a pelo menos dois grupos alquila adicionais. O termo "arilamino" e "diarilamino" inclui grupos em que o nitrogênio é ligado a pelo menos um ou dois grupos arila, respectivamente. O termo "alquilarilamino," "alquilaminoarila" ou "ari- laminoalquila" refere-se a um grupo amino o qual é ligado a pelo menos um
: grupo alquila e pelo menos um grupo arila. O termo "alcaminoalquila" refere- se a um grupo alquila, alquenila, ou alquinila ligado a um átomo de nitrogê- nio o qual é também ligado a um grupo alquila.
O termo "amida," "amido" ou "aminocarbonila" inclui os compos- tos ou porções que contêm um átomo de nitrogênio o qual é ligado ao car- bono de um grupo carbonila ou tiocarbonila. O termo inclui grupos "alcami- nocarbonila" ou "alquilaminocarbonila" os quais incluem grupos alquila, al- quenila, arila ou alquinila ligados a um grupo amino ligado a um grupo car- bonila. Inclui grupos arilaminocarbonila e arilcarbonilamino os quais incluem porções arila ou heteroarila ligadas a um grupo amino que é ligado ao car- bono de um grupo carbonila ou tiocarbonila. Os termos "alquilaminocarboni- . la," "alqguenilaminocarbonila," "alquinilaminocarbonila," "arilaminocarbonila,” "alquilcarbonilamino," "alquenilcarbonilamino," "alquinilcarbonilamino," e "a- rilcarbonilamino" são incluídos no termo "amida." As amidas também incluem grupos ureia (aminocarbonilamino) e carbamatos (oxicarbonilamino) O termo "arila" inclui grupos aromáticos, incluindo grupos aromá- : ticos de anel simples de 5 e 6 membros que podem incluir de zero a quatro heteroátomos, por exemplo, fenila, pirrol, furano, tiofeno, tiazol, isotiaozol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, oxazol, isoxazol|, piridina, pirazina, piridazi- na, e pirimidina, e similar(es). Além disso, o termo "arila" inclui grupos arila multicíclicos, por exemplo, tricíclicos, bicíclicos, por exemplo, naftaleno, ben- zoxazol, benzodioxazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzotiofeno, metileno- dioxifenila, quinolina, isoquinolina, antrila, fenantrila, naptridina, indol, benzo- furano, purina, benzofurano, deazapurina, ou indolizina. Aqueles grupos arila tendo heteroátomos na estrutura de anel podem também ser referidos como "heterociclos de arila", "heterociclos," "heteroarilas" ou "heteroaromáticos." O anel aromático pode ser substituídos em uma ou mais posições do anel com tais substituintes como acima descritos, como por exemplo, alquila, halogê- nio, hidroxila, alcóxi, alguilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, arilo- —xicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonita, alguilaminoacarbonila, aralquilami- nocarbonila, alquenilaminocarbonila, alquilcarbonila, arilcarbonila, aralquil- carbonila, alguenilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquiltiocarboni-
É la, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquil amino, dialqui- lamino, arilamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquil- carbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureído), amidino, imino, sulfi- drila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfa- moila, sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila, ou uma porção aromática ou heteroaromática.
Os grupos arila podem tam- bém ser fundidos ou pontificados com anéis alicíclicos ou heterocíclicos os quais não são aromáticos a fim de formar um políciclo (por exemplo, tetrali- na). Certos grupos arila relacionados aqui são grupos Ce-CioarilCo- Cealquila (isto é, grupos nos quais um grupo carbocíclico de 6 a 10 membros compreendendo pelo menos um anel aromático é ligado por meio de uma ligação covalente única ou um grupo C;-Csgalquileno). Tais grupos incluem, por exemplo, fenila e indanila, bem como grupos nos quais do precedente é ligado por meio de Ci-Cisalquileno, preferiveimente por meio de C;- Caalquileno.
Os grupos fenila ligados por meio de uma ligação covalente ú- : nica ou grupo C,;-Csalquileno são designados fenilCo-Cealquila (por exemplo, benzila, 1-fenil-etila, 1-fenil-propila e 2-fenil-etila). O termo heteroarila, como usado aqui, representa um anel mo- —nocíclico ou bicíclico estável de até 7 átomos em cada anel, em que pelo menos um anel é aromático e contém de 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em O, Ne S.
Os grupos heteroarila dentro do escopo desta definição incluem, porém não são limitados a: acridinila, carbazolila, cinnolinila, quinoxalinila, pirrazolila, indolila, benzotriazolila, furanila, tienila, benzotienila, benzofuranila, quinolinila, isoquinolinila, oxazolila, isoxazolila, indolila, pirazinila, piridazinila, piridinila, pirimidinila, pirrolila, tetra hidroquinolina.
Como no caso da definição de heterociclo abaixo, "heteroari- la" é também entendida incluir o derivado de N-óxido de qualquer heteroarila contendo nitrogênio.
Nos casos onde o substituinte de heteroarila é bicíclico eum anelé não aromático ou não contém nenhum heteroátomo, é entendi- do que o ligamento é por meio do anel aromático ou por meio do anel con- tendo heteroátomo, respectivamente.
7 O termo "heterociclo" ou "heterocíclila" como usado aqui é pre- tendido significar um heterociclo aromático ou não aromático de 5 a 10 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo consistin- doem O, Ne S, e incluí grupos bicíclicos. "Heterociclila", portanto, inclui as heteroarilas acima mencionadas, bem como análogos de tetra-hidro e di- hidro destas. Outros exemplos de "heterociclila" incluem, porém não são |i- mitados ao seguinte: benzoimidazolita, benzofuranila, benzofurazanila, ben- zopirazolila, benzotriazolila, benzotiofenila, benzoxazolila, carbazolila, carbo- linila, cinolinila, furanila, imidazolila, indolinila, indolila, indolazinila, indazolila, isobenzofuranila, isoindolila, isoquinolila, isotiazolila, isoxazolila, naftpiridinila, oxadiazolila, oxazolila, oxazolina, isoxazolina, oxetanila, piranila, pirazinila, S pirazolila, piridazinila, piridopiridinila, piridazinila, piridila, pirimídila, pirrolila, quinazolinila, quinolila, quinoxalinila, tetra-hidropiranila, tetrazolila, tetrazolo- io piridila, tiadiazolila, tiazolila, tienila, triazolila, azetidinila, 1,4-dioxanila, hexa- hidroazepinila, piperazinila, piperidinila, piridin-2-onila, pirrolidinila, morfolini- la, tiomorfolinila, di-hidrobenzoimidazolila, di-hidrobenzofuranila, di-hidroben- Õ zotiofenila, di-hidrobenzoxazolila, di-hidrofuranila, di-hidroimidazolila, di-hi- droindolila, di-hidroisooxazolila, di-hidroisotiazolila, di-hidrooxadiazolila, di-hi- drooxazolila, di-hidropirazinila, di-hidropirazolila, di-hidropiridinila, di-hidropiri- midinila, di-hidropirrolila, di-hidroquinolinila, di-hidrotetrazolila, di-hidrotiadia- zolila, di-hidrotiazolila, di-hidrotienila, di-hidrotriazolila, di-hidroazetidinila, me- tilenodioxibenzoíila, tetra-hidrofuranila, e tetra-hidrotienila, e N-óxidos destes. O ligamento de um substituinte de heterociclila pode ocorrer por meio de um átomo de carbono ou por meio de um heteroátomo.
Uma "heterocicloCo-Cgalquila" é um grupo heterocíclico ligado por meio de uma ligação covalente única ou grupo C1-Cgalquileno. Um (hete- rociclo de 4 a 7 membros)C,-Csalquila é um grupo heterocíclico (por exem- plo, monocíclico ou bicíclico) tendo de 4 a 7 membros de anel ligados por meio de uma ligação covalente única ou um grupo alquileno tendo de 1 a 8 átomos de carbono. Um "(heteroarila de 8 membros)C,-Cçalquila" refere-se a um grupo heteroarila ligado por meio de uma ligação direta ou grupo C;- Csealquila.
É O termo "acila" inclui os compostos e porções que contêm o ra- dical acila (CH;CO-) ou um grupo carbonila. O termo "acila substituída" inclui grupos acila onde um ou mais dos átomos de hidrogênio são substituídos, por exemplo, por grupos alquila, grupos alquinila, halogênios, hidroxila, al- quilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxila- to, alquilcarbonila, arilcarbonita, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilami- nocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fos- fonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquil amino, dialquilamino, arilami- no, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, — arilcarbonilamino, carbamoíla e ureído), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sutfonato, sulfamoíla, sulfonami- do, nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila, alquitarila, ou uma porção aromática ou heteroaromática.
. O termo "acilamino" inclui as porções em que a porção acila é li- gadaa um grupo amino. Por exemplo, o termo inclui grupos alquilcarbonila- mino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureído.
í O termo "alcóxi" inclui grupos alquinila, alquenila e alquila substi- tuída ou não-substituída covalentemente ligados a um átomo de oxigênio. Exemplos de grupos alcóxi incluem grupos metóxi, etóxi, isopropilóxi, propó- xi, butóxi, e pentóxi e podem incluir grupos cíclicos tal como ciclopentóxi. Exemplos de grupos alcóxi substituídos incluem grupos alcóxi halogenados. Os grupos alcóxi podem ser substituídos com grupos tais como alquenila, alquinila, halogênio, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarboni- lóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbo- nila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltio- carbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquil amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (in- cluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureído), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfo- nato, sulfamoíla, sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila, ou porções aromáticas ou heteroaromáticas. Exemplos de grupos alcóxi substituídos por halogênio incluem, porém não são limitados a, fluo-
rometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, clorometóxi, diclorometóxi, tricloro- metóxi, etc.
O termo "carbonila" ou "carbóxi" incluem compostos e porções que contêm um carbono conectado com uma ligação dupla a um átomo de oxigênio, e formas tautoméricas destes. Exemplos de porções que contêm uma carbonila incluem aldeídos, cetonas, ácidos carboxílicos, amidas, éste- res, anidridos, etc. O termo "porção carbóxi" ou "porção carbonila" refere-se aos grupos tais como grupos "alquilcarbonila"em que um grupo alquila é co- valentemente ligado a um grupo carbonila, os grupos "alquenilcarbonila" em que um grupo alquenila é covalentemente ligado a um grupo carbonila, os grupos "alquinilcarbonila" em que um grupo alquinila é covalentemente liga- : do a um grupo carbonila, os grupos "arilcarbonila" em que um grupo arila é covalentemente ligado ao grupo carbonila. Além disso, o termo também refe- É re-se aos grupos em que um ou mais heteroátomos são covalentemente |i- gados à porção carbonila. Por exemplo, o termo inclui porções tais como, por exemplo, porções aminocarbonila, (em que um átomo de nitrogênio é : ligado ao carbono do grupo carbonila, por exemplo, uma amida), porções aminocarbonilóxi, em que um átomo de nitrogênio e oxigênio são ambos |i- gados ao carbono do grupo carbonila (por exemplo, também referido como um"carbamato”). Além disso, os grupos aminocarbonilamino (por exemplo, ureias) são também incluídos bem como outras combinações de grupos car- bonila ligados aos heteroátomos (por exemplo, nitrogênio, oxigênio, enxofre, etc. bem como átomos de carbono). Além disso, o heteroátomo pode ser também substituído com uma ou mais porções alquila, alquenila, alquinila, arila, aralguila, acila, etc.
O termo "tiocarbonila" ou "tiocarbóxi" inclui os compostos e por- ções que contêm um carbono conectado com uma ligação dupla a um átomo de enxofre. O termo "porção tiocarbonila" inclui porções que são análogas às porções carbonila. Por exemplo, as porções "tiocarbonila" incluem aminotio- — carbonila, em que um grupo amino é ligado ao átomo de carbono do grupo tiocarbonila, além disso outras porções tiocarbonila incluem, oxitiocarbonilas (oxigênio ligado ao átomo de carbono), grupos aminotiocarbonilamino, etc.
O termo "éter" inclui compostos ou porções que contêm um oxi- gênio ligado a dois diferentes átomos de carbono ou heteroátomos. Por e- xemplo, o termo inclui "alcoxialquila" o qual refere-se a um grupo alquila, alquenila, ou alquinila covalentemente ligado a um átomo de oxigênio que é — covalentemente ligado a outro grupo alquila.
O termo "éster" inclui os compostos e porções que contêm um carbono ou um heteroátomo ligado a um átomo de oxigênio que é ligado ao carbono de um grupo carbonila. O termo "éster" inclui grupos alcoxicarbóxi tais como metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, butoxicarbonila, pentoxicarbonila, etc. Os grupos alquila, alquenila, ou alquinila são como acima definidos.
: O termo "tioéter" inclui os compostos e porções que contêm um átomo de enxofre ligado a dois diferentes carbono ou heteroátomos. Exem- E plos de tioéteres incluem, porém não são limitados a alquitioalquilas, alquiti- —oalquenilas, e alquitioalguinilas. O termo "alquitioalquilas" incluem os com- postos com um grupo alquila, alquenila, ou alquinila ligado a um átomo de à enxofre que é ligado a um grupo alquila. Similarmente, o termo "alquitioal- quenilas" e alquitioalquinilas" refere-se aos compostos ou porções em que um grupo alquila, alquenila, ou alquinila é ligado a um átomo de enxofre o qualé covalentemente ligado a um grupo alquinila.
O termo "hidróxi" ou "hidroxila" inclui grupos com -OH ou -O”.
O termo "halogênio" inclui flúor, bromo, cloro, iodo, etc. O termo "perhalogenado" geralmente refere-se a uma porção em que todos os hidro- gênios são substituídos por átomos de halogênio.
O termo "heteroátomo" inclui átomos de qualquer elemento dife- rente de carbono ou hidrogênio. Os heteroátomos preferidos são nitrogênio, oxigênio, enxofre e fósforo.
Deve ser entendido que todos os compostos da invenção descri- tos acima também incluirão ligações entre os átomos adjacentes e/ou hidro- gênios como requerido para satisfazer a valência de cada átomo. Isto é, as ligações e/ou átomos de hidrogênio são adicionados para fornecer o seguin- te número de ligações totais a cada um dos seguintes tipos de átomos: car-
É bono: quatro ligações; nitrogênio: três ligações; oxigênio: duas ligações; e enxofre: duas ligações.
Os grupos que são "opcionalmente substituídos" são não substi- tuídos ou substituídos por outro que não hidrogênio em uma ou mais posi- ções disponíveis, tipicamente 1, 2, 3, 4 ou 5 posições, por um ou mais gru- pos adequados (os quais podem ser iguais ou diferentes). A substituição opcional é também indicada pela frase "substituído com de O a X substituin- tes," onde X é o número máximo de substituintes possíveis. Certos grupos opcionalmente substituídos são substituídos com de O a 2, 3 ou 4 indepen- dentemente selecionados substituintes (isto é, são não substituídos ou subs- tituídos com até o número máximo relacionado de substituintes). : Será também observado que os substituintes de alguns dos compostos desta invenção incluem estruturas cíclicas isoméricas. Deve ser E entendido consequentemente que os isômeros constitucionais dos substitu- intes particulares são incluídos dentro do escopo desta invenção, a não ser que de outra forma indicado. Por exemplo, o termo "tetrazol" inclui tetrazol, : 2H-tetrazol, 3H-tetrazol, 4H-tetrazol e 5H-tetrazol.
Como usado aqui, o termo "isômeros" refere-se aos diferentes compostos que possuem a mesma fórmula molecular, porém diferem na combinação e configuração dos átomos. Também, como usado aqui, o ter- mo "um isômero óptico" ou "um estereoisômero" refere-se a qualquer uma das várias configurações estéreo isoméricas que podem existir para um composto fornecido da presente invenção e incluem isômeros geométricos. É entendido que um substituinte pode ser ligado em um centro quiral de um átomo de carbono. Portanto, a invenção inclui enantiômeros, diastereômeros ou racematos do composto. Os "enantiômeros" são um par de estereoisôme- ros que são imagens refletidas não sobreponíveis um do outro. Uma mistura 1:1 de um par de enantiômeros, é uma mistura "racêmica". O termo é usado para indicar uma mistura racêmica apropriada. Os "Diastereoisômeros" são estereoisômeros que possuem pelo menos dois átomos assimétricos, porém os quais não são imagens refletidas um do outro. A estereoquímica absoluta é especificada de acordo com o sistema Cahn- Ingold- Prelog R-S. Quando
É um composto é um enantiômero puro a estereoquímica em cada carbono quiral pode ser especificada por R ou S. Os compostos redissolvidos cuja configuração absoluta é desconhecida podem ser designados (+) ou (-) de- pendendo da direção (dextro- ou levogiratórios) que eles giram no plano de luz polarizada no comprimento de onda da linha D sódica. Certos compostos descritos aqui contêm um ou mais centros assimétricos e podem assim dar origem aos enantiômeros, diastereômeros, e outras formas estereoisoméri- cas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)-. A presente invenção é pretendida incluir todos tais isômeros possíveis, incluindo as misturas racêmicas, formas opticamente puras e mis- turas intermediárias. Os isômeros opticamente ativos (R) e (S) podem ser .: preparados usando-se sínfons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos usando-se técnicas convencionais. Se o composto contém uma ligação du- : pla, o substituinte pode ser na configuração E ou Z. Se o composto contém uma cicloalquila dissubstituíida, o substituinte de cicloalquita pode ter uma configuração cis ou trans. Todas as formas tautoméricas são também pre- tendidas ser incluídas.
Como usado aqui, o termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se aos sais que retém a eficácia biológica e as propriedades dos compostos desta invenção e, que tipicamente não são biologicamente ou de outra forma indesejáveis. Em muitos casos, os compostos da presente in- venção são capazes de formar sais de ácido e/ou base em virtude da pre- sença de grupos amino e/ou carboxila ou grupos similares a estes. Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com ácidos inorgânicos e orgânicos, por exemplo, acetato, as- partato, benzoato, besilato, brometo/hidrobrometo, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, canforsulfornato, cloreto/cloridrato, clorteofilonato, citrato, etandissulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, hi- droiodeto/iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, malea- to, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotina- to, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidro- gênio fosfato/di-hidrogen fosfato, poligalacturonato, propionato, estearato,
Õ succinato, sulfosalicilato, tartarato, tosilato e sais de trifluoroacetato.
Os ácidos inorgânicos dos quais sais podem ser derivados in- cluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e similar(es).
Os ácidos orgânicos dos quais sais podem ser derivados inclu- em, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido oxáli- co, ácido maleico, ácido malônico, ácido sucínico, ácido fumárico, ácido tar- tárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metanossulfôni- co, ácido etanossulfônico, ácido toluenossulfônico, ácido sulfossalicílico, e similar(es). Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com bases inorgânicas e orgânicas. : As bases inorgânicas dos quais sais podem ser derivados inclu- em, por exemplo, sódio, potássio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, prata, zinco, cobre e similar(es); particularmente preferidos são os sais de amônio, — potássio, sódio, cálcio e magnésio. As bases orgânicas dos quais sais podem ser derivados inclu- : em, por exemplo, aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substi- tuídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, resinas de permuta de íon básicas, e similar(es), especificamente tais como, isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, me- glumina, piperazina e trometamina.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção po- dem ser sintetizados de um composto de origem, uma porção básica ou ací- dica, por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados reagindo-se as formas de ácido livre destes compostos com uma quantidade estoiquiométrica da base apropriada (tal como Na, Ca, Mg, ou hidróxido de K, carbonato, bicarbonato ou similar(es)), ou reagindo-se as formas de base livre destes compostos com uma quantidade estoiquiométri- ca do ácido apropriado. Tais reações são tipicamente realizadas em água ou emum solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois. Geralmente, os mei- os não aquosos tipo éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrila são preferidos, onde praticável. As listas de sais adequados adicionais po-
dem ser encontradas, por exemplo, em "Remington's Pharmaceutical Scien- ces", 20º edição, Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); e em "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, e Use" por Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002).
A presente invenção inclui todos os compostos isotopicamente rotulados farmaceuticamente aceitáveis da invenção, isto é, compostos de fórmula (1), em que (1) um ou mais átomos são substituídos por átomos ten- do o mesmo número atômico, porém uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa normalmente en- contrado na natureza, e/ou (2) a relação isotópica de um ou mais átomos é diferente da relação de ocorrência natural. . Exemplos de isótopos adequados para inclusão nos compostos da invenção compreendem isótopos de hidrogênio, tais como ?H e *H, car- ás bono, tais como "C, ºC e *“C, cloro, tais como *CI, flúor, tais como **F, io- do, tais como | e "Pl, nitrogênio, tais como "*N e **N, oxigênio, tais como 159, 170 e *8O, fósforo, tais como *ºP, e enxofre, tal como *S.
: Certos compostos isotopicamente rotulados de fórmula (1), por exemplo, aqueles incorporando um isótopo radioativo, são úteis nos estudos de distribuição de tecido de fármaco e/ou substrato. Os isótopos radioativos tritio, isto é, *H, e carbono-14, isto é, *C, são particularmente úteis para este propósito em vista de sua facilidade de meios de preparo e incorporação de detecção.
A substituição com isótopos mais pesados tal como deutério, isto é ?H, pode fornecer certas vantagens terapêuticas resultante da estabilidade metabólica maior, por exemplo, necessidades de dosagem reduzida ou meia vida in vivo aumentada, e, portanto, pode ser preferido em algumas circuns- tâncias. A substituição com isótopos de emissão de positrons, tais como nc, 18E 150 e **N, pode ser útil nos estudos de Topografia de Emissão de Pósi- trons (PET) para examinar a ocupância do receptor de substrato Os compostos isotopicamente rotulados de fórmula (1) podem geralmente ser preparados por técnicas convencionais conhecidas por aque- les versados na técnica ou por processos análogos aqueles descritos nos é Exemplos e preparações acompanhantes usando-se um reagente isotopi- camente rotulado apropriado no lugar do reagente não rotulado previamente usado.
Os solvatos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a in- venção incluem aqueles em que o solvente de cristalização pode ser isotopi- camente substituído, por exemplo, D2O, ds-acetona, de-DMSO.
Os compostos da invenção, isto é os compostos de fórmula (1) que contêm grupos capazes de agir como doadores e/ou receptores para ligações de hidrogênio podem ser capazes de formar cocristais com forma- dores de cocristais adequados. Estes cocristais podem ser preparados de compostos de fórmula (1) por procedimentos de formação de cocristais co- . nhecidos. Tais procedimentos incluem, moagem, aquecimento, cossublima- ção, cofusão, ou contactar nos compostos de solução de fórmula (1) com o formador de cocristal sob condições de cristalização e isolar os cocristais desse modo formados. Os formadores de cocristal adequados incluem aque- les descritos no WO 2004/078163. Portanto, a invenção também fornece : cocristais compreendendo um composto de fórmula (1).
Como usado aqui, o termo "veículo farmaceuticamente aceitá- vel" inclui qualquer um e todos os solventes, meios e dispersão, revestimen- tos, tensoativos, antioxidantes, conservantes (por exemplo, agentes antibac- terianos, agentes antifúngicos), agentes isotônicos, agentes de retardo de absorção, sais, conservantes, fármacos, estabilizantes de fármaco, agluti- nantes, veículos, agentes de desintegração, lubrificantes, agentes adoçan- tes, agentes aromatizantes, tinturas, e similar(es) e combinações destes, como seria conhecido por aqueles versados na técnica (ver, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18º Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329). Exceto a medida que qualquer veículo convencional seja compatível com o ingrediente ativo, seu emprego nas composições far- macêuticas ou terapêuticas é contemplado.
O termo "uma quantidade terapeuticamente eficaz" de um com- posto da presente invenção refere-se a uma quantidade do composto da presente invenção que induziria a resposta médica ou biológica de um indi-
: víduo, por exemplo, a redução ou inibição de uma enzima ou uma atividade de proteína, ou melhora dos sintomas, alívio das condições, retardo ou lenti- dão na progressão da doença, ou previne uma doença, etc. Em uma modali- dade não limitante, o termo "uma quantidade terapeuticamente eficaz" refe- re-seà quantidade do composto da presente invenção que, quando adminis- trada a um indivíduo, seja eficaz para (1) pelo menos parcialmente aliviar, inibir, prevenir e/ou melhorar uma condição, ou um distúrbio ou uma doença (i) mediada pela atividade de NS3/NS4 serina protease; ou (2) reduzir ou inibir a atividade de NS3 serina protease; ou (3) reduzir ou inibir a reprodu- çãode pelomenos um vírus que codifica uma NS3 serina protease. Em ou- tra modalidade não limitante, o termo "uma quantidade terapeuticamente : eficaz" refere-se a quantidade do composto da presente invenção que, quando administrada a uma célula, ou um tecido, ou um material biológico É não celuar, ou um meio, é eficaz para pelo menos parcialmente reduzir ou inibir a reprodução viral e/ou carga viral. O significado do termo "uma quanti- dade terapeuticamente eficaz" como ilustrado na modalidade acima para NS3 protease também aplica-se pelos mesmos meios para quaisquer outras relevantes proteínas/peptídeos/enzimas, tais como NS2 protease, NS3 pro- tease, NS3 helicase, NS5a proteína, e/ou NS5b polimerase, e similar(es) Como usado aqui, o termo "indivíduo" refere-se a um animal. Preferivelmente, o animal seja um mamífero. Um indivíduo também refere-se a por exemplo, primatas (por exemplo, seres humanos), vacas, carneiro, bo- des, cavalos, cachorros, gatos, coelhos, ratos, camundongos, peixe, pássa- ros e similar(es). Em uma modalidade preferida, o indivíduo é um primata.
Em outramodalidade preferida, o indivíduo é um ser humano.
Como usado aqui, o termo "inibir", "inibição" ou "inibindo" refere- se à redução ou supressão de uma condição fornecida, sintoma, ou distúr- bio, ou doença, ou uma diminuição significante na atividade de referência de um processo ou atividade biológica Como usado aqui, o termo "tratar", "tratando" ou "tratamento" de qualquer doença ou distúrbio refere-se em uma modalidade, a melhorar a doença ou distúrbio (isto é, retardando ou interrompendo ou reduzindo o de-
É senvolvimento da doença ou pelo menos um dos sintomas clínicos desta). Em outra modalidade, "tratar", "tratando" ou "tratamento" refere-se ao alívio ou melhora de pelo menos um parâmetro clínico incluindo aqueles que não podem ser discerníveis pelo paciente. Em ainda outra modalidade, "tratar", "tratando" ou "tratamento" refere-se a modular a doença ou distúrbio, fisica- mente, (por exemplo, estabilização de um sintoma discernível), fisiologica- mente, (por exemplo, estabilização de um parâmetro físico), ou ambos. Em ainda outra modalidade, "tratar", "tratando" ou "tratamento" refere-se a pre- venir ou retardar o início ou desenvolvimento ou progressão da doença ou distúrbio.
Como usado aqui, um indivíduo está "em necessidade de" um . tratamento se tal indivíduo se beneficiaria biologicamente, Médicinalmente ou em qualidade de vida de tal tratamento.
" Como usado aqui, o termo "um," "uma," "o/a" e termos similares usados no contexto da presente invenção (especialmente no contexto das Y reivindicações) devem ser interpretados para abranger igualmente singular e : plural a não ser que de outra forma indicado aqui ou claramente contradito pelo contexto.
Todos os métodos descritos aqui podem ser realizados em qual- quer ordem adequada a não ser que de outra forma indicado aqui ou de ou- tro modo claramente contradito pelo contexto. O emprego de qualquer e to- dos os exemplos, ou linguagem exemplar (por exemplo, "tal como") forneci- do aqui é meramente destinado a melhor ilustrar a invenção e não fazer uma limitação no escopo da invenção de outra forma reivindicada.
Qualquer átomo assimétrico (por exemplo, carbono ou simi- lar(es)) dos composto(s) da presente invenção pode estar presente racêmica ou enantiomericamente enriquecido, por exemplo, configuração (R)-, (S)- ou (R,S). Em certas modalidades, cada átomo assimétrico possui pelo menos 50% de excesso enantiomérico, pelo menos 60% de excesso enantiomérico, pelomenos 70% de excesso enantiomérico, pelo menos 80% de excesso enantiomérico, pelo menos 90% de excesso enantiomérico, pelo menos 95% de excesso enantiomérico, ou pelo menos 99% de excesso enantiomérico
: na configuração (R) ou (S). Os substituintes em átomos com ligações insatu- radas podem, se possível, estar presentes na forma cis (Z) ou trans (E).
Consequentemente, como usado aqui um composto da presente invenção pode ser na forma de um dos possíveis isômeros, rotâmeros, atro- pisômeros, tautômeros ou misturas destes, por exemplo, como isômeros geométricos substancialmente puros (cis ou trans), diastereômeros, isôme- ros ópticos (antípodas), racematos ou misturas destes.
Quaisquer misturas resultantes de isômeros podem ser separa- das com base das diferenças fisicoquímicas dos constituintes, nos isômeros ópticos ou geométricos substancialmente puros, diastereômeros, racematos, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracional. : Quaisquer racematos resultantes dos intermediários ou produtos finais podem ser resolvidos nas antípodas ópticas por métodos conhecidos, É por exemplo, pela separação dos sais diastereoméricos destes, obtidos com à 15 uma base ou ácido opticamente ativo, e liberando o composto básico ou ací- dico opticamente ativo. Em particular, uma porção básica pode desse modo ) ser usada para resolver os compostos da presente invenção em suas antí- podas ópticas, por exemplo, por cristalização fracional de um sal formado com um ácido opticamente ativo, por exemplo, ácido tartárico, ácido tartárico de dibenzoila, ácido tartárico de diacetila, ácido tartárico de di-O,O0-p- toluoila, ácido mandélico, ácido málico ou ácido canfor-10-sulfônico. Os pro- dutos racêmicos podem também ser resolvidos por cromatografia quiral, por exemplo, cromatografia líquida de pressão elevada (HPLC) usando-se um absorvente quiral. Os compostos da presente invenção são obtidos na forma livre, como um sal destes, ou como derivados de pró-fármaco destes.
Quando ambos um grupo básico e um grupo de ácido estão pre- sentes na mesma molécula, os compostos da presente invenção podem também formar sais internos, por exemplo, moléculas híbridas.
So A presente invenção também fornece profármacos dos compos- tos da presente invenção que convertem in vivo aos compostos da presente invenção. Um profármaco é um composto ativo ou inativo que é modificado
É quimicamente através da ação fisiológica in vivo, tal como hidrólise, metabo- lismo e similar(es), em um composto desta invenção após a administração do profármaco a um indivíduo.
As técnicas e adequabilidade envolvidas em preparar e empregar profármacos são bem conhecidas por aqueles versa- dos na técnica.
Os profármacos podem ser conceitualmente divididos em duas categorias não exclusivas, profármacos bioprecursores e profármacos veículos.
Ver The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed.
Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001). Geralmente, os profármacos bio- precursores são compostos, os quais são inativos ou possuem baixa ativida- de comparados ao correspondente composto de fármaco ativo, que contém um ou mais grupos protetores e são convertidos em uma forma ativa pelo . metabolismo ou solvólise.
Igualmente a forma de fármaco ativo e quaisquer produtos metabólicos liberados devem ter toxicidade aceitavelmente baixa.
Os profármacos veículos são compostos de fármaco que contêm uma porção transporte, por exemplo, que melhora a captação e/ou liberação | localizada a um/uns sítio(s) de ação.
Desejavelmente para um tal profárma- : co veículo, a ligação entre a porção de fármaco e a porção transporte é uma ligação covalente, o profármaco é inativo ou menos ativo do que o composto fármaco, e qualquer porção transporte liberada é aceitavelmente não tóxica.
Para os profármacos onde a porção de transporte é destinada a realçar a captação, tipicamente, a liberação da porção de transporte deve ser rápida.
Em outros casos, é desejável utilizar uma porção que forneça liberação len- ta, por exemplo, certos polímeros ou outras porções, tais como ciclodextri- nas.
Os profármacos veículos podem, por exemplo, ser usados para melho- raruma ou mais das seguintes propriedades: lipofilicidade aumentada, dura- ção aumentada dos efeitos farmacológicos, especificidade de sítio aumenta- da, toxicidade diminuída e reações adversas, e/ou melhora na formulação do fármaco (por exemplo, estabilidade, solubilidade na água, supressão de uma propriedade fisioquimica ou organoléptica indesejável). Por exemplo, lipofili- cidade pode ser aumentada pela esterificação de (a) grupos hidroxila com ácidos carboxílicos lipofílicos (por exemplo, um ácido carboxílico tendo pelo menos uma porção lipofílica), ou (b) grupos de ácido carboxílico com álcoois
: lipofílicos (por exemplo, um álcool tendo pelo menos uma porção lipofílica, por exemplo, álcoois alifáticos).
Os profármacos exemplares são, por exemplo, ésteres de ácidos carboxílicos livres e derivados de S-acila de derivados de tióis e O-acila de álcoois ou fenóis, em que acila possui um significado como definido aqui. Preferidos são os derivados de éster farmaceuticamente aceitáveis converti- veis por solvólise sob condições fisiológicas ao ácido carboxílico de origem, por exemplo, ésteres alquila inferior, ésteres cicloalquila, ésteres alquenila inferior, ésteres benzila, ésteres alquila inferior mono ou dissubstituídos, tal como ow-(amino, alquilamino mono- ou di-inferior, carbóxi, ésteres alcoxicar- bonita inferior)-alquila inferior, a-(alcanoilóxi inferior, ésteres alcoxicarbonila . inferior ou alquilaminocarbonila di-inferior)-alquila inferior, tais como o éster pivaloiloximetila e similar(es) convencionalmente usados na técnica. Além * disso, as aminas foram mascaradas como derivados substituídos por arilcar- —boniloximetila os quais são clivados por esterases in vivo liberando o fárma- co livre e o formaldeído (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Além dis- so, os fármacos contendo um grupo NH acídico, tais como imidazol, imida, indol e similar(es), foram mascarados com os grupos N-aciloximetila (Bund- gaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Os grupos hidróxi foram masca- rados como ésteres e éteres. EP 039,051 (Sloan e Little) descreve os pro- fármacos de ácido hidroxâmico com base Mannich, sua preparação e em- prego.
Além disso, os compostos da presente invenção, incluindo seus sais, podem também ser obtidos na forma de seus hidratos, ou incluem ou- tros solventes usados para sua cristalização.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção e um veíi- culo farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica pode ser for- mulada para rotinas particulares de administração tais como administração oral, administração parenteral, e administração retal, etc. Além disso, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser preparadas na forma sólida incluindo cápsulas, comprimidos, pílulas, grânulos, pós ou su-
É positórios, ou em uma forma líquida incluindo soluções, suspensões ou e- mulsões. As composições farmacêuticas podem ser submetidas às opera- ções farmacêuticas convencionais tal como esterilização e/ou podem conter diluentes inertes convencionais, agentes lubrificantes, ou agentes de tampo- namento, bem como adjuvantes, tais como conservantes, estabilizantes, a- gentes umectantes, emulsificantes e tampões etc.
