[go: up one dir, main page]

MX2008013136A - Inhibidores del virus de hepatitis que comprenden beta-aminoacidos y sus usos. - Google Patents

Inhibidores del virus de hepatitis que comprenden beta-aminoacidos y sus usos.

Info

Publication number
MX2008013136A
MX2008013136A MX2008013136A MX2008013136A MX2008013136A MX 2008013136 A MX2008013136 A MX 2008013136A MX 2008013136 A MX2008013136 A MX 2008013136A MX 2008013136 A MX2008013136 A MX 2008013136A MX 2008013136 A MX2008013136 A MX 2008013136A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
aryl
group
cycloalkyl
Prior art date
Application number
MX2008013136A
Other languages
English (en)
Inventor
Claus Ehrhardt
Shawn D Britt
Oliver Simic
Sylvain Cottens
Mohindra Seepersaud
Yanyi Zhu
Trixi Brandl
Jiping Fu
David Thomas Parker
Michael Patane
Branko Radetich
Prakash Raman
Pascal Rigollier
Stefan Andreas Randl
Subramanian Karur
Hongju Li
Peichao Lu
Ritesh Bhanudasji Tichkule
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of MX2008013136A publication Critical patent/MX2008013136A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06165—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pro-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
    • C12N2770/00011—Details
    • C12N2770/24011—Flaviviridae
    • C12N2770/24211—Hepacivirus, e.g. hepatitis C virus, hepatitis G virus

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

La presente solicitud describe compuestos orgánicos que son útiles para el tratamiento, la prevención, y/o el alivio de enfermedades humanas.

Description

INHIBIDORES DEL VIRUS DE HEPATITIS C QUE COMPRENDEN BETA-AMINOACIDOS Y SUS USOS. Antecedentes El virus de hepatitis C (HCV) es un virus de ARN de una sola cadena en sentido-(+) que se ha implicado como el principal agente causante de la hepatitis no-A, no-B (NANBH), en particular en la NANBH asociada con la sangre (BB-NANBH). La NANBH se va a distinguir de otros tipos de enfermedad hepática viralmente inducida, tal como el virus de hepatitis A (HAV), el virus de hepatitis B (HBV), el virus de hepatitis delta (HDV), el citomegalovirus (CMV), y el virus Epstein-Barr (EBV), así como de otras formas de enfermedad hepática, tales como alcoholismo y cirrosis biliar primaria. Recientemente se ha identificado, clonado y expresado una proteasa del HCV necesaria para el procesamiento de polipéptidos y la réplica viral. (Ver, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,712,145). Esta poliproteína de aproximadamente, 3,000 aminoácidos contiene, desde el término amino hasta el término carboxilo, una proteína de nucleocapsida (C), proteínas de envoltura (E1 y E2), y varias proteínas no estructurales (NS1, 2, 3, 4a, 5a, y 5b). NS3 es una proteína de aproximadamente 68 kda, codificada por aproximadamente 1893 nucleótidos del genoma de HCV, y tiene dos dominios distintos: (a) un dominio de proteasa de serina que consiste en aproximadamente 200 de los aminoácidos N-terminales; y (b) un dominio de ATPasa dependiente del ARN en el término C de la proteína. La proteasa NS3 se considera como un miembro de la familia de quimiotripsina, debido a las similitudes en la secuencia de la proteína, sobre todo la estructura tridimensional y el mecanismo de catalización. La proteasa de serina NS3 de HCV es responsable de la proteólisis del polipéptido (poliproteina) en las uniones NS3/NS4a, NS4a/NS4b, NS4b/NS5a, y NS5a/NS5b, y por consiguiente, es responsable de la generación de cuatro proteínas virales durante la réplica viral. Esto ha hecho que la proteasa de serina NS3 de HCV sea un objetivo atractivo para la quimioterapia anti-viral. Se ha determinado que la proteína NS4a, un polipéptido de aproximadamente 6 kda, es un co-factor para la actividad de proteasa de serina de NS3. La auto-disociación de la unión NS3/NS4a por parte de la proteasa de serina NS3/NS4a se presenta ¡ntramolecularmente (es decir, cis), mientras que los otros sitios de disociación se procesan intermolecularmente (es decir, trans). El virus de hepatitis C se ha implicado en la cirrosis del hígado y en la inducción del carcinoma hepatocelular. El pronóstico para los pacientes que sufren de infección por hepatitis C actualmente es pobre. La infección por el virus de hepatitis C es más difícil de tratar que otras formas de hepatitis, debido a la falta de inmunidad o remisión asociada con la infección por el virus de hepatitis C. Los datos actuales indican un índice de sobrevivencia menor al 50 por ciento a los cuatro años después del diagnóstico de cirrosis. Los pacientes diagnosticados con carcinoma hepatocelular resectable localizado tienen un índice de sobrevivencia de cinco años del 10 al 30 por ciento, mientras que aquéllos con carcinoma hepatocelular no resectable localizado tienen un índice de sobrevivencia de cinco años de menos del 1 por ciento. Las terapias actuales para hepatitis C incluyen el interferón-a (INFa) y la terapia de combinación con ribavirina e interferón. Ver, por ejemplo, Beremguer y colaboradores (1998) Proc. Assoc. Am. Physicians 110 (2): 98-112. Estas terapias sufren de un bajo índice de respuesta sostenido y de frecuentes efectos secundarios. Ver, por ejemplo, Hoofnagle y colaboradores (1997) N. Engl. J. Med. 336: 347. En la actualidad, no hay una vacuna disponible para la infección por el virus de hepatitis C. Breve Descripción de la Invención Sigue existiendo una necesidad de nuevos tratamientos y terapias para la infección por el virus de hepatitis C, así como los trastornos asociados con el virus de hepatitis C. También existe una necesidad de compuestos útiles en el tratamiento o en la prevención o disminución de uno o más síntomas del virus de hepatitis C, así como una necesidad de métodos de tratamiento o de prevención o disminución de uno o más síntomas del virus de hepatitis C. Adicionalmente, existe una necesidad de métodos para modular la actividad de las proteasas de serina del virus de hepatitis C, en particular la proteasa de serina NS3/NS4a del virus de hepatitis C, utilizando los compuestos proporcionados en la presente. En un aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula I: y las sales farmacéuticamente aceptables y estereoisómeros de los mismos. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula II: y las sales farmacéuticamente aceptables y estereoisómeros de los mismos. En una modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento de un trastorno asociado con el virus de hepatitis C, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención, de manera que se trate el trastorno asociado con el virus de hepatitis C.
En otra modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento de una infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención. En todavía otra modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento, la inhibición, o la prevención de la actividad del virus de hepatitis C en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar al sujeto, una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención. En una modalidad, los compuestos de la invención inhiben la actividad de la proteasa NS2, la proteasa NS3, la helicasa NS3, la proteína NS5a, y/o la polimerasa NS5b. En otra modalidad, se interrumpe la interacción entre la proteasa NS3 y el co-factor NS4A. En todavía otra modalidad, los compuestos de la invención previenen o alteran la ruptura de una o más de las uniones NS4A-NS4B, NS4B-NS5A y NS5A-NS5B del virus de hepatitis C. En otra modalidad, la invención proporciona un método para la inhibición de la actividad de una proteasa de serina, el cual comprende el paso de poner en contacto esta proteasa de serina con un compuesto de la invención. En otra modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento, la inhibición, o la prevención de la actividad del virus de hepatitis C en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención, en donde el compuesto ¡nteractúa con cualquier objetivo en el ciclo de vida del virus de hepatitis C. En una modalidad, el objetivo del ciclo de vida del virus de hepatitis C se selecciona a partir del grupo que consiste en proteasa NS2, proteasa NS3, helicasa NS3, proteína NS5a, y polimerasa NS5b. En otra modalidad, la invención proporciona un método para disminuir la carga de ARN del virus de hepatitis C en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención. En otra modalidad, los compuestos de la invención exhiben actividad de proteasa del virus de hepatitis C. En una modalidad, los compuestos son un inhibidor de proteasa NS3-4A del virus de hepatitis C. En otra modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento de un trastorno asociado con el virus de hepatitis C en un sujeto, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, de tal manera que se trate el trastorno asociado con el virus de hepatitis C. En todavía otra modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento de un trastorno asociado con el virus de hepatitis C, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, en combinación con una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto modulador del virus de hepatitis C adicional, tal como interferón o interferón derivado, o un inhibidor de mono-oxigenasa del citocromo P450, de tal manera que se trate el trastorno asociado con el virus de hepatitis C. En una modalidad, el compuesto modulador del virus de hepatitis C adicional se selecciona a partir del grupo que consiste en Sch 503034 y VX-950. En otra modalidad, la invención proporciona un método para inhibir la réplica del virus de hepatitis C en una célula, el cual comprende poner en contacto esta célula con un compuesto de la invención . En todavía otra modalidad, la invención proporciona el tratamiento de un trastorno asociado con el virus de hepatitis C empacado, el cual comprende un compuesto modulador del virus de hepatitis C de la invención, empacado con instrucciones para utilizar una cantidad efectiva del compuesto modulador del virus de hepatitis C con el fin de tratar un trastorno asociado con el virus de hepatitis C. En ciertas modalidades, el trastorno asociado con el virus de hepatitis C se selecciona a partir del grupo que consiste en infección por el virus de hepatitis C, cirrosis hepática, enfermedad crónica del hígado, carcinoma hepatocelular, crioglobulinemia, linfoma que no es de Hodgkin, y respuesta inmune intracelular innata suprimida. En otra modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento de infección por el virus de hepatitis C, cirrosis hepática, enfermedad crónica del hígado, carcinoma hepatocelular, crioglobulinemia, linfoma que no es de Hodgkin, y/o respuesta inmune intracelular innata suprimida, en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención. En una modalidad, el virus de hepatitis C que se va a tratar se selecciona a partir del cualquier genotipo del virus de hepatitis C. En otra modalidad, el virus de hepatitis C se selecciona a partir de los genotipos 1, 2, y/o 3 del virus de hepatitis C. Descripción Detallada de la Invención Esta invención se refiere a compuestos, por ejemplo compuestos peptídicos, y a intermediarios para los mismos, así como a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, para utilizarse en el tratamiento de infección por el virus de hepatitis C. Esta invención también se refiere a los compuestos de la invención o composiciones de los mismos como inhibidores de proteasa, en particular como inhibidores de proteasa de serina, y más particularmente como inhibidores de la proteasa NS3 del virus de hepatitis C. Los compuestos son particularmente útiles para interferir con el ciclo de vida del virus de hepatitis C, y en el tratamiento o en la prevención de una infección por el virus de hepatitis C, o de las condiciones fisiológicas asociadas con la misma. La presente invención también se refiere a métodos de terapia de combinación para inhibir la réplica del virus de hepatitis C en las células, o para el tratamiento o la prevención de una infección por el virus de hepatitis C en los pacientes, utilizando los compuestos de la invención, o composiciones farmacéuticas o kits de los mismos.