Tipicamente, as composições farmacêuticas são comprimidos e cápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente ativo junto com a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu .: sal de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol; para comprimidos também c) aglutinantes, por exemplo, silicato de alumínio de magnésio, Y pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose só- dicae/ou polivinilpirrolidona; se desejado : d) desintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou seu : sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou e) absorventes, colorantes, aromatizantes e adoçantes. Os comprimidos podem ser revestidos por película ou revestidos entéricode acordo com os métodos conhecidos na técnica.
Composições adequadas para administração oral incluem uma quantidade eficaz de um composto da invenção nas formas de comprimidos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersíveis, emulsão, cápsulas duras ou macias, ou xaropes ou elixires. Composições destinadas ao uso oral são preparadas de acordo com qualquer método co- nhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo con- sistindo em agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes e agentes conservantes a fim de fornecer preparações farmaceuticamente elegantes e saborosas. Os comprimidos contêm o ingrediente ativo em mis- tura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos que são a- dequados para a fabricação de comprimidos. Estes excipientes são, por e-
í xemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desin- tegração, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico; agentes de liga- ção, por exemplo, amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, por e- xemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos são não revestidos ou revestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e a absorção no trato gastrointestinal e desse modo fornecer uma ação prolongada durante um período longo. Por exemplo, um material de retardo de tempo tal como monoestearato de glicerita ou distearato de —glicerila pode ser usado. Formulações para uso oral podem estar presentes como cápsulas de gelatina duras em que o ingrediente ativo é misturado : com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina macias em que o ingrediente É ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amen- doim, parafina líquida ou óleo de oliva. Certas composições injetáveis são soluções ou suspensões iso- : tônicas aquosas, e supositórios são vantajosamente preparados de emul- sões graxas ou suspensões. As referidas composições podem ser esteriliza- das e/ou conter adjuvantes, tais como agentes conservantes, estabilizantes, umectantes ou emulsificantes, promotores de solução, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões. Além disso, elas podem também conter outras substâncias terapeuticamente valiosas. As referidas composições são preparadas de acordo com a mistura convencional, métodos de granulação ou revestimentos, respectivamente, e contém cerca de 0,1-75%, ou contém —cercade 1-50%, do ingrediente ativo.
Composições adequadas par aplicação transdérmica incluem uma quantidade eficaz de um composto da invenção com veículo. Veículos incluem solventes farmacologicamente aceitáveis absorvíveis para auxiliar a passagem através da pele do hospedeiro. Por exemplo, dispositivos trans- dérmicos estão nas formas de uma bandagem compreendendo um membro de reforço, um reservatório contendo o composto opcionalmente com veícu- los, opcionalmente uma barreira controladora da taxa para liberar o compos-
é to da pele do hospedeiro em uma taxa de controle e predeterminada durante um período prolongado de tempo, e recursos para prender o dispositivo à pele.
Composições adequadas para aplicação tópica, por exemplo, à pele, olhos emembranas mucosas, incluem soluções aquosas, suspensões, unguentos, cremes, géis ou formulações aplicáveis por spray, por exemplo, para liberar por aerossol ou similar(es). Tais sistemas de liberação tópica em particular serão apropriados para aplicação vaginal, por exemplo, para a prevenção de infecção HCV.
Tais podem conter solubilizantes, estabilizan- tes, agentes de realce de tonicidade, tampões e preservativos.
A presente invenção também fornece composições farmacêuti- - cas anidrosas e formas de dosagem compreendendo os compostos da pre- sente invenção como ingredientes ativos, visto que água pode facilitar a de- É gradação de certos compostos. à 15 Composições farmacêuticas anidrosas e formas de dosagem da invenção podem ser preparadas usando ingredientes contendo anidro ou : baixa umidade e condições de baixa umidade (moisture) ou baixa umidade (humidity). Uma composição farmacêutica anidrosa pode ser preparada e armazenada tal qual sua natureza anidrosa seja mantida.
Consequentemen- te, composições anidrosas são preferivelmente empacotadas usando mate- riais conhecidos impedirem a exposição à água tal que de modo que elas possam ser incluídas em Kits de formulação adequado.
Exemplos de empa- cotamento adequado incluem, porém não são limitados a, recipiente de dose unitária, plásticos, hermeticamente selados com folha fina de metal (por e- —xemplo, frasconetes), pacotes de b/lister, e pacotes de faixas A invenção também fornece composições farmacêuticas e for- mas de dosagem que compreendem um ou mais agentes que reduzem a taxa pela qual o composto da presente invenção como um ingrediente ativo decompõe-se.
Tais agentes, que são referidos aqui como "estabilizantes," incluem, porém não são limitados a, antioxidantes tais como ácido ascórbico, tampões de pH, ou tampões de sais, etc.
A composição farmacêutica ou combinação da presente inven-
É ção pode ser em dosagem única de cerca de 1-1000 mg de ingrediente(s) ativo(s) para um indivíduo de cerca de 50-70 kg, ou cerca de 1-500 mg ou cerca de 1-250 mg ou cerca de 1-150 mg ou cerca de 0,5-100 mg, ou cerca de 1-50 mg de ingredientes ativos. A dosagem terapeuticamente eficaz de um composto, acomposição farmacêutica, ou as combinações dos mesmos, é dependente das espécies do indivíduo, o peso corporal, idade e condição do individual, o distúrbio ou doença ou a severidade do mesmo a ser tratado. Um médico, clínico ou veterinário versado na técnica pode facilmente deter- minar a quantidade eficaz de cada dos ingredientes ativos necessários para prevenir, tratar ou inibir o progresso do distúrbio ou doença.
As propriedades de dosagem citadas acima são demonstráveis : testes in vitro e in vivo usando vantajosamente mamíferos, por exemplo, ca- mundongos, ratos, cachorros, macacos ou organismos isolados, tecidos e preparações dos mesmos. Os compostos da presente invenção podem ser . 15 aplicados in vitro nas formas de soluções, por exemplo, preferivelmente so- luções aquosas, e in vivo ou enteralmente, parenteralmente, vantajosamente Ê intravenosamente, por exemplo, como suspensão ou em solução aquosa. À dosagem in vitro pode variar em concentrações entre cerca de 10º molar e 10º molar. A quantidade terapeuticamente eficaz in vivo pode variar depen- dendo da rotina de administração, entre cerca de 0,1-500 mg/kg, ou entre cerca de 1-100 mg/kg.
A atividade de um composto de acordo com a presente invenção pode ser estimada por métodos in vitro & in vivo incluindo, porém não limita- da aos métodos fornecidos infra.
Em uma modalidade, a invenção fornece uma composição far- macêutica compreendendo um composto de fórmula (1) e outros agente(s) terapêutico(s). Opcionalmente, a composição farmacêutica pode compreen- der um excipiente farmaceuticamente aceitável, como descrito acima.
Em uma modalidade, a invenção fornece um kit compreendendo duas ou mais composições farmacêuticas separadas, pelo menos uma das quais contém um composto de fórmula (1). Em uma modalidade, o kit com- preende recursos para separadamente reter as referidas composições, tais
: como um recipiente, frasco dividido, ou embalagem de folha de metal dividi- da.
Um exemplo de tal kit é um pacote de blister, como tipicamente usado para o empacotamento de comprimidos, cápsulas e similar(es). O Kit da invenção pode ser usado para administrar diferentes formas de dosagem, por exemplo, oral e parenteral, para administrar as composições separadas em diferentes intervalos de dosagem, ou para titular as composições separadas entre si.
Para auxiliar a aceitação, o kit da inven- ção tipicamente compreende orientações para administração.
Nas terapias de combinação da invenção, o composto da inven- çãoeos outros agentes terapeuticamente podem se fabricados e/ou formu- lados pelos mesmos ou diferentes fabricantes.
Além disso, o composto da : invenção e os outros terapêuticos podem ser trazidos juntos em uma terapia de combinação: (i) antes da liberação do produto de combinação para médi- , cos (por exemplo, no caso de um Kkit compreendendo o composto da inven- çãoeo outro agente terapêuticos); (ii) pelos próprios médicos (ou sob a ori- entação do médico) imediatamente antes da; (ili) nos próprios pacientes, por Ú exemplo, durante administração sequencial do composto da invenção e do outro agente terapêutico.
Consequentemente, a invenção fornece o uso de um composto de fórmula (1) para tratar a doença ou condição mediada por atividade de NS3 protease, incluindo, porém não limitada a infecções virais selecionadas de HCV, HIV e similar(es), em que o medicamento é preparado para admi- nistração com outro agente terapêutico.
A invenção também fornece o uso de outro agente terapêutico para tratar a doença ou condição mediada por atividade de NS3 protease, em que o medicamento é administrado com um composto de fórmula (1). A invenção também fornece um composto de fórmula (1) para uso em um método de tratar a doença ou condição mediada por atividade de NS3 protease, em que o composto de fórmula (1) é preparado para adminis- tração com outro agente terapêutico.
A invenção também fornece outro a- gente terapêutico para uso em um método de tratar a doença ou condição mediada por atividade de NS3 protease, em que o outro agente terapêutico
: é preparado para administração com um composto de fórmula (1). A inven- ção também fornece um composto de fórmula (1) para uso em um método de tratar a doença ou condição mediada por atividade de NS3 protease, em que o composto de fórmula (1) é administrado com outro agente terapêutico. À invenção também fornece outro agente terapêutico para uso em um método de tratar a doença ou condição mediada por atividade de NS3 protease, em que o outro agente terapêutico é administrado com um composto de fórmula (O).
A invenção também fornece o uso de um composto de fórmula (1) para tratar a infecção viral, em que o paciente foi anteriormente (por e- xemplo, dentro de 24 horas) tratado com outro agente terapêutico. A inven- : ção também fornece o uso de outro agente terapêutico para tratar uma in- fecção viral, em que o paciente foi anteriormente (por exemplo, dentro de 24 horas) tratado com um composto de fórmula (!) õ 15 Em uma modalidade, o outro agente terapêutico é selecionado de: É Um composto da presente invenção pode também ser usado em combinação com outras agentes, por exemplo, um composto de modulação de HCV adicional que é ou não é da fórmula |, para o tratamento de um dis- túrbio associado com HCV em um indivíduo.
Pelo termo "combinação", entende-se ou uma combinação fixa em uma forma de dosagem unitária, ou um Kit de partes para a administra- ção combinada onde um composto da presente invenção e um parceiro de combinação podem ser administrados independentemente ao mesmo tempo ou separadamente dentro de intervalos de tempo que especialmente permi- tem que os parceiros de combinação mostrem um efeito cooperativo, por exemplo, sinergético, ou qualquer combinação dos mesmos.
Por exemplo, WO 2005/042020, incorporado aqui por referência em sua totalidade, descreve a combinação de vários inibidores HCV com um inibidor de citocroma P450 ("CYP"). Qualquer inibidor CYP que melhora os farmacocinéticos do NS3/4A protease relevante pode ser usado em combi- nação com os compostos desta invenção. Estes inibidores CYP incluem,
: porém não são limitados a, ritonavir (WO 94/14436, incorporado aqui por referência em sua totalidade), cetoconazol, troleandomicina, pirazol de 4- metila, ciclosporin, NIM811, clometiazol, cimetidina, itraconazol, fluconazol, miconazol, fluvoxamina, fluoxetina, nefazodona, sertralina, indinavir, nelfina- vir, amprenavir, fosamprenavir, saquinavir, lopinavir, delavirdina, eritromici- na, VX-944, e VX-497. Os inibidores de CYP preferidos incluem ritonavir, cetoconazol, troleandomicina, pirazol de 4-metila, ciclosporin, NIM811, e clometiazol.
Métodos para medir a capacidade de um composto para inibir CYP atividade são conhecidos (veja, por exemplo, US 6,037,157 e Yun, e outro(s) fármaco Metabolism & Disposition, vol. 21, pp. 403-407 (1993); in- . corporado aqui por referência). Por exemplo, um composto a ser avaliado pode ser incubado com 0,1, 0,5, e 1,0 mg proteína/ml, ou outra concentração apropriada de microssomas hepáticas humanas (por exemplo, comercial- : 15 mente aceitável, microssomas hepáticas caracterizadas agrupadas) durante O, 5, 10, 20, e 30 minutos, ou outros tempos apropriados, na presença de um sistema de geração de NADPH. Incubações de controle podem ser realiza- das na ausência de microssomas hepáticas durante O e 30 minutos (tripli- das). As amostras podem ser analisadas durante a presença do composto.
Condições de incubação que produzem uma taxa linear de metabolismo de composto serão usadas para orientar para outros estudos. Experimentos conhecidos na técnica podem ser usados para determinar as cinéticas do metabolismo do composto (Km € Vma. A taxa de desaparecimento de com- posto pode ser determinada e os dados analisados de acordo com cinéticas Michaelis-Menten usando análise Lineweaver-Burk, Eadie-Hofstee, ou de regressão não linear.
Inibição de experimentos de metabolismo pode em seguida ser realizada. Por exemplo, um composto (uma concentração, <Km) pode ser incubado com microssomas hepáticas humanas agrupadas na ausência ou presença de um inibidor CYP (tal como ritonavir) sob as condições determi- nadas acima. Como seria reconhecido, incubações de controle mostraram conter a mesma concentração de solvente orgânico como as incubações
É com o inibidor CYP. As concentrações do composto nas amostras podem ser quantificadas, e a taxa de desaparecimento de composto origem pode ser determinada, com as taxas sendo expressas como uma porcentagem de atividade de controle.
Métodos para avaliar a influência de co-administração de um composto da invenção e um inibidor CYP em um indivíduo são também co- nhecidos (veja, por exemplo, US2004/0028755; incorporado aqui por refe- rência). Quaisquer tais métodos podem ser usados com relação a esta in- venção para determinar o impacto farmacocinético da combinação. Indiví- duos que se beneficiariam de tratamento de acordo com esta invenção po- dem então ser selecionados.
ã Consequentemente, uma modalidade desta invenção fornece um método para administrar um inibidor de CYP3A4 e um composto da inven- ção. Outra modalidade desta invenção fornece um método para administrar À: 15 um inibidor de isozima 3A4 ("CYP3A4"), isozima 2019 ("CYP2C18"), isozima 2D6 ("CYP2D6"), isozima 1A2 ("CYP1A2"), isozima 2C9 ("CYP2C9"), ou iso- zima 2E1 ("CYP2E1"). Em modalidades onde o inibidor de protease é VX- 950 (ou um esterereoisômero do mesmo), o inibidor de CYP preferivelmente inibe CYP3A4.
Como seria apreciado, atividade CYP3A4 é amplamente obser- vada em humanos. Consequentemente, modalidades desta invenção que envolvem inibição de isozima 3A4 seriam supostas serem aplicáveis a uma ampla variedade de pacientes.
Consequentemente, esta invenção fornece métodos em que o inibidor de CYP é administrado junto com o composto da invenção na mes- ma forma de dosagem ou em formas separadas de dosagem.
Os compostos da invenção (por exemplo, composto de fórmula | ou subfórmulas da mesma) podem ser administrados como o único ingredi- ente ou em combinação ou alteração com outros agentes antivirais, especi- —almente agentes ativos contra HCV. Em terapia de combinação, dosagem eficaz de dois ou mais agentes são administrados juntos, ao passo que em terapia de etapa de alternação ou sequencial, uma dosagem eficaz de cada
À agente é administrada serialmente ou sequencialmente. Em geral, terapia de combinação é tipicamente mais preferida do que a terapia de alternação porque ela induz múltiplos estresses simultâneos sobre o vírus. As dosagens administradas dependerão da taxa de absorção, inativação e excreção do fármaco bem como outros fatores. Deve ser observado que os valores de dosagem também variarão com a severidade da condição a ser aliviada. De- ve ser também entendido que para qualquer indivíduo particular, regimes e escalas de dosagem específicas devem ser ajustados em tempo prolongado de acordo com a necessidade individual e o diagnóstico profissional da pes- soa administrar ou supervisionar a administração das composições. A eficá- cia de um fármaco contra a infecção viral pode ser prolongada, aumentada, ou restaurada por administração do composto em combinação ou alternação com um segundo, e talvez terceiro composto antiviral que induz uma muta- à ção de gene diferente daquela causada pelo principal fármaco em um vírus .: 15 resistente ao fármaco. Alternativamente, a farmacocinética, biodistribuição ou outros parâmetros do fármaco podem ser alterados por tal terapia de : combinação ou de alternação.
Dosagens diárias requeridas na prática do método da presente invenção variarão dependendo, por exemplo, do composto da invenção usa- do,o hospedeiro, o modo de administração, da severidade da condição a ser tratada. A dosagem diária preferida variável é cerca de 1 a 50 mg/kg por dia como uma dose única ou em doses divididas. Dosagens diárias adequadas para pacientes são na ordem de, por exemplo, formas de dosagem unitária adequada de 1 a 20 mg/kg p.o ou i.v. para administração oral! compreenden- dode aproximadamente 0,25 a 10 mg/kg de ingrediente ativo, por exemplo, composto de fórmula | ou qualquer subfórmula da mesma, junto com um ou mais diluentes farmaceuticamente aceitáveis ou veículos dos mesmos. A quantidade de coagente na forma de dosagem pode variar enormemente, por exemplo, 0,00001 a 1000 mg/kg de ingrediente ativo. Dosagens diárias com respeito à coagente usado variarão de- pendendo, por exemplo, do composto usado, o hospedeiro, o modo de ad- ministração e da severidade da condição a ser tratada. Por exemplo, lamivu-
Ê dina pode ser administrada em uma dosagem diária de 100 mg. O interferon peguilado pode ser administrado parenteralmente uma a três vezes por se- mana, preferivelmente uma vez por semana, em uma dose semanal total variando de 2 a 10 milhões de IU, mais preferivelmente 5 a 10 milhões de IU, mais preferivelmente 8 a 10 milhões de IU. Por causa dos diversos tipos de coagente que podem ser usados, as quantidades podem variar enormemen- te, por exemplo, .0001 a 5,000 mg/kg por dia.
O padrão de cuidado atual para tratar hepatite C é a combinação de alfa interferon peguilado com ribavirina, do qual as doses recomendadas são1,5 ug/kg/wk peginterferon alfa-2b ou 180 ug/wk peginterferon alfa-2a, mais 1,000 a 1,200 mg diariamente de ribavirina durante 48 semanas para : pacientes de genótipo |, ou 800 mg diariamente de ribavirina durante 24 se- manas para pacientes de genótipo 2/3. é O composto da invenção (por exemplo, composto de fórmula | ou subfórmulas da mesmo) e coagentes da invenção podem ser administra- dos por qualquer rotina convencional, em particular enteralmente, por exem- | plo, oralmente, por exemplo nas formas de soluções para beber, comprimi- dos ou cápsulas ou parenteralmente, por exemplo nas formas de soluções ou suspensões injetáveis. Certas composições farmacêuticas preferidas po- dem ser, por exemplo, aquelas com base em microemulsões como descrito em UK 2,222,770 A.
O composto da invenção (por exemplo, composto de fórmula | ou subfórmulas da mesma) é administrado junto com outros fármacos (coa- gentes), por exemplo, um fármaco que tem atividade antiviral, especialmente atividade anti-Flaviviridae, mais especialmente atividade anti-€HCV, por e- xemplo, um interferon, por exemplo, interferon-a-2a ou interferon-a-2b, por exemplo, Intronº A, Roferon?, Avonex”, Rebif* ou Betaferonº, ou um interfe- ron conjugado a um polímero solúvel em água ou a albumina humana, por exemplo, albuferon, um agente anti-viral, por exemplo, ribavirina, lamivudina, oscompostos descritos nas patentes do Estados Unidos nº. 6,812,219 e WO 2004/002422 A2 (as descrições das quais são incorporadas aqui por refe- rência em suas totalidades), um inibidor do HCV ou outros vírus Flaviviridae
Í codificaram fatores similares a NS3/4A protease, helicase ou RNA polimera- se ou um profármaco de um tal inibidor, um agente anti-fibrótico, por exem- plo, um derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, por exemplo, imatinibe, um agente de imunomodulação, por exemplo, ácido micofenólico, uns sais ou um profármaco do mesmo, por exemplo, micofenolato de sódio ou mofetila de micofenolato, ou um agonista receptor S1P, por exemplo, FTY720 ou um análogo do mesmo opcionalmente fosforilado, por exemplo, como descritos nos EP627406A1, EP778263A1, EP1002792A1, WOO02/18395, WOO02/76995, WO 02/06268, JP2002316985, WO03/29184, WO03/29205, WO03/62252eWO003/62248, as descrições das quais são incorporadas aqui por referência em suas totalidades : Conjugados de interferon a um polímero solúvel em água são entendidos incluir especialmente conjugados a homopolímeros de óxido po- í lialquileno tais como polietileno glicol (PEG) ou polipropileno glicóis, polióis à 15 —polioxietilenados, copolímeros dos mesmos e copolimeros de bloco dos mesmos. Como uma alternativa a polímeros com base óxida de polialquile- no, materiais eficazmente não antigênico tais como dextrano, pirrolidonas de polivinila, poliacrilamidas, álcoois de polivinila, polímeros com base de car- boidrato e similar(es) podem ser usados. Tais conjugados de polímero de interferon são descritos na Patente dos Estados Unidos Nº 4,766,106, 4,917,888, Pedido de Patente Europeia Nº O 236 987, Pedido de Patente Europeia Nº O 510 356 e Publicação de Pedido Internacional Nº WO 95/13090, as descrições das quais são incorporadas aqui por referência em suas totalidades. Visto que a modificação polimérica reduz suficientemente asrespostas antigênicas, o interferon estranho não necessita ser completa- mente autólogo. Interferon usado para preparar conjugados de polímero po- de ser preparado de um extrato mamífero, tal como interferon humano, ru- minante ou bovino, ou recombinantemente produzido. Preferido são conju- gados de interferon para polietileno glicol, também conhecido como interfe- — ron peguilados.
Especialmente conjugados de interferon preferido são alfa inter- ferons peguilado, por exemplo, interferon peguilado-a-2a, interferon peguila-
: do-a-2b; interferon de consenso peguilado ou produto interferon-a purificado peguilado.
Interferon peguilado-a-2a é descrito, por exemplo, na Patente Europeia 593.868 (incorporado aqui por referência em sua totalidade) e co- mercialmente aceitável, por exemplo, sob a marca comercial PEGASYSº (Hoffmann-La Roche). Interferon peguilado-a-2b é descrito, por exemplo, na Patente Europeia 975.369 (incorporado aqui por referência em sua totalida- de) e comercialmente aceitável por exemplo, sob a marca comercial PEG- INTRON Aº (Schering Plough). Interferon de consenso peguilado é descrito na WO 96/11953 (incorporado aqui por referência em sua totalidade). Os preferidos a-interferons peguilados são interferon-a-2a peguilado e interfe- ron-a-2b peguilado.
Também preferido é o interferon de consenso peguilado. - Outros coagentes preferidos são proteínas de fusão de um inter- feron, por exemplo, proteínas de fusão de interferon-a-2a, interferon-a-2b; interferon de consenso ou produto de interferon-a purificado, cada do qual é fundido com outra proteína.
Certas proteínas de fusão preferidas compreen- dem um interferon (por exemplo, interferon-a-2b) e uma albumina como des- crito em Petente dos Estados Unidos 6,973,322 e publicações internacionais WO02/60071, WOO05/003296 e WOO05/077042 (Human Genome Sciences) Um interferon conjugado preferido a um albumina humana é Albuferon (Hu-
man Genome Sciences)
Ciclosporinas que se ligam fortemente à ciclofilina, porém não são imunossupressivas incluindo aquelas ciclosporinas recitadas nas Paten- tes dos Estados Unidos 5,767,069 e 5,981,479 e são incorporadas aqui por referência.
Melle*-Ciclosporin (isto é, NIM811) e Debio-025 (Debiopharm)
são ciclosporinas não imunossupressivas preferidas.
Certos outros deriva- dos de ciclosporina são descritos nos WO2006039668 (Scynexis) e WOZ2006038088 (Debiopharm SA) e são incorporados aqui por referência.
Uma ciclosporina é considerada ser não imunossupressiva quando ela tem uma atividade na Reação de Linfócito Mista (MLR) de não mais do que 5%,
preferivelmente não mais do que 2%, que de ciclosporina A.
A Reação de linfócito mista é descrita por T.
Meo in "Immunological Methods", L.
Lefkovits and B.
Peris, Eds., Academic Press, N.Y. pp. 227 — 239 (1979). Células de
É baço (0,5 x 10) de camundongos Balb/c (fêmeas, 8 — 10 semanas) são co- incubadas durante 5 dias com 0,5 x 10º células de baço de camundongos CBA (fêmeas, 8 — 10 semanas) irradiadas (2000 rads) ou tratadas com mi- tomicina C.
As células alogênicas irradiadas induzem à resposta proliferativa nas célulasde baço Balb/c que podem ser medida por incorporação de pre- cursor rotulado no DNA.
Visto que as células estimulatórias são irradiadas (ou tratadas com mitomicina C) elas não respondem às células Balb/c com proliferação, porém retêm sua antigenicidade.
A ICso, encontrada para o composto teste na MLR é comparada com aquela encontrada para ciclospo- rinaaem um experimento paralelo.
Além disso, as ciclosporinas não imu- nossupressivas não posuem a capacidade de inibir CN e a trilha de NF-AT a : jusante. [Melle]*-ciclosporina é a ciclosporina de ligação à ciclofilina não- imunossupressiva preferida para uso de acordo com a invenção.
É Ribavirina (1-B-D-ribofuranosil-1-1,2,4-triazol-3-caroxamida) é : 15 um análogo de nucleosídeo antiviral de amplo espectro, não indutor de inter- feron, sintético, vendido sobre a marca comercial, Virazol (The Merck index, : 11º edição, Editor: Budavar, S, Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, p1304,1989). A Patente dos Estados Unidos No. 3,798,209 e RE29,835 (incorporada aqui por referência em sua totalidade) descreve e reinvindica a ribavirin.
Ribaviri- naé estruturalmente similar à guanosina, e tem atividade in vitro contra di- versas viroses DNA e RNA incluindo Flaviviridae (Gary L.
Davis, Gastroente- rology 118:S8104-S114, 2000). A ribavirina reduz os níveis de amino transferase de soro para normal em 40% dos pacientes, porém ela não reduz os níveis de soro de HCV-RNA (Gary L.
Davis, Gastroenterology 118:S8104-S114, 2000). Desse modo, a ribavirina sozinha não é eficaz na redução dos níveis de RNA virais.
Adicionalmente, a ribavirina tem toxicidade significante e é conhecida para induzir anemia.
A ribavirina não é aprovada para monoterapia contra HCV; ela é aprovada em combinação com interferon alfa-2a ou interferon alfa-2b paraotratamento de HCV.
Uma outra combinação preferida é a combinação de um com- posto da invenção (por exemplo, um composto de fórmula | ou qualquer sub-
Í fórmulas da mesma) com uma ciclosporina de ligação à ciclofilina não imu- nossupressiva, com ácido micofenólico, a sais ou um profármaco da mesma, e/ou com um receptor agonista de S1P, por exemplo, FTY720. Exemplos adicionais dos compostos que podem ser usados em tratamento de combinação ou alternação incluem: (1) Interferons, incluindo interferon alfa-2a ou -2b e interferon peguilado (PEG) alfa-2a ou -2b, por exemplo: (a) Intron-Aº, interferon alfa-2b (Schering Corporation, Kenilwor- th, NJ); (b) PEG-Intronº, peginteferon alfa-2b (Schering Corporation, Ke- nilworth, NJ); . (c) Roferonº, interferon recombinante de alfa-2a (Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ); (d) Pegasysº, peginterferon alfa-2a (Hoffmann-La Roche, Nutley, 2215 NI (e) Berefor”, interferon alfa-2 disponível (Boehringer Ingelheim | Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, CT); (N) Sumiferonº, uma mistura purificada de interferons alfa natu- rais (Sumitomo, Japan) (g) Wellferonº, interferon alfa-n1 linfoblastoide (GlaxoSmithK!i- ne); (h) Infergenº, interferon alfa de consenso (InterMune Pharma- ceuticals, Inc., Brisbane, CA); (i) Alferonº, Uma mistura de interferons alfa naturais (Interferon Sciences, e Purdue Frederick Co., CT); (i) Viraferonº; (k) Interferon alfa de consenso de Amgen, Inc., Newbury Park, CA, Outras formas de interferon incluem: interferon beta, gama, tau e ômega, tais como Rebif (Interferon beta-1a) por Serono, Omniferon (interfe- ron natural) por Viragen, REBIF (interferon beta-1a) por Ares-Serono, Interfe- ron Ômega por BioMedicines; Interferon Alfa oral por Amarillo Biosciences;
f um interferon conjugado à um polímero solúvel em água ou à uma albumina humana, por exemplo, Albuferon (Human Genome Sciences), um agente antiviral, um interferon de consenso, interferon-tau ovino ou bovino.
Conjugados de interferon a um polímero solúvel em água são pretendidos incluir especialmente conjugados a homopolímeros de óxido de polialquileno tais como polietileno glicol (PEG) ou polipropileno glicóis, poli- óis polioxietilenados, copoliímeros dos mesmos e copolímeros de bloco dos mesmos.
Como uma alternativa para polímeros com base em óxido de poli- alquileno, materiais eficazmente não antigênicos tais como dextrano, pirroli- donas de polivinila, poliacrilamidas, a álcoois de polivinila, polimeros com base de carboidrato e similar(es) podem ser usados.
Visto que a modificação polimérica reduz suficientemente resposta antigênica, o interferon estranho não necessita ser completamente autólogo.
Interferon usado para preparar = conjugados de polímero podem ser preparados de um extrato mamífero, tais é 15 como interferon humano, ruminante ou bovino, ou recombinantemente pro- duzido.
Preferidos são conjugados de interferon a polietileno glicol, também ' conhecido como interferon peguilados. (2) Ribavirina, tais como ribavirina (1-beta-D-ribofuranosil-1H- 1,2 ,4-triazol-3-carboxamida) de Valeant Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, CA); Rebetolº de Schering Corporation, Keniworth, NJ, e Copegus? de Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ; e novos análogos de ribavirina em desen- volvimento tais como Levovirina e Viramidina por Valeant, (3) Derivados de tiazolidina que mostram pertinente inibição em um ensaio de HPLV de fase reversa com uma proteína de fusão NS3/4A e — substrato de NSSA/5B (Sudo K. e outro(s), Antiviral Research, 1996, 32, 9- 18), especialmente composto RD-1-6250, possuindo uma porção de cinna- moila fundida substituída com uma cadeia alquila longa, RD4 6205 e RD4 6193; (4) Tiazolidinas e benzanilidas identificadas em Kakiuchi N. e ou- tro(s)J FEBS Letters 421, 217-220; Takeshita N. e outro(s) Analytical Bio- chemistry, 1997, 247, 242-246; (5) Uma fenan-trenequinona possuindo atividade contra protease
: em um ensaio SDS-PAGE e autoradiográfia isolado do caldo de cultura de fermentação de Streptomyces sp., Sch 68631 (Chu M. e outro(s), Tetrahe- dron Letters, 1996, 37, 7229-7232), e Sch 351633, isolado do fungo Penicil- lium griseofulvum, que demonstra atividade em um ensaio de proximidade decintilação (Chu M. et al, Bioorganic e Medicinal Chemistry Letters 9, 1949- 1952); (6) Inibidores de protease. Exemplos incluem inibidores com base em substrato de NS3 protease (Attwood e outro(s), Antiviral peptide derivatives, PCT WO 98/22496, 1998; Attwood e outro(s), Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999, 10, 259-273; Attwood e outro, Preparation and Use of Amino acid deri- : vatives as anti-viral agents, Publicação de Patente Alemã DE 19914474; Tung e outro(s) Inhibitors of serina proteases, particularly hepatite C virus NS3 protease; PCT WO 98/17679), incluindo alfacetoamidas e hidrazinou- : 15 reias, e inibidores que terminam em um eletrófilo tal como um ácido borônico ou fosfonato (Llinas-Brunet e outro(s) Hepatite C inibidor peptide analogues, : PCT WO 99/07734) estão sendo investigados.
Os inibidores de NS3 protease não baseada em substrato tais como derivados de 2,4,6-tri-hidróxi-3-nitro-benzamida (Sudo K. e outro(s), Biochemical e Biophysical Research Communications, 1997, 238 643-647, Sudo K. e outro(s) Antiviral Chemistry e Chemotherapy, 1998, 9, 186), inclu- indo RD3-4082 e RD3-4078, o formador substituído na amida com uma ca- deia de carbono 14 e o último processando um grupo para-fenoxifenila estão também sendo investigados.
Sch 68631, uma fenantrenoquinona, é um inibidor de HVC pro- tease (Chu M e outro(s), Tetrahedron Letters 37:7229-7232, 1996). Em outro exemplo pelos outros mesmos autores, Sch 351633, isolado dos fungos Pe- nicillium grieofulvum, foi identificado como um inibidor de protease (Chu M. e outro(s), Bioorganic e Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952). A potência —nanomolar contra a enzima de HCV NS3 protease foi obtida pelo planeja- mento de inibidores seletivos com base na macromolécula eglin c. Eglin c, isolada de sanguessuga, é um inibidor potente de várias serina proteases
” tais como S. griseus proteases A e B, v-quimiotripsina, quimase e subtilisi- na.