En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula I: y sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, o racematos del mismo; en donde. x es 0 ó 1 ; y es 0, 1 , ó 2; R1, R2, R3, R7, R8, R9, R10, R1 , R12, R13 R16, R 5, R17, R22, V y W se seleccionan cada uno independientemente a partir de hidrógeno o a partir del grupo que consiste en alquilo, alquil-arilo, heteroalquilo, heterociclilo, heteroarilo, aril-heteroarilo, alquil- heteroarilo, cicloalquilo, alquiloxilo, alquil-ariloxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, heterocicliloxilo, cicloalquiloxilo, amino, alquil-amino, aril-amino, alquil-aril-amino, aril-amino, heteroaril-amino, cicloalquil- amino, carboxi-alquil-amino, aril-alquiloxilo, y heterociclil-amino; cada uno de los cuales puede estar además independientemente sustituido una o más veces por X1 y X2; en donde X1 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, arilo, alquil-arilo, aralquilo, ariloxilo, tioarilo, aril-heteroarilo, heteroarilo, heterociclil-amino, alquil-heteroarilo, o heteroaralquilo; en donde X1 puede estar independientemente sustituido con uno o más fracciones X2, las cuales pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan de una manera independiente; en donde X2 es hidroxilo, oxo, alquilo, cicloalquilo, heterociclo-alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxilo, ariloxilo, tio, tioalquilo, amino, mono- y di-alquil-amino, aril-amino, alquil-sulfonilo, aril-sulfonilo, alquil-sulfonamido, aril-sulfonamido, carboxilo, carbalcoxilo, carboxamido, alcoxi-carbonil-amino, alcoxi-carbonilo, alcoxi-carboniloxilo, alquil-ureido, aril-ureido, halógeno, ciano, o nitro; en donde cada residuo X2 seleccionado como alquilo, alcoxilo, y arilo puede estar insustituido o de manera opcional independientemente sustituido con una o más fracciones que pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente a partir de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, arilo, alquil-arilo, aralquilo, aril-heteroarilo, heteroarilo, heterociclil-amino, alquil-heteroarilo, y heteroaralquilo; W también se selecciona a partir del grupo que consiste en C(0)OH, C(0)OR24, C(0)-amina, C(0)-C(0)OH, C(=N-0-R2 )-C(0)-amina, C(0)N(H)S(0)2R24, C(0)-C(0)-amina, CON(H)S02-amina y C(0)-[C(0)]a-heterociclo, en donde el heterociclo puede estar sustituido o insustituido, en donde a es 0 ó 1, en donde cada R24 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno o a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo sustituido o insustituido, y heterociclo sustituido o insustituido, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; V también se selecciona a partir del grupo que consiste en -Q -Q2, en donde Q1 está ausente, o es C(O), N(H), N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), C = N(CN), C = N(S02CH3), o C = N-COH, y Q2 es H o se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, S02-arilo, S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o R22 y R16 pueden formar juntos un anillo de 3, 4, 5, 6, ó 7 miembros, que es aromático o no aromático, y puede contener uno o más heteroátomos, en donde el anillo puede estar adicionalmente sustituido una o más veces; o R7 y R15 pueden formar juntos un anillo de 3, 4, 5, 6, ó 7 miembros, que es aromático o no aromático, y puede contener uno o más heteroátomos, en donde el anillo puede estar adicionalmente sustituido una o más veces; o R 5 y R17 pueden formar juntos un anillo de 3, 4, 5, 6, ó 7 miembros, que es aromático o no aromático, y puede contener uno o más heteroátomos, en donde el anillo puede estar adicionalmente sustituido una o más veces; o R15 y R16 pueden formar juntos un anillo de 4, 5, 6, ó 7 miembros, que es aromático o no aromático, y puede contener uno o más heteroátomos, en donde el anillo puede estar adicionalmente sustituido una o más veces; o R y R2 pueden formar juntos un anillo de 3, 4, 5, 6, ó 7 miembros, que es aromático o no aromático, y puede contener uno o más heteroátomos, en donde el anillo puede estar adicionalmente sustituido una o más veces; o R17 y R16 pueden formar juntos un anillo de 4, 5, 6, 7, u 8 miembros de la fórmula III: en donde: n y g son cada uno independientemente 0, 1, ó 2; m es 0 ó 1 ; X es O, N, ó C; R5, R4, y R4a se seleccionan cada uno independientemente a partir de hidrógeno u oxo, o se seleccionan a partir del grupo que consiste en hidroxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heterociclo-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heteroaril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquiloxilo de 3 a 8 átomos de carbono, ariloxilo, N(R23)2 , NR23COR23, CONR23R23, NR23CONHR23, OCONR23R23, NR23COOR23, OCOR23, COOR23, arilo-C(0)0, arilo-C(0)NR23, heteroariloxilo, heteroarilo-C(0)0, heteroarilo-C(0)NR23, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, arilo, heteroarilo, trihalometilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R4 y R5 pueden formar juntos un anillo de 4, 5, 6, ó 7 miembros, que es aromático o no aromático, y puede contener uno o más heteroátomos, en donde el anillo puede estar adicionalmente sustituido una o más veces; y R23 se selecciona independientemente en cada presentación a partir de hidrógeno o del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, heteroarilo, heteroaralquilo, y aralquilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, alquilo, y alcoxilo.
En una modalidad de la Fórmula I, R15 y R16 forman juntos un anillo de la fórmula IV: IV en donde: la línea punteada representa un enlace individual o doble, en donde la fórmula IV puede estar adicionalmente sustituida una o más veces. En otra modalidad de la Fórmula I, R15 y R16 forman juntos un anillo de la fórmula V: en donde: n y g son cada uno independientemente 0, 1, 2, ó 3 (de tal manera que la suma de n y g es menor que 5); m es 0 ó 1 ; X es O, N, ó C; R5, R4, y R a se seleccionan cada uno independientemente a partir de hidrógeno u oxo, o se seleccionan a partir del grupo que consiste en hidroxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heterociclo-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heteroaril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquiloxilo de 3 a 8 átomos de carbono, ariloxilo, N(R23)2 , NR23COR23, CONR23R23, NR23CONHR23, OCONR23R23, NR23COOR23> OCOR23, COOR23, arilo-C(0)0, arilo-C(0)NR23, heteroariloxilo, heteroarilo-C(0)0, heteroarilo-C(0)NR23, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, arilo, heteroarilo, trihalometilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R4 y R5 pueden formar juntos un anillo de 4, 5, 6, ó 7 miembros, que es aromático o no aromático, y puede contener uno o más heteroátomos, en donde el anillo puede estar adicionalmente sustituido una o más veces; R23 se selecciona independientemente en cada presentación a partir de hidrógeno o del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, heteroarilo, heteroaralquilo, y aralquilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, alquilo, y alcoxilo; o R 5 y R 6 pueden formar juntos un anillo de 4, 5, 6, ó 7 miembros, que es aromático o no aromático, y puede contener uno o más heteroátomos, en donde el anillo puede estar adicionalmente sustituido una o más veces; o R1 y R2 pueden formar juntos un anillo de 3, 4, 5, 6, ó 7 miembros, que es aromático o no aromático, y puede contener uno o más heteroátomos, en donde el anillo puede estar adicionalmente sustituido una o más veces. En todavía otra modalidad de la Fórmula I, R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; R8, R11, R 5 y R22 se seleccionan a partir del grupo que consiste en H, alquil-arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; R10 y R 7 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; y R13 se selecciona a partir del grupo que consiste en -Q1-Q2, en donde Q1 está ausente, o es C(O), N(H), N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), C=N(CN), C = N(S02CH3), o C=N-COH, y Q2 es hidrógeno o se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, S02-arilo, S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. En todavía otra modalidad de la Fórmula I, y es 0, 1, ó 2; R y R2 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, realquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; W también se selecciona a partir del grupo que consiste en C(0)OH, C(0)OR24, C(0)-amina, C(0)-C(0)H, C( = N-0-R )-C(0)-amina, C(0)-C(0)-amina y C(0)-[C(0)]a-heterociclo, en donde el heterociclo puede estar independientemente sustituido una o más veces con arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, en donde a es 0 ó 1, en donde cada R24 se selecciona independientemente en cada presentación a partir de hidrógeno o a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo sustituido o insustituido, y heterociclo sustituido o insustituido, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; R7 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, CON(H)S02-amina, y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, R8, R9, R11, R 2, R 5 y R16 se seleccionan a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; R10 y R17 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; R13 se selecciona a partir del grupo que consiste en -Q1-Q2, en donde Q1 está ausente, o es C(O), S(0)2, N(H), N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), C = N(CN), C = N(S02CH3), C = N-COH, o C = N-CO-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y Q2 es hidrógeno o se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, S02-arilo, S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; V se selecciona a partir del grupo que consiste en -Q1-Q2, en donde Q1 está ausente, o es C(O), S(0)2, N(H), N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), C = N(CN), C = N(S02CH3), C = N-COH, o C = N-CO-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y Q2 es hidrógeno o se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, S02-arilo, S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o R17 y R16 pueden formar juntos un anillo de 5 ó 6 miembros de la fórmula III": en donde: m y n son cada uno independientemente 0, 1, ó 2; X es O, N, ó C; R5, R4, y R4a se seleccionan cada uno independientemente a partir de hidrógeno u oxo, o se seleccionan a partir del grupo que consiste en hidroxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heterociclo-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heteroaril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquiloxilo de 3 a 8 átomos de carbono, ariloxilo, N(R23)2 , NR23COR23, CONR23R23, NR23CONHR23, OCONR23R23, NR23COOR23, OCOR23, COOR23, arilo-C(0)0, arilo-C(0)NR23, heteroariloxilo, heteroarilo-C(0)0, heteroarilo-C(0)NR23, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, arilo, heteroarilo, trihalometilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R4 y R5 pueden formar juntos un anillo de 4, 5, 6, ó 7 miembros, que es aromático o no aromático, y puede contener uno o más heteroátomos, en donde el anillo puede estar adicionalmente sustituido una o más veces; R23 se selecciona independientemente en cada presentación a partir de hidrógeno o del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, heteroarilo, heteroaralquilo, y aralquilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, alquilo, y alcoxilo; R4 y R4a se seleccionan cada uno independientemente a partir de hidrógeno, o a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, hidroxilo, oxo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heterociclo-alquilo de O a 4 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, arilo, trihalo-metilo, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R4 y R5 pueden formar juntos un anillo de cicloalquilo o de fenilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con un átomo de halógeno, arilo, trihalo-metilo, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o un anillo de dimetil-ciclopropilo, de tal manera que la fórmula III es un sistema de anillo fusionado; o R 5 y R16 pueden formar juntos un anillo de la fórmula IV: IV en donde: la línea punteada representa un enlace individual o doble. En otra modalidad de la Fórmula I, R se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; W se selecciona a partir del grupo que consiste en C(0)-C(0)-amina y C(0)-[C(0)]a-heterociclo, en donde el heterociclo puede estar independientemente sustituido una o más veces con arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, en donde a es 0 ó 1 ; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R13 es H; R8, R 0, y R11 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R9 y R12 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; y V se selecciona a partir del grupo que consiste en -Q1-Q2, en donde Q1 está ausente, o es C(O), N(H), N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), C = N(CN), C = N(S02CH3), o C = N-COH, y Q2 es hidrógeno o se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono.