Qasim M.A. e outro(s), Biochemistry 36:1598-1607, 1997. As patentes dos Estados Unidos que descrevem inibidores de protease para o tratamento de HCV incluem, por exemplo, Patente dos Es- tados Unidos 6.004.933 por Spruce e outro(s) (incorporado aqui por referên- cia em sua totalidade) que descreve uma classe de inibidores de cisteíina protease para inibição de HCV endopeptidase 2; Patente dos Estados Uni- dos 5.990.276 por Zhang e outro(s) (incorporado aqui por referência em sua totalidade) que descreve inibidores sintéticos de vírus da hepatite C NS3 protease; Patente dos Estados Unidos 5.538.865 por Reyes e outro(s) (in- corporado aqui por referência em sua totalidade). Os peptídeos como inibi- . dores de NS3 serina protease de HCV são descritos no WO 02/008251 por Corvas International, Inc., e WO 02/08187 e WO 02/008256 por Schering s Corporation (incorporado aqui por referência em suas totalidades). Tripeptí- deos inibidores HCV são descritos nas Patentes dos Estados nº* 6.534.523, ! 6.410.531 e 6.420.380 por Boehringer Ingelheim e WO 02/060926 por Bristol Myers Squibb (incorporado aqui por referência em suas totalidades). Os pep- tídeos de diarila como inibidores de NS3 serina protease de HCV são descri- tos no WO 02/48172 por Schering Corporation (incorporado aqui por refe- rência). As imidazoleidinonas como inibidores de NS3 serina protease de HCV são descritos no WO 02/18198 por Schering Corporation e WO 02/48157 por Bristol Myers Squibb (incorporado aqui por referência em suas totalidades). WO 98/17679 por Vertex Pharmaceuticals e WO 02/48116 por Bristol Myers Squibb também descrevem inibidores de HCV protease (incor- —porados aqui por referência em suas totalidades). Os inibidores de HCV NS3-4A serina protease incluindo BILN 2061 por Boehringer Ingelheim, VX-950 por Vertex, SCH 6/7 por Schering- Plough, TMC-435350 (Tibotec/Johnson&Johnson) e outros compostos atu- almente em desenvolvimento clínico; Inibidores de NS3 com base em substrato, incluindo alfacetoa- midas e hidrazinoureias, e inibidores que terminam em um eletrófilo tal como um ácido borônico ou fosfonato; Inibidores de NS3 protease não baseada
, em substrato tais como derivados de 2,4,6-tri-hidróxi-3-nitro-benzamida in- cluindo RD3-4082 e RD3-4078, o formador substituído na amida com uma cadeia de carbono 14 e o último processando um grupo para-fenoxifenila; e Sch68631, uma fenantrenoquinona, um inibidor de HCV protease.
O Sch 351633, isolado dos fungos Penicillium griseofulvum foi identificado como um inibidor de protease. Eglin c, isolado de sanguessuga é um inibidor potente de várias serina proteases tais como S. griseus protea- ses A e B, a-quimiotripsina, quimase e subtilisina.
A Patente dos Estados Unidos nº 6004933 (incorporada aqui por referência em sua totalidade) descreve uma classe de inibidores de cisteina protease a partir da inibição de HCV endopeptidase 2; inibidores sintéticos de HCV NS3 protease (pat), tripeptídeos inibidores de HCV (pat), peptídeos de diarila tais como inibidores de NS3 serina protease de HCV (pat), Imida- : zolidindionas como inibidores de NS3 serina protease de HCV (pat). 2 Ts Tiazolidinas e benzanilidas (ref). Derivados de tiazolidina que mostram inibição relevante em um ensaio de HPLC de fase reversa com É uma proteína de fusão NS3/4A e substrato NSSA/5B especialmente compos- to RD-16250 possuindo uma porção de cinamoíla fundida substituída com uma cadeia de alquila longa, RD4 6205 e RD4 6193. Inibidores de HCV NSSA incluindo BMS-790052 por Bristol- Myers Squibb e outros compostos atualmente em desenvolvimento clínico.
Penan-trenequinona posssuindo atividade contra protease em um ensaio de autorradiografia e SDS-PAGE isolado do caldo de cultura de fermentação de Streptomyces sp, Sch68631 e Sch351633, isolado dos fun- gos Penicilium griseofulvum, que demonstram atividade em um ensaio de proximidade de cintilação.
(7) Inibidores de nucleosídeo ou não nucleosídeo de RNA poli- merase dependente de RNA de HCV NS5B, tal como 2'-C-metil-3'-O-L-valina éster ribofuranosil citidina (Idenix) como descrito no WO 2004/002422 A2 (incorporado aqui por referência em sua totalidade), R803 (Rigel), JTK-003 (Japan Tabacco), HCV-086 (ViroPharma/Wyeth) e outros compostos atual- mente em desenvolvimento clínico;
” gliotoxina (ref) e o produto natural cerulenina; 2'-fluoronucleosídeos; Outros análogos de nucleosídeo como descrito no WO 02/057287 A2, WO 02/057425 A2, WO 01/90121, WO 01/92282, e patente dos estados Unidos nº 6.812.219, as descrições das quais são incorporadas aqui por referência em sua totalidade.
Idenix Pharmaceuticals descreve o uso de nucleosídeos ramifi- cados no tratamento de flaviviruses (incluindo HCV) e pestiviruses na Publi- cação de Patente nº* WO 01/90121 e WO 01/92282 (incorporadas aqui por referência em suas totalidades). Especificamente, um método para o trata- mento de infecção de hepatite C (e flaviviruses e pestiviruses) em humanos e outros animais é descrito nas publicações de Idenix que incluem adminis- ! trar uma quantidade eficaz de nucleosídeos B-D ou B-L de 1º, 2º, 3 ou 4' ra- - mificações biologicamente ativos ou um sal farmaceuticamente aceitável ou — profármaco dos mesmos, administrados sozinhos ou em combinação com : ou agente antiviral, opcionalmente em um veículo farmaceuticamente aceitá- vel. Certos nucleosídeos B-D ou B-L de 1', 2', 3, ou 4' ramificações biologi- camente ativos, incluindo Telbivudine, são descritos nas patentes dos Esta- dos Unidos 6.395.716 e 6.875.751, cada das quais é incorporada aqui por referência.
Outros pedidos de patente que descrevem o uso de certos aná- logos de nucleosídeo para tratar vírus da hepatite C incluem: PCT- CAOO/01316 (WO 01/32153; depositado 3 de novembro de 2000) e PCT/CA01/00197 (WO 01/60315; depositado 19 de fevereiro de 2001) depo- sitado por BioChem Pharma, Inc, (now Shire Biochem, Inc); PCT/US02/01531 (WO 02/057425; depositado 18 de janeiro de 2002) e PCT/US02/03086 (WO 02/057287; depositado 18 de janeiro de 2002) depo- sitado por Merck & Co., Inc., PCT/EPO01/09633 (WO 02/18404; publicado 21 de agosto de 2001) depositado por Roche, e Publicação de PCT nº WO 01/79246 (depositado 13 de abril de 2001), WO 02/32920 (depositado 18 de outubro de 2001) e WO 02/48165 por Pharmasset, Ltd. (as descrições das quais são incorporadas aqui por referência em suas totalidades)
Publicação de PCT nº WO 99/43691 por Emory University (in- corporado aqui por referência em sua totalidade), intitulado "2'-fluoronucle- osideos" descreve o uso de certos 2'-fluoronucleosídeos para tratar HCV.
Eldrup e outro(s) (Oral Session V, Hepatite C Virus, Flaviviridae; 16º Conferência Internacional sobre Pesquisa Antiviral (27 de abril de 2003, Savannah, GA)) descrevem a relação de atividade de estrutura de nucleosí- deos 2'-modificados para inibição de HCV. Bhat e outro(s) (Oral Session V, Hepatite C Virus, Flaviviridae, 2003 (Oral Session V, Hepatite C Virus, Flaviviridae; 16º Conferência Inter- nacional sobre Pesquisa Antiviral (27 de abril de 2003, Savannah, GA); p A75) descrevem a síntese e propriedades farmacocinéticas de análogos de * nucleosídeo como inibidores possíveis de replicação de HCV RNA. Os auto- res descrevem que os nucleosídeos 2'-modificados demonstram atividade É inibidora potente em ensaios de replicação com base em célula.
õ 15 Olsen e outro(s) (Oral Session V, Hepatite C Virus, Flaviviridae; 16º Conferência Internacional sobre Pesquisa Antiviral (27 de abril de 2003, Savannah, Ga)p A76) também descrevem os efeitos dos nucleosídeos 2'- modificados sobre a replicação de HCV RNA.
(8) Inibidores de nucleosídeo polimerase e gliotoxina (Ferrari R. e outro(s) Journal of Virology, 1999, 73, 1649-1654), e o produto natural ce- rulenina (Lohmann V. e outro(s) Virology, 1998, 249, 108-118); (9) Inibidores de HCV NS3 helicase, tal como VP. 50406 por Vi- roPhama e comportos de Vertex. Outros inibidores de helicase (Diana G.D. e outro(s), Compounds, compositions e methods for treatment of hepatite C, Patente dos Estados Unidos 5.633.358 (incorporado aqui por referência em sua totalidade); Diana G.D. e outro(s), Piperidin derivatives, pharmaceutical compositions thereof e their use no tratamento de hepatite C, PCT WO 97/36554); (10) Oligodesoxinucleotídeos de fosforoticato antissensos (S- —ODN) complementares aos trechos de sequência na região 5' de não codifi- cação (NCR) do vírus (Alt M. e outro(s), Hepatology, 1995, 22, 707-717), ou nucleotídeos 326-348 compreendendo o final 3' da NCR e nucleotídeos 371-
388 localizados na região de codificação do núcleo do HCV RNA (Alt M. e outro(s), Archives of Virology, 1997, 142, 589-599; Galderisi U. e outro(s), Journal of Cellular Physiology, 199, 181, 251-257); tal como ISIS 14803 por Isis Pharm/Elan, antissenso por Hybridon, antissenso por AVI bioPharma, Ss (11) Inibidores de translação dependente de IRES (Ikeda N e ou- tro(s), Agent for the prevention e treatment of hepatite C, Patente Japonesa Pub.
JP-08268890; Kai Y e outro(s) Prevention e treatment of viral diseases, Patente Japonesa Pub.
JP-10101591); tal como ISIS 14803 por Isis Pharmv/Elan, inibidor de IRES por Anadys, inibidores de IRES por Immusol, química de RNA alvo por PTC Therapeutics (12) Ribozimas, tais como ribozimas resistentes a nuclease S (Maccjak, D.J. e outro(s), Hepatology 1999, 30, resumo 995) e aqueles diri- gidos na Patente dos Estados Unidos 6.043.077 por Barber e outro(s), e Pa- À tente dos Estados Unidos nº 5.869.253 e 5.610.054 por Draper e outro(s) É 15 (incorporados aqui por referência em suas totalidades) por exemplo, HEP- TAZYME por RPI : (13) siRNA dirigido contra genoma de HCV (14) inibidor de replicação de HCV de quaisquer outros meca- nismos tal como por VP50406ViroPharama/Wyeth, inibidores de Achillion, Arrow (15) um inibidor de outros alvos no ciclo de vida de HCV incluin- do início, montagem e maturação viral (16) Um agente de imunomodulação tal como um inibidor de IMPDH, ácido micofenólico, um sal ou um profármaco do mesmo, micofeno- lato de sódio ou micofenolato mofetila, ou Merimebodib (VX-497); timosina alfa-1 (Zadaxin, por SciClone); ou um agonista receptor de S1P, por exem- plo, FTY720 ou análogo do mesmo opcionalmente fosforilado. (17) Um agente antifibrótico, tal como um derivado de N-fenil-2- pirimidina-amina, imatinibe (Gleevac), IP-501 por Indevus, e Interferon gama 1bdelnterMune (18) Vacina terapêutica por Intercell, Epimmune/Genecor, Merix, Tripep (Chron-VacC), imunoterapia (Therapore) por Avant, terapia de célula
T por CellExSys, anticorpo monoclonal XTL-002 por STL, ANA 246 e ANA 246 BY Anadys, (19) Outros compostos heterogêneos incluindo 1-amino-alquilci- clo-hexanos (Patente dos Estados Unidos nº 6.034.134 por Gold e outro(s)), —alquil lipídeos (Patente dos Estados Unidos nº 5.922.757 por Chojkier e ou- tro(s)), vitamina E e outros antioxidantes (Patente dos Estados Unidos nº
5.922.757 por Chojkier e outro(s)), amantadina, ácidos de bílis (Patente dos Estados Unidos nº 5.846.99964 por Ozeki e outro(s)), ácido N-(fosfonoacetl)- L-aspártico,) Patente dos Estados Unidos nº 5.830.905 por Diana e outro(s)), benzenodicarboxamidas (Patente dos Estados Unidos nº 5.633.388 por Dia- ne e outro(s)), derivados de ácido poliadenílico (Patente dos Estados Unidos . nº 5.496.546 por Wang e outro(s)), 2'3'-didesoxiinosina (Patente dos Estados Unidos nº 5.026.687 por Yarchoan e outro(s)), benzimidazois (Patente dos Estados Unidos nº 5.891.874 por Colacino e outro(s)), extratos de planta . 15 (Patente dos Estados Unidos nº 5.837.257 por Tsai e outro(s), Patente dos Estados Unidos nº 5.725.859 por Omer e outro(s), e Patente dos Estados Unidos nº 6.056.961) e piperidinas (Patente dos Estados Unidos nº
5.830.905 por Diana e outro(s)); as descrições das quais são incorporadas aqui por referência em suas totalidades. Além disso, esqualeno, telbivudina, ácido N(fosfonoacetil)-L-aspártico, benzenodicarboxamidas, derivados de ácido poliadenílico, inibidores de glicosilação, e agente citoprotetores não específicos que bloqueiam lesão celular causada pela infecção de vírus. (20) Qualquer outro composto atualmente em desenvolvimento clínico ou pré-clínico para o tratamento de HCV, incluindo Interleucina-10 —(Schering-Plough), AMANTADINA (Symmetrel) por Endo Labs Solvay, inibi- dor IDN-6556 de caspase por Idun Pharma, HCV/MF59 por Chiron, CIVACIR (Hepatite C Immune Globulin) por NABI, CEPLENE (dicloreto de histamina) por Maxim, IDN-6556 por Idun PHARM, T67, um inibidor de beta-tubulina, por Tularik, uma vacina terapêutica direcionado ao E2 por Innogenetics, FK788 por Fujisava Helathcare, IAB1016 (Siliphos, fitossoma de colina de silibin-fosfatidila oral), inibidor de fusão por Trimeris, Dication por Immtech, hemopurifier por Aethlon Medical, UT 231B por United Therapeutics.
(21) Antagonistas análogos de nucleosídeo de purina de TIR7 (receptores do tipo tol!) desenvolvidos por Anadys, por exemplo, Isotorabine (ANA2Z45) e e seu profármaco (ANAS9S75), que são descritos nos pedidos eu- ropeus EP348446 e EP636372, publicações internacionais WO03/045968, WOO05/121162e WO05/25583, e Patente dos estados Unidos 6/973322, ca- da dos quais é incorporado aqui por referência.
(22) Inibidores de não nucleosídeo desenvolvidos por Genelabs e descritos nas publicações de internacionais VWOZ2004/108687, WO?2005/12288, e WO2006/076529, cada dos quais é incorporada por refe- rência.
(23) Outros coagentes (por exemplo, compostos não imunomo- duladores ou imunomoduladores) que podem ser usados em combinação com um composto desta invenção incluem, porém não são limitados a, a- - queles especificados nos WO 02/18369 e WO2008021927A2 (por exemplo, ' 15 BMS-790052), as estruturas de referidos compostos são incorporadas aqui por referência.
í Os métodos desta invenção podem também envolver a adminis- tração de de outro componente compreendendo um agente adicional sele- cionado de um agente imunomodulador; um agente antiviral; um inibidor de HCV protease; um inibidor de outro alvo no ciclo de vida de HCV; um inibidor de CYP; ou combinações dos mesmos.
Consequentemente, em outra modalidade, esta invenção forne- ce um método compreendendo administrar um composto da invenção e ou- tro agente antiviral, preferivelmente um agente anti-HCV. Tais agentes antivi- rais incluem, porém não são limitados a, agentes imunomoduladores, tais como a, É, e ô interferons, compostos de interferon-a derivados peguilados, e timosina; outros agentes antivirais, tais como ribavirina, amantadina, e tel- bivudina; outros anticorpos de hepatite C proteases (inibidores de NS2-NS3 e inibidores de NS3-NS4A); inibidores de outros alvos no ciclo de vida de HCV, incluindo helicase, polimerase, e inibidores de metaloprotease; inibido- res de entrada de ribossomo interna; inibidores virais de amplo espectro, tais como inibidores de IMPDH (por exemplo, compostos de Patente dos Esta-
dos Unidos 5.807, 876.6, 498.178, 6.344, 465.6, 054.472, WO 97/40028, WO 98/40381, WO 00/56331, e ácido micofenólico e derivados dos mesmos, e incluindo, porém não limitados a, VX-497, VX-148, e/ou VX-944); ou com- binação de quaisquer dos acima. De acordo com o antecedente, a presente invenção fornece em ainda outro(s) aspecto(s): * Uma composição farmacêutica compreendendo a) um primeiro agente que é um composto da invenção, por exemplo, um composto de fór- mula | ou quaisquer subfórmulas, e b) um coagente, por exemplo, um se- gundo agente fármaco como definido acima. * Um método como acima definido compreendendo coadminis- é tração, por exemplo, concomitantemente ou em sequência, de uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, por exemplo, . um composto de fórmula | ou quaisquer subfórmulas do mesmo, e um coa- à. 15 gente, por exemplo, um segundo agente fármaco como definido acima.
Os termos "coadministração" ou "administração combinada" ou similar(es) como utilizados aqui são destinados a abranger administração dos agentes terapêuticos selecionados a um único paciente, e são destina- dos a incluir regimes de tratamento em que os agentes são necessariamente administrados pela mesma rotina de administração ou ao mesmo tempo. As combinações fixadas estão também dentro do escopo da presente invenção. A administração de uma composição farmacêutica da invenção resulta em um efeito benéfico, por exemplo, um efeito terapêutico sinérgico, em compa- ração a uma monoterapia aplicando apenas um de seus ingredientes farma- — ceuticamente ativos.
Cada componente de uma composição de acordo com esta in- venção pode ser administrado separadamente, juntamente, ou em qualquer combinação do mesmo. Como reconhecido por qualquer médico versado, as dosagens de interferon são tipicamente medidas em IU (por exemplo, cerca de4milhões!U acerca de 12 milhões IU).
Se um agente adicional fosse selecionado de outro inibidor de CYP, o método, consequentemente, empregaria dois ou mais inibidores de
CYP. Cada componente pode ser administrado em uma ou mais formas de dosagem. Cada forma de dosagem pode ser administrada ao paciente em qualquer ordem.
O composto da invenção e qualquer agente adicional podem ser formulados em formas de dosagens separadas. Alternativamente, para au- mentar o número de formas de dosagem administradas a um paciente, o composto da invenção e qualquer agente adicional podem ser formulados juntos em qualquer combinação. Por exemplo, o composto da invenção ini- bidor pode ser formulado em uma forma de dosagem e o agente adicional pode ser formulado junto ou em outra forma de dosagem. Quaisquer formas separadas podem ser administradas ao mesmo tempo ou tempos diferentes. = Alternativamente, uma composição desta invenção compreende um agente adicional como descrito aqui. Cada componente pode estar pre- g sente em composições individuais, composições de combinação, ou em uma ' 15 únicacomposição. Uso em Distúrbio Associado com HCVs Os compostos da presente invenção têm propriedades farmaco- lógicas valiosas e são úteis no tratamento de doenças. Em certas modalida- des, os compostos da invenção são úteis no tratamento de distúrbio associ- adocomHCVWVs, por exemplo, como fármacos para tratar infecção de HCV.
O termo "uso" inclui qualquer um ou mais das seguintes modali- dades da invenção, respectivamente: o uso no tratamento de distúrbio asso- ciado com HCVs; o uso para a fabricação de composições farmacêuticas para uso no tratamento destas doenças, por exemplo, na fabricação de um medicamento; métodos de uso de compostos da invenção no tratamento destas doenças; preparações farmacêuticas tendo compostos da invenção pra o tratamento destas doenças; e compostos da invenção para uso no tra- tamento destas doenças; quando apropriado e conveniente, se não for de outro modo indicado. Em particular, as doenças a serem tratadas, e que são desse modo preferido para uso de um composto da presente invenção, são selecionadas de distúrbio associado com HCVs, incluindo aqueles corres- pondendo à infecção de HCV, bem como aquelas doenças que dependem da atividade de uma ou mais das proteínas NS3, NS4A, NS4B, NS5SA e NS5B, ou um complexo de NS3-NS4A, NS4A-NS4B, NS4B-NSS5A ou NSSA- NS5B.
O termo "uso" também inclui modalidades de composições aqui que se ligam a uma proteína de HCV suficientemente para servir como traçado- res ou rótulos, de modo que quando acopladas a um flúor ou rótulo, ou tor- nadas radioativas, podem ser usadas como um reagente de pesquisa ou como um diagnóstico ou agente de imageamento.
Em certas modalidades, um composto da presente invenção é usado para tratar doenças associadas com HCV, e o uso do composto da presente invenção como um inibidor de qualquer um ou mais HCVs.
É con- siderado que um uso pode ser um tratamento de inibição de uma ou mais : cepas de HCV.
Ensaios A inibição de atividade de HCV pode ser medida usando vrios . 15 ensaios disponíveis na técnica.
Um exemplo de tal ensaio pode ser encon- trado em Anal Biochem. 1996 240(1): 60-7; que é incorporado por referência ] em sua totalidade.
Os ensaios para medição de atividade de HCV são tam- bém descritos na seção de experimento abaixo.
Procedimento Sintético Os compostos da presente invenção são preparados a partir de compostos comumente disponíveis usando procedimentos conhecidos por aqueles versados na técnica, incluindo quaisquer uma ou mais das seguin- tes condições sem limitação: Dentro do escopo deste texto, apenas um grupo facilmente re- —movível que não é um constituinte do produto final desejado particular dos compostos da presente invenção é designado um "grupo de proteção", a menos que o contexto indique de outro modo.
A proteção de grupos funcio- nais por tais grupos de proteção, os próprios grupos de proteção, e suas re- ações de clivagem são descritas, por exemplo, em trabalhos de referência — padrões, tais como, por exemplo, Science of Synthesis: Houben-Weyl Me- thods of Molecular Transformation.
Georg Tieme Verlag, Stuttgart, Alema- nha. 2005. 41627 pp. (URL: http:/Mww.science-of-synthesis.com (Electronic
Version, 48 Volumes)); J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Che- mistry", Plenum Press, Londres e Nova lorque 1973, em T. W. Greene e P.
G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Terceira edição, Wi- ley, Nova lorque 1999, em "The Peptides"; Volume 3 (editoras: E. Gross e J.
Meienhofer), Academic Press, Londres e Nova lorque 1981, em "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4º edição, Volume 15/1, Georg Tieme Verlag, Stuttgart 1974, em H.-D. Jakubke e H. Jeschkeit, "Aminosãuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, e Basel 1982, e em Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Deriva- te" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides e Derivatives), Georg é Tieme Verlag, Stuttgart 1974. Uma característica de grupos de proteção é que eles podem ser removidos facilmente (isto é, sem a ocorrência de rea- Ê ções secundárias indesejadas), por exemplo, por hidrólise, redução, fotólise . 15 ou alternativamente sob condições fisiológicas (por exemplo, por clivagem enzimática) É As misturas de isômeros obteníveis de acordo com a invenção podem ser separadas de uma maneira conhecida de per si nos isômeros individuais; os diastereoisômeros podem ser separados, por exemplo, por divisão entre misturas de solvente polifásicas, recristalização e/ou separação cromatográfica, por exemplo, sobre sílica-gel ou por, por exemplo, cromato- grafia líquida de pressão média sobre uma coluna de fase reversa, e os ra- cematos podem ser separados, por exemplo, pela formação de sais com reagentes de formação de sal opcionalmente puros e separação da mistura de diastereoisômeros desse modo obtido, por exemplo, por meio de cristali- zação fracional, ou por cromatografia sobre materiais de coluna opcional- mente ativos.
Os intermediários e produtos finais podem ser preparados e/ou purificados de acordo com métodos padrões, por exemplo, usando métodos cromatográficos, métodos de distribuição, (re-) cristalização, e similar(es). Condições de Processo Geral O seguinte aplica-se em geral a todos os processos menciona-
dos ao longo desta descrição.
As etapas de processo para sintetizar os compostos da invenção podem ser realizadas sob condições de reação que são conhecidas de per si, incluindo aquelas mencionadas especificamente, na ausência ou, costu- meiramente, na presença de solventes ou diluentes, incluindo, por exemplo, solventes ou diluentes que são inertes em relação aos reagentes usados e os dissolvem, na ausência ou presença de catalisadores, condensação ou agentes neutralizantes, por exemplo, permutas de ferro, tais como permuta- dores de cátion, por exemplo, na forma H*, dependendo da natureza da rea- ção e/ou para os reagentes em temperatura reduzida, normal ou elevada, por exemplo, em uma faixa de temperatura de cerca de -100ºC a cerca de . 190ºC, incluindo, por exemplo, de aproximadamente -80ºC a aproximada- mente 150ºC, por exemplo de -80 a -60ºC, em temperatura ambiente, de -20 a 40ºC ou em temperatura de refluxo, sob pressão atmosférica ou em um ç 15 vaso fechado, onde apropriado sob pressão, e/ou em uma atmosfera inerte, por exemplo, sob uma atmosfera de argônio ou nitrogênio. | Em todos os estágios das reações, as misturas de isômeros que são formadas podem ser separadas nos isômeros individuais, por exemplo, diastereoisômeros ou enantiômeros, ou em quaisquer misturas desejadas de isômeros, por exemplo, racematos ou misturas de diastereoisômeros, por exemplo, analogamente aos métodos descritos no Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Tieme Verlag, Stuttgart, Alemanha, 2005.
Os solventes, a partir dos quais aqueles solventes que são ade- —quados para qualquer reação particular podem ser selecionados, incluem aqueles mencionados especificamente ou, por exemplo, água, ésteres, tais como alquila inferior-alcanatos inferiores, por exemplo, acetato de etila, éte- res, tais como éteres alifáticos, por exemplo, dietil éter, ou éteres cíclicos, por exemplo, tetra-hidrofurano ou dioxano, hidrocarbonetos aromáticos líqui- dos, talcomo benzeno ou tolueno, álcoois, tal como metanol, etanol ou 1- ou 2-propanol, nitrilas, tal como acetonitrila, hidrocarbonetos halogenados, tal como cloreto de metileno ou cloroformiato, amidas de ácido, tal como dime-
tiformamida ou dimetil acetamida, bases, tais como bases de nitrogênio he- terocíclico, por exemplo, piridina ou N-metilpirrolidin-2-ona, anidridos de áci- do carboxílico, tais como anidridos de ácido alcanoico inferior, por exemplo, anidrido acético, hidrocarbonetos cíclicos, lineares ou ramíficados, tal como ciclo-hexano, hexano ou isopentano, ou misturas destes solventes, por e- xemplo, soluções aquosas, a menos que de outro modo indicado na descri- ção dos processos.
Tais misturas de solventes podem também ser usadas em preparação, por exemplo, por cromatografia ou divisão.
Os compostos, incluindo seus sais, podem também ser obtidos naforma de hidratos, ou seus cristais podem, por exemplo, incluir o solvente usado para cristalização.
As formas cristalinas diferentes podem estar pre- sentes.
A invenção refere-se também aquelas formas do processo em . que um composto obtenível como um intermediário em qualquer estágio do Ê 15 processo é usado como material de partida e as etapas de processos restan- tes são realizadas, ou em que um material de partida é formado sob as con- À dições de reação ou é usado na forma de um derivado, por exemplo, em um forma protegida ou na forma de um sal, ou um composto obtenível pelo pro- cesso de acordo com a invenção é produzido sob as condições de processo e processado também in situ.
Exemplificação da Invenção A invenção é também ilustrada pelos seguintes exemplos, os quais não devem ser interpretados para limitar o escopo da invenção.
A de- monstração de eficácia nestes ensaios é a previsão de eficácia em indiví- duos.
Métodos de Síntese Geral Todos os materiais de partida, blocos de construção, reagentes, ácidos, bases, agentes desidratantes, solventes, e catalisadores utilizados para a síntese dos compostos da presente invenção são comercialmente disponíveis ou podem ser produzidos por métodos de síntese orgânica co- nhecidos por alguém experiente versado na técnica (Houben-Weyl 4th Ed 1952, Methods of Organic Synthesis, Tieme, Volume 21). Também, os com-
postos da presente invenção podem ser produzidos por métodos de síntese orgânica conhecidos por alguém de experiência versado na técnica como mostrado nos seguintes exemplos.
LISTA DE ABREVIAÇÕES Ac Acetila ACN Acetonitrila ACOEVEtOAc Acetato de etila AcOH Ácido acético aq Aquoso Ar Arila Bn Benzila BR Bu Butila (nBu = n-butila, tBu = terc-butila) CDI Carbonildiimidazol| CH3;CN Acetonitrila . 15 DBU 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno DCE 1,2-Dicloroetano DCM Diclorometano DIPEA N-etildi-isopropilamina DMAP Dimetilaminopiridina DMF N N'-dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido El lonização por eletrovaporização EtO Dietiléter Et;N Trietilamina Ether Dietiléter EtoH Etanol FC Cromatografia rápida h Hora(s) HATU Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N N'N'- tetrametilurônio HBTU Hexafluorofosfato de O-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N' Nº tetrametilurônio
HCl Ácido clorídrico HOBt 1-Hidroxibenzotriazol HPLC Cromatrografia Líquida de Alta Performance HO Água ss. .L Litro(s) LC-MS Espectrometria de massa de cromatografia líquida Me Metila Mel lodometano MeOH Metanol| mg Miligrama min Minuto(s) mL Mililitro MS Espectrometria de Massa : Pd/C Paládio sobre carvão : 1 PG Grupo de proteção Ph Fenila Prep Preparativa Rf Relação de frentes RP Fase reversa Rt Tempo de retenção nt Temperatura ambiente SiO, Sílica-gel TBAF Fluoreto de tetrabutilamônio TEA Trietilamina TA Ácido trifluoroacético THF Tetra-hidrofurano TLC Cromatografia de camada fina Método de HPLC: Método A: So HPLO Instrumento: sistema Agilent Coluna: Zorbax eclipse XDB-C18, 1,8 microm., 2,1 x 50 mm,
fluxo 1 mL/min Solvente: CH3CN (0,1% de CF3CO2H), H20 (0,1% de CF3CO2H) Gradiente: 0-0,8 min: 10-95% de CH3CN, 0,8-1,2 min: 95% de CH3CN, 1,2-1,6 min 95% a 10% de CH3CN MétodoA2
HPLC Instrumento: sistema Agilent Coluna: MN Nucleosil C18HD CC70, 4 microm, 2,1 x 50 mm, fluxo 1 mL/min Solvente: CH3CN (0,1% de CF3CO2H), H20 (0,1% de CF3CO2H) Gradiente: 0-6 min: 20-100% de CH3CN, 6-7,5 min: 100% de CH3CN, : 7,5-8,0 min 100-20% de CH3CN Método A3: f HPLC . 15 Instrumento: sistema Agilent Coluna: Agilent Eclipse, 1,8 microm., 4,6 x 50 mm, fluxo 1 mL/min : Solvente: CH3CN (0,1% de CF3CO2H), H20 (0,1% de CF3CO2H) Gradiente: 0-6 min: 20-100% de CH3CN, 6-7,5 min: 100% de CH3CN, 7,5-8,0 min 100-20% de CH3CN Método A4:
LCMS Instrumento: sistema Agilent Coluna: Inertsil C8-3; 3,0x30mm; 3 um de tamanho de partícula, fluxo 2 mU/min Solvente: CH3CN, H20 (5 mM de formiato de amônio) Gradiente: 0-1,7 min: 5-95% de CH3CN, mantido durante 0,3 min, 2-2,1 min 95-5% de CH3CN Método A5:
LCMS Instrumento: sistema Agilent Coluna: Inertsil ODS-3; 3,0x30mm; 3 um de tamanho de partícula, flu- xo 2 mL/min
Solvente: CH3CN, H20 (5 mM de formiato de amônio) Gradiente: 0-1,7 min: 20-95% de CH3CN, mantido durante 0,3 min, 2-2,1 min 95-20% de CHSCN Método A6: s LOoMS Instrumento: sistema Agilent Coluna: Waters Atlantis dC18; 4,6x150mm; 5 um de tamanho de partí- cula, fluxo 1,41 mL/min Solvente: CH3CN (0,07% de TFA), H20 (0,1% de TFA) Gradiente: 0-19 min: 5-95% de CH3CN, mantido durante 0,8 min Método B: : HPLC Instrumento: sistema Agilent " Coluna: Waters Symmetry C18, 3,5 microm., 2,1 x 50 mm, . 15 fluxo 0,6 mL/min Solvente: CH3CN (0,1% de CF3CO2H), H20 (0,1% de CF3CO2H) à. Gradiente: 0-3,5 min: 20-95% de CH3CN, 3,5-5 min: 95% de CH3CN, 5,5-5,55 min 95% a 20% de CH3CN Método C:
HPLC Instrumento: sistema Agilent Coluna: MN Nucleosil C18HD CC70, 4 microm., fluxo 0,6 mL/min Solvente: CH3CN (0,1% de CF3CO2H), H20 (0,1% de CF3CO2H) Gradiente: 0-3,5 min: 20-95% de CH3CN, 3,5-5 min: 95% de CH3CN, 5,5-5,55 min 95% a 20% de CH3CN, 5,55-8 min 20% de CH3CN Método D:
HPLC Instrumento: sistema Agilent Coluna: Waters SunFire, 2,5 microm., 3 x 30 mm, fluxo 1,4 mL/min Solvente: CH3CN (0,1% de CF3CO2H), H20 (0,1% de CF3CO2H) Gradiente: 0-2,5 min: 10-98% de CH3CN, 2,5-3,2 min: 98% de CH3CN,
3,2-3,21 min 98% a 10% de CH3CN, 3,21-3,25 min 10% de CH3CN Método E:
LCMS Instrumento: sistema Agilent Coluna: Waters SunFire, 2,5 microm., 3 x 30 mm, fluxo 1,4 mL/min Solvente: CH3CN (0,1% de HCO2H), H20 (0,1% de HCO2H) Gradiente: 0-2,5 min: 10-98% de CH3CN, 2,5-3,2 min: 98% de CH3CN, 3,2-3,21 min 98% a 10% de CH3CN, 3,21-3,25 min 10% de CH3CN Método F: : LCMS Instrumento: sistema Agilent f Coluna: Waters SunFire, 2,1 x 50 mm, fluxo 0,6 mL/min : 15 Solvente: CH3CN (0,1% de HCO2H), H20 (0,1% de HCO2H) Gradiente: 0-2,5 min: 10-98% de CH3CN, 2,5-3,2 min: 98% de CH3CN, à 3,2-3,21 min 98% a 10% de CH3CN, 3,21-3,25 min 10% de CH3CN Método G:
LCMS Instrumento: sistema Agilent Coluna: Halo C18, 2,7 microm., 2,1 x 30 mm, fluxo 1,1 mL/min Solvente: CH3CN (0,1% de HCO2H), H20 (0,1% de HCO2H) Gradiente: 0-2 min: 5-95% de CH3CN, 2-2,6 min: 95% de CH3CN, 2,6- 2,65 min 95% a 5% de CH3CN, 2,65-3 min 5% de CH3CN Método H:
LCMS Instrumento: sistema Agilent Coluna: YMC ODS, 2,5 microm., 2,1 x 50 mm, fluxo 0,6 mL/min Solvente: CH3CN (0,1% de HCO2H), H20 (0,1% de HCO2H) Gradiente: 0-3,5 min: 20-95% de CH3CN, 3,5-5,5 min: 95% de CH3CN, 5,5-5,55 min 95% a 20% de CH3CN, 5,55-6 min 20% de
CH3CN Método |:
LCMS Instrumento: sistema Agilent Coluna Waters Atlantis, 2,1 x 30 mm, fluxo 0,6 mL/min Solvente: CH3CN (0,1% de HCO2H), H20 (0,1% de HCO2H) Gradiente: 0-2,5 min: 20-95% de CH3CN, 2,5-4,5 min: 95% de CH3CN, 4,5-4,55 min 95% a 20% de CH3CN, 4,55-5 min 20% de CH3CN Métodol2:
LCMS . Instrumento: sistema Agilent Coluna: Waters Atlantis, 2,1 x 30 mm, fluxo 0,6 mL/min Solvente: CH3CN (0,1% de HCO2H), H20 (0,1% de HCO2H) : 15 Gradiente: 0-2,5 min: 5-95% de CH3CN, 2,5-4,5 min: 95% de CH3CN, 4,5-4,55 min 95% a 5% de CH3CN, 4,55-5 min 5% de CH3CN Método 13:
LCMS Instrumento: sistema Agilent Coluna: Waters Atlantis, 3,0 microm., 2,1 x 30 mm, fluxo 0,6 mL/min Solvente: CH3CN (0,1% de HCO2H), H20 (0,1% de HCO2H) Gradiente: 0-3,5 min: 20-95% de CH3CN, 3,5-4,5 min: 95% de CH3CN, 4,5-4,55 min 95% a 20% de CH3CN, 4,55-5 min 20% de CH3CN MétodoJ:
MS Instrumento: sistema Agilent Método: Injeção de fluxo Detecção: API-ES, positivo/negativo MétodoK: HPLC preparativa Instrumento: Sistema Gilson
Coluna: waters C18 ODB, 5 microm, 50 x 19 mm Solvente: CH3CN (0,1% de HCO2H); H20 (0,1% de HCO2H) Método L: HPLC preparativa Instrumento: Gilson Coluna: Sun-Fire prep C18 OBD 5 microm, Coluna 19 x 50 mm (fluxo 20mL/min) ou coluna 30 x 100 mm (fluxo 40mL/min) Solvente: CH3CN (0,1% de CF3CO2H) e H20 (0,1% de CF3CO2H) Gradiente: 0-20 min: 5-100% de CH3CN MétodoM: UPLC-MS Instrumento: Waters Coluna: Waters Atlantis, 2,1 x 30 mm, fluxo 0,6 mL/min É Solvente: CH3CN (0,1% de HCO2H), H20 (0,1% de HCO2H) . 15 Gradiente: 0-2,5 min: 20-95% de CH3CN, 2,5-4,5 min: 95% de CH3CN, 4,5-4,55 min 95% a 20% de CH3CN, 4,55-5 min 20% de Ú CH3CN Preparação do Intermediário |:
E ; o H o A O)
H À e º HA À no * Intermediário; e Etapa 1a: e) o HN q a" o Composto 1a
Uma suspensão de N-(terc-butoxicarbonil)-N-[4-(dimetilazaniomi- lideno)-1,4-di-hidropiridin-1-ilsulfonilJazanida (3 g; 9,955 mmol) preparada de acordo com o procedimento de Winum e outro(s) (Organic Letters 2001, 3, 2241) em DCM (24 mL) foi tratada com pirrolidina (0,864 mL; 10,453 mmol) eagitadaem temperatura ambiente durante 24 horas.