En todavía otra modalidad de la Fórmula I, cualquiera de los grupos cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, arilo, trihalometilo, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En todavía otra modalidad de la Fórmula I, R17 es H, y R15 y R 6 forman juntos el anillo de la fórmula IV, en donde la línea punteada representa un doble enlace. En otra modalidad de la Fórmula I, R 7 y R16 forman juntos un anillo de 5 ó 6 miembros de la fórmula III, en donde la fórmula III está representada por los sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en: en donde R5 es (CH2)o-3-arilo o (CH2)0-3-heterociclo, en donde arilo y heterociclo pueden estar independientemente sustituidos una o más veces con un átomo de halógeno, arilo, trihalometilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y cada R18 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, un átomo de halógeno, arilo, trihalometilo, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En otra modalidad, la Fórmula I está representada por un compuesto de la Fórmula II: II y las sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, o racematos del mismo; en donde: x es 0 ó 1 ; y es 0, 1, ó 2; R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y (CH2)o-4-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; W se selecciona a partir del grupo que consiste en C(0)OH, C(0)OR24, C(0)-amina, C(0)-C(0)H, C(=N-0-R2 )-C(0)-amina, C(0)N(H)S(0)2R24, C(0)-C(0)-amina, S02-N(R24)2, y C(0)-[C(0)]a-heterociclo, en donde el heterociclo puede estar sustituido o insustituido, en donde a es 0 ó 1, en donde cada R24 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno o halógeno, o se selecciona a partir del grupo que consiste en hidroxilo, formilo, carboxilato, amida, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, alcanoílo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo sustituido o insustituido, alcanoiloxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, mono- o di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, y heterociclo-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y (CH2)o-4-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R22 y R7 se seleccionan cada uno independientemente a partir de hidrógeno o a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (CH2)o-4-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo, y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces; n y g son cada uno independientemente 0, 1, ó 2, m es 0 ó 1 ; X es O, N, ó C; R4 y R4a se seleccionan cada uno independientemente a partir de hidrógeno, o a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (CH2)0-4-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo, O-arilo, y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar además independientemente sustituido; R5 se selecciona a partir de hidrógeno u oxo, o se selecciona a partir del grupo que consiste en hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, mono- y d i - a I q u i I o de 1 a 4 átomos de carbono-amino, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heterociclo-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar además independientemente sustituido; R6, R8, R9, R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y (CH2)0-4-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R10 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y (CH2)0-4-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R13 se selecciona a partir del grupo que consiste en -Q1-Q2, en donde Q1 está ausente, o es C(O), S(0)2, N(H), N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), C = N(CN), C = N(S02CH3), C = N-COH, o C = N-CO-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y Q2 es hidrógeno o se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, S02-arilo, S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; y V se selecciona a partir del grupo que consiste en -Q -Q2, en donde Q está ausente, o es C(O), S(0)2, N(H), N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), C=N(CN), C = N(S02CH3), C=N-COH, o C=N-CO-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y Q2 es hidrógeno o se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, S02-arilo, S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o R4 y R5 pueden formar juntos un anillo de 4, 5, 6, ó 7 miembros, que es aromático o no aromático, y puede contener uno o más heteroátomos, en donde el anillo puede estar adicionalmente sustituido una o más veces. En otra modalidad de la Fórmula I, R4 y R5 forman juntos un anillo de fenilo, el cual puede estar sustituido con un átomo de halógeno, arilo, trihalometilo, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o un anillo de dimetil-ciclopropilo, de tal manera que se forma un sistema de anillo fusionado. En todavía otra modalidad de la Fórmula I, uno de g y n es 0. En todavía otra modalidad de la Fórmula I, R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y (CH2)o-4-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; W se selecciona a partir del grupo que consiste en C(0)-C(0)-amina y C(0)-[C(0)]a-heterocíclo, en donde el heterociclo puede estar independientemente sustituido una o más veces con arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, en donde a es 0 ó 1, en donde R24 se selecciona a partir de hidrógeno, o se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (CH2)o-4-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo, y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R7 es hidrógeno, o se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo, y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R4 y R a se seleccionan cada uno independientemente a partir de hidrógeno, o a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo, y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R5 es hidrógeno u oxo, o se selecciona a partir del grupo que consiste en hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heterociclo-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, arilo, trihalometilo, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R13 y R6 son H; R8, R10 y R 1 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R9 y R12 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; y V se selecciona a partir del grupo que consiste en -Q -Q2, en donde Q1 está ausente, o es C(O), S(0)2, N(H), N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), C = N(CN), C = N(S02CH3), C = N-COH, o C = N-CO-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y Q2 es hidrógeno o se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, S02-arilo, S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o R4 y R5 pueden formar juntos un anillo de fenilo, el cual puede estar sustituido con un átomo de halógeno, arilo, trihalometilo, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o un anillo de dimetil- ciclopropilo, de tal manera que se forma un sistema de anillo fusionado. En una modalidad de la Fórmula II, R4 es H, y R5 es (CH2)o-3-arilo, -O-heterociclo, o (CH2)0-3-heterociclo, en donde arilo y heterociclo pueden estar independientemente sustituidos una o más veces con un átomo de halógeno, arilo, trihalometilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En todavía otra modalidad de la Fórmula II, n es 1, y R4 y R5 forman juntos los siguientes sistemas de anillos fusionados: en donde cada R18 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, un átomo de halógeno, arilo, trihalometilo, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En todavía otra modalidad, la Fórmula I está representada por un compuesto de la Fórmula VI: VI y las sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, o racematos del mismo; en donde: R1, R2, R3, R7, R15, R22, V y W tienen los significados estipulados para la reivindicación 1; y R25 y R26 se seleccionan cada uno independientemente a partir de hidrógeno, o a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(R2 )2, (CH2)o-4-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo sustituido o insustituido, y heterociclo sustituido o insustituido, en donde cada R24 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno o halógeno, o a partir del grupo que consiste en hidroxilo, COOH, CONH2, amino, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alcoxilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o R22 o R26 pueden formar juntos un anillo de 3 miembros que puede estar o no sustituido. En otra modalidad de la Fórmula VI, R25 es H, y R26 es amina, fenilo sustituido o insustituido, o bencilo sustituido o insustituido. En otra modalidad, la Fórmula I está representada por un compuesto de la Fórmula VII: VII y las sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, etereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, o racematos del mismo; en donde: R , R2, R3, R7, R17, R22, V y W tienen los significados estipulados para la reivindicación 1; y R27 y R28 son cada uno independientemente hidrógeno, o se seleccionan a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(R2 )2, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, ariloxilo, y heterociclo, cada uno de los cuales está sustituido de 0 a 5 veces con átomos de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; en donde R24 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, o a partir del grupo que consiste en hidroxilo, C(0)NH2, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, y heterociclo, cada uno de los cuales está sustituido de 0 a 5 veces con átomos de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad, la Fórmula VII está representada por un compuesto de la fórmula: y las sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, o racematos del mismo; en donde: R\ R2, R3, R7, R17, R22, V y W tienen los significados estipulados para la reivindicación 1; y R es hidrógeno, o se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(R2 )2, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, ariloxilo, y heterociclo, cada uno de los cuales está sustituido de 0 a 5 veces con átomos de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; en donde R24 se selecciona independientemente en cada presentación a partir de hidrógeno, o a partir del grupo que consiste en hidroxilo, C(0)NH2, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, y heterociclo, cada uno de los cuales está sustituido de 0 a 5 veces con átomos de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. En una modalidad de la Fórmula VIII, R28 es quinolina, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, u O-quinolina, en donde los sustituyentes de quinolina y O-quinolina pueden estar independientemente sustituidos una o más veces con halógeno, amino, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, (CH2)o-4-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, O-arilo sustituido o insustituido, y heterociclo sustituido o insustituido. En otra modalidad, la Fórmula I está representada por un compuesto de la Fórmula VIII: VIII y las sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, o racematos del mismo; en donde: R1, R2, R3, R7, R16, R22, V y W tienen los significados estipulados para la reivindicación 1; y R29 v R3o son h¡drógeno, o se seleccionan a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(R2 )2, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, ariloxilo, y heterociclo, cada uno de los cuales está sustituido de 0 a 5 veces con átomos de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; en donde R24 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, o a partir del grupo que consiste en hidroxilo, C(0)NH2, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, y heterociclo, cada uno de los cuales está sustituido de 0 a 5 veces con átomos de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. En una modalidad, la Fórmula VII está representada por un compuesto de la Fórmula IX: y las sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, o racematos de los mismos; en donde R1, R2, R3, R7, R16, R22, R29, V y W tienen los significados estipulados para la reivindicación 21. En una modalidad de la Fórmula IX, R29 se selecciona a partir del grupo que consiste en O-fenilo y O-bencilo. En otra modalidad, la Fórmula I está representada por un compuesto de la Fórmula X: X y las sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, o racematos de los mismos; en donde: R1, R2, R3, R7, R15, V y W tienen los significados estipulados para la reivindicación 1; y R3 y R3 a son hidrógeno, o se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(R24)2, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, ariloxilo, y heterociclo, cada uno de los cuales está sustituido de 0 a 5 veces con átomos de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; en donde R24 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, o del grupo que consiste en hidroxilo, C(0)NH2, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, y heterociclo, cada uno de los cuales está sustituido de 0 a 5 veces con átomos de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o R31 y R31a pueden formar juntos un anillo de 3, 4, 5, 6, ó 7 miembros, que es aromático o no aromático, y puede contener uno o más heteroátomos, en donde el anillo puede estar adicionalmente sustituido una o más veces. En otra modalidad, la Fórmula X está representada por un compuesto de la Fórmula XI: XI y las sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, o racematos de los mismos; en donde: R1, R2, R3, R7, R15, V y W tienen los significados estipulados para la reivindicación 19; y R32 es H o halógeno, o se selecciona a partir del grupo que consiste en hidroxilo, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alcoxilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, aralquilo, heterociclo-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, y heterociclo-alcoxilo de 0 a 4 átomos de carbono, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 5 residuos independientemente seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, amino, oxo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, mono- y d i-a Iq u i lo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo, y heterociclo. En otra modalidad, la Fórmula X está representada por un compuesto de la Fórmula XII: XII y las sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, o racematos de los mismos; en donde: R1, R2, R3, R7, R15, V y W tienen los significados estipulados para la reivindicación 24. En otra modalidad, la Fórmula I está representada por un compuesto de la Fórmula XIII: XIII y las sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, o racematos de los mismos; en donde: R1, R2, R3, R7, R15, V y W tienen los significados estipulados para la reivindicación 1. En todavía otra modalidad, la Fórmula I está representada por un compuesto de la Fórmula XIV: XIV y las sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, o racematos de los mismos; en donde: R1, R2, R3, R7, R15, R22, V y W tienen los significados estipulados para la reivindicación 1; y R35 es hidrógeno o halógeno, o se selecciona a partir del grupo que consiste en hidroxilo, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono- alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alcoxilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, aralquilo, heterociclo-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, y heterociclo-alcoxilo de 0 a 4 átomos de carbono, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 5 residuos independientemente seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, amino, oxo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo, y heterociclo. En una modalidad de la Fórmula XIV, R25 es fenilo opcionalmente sustituido con cloro. En otra modalidad de la invención, W, R1, y R2 forman un sustituyente de las siguientes fórmulas: en donde R se selecciona a partir del grupo que consiste en H, fenilo, metilo, CF3, tBu, N02, Cl, CN, NH2, OH, NHCH3, OCH3, NHPh, OPh, NHCOCH3, NHCOPh, OCH2Ph, COCH3, C02Et, C02CH3, CONHPh y CONHCH3, o R33 se puede fusionar con el anillo de fenilo para formar un anillo de naftilo. En todavía otra modalidad de la invención, W, R1, y R2 forman sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en: ?? En otra modalidad de la invención, cualesquiera grupos heterociclo se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en acridinilo, carbazolilo, cinolinilo, quinoxalinilo, pirazolilo, indolilo, benzotriazolilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, benzofuranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolilo, isoxazolilo, indolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrahidroquinolina, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, carbazolilo, carbolinilo, cinolinilo, furanilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, indolazinilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftpiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxazolina, isoxazolina, oxetanilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridopiridinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tetrahidropiranilo, tetrazolilo, tetrazolo-piridilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, azetidinilo, 1,4-dioxanilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridin-2-onilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidrobenzoimidazolilo, dihidro benzofuranilo, di idro benzotiofenilo, dihidro benzoxazolilo, dihidrofuranilo, dihidroimidazolilo, dihidroindolilo, dihidroiso-oxazolilo, dihidroisotiazolilo, dihidro-oxadiazolilo, dihidro-oxazolilo, dihidropirazinilo, dihidropirazolilo, dihidropiridinilo, dihidro-pirim idinilo, dihidropirrolilo, dihidroquinolinilo, dihidrotetrazolilo, dihidrotiadiazolilo, dihidrotiazolilo, dihidrotienilo, dihidrotriazolilo, dihidroazetidinilo, metilendioxibenzoílo, tetrahidrofuranilo, y tetrahidrotienilo, y los N-óxidos de los mismos, cada uno de los cuales puede estar además independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad de la invención, W es C(0)-C(0)-N(H)-c¡clo-propilo.
En todavía otra modalidad de la invención, V se selecciona a partir del grupo que consiste en C(0)R24, C(0)N(H)R24 y C(0)OR24, en donde cada R24 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno o halógeno, o del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alcoxilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, aralquilo, y heterociclo-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, en donde cada residuo R24 está adicionalmente sustituido con 0 a 5 grupos seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, oxo, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo, y heterociclo. En todavía otra modalidad de la invención, V se selecciona a partir del grupo que consiste en bencilo, bencilo sustituido, naftilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y En otra modalidad de la invención, cualquiera de los grupos cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, arilo, trihalometilo, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
En todavía otra modalidad de la invención, R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en piperidina, fenilo, -O-piridinilo, y CH2-piridinilo, en donde los grupos fenilo y piridinilo pueden estar independientemente sustituidos una o más veces con un átomo de halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En otra modalidad, R5 es 5-cloro-piridin-2-ilo o 5-cloro-piridin-2-iloxilo. En otra modalidad de la invención, W se selecciona a partir del grupo que consiste en C(0)-C(0)N(R23)2, en donde R23 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, o del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (CH2)0-4-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo, y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En todavía otra modalidad de la invención, W se selecciona a partir del grupo que consiste en C(0)-C(0)NH2, C(0)-C(0)N(H)-ciclopropilo, C(0)-benzotiazol, C(0)-benzoimidazol, C(0)-oxazol, C(0)-imidazol, y C(0)-oxadiazol, en donde los grupos benzotiazol, benzoimidazol, oxazol, y oxadiazol pueden estar independientemente sustituidos una o más veces con un átomo de halógeno, arilo, trihalo-metilo, (CH2)0-4-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En todavía otra modalidad de la invención, W se selecciona a partir del grupo que consiste en: en donde R19 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, un átomo de halógeno, arilo, trihalometilo, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
En otra modalidad de la invención, R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en propilo, CH2-ciclobutilo, y (CH2)2-ciclobutilo. En otra modalidad de la invención, R11 es H, y R12 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad, R 2 es ciclohexilo. En otra modalidad de la invención, V se selecciona a partir del grupo que consiste en C(0)-N(H)-terbutilo. En todavía otra modalidad de la invención, V es C(0)-R20, en donde R20 se selecciona a partir del grupo que consiste en cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo, pirazina, benzo-oxazol, 4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol, benzo-imidazol, pirimidina, 1,1-dióxido de benzotiazol, y quinazolina, cada uno de los cuales puede estar además independientemente sustituido con un átomo de halógeno, CF3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. En todavía otra modalidad de la invención, V es C(0)-R20, en donde R20 se selecciona a partir del grupo que consiste en: en donde R18 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, un átomo de halógeno, arilo, trihalometilo, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En otra modalidad de la invención, V es C(0)-R20, en donde R20 se selecciona a partir del grupo que consiste en: en donde R 8 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, un átomo de halógeno, arilo, trihalometilo, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En otra modalidad de la invención, V se selecciona a partir del grupo que consiste en cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo, pirazina, benzo-oxazol, 4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol, benzo-imidazol, pirimidina, 1,1-dióxido de benzotiazol, y quinazolina, cada uno de los cuales puede estar además independientemente sustituido con un átomo de halógeno, CF3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. En todavía otra modalidad de la invención, V se selecciona a partir del grupo que consiste en: en donde R se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, un átomo de halógeno, arilo, trihalometilo, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En otra modalidad de la invención, V se selecciona a partir del grupo que consiste en: en donde R18 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, un átomo de halógeno, arilo, trihalometilo, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En otra modalidad de la invención, R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en: en donde R se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y arilo. En otra modalidad de la invención, W es C(0)-C(0)-amino. En otra modalidad, R17 y R16 forman juntos un anillo de la fórmula III, en donde n y g son cada uno independientemente 0 ó 1. En otra modalidad de la invención, R13 es H, y V se selecciona a partir del grupo que consiste en C=N(H)NH2, C=N(CN)NH2 y C(0)NH2. En todavía otra modalidad de la invención, W es C(0)N(H)S(0)2R24, en donde R24 se selecciona a partir de hidrógeno, o a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (CH2)0-4-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo sustituido o insustituido, y heterociclo sustituido o insustituido, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En otra modalidad de la invención, W es COOH, R1 es H, y R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en propilo, 2,2-difluoro-etilo, y CH2-ciclobutilo, o R1 y R2 forman juntos un grupo ciclopropilo que puede estar además sustituido con un grupo vinilo. En otra modalidad de la invención, R5, R4 y R4a se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, ariloxilo, heterocicliloxilo, aralquiloxilo, C(0)N(R2 )2, -N(R2 )C(0)R24, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, y aralquilo, en donde R24 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno o halógeno, o a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alcoxilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, aralquilo, y heterociclo-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cada uno de los cuales está adicionalmente sustituido con 0 a 5 grupos independientemente seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, oxo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo, y heterociclo. En otra modalidad de la invención, R1 y R2 forman un sustituyente de la siguiente fórmula: En todavía otra modalidad de la invención, W, R1, y R2 forman un sustituyente de la siguiente fórmula: En otra modalidad de la invención, W, R1, y R2 forman un sustituyente de la siguiente fórmula: en donde cada R se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, (CH2)0-4-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, y heterociclo sustituido o insustituido. En todavía otra modalidad de la invención, R24 se selecciona a partir del grupo que consiste en: En otra modalidad de la invención, W, R1, y R2 forman un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en: En todavía otra modalidad de la invención, V se selecciona a partir del grupo que consiste en acilo, S02-R24, C(0)N(R2 )2, C(0)0(R )2, y N(H)R24, en donde cada R24 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, o a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, amino, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, arilo, aralquilo, ariloxilo, y heterociclo-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 5 grupos independientemente seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, oxo, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo, y heterociclo . Las modalidades preferidas de los compuestos de la invención (incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, o racematos de los mismos), se muestran en seguida en la Tabla A y en la Tabla B, y también se consideran como "compuestos de la invención".