A mistura reacional foi cromatografada por FC sobre sílica-gel (eluente: CH2CI/EtOAc 100:1) para fornecer amida de ácido [N-(terc-butoxicarbonil)]-pirrolidina-1-sulfônico.
TLC: Rf (DCM/EtoOAc 100:1) = 0,40. Uma solução de amida de ácido [N-(terc- butoxicarbonil)]-pirrolidina-1-sulfônico (57,09 g; 223 mmol) em DCM (450 mL) foitratada com TFA (120 mL; 1,56 mol) e agitada em temperatura ambi- ente durante 7 horas.
A mistura reacional foi concentrada em vácuo e o oleo residual foi triturado com diisopropiléter.
O pó resultante foi lavado com dii- sopropiléter e secado sob vácuo elevado para fornecer o Composto 1a.
TLC: í Rf (DCM/EtOAc 50:1) = 0,10. . 15 Etapaib: o f ação & Ácido (1R,28)-1-tere butoxic arbonilamino- a 2-vinil-ciclopropanocarboxílico nº o ! rEÉrO mo O OO 9 q “o.
Composto 1b Uma solução de ácido (1R,2S)-1-terc-butoxicarbonilamino-2- vinil-ciclopropanocarboxílico preparada de acordo com o procedimento des- crito no WO2000/09558 (8,24 g; 36,3 mmol) em THF (160 mL) foi tratada com CDI (9,09 g; 54,4 mmol) e aquecida ao refluxo durante uma1 hora.
A mistura reacional resultante foi resfriada à temperatura ambiente e tratada com o Composto 1a (7,62 g; 50,8 mmol) seguido por DBU (8,28 g; 54,4 mmol). Após 16 horas em temperatura ambiente, a mistura reacional foi con- centrada, o resíduo foi absorvido em DCM e lavado com uma solução aquo- sa saturada de KHSO, (3x). As fases aquosas foram extraídas com DCM, os orgânicos foram combinados, secados sobre Na2SO, e concentrados em vácuo.
O resíduo foi cromatografado sobre sílica-gel (eluente: hexano/EtOAc
4:1) para fornecer o Composto 1b. LCMS (Método F) Tr = 3,21 min; MS (Mé- todo J): M/z = 358 [M-1] Etapa 1c: A. o Too
H o AN, dl HAL EO TT e. PO — & E o o o o H” nº Composto 1c O composto 1b (7,84 g; 21,81 mmol) foi tratado com 4N de HCI em dioxano (84 mL) em temperatura ambiente. Após 1,5 horas, a mistura reacional foi concentrada sob vácuo elevado para fornecer o Composto 1c . como seu sal de cloridrato. LCMS (Método E) Tr = 1,10 min; MS (Método J): M/z = 260 [M+1] Etapa 1d: < (6R.88)-10,10-Dimethyl-7-aza-dispiro e F [3.0.4. 1) decane-7,B-dicarboxylic acid 7tert-buty| ester Nº
N > > € 9 =, > o "Aro — yr érOo — à E
A ES n ) a O o Compound 1d 7-terc-butil éster de ácido (5R,8S)-10,10-dimetil-7-aza-diespiro [3.0.4. 1Jdecano-7 ,8-dicarboxílico é preparado pelo procedimento fornecido na página 113, linha 12 a página 114, linha 7 do Pedido de Patente Interna- cional de co-pendência PCT/EPO8/063460, qual passagem é expressamente incorporada aqui por referência. Uma solução do cloridrato do Composto 1c (1,363 g; 4,01 mmol) e 7-terc-butil éster de ácido (5R,88)-10,10-dimetil-7- aza-diespiro[3.0.4.1]decano-7,8-dicarboxílico (1,24 g; 4,01 mmol) em DMF (20 mL) foi tratada com DIPEA (2,745 mL; 16,03 mmol), resfriada a 0ºC e tratada com HBTU (1,9 g; 5,01 mmol). A mistura reacional foi agitada a 0ºC durante uma hora e em temperatura ambiente durante 19 horas, dividida entre água e EtOAc: Os orgânicos foram lavados sequencialmente com KH- SO, aquoso saturado, NaCO; e água, secados sobre Na;SO, e concentra- dos em vácuo.
O resíduo foi cromatografado sobre sílica-gel (eluente: DCM/MeOH 50:1) para fornecer o Composto 1d.
TLC: Rf (DCM/MeOH 98:2) = 0,28; MS (Método J): M/z = 549 [M-1] Etapa fe: — : ExrbO rf ErhO AL, o un” 9 o o e o * Composto 1e O cloridrato do composto 1e foi obtido do composto 1d (0,296 g; : 0,537 mmol) de acordo com o Método descrito na etapa 1c.
TLC: Rf - 10 (DCM/MeOH9:1)=0,48;MS (Método J): M/z =451 [M+1] : Etapa 1f o À 5 Ero PEA º DE PO "e a . a Composto 1f Uma solução do Composto 1e (0,287 g; 0,536 mmol) e BOC-L- terc-leucina (0,248 g; 1,072 mmol) em DCM (15 mL) foi resfriada a 0ºC e tratada com DIPEA (0,46 mL; 2,68 mmol) e HATU (0,611 g; 1,608 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas, concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Mé- todo K). Após a preparação (Preparação 2 = as frações foram tratadas com NaHCO; e concentradas; resíduo dividido entre água e EtOAc, extraído com EtOAc; os orgânicos combinados, secados sobre Na;SO, e concentrados) o Composto 1f foi obtido.
TLC: Rf (DCM/MeOH 96:4) = 0,70; MS (Método J): M/z = 662 [M-1]
Etapa 1g: srt a. x. 7 <, À. q Hu uH AA — À Er TETO oa E a ES: à i 1 O cloridrato do composto 1g foi obtido do composto 1f (0,204 9; 0,307 mmol) de acordo com o Método descrito na etapa 1c.
TLC: Rf (DCM/MeOH 9:1) = 0,39; MS (Método J): M/z = 564 [M+1] Etapaih: | a ? y o N.
N ” SN) AO H o HT N. à : tl O < o e WC) e eps AR . SEA T Compound 1h Uma solução do Composto 1 g (1,845 g; 3,07 mmol) e BOC-L- ciclo-hexilglicina (1,582 g; 6,15 mmol) em DCM (65 mL) foi resfriada a 0ºCe tratada com DIPEA (2,68 mL; 15,37 mmol) seguido por HATU (3,51 g; 9,22 mmol). Após 16 horas em temperatura ambiente, a mistura reacional foi divi- dida entre DCM e IN de HCl, os orgânicos foram extraídos com NaHCO;z aquoso saturado, secados sobre Na2SO, e concentrados.
A purificação por HPLC preparativa (Método K) seguido pela preparação (Preparação 2) for- neceu o Composto 1h.
LC-MS (Método E): Tr = 3,18 min; M/z = 826 [M+Na] Etapa 1i: H o H o no 2 E É ——— E a NDA sf Tu tl, O AE EO xN o io nn > no a e w o [2 T “TT mermediário!
O cloridrato do intermediário | foi obtido do composto 1h (1,64 g; 2,042 mmol) de acordo com o Método descrito na etapa 1c. LC-MS (Método E): Tr= 1,95 min; M/z = 703 [M+1] Preparação do Intermediário |l: À o H o o Ne & O
H H N Oo o maos AS O q o A . Intermediário 11 ? 5 Etapa2a T eta : À . o o o ko o 7-terc-butil éster de ácido (5R,8S)- composto 2a 10,10-dimetil-7-aza-diespiro[3.0.4.1]- decano-7,8-dicarboxílico - intermediário; 7-terc-butil éster de ácido (5R,8S)-10,10-dimetil-7-aza-diespiro [3.0.4.1)decano-7 ,8-dicarboxílico (32,84 g; 106 mmol) em DMF (1 L) foi tra- tado com K2CO; (22,00 g; 159 mmol) seguido por metiliodeto (9,93 mL; 159 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas, concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi dividido entre água e EtOAce extraído com EtOAc. Os orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secados sobre Na2SO, e concentrados. O resíduo foi cromatogra- fado sobre sílica-gel (eluente DOM/Etiléter 120:1) para fornecer o Composto 2a. TLC: Rf (DCM/Etiléter 120:1) = 0,22; MS (Método J): M/z = 346 [M+Na]
Etapa 2b: a 2 o N > o o Composto 2h O cloridrato do composto 2b foi obtido do composto 2a (6,3 g; 19,48 mmol) de acordo com o Método descrito na etapa 1c. MS (Método J): M/z = 224 [M+1] - 5 Etapa2c ' ! E A
H .: O.
NX AOS o o PR Compound 2c O composto 2c foi obtido do cloridrato do composto 2b (7,33 g; 27,93 mmol) de acordo com o Método descrito na etapa 1f seguido por cro- matografia sobre sílica-gel (eluente ciclo-hexano/EtOAc 1:1). TLC: Rf (hexa- no/EtOAc 4:1) = 0,37; MS (Método J): M/z = 437 [M+1] Etapazd: Dee — e
H E. im Lo q o ço o et TD» Composto 2d
O cloridrato do composto 2d foi obtido do composto 2c (10,55 g; 24,16 mmol) de acordo com o Método descrito na etapa 1c.
TLC: Rf (DCM/MeOH 95:5) = 0,39; MS (Método J): M/z = 337 [M+1] Etapa 2e: SM Dae o De te ço A IA " A * Composto 2e O composto 2e foi obtido do composto 2d (0,2 g; 0,456 mmol) de É acordo com o Método descrito na etapa uma hora.
LC-MS (Método G): Tr = 2,21 min; M/z = 598 [M+Na] : Etapa 2f: o SE. et AO [ a e ão dai, dA ANA o Na o A To Composto 2f Uma mistura do Composto 2e (1,136 g; 1,973 mmol) e LIOH.H2O (0,099g;2,17mmol)em THF/MeOH/água (6 mL; 2:1:1) foi agitada em tempe- ratura ambiente 16 horas.
A mistura reacional foi dividida entre água e EtO- Ac.
A fase aquosa foi acidificada com 1N de HCl e extraída com EtOAC.
Os orgânicos foram combinados, secados sobre Na;SO, e concentrados para um resíduo que foi cromatografado sobre sílica-gel (DCM/MeOH 100% a 9:1) para fornecer o Composto 2f.
LC-MS (Método G): Tr = 1,99 min; M/z = 562 [M+1]
Etapa 2g: Ho... g Pyrrolidine-1-sulfonic acid < EO SS. " . EA OoH 7 E dt. A ta, AA, RE E PO mo tc à TT ne Compound 29 Uma solução do Composto 2f (0,050 g; 0,089 mmol) e ((1R,2R)- 1-amino-2-etil-ciclopropanocarbonil)- amida de ácido pirrolidina-1-sulfônico (0,030 g; 0,093 mmol) em DCM (2 mL) foi resfriada a 0ºCe tratada com DI- : 5 PEA(0,078mL; 0,445 mmol) e HATU (0,102 g; 0,267 mmol). A mistura rea- cional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, dividida entre : DCM e 1N deHCl. Os orgânicos foram lavados com uma solução aquosa - saturada de NaHCO;, secados sobre Na2SO, e concentrados em vácuo a um resíduo que foi purificado por HPLC preparativa. Após a preparação (Preparação 2)o Composto 2g foi obtido. LC-MS (Método G): Tr = 2,25 min; M/z = 828 [M+Na] Etapa 2h: Ã H e o + H o o 2 A PO > TÉO
H H
A ADA AE RANA o à os " T» Intermediário II O cloridrato do intermediário 11 foi obtido do composto 2g (0,02 g; 0,025 mmol) de acordo com o Método descrito na etapa 1c. LC-MS (Método G):Tr=1,59 min; M/z = 706 [M+1] Preparação do Intermediário I1!!: ((1R,2R)-1-amino-2-etil-ciclopropanocarbo- nil)-amida de ácido pirrolidina-1-sulfônico:
o o dia) o o “” Intermediário IM Etapa 3a: o o
H AN. e. O. 5 o " o 5 o — o” n H Metil éster de ácido (1R,2S)-1-terc- Composto 3a butoxicarbonilamino-2-vinil- ciclopropanocarboxílico Uma solução de metil éster de ácido (1R,28S)-1-terc-butoxicar- bonilamino-2-vinil-ciclopropanocarboxílico preparada de acordo com o pro- cedimento descrito no WO20009558 (60,16 g; 249 mmol) em 2L EtOH foi hidrogenada em RT sob H>, catalisada por Rh-Al2O;3 (5 g). Em face da con- clusão, o catalisador foi filtrado e a solução concentrada sob vácuo elevado parafornecero Composto 3a. MS (Método J): M/z = 266 [M+Na] Etapa 3b: o H o A Às à TA" 1) - —. o & ºu w - Composto 3h Uma mistura do Composto 3a (10 g; 41,1 mmol) e LiIOH.HO (5,17 g; 123 mmol) em THF/MeOH/água (440 mL; 2:1:1) foi agitada em tem- peratura ambiente durante 20 horas. A mistura reacional foi concentrada. A fase aquosa resultante foi lavada com EtOAc, resfriada a 5ºC, acidificada com 6N de HCl e extraída com EtOAC. Os orgânicos foram combinados,
secados sobre Na2SO, e concentrados para um resíduo que foi cristalizado de cicio-hexano para fornecer o Composto 3b. LC-MS (Método G): Tr = 1,40 min; M/z = 252 [M+Na] Etapa 3c:
CW
UNA o o o H H Ad o mA OH Compoestoia o e au nd ns
H O e. : Oo H" yu Composto 3c O composto 3c foi obtido do composto 3b (5 g; 21,81 mmol) de - acordo com o Método descrito na etapa 1b. LC-MS (Método D): Tr = 1,91 min; M/z = 360 [M-1] : Etapa 3d: : H ? q HN j |
O Ê TILETTO S S x) H eeeetto, e! o o o nu”
H Cloridrato de ((1R,2R)-1-amino-2-etil-ciclopropanocarbonil)-amida —deácido Pirrolidina-1-sulfônico Cloridrato = de —((1R,2R)-1-amino-2-etil-ciclopropanocarbonil)- amida de ácido Pirrolidina-1-sulfônico foi obtido do composto 3c (4,602 g; 12,73 mmol) de acordo com o Método descrito na etapa 1c. LC-MS (Método E): Tr = 1,06 min; M/z = 262 [M+1] Exemplo1: Composto 13 ; . o e o Ns N.. ese
N L H H Y ““ N O o O "ou Í
* AN. a ovér ne o h E Ra. õ EO aa o " O
A CS Intermediário | Uma suspensão de ácido (S)-1-isopropil-piperidina-2-carboxílico (1,39 g; 8,11 mmol) em DMF (150 mL) foi tratada com HATU (3,86 9; 10,14 mmol) e DIPEA (3,54 mL; 20,29 mmol) e agitada em temperatura ambiente. A solução resultante foi tratada com o cloridrato do Intermediário | (5 g; 6,76 mmol) e agitada em RT sob Argônio durante uma hora. A mistura reacional foi absorvida em EtOAc, lavada com água. A fase aquosa foi extraída com í EtOAc. Os orgânicos foram combinados, lavados com NaHCO; aquoso satu- i- rado, secados sobre Na;SO, e concentrados para um óleo marrom. A purifi- 2— 10 caçãopor FC sobre sílica-gel (eluente: ciclo-hexano para ciclo-hexano/ ace- tona 3:2) forneceu o Composto 1 como uma espuma. TLC: Rf (ciclo : hexano/acetona 3:2) = 0,23; LC-MS (Método E): M/z = 856 [M+1]; HPLC (Método D): Tr = 2,13 min; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): à (ppm) = 10,2 (s, 1H), 9,6 (bs, 1H), 8,9 (d, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 5,5 (dt, 1H), 5,2 (d,
15. 1H),5,1(d, 1H), 4,55 (d, 1H), 4,35 (t, 1H), 4,15 (t, 1H), 4,05 (t, 1H), 3,4-3,65 (m, 5H), 3,3 (m, 4H), 3,1 (m, 2H), 2,85 (bs, 1H), 2,5 (t, 1H), 2,15 (m, 1H), 0,9- 2,0 (m, 42H), 0,85 (s, 3H), 0,8 (s, 3H). Exemplo 2: Composto 34 o a >< o H o o H o Q e Esto ma e ENO un Pe ” 1) nro "e A Tr. Intermediário || O cloridrato do composto 2 foi obtido do Intermediário 11 (0,28 g; 0,378 mmol) de acordo com o método descrito para a preparação do Com- posto 1. HPLC (Método B): Tr = 3,70 min; MS (Método J) M/z = 858 [M+1]
1H-RMN (400 MHz, metanol-d4): & (ppm) = 8,4 (d, 1H), 4,75 (d, 1H), 4,3 (d, 1H), 4,2 (t, 1H), 3,95 (bs, 1H), 3,4-3,7 (m, 9H), 3,0 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,05-2,1 (m, 43H), 1,05 (s, 9H), 0,9 (s, 3H), 0,95 (s, 3H). Os seguintes compostos foram preparados de uma maneira aná- loga Exemplo 3: Composto 15 a g
DECBAODASS IO Ne o N NA, O O
TER 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): ô (ppm) = 10,1 (s, 1H), 9,15 (bs, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 5,5 (m, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,1 (d, f 1H), 4,55 (d, 1H), 4,4 (t, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,1 (t, 1H), 3,4-3,6 (m, 4H), 3,2 0 qm 1H), 2,3 (mm, 1H), 2,1 (m, 1H), 1,2 (d, 3H), 1,15 (d, 31H), 0,9-2,0 (m, 32H), 0,95 (s, 9H), 0,85 (s, 3H), 0,8 (s, 3H). Exemplo 4: Composto 37 rá " Oo Ds 9 N No: NO " d da pa N O o Sr o ê
A 1IH-RMN (400 MHz, metanol-d4): à (ppm) = 8,4 (d, 1H), 5,75 (dt, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 4,7 (d, 1H), 4,3 (d, 1H), 4,2 (t, 1H), 3,8 (bs, 1H), 3,35-3,7 (m, 7H), 2,9-3,3 (m, 3H), 2,2 (m, 1H), 1,1-2,1 (m, 35H), 1,05 (s, 9H), 0,9 (s, 3H), 0,95 (s, 3H).
Exemplo 5: Composto 63 E [o H Fr No, NRN
N HA Í KH - “E Rh 1
Ç É N É H z "
O T 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): ô (ppm) = 10,2 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 5,55 (m, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 4,5 (d, : 1H), 4,4 (t, 1H), 4,1 (t 1H), 3,5 (m, 2H), 3,2 (m, 4H), 3,1 (bs, 1H), 2,8 (m, 1H) 2,4 (m, 2H), 2,2 (m, 1H), 21 (m, 2H), 1,5-1,95 (m, 17H), 1,25 (t, 1H), É 0,9-1,15 (m, 24H), 0,85 (s, 3H), 0,8 (s, 3H). . Exemplo 6: Composto 65 2 o Í o
H AE No, NOS
Y Q N HI NX o
H FS N E Oo H z Oo se 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) = 10,15 (s, 1H), 9,5 (t, 1H), 8,8 (m, 2H), 8,0 (d, 1H), 5,55 (dt, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 4,55 (d, 1H),4,35 (t 1H), 4,1 (t 1H), 4,0 (m, 1H), 3,6 (d, 1H), 3,5 (d, 1H), 3,3 (m, 5H), 2,0 (bs, 1H), 2,1 (m, 1H), 1,0-2,0 (m, 34H), 1,1 (1 6H) 1.0 (38, 9H), 0,9 (s, 3H), 0,85 (s, 3H).
Exemplo 7: Composto 93 i " o o Ne, N F Ne 1 À nun pi N 2 N O ão O O NE ET sic 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) = 10,2 (s, 1H), 9,5 (bs, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 5,55 (m, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 4,5 (d, 1H), 4,4 (t, 1H), 4,1 (t, 1H), 3,75 (t, 1H), 3,5 (m, 2H), 3,145 (m, 2H) 3,0(m,1H),2,75(m, 3H), 2,65 (m, 3H), 2,1 (m, 1H), 1,05-2,0 (m, 28H), ' 1,05 (t, 3H), 0,9 (s, 9H), 0,85 (s, 3H), 0,8 (s, 3H). Ê.
Exemplo 8: Composto 95 - a o. | SH H o Ad 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): ô (ppm) = 10,2 (s, 1H), 9,56 (bs, 1H), 8,7 (m, 2H), 8,05 (d, 1H) 5,55 (m, 1H), 5,25 (d, 1H), 5,1 (0, 1H), 4,55 (d, 1H) 4,4 (t 1H), 4,15 (t 1H), 3,5 (m, 2H), 3,0-3,5 (m, 8H), 0,75-2,5 (m, 28H), 0,95 (s, 9H), 0,85 (s, 3H), 0,8 (s, 3H). Exemplo 9: Composto 108 No, gq ' N8N TAXA sá R N Po o q
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): à (ppm) = 10,1 (s, 1H), 9,5 (bs, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 6,0 (dt, 1H), 5,25 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,1 (t, 1H), 4,0 (m, 2H), 3,55 (m, 3H), 2,9 (m, 1H), 2,7 (8, 3H), 2,1 (m, 1H), 1,0:2.0 (m, 34H), 1,05 (6 6H), 10 (s, 9H), 0,9 (s 3H) 0,55(s,3H) Exemplo 10: Composto 120 S H O o No, 1 í NO Ss ” NT N dd ou" f N ao: | : H GA 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): ô (ppm) = 10,1 (s, 1H), 9,4 (bs, é 1H), 8,8 (s, 1H), 5,75 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 5,6 (dt, 1H), 5,2 (ad, 1H), 5,05 (d, - 1H), 4,55 (d, 1H), 4,35 (t, 1H), 4,1 (t, 1H), 3,95 (t, 1H), 3,5 (m, 2H), 3,35-3,4 (m, 4H), 3,2 (m, 2H), 2,85 (bs, 1H), 2,1 (m, 1H), 0,9-2,0 (m, 50H), 0,85 (s, 3H), 0,8 (s, 3H) Exemplo 11: Composto 142
H + o as EO H H > N E Er oO O H és PT =. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): ô (ppm) = 10,15 (s, 1H), 9,5 (bs, 1H), 8,75 (d, 1H), 3,65 (s, 1H), 8,05 (d, 1H) 4.55 (d 1H) 44 (1 1H) 41 (1 1H) 401 1H), 3,55 m 2H), 3,45 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 0,75-2,0 (m, 45H), 0,95 (s, 9H), 0,85 (s, 3H), 0,8 (s, 3H).
Exemplo 12: Composto 99 " Q a x í ' N N N O
O Tsdto << no to o no o jo " o : ea E oe ro m o Taio Ú dos ve. Uma mistura de 100 mg (0,14 mmol) (5R,88)-7-[(28)-2[(28)-2- á: amino-2-ciclo-hexilacetilJamino)-3,3-dimetilbutanoil]-NÁ(1R,2R)-2-etil-1-[(pir- rolidin-1-ilsulfonil)carbamoil]ciclopropil)-10,10-dimetil-7-azadiespiro[3.0.4.1] decano-B-carboxamida (sal de cloridrato), 20 mg (0,14 mmol) ácido (S)-1- etil-pirrolidina-2-carboxílico (sal de litio), 77 mg (0,20 mmol) HATU e 0,1 mL (0,61 mmol) DIPEA em 4 mL de DMF foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora. A mistura reacional foi diluída com DCM e lavada com 10% de solução aquosa de KHSO,. A camada aquosa foi extraída com DCM (3x) eas camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquo- sa saturada de NaHCO;, secadas sobre Na7SO, e concentradas em vácuo. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa para produzir o composto do título. LC-MS (Método E): Tr = 1,862 min; M/z = 830,5 [M+H], HPLC (Mé- todo D): Tr = 2,093 min.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): d = 0,83 (s, 3 H), 0,86 (s, 3 H), 0,88-0,91 (m, 5 H), 0,93 (s, 9 H), 1,28-1,44 (m, 6 H), 1,52-1,80 (m, 22 H), 1,83-1,90 (m, 5 H), 2,04-2,07 (m, 1 H), 2,23-2,26 (m, 1 H), 2,40-2,47 (m, 2 H), 2,84-2,85 (m, 1 H), 3,11-3,13 (m, 1 H), 3,31-3,34 (m, 4 H), 3,49-3,54 (m,
2 H), 4,11 (dd, 1 H), 4,41 (dd, 1 H), 4,53 (d, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 8,55 (bs, 1H). Exemplo 13: Composto 100 e : No.
LAO » Lt no! Pit Ne O o o A a Do e H Q, No, do Ee dA Na N qn N a NSN —— H Y A x TE CG dh tado 38 bL T UA . o rf : nf : ns do Uma mistura de 100 mg (0,14 mmol) (5R,8S)-7-[(28)-24[(28)-2- amino-2-ciclo-hexilacetiljamino)-3,3-dimetilbutanoil]-N-[(1R,2R)-1[(dietilami- no)sulfonil|carbamoil)-2-etilciclopropil]-10,10-dimetil-7-azadiespiro[3.0.4.1] decano-8-carboxamida (sal de cloridrato) (preparada em analogia como des- crito para o Intermediário | iniciando com dietil amina no lugar de pirrolidina), 29 mg (0,20 mmol) ácido (S)-1-etil-pirrolidina-2-carboxílico (sal de lítio), 102 mg(0,27 mmol) HATU e 0,1 mL (0,60 mmol) DIPEA em 3 mL de DCM foi agitada em temperatura ambiente durante a noite.
A mistura reacional foi concentrada em vácuo e o cru foi purificado por HPLC preparativa para pro- duzir o composto do título.
LC-MS (Método E): Tr = 2,636 min; M/z = 830,5 [M-H]; HPLC (Método B): Tr = 3,813 min. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3): d = 0,91(s 3H) 0,04 (s 3H) 100 3H), 102(s 9H), 1,06-1,13(m, 7H), 1,22 (t, 6 H), 1,71-2,00 (m, 15 H), 2,12-2,23 (m, 2 H), 2,32-241 (m, 1 H), 2,51-2,58 (m, 1 H), 2,61-2,69 (m, 1 H), 3,10-3,13 (m, 1 H), 3,21-3,24 (m, 1 H), 3,35 -3,46 (m, 4 H), 3,52-3,62 (m, 2 H), 4,28-4,35 (m, 2 H), 4,76 (d, 1 H), 7,03 (bs, 1 H), 8,08 (d, 1 H), 9,90 (bs, 1 H).
Exemplo 14: Composto 174 S " o YO o N N., TN
H H A N a O E DE: NA o e O o A Preparado em analogia ao Exemplo 100 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) & ppm 0,82 (d, 9 H) 0,88 - 1,03 (m, 7 H) 1,04 - 1,22 (m, 3 H) 1,09 (t, 12 H) 1,26 (br. s., 2 H) 1,65 (br. s.SH)1osSbrs,6eH)1,0/(Ors,20)210brs 2HN)ZSríbrs 1H) 2,55 (br. s., 1H) 2,/2 (br. s., TH) 3,19 - 3,36 (m, 1H) 3,29 (ddd 3H) 3,39 . (br. s., 1 H) 3,45 (br. s., 2H) 3,58 (s, 1 H) 3,94 (br. s., 1 H) 4,20 (br. s., 1 H) 4,58 (br. s., 1H) 5,05(s 1H) 5,190 (s, 1H) 561 (s IH)SS2(brs,1H 6,94 (d, 1 H) 9,36 (br. s., 1 H) 9,74 (br. s., 1H) 11,97 (br. s., 1 H) 7 10 Exemplo15: Composto 203 FI à. o o N No, eo N AL N O "o Qro" o E Etapa a H O, H N PAd(OH),, H. N. a. a ada A a, e TBME D 1 2 2 foi preparado por uma modificação do procedimento publicado na literatura (J.
Org.
Chem., 2005, 70, 5869).1 (1,004 g, 4,40 mmol) foi dis- solvido em TBME (25 ml) e hidrogenado (1 atm de gás de hidrogênio) sobre 20% de PAd(OH)/C (150 mgs) durante 3 horas.
A suspensão foi em seguida filtrada sobre celita e o cru concentrado sob pressão reduzida.
O cru é crista- lizado de água-etanol.
O cru é tomado em 100 ml de água e aquecido a 70ºC e o etanol é adicionado gota a gota até a solução tornar-se clara.
À solução é deixada resfriar durante a noite e os sólidos são filtrados para ob- ter o produto puro 2 (494 mgs, 2,155 mmol, 49% de produção). O produto puro é secado sob vácuo.
Etapab o Y NH, o o o E - T q Oo CDI, DBU nº, o me “F o . DMF no 1] 2 3 + Ao 2 (100 mg, 0,436 mmol) em DMF (2 m!), CDI (150 mgs, 0,925 mmol) é adicionado e agitado e aquecido a 100º Cdurante uma hora.
À solu- ção agitada 3 (100 mg, 0,657 mmol) e DBU (0,5 ml, 3,32 mmol) são adicio- nados e agitados em temperatura ambiente durante a noite.
O cru é diluído com acetato de etila (25 ml!) e lavado sucessivamente com 1 M de ácido sul- fúrico (3 x 100 ml) e salmoura saturada (11x CNM). A camada de aceta- to de etila contendo o produto é em seguida concentrada sob pressão redu- zida e purificada sobre uma coluna de silica usando-se 0-50% de acetato de etila em heptano como um eluente para obter o produto puro, 4 (64 mgs, 0,176mmol 40%). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) 1,00 (t, J=7,20 Hz, 3 H) 1,05 - 1,43 (m, 1 H) 1,22 (t, J=7,20 Hz, 6 H) 1,36 - 1,43 (m, 1 H) 1,48 (s, 9 H) 1,56 (br. s., 4 H) 3,42 (dd, 4 H) 4,67 - 5,59 (m, 1H).
Etapa c + = o o à ecc nEO, o o de Aee nar AA e rmeerarao: - O er Es ço Too re a 5 4 (64 mgs, 0,176 mmol) é dissolvido em DCM (1 ml!) e 4M de HCI em dioxano (1 ml!) foi adicionado e agitado a 32 ºC durante 1 hora até a desproteção ser concluída para produzir o cru 5. O cru é concentrado sob - 5 pressão reduzida e é levado à próxima etapa sem outra purificação.
Etapa d H o a e a O GR ini: N — N N T N LT Tea Ao ácido (5R,88)-7-((S)-2-[(S)-2-Ciclo-hexil-2-[((S)-1-isopropil- piperidina-2-carbonil)-amino]-acetilamino)-3,3-dimetil-butiril)-10,10-dimetil-7- aza-diespiro[3.0.4.1)decano-8-carboxílico (ver o Exemplo 150 etapa c) (90 mg,0,146 mmol) e 5 (55 mg, 0,210 mmol) em DMF(1 ml), DIPEA (0,5 ml, 2,86 mmol) é adicionado seguido por HATU (80 ma, 0,210 mol) e a reação é agitada para conclusão.
O cru é diluído com acetato de etila e lavado com salmoura saturada para remover o DMF.
A camada de acetato de etila crua é concentrada sob pressão reduzida e levada para purificação.