Estructura Compuesto No. 5 N 0 A-25 10 NH 15 20 A-26 H N 25 ?? ?? Estructura Compuesto No. A-39 NH A-40 o-i si — ? ?? ?? TABLA B ?? ?? Utilizando los ensayos de proteasa NS3-4A del virus de hepatitis C y del replicón de Luciferasa-HC V descritos en la sección de ejemplificación que se encuentra más adelante, se encuentra que los compuestos de la invención (incluyendo los compuestos de la Tabla A ilustrada anteriormente) muestran valores IC50 para la inhibición del virus de hepatitis C en el intervalo desde 10 hasta más de 100 µ?, ó de 0.5 a 30 µ?, incluyendo, por ejemplo, el intervalo desde 0.5 hasta 10 µ? ó menos. En ciertas modalidades, un compuesto de la presente invención se caracteriza además como un modulador del virus de hepatitis C, incluyendo un virus de hepatitis C de mamífero, y en especial incluyendo un virus de hepatitis C humano. En una modalidad preferida, el compuesto de la invención es un inhibidor del virus de hepatitis C. En ciertas modalidades, el compuesto de la invención no es VX-950 ó Sch 503034 (ver, por ejemplo, Curr. Med. Chem., 2005, 12, 2317-2342; y Antimicrob Agents Chemother., Marzo de 2006; 50(3):1013-20, ambos de los cuales se incorporan a la presente como referencia en su totalidad). En otras modalidades, los compuestos de la invención no son las especies descritas en las Solicitudes de Patentes Internacionales Números WO 2005/058821, WO/2005/021584, WO/01 /18369, WO/03/062265, WO/02/18369, WO/2003/087092 y en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 2002/0032175.
Los términos "estado asociado con el virus de hepatitis C" o "trastorno asociado con el virus de hepatitis C" incluyen los trastornos y estados (por ejemplo, un estado de enfermedad) que están asociados con la actividad del virus de hepatitis C, por ejemplo infección con virus de hepatitis C en un sujeto. Los estados asociados con el virus de hepatitis C incluyen la infección con el virus de hepatitis C, cirrosis hepática, enfermedad crónica del hígado, carcinoma hepatocelular, crioglobulinemia, linfoma que no es de Hodgkin, y una respuesta inmune intracelular innata suprimida. Los estados asociados con el virus de hepatitis C con frecuencia están asociados con la proteasa de serina NS3 del virus de hepatitis C, que es responsable de varios pasos en el procesamiento de la poliproteína del virus de hepatitis C en proteínas funcionales más pequeñas. La proteasa NS3 forma un complejo heterodimérico con la proteína NS4A, un co-factor esencial que mejora la actividad enzimática, y se cree que ayuda a anclar el virus de hepatitis C al retículo endoplásmico. NS3 primero auto-cataliza la hidrólisis de la unión NS3-NS4A, y luego disocia la poliproteína del virus de hepatitis C intermolecularmente en las intersecciones NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, y NS5A-NS5B. Este proceso está asociado con la réplica del virus de hepatitis C en un sujeto. La inhibición o la modulación de la actividad de una o más de las proteínas NS3, NS4A, NS4B, NS5A, y NS5B, inhibirá o modulará la réplica del virus de hepatitis C en un sujeto, previniendo o tratando de esta manera el estado asociado con el virus de hepatitis C. En una modalidad particular, el estado asociado con el virus de hepatitis C está asociado con la actividad de la proteasa NS3. En otra modalidad particular, el estado asociado con el virus de hepatitis C está asociado con la actividad del complejo heterodimérico NS3-NS4A. En una modalidad, los compuestos de la invención son inhibidores de la proteasa NS3/NS4A. En otra modalidad, los compuestos de la invención son inhibidores de la proteasa NS2/NS3.
Sin obligarnos por la teoría, se cree que la interrupción de las interacciones de proteína-proteina anteriores por parte de los compuestos de la invención, interferirá con el procesamiento de la poliproteina viral mediante la proteasa NS3, y por lo tanto, la réplica viral. Los trastornos asociados con el virus de hepatitis C también incluyen las enfermedades dependientes del virus de hepatitis C. Las enfermedades dependientes del virus de hepatitis C incluyen, por ejemplo, cualquier enfermedad o trastorno que dependa de, o que esté relacionado con, la actividad o la mala regulación de cuando menos una cepa del virus de hepatitis C. La presente invención incluye el tratamiento de los trastornos asociados con el virus de hepatitis C, como se describe anteriormente, pero no se pretende que la invención se limite a la manera mediante la cual el compuesto lleve a cabo su función pretendida de tratamiento de una enfermedad. La presente invención incluye el tratamiento de las enfermedades descritas en la presente en cualquiera manera que permita que ocurra el tratamiento, por ejemplo la infección por el virus de hepatitis C. En una modalidad relacionada, los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de las enfermedades relacionadas con VIH, así como infección por VIH y SIDA (Síndrome de Inmunodeficiencia adquirida). En ciertas modalidades, la invención proporciona una composición farmacéutica de cualquiera de los compuestos de la presente invención. En una modalidad relacionada, la invención proporciona una composición farmacéutica de cualquiera de los compuestos de la presente invención, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estos compuestos. En ciertas modalidades, la invención incluye los compuestos como entidades químicas novedosas. En una modalidad, la invención incluye el tratamiento de un trastorno asociado con el virus de hepatitis C empacado. El tratamiento empacado incluye un compuesto de la invención empacado con instrucciones para utilizar una cantidad efectiva del compuesto de la invención para un uso pretendido. Los compuestos de la presente invención son adecuados como agentes activos en composiciones farmacéuticas que son eficaces particularmente para el tratamiento de los trastornos asociados con el virus de hepatitis C. La composición farmacéutica en las diferentes modalidades, tiene una cantidad farmacéuticamente efectiva del presente agente activo, junto con otros excipientes, vehículos, rellenos, diluyentes, y similares, farmacéuticamente aceptables. La frase "cantidad farmacéuticamente efectiva", como se utiliza en la presente, indica una cantidad necesaria para administrarse a un huésped, o a una célula, tejido, u órgano de un huésped, con el fin de lograr un resultado terapéutico, en especial un efecto contra el virus de hepatitis C, por ejemplo la inhibición de la proliferación del virus de hepatitis C, o de cualquier otra enfermedad asociada con el virus de hepatitis C. En una modalidad, las enfermedades que van a ser tratadas por los compuestos de la invención incluyen, por ejemplo, infección por el virus de hepatitis C, cirrosis hepática, enfermedad crónica del hígado, carcinoma hepatocelular, crioglobulinemia, linfoma que no es de Hodgkin, y una respuesta inmune intracelular innata suprimida. En otras modalidades, la presente invención proporciona un método para inhibir la actividad del virus de hepatitis C. El método incluye poner en contacto una célula con cualquiera de los compuestos de la presente invención. En una modalidad relacionada, el método dispone además que el compuesto esté presente en una cantidad efectiva para inhibir selectivamente la actividad de una o más de las proteínas NS3, NS4A, NS4B, NS5A, y NS5B. En otra modalidad relacionada, el método dispone que el compuesto esté presente en una cantidad efectiva para disminuir la carga de ARN del virus de hepatitis C en un sujeto. En otras modalidades, la presente invención proporciona el uso de cualquiera de los compuestos de la invención para fabricar un medicamento con el fin de tratar la infección por el virus de hepatitis C en un sujeto. En otras modalidades, la invención proporciona un método para fabricar un medicamento, incluyendo formular cualquiera de los compuestos de la presente invención, para el tratamiento de un sujeto. Definiciones El término "tratar", "tratado", "tratando", o "tratamiento", incluye la disminución o el alivio de cuando menos un síntoma asociado o causado por el estado, trastorno, o enfermedad que se esté tratando. En ciertas modalidades, el tratamiento comprende la inducción de un estado inhibido del virus de hepatitis C, seguida por la activación del compuesto modulador del virus de hepatitis C, la cual a su vez disminuiría o aliviaría cuando menos un síntoma asociado o causado por el estado, trastorno, o enfermedad asociada con el virus de hepatitis C que se esté tratando. Por ejemplo, el tratamiento puede ser la disminución de uno o varios síntomas de un trastorno, o la erradicación completa de un trastorno. El término "sujeto" pretende incluir organismos, por ejemplo procariotes y eucariotes, que sean capaces de sufrir de, o de ser afligidos con, un trastorno asociado con el virus de hepatitis C. Los ejemplos de los sujetos incluyen mamíferos, por ejemplo seres humanos, perros, vacas, caballos, cerdos, ovejas, cabras, gatos, ratones, conejos, ratas, y animales no humanos transgénicos. En ciertas modalidades, el sujeto es un ser humano, por ejemplo un ser humano que sufra de, o que esté en riesgo de sufrir de, o que sea potencialmente capaz de sufrir de un trastorno asociado con el virus de hepatitis C, y para las enfermedades o condiciones descritas en la presente, por ejemplo la infección por el virus de hepatitis C. En otra modalidad, el sujeto es una célula. El lenguaje "compuesto modulador del virus de hepatitis C", "modulador d el virus de hepatitis C", o "inhibidor del virus de hepatitis C", se refiere a los compuestos que modulan, por ejemplo inhiben, o alteran de otra manera, la actividad del virus de hepatitis C. De una manera similar, un "inhibidor de proteasa NS3/NS4A", o un "inhibidor de proteasa NS2/NS3", se refiere a un compuesto que modula, por ejemplo inhibe, o altera de otra manera, la interacción de estas proteasas unas con otras. Los ejemplos de los compuestos moduladores del virus de hepatitis C incluyen los compuestos de las Fórmulas I y II, así como la Tabla A, la Tabla B, y la Tabla C (incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, o racematos de los mismos). Adicionalmente, el método incluye administrar a un sujeto una cantidad efectiva de un compuesto modulador del virus de hepatitis C de la invención, por ejemplo los compuestos moduladores del virus de hepatitis C de las Fórmulas I y II, así como de la Tabla A, la Tabla B, y la Tabla C (incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, o racematos de los mismos). El término "alquilo" incluye los grupos alifáticos saturados, incluyendo los grupos alquilo de cadena recta (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, etc.), los grupos alquilo de cadena ramificada (isopropilo, butilo terciario, isobutilo, etc.), los grupos cicloalquilo (alicíclicos) (ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclo-octilo), los grupos cicloalquilo sustituido por alquilo, y los grupos alquilo sustituido por cicloalquilo. El término "alquilo" también incluye los grupos alquenilo y los grupos alquinilo. Adicionalmente, la expresión "alquilo de x a y átomos de carbono", en donde x es de 1 a 5, e y es de 2 a 10, indica un grupo alquilo particular (de cadena recta o ramificada), de un intervalo de átomos de carbono particular. Por ejemplo, la expresión "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, butilo terciario, e isobutilo. Más aún, el término "cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono" incluye, pero no se limita a, ciclopropilo, ciclopentilo, y ciclohexilo. Como se discute más adelante, estos grupos alquilo, así como los grupos cicloalquilo, pueden estar adicionalmente sustituidos. El término "alquilo" incluye además los grupos alquilo que pueden incluir adicionalmente átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre, u fósforo, reemplazando a uno o más átomos de carbono de la estructura base de hidrocarburo. En una modalidad, un grupo alquilo de cadena recta o de cadena ramificada tiene 10 ó menos átomos de carbono en su estructura base (por ejemplo, de 1 a 10 átomos de carbono para la cadena recta, y de 3 a 10 átomos de carbono para la cadena ramificada), y más preferiblemente 6 ó menos átomos de carbono. De la misma manera, los grupos cicloalquilo preferidos tienen de 4 a 7 átomos de carbono en su estructura de anillo, y más preferiblemente tienen 5 ó 6 átomos de carbono en su estructura de anillo. Más aún, alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, etc.) incluye tanto "alquilo insustituido" como "alquilo sustituido", el último de los cuales se refiere a las fracciones de alquilo que tienen sustituyentes reemplazando a un hidrógeno sobre uno o más átomos de carbono de la estructura base de hidrocarburo, lo cual permite que la molécula lleve a cabo su función pretendida. El término "sustituido" pretende describir las fracciones que tienen sustituyentes reemplazando a un hidrógeno sobre uno o más átomos, por ejemplo C, O, ó N, de una molécula. Estos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquil-carboniloxilo, aril-carboniloxilo, alcoxi-carboniloxilo, ariloxi-carboniloxilo, carboxilato, alquil-carbonilo, aril-carbonilo, alcoxi-carbonilo, amino-carbonilo, alquil-amino-carbonilo, dialquil-amino-carbonilo, tioalquil-carbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluyendo alquil-amino, dialquil-amino, aril-amino, diaril-amino, y alquil-aril-amino), acil-amino (incluyendo alquil-carbonil-amino, aril-carbonil-amino, carbamoílo, y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, tioalquilo, tioarilo, tiocarboxilato, sulfatos, alquil-sulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluoro-metilo, ciano, azido, heterociclilo, alqui!-arilo, morfolino, fenol, bencilo, fenilo, piperizina, ciclopentano, ciclohexano, piridina, 5H-tetrazol, triazol, piperidina, o una fracción aromática o hetero-aromática. Los ejemplos adicionales de los sustituyentes de la invención, que no pretenden ser limitantes, incluyen las fracciones seleccionadas a partir de alquilo de cadena recta o ramificada (de preferencia de 1 a 5 átomos de carbono), cicloalquilo (de preferencia de 3 a 8 átomos de carbono), alcoxilo (de preferencia de 1 a 6 átomos de carbono), ti o a Iq u i lo (de preferencia de 1 a 6 átomos de carbono), alquenilo (de preferencia de 2 a 6 átomos de carbono), alquinilo (de preferencia de 2 a 6 átomos de carbono), heterocíclico, carbociclico, arilo (por ejemplo fenilo), ariloxilo (por ejemplo, fenoxilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxi-alquilo (por ejemplo, feniloxi-alquilo), aril-acetamidoílo, alquil-arilo, hetero-aralquilo, alquil-carbonilo, y aril-carbonilo, u otro de estos grupos acilo, hetero-aril-carbonilo, o un grupo hetero-arilo, (CR'R")0-3NR'R" (por ejemplo, -NH2), (CR'R")0-3CN (por ejemplo, -CN), -N02, halógeno (por ejemplo, -F, -Cl, -Br, ó -I), (CR'R")o-3C(halógeno)3 (por ejemplo, -CF3), (CR'R")0-3CH(halógeno)2, (CR'R")o-3CH2(halógeno), (CR'R-VaCONR'R", (CR'R")0-3(CNH)NR'R" , (CR'R")o-3S(0)1.2NR,R", (CR'R")0-3CHO, (CR'R")o-30(CR'R")0-3H, (CR'R")0-3S(O)0-3R' (por ejemplo, -S03H, -OS03H), (CR,R")0.30(CR,R")o.3H (por ejemplo, -CH2OCH3 y -OCH3), (CR'R")0-3S(CR'R")o.3H (por ejemplo, -SH y -SCH3), (CR'R")0-3OH (por ejemplo, -OH), (CR'R")o.3COR\ (CR'R")0-3(fenilo sustituido o insustituido), (CR'R")0-3(cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono), (CR'R")o-3C02R' (por ejemplo, -C02H), ó un grupo (CR'R")0.3OR',o la cadena lateral de cualquier aminoácido que se presente naturalmente; en donde R' y R" son cada uno independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, o arilo. Estos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, halógeno, hidroxilo, alquil-carboniloxilo, aril-carboniloxilo, alcoxi-carboniloxilo, arilo-carbonilo, carboxilato, alquil-carbonilo, alcoxi-carbonilo, amino-carbonilo, tioalquil-carbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquil-amino, dialquil-amino, aril-amino, diaril-amino, y alquil-aril-amino), acil-amino (incluyendo alquil-carbonil-amino, aril-carbonil-amino, carbamoílo, y ureido), amidino, ¡mino, oxima, sulfhidrilo, tioalquilo, tioarilo, tiocarboxilato, sulfatos, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluoro-metilo, ciano, azido, heterociclilo, o una fracción aromática o hetero-aromática. En ciertas modalidades, una fracción de carbonilo (C = 0) puede además derivarse con una fracción de oxima, por ejemplo una fracción de aldehido se puede derivar como su análogo de oxima (-C = N = OH). Los expertos en la materia entenderán que las fracciones sustituidas sobre la cadena de hidrocarburo pueden ellas mismas estar sustituidas, si es apropiado. Los grupos cicloalquilo pueden estar adicionalmente sustituidos, por ejemplo con los sustituyentes descritos anteriormente. Una fracción de "aralquilo" es un alquilo sustituido con un arilo (por ejemplo, fenil-metilo (es decir, bencilo)).
El término "alquenilo" incluye grupos alifáticos insaturados análogos en longitud y en la posible sustitución a los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen cuando menos un doble enlace. Por ejemplo, el término "alquenilo" incluye los grupos alquenilo de cadena recta (por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo, etc.), los grupos alquenilo de cadena ramificada, los grupos cicloalquenilo (alicíclicos) (ciclopropenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclo-octenilo), los grupos cicloalquenilo sustituido por alquilo o alquenilo, y los grupos alquenilo sustituido por cicloalquilo o cicloalquenilo. El término "alquenilo" incluye además los grupos alquenilo que incluyen átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre, o fósforo reemplazando a uno o más átomos de carbono de la estructura base de hidrocarburo. En ciertas modalidades, un grupo alquenilo de cadena recta o de cadena ramificada tiene 6 ó menos átomos de carbono en su estructura base (por ejemplo, de 2 a 6 átomos de carbono para la cadena recta, y de 3 a 6 átomos de carbono para la cadena ramificada). De la misma manera, los grupos cicloalquenilo pueden tener de 3 a 8 átomos de carbono en su estructura de anillo, y más preferiblemente tienen 5 ó 6 átomos de carbono en su estructura de anillo. El término "de 2 a 6 átomos de carbono" incluye los grupos alquenilo que contienen de 2 a 6 átomos de carbono. Más aún, el término "alquenilo" incluye tanto los "alquenilos insustituidos" como los "alquenilos sustituidos", los últimos de los cuales se refieren a las fracciones de alquenilo que tienen sustituyentes reemplazando a un hidrógeno sobre uno o más átomos de carbono de la estructura base de hidrocarburo. Estos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquinilo, halógenos, hidroxilo, alquil-carboniloxilo, aril-carboniloxilo, alcoxi-carboniloxilo, ariloxi-carboniloxilo, carboxilato, alquil-carbonilo, aril-carbonilo, alcoxi-carbonilo, amino-carbonilo, alquil-amino-carbonilo, dialquil-amino-carbonilo, tioalquil-carbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquil-amino, dialquil-amino, aril-amino, diaril-amino, y alquil-aril-amino), acil-amino (incluyendo alquil-carbonil-amino, aril-carbonil-amino, carbamoílo, y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, t i o a I q u i I o , tioarilo, tiocarboxilato, sulfatos, alquil-sulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluoro-metilo, ciano, azido, heterociclilo, alquil-arilo, o una fracción aromática o heteroaromática. El término "alquinilo" incluye los grupos alifáticos insaturados análogos en longitud y en posibles sustitución a los grupos alquilo descritos anteriormente, pero que contienen cuando menos un triple enlace. Por ejemplo, el término "alquinilo" incluye los grupos alquinilo de cadena recta (por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo, decinilo, etc.), los grupos alquinilo de cadena ramificada, y los grupos alquinilo sustituido por cicloalquilo o cicloalquenilo. El término "alquinilo" incluye además los grupos alquinilo que incluyen átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre, o fósforo, reemplazando a uno o más átomos de carbono de la estructura base de hidrocarburo. En ciertas modalidades, un grupo alquinilo de cadena recta o de cadena ramificada tiene 6 ó menos átomos de carbono en su estructura base (por ejemplo, de 2 a 6 átomos de carbono para la cadena recta, y de 3 a 6 átomos de carbono para la cadena ramificada). El término " de 2 a 6 átomos de carbono" incluye los grupos alquinilo que contienen de 2 a 6 átomos de carbono. Mas aún, el término "alquinilo" incluye tanto los "alquinilos insustituidos" como los "alquinilos sustituidos", los últimos de los cuales se refieren a las fracciones de alquinilo que tienen sustituyentes reemplazando a un hidrógeno sobre uno o más átomos de carbono de la estructura base de hidrocarburo. Estos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquinilo, halógenos, hidroxilo, alquil-carboniloxilo, aril-carboniloxilo, alcoxi-carboniloxilo, ariloxi-carboniloxilo, carboxilato, alquil-carbonilo, aril-carbonilo, alcoxi-carbonilo, amino-carbonilo, alquil-amino-carbonilo, dialquil-amino-carbonilo, tioalquil-carbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquil-amino, dialquil-amino, aril-amino, diaril-amino, y alquil-aril-amino), aril-amino (incluyendo alquil-carbonil-amino, aril-carbonil-amino, carbamoílo, y ureido), amidino, ¡mino, sulfhidrilo, tioalquilo, tioarilo, tiocarboxilato, sulfatos, alquil-sulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluoro-metilo, ciano, azido, heterociclilo, alquil- arilo, o una fracción aromática o hetero-aromática. Se debe entender que el término "amina" o "amino" se aplica ampliamente tanto a una molécula, o una fracción o grupo funcional, como se entiende en general en la materia, y puede ser primaria, secundaria, o terciaria. El término "amina" o "amino" incluye los compuestos en donde un átomo de nitrógeno se enlaza de una manera covalente con cuando menos un átomo de carbono, hidrógeno, o heteroátomo. Los términos incluyen, por ejemplo, pero no se limitan a, "alquil-amino", "aril-amino", "diaril-amino", "alquil-aril-amino", "alquil-amino-arilo", "aril-amino-alquilo", "alcamino-alquilo", "amida", "amido", y "amino-carbonilo". El término "alquil-amino" comprende a los grupos y compuestos en donde el átomo de nitrógeno está enlazado con cuando menos un grupo alquilo adicional. El término "dialquil-amino" incluye los grupos en donde el átomo de nitrógeno está enlazado con cuando menos dos grupos alquilo adicionales. El término "aril-amino" y "diaril-amino" incluye a los grupos en donde el átomo de nitrógeno está enlazado con cuando menos 1 ó 2 grupos arilo, respectivamente. El término "alquil-aril-amino", "alquil-amino-arilo", o "aril-amino-alquilo", se refiere a un grupo amino que está enlazado con cuando menos un grupo alquilo y cuando menos un grupo arilo. El término "alcamino-alquilo" se refiere a un grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo enlazado con un átomo de nitrógeno que también está enlazado con un grupo alquilo. El término "amida", "amido", o "amino-carbonilo", incluye a los compuestos o fracciones que contienen un átomo de nitrógeno que está enlazado con el átomo de carbono de un grupo carbonilo o tiocarbonilo. El término incluye a los grupos "alcamino-carbonilo", o "alquil-amino-carbonilo", los cuales incluyen a los grupos alquilo, alquenilo, arilo, o alquinilo enlazados con un grupo amino enlazado con un grupo carbonilo. Incluye a los grupos aril-amino-carbonilo y aril-carbonil-amino, los cuales incluyen a las fracciones arilo o hetero-arilo enlazadas con un grupo amino que está enlazado con el átomo de carbono de un grupo carbonilo o tiocarbonilo. Los términos "alquil-amino-carbonilo", "alquenil-amino-carbonilo", "alquinil-amino-carbonilo", "aril-amino-carbonilo", "alquil-carbonil-amino", "alquenil-carbonil-amino", "alquinil-carbonil-amino" , y "aril-carbonil-amino", están incluidos en el término "amida". Las amidas también incluyen a los grupos urea (amino-carbonil-amino) y carbamatos (oxicarbonil-amino). El término "arilo" incluye grupos, incluyendo los grupos aromáticos de un solo anillo de 5 y 6 miembros que pueden incluir de 0 a 4 heteroátomos, por ejemplo fenilo, pirrol, furano, tiofeno, tiazol, isotiazol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, piridazina, y pirimidina, y similares. Adicionalmente, el término "arilo" incluye los grupos arilo multicíclicos, por ejemplo triciclicos, bicíclicos, por ejemplo naftaleno, benzoxazol, benzodioxazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzotiofeno, metilendioxi-fenilo, quinolina, isoquinolina, antrilo, fenantrilo, naftiridina, indol, benzofurano, purina, deazapurina, o indolizina. Los grupos arilo que tengan heteroátomos en la estructura del anillo también pueden ser referidos como "aril-heterociclos", "heterociclos", "heteroarilos", o "heteroaromáticos". El anillo aromático puede estar sustituido en una o más posiciones del anillo con sustituyentes tales como los descritos anteriormente, como por ejemplo, alquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, alquil-carboniloxilo, aril-carboniloxilo, alcoxi-carboniloxilo, ariloxi-carboniloxilo, carboxilato, alquil-carbonilo, alquil-amino-carbonilo, aralquil-amino-carbonilo, alquenil-amino-carbonilo, alquil-carbonilo, aril-carbonilo, aralquil-carbonilo, alquenil-carbonilo, alcoxi-carbonilo, amino-carbonilo, tioalquil-carbonilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquil-amino, dialquil-amino, aril-amino, diaril-amino, y alquil-aril-amino), acil-amino (incluyendo alquil-carbonil-amino, aril-carbonil-amino, carbamoílo, y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, ti o a I q u i I o , tioarilo, tiocarboxilato, sulfatos, alquil-sulfinilo , sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluoro-metilo, ciano, azido, heterociclilo, alquil-arilo, o una fracción aromática o heteroaromática. Los grupos arilo también se pueden fusionar o puentear con anillos alicíclicos o heterocíclicos que no sean aromáticos, para formar un policiclo (por ejemplo, tetralina). El término "heteroarilo", como se utiliza en la presente, representa un anillo monocíclico o bicíclico estable de hasta 7 átomos en cada anillo, en donde cuando menos un anillo es aromático y contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en O, N, y S. Los grupos heteroarilo dentro del alcance de esta definición incluyen, pero no se limitan a: acridinilo, carbazolilo, cinolinilo, quinoxalinilo, pirazolilo, indolilo, benzotriazolilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, benzofuranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolilo, ¡soxazolilo, indolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrahidro-quinolina. Como con la definición de heterociclo que se encuentra más adelante, se entiende también que "heteroarilo" incluye al derivado de N-óxido de cualquier heteroarilo que contenga nitrógeno. En los casos en donde el sustituyente de heteroarilo sea bicíclico, y un anillo sea no aromático o no contenga heteroátomos, se entiende que la unión es por medio del anillo aromático o por medio del anillo que contenga al heteroátomo, respectivamente. El término "heterociclo" o "heterociclilo", como se utiliza en la presente, pretende significar un heterociclo aromático o no aromático de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en O, N, y S, e incluye a los grupos bicíclicos. Por consiguiente, "heterociclilo" incluye a los heteroarilos anteriormente mencionados, así como los análogos de dihidro y tetrahidro de los mismos. Otros ejemplos de "heterociclilo" incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, carbazolilo, carbolinilo, cinolinilo, furanilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, indolazinilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftpiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxazolina, isoxazolina, oxetanilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirido-piridinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tetrahidro-piranilo, tetrazolilo, tetrazolo-piridilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, azetidinilo, 1 ,4-dioxanilo, hexahidro-azepinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridin-2-onilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidro-benzo-imidazolilo, dihidro-benzo-furanilo, dihidro-benzo-tiofenilo, dihidro-benzoxazolilo, dihidro-furanilo, dihidro-imidazolilo, dihidro-indolilo, dihidro-iso-oxazolilo, dihidro-isotiazolilo, dihidro-oxadiazolilo, dihidro-oxazolilo, dihidro-pirazinilo, dihidro-pirazolilo, dihidro-piridinilo, dihidro-pirimidinilo, dihidro-pirrolilo, dihidro-quinolinilo, dihidro-tetrazolilo, dihidro-tiadiazolilo, dihidro-tiazolilo, dihidro-tienilo, dihidro-triazolilo, dihidro-azetidinilo, metilendioxi-benzoílo, tetrahidro-furanilo, y tetrahidro-tienilo, y los N-óxidos de los mismos. La unión de un sustituyente de heterociclilo se puede presentar por medio de un átomo de carbono o por medio de un heteroátomo. El término "acilo" incluye a los compuestos y fracciones que contienen al radical de acilo (CH3CO-) o a un grupo carbonilo. El término "acilo sustituido" incluye a los grupos acilo en donde uno o más de los átomos de hidrógeno son reemplazados, por ejemplo, por grupos alquilo, grupos alquinilo, halógenos, hidroxilo, alquil-carbón i loxi lo , aril-carboniloxilo, alcoxi-carboniloxilo, ariloxi-carboniloxilo, carboxilato, alquil-carbonilo, aril-carbonilo, alcoxi-carbonilo, amino-carbonilo, alquil-amino-carbonilo, dialquil-amino-carbonilo, tioalquil-carbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquil-amino, dialquil-amino, aril-amino, diaril-amino, y dialquil-aril-amino), acil-amino (incluyendo alquil-carbonil-amino, aril-carbonil-amino, carbamoílo, y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, tioalquilo, tioarilo, tiocarboxilato, sulfatos, alquil-sulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluoro-metilo, ciano, azido, heterociclilo, alquil-arilo, o un fracción aromática o hetero-aromática. El término "acil-amino" incluye las fracciones en donde una fracción de acilo se enlaza con un grupo amino. Por ejemplo, el término incluye a los grupos alquil-carbonil-amino, aril-carbonil-amino, carbamoílo, y ureido. El término "alcoxilo" incluye a los grupos alquilo, alquenilo, y alquinilo sustituidos e insustituidos, covalentemente enlazados con un átomo de oxígeno. Los ejemplos de los grupos alcoxilo incluyen a los grupos metoxilo, etoxilo, isopropiloxilo, propoxilo, butoxilo, y pentoxilo, y pueden incluir grupos cíclicos, tales como ciclopentoxilo. Los ejemplos de los grupos alcoxilo sustituidos incluyen a los grupos alcoxilo halogenados. Los grupos alcoxilo pueden estar sustituidos con grupos tales como alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquil-carboniloxilo, aril-carboniloxilo, alcoxi-carboniloxilo, ariloxi-carboniloxilo, carboxilato, alquil-carbonilo, aril-carbonilo, alcoxi-carbonilo, amino-carbonilo, alquil-amino-carbonilo, dialquil-amino-carbonilo, tioalquil-carbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquil-amino, dialquil-amino, aril-amino, diaril-amino, y alquil-aril-amino), acil-amino (incluyendo alquil-carbonil-amino, aril-carbonil-amino, carbamoílo, y ureido), amidino, ¡mino, sulfhidrilo, tioalquilo, tioarilo, tiocarboxilato, sulfatos, alquil-sulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluoro-metilo, ciano, azido, heterociclilo, alquil-arilo, o fracciones aromáticas o hetero-aromáticas. Los ejemplos de los grupos alcoxilo sustituidos por halógeno incluyen, pero no se limitan a, fluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, trifluoro-metoxilo, cloro-metoxilo, dicloro-metoxilo, tricloro-metoxilo, etc. El término "carbonilo" o "carboxilo" incluye a los compuestos y fracciones que contienen un átomo de carbono conectado con un doble enlace a un átomo de oxígeno, y las formas tautoméricas de los mismos. Los ejemplos de las fracciones que contienen un carbonilo incluyen aldehidos, cetonas, ácidos carboxílicos, amidas, ésteres, anhídridos, etc. El término "fracción de carboxilo" o "fracción de carbonilo" se refiere a los grupos tales como los grupos "alquil-carbonilo", en donde un grupo alquilo se enlaza covalentemente a un grupo carbonilo, los grupos "alquenil-carbonilo" en donde un grupo alquenilo se enlaza covalentemente a un grupo carbonilo, los grupos "alquinil-carbonilo" en donde un grupo alquinilo se enlaza covalentemente a un grupo carbonilo, los grupos "aril-carbonilo" en donde un grupo arilo se une covalentemente al grupo carbonilo. Además, el término también se refiere a los grupos en donde uno o más heteroátomos se enlazan bivalentemente a la fracción de carbonilo. Por ejemplo, el término incluye las fracciones tales como, por ejemplo, las fracciones de amino-carbonilo (en donde un átomo de nitrógeno se enlaza al átomo de carbono del grupo carbonilo, por ejemplo una amida), fracciones de amino-carboniloxilo, en donde un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno se enlazan ambos al átomo de carbono del grupo carbonilo (por ejemplo, también referido como "carbamato"). Adicionalmente, los grupos amino-carbonil-amino (por ejemplo, ureas) también se incluyen, así como otras combinaciones de grupos carbonilo enlazados con heteroátomos (por ejemplo, nitrógeno, oxígeno, azufre, etc., así como átomos de carbono). Además, el heteroátomo puede estar adicionalmente sustituido con una o más fracciones de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, acilo, etc. El término "tiocarbonilo" o "tiocarboxilo" incluye a los compuestos y fracciones que contienen un átomo de carbono conectado con un doble enlace a un átomo de azufre. El término "fracción de tiocarbonilo" incluye las fracciones que son análogas a las fracciones de carbonilo. Por ejemplo, las fracciones de "tiocarbonilo" incluyen amino-tiocarbonilo, en donde un grupo amino está enlazado al átomo de carbono del grupo tiocarbonilo; además, otras fracciones de tiocarbonilo incluyen oxitiocarbonilos (oxígeno enlazado al átomo de carbono), los grupos amino-tiocarbonil-amino, etc. El término "éter" incluye a los compuestos o fracciones que contienen un oxígeno enlazado a dos átomos de carbono o heteroátomos diferentes. Por ejemplo, el término incluye "alcoxi-alquilo", que se refiere a un grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo covalentemente enlazado a un átomo de oxígeno que está covalentemente enlazado a otro grupo alquilo. El término "éster" incluye a los compuestos y fracciones que contienen un átomo de carbono o un heteroátomo enlazado a un átomo de oxígeno que está enlazado al átomo de carbono de un grupo carbonilo. El término "éster" incluye a los grupos alcoxi-carboxilo, tales como metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo, propoxi-carbonilo, butoxi-carbonilo, pentoxi-carbonilo, etc. Los grupos alquilo, alquenilo, o alquinilo son como se definen anteriormente. El término "tioéter" incluye a los compuestos y fracciones que contienen un átomo de azufre enlazado a dos átomos o heteroátomos diferentes. Los ejemplos de los tioéteres incluyen, pero no se limitan a, alktioalquilos, alktioalquenilos, y alktioalquinilos. El término "alktioalquilos" incluye a los compuestos con un grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo enlazado a un átomo de azufre que está enlazado a un grupo alquilo. De una manera similar, el término "alktioalquenilos" y "alktioalquinilos" se refiere a los compuestos o fracciones en donde un grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo está enlazado a un átomo de azufre que está covalentemente enlazado a un grupo alquinilo. El término "hidroxi" o "hidroxilo" incluye grupos con un -OH u -O". El término "halógeno" incluye flúor, bromo, cloro, yodo, etc. El término "perhalogenado" se refiere en general a una fracción en donde todos los hidrógenos son reemplazados por átomos de halógeno.