Uma purifi- cação por HPLC usando-se amônia (0,1%) em Acetonitrila-água produz o produto (4 mg, 0,0046 mmol, 3% de produção). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) ô ppm 0,83 (d, 8 H) 0,98 (br. s., 1 H) 1,00 (s, 9 H) 1,09 - 1,26 (m, 11 H) 1,54 (d, 10 H) 1,63 (br. s., 2 H) 1,68 (br. s., 4 H) 1,87 (d, 8 H) 2,09 (br. s., 1 H) 2,26 (s, 1 H) 2,40 (br. s., 1 H) 2,61(brs,1H)3,22(d,1H)3,24(s,1H)3,33(s,1H)3,31(d,2H)3,44(s,
2H)3,53 (s, 2 H) 3,95 (br. s., 1 H) 4,23 (s, 2 H) 4,58 (s, 1 H) 6,64 (br. s., 1 H) 6,93 (s, 1 H) 9,42 (br. s., 1 H) 9,69 (s, 1H) 12,00 (br. s., 1 H) Exemplo 16: Composto 145
PETS DPD KO Nº, NO SRA "4
E : A go & AD RA O N A So TO ED a Ro. o CEE Gaio Ts p e Das : Uma solução de ácido (S)-1-D;-isopropil-piperidina-2-carboxílico (0,039 g; 0,108 mmol), DIPEA (0,047 mL; 0,27 mmol) e HATU (0,041 g; 0,108 mmol) em DMF (2 mL) foi agitada durante 15 minutos em temperatura ambiente. Após a adição de [(1R,2S)-1-(pirrolidina-1-sulfonilaminocarbonil)- 2-vinil-ciclopropil)-amida de ácido (5R,8S)-7-[(S)-2-((S)-2-Amino-2-ciclo-hexil- acetilamino)-3,3-dimetil-butiril]-10,10-dimetil-7-aza-diespiro[3.0.4.1)decano-8- —carboxílico (0,040 9; 0,054 mmol). A mistura reacional foi agitada durante a noite e purificada sem preparação por HPLC preparativa (Método L) para produzir o composto do título. HPLC (Método A3) Tr = 5,69 min; MS (Método E): M/z = 863 [M+1]; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): 0,84 (s, 3 H), 0,86 (s, 3 H), 0,95 (s, 9 H), 0,96-1,23 (m, 7 H), 1,23- 1,27 (m, 2 H), 1,35-1,50 (m, 2H), 1,55-2,00 (m, 19 H), 2,09-2,17 (m, 1 H), 2,81-2,88 (m, 1 H), 3,23-3,36 (m, 6 H), 3,54 (dd, 2 H), 3,99 (dd, 1 H), 4,13 (dd, 1 H), 4,41 (dd, 1 Hs), 4,55 (d, 1 H), 5,10 (dd, 2 H), 5,51 (ddd, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 8,72 (d, 1 H), 9,49 (bs, 1 H), 10,17 (bs, 1H).
Exemplo 17: Composto 135 É “P e 2 ao RR : à. o ã e Etapa a terc-butil éster de ácido [(S)-((S)-1-f(5R,88)-10,10-dimetil-8-[[1R,28)-1-(pirro- lidina-1-sulfonilaminocarbonil)-2-vinil-ciclopropilcarbamoi!]-7-aza-diespiro . 5 [3.04 1]decano-7-carbonil)-2 2-dimetil-propilcarbamoil)-(1-metil-ciclo-hexil)- . metil)-carbâmico o x a “a o ' tn À, o e.
PO ada x J "exto E EE | Uma solução de ácido (S)-terc-Butoxicarbonilamino-(1-metil-
ciclo-hexil)-acético (0,217 g; 0,80 mmol) (preparado de acordo com Tetrahe- dron Let. 2007, 48, 6343-6347) e HATU (0,38 g; 1,00 mmol) em DCM (10 mL) foi agitada durante 20 minutos em temperatura ambiente.
Após a adição de DIPEA (0,698 mL; 4,00 mmol) e [[(1R,2S)-1-(pirrolidina-1-sulfonilaminocar- bonil)-2-vinil-ciclopropil|-amida de ácido (5R,8S)-7-((S)-2-Amino-3,3-dimetil- butiril)-10,10-dimetil-7-aza-diespiro[3.0.4.1]decano-8-carboxílico (0,400 g; 0,67 mmol) em DCM (10 mL). A mistura reacional foi agitada durante 15 ho-
ras, o solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Método L) para produzir o composto do título.
LC-MS (Método E): Tr = 2,91 min; M/z = 818 [M+H], HPLC (Método A3) Tr =7,18 min Etapa b (1R,2S)-1-(pirrolidina-1-sulfonilaminocarbonil)-2-vinil-ciclopropil)-amida de ácido (5R,8S)-74(S)-2-[(S)-2-amino-2-(1-metil-ciclo-hexil)-acetilamino]-3,3- dimetil-butiril)-10,10-dimetil-7-aza-diespiro[3.0.4.1]decano-8-carboxílico o E Tati xa A o NOS A NS À, pal No " DS é e , E ; o fa Oo > Uma mistura de terc-butil éster de ácido [(S)-((S)-14((5R,8S)-10, 10-Dimetil-B-[(1R,2S)-1-(pirrolidina-1-sulfonilaminocarbonil)-2-vinil-ciclopro- — pilcarbamoil]-7-aza-diespiro[3.0.4.1)decano-7-carbonil)-2,2-dimetil-propilcar- bamoil)-(1-metil-ciclo-hexil)-metil]-carbâmico (0,219 g; 0,27 mmol) e 2,0 mL . de HCl (4 M em dioxano) em 2 mL de dioxano foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas.
A mistura foi concentrada sob pressão reduzi- da e coevaporada duas vezes com DCM para produzir o composto do título * 10 quefoiusadona próxima etapa sem outra purificação.
LC-MS (Método E): TT = 1,64 min; M/z = 717 [M+]; HPLC (Método A3): Tr = 4,82 min Etapa c H.. Le A A NE Fsdo-ulrandão CAS > Uma solução de ácido (S)-1-isopropil-piperidina-2-carboxílico (0,014 g; 0,080 mmol) e HATU (0,038 g; 0,100 mmol) em DMF (2 mL) foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente.
Após a adição de DI- PEA (0,070 mL; 0,398 mmol) e [(1R,2S)-1-(pirrolidina-1-sulfonil-aminocarbo- nil)-2-vinil-ciclopropil]-amida de ácido ((5R,8S)-74(S)-2-[(S)-2-Amino-2-(1- metil-ciclo-hexil)-acetilamino]-3,3-dimetil-butiril)-10,10-dimetil-7-aza-diespiro [3.0.4.1]decano-8-carboxílico (0,050 g; 0,066 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 3 horas e purificada sem preparação por HPLC preparativa (Método L) para produzir o composto do título.
HPLC (Método A3) Tr = 5,40 min; MS (Método E): M/z = 870 [M+]; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): 0,82
(s, 3 H), 0,83 (s, 3 H), 0,91 (s, 3 H), 0,94 (s, 9 H), 1,15-1,35 (m, 11 H), 1,39- 1,55 (m, 6 H), 1,65-1,85 (m, 12 H), 2,09-2,17 (m, 1 H), 2,79-2,86 (m, 1 H), 3,24-3,36 (m, 6 H), 3,23-3,36 (m, 6 H), 3,40-3,51 (m, 3 H), 3,53-3,55 (m, 2 H), 4,52-4,58 (m, 2 H), 5,15 (dd, 2 H), 5,50 (ddd, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 8,62 (d, 1H)9S50(bs 1H) 1019(bs 1H) Exemplo 18: Composto 147 oO + a O aa RA o á H i
O o ! Etapa a 7 terc-butil éster de ácido [(S)-24(5R,88)-10,10-dimetil-8-[(1R,2S)-1-(pirrolidi- na-1-sulfonilaminocarbonil)-2-vinil-ciclopropil-carbamoil]-7-aza-diespiro [3.0.4 1]dec-7-i)-1-(4-metil-tetra-hidro-piran-4-11)-2-0x0-etil]-carbâmico H o 1 XRAdto O o ' eo E NR H o nº o o o Uma solução de ácido (S)-terc-butoxicarbonilamino-(4-metil- tetra-hidro-piran-4-il)-acético (0,306 g; 1,12 mmol) (preparada de acordo com Tetrahedron Let. 2007, 48, 6343-6347) e HATU (0,581 g; 1,53 mmol) em DCM (20 mL) foi agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente. DI- PEA (1,05 mL; 6,11 mmol) e [(1R,2S)-1-(pirrolidina-1-sulfonilaminocarbonil)- 2-vinil-ciclopropill-amida “de ácido (5R,88)-10,10-dimetil-7-aza-diespiro [3.0.4.1]decano-8-carboxílico (0,57 g; 1,02 mmol) foram adicionados. A mis-
tura reacional foi agitada durante a noite e purificada sem preparação por HPLC preparativa (Método L) para produzir o composto do título.
LC-MS (Método E): Tr = 2,55 min; M/z = 706 [M+]; HPLC (Método A3): Tr =6,16 min.
Etapa b [OR2S)-1-(pirrolidina-1-sulfonilaminocarbonil)-2-vinil-ciclopropil]--amida de ácido (5R,88S)-7-[(S)-2-Amino-2-(4-metil-tetra-hidro-piran-4-11)-acetil]-10,10- dimetil-7-aza-diespiro-[3.0.4.1)decano-8-carboxílico HZ ç Po O o E—— INN O o o
. o o
: Uma mistura de terc-butil éster de ácido [(S)-24(5R,8S8)-10,10 - dimetil-8-[(1R,2S)-1-(pirrolidina-1-sulfonilaminocarbonil)-2-vinil-ciclopropil-
- 10 carbamoill-7-aza-diespiro[3.0.4.1]dec-7-il)-1-(4-metil-tetra-hidro-piran-4-11)-2- ox0o- etil--carbâmico (0,415 g; 0,588 mmol) e 13,0 mL de HCl (4 M em dioxa- no) em 10 mL de dioxano foi agitada durante a noite em temperatura ambi- ente.
A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o com- posto o qual foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
LC-MS (Mé-
todoE): Tr=1,45 min; M/z = 606 [M+]; HPLC (Método A3): Tr = 4,01 min.
Etapa c Terc-butil éster de ácido [(S)-[(S)-24(5R,8S)-10,10-dimetil-B-[(1R,28)- 1- (pirrolidina-1-sulfonilaminocarbonil)-2-vinil-ciclopropilcarbamoil]-7-aza- diespiro[3.0.4.1)dec-7-il)-2-0x0-1-(tetra-hidro-piran-4-il)-etilcarbamoil]-(1- metil-ciclo-hexil)-metill-carbâmico adro Dada, N “KON-SAN No, E E: A o E a oo & O À ab | o O
Uma solução de ácido (S)-terc-Butoxicarbonilamino-(1-metil- ciclo-hexil)-acético (0,15 g; 0,55 mmol) (preparada de acordo com Tetrahe- dron Let. 2007, 48, 6343-6347) e HATU (0,31 g; 0,82 mmol) em DCM (15 mL) foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. Após a adição de bDIPEA (0,56 mL; 3,27 mmol) e [(1R,2S)-1-(pirrolidina-1-sulfonilaminocar- bonil)-2-vinil-ciclopropil--amida de ácido (5R,88)-7-[(S)-2-Amino-2-(4-metil- tetra-hidro-piran-4-il)-acetil]-10,10-dimetil-7-aza-diespiro-[3.0.4.1)decano-8- carboxílico (0,412 g; 0,55 mmol) em DCM (5 mL). A mistura reacional foi agi- tada durante 3 horas, o solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi purifi- cado por HPLC preparativa (Método L) para produzir o composto do título. LC-MS (Método E): Tr = 2,78 min; M/z = 859 [M+], HPLC (Método A3) Tr = 6,81 min. Etapa d 1R,28S)-1-(pirrolidina-1-sulfonilamina de ácido (5R,88S)-7-[(S)-2-[(8)-2- ami- “« 15 no2-(I-metil-ciclo-hexil)-acetilamino]-2-(4-metil-tetra-hidro-piran-4-i1)-acetil]- 10,10-dimetil-7-aza-diespiro[3.0.4.1)decano-8-carboxílico a 3. DE a Ne Aga D fd PD e O no Os
QD Ç Uma mistura de terc-butil éster de ácido [(S)-[(S)-24(5R,8S)- 10,10-Dimetil-8-[(1R,2S)-1-(pirrolidina-1-sulfonilaminocarboni!)-2-vinil-ciclo- propilcarbamoil]-7-aza-diespiro[3.0.4.1)dec-7-i1)-2-0x0-1-(tetra-hidro-piran-4- il)-etilcarbamoil]-(1-metil-ciclo-hexil)-metil--carbâmico (0,227 g; 0,264 mmol) e 1,3 mL de HCI (4 M em dioxano) em 2 mL de dioxano foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão re- duzida para produzir o composto do título o qual foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS (Método E): Tr = 1,59 min; M/z = 759 [M+], HPLC (Método A3): Tr=4,58 minutos
Etapa e H o H "+ No À = ENIO o a Dor nto
H H S 1 e : EA a ILE TO "o TR o o Uma solução de ácido (S)-1-isopropil-piperidina-2-carboxílico (0,011 g; 0,053 mmol) e HATU (0,031 g; 0,080 mmol) em DMF (2 mL) foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. DIPEA (0,055 mL; 0,32 mmol) e [(1R,2S)-1-(pirrolidina-1-sulfonilamino-carbonil)-2-vinil-ciclo- propil--amida de ácido (5R,8S)-7-[(S)-2-[(S)-2-amino-2-(1-metil-ciclo-hexil)- ' acetil-amino]-2-(4-metil-tetra-hidro-piran-4-il)-acetil]-10,10-dimetil-7-aza-dies- é piro [3.0.4.1]decano-8-carboxílico (0,050 g; 0,053 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada durante a noite e purificada sem preparação o por HPLC preparativa (Método L) para produzir o:composto do título. LC-MS - (Método E): Tr = 1,71 min; M/z = 913 [M+H], HPLC (Método A3): Tr = 5,11 minutos. Exemplo 19: Composto 149 : OQ.
É NH D H x p ENT =0Oo D mn N PRI
O D a H O D Nx N NS OOPS Ns ê p o D 1 D Etapa a Metil éster de ácido (5R,8S)-7-[(S)-2-((S)-2-amino-2-ciclo-hexil-acetilamino)- 3,3-dimetil-butiril]-10,10-dimetil-7-aza-diespiro[3.0.4.1)|decano-8-carboxílico
Y “a o a ts N o O HN o º o o Uma mistura de metil éster de ácido (5R,8S)-7-[(S)-2-((S)-2-terc- -butoxicarbonilamino-2-ciclo-hexil-acetilamino)-3,3-dimetil-butiril]-10,10-dime- til-7-aza-diespiro[3.0.4.1)decano-8-carboxílico (0,755 g; 1,31 mmol) e 4,9 mL de HCI (4 M em dioxano) em 10 mL de dioxano foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida Y para produzir o composto do título que foi usado na próxima etapa sem outra õ purificação. LC-MS (Método E): Tr = 1,47 min; M/z = 476 [M+]; HPLC (Méto- : do A3): Tr = 4,27 minutos. Etapa b - 10 Metil éster de ácido (5R,8S)-7-((S)-2-((S)-2-ciclo-hexil-2-[((S)-1-isopro- pil- piperidina-2-carbonil)-amino]-acetilamino)-3,3-dimetil-butiril)-10,10-dimetil-7- aza-diespiro[3.0.4.1)decano-8-carboxílico De Ee Do
H TT N LX 7 x No º o ÂÃ LL) no A Uma solução de ácido (S)-1-isopropil-piperidina-2-carboxílico (0,497 g; 2,90 mmol) e HATU (1,65 g; 4,35 mmol) em DCM (100 mL) foi res- friada a 0ºC e metil éster de ácido (5R,8S)-7-[(S)-2-((S)-2-amino-2- ciclo- hexil-acetilamino)-3,3-dimetil-butiril])-10,10-dimetil-7-aza-diespiro[3.0.4.1] de- cano-8-carboxílico (1,65 g; 2,90 mmol) e DIPEA (2,98 mL; 17,4 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente saciada com bicarbonato aquoso saturado. A fase aquosa foi ex-
traída duas vezes com DCM, as fases orgânicas combinadas secadas com Na>SO;,, filtradas e o solvente foi removido em vácuo. O produto foi purifica- do por HPLC preparativa (Método L) para produzir o composto do título. LC- MS (Método E): Tr = 1,62 min; M/z = 629 [M+]; HPLC (Método A3): Tr = 5,01 minutos. Etapa c Ácido (5R,88)-7-((S)-2-f(S)-2-ciclo-hexil-2-[((S)-1-isopropil-piperidina-2- carbonil)-ami-no]-acetilamino)-3,3-dimetil-butiril)-10,10-dimetil-7-aza- diespiro[3.0.4.1)decano-8-carboxílico : De o os | TAXA XIX )
DA DEAR A uma solução de metil éster de ácido (5R,8S)-7-((S)-2(S)-2- ciclo-hexil-2-[((S)-1-isopropil-piperidina-2-carbonil)-amino]-acetilamino)-3,3- - dimetil-butiril)-10,10-dimetil-7-aza-diespiro[3.0.4.1)]decano-8-carboxílico (0,69 9; 1,40 mmol) em THF/Metanol/água (2:1:1; 20 mL) foi adicionado monoidra- to de LiOH (0,138 g; 3,3 mmol) e a reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. O solvente foi removido em vácuo, água foi adiciona- da, o produto foi congelado em nitrogênio líquido e liofilizado durante a noite para produzir o composto do título. LC-MS (Método E): Tr = 1,50 min; M/z = 615 [M+]; HPLC (Método A3): Tr = 4,38 minutos. Etapa d SS < oH a E EO A ARY TO A o & : o NE So Uma solução de ácido (5R,88)-7-((S)-2-((S)-2-ciclo-hexil-2-[((S)- 1-isopropil-piperidina-2-carbonil)-amino]-acetilamino)-3,3-dimetil-butiril)-
10,10-dimetil-7-aza-diespiro[3.0.4.1])decano-8-carboxílico (0,040 g; 0,065 mmol) e HATU (0,050 g; 0,130 mmol) em DMF (2 mL) foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente.
Após a adição de DIPEA (0,057 mL; 0,325 mmol) e ((1R,28S)-1-amino-2-vinil-ciclopropanocarbonil)-amida de áci- do(D10)-dietilamino-1-sulfônico (0,040 g; 0,130 mmol) (preparado analoga- mente como descrito para o Intermediário lt iniciando de di0O-dietilamina deuterada comercialmente disponível) em DMF (2 mL). A mistura reacional foi agitada durante a noite e purificada sem preparação por HPLC preparati- va (Método L) para produzir o composto do título.
LC-MS (Método E): Tr = 1,76 min; M/z = 869 [M+H], HPLC (Método A3) Tr = 5,78 min; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): 0,79-0,87 (m, 9 H), 0,92- . 0,96 (m, 9 H), 1,00-1,18 (m, 6 H), 1,22-1,29 (m, 1 H), 1,32-1,39 (m, 1 H), 1,43-1,51 (m, 2 H), 1,53-1,73 (m, 11 H), 1,74-1,93 (m, 8 H), 2,05-2,14 (m, 2 ! H), 2,66-2,74 (m, 1 H), 2,77 (dd, 1 H), 2,66-1,74 (m, 1 H), 2,89 (dd, 1 H), 3,53
- 15 (dd,2H) 4,11 (dd, 1H) 4,36 (dd, 1H), 4,50 (d, 1H), 5,15 (dd, 2 H), 5,54 (dad, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,92(d, 1H), 6,76(s, 1H), 10,15(8, TH):
: Os compostos adicionais da invenção são fornecidos na Tabela A.
Os compostos 1-203 foram preparados por métodos dos Exemplos 1 a 19 ou por procedimentos sintéticos os quais são análogos aos procedimentos usados nos Exemplos 1 a 19. Os dados de caracterização física e os dados biológicos para cada Composto da Tabela A são fornecidos na Tabela C.
Tabela A posto Estrutura Nome Nº o [(1S)-14[66R,88)-10,10- dimetil-B-(((1R,2S)-1- e [(pirrolidin-1-ilsulfo- H Q o ; nil)carbamoil)-2- ' o BITS A) dae Taí, Po Su" " SNoxtolre e. o ef be oo de
Com- posto Estrutura Nome Nº [(18)-14[(18)-14(1(5R,88)- 10,10-dimetil-B-(((1R,2S)-1- [(pirrolidin-1- : o ilsulfonil)carbamoil]-2-vinil- 2 NA o Q ciclopropilicarbamoil)-7- SL Ada K yJ to n ê N azadispiro[3.0.4.1)dec-7- o N Fo nº iljcarbonil)2,2-
o ÁÂ dimetilpropil|carbamoil)-2,2- dimetilpropil|carbamato de terc-butila (5R,88)-7-1(28)-24[(28)-2- GI(2S)-1t-isopropilpiperidin-2- illcarboniltamino)-3,3-
. : dimetilbutanoilJamino)-3,3- KR.
Q dimetilbutanoil])-10,10-dimetil- . o LILA x T esto N((1R,28)-1-I(pirrolidin-1- o h 7 HW” ilsulfonil)carbamoil]-2- * o A vinilciclopropil)-7- azadiespiro[3.0.4.1)-decano- f 8-carboxamida (SR,8S)-7-1128)-21(28)-2- ((SR)-1-etilpiperidin-3- illcarbonilkamino)-3,3- : o dimetilbutanoilJamino)-3,3- S.
Q dimetilbutanoil]-10,10-dimetil- o — ISO Esto NUR, 28)-1-l(pirrolidin-1- 1 N ão ilsulfonil)carbamoil|-2-
e T vinilciclopropil)-7- azadiespiro[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida [18)-14[(18)-1HI(S5R,8S)- 10,10-dimetil-B-(((1R,28)-1- [morfo-lin-4-
; o ilsulfonil)carbamoil]-2- H.. Q | vinilciclopropilicarbamoil)-7- AROS 1. NS azadispiro[3.0.4.1)dec-7- N eh illcarbonil)-2,2-
o Aq dimetilpropil|carbamoil)-2,2- dimetilpropil|carbamato de terc-butila
Com- posto Estrutura Nome Nº (5R,88)-7-[(28)-24[(28)-2- (UI2S)-1-isopropilpiperidin-2- iljlcarbonilamino)-3,3- : o dimetilbutanoiljamino)-3,3- e ly PA E dimetibutanoil-10, 10-dimetil À E EL nã e, N(IR28)-1Himorfolin-4- tt) N o ilsulfonil)carbamoil]-2-
o AÂ vinilciclopropil)-7- azadiespiro[3.0.4.1)-decano- 8-carboxamida (5R,8S)-7-[(28)-241(28)-2- (LSR)-1-etilpiperidin-3- iljcarboniljamino)-3,3-
T i dimetilbutanoiljamino)-3,3- À 7 " 1 NETTO dimetilbutanoil)-10,10-dimetil- L pda To NEN A | NAGR28)-1-ltmorfolin-4- tt) N qo ilsulfonil)carbamoil|-2- É A vinilciclopropil)-7- azadiespiro[3.0.4. 1Jdecano- . 8-carboxamida (S5R,88)-7-1(28)-24[(28)-2- (L(2S)-1-(2-fluoroeti)piperidin- 2-il|carboniljamino)-3,3- E ; dimetilbutanoillamino)-3,3- S NS N. bs dimetilbutanoil)-10,10-dimetil- o Tax Tv nº NO NA(1R,28)-1-ltmorfolin-4- O N Fo ilsulfonil)carbamoil)-2-
o AD vinilciclopropil)-7- azadiespiro[3.0.4. 1)decano-8- carboxamida (5R,8S)-7-[(28)-211(28)-3,3- dimetil-2-(2-oxopirrolidin-1-il)-
dA butanoiljamino)-3,3- H o dimetilbutanoil)-10,10-dimetil- 9 o NOS No, nes) NXCIR,28)-1-(pirrolidin-1- e.
Rs o.
N. ilsulfonil)carbamoil)-2- N Fr O MM vinilciclopropil)-7- pq azadiespiro-13.0.4.1)decano- 8-carboxamida
Com- DA OO o posto Estrutura Nome Nº e a (SR,88)-7-1128)-2-(((28)-3,3- dimetil-2-[(2-metil-2-pirrolidin- 1-ilpropanoil)>amino] butano- | q do ilamino)-3,3-dimetilbutanoil]- o GQ o KR... Não 10,10-dimetil-N((1R,28)-1- o o yu À I(pirrolidin-1- N.
N e <A NO» e ilsulfonil)carbamoil)-2-
PA vinilciclopropil)-7- azadiespiro[3.0.4.1)-decano- 8-carboxamida (5R,8S)-7-1(28)-211(28)-2- ([(2S)-1-isopropilpirrolidin-2-
R- illcarboniljamino)-3,3- ; q dimetilbutanoil)-amino)-3,3- a Rel dimetilbutanoil]-10,10-dimetil- - o N rei mm A S ft NÍ(1R,28S)-1-[(pirrolidin-1- TWT ilsulfonil)carbamoil)-2- : > vinilciclopropil)-7- azadiespiro[3.0.4.1)decano- : 8-carboxamida (SR,88)-7-[28)-241(28)-2- (I(2S)-1-isopropilazetidin-2- illcarbonilamino)-3,3- : LO dimetilbutanoilJamino)-3,3- e RN dimetilbutanoil)-10,10-dimetil- E A Ho s 4 Pp NUR, 28)-1-[(pirrolidin-1- (7 N T ilsulfonil)carbamoil)-2-
9 e e. vinilciclopropil)-7- azadiespiro[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida (5R,8S)-7-[(28)-2-(1(28)-2- cicloexil-2-(f[(2S)-1-isopro- pilpiperidin-2-il) carbo-
; niljamino)acetiljamino)-3,3- H Dn No.
ED | | dimetilbutanoil)-10,10-dimetil- P 7 L Ho )! 8 " NS | Ny(1R,28)-1-l(pirrolidin-1- ” A A) N Oo x ilsulfonil)carbamoil]-2- o E vinilciclopropil)-7- azadiespiro[3.0.4.1)-decano- 8-carboxamida
Com- posto Estrutura Nome Nº (5R,8S)-7-[(28)-2-(((28)-2- ciclo-hexil-2-[(2-metil-2- pirrolidin-1-ilpropanoil)amino] — acetillamino)-3,3- a SO EO) dimetilbutanoil]-10,10-dimetil- A EA NAIR,28)-1-f(pirrolidin-1- 4 xo ilsutfonil)carbamoil]-2-
E rr” vinilciciopropil)-7- azadiespiro([3.0.4.1)decano- 8-carboxamida (5R,88)-7-[(28)-21(28)-2- cicloexil-2-(([(28)-1- isopropilpirrolidin-2- : illcarbonil;amino)acetil]- HP amino)-3,3-dimetilbutanoil]- : 15 Vs N fo es) 10,10-dimetil-N-((1R,28)-1- O RA, a o [(pirrolidin-1- ' ME, TA ilsulfonil)carbamoil]-2- vinilciclopropil)-7- É azadiespiro-[3.0.4 1)decano- 8-carboxamida (5R,88)-7-[(28)-2[(28)-2- ciclo-exil-2-(([(2R)-1- isopropilpirrolidin-2-i1] carbo- ss niljamino)acetiljamino)-3,3- x. q dimetilbutanoil)-10,10-dimetil- 1 | SL O NX(1R,28)-1-(pirrolidin-1- QT 2º (2 ilsulfonil)carbamoil)-2- o E da vinilciclo-propil)-7- azadiespiro[3.0.4.1)-decano- 8-carboxamida (SR,88)-7-1(28)-21(28)-2- ciclo-hexil-2-(f[(2S)-1-isopro- pilazetidin-2-il|carbonil) ami- — e no)acetiljamino)-3,3- Ne E dimetilbutanoil)-10,10-dimetil- " A ET O NX(1R,28)-1-L(pirrolidin-1- Es N A. dal ilsulfonil)carbamoil]-2- a vinilciclopropil)-7- azadiespiro[3.0.4.1)Jdecano- 8-carboxamida
Com- posto Estrutura Nome Nº (SR,8S)-7-[(28)-24[(28)-2- ciclo-hexil-2-(f[(2R)-1- isopropilazetidin-2- illcarbonilYamino)acetilJamino = to )-3,3-dimetilbutanoil)--10,10- e | . o NAO dimetil-N(1R,28)-1- Ex a ao Wo o [(pirrotidin-1- rf ilsutfonil)carbamoil)-2- vinilciclopropil)-7- azadiespiro[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida (5R,8S)-7-[(28)-24[(28)-2- Ciclo-exil-2-([(1-isopropil- f ã: azetidin-3-il)carbonil] ami- < nojacetillamino)-3,3- R. 2 dimetilbutanoil]-10,10-dimetil- ki SO | x ento NA(IR,28)-1-[(pirrolidin-1- ' e.
Hg a o ilsulfonil)carbamoíl]-2- OT vinilciclopropil)-7- E azadiespiro[3.0.4.1)-decano- 8-carboxamida (5R,88)-7-[(28)-211(28)-2- (I(28)-1-(2-fluoroetil) piperi- din-2-illcarboniljamino)-3,3- : | >= dimetilbutanoil)-amino)-3,3- t N. 3 9 dimetilbutanoil]-10,10-dimetil- e A AIRE O NA(IR,2S)-1-[(pirrolidin-1- O re 1 ilsulfonil)carbamoil)-2-vinil- ciclopropil)-7- azadiespiro[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida (SR,8S)-7-1(28)-241(28)-2- GI(2R)-1-isopropilpirrolidin-2- illcarbonilkamino)-3,3- <= dimetilbutanoilJamino)-3,3- AH 2 4 | dimetilbutanoil)-10,10-dimetil- sl pos dos oe o N(1R,28)-1-l(pirrolidin-1- - fo ilsulfonil)carbamoil]-2- vinilciclopropil)-7- azadiespiro[3.0.4.1)-decano- 8-carboxamida
Com- Estrutura Nome Nº (5R,88)-7-1(28)-241(28)-2- (I2R)-1-isopropilazetidin-2- illcarbonilamino)-3,3- == dimetilbutanoiljamino)-3,3- e.
Q dimetilbutanoil)-10,10-dimetil- ? Ea e ETtro NX(IR,28)-1-[(pirrolidin1- no ilsulfonil)carbamoil]-2- vinilciclopropil)-7- azadiespiro(3.0.4.1)-decano- 8-carboxamida (5R,88)-7-[(28)-24[1(28)-2- (l(1-isopropilazetidin-3- iN)carbonilJamino)-3,3- . : dimetilbutanoiljamino)-3,3- . os . a A Eua À dimetilbutanoil)-10,10-dimetil- x NA, o . Ns NÁ(IR,28)-1-[(pirrolidin-1-
S Nes "a " ilsulfonil)carbamoil]-2-
TA vinilciclopropil)-7- azadiespiro[3.0.4.1)decano-
, 8-carboxamida (5R,8S)-7-[(28)-2-(1((28)-3,3- dimetil-2-[(2-metil-2-piperidin- 1-ilpropanoil)amino]butanoil)-
Ss o o, amino)-3,3-dimetilbutanoil]- oa : HA.
EO 10,10-dimeti-N4(1R28)-1- A eo, A o [(pirrolidin-1- E NA ilsulfonil)carbamoil]-2-
Tr vinilciclopropil)-7- azadiespiro-[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida (5R,88)-7-1(28)-2-(1(28)-2- Cicloexil-2-[(2-metil-2-pipe- ridin-1-ilpropanoil)amino]
DA e. acetilkamino)-3,3-
o O ço d+ | NO | dimetilbutanoil]-10,10-dimetil- tt HA, o Pa NAÁ(IR,28)-1-[(pirrolidin-1-i1- PN ÀAx sulfonil)carbamoil)-2- vinilciciopropil)-7- azadiespiro[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida
Com- posto Estrutura Nome Nº — (SR,8S)-7-1(28)-21(28)-2- ciclo-exil-2-(([(28)-1-(2-fluo- roetil)-piperidin-2-il] carbo- e H nillamino)-acetilJamino)-3,3- às à o AA, FO) dimetilbuta-noil]-10,10-dime- No, "RL ti-NY(1R,28)-1(pirrolidin-1- LS " o HW ilsulfonil)carbamoil)-2- Pq vinilciclopropil)-7-aza- diespiro(3.0.4.1)decano-8- carboxamida E O (SR,8S)-7-1(28)-241(28)-2- QI2S)-1-ciclopentilpirrolidin- 2-il|carboniljamino)-3,3- Si o dimetilbutanoil)-amino)-3,3- O e ad A dimetilbutanoil]-10,10-dimetil- : 27 Ç ka x O.
NES NA(IR,28)-1-l(pirrolidin-1- 7 º 1 e / ilsulfonil)carbamoil)-2- í ri vinilciclopropil)-7- azadiespiro-[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida (5R,88)-7-1(28)-2411(28)-2- ciclo-exil-2-(([(2S):1-ciclo- o pentilpirro-lidin-2-il] carbo- > + ' q, nilamino)acetil)-amino)-3,3- O ng No NO | dimetilbutanoil-10,10-dimetit- = À 4a AOS NALIR,28)-1-L(pirrolidin-1-i1- Tt NT Tº* sulfonil)carbamoil]-2-vinilci- il clopropil)-7-azadiespiro- [3.0.4 1)decano-8-carboxa- mida A o O A O O (SR,88)-7-1(28)-241(28)-3,3- dimetil-2-([(6S)-4,5,6,7-tetra- idro-1H-imidazo([4,5-c]piridin- rr G6-ilcarbonilJamino) butano- 1 oe gato ilami-no)-3,3-dimetilbu- 29 q nt A o tanoil)-10,10-dimetil-N-
h IS ne (UR 2S)-1-[(pirrolidin-1- no OA ilsulfonil)carbamoil)-2- na vinilciclopropil)-7-
azadiespiro[3.0.4.1)-decano- 8-carboxamida
Com- posto Estrutura Nome Nº (5R,8S)-NA(1R,2R)-2-etil-1- [(pirrolidin-1-ilsulfonil) car- bamoil]-ciclopropil)-7-[(28)-2- AO 11(28)-2-G1(28)-1-isopropilpi- e.
A a O peridin-2-il)-carboniljamino)- te E ACAO s NS |33dimetibutanoiljamino)- LL) 8 TT 3,3-dimetilbutanoil])-10,10- dimetil-7-azadiespiro- [3.0.4. 1)decano-8- carboxamida (SR,8S)-7-[(28)-24[(28)-2- (I(2S)-1-ciclopentilpiperidin- 2-ill|carboniljamino)-3,3- H " Ss e o dimetilbutanoilJamino)-3,3- : : 31 O o v No N h dimetilbutanoil]-10,10-dimetil- Ad Ho Su NA(IR,2S)-1-[(pirrolidin-1- Ro N zo ilsulfoni)carbamoil)-2-vinilci-
É ? A clopropil)-7-azadiespiro- [3.0.4.1)decano-8-
É carboxamida (5R,8S)-7-[(28)-241(28)-2- cicloexil-2-(11(28)-1- ciclopentilpiperidin-2-
x ú Ai illcarbonil)amino)acetiljamino ão O e: FS No )-3,3-dimetilbutanoil)--10,10- O No e dimeti-N-((1R,28)-1-[(pirroli- O N io din-1-ilsulfonil)carbamoil]-2- ” e vinil-ciclopropil)-7- azadiespiro[3.0.4.1)-decano- 8-carboxamida (5R,8S)-7-[(28)-2[(28)-2- ciclo-hexil-2-(1[(28)-1-(2- metoxietil)piperidin-2- - j q o iljcarbonil)amino)acetilJamino À dio.
NS +3,3-dimetilbutanoil)-10,10- 33 q y x no dimetil-NX$(1R,2S)-1- & o f sao je OA ilsulfonil)carbamoil]-2- o vinilciclopropil)-7- azadiespiro[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida
Com- posto Estrutura Nº (SR,88)-7-[(28)-2[(28)-2- cCicloexil-2-(f[(2S)-1-isopro- 4 pilpiperidin-2-ilj|carbonil) ami- ; N :- nojacetil]--amino)-3,3-dimetil- uu PN Ê.
N he NO butanoil)-N-((1R,2R)-2-etil-1- No RÁ, o o [(pirrolidin-1-il-sulfonil) car- DD DO ÂÁ bamoillciclopropil)-10,10- dimetil-7-azadiespiro[3.0.4.1) decano-8-carboxamida (5R,8S)-7-1(28)-2-ciclo-héxil- 24[(28)-2-ciclo-hexil-2- Y (UI(2S)-1-isopropilpiperidin-2- ; K o illcarboniljamino)acetilJamino F o NÃO Jacetil]-10,10-dimetil-N- = AR o E 3 O (UIR,28)-1-[(pirrolidin-1- f O) BA à Ú ilsulfonil)carbamoil)-2- O) vinilciclopropil)-7- É azadiespiro[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida : (SR,88)-7-[(28)-2-1[(28)-2- ciclo-exil-2-(f[(2R)-1-etilpipe- ridin-2-il|carbonilYamino) : acetillamino)-3,3-dimetil- K. g butanoil])-10,10-dimetil-N- ” a.
Q st T Eto 1U1R,28)-1-[(pirrolidin-1- O YO Ho ilsulfonil)carbamoil)-2- PA vinilciclopropil)-7- azadiespiro[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida (SR,8S)-7-[(28)-21(28)-2- cicloexil-2-([[(28)-1- etilpiperidin-2-il|carbonil) ; amino)acetiljamino)-3,3- N. ç dimetilbutanoil|-10,10-dimetil- 3 do AX T < NE nO NC1R,28)-1-[(pirrofidin-1- E N ão ilsulfonil)carbamoil]-2- ” e vinilciclopropil)-7- azadiespiro[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida
Com- posto Estrutura Nome Nº (S5R,88S)-71(28)-21(28)-2- Ciclo-exil-2-(f[(2R)-1-etilpir- rolidin-2-il|carbonilkamino) H acetiljamino)-3,3-dimetil- À Ç butanoil)-10,10-dimetil-N- o 3 q | E o seio TUIR,28)-1-I(pirrolidin-1- SS sn o ilsulfonil)carbamoil]-2-
o TP vinilciclopropil)-7-aza- diespiro[3.0.4.1Jdecano-8- carboxamida (5R,88)-7-[(28)-211(28)-2- ciclo-exil-2-(f[(28)-1- etilpirrolidin-2-
* * illcarbonilyamino)acetilJamino ; y o 1-3,3-dimetilbutanoil])-10,10- ' 39 o N 1 NEN) dimeti-N-((1R,28)-1- < dA A, o un & o pie H DA ilsulfonil)carbamoil]-2- ef vinilciclopropil)-7- : azadiespiro[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida (SR,8S)-7-[(28)-2-11(28)-2- fl(1-tero-butilazetidin-2-i)car- Y boniljamino)-2-ciclohexilace- ; tillamino)-3,3-dimetilbutano- 40 A o Ms Ro.
ÃO) 1)-10,10-dimetil- N4(1R,2S)- A 2 o "o o 1-[(pirrolidin-1-il-sulfonil) LO, MO À carbamoil]-2-vinilciclopropil)- > 7-azadiespiro[3.0.4.1)- decano-8-carboxamida (SR,8S)-7-1(28)-2-(1(28)-2- cicloexil-2-([[(28)-1-isopropil- piperidin-2-il)|carbonil) ami- ã : NO no)acetil-amino)-2-(tetra- un + 5. ATA AS hidro-2H-piran-4-i)acetil]- “AN E ME a SERA 10,10-dimetil- NÁ((1R,2S)-1- O) HA o mM [(pirrolidin-1-ilsulfonil) car- e bamoil)-2-vinilciclopropil)-7- - azadiespiro[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida
Com- posto Estrutura Nome Nº (5R,88S)-7-[(28)-2-(((28)-2- cicloexil-2-[(pirazin-2- ilcarbonil)- o aminoJacetiljamino)-2- H e (tetraidro-2H-piran-4- 42 R A "ZA N o iNacetil)-10,10-dimetil-N- e o ue LUIR,28)-1-l(pirrolidin-1- N O / ilsulfonil)carbamoil]-2-
o vinilciclopropil)-7- azadiespiro[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida (5R,8S)-7-[(28)-3,3-dimetil-2- 1I(28S)-2-[(pirazin-2-ilcarbonil)
f amino]-2-(tetra-hidro-2H- o piran4-il)acetiljamino) buta- ã 43 a Ro.
O noil]-10,10-dimetil-NÁ(1R, à WA NA, o n” o 28S)-1-[(pirrolidin-1-ilsulfonil) t- MS A carbamoil]-2-vinilciclopropil)- O 7-azadiespiro[3.0.4.1] deca- * no-B-carboxamida (5R,88)-7-[(28)-24[1(28)-2- UL(2S)-1-isopropilpiperidin-2- illcarbonil--amino)-2-(tetra- o hidro-2H-piran-4-il)acetil] ami- |. Q no)-3,3-dimetilbutanoil)-10,10- o A 2a TV á E PO dimeti-N4(1R 2S)-1-(pirroli- O) N Y din-1-ilsulfonil)carbamoil)-2- ” Mb vinilciclopropil)-7-azadiespiro 1[3.0.4.1)decano-B-carboxa- mida (SR.8S)-7-[(28)-2[(28)-2- ciclo-hexil-2-(([(28)-1-isopro- - pilpiperidin-2-ilJcarbonil) ami- SEA ANIS eta a 45 X LIA X e (I(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il] ( e A K 1 o ? sulfonil)carbamoil)-2-vinilci- ei clopropil]-10,10-dimetil-7- azadiespiro[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida
Com- posto Estrutura Nome Nº (5R,88)-7-[(28)-2-11(28)-2- ciclo-hexil-2-(([(28)-1- isopropilpiperidin-2- Os . illcarboniljamino)acetiljamino O sã F | 1-3,3-dimetilbutanoil]-N- ss / Te.
N [(1R,28)-1-(1(38)-3- NA l. 9 fluoropirrolidin-1-
O N o Ás illsulfonil;carbamoil)-2- vinilciclopropil]-10,10-dimetil- 7-azadiespiro[3.0.4.1] deca- no-8-carboxamida (SR,88)-7-[(28)-21(28)-2- Ciclo-hexil-2-(f[(2R)-1-isopro-
pilpiperidin-2-il|carbonil) ami- >< no)acetiljamino)-3,3-dimetil- KR. g butanoil])-10,10-dimetil-N- ; ve | Ex . O (R,28)-1H(pirrolidin-1- nd o H ilsulfonil)carbamoil)-2- E vinilciclopropil)-7-azadiespiro 7 [3.0.4.1]decano-8-carboxami- da (5R,88)-7-1(28)-21(28)-2- ciclo-hexil-2-(([(2R)-1- metilpiperidin-2-ilJ|carbonil) É amino)acetiljamino)-3,3- às à Ro. ut dimetilbutanoil])-10,10-dimetil- " pi ea E O TM N(1R,28)-1-l(pirrolidin-1- "AS ilsulfonil)carbamoil)-2- rf vinilciclopropil)-7- azadiespiro[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida É (SR.8S)-N-(1R,28)-1-(([ciclo- butil(metil)>amino]sulfonil) carbamoil)-2-vinilciciopropil]- < . eo 7-[(28)-211(28)-2-ciclo-hexil- ss WON 2-(1I(28)-1-isopropilpiperiídin- o xa x DO 2-ilcarboniljamino)-acetil]- E! N o >? amino)-3,3-dimetilbutanoil]- Pt 10,10-dimetil-7-azadiespiro [3.0.4 1)decano-8-carboxa- mida
Com- posto Estrutura Nome Nº EE (5R,8S)-7-[(28)-21(28)-2- cicloexil-2-(11(28)-1- isopropilpiperidin-2- E ilcarbonilYamino)acetiJamino LL Y s a )-3,3-dimetilbutanoil]-N- o | = a IR 28)-1-(ll(ciclopropilme- N SO RA pe e til)(metil)-amino]sulfonil) car- N OZ i o o Tr bamoil)-2-vinilciclopropil]- 10,10-dimetil-7-azadiespiro [3.0.4. 1)decano-8-car- boxamida (5R,88)-7-[(28)-2[3,3- dimetil-2-(piridin-3- tó > ilamino)butanoil]-amino)-3,3- ; dimetilbutanoil)-10,10-dimetil- sm PA ENO NAGIR28)-1-[(pirrolidin-1- Ad.
Ru O SK O ilsulfonil)carbamoil]-2- : Aa poe" vinilciclopropil)-7- " el: azadiespiro-[3.0.4.1)decano- * 8-carboxamida À (5R,88)-7-1(28)-241(28)-2- ciclo-exil-2-(([(28)-1- O isopropilpiperidin-2- o o E il|carbonilYamino)acetilJamino CC) p ne | 3,3-dimetilbutanoil]-10,10- el Ya X o dimetil-N-[(1R,28)-1-((metil- CC) NR SA e (fenila)>amino]sulfonil) car- A bamoil)-2-vinilciclopropil)-7- azadiespiro[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida = (5R,88)-7-[(28)-2-11(28)-2- cCiclo-hexil-2-(1[(28)-1-isopro- sd S pilpiperidin-2-il)carbonil) ami- o nojacetiljamino)-3,3-dimetil- - (1 [0 SC a butanoill-N-[(1R,28)-1- Ss O, + Re & o E (Glciclopropil(metil)amino] LC" ps t ÃO e” sulfonilicarbamoil)-2- e A» vinilciclopropil)-10,10-dimetil- 7-azadiespiro[3.0.4.1] deca- no-8-carboxamida
Com- posto Estrutura Nome Nº (5R,88)-7-[(28)-2<41(28)-2- ciclohexil-2-(f[(2S)-1-isopro- pilpiperidin-2-il|carbonil) ami- à nojacetiljamino)-3,3-dimetil- ; Ad AL A | butanoil-N-I(1R.28)-1- sam s no n (lciclopropil(2- AA RA, - metoxietil)amino]sulfonily LS DAL CA carbamoil)-2-vinilciclopropil]- 10,10-dimetil-7-azadispiro [3.0.4 1]decano-B-carboxami- da (5R,88)-7-1(28)-241(28)-2- ciclo-hexil-2-(([(2S)-1- : 7 isopropilpiperidin-2- tj ilcarbonillamino)acetillamino : ee Se e : >< AA ae > )-3,3-dimetilbutanoil-N-- . aceda O o BS [(1R,28)-1-((Imetoxi(metil) C "A K amino]sulfonil)-carbamoil)-2- TT. vinilciclopropil]-10,10-dimetil- Y 7-azadiespiro-[3.0.4.1] deca- no-8-carboxamida (5R,8S)-7-1(28)-2-11(28)-2- ciclo-hexil-2-(11(28)-1-isopro- pilpiperidin-2-il)-carbonil) ami- j : “e nojacetiljamino)-3,3-dimetil- s% v x AA ONO butanoil-N1(1R,28)-1-(12- Ç A. to - metoxietil)(metil)amino] sul- O N go" foniljcarbamoil)-2-vinilciclo- o OX à q propil]-10,10-dimetil-7-aza- diespiro-[3.0.4. 1)decano-B- carboxamida (5R,8S)-N-[(1R,2S)-1-(l(ciclo- bu-tilamino)sulfonil] carba- moil)-2-vinilciclopropil]-7- $ " NO 1(28)-2-11(28)-2-ciclo-hexil-2- ss DS e W No so NA ((1(28)-1-isopropilpiperidin-2- N Nos, o. iljcarbonillamino)-acetil] ami- o Ns e 7 no)-3,3-dimetilbutanoil]- o T- 10,10-dimetil-7-azadiespiro-
13.0.4.1)decano-8- carboxamida
Com- o.
ND posto Estrutura Nome Nº " o SS (SR,8S)-71(28)-241(28)-2- ciclo-pentil-2-(11(28)-1- isopropilpiperidin-2- illcarboniljamino)acetil]- ty NA amino)-3,3-dimetilbutanoil]- 58 De g a.
LN N 7 |10/10-dimeti-NÁ(1R28)-1- NS NA, o nº” [(pirrolidin-1- H O A ilsutfonil)carbamoil)-2- q vinilciclopropil)-7- azadiespiro-[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida (SR,88)-7-[(28)-241(28)-2- ciclo-pentil-2-(f[(28S)-1-isopro- Ê pilpirrolidin-2-ilJcarbonil) ami- R$ noIAÇeNiemines 5. e K.
Ss O dimetilbutanoil)-10,10-dimetil- so " L dA K N(1R,28S)-1-[(pirrolidin-1- CT Nope ilsulfonil)carbamoil)-2- o ÍA vinilciclopropil)-7- azadiespiro[3.0.4,1)-decano- 8-carboxamida (5R,88)-7-[(28)-2-(([1-(2- amino-2-oxoetil)ciclo- hexilJacetillamino)-3,3- Y x dimetilbutanoil)-10,10-dimetil- so SS NZ NO NO | NAGR2S)-1-[(pirrolidin-1- H ; no RAS un” O eeeaREE ã vinilciclopropil)-7- o TT. azadiespiro[3.0.4. 1)decano- 8-carboxamida (SR,8S)-7-[(28)-2-U[1- (cianometil)ciclo- hexilJacetilkamino)-3,3- ty 2 “PL dimetilbutanoil)-10,10-dimetil- 61 N A N No NA(1R,28)-1-[(pirrolidin-1- = Nota O — | ilsulfoni)carbamoil)-2- Wo, o A vinilciclopropil)-7- o q azadiespiro[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida
Com- posto Estrutura Nome Nº (5R,8S)-7-[(28)-24[(28)-2- ciclo-hexil-2-(f[(2S)-1-isopro- pilpirrolidin-2-il|carbonil) ami- xa o noljacetilJlamino)-3,3- Nos NS dimetilbutanoil)-N-[(1R,28)-1- - O. ax v & = (I(dietilamino)sulfonil] carba- CT n S O W À moil)-2-vinilciclopropil]-10,10- PA dimetil-7-azadiespiro [3.0.4 1)]decano-8- carboxamida (5R,8S)-7-[(28)-2[(28)-2- ciclo-exil-2-(f[(2S)-1- etilpirrolidin-2-ilJcarbonil+ Í a amino)acetiljamino)-3,3- Ne AN dimetilbutanoill-N-[(1R,28)-1- : 2 | dk RO (I(dietilamino)sulfonil] carba- S 7 K a O N moil)-2-vinilciclopropil]-10,10- q dimetil-7-azadiespiro [3.0.4 1)decano-8-
: carboxamida (5R,8S)-7-1(28)-2-11(28)-2- ciclohexil-2-(([(28)-1-ciclo-
y pentilpiperidin-2-il|carbonily ) H.
Q / | amino)acetilamino)-3,3- 64 Y; a " NE dimetilbutanoil-N-(1R,28)-1- No LL, ND o fl(dietilamino)sulfonil] carba- E HO À moil)-2-vinilciclopropil]-10,10- dimetil-7-azadiespiro[3.0.4.1] decano-8-carboxamida (5R,8S)-7-[(28)-2[(28)-2- ciclo-hexil-2-(([(2R)-1-iso- propilpiperidin-2-iljcarbonil) 3 Q amino)acetiljamino)-3,3- 65 À.
NINO dimetilbutanoil]-N-(1R,2S)-1- E 1 bu “o (l(dietilamino)sutfonil] carba- N O moil)-2-vinilciclopropil]-10,10- A dimetil-7-azadiespiro [3.0.4.1)decano-8- carboxamida
Com- posto Estrutura Nome Nº (5R,8S)-7-1(28)-21(28)-2- ciclo-hexil-2-(11(28)-1-iso- propilpiperidin-2-iljcarbonil) > amino)acetilJamino)-2- e.
Ps ciclopentilacetil--10,10- es EL RA & nº dimeti-N4(1R,28)-1- E N ço Ipirrotidin-1-ilsulfonil) car- o O bamoil])-2-vinilciclopropil)-7- azadiespiro[3.0.4 1)decano- 8-carboxamida (S5R)-7-[(28)-2-[(N[(28)-1- isopropilpiperidin-2- iljcarbonil)-3-metil-L- : à fado a no [eteaditasndeio No.
Ss -piran-4-il)acetil)-10,10- f 67 ENA õ STO dimeti-NY(1R,28)-1- O N Foo [(pirrolidin-1- Í & (1) ilsulfonil)carbamoil)-2- o vinilciclopropil)-7- e azadiespiro[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida NI1S)-14[(5R)-10,10- dimetil-B-(((1R,2S)-1- [(pirrolidin-1- : & + od o DERA AA 17 eta dA 2, O o vinil Ieieloprani IXcarbamoil)- La azadiespiro[3.0.4,1)dec-7- Ao ilcarbonil)-2,2-dimetilpropil]- N"-propilisoftalamida (5R,8S)-7-1(28)-24[(28)-2- ciclo-hexil-2-(([6- (dimetilamino)piridin-2- 3 illcarbonil;amino)acetilJamino >< EA IEA 1-3,3-dimetilbutanoil]-10,10- 1 ta Ps MINO | dimetil-NH(1R,28)-1- ed era 5 O : [pirrolidin-1-
Pt ilsulfonil)carbamoil]-2- vinilciclopropil)-7- azadiespiro[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida
Com- posto Estrutura Nome Nº (5R,8S)-7-1(28)-24[(28)-2- cCiclo-hexil-2-(f([2-(dimetilami- ]J no)jpiridin-3-iljcarbonil) ami- ã no)jacetilJamino)-3,3-dime- o WO x ud tilbutanoil]-10,10-dimetil-N- A toa do" 1(1R,2S)-1-[(pirrolidin-1- Y Tao ilsulfonil)carbamoil]-2- q vinilciclopropil)-7- azadiespiro[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida (5R,8S)-7-[(28)-2[(28)-2- ciclo-exil-2-(f[(28)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirrolidin-2-il] car- é , ” % a bonilYamino)acetilJamino)-2- ; 7 x : ASAS (tetra-hidro-2H-piran-4-iace- rd, . do o til--10,10-dimeti-NY(1R,2S)- : <A MA 1-(pirrolidin-1-ilsulfonil) car- 1 bamoil]-2-vinilciclopropil)-7- azadiespiro[3.0.4.1)decano- ] 8-carboxamida (5R,88)-7-1(28)-241(28)-2- cicloexil-2-(f[(28)-1-(2,2- difluoroetil)pirrolidin-2-ilcar- So A q | bonijamino)acetilamino)-2- o à DE 1% (tetra-hidro-2H-piran-4-il)ace- A dy A, º til)-10,10-dimetil-NX(1R,28)- . fu E " 1-I(pirrotidin-1-il-sulfonit) o carbamoil]-2-vinilciclopropil)- 7-azadiespiro[3.0.4.1] deca- no-8-carboxamida (5R,8S)-7-1(28)-2<4[(28)-2- Ciclo-exil-2-(f[(28)-1-(2-fluo- O — roetil)-pirrolidin-2-iljcarbonil) (O A : e) amino)-acetiljamino)-2-(tetra- " NA TN hidro-2H-piran-4-il)acetil]- P A t Oo — da 10,10-dimetil-N((1R,28)-1- : Ss é No " Ipirrolidin-1-ilsulfonil) car- o bamoil]-2-vinilciclopropil)-7- azadiespiro(3.0.4.1)decano- 8-carboxamida
Com- posto Estrutura Nº : (5R,88)-7-1(28)-211(28)-2- cicloexil-2-(1(28)-1-(2,2- difluoroetil)-piperidin-2- O illcarbonilYamino)- A gd O acetillamino)-2-(tetra-hidro- na DE + 2H-piran-4-i)acetil)-10,10-
Tr XY e Se dimetil-N-((1R,28)-1-
& N OA I(pirrolidin-1-
% — Q ilsulfonil)carbamoil)-2- vinilciclopropil)-7- azadiespiro[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida
EE (5R,8S)-7-[(28)-211(28)-2- o. ciclo-exil-2-(f[(28S)-1-(2- fluoroetil)piperidin-2- : e illcarboniljamino)- % Ds acetillamino)-2-(tetra-hidro- ! 75 e o ty po 2 2H-piran-4-il)acetil)-10,10- S x A, 5 - dimeti-N-((1R,28)-1- à.
Co o $ [(pirrolidin-1-
S e. ilsulfonil)carbamoil)-2- vinilciclopropil)-7- azadiespiro[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida
E (28)-2(1(18)-1-ciclo-hexil-2- 1I(18)-2-[(5R,88)-10,10- dimetil-B-(((1R,28)-1- [(pirrolidin-1-
T . US ilsulfonil)carbamoil)-2- 76 oq LA PO o vinilciclopropil)carbameoil)-7- o ON qo ww azadiespiro(3.0.4.1)-dec-7-il]-
í e C 3 / 2-0x0-1-(tetra-hidro-2H-
F o” piran-4-il)etilamino)-2- oxoetil|carbamoil)pirrolidina- 1-carboxilato de 2-fluoroetila (5R,88)-7-[(28)-211(28)-2-
X Q 7 | cico-exi-2-((28)-1-etilpipe- Se À.
No ridin-2-il|carbonil)amino)ace- A x gX Ar õ tilamino)-3,3-dimetilbutano- O) x 7» |) II-NICR,28)-1[(dietil- ef Ee amino)sulfonil|carbamoil)-2-
Com-
posto Estrutura Nome
Nº
O Se vinilciclopropil]-10,10-dimetil-| 7-azadiespiro[3.0.4.1] deca- no-8-carboxamida (5R)-71(28)-3,3-dimetil-2- fl(2-oxopiperidin-3-
" o Q iNcarboniljamino)butanoi!l]- No... Ss 10,10-dimetil-N-((1R,2S)-1- 78 nl $ Pio O [(pirrolidin-1-ilsulfonil)- HS go Ro carbamoil)-2-vinilciclopropil)- O O, 7-azadiespiro[3.0.4 1] deca- TE no-8-carboxamida (SR,8S)-7-1(28)-211(28)-2- ciclopentil-2-(f[(28)-1-isopro- : pilpiperidin-2-ilJ|carbonil) ami- " " Ff no)jacetilJamino)-3,3-dimetil- ' so K.
RE butanoil]-N-[(1R,28)-1- : > E LS N o fIldietilamino)sulfonil] carba- O n Y no moil)-2-vinilciclopropil]-10,10- o q dimetil-7-azadiespiro- [3.0.4 1)decano-8- carboxamida (5R,8S)-7-[(28)-21(28)-2- ciclo-exil-2-(([(28)-1-isopro- E Pilpiperidin-2-iljcarbonil) ami- H NX N/ | nojacetillamino)-2-ciclopentil- 80 3 N BN.
NS acetil-N-[(1R,2S)-1[(dietil- N À RA, o o amino)sulfonillcarbamoil)-2- o vinilciclopropil]-10,10-dimetil- CO 7-azadiespiro-[3.0.4.1] deca- no-8-carboxamida (SR,8S)-7-1(28)-24[(28)-2- ciclo-pentil-2-(([(28)-1- etilpiperidin-2-iljcarbonil) ff. amino)acetilJamino)-3,3-
51 A j PS dimetilbutanoil]-N-[(1R,2S)-1- = Lv SA Ô N o fl(dietilamino)sulfonil] carba- O N O AR | moil)-2-vinilciclopropil]-10,10-
o eh. dimetil-7- azadiespiro[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida
Com- posto Estrutura Nome Nº (5R,8S)-7-1(28)-2-11(28)-2- Ciclo-exil-2-(1[(28)-1- metilpiperidin-2- -. ilcarboniljamino)acetilJamino ty o )-3,3-dimetilbutanoil)-10,10- 82 | XX a." ro dimetil-NX(1R,2S)-1- No " Ro vo o Iipirrolidin-1-
(O) + ilsulfonil)carbamoil)-2- vinilciclopropil)-7- azadiespiro[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida (5R,88)-7-1(28)-24[(28)-2- Ciclo-hexil-2-(1[(2S)-1-isopro-
f / pilpiperidin-2-il|carbonil) ami- . i " g ob nojacetilJamino)-3,3- so + o sy No N —. dimetilbutanoil]|-N-[(1R,28)-1- , dd od So FE | (I2,2-difluoroetil)(metil) a- O N oe XY minol-sulfonil)carbamoil)-2- AS vinileiclopropil]-10,10-dimetil- É 7-azadispiro[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida (5R,8S)-7-1(28)-24[(28)-2- cCiclo-hexil-2-(([(28)-1-isopro- pilpiperidin-2-ilJ|carbonil) ami- " Dee e no)acetilJamino)-2-(tetra- N Ne LN, hidro-2H-piran-4-il)acetil)-N- ” x As, o E S [1R,28)-1([(dietilamino) (O N 1 sulfonil|carbamoil)-2-vinil- () ciclopropil]-10,10-dimetil-7- o azadiespiro[3.0.4,1)decano- 8-carboxamida (5R,8S)-7-[(28)-21(28)-2- ciclo-exil-2-(f1(28)-1-etilpipe- — ridin-2-il)carbonilYamino) K x / | acetilamino)-2-(tetra-hidro- Ê Na na, 2H-piran-4-i)acetil)-N- & A o a LTS o [UR,28)-1([(dietilamino) LA NA sulfonillcarbamoil)-2-vinilci- [() Clopropil)-10,10-dimetil-7- o azadiespiro-[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida
Com- Estrutura Nome Nº (5R,8S)-7-1(28)-241(28)-2- ciclo-exil-2-(f[(28)-1- ] etilpiperidin-2-i|carbonil) >< amino)acetilJamino)-3,3- A A dimetilbutanoil]-N-[(1R,2R)-1- CS A NA O e y tt | (lidietilamino)sulfonil] carba- E N voa moil)-2-etilciclopropil]--10,10- o Fx dimetil-7-azadiespiro [3.0.4.1]decano-8- carboxamida (5R,8S)-71(28)-21(28)-2- cicloexil-2-(f[(2S)-1-etilpipe- ridin-2-iljcarbonilyamino) : e, acetillamino)-3,3-dimetilbu- Yi i i ae A : n E O A SRANAONESS à. - RA do (pirroli in- euoni car O N so bamoillciclopropil)-10,10- 0 >< dimetil-7-azadiespiro [3.0.4.1)decano-8-
' carboxamida N[(18)-14[(5R)-10,10- dimetil-B-(((1R,28)-1-
rf) [(pirrolidin-1-ilsulfonil) car- 88 N Ro.
WO. bamoil]-2-vinilciclopropil) À Rh o Ho > carbamoil)-7-azadiespiro o S H [3.0.4.1)-dec-7-i|carbonil)- 9 o Ar 2,2-dimetilpropil]-N'- metilisoftalamida (5R,88)-7-[(28)-2-1[(28)-2- cicloexil-2-(11(28)-4,4- difluoro-1-isopropilpirrolidin- 2-iljcarbonil)- 7 . % A amino)acetilJamino)-3,3- EA fg " HAS dimetilbutanoil)-10,10-dimetil- a SA, NX(1R,28)-1-[(pirrolidin-1- F DS n ilsulfonil)carbamoil)-2- r vinilciclopropil)-7- azadiespiro[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida
—— A a A A a Estrutura Nome Nº OM (SR,8S)-7-1(28)-241(28)-2- ciclo-hexil-2-(f[(2S)-1-isopro- O pilpiperidin-2-illcarbonil) ami- ú Sa no)acetiljamino)-3,3-dimetil- u O v es.
Maas butanoil)-N-[(1R,2R)-1- o N H | Ss à ã NM o RA, O (tfciclopropiltmetil)amino] 1 nO sulfonilicarbamoil)-2-etilci- A» clopropil]-10,10-dimetil-7- azadiespiro[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida (SR.8S)-71(28)-2-11(28)-2- ciclo-hexil-2-([(2S)-1-isopro- pilpirrolidin-2-ijcarbonil) ami- - e. nojacetillamino)-3,3- H o e, E dimetilbutanoil-N-[(1R,28)-1- : 2! o, 4 1 NE | dretimetinamino]sulfonil) So 5 dao carbamoil)-2-vinilciclopropil]- q 10,10-dimetil-7-azadiespiro- [3.0.4.1)decano-B8-
É carboxamida (5R,8S)-7-1(28)-2[(28)-2- cCiclo-exil-2-(f1[(2R)-1- isopropilpiperidin-2-
t ilcarboniljamino)acetiljamino ; 4 : e. )-3,3-dimetilbutanoil]-N- 2 De N SK PFN |[[0R28)1- Ss Bu o o e dletilmetiamino]-
Pri sulfonil)icarbamoil)-2- vinilciclopropil]-10,10-dimetil- 7-azadispiro[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida (SR,8S)-7-1(28)-21(28)-2- ciclo-exil-2-(1[(28)-1- metilpiperidin-2-il|carbonily o amino)acetiljamino)-3,3- " o No, E dimetilbutanoil]-N-[((1R,2S)-1- ” À Se | COND , NES | gretilmeti)aminoJsulfonil) id) ED carbamoil)-2-vinilciclopropil]- q 10,10-dimetil-7- azadiespiro[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida
Com- posto Estrutura Nome Nº aa (5R,8S)-7-[(28)-2(1(28)-2- ciclo-exil-2-(11(28)-1- E etilpiperidin-2-iljcarbonily a. amino)acetiljamino)-3,3- KR e, dimetilbutanoil]-N-[(1R,2S)-1- e AT | dl Ent (letimetiamino] sutfo- LC) H so mr nillcarbamoil)-2-vinilciclo- o = propil|-10,10-dimetil-7- azadiespiro[3.0.4.1)-decano- 8-carboxamida (5R,8S)-7-[(28)-2-([(28)-2- cicloexil-2-(f([(28)-1- etilpirrolidin-2-iljcarbonil) Hd amino)acetillamino)-3,3- R. q dimetilbutanoil)-10,10-dimetil- : - É ÁS NE V = oa NA(1R,28)-1-[(piperidin-1- : Da ão ilsulfonil)carbamoil]-2- FT vinilciclopropil)-7- azadiespiro[3.0.4.1)decano- B8-carboxamida (5R,88S)-7-[(28)-24[(28)-2- ciclo-exil-2-(f[(28)-1- etilpirrolidin-2-iljcarbonil) x.
NE amino)acetilJamino)-2-(tetra- N Ne hidro-2H-piran-4-il)acetil)-N- o À DÊ! 7 IUR,28)-1-([(dietilamino) CT d sutfonil) carbamoil)-2-vinilci- (O clopropil]-10,10-dimetil-7- o azadiespiro-[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida (5R,88)-7-1(28)-21(28)-2- ciclo-pentil-2-(f[(28S)-1- à etilpirrolidin-2-il)|carbonil) o & amino)acetilJamino)-3,3- 97 o NONE ONO dimetilbutanoil)-N4(1R,2S)-1- N. es DS o q + fI(dietilamino)sulfonil] carba- CC N L A moil)-2-vinilciclopropil]-10,10- dimetil-7-azadiespiro[3.0.4.1] decano-B8-carboxamida
Com- posto Estrutura Nome Nº (SR,88)-7-1(28)-2411(28)-2- ciclo-exil-2-(f[(28)-1- etilpirrolidin-2- Y illcarbonil)amino)acetilJamino j . q = )-3,3-dimetilbutanoil]-10,10- 98 W NS dimetil-N-[(1R,28)-1- La RE i À (Ulmetil(propi)ami- fios, A no]jsulfonil;carbamoil)-2- vinilciclopropil]-7- azadiespiro[3.0.4.1)-decano- 8-carboxamida (5R,88)-7-[(28)-2-1[(28)-2- ciclo-exil-2-(([(2S)-1-etilpirro- é lidin-2-il|carbonillamino) ace- a, tiljamino)-3,3-dimetilbuta- .: H Es 99 - o . N N O NOII-NA(IR,2R)-2-et-1- ã No A A [(pirrolidin-1-ilsulfonil) car- <<) N o? bamoillciclopropil)-10,10- Ao dimetil-7-azadiespiro[3.0.4.1] É decano-8-carboxamida (5R,8S)-7-[(28)-24[(28)-2- — ciclo-exit-2-((1(28)-1- . etilpirrolidin-2-iljcarbonil) 7 H q amino)acetiljamino)-3,3- No.
CE à 100 o. no É NTN | dimetilbutanoil-N-[(1R,2R)-1- Ss Ro ue o (I(dietilamino)sulfonil] carba- EE A moil)-2-etilciclopropil]-10,10- dimetil-7-azadiespiro(3.0.4.1] decano-8-carboxamida (5R,8S)-7-[(28)-24[(28)-2- ciclo-exil-2-(([(28)-1- T etilpirrolidin-2-iljcarbonily <— amino)acetiljamino)-3,3- A e. dimetilbutanoil]-N-[(1R,2S8)-1- Pi ao EE (letilmeti)aminolsulfonil) CJ np ve" carbamoil)-2-vinilciclopropil]- T 10,10-dimetil-7-azadiespiro [3.0.4.1)decano-B- carboxamida
Com- posto Estrutura Nome Nº (5R,88S)-7-1(28)-241(28)-2- (I(2S)-1-etilpirrolidin-2- icarbonilamino)-2- a o fenilacetiJamino)-3,3- 102 A q O dimetilbutanoil)-10,10-dimetil- A À 8 V 8 NO | NA(1R,28)-1H(pirrolidin-1- Cy N > ] ilsulfonil)carbamoil]-2- Peq» vinilciclopropil)-7- azadiespiro[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida (5R,8S)-7-1(28)-24[(28)-2- (I(2S)-1-etilpiperidin-2- ilcarboniljamino)-2- e. o fenilacetijJamino)-3,3- . 103 e e ) dimetilbutanoil)-10,10-dimetil- a a E & + NA(1R,28)-1-[(pirrolidin-1- ) N > o" ilsulfonil)carbamoil)-2- A vinilciclopropil)-7- azadiespiro[3.0.4,1)decano- ' 8-carboxamida (5R,88)-7-[(28)-241(28)-2- (I(2S)-1-isopropilpiperidin-2- illcarbonilYamino)-2- e fenilacetiljamino)-3,3- W o dimetilbutanoil)-10,10-dimetil- mM Tn Tv PO N(1R,28)-1-I(pirrolidin-1- CC) No ilsulfonil)carbamoil)-2- o vinilciclopropil)--7- azadiespiro[3.0.4.1)decano- B-carboxamida : (5R,8S)-7-[(28)-2-11(28)-2- ciclo-exil-2-(([(2S)-5,5-diflúor- 1-isopropilpiperidin-2- O Á o A Saron amnejaceN em: 45 Soo RE SA DN no)-3,3-dime-tilbutanoil]- Nel 1. E, no. 10,10-dimeti-N((1R,2S)-1- do) HS, "” [(pirrolidin-1-ilsulfonil) car- ft o.
É , bamoil]-2-vinilciclopropil)-7- azadiespiro[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida
Com- posto Estrutura Nome Nº (5R,8S)-7-1(28)-2-11(28)-2- ciclo-exil-2-(f[(28)-1- isopropilpiperi-din-2- ilJjcarboniljamino)acetilJamino > 2 o — )-3,3-dimetilbutanoil]-N- 106 o N "| pa [(1R,28)-1-
o, ts ANT fá (letikpropiljamino]-
O n À sulfonilicarbamoil)-2- vinilciclopropil]-10,10-dimetil- 7-azadispiro[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida (SR.88)-7-1(28)-24[(28)-2- ciclo-exil-2-(1[(28)-1- etilpirrolidin-2-il]carbonil)
í amino)acetilJamino)-3,3- DA O SE dimetilbutanoil)-N4(1R,28)-1- : 107 » 3 A se nã — (leti(propil)amino]sulfonil)- Cy N To carbamoil)-2-vinilciclopropil]- o Aq 10,10-dimetil-7-azadiespiro- É [3.0.4.1]decano-8- carboxamida (SR,8S)-7-1(28)-24[(28)-2- ciclo-exil-2-(f[(28)-1- isopropilpiperidin-2- À il|carboniljamino)acetilJamino A qo -3,3-dimetilbutanoil-N- 108 TA No Gg NEN |aRr29-1lisopropilmeti) LY n io amino]sulfonil)carbamoil)-2- mm vinilciclopropil]-10,10-dimetil- 7-azadiespiro[3.0.4.1] deca- no-B-carboxamida (SR,8S)-7-[(28)-24[(28)-2- cicloexil-2-(f[(2S)-1-etilpirroli- din-2-il|carbonilkamino) ace- Í o tijamino)-3,3-dimetilbuta- N. £ e 7 | noilNHICIR,28)-1- 109 do by Não v (fisopropi(meti)amino] sul-
SJ N ro. fonil)carbamoil)-2-
o > vinilciclopropil]-10,10-dimetil- 7-azadiespiro-[3.0.4.1)d eca- no-8-carboxamida
Com- posto Estrutura Nº (SR,88)-7-1(28)-24[(28)-2- cicloexil-2-(f[(28)-1- isopropilpiperidin-2- À iljcarbonilYamino)acetiljJamino o a a +3,3-dimetilbutancil]-N- DA dt E di ee ô “— 1|[1R,28)-1-((fetilisopropil) E ara À amino]sulfonil)carbamoil)-2- — vinitciclopropil]-10,10-dimetil- T7-azadispiro[3.0.4.1)decano- 8B-carboxamida (5R,8S)-7-[(28)-24[(28)-2- ciclo-exil-2-(f[(2S)-1- etilpirrolidin-2-ijcarbonil) 3 o a e amino)acetilJamino)-3,3- . 11 Ne. eo dimetilbutanoil)-N-[(1R,28)-1- L x.
E Ss» Ô (letillisopropil)amino] sulfo- . Cr N 7 o nil--carbamoil)-2-vinilciclo- Pq propil--10,10-dimetil-7- azadiespiro-[3.0.4.1Jdecano- É 8-carboxamida (5R,8S)-7-1(28)-2-11(28)-2- ciclo-exil-2-(f[(28)-1- isopropilpiperidin-2-il] carbo- e. nillamino)acetilJamino)-3,3- R.
E, dimetilbutanoil]-10,10-dimetil- e E FF N-IMR,28)-1-((imetil(propil) CA "a n amino]sulfonil)carbamoil)-2- o vinilciclopropil)-7- azadiespiro-[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida (5R,88)-7-1(28)-24[1(28)-2- ciclo-exil-2-(([(28)-1- isopropilpiperidin-2- +. illcarboniljamino)acetillamino Ne A )-3,3-dimetilbutanoil)-10,10- 11 a T E! O dimetil-N-((1R,28)-1- O A) en) [(piperidin-1-ilsulfonil) car- TT bamoil)-2-vinilciclopropil)-7- azadiespiro[3.0.41])-decano- 8-carboxamida
Com- posto Estrutura Nome Nº (5R,88)-7-1(28)-241(28)-2- ciclo-exil-2-(([(2R)-1- isopropilpiperidin-2- A iljcarboniltamino)acetil]- F " e. amino)-3,3-dimetilbutanoil]- ma É WO Caos 10,10-dimetil-N-[(1R,2S)-1- Ps AO + o (lmetilpropil)amino] sulfo- DT.
A nilcarbamoil)-2- vinilciclopropil)-7- azadiespiro[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida (5R,8S)-7-[(28)-2-1(28)-2- Ciclo-exil-2-(f[(2R)-1- * isopropilpiperidin-2- + il|carbonilYamino)acetil])- : f " o amino)-3,3-dimetilbutanoil]- : 115 — à No, ENO 10,10-dimeti-N$(1R,28)-1- S dA po a o [(piperidin-1- o q ilsulfoni)carbamoil]-2-
' vinilciclopropil)-7- azadiespiro-[3.0.4.1Jdecano- 8-carboxamida (5R,88)-7-1(28)-24[(28)-2- cCiclo-exil-2-(([(2S)-1-isopro- pilpirrolidin-2-ijcarbonil) ami-
SA no)acetil--amino)-3,3-dimetil- R butanoil]-NX(1R,2R)-2-etil-1- no À L dk ” O) srs Tcsaemo car- — o FF. o TT po bamoillciclopropil)-10,10- e dimetil-7-azadiespiro- [3.0.4 1)decano-B- carboxamida (5R,88)-7-1(28)-241(28)-2- á cCiclo-exil-2-(11(28)-1-isopro- Pp pilpirrolidin-2-il|carbonil) ami- F H o no)acetil--amino)-3,3-dimetil- ML RA R No O utanoill-N-((1R,2R)-1-(f(dietil- e ul E W amino)sulfo-nil|carbamoil)-2- EIA etilciclopropil]-10,10-dimetil-7- azadiespiro[3.0.4.1)-decano-8- carboxamida
Com- Isa Nº (5R,88)-7-[(28)-241(28)-2- ciclo-hexil-2-((f(28S)-1-metil- e piperidin-2-il|carbonil) ami- f nu 9 o noJacetilJamino)-3,3-dime- 118 | L PA CO tilbutanoil]-N-[((1R,28)-1- No SN KA, o W o (I(dietilamino)sulfonil] carba- O o A moil)-2-vinilciclopropit]-10,10- dimetil-7-azadiespiro[3.0.4.1] decano-8-carboxamida (5R,8S)-7-[(28)-241(28)-2- ciclo-hexil-2-(f[(2R)-1-isopro- pilpiperidin-2-il|carbonil) ami- À no)acetilJamino)-3,3-dimetil- : ss O ER butanoil-N-[(1R,28)-1- . 1 9 E o o. (lisopropil(metil)>amino] sul- es po fonil)carbamoil)-2-vinilciclo- í: o ri propil]-10,10-dimetil-7-azadi- espiro-[3.0.4. 1)decano-8- fá carboxamida (5R,8S)-7-1(28)-241(28)-2- ciclo-hexil-2-(f[(2R)-1-isopro- pilpiperidin-2-il|carbonil) ami- kh: noJacetiljamino)-3,3-dimetil- 130 k.
Na butanoil]-N-[(1R,28)-1-(ffetil NA RO O o (isopropil)amino]sulfonil)- n N mia OM carbamoil)-2-vinilciclopropil]- pH emfoa 10,10-dimetil-7-azadiespiro- [3.0.4.1)decano-8- carboxamida (SR,8S)-7-[(28)-2-11(28)-2- ciclo-exil-2-(1[(2R)-1-isopro- pilpiperi-din-2-il|carbonil) < amino)acetil)-amino)-3,3- e 2 | dimetilbutanoill-N-(1R,2R)-1- EE a ax ENT |detlamino)sutfoni) carba- Na ce moil)-2-etilciclopropil]-10,10- Sl a dimetil-7-azadiespiro- [3.0.4 .1]decano-8- carboxamida
Com- posto Estrutura Nome Nº (5R,8S)-N-[(1R,28)-1- (I(dietilamino)sulfonil] carba- moil)-2-vinilciclopropil]-7- 1(28)-241(28)-2-((1028)-1- / | isopropilpiperidin-2-il)-carbo- 12 v DE N CT niljamino)-3-metilbutanoil]- Ne RA, O q amino)-3,3-dimetilbutanoil]- LL ” A 10,10-dimetil-7-azadiespiro- [3.0.4.1)decano-8- carboxamida (5R,88)-7-1(28)-241(28)-2- ciclo-hexil-2-(([(2R)-1-isopro- pilpiperidin-2-ilJ|carbonil) ami- - [ a o nojacetillamino)-3,3- os vv x: WO UENENOO | dimetiloutanoil-NC1R.2R)- . A A PRN 2-etil-1-[(pirrolidin-1-ilsulfonil) o nt car-bamoillciclopropil)-10,10- ' dimetil-7-azadiespiro[3.0.4.1] decano-8-carboxamida : (5R,88)-7-1(28)-24[(28)-2- cicloexil-2-(([(28)-1- isopropilpiperi-din-2- il|carboniljamino)aceti!]- ” . > amino)-2-(4-metiltetra-hidro- 124 “x > AA ni) 2H-piran-4-il)acetil)-10,10- NA do o Ô dimetil-NÁ(1R,28)-1- LA MA [(pirrolidin-1-ilsul- O) fonil)carbamoil)-2-
x vinilciclopropil)-7- azadiespiro[3.0.4.1Jdecano- 8-carboxamida (5R,8S)-7-1(28)-211(28)-2- ciclo-exil-2-(1[(2S)-1-etilpirro- lidin-2-iI|carboniljamino) ace-
Wu o tilamino)-2-(4-metiltetra- No.
NS hidro-2H-piran-4-il)-acetil)- 12º D! A.
RA, o “<S 5 OQ 10,10-dimeti-N-((1R,28)-1- a MS [(pirrolidin-1-ilsulfonil)carba- Õ moil)-2-vinilciclopropil)-7-aza-
o diespiro[3.0.4.1)decano-8-
carboxamida
Com- posto Estrutura Nome
NS 1-etil-L-prolil-N-(1S)-2-(5R, 88)-10,10-dimetil-8-(((1R, A 2S)-1-[(pirrolidin-1-ilsulfonil) Ned E) carbamoil]-2-vinilciclopropily 26 A A a o < ". X carbamoil)-7-azadiespiro E) 8 6 DO" [3.0.4.1)dec-7-i]]-1-(4-metil- O tetra-hidro-2H-piran-4-i)-2- o oxoetil)-3-metil-L-valinamida (5R,8S)-7-[(28)-2<4[(28)-2- QI(2S)-1-isopropilpiperidin-2- illcarbonil)amino)-2-(tetra- a o hidro-2H-piran-4-il)acetil] H fo) amino)-2-(4-metiltetra-hidro- f 127 Aa Y EO 2H-piran-4-i)acetil-10,10- (! " ão dimetil-N((1R,28)-1- É o O [(pirrolidin-1-ilsulfonil) car- S o bamoil])-2-vinilci-clopropil)-7- azadiespiro-[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida (5R,88)-7-[(28)-2-[(N41(28)- 1-isopropilpiperidin-2-il] car- bonil)-3-metil-L-vali)amino]- " o o 2-(4-metilte-traidro-2H-piran- Na. NEN) 4-i)acetil)-10,10-dimetil-N- 128 PEDEDA Õ E í 1U1R,28)-1-[(pirrolidin-1- 1) DA ilsulfonil)carbamoil)-2- OD vinilciclopropil)-7- o azadiespiro-[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida (5R,8S)-7-1(28)-241(28)-2- (11(28)-1-etilpirrolidin-2- iljcarboniltamino)-2-(tetra- hidro-2H-piran4- 4 o o iNacetiljamino)-2-(4- lo NS metiltetra-hidro-2H-piran-4- 122 , a Rh O < A O iNacetil)-10,10-dimetil-N- Ni» ((1R,28)-1-l(pirrolidin-1-ilsul- OD fonil)carbamoil]-2- o vinilciclopro-pil)-7- azadiespiro[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida
Com- Nº (SR,8S)-NA(1R,28)-14[(di- etilamino)sulfonil|carbamoil)- 2-vinilciclopropil])-7-1(28)-2- . ço 11(28)-2-(1(28)-1-isopropil- 130 e o o.
Nao piperidin-2-i)carboniljamino)- N de Tt, M 3-metilbutanoillamino)-3- O o metilbutanoil)-10,10-dimetil- 7-azadiespiro[3.0.4.1] deca- no-8-carboxamida - (5R,8S)-N-[(1R,28)-1[(di- etil-amino)sulfonil|carbamoil)- 2-vinilciclopropil)-7-1(28)-2- 11(28)-2-((1(28)-1- f isopropilpiperidin-2- 131 N Rá estonftamined a 3- : = ax E ; N A SA o dimetilbutanoiljamino)-3-
: E) 8 -. »? metilbutanoil)-10,10-dimetil- 7-azadiespiro- [3.0.4.1] decano-8-
: carboxamida (5R,88)-7-[(28)-21(28)-2- ciclo-exil-2-((1(2S)-1-isopropi- Ipiperidin-2-il]carbonil3amino)
Sm acetilJamino)-3-metilbutano- 132 Y à . KR NINO | IENIOR,2S)-tAl(dietilami- N L a o. o no)sulfonil] carbamoil)-2- CS Ns Ta o +" vinilciclopropil]-10,10-dimetil- oO 7-azadiespiro [3.0.4.1] deca- no-8-carboxamida (SR,8S)-N-I(1R,2S)-14I(di- etilamino)sulfonil|carbamoil)- SS oo 2-vinilciclopropil]-7-[(28)-2- o 4% SL | 1128)-2-(1(28)-1-isopropir- N=Z N À ) piperidin2ilcarboniljamino)- o a px É 2-(1-metilciclo-hexil)acetil]- O N e amino)-3,3-dimetilbutanoi|)- Pt 10,10-dimetil-7-azadiespiro- [3.0.4 1)decano-8- carboxamida
Com- posto Estrutura Nome Nº É E (5R,8S)-NI(1R,28)-1[(di- etilamino)sulfonil|carbamoil)- [| oo 2-vinilciclopropil)-7-[(28)-2- í A o -1-etilbirroli- < . SN 11(28)-2-(([(28)-1-etilpirro]|i- A N À |din2-ilcarbonijamino)-2-(1- A aka x o metilciclo-hexil)acetiljamino)- <S N í o" 3,3-dimetilbutanoil])-10,10- Dto dimetil-7-azadiespiro [3.0.4 1Jdecano-8- carboxamida * (5R,8S)-71(28)-21[(28)-2- ((I(28S)-1-isopropilpiperidin-2- o iljcarboniljamino)-2-(1- o NI e " PAES - ... AO) metilciclo-hexil)acetilJamino)- Nu.
ON 3,3-dimetilbutanoil)-10,10- : 189 A de tÉ dimeti-N4(1R,28)-1-l(pirroli- E) N > din-1-ilsulfonil)carbamoil]-2- í : A» vinilciclopropil)-7-azadiespiro [3.0.4.1)-decano-8- Í carboxamida (5R,8S)-7-[(28)-241(28)-2- (I(2S)-1-etilpirrolidin-2- il|carbonilyamino)-2-(1- 1 o x, metilciclo-hexil)acetilJamino)- á e “O ENA 136 N dimetil-NX(1R,28S)-1- d do RA, o [(pirrolidin-1-
A O ÂÁ- | ilsulfonil)carbamoil]-2- vinilciclopropil)-7- azadiespiro[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida
NS (5R,8S)-7-[(28)-211(28)-2- ciclo-exil-2-(([(2R)-1-isopro- & pilpiperi-din-2-il|carbonil) X amino)acetil)-amino)-3,3- e. ut Á dimetilbutanoil]-N-[(1R,2S)-1- 197 À ÁS ia o 1 (etifpropi)amino] sutfo- x po nillcarbamoi!)-2-vinilciciopro- A pil)-10,10-dimetil-7- azadiespiro-[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida
Com- posto Estrutura Nome Nº E A (5R,88)-7-[(28)-21[(28)-2- ciclo-exil-2-(1[(28)-1-d5- etilpirrolidin-2-ilJcarbonil) > eo & A amino)acetiljamino)-3,3- < AA & dimetilbutanoil)-10,10-dimetil- 1º RP AA Et" NA(IR,28)-1-[(pirrolidin-1- E SN NAS um EEE AA Ds NT Ts ilsulfonil)carbamoil]-2-vinilci- e clopropil)-7-azadiespiro [3.0.4.1])-decano-B8- carboxamida-dS E (S5R,8S)-7-1(28)-2-[1(28)-2- ciclo-exil-2-(f[(28)-1-d5- etilpiperi-din-2- f E — . nD Icarboninamino)acetil- NÃ ND amino)-3,3-dimetilbutanoil]- : 12º 2 RP TAL "o 10,10-dimetil-N-((1R,28)-1- : NA PA o [(pirrolidin-1-ilsulfonil)carba- S e: moil)-2-vinilciclopropil)-7-aza- diespiro[3.0.4.1)decano-8- carboxamida-d5 (5R,8S)-7-1(28)-24[(28)-2- ciclo-exil-2-(1[(28)-1-07- isopropilpir-rolidin-2- icarboniljamino)ace- o A à.
O tilamino)-3,3- ol aà E NES" dimetilbutanoil)-10,10-dimetil- pn 11% Pu NA(IR,28)-1-[(pirrolidin-1- p O TT ilsulfonil)carbamoil]-2-vinil- ciclopropil)-7-azadiespiro [3.0.4.1-decano-B- carboxamida-d7 . (SR,88)-7-[(28)-2-1(28)-2- Ciclo-hexil-2-(f[(2S)-1-isopro- pilpiperidin-2-ilcarbonil) ami- E nojacetiljamino)-3,3-dimetil- 1a — O à. 1 Ea Eu ON NU Ar A ca No RA O o (lisopropil(metil)amino]. E Ha sulfonil)carbamoil) ciclopro- T> piN-10,10-dimetil-7- azadiespiro-[3.0.4.1)decano- B-carboxamida
Com- posto Estrutura Nome Nº A (SR,8S)-7-1(28)-211(28)-2- ciclo-hexil-2-(f[(2S)-1-isopro- — pilpiperidin-2-il|carbonil) ami- H no)acetiljamino)-3,3-dimetil- dao No Pr Fo butanoil-N-[(1R,2R)-2-eti-1- Ne lho NS (ilmetil(propil)amino]sul- CS) N o À Pp fonilicarbamoiíl)ciclopropil]- da 10,10-dimetil-7-azadiespiro- [3.0.4. 1)decano-8- carboxamida (5R,88)-7-[(28)-2[(28)-2- ciclo-hexil-2-(f[(28S)-1-isopro- pilpiperidin-2-ilJ|carbonil) ami- ; . CE no)acetiljlamino)-3,3- : us e a.
A dimetilbutanoill-N-[(1R,28)-1- LA A 6 1 />e | f(3,3-difluoropirrolidin-1- . Ci bj o é / iNsulfonil|carbamoil)-2- . vinilciclopropil)-10,10-dimetil- T7-azadiespiro[3.0.4.1] deca-
É no-B-carboxamida (5R,8S)-7-[(28)-21[(28)-2- ciclo-hexil-2-(f[(28)-3-etil-1,3- tiazolidin-2-il|carbonil) ami-
D no)acetiljamino)-3,3- iãa ty dO dimetilbutanoil)-10,10-dimetil- MAMA DogÃO NX(1R,28)-1-(pirrolidin-1- e N YA o e ilsulfonil)carbamoil]-2-
" fes vinilciclopropil)-7- azadiespiro[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida
À (SR.8S)-7-128)-241(28) 2- ciclo-hexil-2-(([(2S)-1-isopro- pilpiperidin-2-il|carbonil) ami- S & A no)acetillamino)-3,3- 145 DPD e ns dimetilbutanoil)-10,10-dimetil- x NX o N-[(1R,28)-1-I(pirrolidin-1- e O eÁ DN ilsulfonil)carbamoil)-2-
O vinilciclopropil)-7- azadiespiro[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida-d7
Com- posto Estrutura Nome Nº (5R,8S)-7-[(28)-241(28)-2- (I(2S)-1-etilpirrolidin-2- il|carbonil)amino)-2-(1- o metilciclo-hexil)acetil]- H amino)-2-(4-metiltetra-hidro- 146 à kar Y PO 2H-piran-4-i)acetil)-10,10- [() N ON dimeti-NÁ(1R,28)-1- 0 [(pirrolidin-1-ilsulfonil) car- E bamoil])-2-vinilciclopro-pil)-7- azadiespiro[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida (SR,8S)-7-1(28)-211(28)-2- (I(28S)-1-isopropilpiperidin-2- i illcarbonilamino)-2-(1- í n?o o metilciclo-hexil)acetil--amino)- Na ANA 2-(4-metiltetra-hidro-2H-piran- S 14 a RA, o < i Qd 4-i)acetil--10,10-dimetil-N- (A) "qd. 1UIR,2S)-1-l(pirrolidin-1-ilsulfo- O nil)carbamoil]-2-vinilciclopro- E o pil)-7-azadiespiro(3.0.4.1] decano-8-carboxamida (5R,8S)-7-[(28)-241(28)-2- Ciclo-hexil-2-([[(2S)-1-isopro- pilpiperidin-2-il|carbonil) ami- Dos Nº o P noJacetiljamino)-3,3-dimetil- .. o butanoil--NY(1R,28)-14[(d6- e 1 RO Fo dimetilamino)sulfonillcar- Na O s À Ao Db; ã ã O no Do amoil)-2-vinilciclopropil]- TT 10,10-dimetil-7-azadiespiro- [3.0.4.1)decano-8-carboxa- mida-d6 (5R,88)-7-[(28)-241(28)-2- cCiclo-hexil-2-(1[(28)-1-isopro- + 7 o pilpiperidin-2-iljcarbonil) ami- - e Sato pD Po nojaretilamincã O: We |. Q OE & A dimetibbutanoi-N-(1R,28)-1- N A « RA, NM AD pb (I(d10-dietilamino)sulfonil] O) H T Â To o carbamoil)-2-vinilciclopropil]- A ”p 10,10-dimetil-7- azadiespiro[3.0.4.1)-decano- 8-carboxamida-d10
Com- a Nº O (5R,8S)-7-1(28)-2-11(28)-2- ciclo-exil-2-(f[(2S)-1-isopro- pilpiperidin-2-ilj|carbonil) ami- não. noJacetil)--amino)-2-(4-metil- vv AA ns A tetra-hidro-2H-piran-4-il) ace- PO N À. oh ndo nO til-N-(1R,28)-1[(dietilami- O) A A P no)sulfonil|carba-moil)-2- OD vinilciclopropil]-10,10-dimetil- o 7-azadiespiro [3.0.4.1]- decano-8-carboxamida (SR,8S)-7-1(28)-2-11(28)-2- Cicloexil-2-(([(28)-1-etilpipe- ridin-2-Ijcarboniljamino) ace- tillamino)-2-(4-metiltetra- Cs no O hidro-2H-piran-4-i)-acetil)-N- 351 N O dd 6 o [U1R,28)-1I(dietilamino) : O 6. . sulfoniljcarbamoil)-2-vinilci- 0) clopropil|-10,10-dimetil-7- v azadiespiro[3.0.4.1)decano- ! 8-carboxamida (SR,8S)-N-(1R,28)-1-(1(di- eti-amino)sulfonil] carbamo- in-2-vinileiclopropil)-7-[(28)-2- " o 11(28)--2-((1(28)-1-isopropilpi- No.
Ni peridin-2-il|carboniljamino)-2- 152 a, Hs o E í (1-metilci-cloexil)acetil] ami- (O np no)-2-(4-metiltetra-hidro-2H- de piran-4-il)acetil]-10,10-dime- o til-7-azadiespiro-[3.0.4.1 decano-8-carboxamida O (SR,8S)-N-[(1R,2S)-1-(1(di- etilamino)sulfonil|carbamoil)- 2-vinilciclopropil]-7-[(28)-2- < e 11(28)-2-(([(28)-1-etilpirro- 0 o AA o e lidin-2-ijcarboniljamino)-2-(1- 153 H no — | metilciclio-hexil)-acetil] ami- E As AÇO - O” no)-2-(4-metiltetrai-dro-2H- e piran-4-il)acetil)--10,10- fo dimetil-7-azadiespiro [3.0.4.1])-decano-8- carboxamida
Com- Ne es Nº (S5R,8S)-7-[(28)-2[(28)-2- cicloexil-2-(f[(2S)-1-etilpirro- lidin-2-il|carbonil)amino) ace- o tijlamino)-2-(4-metiltetra- rs Oi | hidro-2H-piran-4-i)acetil-N- 14 RANA X TI ET |jr28)1ídietiamino) —) N ô ea sulfonil|carbamoil)-2- O vinilciclopropil]-10,10-dimetil- o 7-azadiespiro[3.0.4.1] deca- no-8-carboxamida (5R,88)-7-[(28)-241(28)-2- ciclo-exil-2-(([(2S)-1-isopro- pilpiperidin-2-ilJ|carbonil) ami- é " ff F no)acetil)-amino)-3,3-dime- 156 | " No, NA tilbutanoil-NA(IR,28)-1--- x RA, ouS dS (1(2,2-difluoroetil)-(etil) ami- Lo N TO. noljsulfonil)carbamoil)--2- : fo AD vinilciclopropil]-10,10-dimetil- 7-azadiespiro[3.0.4.1] deca- a no-8-carboxamida (5R,88S)-7-[(28)-2[(28)-2- cCicloexil-2-(f([(2S)-1-isopro- pilpiperidin-2-il|carbonil) ami- o f noJacetil)-amino)-3,3-dimetil- AA, butanoill-N-[(1R,28)-1- ” - Nao e $% — * | cxetica-fivoroeti- DD N : o amino]sulfonil;kcarbamoil)-2- PÁ vinilciclopropil|-10,10-dimetil- 7-azadiespiro[3.0.4.1] deca- no-8-carboxamida (SR,8S)-N-[(1R,2S)-1- ([(dietilamino)sulfonil] carba- moil)-2-vinilciclopropil)-7- K o o > 1(28)-241(28)-2-(1128)-1- o lo.
EN etilpirrolidin-2-iljcarbonil ami- 191 . is fi o <* 5 . no)-2-(4-metiltetraidro-2H- YUgN SO o i LC) H é piran-4-il)acetiljamino)--2-(1- P OÕ metilciclo-hexil)acetil)-10,10- dimetil-7-azadiespiro[3.0.4.1] decano-8-carboxamida
Com- posto Estrutura Nome Nº (5R,8S)-N-[(1R,2S)-1-f1(di- etilamino)sulfonil|carbamoil)- 2-vinilciclopropil)-7-[(28)-2- o 1[(28)-2-(11(28)-1-isopropil- R.. Ç à piperidin-2-il|carboniljamino)- 158 x. x nu" f do 2-(4-metiltetraidro-2H-piran- Pr Ny RA, o nº o 4i)acetillamino)-2-(1- (O) o metilciclo-hexil)acetil)-10,10- O dimetil-7-azadiespiro [3.0.4 1)-decano-8- carboxamida (5R,8S)-N-[(1R,28S)-1[(di- etilamino)sulfonil|carbamoil)- 2-vinilciclopropil]-7-[(28)-2- A o y O Csrominedio o o bo.
AE A etilpirrolidin-2-i1] carbonil ã ias > SE E O. pi amino)-2-(1-metilcicloexil) CT 3 om) acetillamino)-2-(1-metil- ” O cicloexil)acetil]-10,10-dimetil- ' 7-azadiespiro[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida (5R,8S)-N-[(1R,2S)-14[(di- etilamino)sulfonil|carbamoil)-2- vinilciclopropil)-7-[(28)-2- KH o y 11(28)-2-((1(28)-1-isopropilpi- o bo. — peridin-2-il|carbonil--amino)-2- TA ta Do dB > (1-metilciclo-hexil)acetil-ami- () N Siº W no)-2-(1-metilciclo-hexil)acetil]- O 10,10-dimetil-7-azadiespiro [3.0.4.1)Jdecano-8- carboxamida (5R,88)-7-1(28)-2-11(28)-2- f[(3-acetil-4,5-dimetil-1H-pir- E rol-2-il)-carbonilJamino)-3,3- KR. ç dimetilbutanoiljamino)-3,3- 161 NA E WA dimetilbutanoil)-10,10-dimetil- RT AN Oo NÁ(IR,2S)-1-l(pirrolidin-1-ilsul- — o Aq fonil)carbamoil)-2-vinilciclopro- ó pil)-7-azadiespiro-(3.0.4.1] decano-8-carboxamida
Com- posto Estrutura Nome Nº O (SR,88)-7-1(28)-241(28)-2- cCicloexil-2-f[(1-isopropilpipe- ridin-2-il)carboniljamino) : acetilamino)-3,3- 18 DD à .. Ea dimetilbutanoil-N-[(1R,28)-1- N x No o Da, (I(dimetilami- O) N jo À no)sulfonil|carbamoil)-2- O vinilciclopropil]-10,10-dimetil- 7-azadiespiro[3.0.4.1]- decano-8-carboxamida (5R,8S)-N-[1-(([(28)-2-(hidro- ximetil)pirrolidin-1-illsulfonil) carbamoil)-2-vinilciclopropil]- E o a. 7-[(28)-2-f[(28)-2[(1-isopro- NR o pilpiperi-din-2-il)carbonil] 10º GRE V | No 1) | amino)-3,3-dimetilbutanoi] : N TF í amino)-3,3-dimetilbu-tanoil]- qo 10,10-dimetil-7-azadiespiro [3.0.4 1]decano-8-carboxami- é da (5R,88)-7-1(28)-211(28)-2- ciclo-exil-2-f[(1-isopropilpipe- F ridin--2-il)carbonilJaminojace- f &% AT tillamino)-3,3-dimetilbutano- 164 SA OI IFN-(1-063,3-diflvoroazetidin- bd N No O 1-i)sulfonil)-carbamoil)-2-vi- o A | nilciclopropil)-10,10-dimetil-7- azadiespiro-[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida + 8 (5R,88)-7-1(28)-2-(1(28)-2- HS nHH ciclo-exil-2-[(pirazin-2- DO A ao ilcarbonil)-amino]acetil) ami- h. ? Pás no)-3,3-dimetilbutanoil]-N- 165 o º IUR,28)-1[(ciclopropil- Ox NH amino)sulfonil|carbamoil)-2- a Vinilciclopropil]-10,10-dimetil- O 7-azadiespiro[3.0.4.1] deca- Nx no-8-carboxamida Lt
Com- posto Estrutura Nome Nº - (SR,8S)-N-[(1R,28)-1-(terc- SS IH butilamino)sulfonil] carbamo- NA NX il-2-vinileiclopropil]-7-[(28)-2- AA T "o (1(28)--2-ciclo-hexil-2-[(pira- 166 o zin-2-ilcarbonil)amino]Jacetil) Dos amino)-3,3-dimetilbutanoil]- un 10,10-dimetil-7-azadispiro Ns NA OD [3.0.4.1] decano-8- É o carboxamida (5R,88)-7-[(28)-2-(1(28)-2- a cicloexil-2-[(pirazin-2- o 8 —N À, ilcarbonil)-amino]Jacetil) ami- N SR o no)-3,3-dimetil-butanoil]-N- er AA, o o [1R,28)-1-((fetil- De NH (metil)amino]sulfonil)carba- * a moil)-2-vinilciclopropil])-10,10- un dimetil-7-azadiespiro- No 1) [3.0.4.1)decano-8- o carboxamida a (5R,8S)-N-[(1R,28)-1-(1(2- cloro-etil)(metil) amino] sulfo- << si nilcarba-moil)-2-vinilciclo- AL T ”? A propil]-7-[(28)--2-(1((28)-2- 168 ciclo-hexil-2-[(pirazin-2-ilcar- E bonil)amino]acetil) amino)- pr 3,3-dimetilbutanoil)-10,10- NA o) dimetil-7-azadiespiro[3.0.4.1)
NOS a o decano-8-carboxamida (SR,8S)-N-[(1R,28)-1-[(terc- OQ butilamino)sulfonil] carbamo- Su Nº RR i)-2-vinilciclopropil]-7-[(28)-2- WO ds e. 11028)-2-ciclo-hexil-2-(1[(28)- 169 AA, o ? 1-isopropilpiperidin-2-il] car- NH boniljamino)-acetiljamino)- in 3,3-dimetilbutanoil]-10,10- NH No dimetil-7-azadiespiro- N e (A) [3.0.4 1)decano-8- O ? carboxamida
Com- posto Estrutura Nome Nº (5R,8S)-7-[(28)-21(28)-2- Q ciclo-exil-2-(1[(28)-1- o H Nºh isopropilpiperi-din-2- N | o illcarboniljamino)acetil]- AA O do amino)-3,3-dimetilbutanoil]- 170 O N-I(IR,28)-1- NH Gletillmeti)amino]-sul- O fonil|carbamoil)-2-vinilciclo- uy ft propil)-10,10-dimetil-7- Di x azadispiro[3.0.4.1)decano-8- o » carboxamida (SR,8S)-N-[(1R,28)-1-((1(2- O cloroetil)(metil)amino] sulfo- o RN NT nil)carbamoil)-2- : N "” A vinilciclopropil]-7-[(28)-2- 7 AA, o 11(28)-2-ciclo-hexil-2-(11(28)- O.
NH 1-iso-propilpiperidin-2- Ê a iljcarbonilYamino)acetil)amino Da “or 3,3-dimetilbuta-noil]-10,10- No da E) dimetil-7-azadispiro(3.0.4.1] Lo ” decano-8-carboxamida (5R,8S)-7-[(28)-24[(28)-2- ciclo-exil-2-(f[(28)-1- nºHH isopropilpiperi-din-2- " n O A a iNcarbonilkamino)acetil]- E ô oo amino)-3,3-dimetilbutanoil]- 172 NI(IR,28)-1- Ox NH (l(ciclopropilamino)- SD a sulfonil|carbamoil)-2- aa 1 vinilciclopropil)-10,10-dimetil- ft. 7-azadispiro[3.0.4.1)decano- SU 8-carboxamida
Com- posto Estrutura Nome Nº a - (5R,8S)-7-1(28)-2-(((28)-2- A Nº cicloexi-2-[(pirazin-2- Cn E a ilcarbonil)amino]Jacetil) ami-
N A AÁ J o no)-3,3-dimetilbutanoil]-N- 173 o [(1R,28)-1-[(dietilamino) NH sulfonil|carbamoil)-2-vinilci- > clopropil]-10,10-dimetil-7- io 11) azadispiro[3.0.4.1)decano-8- CP carboxamida
AN (5R,88)-71(28)-241(28)-2- Q < ciclo-hexilt-2-(f[(28)-1- Es VR 4 E isopropilpiperidin-2-] carbo- N ” A nillamino)acetiljamino)-3,3- . a o o dimetilbutanoil]-N-(1R,28)-1- O NH fI(dietilamino)sulfonil|carba- 2 moil)-2-vinilciclopropil]-10,10- : Nun dimetil-7- N. A CL azadiespiro[3.0.4.1)-decano- O! >? 8-carboxamida (5R,88)-7-1(28)-2-((ciclo- hexill(piridin-4- | ilaceti)aminoJacetil)-amino)- 7 y LL DA 3,3-dimetilutanoil)-10,10- DS ú x " o dimeti-NA(1R28)-1- y “o [(pirrolidin-1- po o Ta ilsulfonil)carbamoil)-2- Sy ) À vinilciclopropil)-7- azadiespiro-[3.0.4.1)Jdecano- 8-carboxamida (5R,88)-7-((28)-2-[(ciclo- : hexilI(5-metoxi-1H-indol-2- iD)carbonil)-aminojacetil) ami- f Ds À. É — | nol-3,3-dimetilbutanoil)- 176 SE RA o x 4 XD | 10/10-dimeti-NY(1R,28)-1- Ho e —— [I(pirrolidin-1-ilsulfonil) car- q X À bamoil)-2-vinilciclopropil)-7- azadiespiro[3.0.4.1)decano- B-carboxamida
Com- posto Estrutura Nome Nº (5R,8S)-7-[(28)-2-(fciclo- == hexil[(3,4-di-hidroisoquinolin- x js Be 2(1H)-ilacetil)-aminoJacetil) LR a" DA So amino)-3,3-dimetil-butanoil]- 77 E" í A | |[19/0dinetiNíi(R2SHA- o % [(pirrolidin-1-ilsulfonil) car- bamoil)-2-vinilciclopropil|)-7- azadiespiro[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida o (5R,88S)-71(28)-2-[(ciclo- Co AL. hexil([(1-metil-1H-indol-2- "À é iNcarbonill-aminojacetil) ami- no o, no]-3,3-dimetilbutanoil)- 178 O A o 10,10-dimeti-N-((1R,28)-1- Nilo | [pirrolidin-1-ilsulfonil) car- e N bamoil]-2-vinilciclopropil)-7- É Ú o azadiespiro[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida : SS (5R,8S)-7-1(28)-2-((ciclo- : hexil-[(tetra-hidro-2H-piran-2- ilacetil)-aminoJacetil;amino)- E LE 3,3-dimetilbutanoil]-10,10- 179 N E N O dimetil-NX(1R,28)-1- N Da ” A [(pirrolidin-1-ilsulfonil) car- o o bamoil]-2-vinilciclopropil)-7- azadiespiro[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida (5R,8S)-7-1(28)-2-(ciclo- hexilfí(1-etil-3-metil-1H- t pirazol-5-il)-carboniljamino) acetil)amino]-3,3- < KR IE dimetilbutanoil)-10,10- C X, 4 LS RS “> dimetil-NX(1R,2S)-1- TJ n e. á Ipirrolidin-1-ilsulfonil) car- o bamoil]-2-vinilciclopropil)-7- azadiespiro[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida
Com- posto Estrutura Nome Nº (5R,8S)-7-[(28)-2[1[(3-terc- butil-1-metil-1H-pirazol-5- F il)carboniljaminoXciclo- < hexil)acetiljamino)-3,3- É FW Le dimetilbutanoil]-10,10-dimetil- 181 OK Ba. irrol SD | bd ! HOR es) iAioinolidints e N I . * ilsulfonil)carbamoil]-2- vinilciclopropil)-7- azadiespiro[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida (S5R,8S)-7-1(28)-2-[(ciclo-
- hexiK[2-(metilamino) benzo- + illamino)-acetil)amino]-3,3- ? A AE dimetilbutanoil)-10,10- 182 “NH s N * N xs dimeti-N-((1R,28)-1- Nos. o A [(pirrolidin-1-ilsulfonil)carba- (3 a de NS De i í: da moil]-2-vinilciclopropil)-7-aza- diespiro[3.0.4.1)decano-8- carboxamida (5R,88)-7-[(28)-2H41(1-terc- butil-3-metil-1H-pirazol-5- : iNcarbonil--aminok(ciclo- : . La hexil)acetilJamino)-3,3- 188 . A N OD dimetilbutanoll-10,10-aime- SÃs e. o + tit-NÁ(1R,2S)-1-[(pirrolidin-1- qd "JL il-sulfonil)carbamoil)-2-
x vinilciclopropil)-7- azadiespiro[3.0.4.1)-decano- 8-carboxamida
FA (5R,88)-7-1(28)-2-[(ciclo- hexilf([(1-fenil-1H-pirazol-4- So iD)carbonil)-aminojacetil) ami- A AU À E no]-3,3-dimetilbutanoil)- 184 é > a L x 8 O | 10,10-dimeti-NA(1R,28)-1- a al "É L . — [(pirrotidin-1-ilsulfonil) car- O À bamoil]-2-vinilciclopropil)-7- azadiespiro[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida
Com- posto Estrutura Nome Nº À (SR,88)-741(28)-2-[(ciclo- hexil([(3-etil-1-metil-1H- f pirazol-5-il)carbonilJamino) acetil)amino]-3,3- É Le dimetilbutanoil)-10,10- 185 NWw SW KR “> o " LÃ 8 bo. dimetil-N-((1R,28)-1- < N e À [(pirrolidin-1-ilsulfonil) car- no o bamoil]-2-vinilciclopropil)-7- azadiespiro[3.0.4.1)decano- B-carboxamida " (5R,8S)-7-1(28)-2-I(ciclo- * hexilf[(3,5-dimetil-1H-pirazol- : " n %. Le ESSO. ami- e x NO VD no]-3,3-dimetilbutanoil)- 186 DS R. s + kt. 10,10-dimetil- N-((1R,2S)-1- No H õ a E [(pirrolidin-1-ilsulfonil) car- . e. bamoil]-2-vinilciclopropil)-7- azadiespiro[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida (5R,8S)-71(28)-24I41(28)-1- T acetilpirrolidin-2-il|carbonil) f o amino)-(ciclo-hexi)acetil]) ami- é R ão noy-3,3-dimetilbutanoil]-10,10- 187 a H " a: nO) dimeti-N4(1R,28)-1- fe o À [(pirrolidin-1-ilsulfonil) carba- — o po moil|-2-vinilciclopropil-7- azadiespiro[3.0.4.1)decano-8- carboxamida (SR,8S)-7-1(28)-2-(fciclo- 1 hexil[((1H-indol-2-ilcarbonil) 7 aminolacetil-amino)-3,3- ú R Sb dimetilbutanoil)-10,10-dimetil- 188 q ae. > KR O NÁ(IR,28)-1-((pirrolidin-1- ta AEE e o " ilsulfonil)carbamoil]- 2- —NH o vinilciclopropil)-7-azadiespiro- [3.0.4.1)-decano-8- carboxamida
Com- posto Estrutura Nome Nº (5R,8S)-7-[(28)-2-(feiclo- : hexill(1H-indol-3-ilcarbonil) + aminoJacetil--amino)-3,3- 7 yu Le dimetilbutanoil)-10,10-dimetil- 189 n N A N "> N-((1R,28)-14(pirrotidin-1- Q: e. o A ilsulfonil)carbamoil]-2-vinilci- Dn clopropil)-7-azadiespiro-
ia [3.0.4 1)decano-B- carboxamida (5R,88)-7-[(2S)-2-(fciclo-
í hexill(1H-indol-5- Í ilcarbonil)>aminoJacetil)- > Le amino)-3,3-dimetilbutanoil]-- "e o. s OD 10,10-dimetil-NÁ((1R,2S)-1- 190 H y O áteia | [ipirrotidin-1- o ilsulfonil)carbamoil)-2- nN o vinilciclopropil)-7- F azadiespiro-[3.0.4. 1)decano- S 8-carboxamida (5R,8S)-7-1(28)-2-([(1- benzofuran-2- t ilcarbonil)amino]- S 4 Lo (cicloexil)acetilkamino)-3,3- an > x NÓ > dimetilbutanoil)-10,10-dimetil-
SO e. en N(1R,28)-1-[(pirrolidin-1-
< do ilsulfonil)carbamoil)-2-
Ss vinitciciopropil)-7- azadiespiro[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida (5R,8S)-7-[(28)-2-(([(1-
7 benzofuran-5- T ilcarbonil)amino]-(ciclo- É SÍ, hexi)acetinamino)-3,3- ão y CAS 5 dimetilbutanoil)-10,10-dimetil- N too fio + À NA(1R,2S)-1-[(pirrolidin-1- no x ilsulfonil)carbamoil]-2- Y vinilciclopropil)-7- > azadiespiro-[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida
Com- posto Estrutura Nome Nº (5R,88)-74(28)-2-[(ciclo- hexil[(2S)-2-metóxi-2- Ê fenilace- o tilaminojacetil)amino]-3,3- o + EA dimetilbutanoil)-10,10- 83 | XX > dimetil-N4(1R,28)-1- AE e e DO [(pirrolidin-1- ilsulfonil)carbamoil)-2- vinilciclopropil)-7- azadiespiro-[3.0.4,1Jdecano- 8-carboxamida (SR,8S)-7-1(28)-2-AK1(1- acetilpiperidin-4- f iicarbonilJaminol-(ciclo- hexil)acetillamino)-3,3- 188 ? PENAL dimetilbutanoil)-10,10-dimetil- - N O.
Cs NA(IR,28)-1-[(pirrolidin-1- a 5 ho À ilsulfonil)carbamoil)-2-
S Ds vinilciclopropil)--7- azadiespiro[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida (5R,8S)-7-1(28)-2-(fciclo-
E hexill(iso-quinolin-1- ilcarbonil)amino]acetil) ami- E SL no)-3,3-dimetilbutanoil]- 195 8 tb A > 10,10-dimetil-N4(1R,28)-1-
Fr N a.
À [(pirrolidin-1-ilsulfonil) car-
o Ô bamoil]-2-vinilciclopropil)-7- azadiespiro-[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida (SR,8S)-7-[(28)-2-(fciclo- hexill(qui-nolin-3-
Íf ilcarbonil)>amino]- acetillkamino)-3,3- (ão es AR dimetilbutanoil)-10,10-dimetil- H. bs x a > NÁ(IR,28)-1-[(pirrolidin-1-
o N ía e. % ilsulfoni)carbamoil]-2-
“q P vinilciclopropil)-7- azadiespiro-[3.0.4 1)-decano- B-carboxamida
Com- posto Estrutura Nome Nº (5R,88)-7-[(28S)-2-(fciclo- hexil-[(quinolin-4- f ilcarbonil)amino]- o acetiljlamino)-3,3-dimetilbuta- 297 AI noil--10,10-dimetil-N- g bras > ((1R,2S)-1-I(pirrolidin-1-
í N o À ilsulfonil)carbamoil]-2-
Nose o vinilciclo-propil)-7- azadiespiro[3.0.4.1)-decano- 8-carboxamida (5R,8S)-71(28)-2-[(ciclo-
f hexilf[(1-metil-1 H-indol-5- iDcarbonil]-aminojacetil) ami- É A Se noJ-3,3-dimetil-butanoil)- x" x To 10,10-dimeti-N-((1R,2S)-1- So o Mia: [(pirrolidin-1-il-sulfonil) car- : — o bamoil]-2-vinilciclopropil)-7- == azadiespiro-[3.0.4.1)decano- - 8-carboxamida (SR,8S)-71(28)-2-[(ciclo- hexilf[(S-metilpirazin-2- | il)carboniljaminoJacetil)amino Y . o O 1-3,3-dimetilbutanoil)-10,10- 199 À E dimetil-N-((1R,28)-1- K. =. DO) [(pirrotidin-1- A n dos Ay ilsulfoni)carbamoil)-2-
AN o vinilciciopropil)-7- azadiespiro[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida (5R,88)-71(28)-2-[(ciclo-
É hexilf[(di-metilamino) ace- o tilaminoJacetil)-amino]-3,3- : L De dimetilbutanoil)-10,10- 200 W %. N > dimetil-N-((1R,28)-1- À, No, o o [(pirrolidin-1-ilsulfonil) car- Ne H d bamoil]-2-vinilciclopropil)-7- azadiespiro[3.0.4.1)decano- 8-carboxamida
Com- posto Estrutura Nome Nº (5R,8S)-7-[(28)-2-(fciclo- 7 hexil-[(1,2,5-0xadiazol-3- — ilcarbonil)>amino]acetil) ami- Z " 1º o no)-3,3-dimetilbutanoil]- % Ne ro, já 201 à x hi NO 10,10-dimetil- NX(1R,28)-1- a No. os o AN [(pirrolidin-1-ilsulfonil) car- A n o bamoil]-2-vinilciclopropil)-7- azadiespiro[3.0.4.1])- decano- 8-carboxamida 7 (SR,8S)-74(28)-2-[(ciclo- 7 hexik[(4-metilpiperazin-1- É H nt RL iNacetiljamino)-acetil)amino]- W “> NO > 3,3-dimetilbutanoil)-10,10- 202 À, O ue dimetil-N-((1R,28)-1- A [(pirrolidin-1-ilsulfonil)carba- L J moil]--2-vinil-ciclopropi!l)-7- . azadiespiro[3.0.4.1)-decano- i 8-carboxamida : (5R,8S)-7-1(28)-21(28)-2- cicloexil-2-(f[(28)-1-isopropil- Ha piperidin-2-il|carbonil)amino) q NH acetillamino)-3,3- N Ho 2 S . 2 dimetilbutanoill-N-(1- 203 o No (l(dietitami- OR NH no)sulfonil|carbamoil)-2- o etilciclo-propil)-10,10- IO 1 dimetil-7- Es azadiespiro[3.0.4.1)decano- 1 8-carboxamida Os compostos listados na Tabela B são também modalidades da invenção.
TABELA B — Estrutura estenn: a Ea 204 Ds ... e 205 TX dn Ss ano | - Ne. ; o RN
YA ) Ne SN N S 207 AA À, ou õ o composto Estrutura Nº DP op & à . D;e RAN 208 s D 1 NA EAR SE “ ts o qo D OTA, Dº pD US. p pe, N NS o 209
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O Atividade Biológica Exemplo 20: Ensaio de HCV NS3-4A protease A atividade inibitória de certos compostos da Tabela A contra HCV NS3-44A serina protease é determinada em um ensaio homogêneo u- sando-se a proteina NS3-4A de tamanho natural (genótipo 1a, linhagem HCV-1) e um substrato de peptídeo fluorogênico internamente saciado co- mercialmente disponível como descrito por Taliani, M., e outro(s) 1996 Anal. Biochem. 240:60-67, o qual é incorporado por referência em sua totalidade. Exemplo 21: ensaio de replicon HCV baseado em Luciferase A atividade antiviral e a citotoxicidade de certos compostos da Tabela A é determinada usando-se uma linhagem celular de replicon de HCV de genótipo subgenômico 1b (Huh-Luc/neo-ET) contendo um gene re-
pórter de luciferase, a expressão do qual está sob o controle da translação e reprodução de HCV RNA. Resumidamente, 5.000 células de replicon são semeadas em cada cavidade das placas de cultura de tecido de 96 cavida- des e são deixadas incorporar em meios de cultura completos sem G418 durante a noite. No dia seguinte, os meios de cultura são substituídos com meios contendo um composto serialmente diluído da Tabela A na presença de 10% de FBS e 0,5% de DMSO. Após um tratamento de 48 horas com o composto da Tabela A, as atividades de luciferase remanescentes nas célu- las são determinadas usando-se o reagente BriteLite (Perkin Elmer, Welles- ley, Massachusetts) com uma leitora de placa LMaxll (Molecular Probe, Invi- trogen). Cada ponto dos dados representa a média de quatro réplicas na cultura celular. O ICs,9 é a concentração na qual a atividade de luciferase nas células de replicon é reduzida por 50%. A citotoxicidade do composto da Ta- bela A é avaliada usando-se um ensaio de viabilidade celular baseado em “15 MTS.
. Os compostos na Tabela A supra foram testados no ensaio de protease do Exemplo 20. Os valores de ICso para cada composto são forne- cidos na Tabela C. Os compostos da Tabela A supra podem também ter sido testados no ensaio de replicon do Exemplo 21 e exibem um IC5o de menos doque cercade 100 nM ou menos. Tabela C Composto opeias Lte- Tempo de MmMS- Massa : =E 1C50 (uM) ma a es | se | 6643 | MH 2 os | 3,75 B B006 B 3,57 8305 | MH “>. 0,035 o 1 2 3 MH 5 3 S8S | 1h | 7015 | MH 6 0,045 8464 | MH 7 as 2,76 7 | 8325 | mm
— Ensaio de SD ' Composto prófsdos Ex. 12 LC- Tempo de MS- Massa fon
Número Ú Método | retenção | método | observada
1050 (uM)
12 0,04 B 3,54 802,5 13 0,003 D 2/13 E 856,5 MH 14 0,003 B 3,65 J 842,5 MH 18 0,055 E | 5 J 828,5 0,035 | E |) 3> J 816,4 MH 0,095 B 3,46 J 802,4 : 24 0,065 B 3,56 830,5 28 0,002 FE 1 J 868,5 M+H 0,003 B 3,83 G 882,4 36 0,0035 Aê 511 E 8423 | MH 37 0,0033 AB 515 E 8423 | MH 39 0,0025 As E 82863 | MH 40 0,006 As 5,16 E 8423 | MH an 0,0009 AB 4,82 E 884,18 me 42 0,04 5,854 E 837,04 M+ 43 0,06 5,549 E 811 M+
Somesta usa | 2m |Tenea .
Número 1C50 (UM) Método retenção método observada as | oom AB 5,113 J 874,16 46 0,002 A3 5,086 |
EE = as E E IEA 56 0,008 As Sorte | E | eme | Ms ME E Er sa e da ee E E E Es SITES Er e seem
E 69 0,05 B 4,73 J 851,5 1 0,04 A 6279 | M 910,1 MH 73 | oo as o mM 87412 | MH 74 0,065 as | asa E gs a os as | am | E | 681 | mA 76 0,08 aê 5,972 E 91813 | MH RE SE E EAçãe o 0.65 setas oe osso
- sãos aa ao Composto DIoDSaSS E, 12 LC- Tempo de MS- Massa fon
Número 1C50 (UM) Método retenção | método | observada 79 0,0025 B 4,422 H 842,5 MH | so | 0,002 B 4,503 H 868,5 M-H 82 0,0025 B 3,91 828,5 MH 0,002 AB 5,25 E 880,14 MH | Ss | oo |] e |) 4o5 H 884,5 MH 87 0,007 D 2,267 E 844,5 MH 88 E As 5,545 E 724,91 Me : 92 0,003 B J B44,5 M+H 93 0,002 B DJ 816,4 MH 96 0,007 B 3,664 H 856,5 MH 0,01 B 3,484 H 814,3 M-H 101 0,0025 IB | ae J 816,4 MH 104 0,015 B 3,738 H 848,3 M-H 105 0,045 As 5,385 E 892,15 M+ 106 0.01 B 3,84 B 872,5 107 0,009 B 3,76 E B44,5 109 0,0025 B 3,66 E 830,3 MH 110 0,008 B 3,8 E 872,5 MH 1 0,008 LE 13 844,5 MH
Bampasto | tc- Tempodel ms Massa à Mona Ex te Método método | observada 1C50 (uM) 0,0035 B a 3 870,5 M+H cos E acao 115 0,0045 B ss a a o
TNT 0,0014 2,07 E 818,5 M+H 125 <0,0003 AB 4,761 E | 8715 | Mm | : 0,0014 AB 4,742 e | 872,17
E EA 130 0,008 2,002 E 8044 | MH so os aeee o oe coeso oe O e sas Ten 0,0035 3,83 E 872,5 0,0035 AS | 5589 E B47,17
DEE EO 0,008 B | 36 E 860,7 142 0 B 3,64 E 1413 | 0003 "E 892,15 va 44 | 0008 5,24/5,33 ae as. AB 6688 | E 863,21 M+H
Composto oe LC- Tempo de MS- Massa Número Protessa Se 12 Método | retenção | método | observada e 1C50 (uM) 147 0,0015 As | sUS |] E 148 0,0008 | AB | sav E 836,17 | MH 1889 | vos | às | Tm E | s6808 so 0,0024 As set | E 900,22 153 0,0018 E 886,19 e E EI 156 enbois | à 876,18 157 0,001 | 5,217 E | ss 159 | ou AB 5838 | E | 88422 : O0os | às 91228 | MH - 62 0,0009 Aa 1,48 163 15 Aa Aa MH soe 165 — 0,0062 As As MH NO 5 | 0,0005 A5 1,66 A5 845 171 ooo | As U 14 A5 0,0025 AS 142 8429 | MH 173 | ooo AS “1,55 AS aaa a “0,0006 Ra 1,61 E 858,6 EE 0,01 A6 A6 822,46
176. 0025 —| A | Tm n5 | areas | nm NV [| Oo. A6 E A6 8765 | MH Ae |) o5m | & 8,14 A6 | 86048 | MH ra | nos A6 762 | As 82949 | MH 180 0,03 7,56 A6 | 83948 | MH
Composto Ao te- Tempo de MS- Massa
Número Protease Ex. 12 Método retenção | método | observada |
1C50 (uM)
181 0,09 | aê | 8138 | as | 86752 | MH e) TT ae | sos A6 83647 | MH | 0,095 “A [To | EANES | | 06 | 1 768 A6 873,47 te | om ess o [om To e 0,075 a6 8,29 a6 858,46 E 0,014 As 7,62 A6 82345 | MH
200 0,008 As 788,48
Aqueles versados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de verificar usando não mais do que experimentação de rotina, muito equiva- lentes aos métodos e modalidades específicas descritos aqui.
Tais equiva- lentes são pretendidos ser abrangidos pelo escopo das seguintes reivindica-
ções

Claims (6)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto de acordo com a fórmula (1) ê O RAN Pt
N RR ON E AA o " e J o Ra (1) e sais farmaceuticamente aceitáveis e estereoisômeros destes; em que R é C1-Crealquila, C2-Csalquenila ou C3-C;cicloalquilCo-Caalquila; R' é hidrogênio ou C,-Cçsalquila; ou í R e R', juntos com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, à. formam um carbociclo de três a sete membros o qual é saturado ou parcial- mente insaturado, o qual carbociclo é substituído com O, 1, 2, ou 3 resíduos independentemente selecionados do grupo consistindo em C,-Ceéalquila, C2- Cealquenila, C,-Caalquilidenila, e C3-C;cicloalquilCo-Caalquila; R, e R2 são independentemente hidrogênio ou são independen- temente selecionados do grupo consistindo em C,-Cçalquila, C,-Csalcóxi e
15. C3z-CrcicloalquilCo-Czalquila, cada um dos quais é substituído com O, 1, ou 2 resíduos selecionados de halogênio e C,-C,alquila; ou R; e R2, tomados em combinação com N ao qual eles são liga- dos, formam um anel heterocíclico saturado, insaturado ou aromático tendo O, 1, ou 2 heteroátomos de anel adicionais independentemente selecionados deN,O,ouSeo qual anel heterocíclico possui de 4 a 7 átomos de anel to- tal, o referido heterociclo tendo O, 1, 2, ou 3 substituintes que são indepen- dentemente selecionados de C;-C.alquila, halo C;-Caalquila, Ca-Caalquenila, Ca-Caalquinila, hidroxila, C1-Caalcóxi, haloC;1-Caalcóxi, amino, mono- e di- C1. 2alquilamino, aminoC,-C,alquila, C,-CaalcanoilaminoC;-Caalquila; Ra é Ci-Cgalquila, Ca-Cgcicloalquila, ou anel heterocíclico de 5 ou
6 membros saturado tendo 1 ou 2 heteroátomos de anel independentemente selecionados de N, O ou S, cada um dos quais é substituído com 0-2 grupos C1-C, alquila; J é uma ligação ou um resíduo divalente da fórmula: R5
É O Re O .
Rs é Ci-Cgalquila, C3a-Cgcicloalquila, ou anel heterocíclico de 5 ou 6 membros saturado tendo 1 ou 2 heteroátomos de anel independentemente selecionados de N, O ou S, cada um dos quais é substituído com 0-2 grupos C1-Ca alquila; Rs é hidrogênio ou C1-Caalquila; FETO G é um grupo da fórmula -E-R;; E é uma ligação, CH, C(O), S(O)2, C(Rs)2C(O), ou C(O)C(Rs)2, õ R7; é selecionado do grupo consistindo em C;-Csalquila, haloC1- Cealquila, C3-CzcicloalquilCo-Caalquila, Cy-Cealcóxi, haloC,-Cealcóxi, C3-C7 cicloalquilCo-Caalcóxi, mono- e di-C;-Cealquilamino, -S(O)2R19, -N(Rs)S(O)2R10, —heterociclo monocíclico ou bicíclico, e arila monocíclica ou bicíclica, em que cada resíduo é não substituído ou substituído com 1, 2, ou 3 grupos Rg cada um dos quais resíduos R; é independentemente selecionado do grupo con- sistindo em C,-Cegalquila, e C;-Cçalcanoíla; ou Rs e R;7, tomados em combinação com o átomo N ao qual eles são ligados, forma um anel heterocíclico de 4 a 7 membros tendo O, 1, ou 2 heteroátomos de anel adicionais selecionados de N, O ou S e o qual anel é substituído por 0, 1, 2 ou 3 substituintes que são independentemente sele- cionados do grupo consistindo em oxo, C1-C.alquita, halo C,-Caalquila, C2- Caalquenita, C>-Caalquinila, hidroxila, Ci-Caalcóxi, haloC,-Caalcóxi, amino, mono - e di- Ci.alquilamino, aminoC;-Caalquila, C;-CaalcanoitaminoC1-Ca alquila; R;9 é independentemente selecionado em cada ocorrência de hi-
drogênio e C,-C,alquila; Rio é C1-Cegalquila, amino ou mono- e di-C,-Csalquilamino; e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, e solvatos destes.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, de fórmula (ll): E 9 f H Ni/ NR Oss N H,, , N as. A o P
R o Ta o 3 Ra (11) emqueR;3é Cr-Csalquila ou Cz-Cçalquenila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação " 2, de fórmula (Ill): ã Q S 4 NH Rua Rs A A N : N Ho, P N i H O O R | j E o o Rs x|H, Rn Ra (1) e sais farmaceuticamente aceitáveis e estereoisômeros deste; em que X é ausente ou selecionado de NR"** ou oxigênio; i e k são independentemente selecionados números inteiros se- lecionados do grupo consistindo em 0, 1,2, 3 e4; j é um número inteiro selecionado do grupo consistindo em 1, 2, 3 e 4, em que a soma de i + j + k seja menor do que ou igual a 5 e maior do que ou iguala 2 quando X for ausente e a soma de | + j + k seja menor do que ou igual a 4 e maior do que ou igual a 1 quando X for oxigênio;
R'' representa de zero a três resíduos cada qual independente- mente selecionado em cada ocorrência do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, amino, C;.4alguila, Ca.scicloalquila, Cy.4alcóxi, mono- e di-C;4 alqui- lamino, hidróxiC;,alquila, e Ci1alcóxiC,,alquila; e R'** é independentemente selecionado em cada ocorrência do grupo consistindo em hidrogênio, C,..alquila, haloC;4alquila, C3.gcicloalquila, hidróxiC, ,alquila, e C,2alcóxiCialquila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, 2, ou 3, de fórmu- la (IV): & Q NO Al R, . N E : REIS AS "” k - do z à J Oo E Ru R (UV) esaisfarmaceuticamente aceitáveis e estereoisômeros deste; em que i é um número inteiro selecionado do grupo consistindo em O, 1, 2,3e4; j é um número inteiro selecionado do grupo consistindo em 1, 2, 3e4 em que a soma de i + j é menor do que ou igual a 5 e maior do que ou igual a 2; R"' representa de zero a três resíduos cada qual independente- mente selecionado em cada ocorrência do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, amino, Ci,alquila, Caecicloalquila, Cisalcóxi, mono- e di-C, —aalquilamino, hidróxiC, .,2alquila, e Ci4alcóxiC; ,alquila; e R'"* é independentemente selecionado em cada ocorrência do grupo consistindo em hidrogênio, C,.,alquila, haloC,,4alquila, C3.ecicloalquila, hidróxiC1.,4alquila, e Ci 4alcóxiC;,,alquila.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, da fórmula (V): s ro) No, Nº Ri Rua O N Ho, TEN | AN O o R N —N R3 :
J O VV) e sais farmaceuticamente aceitáveis e estereoisômeros deste; em que - 5 iéooute R** é hidrogênio ou Ci ,alquila. -
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1a5,em que J é um resíduo divalente da fórmula: R5
É O Ã
H
O emque Rs é Ci-Crçalquila, C4-Cr;cicloalquila, ou anel heterocíclico de 5 ou 6, membros saturado tendo 1 ou 2 heteroátomos de anel independentemente selecionados de N, O ou S, cada um dos quais é substituído com 0-2 grupos C1-C, alquila.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1a6,em que R, e Rs são independentemente selecionados do grupo con- sistindo em terc-butila, ciclo-hexila, 1-metil-ciclo-hexila, tetra-hidropiran-4-ila e 1I-metil-tetra-hidropiran-4-ila.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de
1a7,em que R, e R> são independentemente selecionados do grupo con- sistindo em hidrogênio, C,-Cçalquila, e C3-C;cicloalquilCo-Caalquila, ou R, e R2, tomados em combinação com o N ao qual eles são |li- gados, formam um anel heterocíclico saturado, insaturado ou aromático ten- do0O, 1,ou2 heteroátomos de anel adicionais independentemente selecio- nados de N, O, ou S e os quais anéis heterocíclicos possuem de 4 a 7 áto- mos de anel no total, o referido heterociclo tendo O, 1, 2, ou 3 substituintes os quais são independentemente selecionados de C;-Cialquila, halo C;1- Caalquila, C2-C.alquenila, C7z-Caalquinila, hidroxila, Ci-Caalcóxi, haloC1-Ca alcóxi, amino, mono- e di- C;.,alquilamino, aminoC;-Caalquila, C1-C, alcanoi- laminoC,-Caalquila.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1a 8, em que R; e R2 são independentemente selecionados do grupo con- sistindo em C;i-Caalquila, C;-Caalquila substituído com um ou mais átomos 46 de flúor, C3-Cecicloalquila e ciclopropilmetila; ou - R1, R2 e o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel pirrolidinila, um anel piperidinila ou um ane! morfolinila.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R é C;- Cralquila, C2-Caalquenila ou C3-CecicloalquilCo-Calquila; R' é hidrogênio ou C1-Caalquila; ou R e R', juntos com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam um anel ciclopropila, o qual é substituído com O ou 1 resíduo sele- cionado do grupo consistindo em Cy-Caalquila, C2z-Caalquenila, metilideno, e C3-CecicloalquilCo-Czalquila.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 3-10, em que Ria é selecionado do grupo consistindo em C,-Caalquila e perdeuteroC;-C,alquila.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 3-11, em que Ri1,2 é selecionado do grupo consistindo em etila, etil-ds, iso- — propilaeisopropila-d;.
13. Método de tratar um distúrbio associado com HCV compre- endendo administrar a um indivíduo em necessidade deste uma quantidade farmaceuticamente aceitável de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, tal que o distúrbio associado com HCV seja tratado.
14. Método de acordo com a reivindicação 13, em que o distúr- —bioassociado com HCV é selecionado do grupo consistindo em infecção de HCV, cirrose do fígado, doença do fígado crônica, carcinoma hepatocelular, crioglobulinemia, linfoma de não Hodgkin's, fibrose do fígado e uma resposta imune intracelular inata suprimida.
15. Método de tratar, inibir ou prevenir a atividade de HCV ou HIV em um indivíduo em necessidade deste, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade farmaceuticamente aceitável de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 12.
16. Método de tratar um distúrbio associado com HCV compre- endendo administrar a um indivíduo em necessidade deste uma quantidade “15 farmaceuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma : das reivindicações de 1 a 12, em combinação com uma quantidade farma- ceuticamente eficaz de um composto de modulação de HCV adicional, tal que o distúrbio associado com HCV seja tratado.
17. Método de acordo com a reivindicação 16, em que o com- posto de modulação de HCV adicional é selecionado do grupo consistindo em NIM811, ITMN191, MK-7009, TMC 435350, Sch 503034 e VX-950.
18. Método de acordo com a reivindicação 16, em que o com- posto de modulação de HCV adicional é interferon ou interferon derivado selecionado do grupo consistindo em interferon alfa 2B, interferon alfa pegui- lado, interferon consenso, interferon alfa 2A, interferon linfoblastoide, e inter- feron fau; e o referido composto tendo atividade de vírus anti-hepatite C é selecionado do grupo consistindo em interleucina 2, interleucina 6, interleu- cina 12, um composto que realça o desenvolvimento de uma resposta de célula T indutora tipo 1, RNA de filamento duplo, RNA de filamento duplo complexado com tobramiíicina, Imiquimod, ribavirina, um inibidor de desidro- genase de 5'-monofosfato de inosina, amantadina, e rimantadina.
19. Método de acordo com a reivindicação 16, em que o com-
posto de modulação de HCV adicional é um inibidor de monooxigenase de citocromo P450 selecionado do grupo consistindo em ritonavir, cetoconazol, troleandomicina, 4-metil pirazol, ciclosporina, e clometiazol.
20. Formulação farmaceuticamente aceitável para o tratamento de um distúrbio associado com HCV, a formulação compreendendo um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
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