Los términos " p o i i c i c I i I o " o "radical policíclico" incluyen a las fracciones con dos o más anillos (por ejemplo, cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, y/o heterociclilos) en donde dos o más átomos de carbono son comunes a dos anillos adjuntos, por ejemplo los anillos son "anillos fusionados". Los anillos que están unidos a través de átomos no adyacentes se denominan como anillos "puenteados". Cada uno de los anillos del policiclo puede estar sustituido con sustituyentes tales como los descritos anteriormente, como por ejemplo, halógeno, hidroxilo, alquil-carboniloxilo, aril-carboniloxilo, alcoxi-carboniloxilo, ariloxi-carboniloxilo, carboxilato, alquil-carbonilo, alcoxi-carbonilo, alquil-amino-carbonilo, aralquil-amino-carbonilo, alquenil-amino-carbonilo, alquil-carbonilo, aril-carbonilo, aralquil-carbonilo, alquenil-carbonilo, amino-carbonilo, tioalquil-carbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquil-amino, dialquil-amino, aril-amino, diaril-amino, y alquil-aril-amino), acil-amino (incluyendo alquil-carbonil-amino, aril-carbonil-amino, carbamoílo, y ureido), amidino, ¡mino, sulfhidrilo, tioalquilo, tioarilo, tiocarboxilato, sulfatos, alquil-sulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluoro-metilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilo, alquil-arilo, o una fracción aromática o heteroaromática. El término "heteroátomo" incluye a los átomos de cualquier elemento diferente de carbono o hidrógeno. Los heteroátomos preferidos son nitrógeno, oxígeno, azufre, y fósforo. Adicionalmente, la frase "cualquier combinación de los mismos" implica que se puede combinar cualquier número de los grupos funcionales y moléculas enlistados para crear una arquitectura molecular más grande. Por ejemplo, los términos "fenilo", "carbonilo" (u " = 0"), "-0-", "-OH", y d.e (es decir, -CH3 y -CH2CH2CH2-), se pueden combinar para formar un sustituyente de ácido 3-metoxi-4-propoxi-benzoico. Se debe entender que, cuando se combinan grupos funcionales y moléculas para crear una arquitectura molecular más grande, se pueden remover o agregar hidrógenos, según se requiera para satisfacer la valencia de cada átomo. Se debe entender que todos los compuestos de la invención descritos anteriormente incluirán además enlaces entre los átomos adyacentes y/o hidrógenos, como se requiera para satisfacer la valencia de cada átomo. Es decir, se agregan dobles enlaces y/o átomos de hidrógeno para proporcionar el siguiente número de enlaces totales para cada uno de los siguientes tipos de átomos: carbono: cuatro enlaces; nitrógeno: tres enlaces; oxígeno: dos enlaces; y azufre: dos enlaces. También se debe entender que las definiciones dadas para las variables de las fórmulas genéricas descritas en la presente (por ejemplo, Fórmulas I y II) darán como resultado estructuras moleculares que estén de acuerdo con las definiciones y el conocimiento de la química orgánica estándar, por ejemplo las reglas de valencias. Se observará que las estructuras de algunos de los compuestos de esta invención incluyen átomos de carbono asimétricos. De conformidad con lo anterior, se debe entender que los isómeros que se presenten de esta asimetría (por ejemplo, todos los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, o racematos) están incluidos dentro del alcance de esta invención. Estos isómeros se pueden obtener en una forma sustancialmente pura mediante técnicas de separación clásicas y mediante síntesis estereoquímicamente controlada. Adicionalmente, las estructuras y otros compuestos y fracciones discutidos en esta solicitud también incluyen a todos los tautómeros de los mismos. Los compuestos descritos en la presente se pueden obtener a través de estrategias de síntesis reconocidas en la técnica. También se observará que los sustituyentes de algunos de los compuestos de esta invención incluyen estructuras cíclicas isoméricas. De conformidad con lo anterior, se debe entender que los isómeros constitucionales de los sustituyentes particulares están incluidos dentro del alcance de esta invención, a menos que se indique de otra manera. Por ejemplo, el término "tetrazol" incluye tetrazol, 2H-tetrazol, 3H-tetrazol, 4H-tetrazol, y 5H-tetrazol. Uso en trastornos asociados con el virus de hepatitis C Los compuestos de la presente invención tienen valiosas propiedades farmacológicas, y son útiles en el tratamiento de enfermedades. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de trastornos asociados con el virus de hepatitis C, por ejemplo como fármacos para tratar la infección por el virus de hepatitis C.
El término "uso" incluye a cualquiera o más de las siguientes modalidades de la invención, respectivamente: el uso en el tratamiento de trastornos asociados con el virus de hepatitis C; el uso para la fabricación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de estas enfermedades, por ejemplo en la fabricación de un medicamento; métodos de uso de los compuestos de la invención en el tratamiento de estas enfermedades; preparaciones farmacéuticas que tienen los compuestos de la invención para el tratamiento de estas enfermedades; y compuestos de la invención para utilizarse en el tratamiento de estas enfermedades; según sea apropiado y conveniente, si no se menciona de otra manera. En particular, las enfermedades que se van a tratar, y por lo tanto las preferidas para la utilización de un compuesto de la presente invención, se seleccionan a partir de los trastornos asociados con el virus de hepatitis C, incluyendo las correspondientes a infección por el virus de hepatitis C, así como las enfermedades que dependan de la actividad de una o más de las proteínas NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B, o un complejo de NS3-NS4A, NS4A-NS4B, NS4B-NS5A ó NS5A-NS5B. El término "uso" incluye además las modalidades de las composiciones de la presente que se enlazan con una proteína del virus de hepatitis C suficientemente para servir como rastreadores o marcas, de tal manera que, cuando se acoplan con un flúor o una marca, o se hacen radioactivos, se pueden utilizar como un reactivo de investigación o como un agente de diagnóstico o de toma de imágenes. En ciertas modalidades, se utiliza un compuesto de la presente invención para el tratamiento de enfermedades asociadas con el virus de hepatitis C, y el uso del compuesto de la presente invención como un inhibidor de cualquiera o más virus de hepatitis C. Se prevé que un uso puede ser el tratamiento o la inhibición de una o más cepas del virus de hepatitis C. Ensayos La inhibición de la actividad del virus de hepatitis C se puede medir empleando un número de ensayos disponibles en este campo. Un ejemplo de estos ensayos se puede encontrar en Anal Biochem. 1996240(1 ):60-7; el cual se incorpora como referencia en su totalidad. Los ensayos para medir la actividad del virus de hepatitis C también se describen en la sección experimental que se encuentra más adelante. Composiciones Farmacéuticas El lenguaje "cantidad efectiva" del compuesto, es la cantidad necesaria o suficiente para tratar o prevenir un trastorno asociado con el virus de hepatitis C, por ejemplo prevenir los diferentes síntomas morfológicos y somáticos de un trastorno asociado con el virus de hepatitis C, y/o una enfermedad o condición descrita en la presente. En un ejemplo, una cantidad efectiva del compuesto modulador del virus de hepatitis C es la cantidad suficiente para tratar la infección por el virus de hepatitis C en un sujeto. En otro ejemplo, una cantidad efectiva del compuesto modulador del virus de hepatitis C es la cantidad suficiente para tratar la infección por el virus de hepatitis C, cirrosis hepática, enfermedad crónica del hígado, carcinoma hepatocelular, crioglobulinemia, linfoma que no es de Hodgkin, y una respuesta inmune intracelular innata suprimida en un sujeto. La cantidad efectiva puede variar dependiendo de factores tales como el tamaño y el peso del sujeto, el tipo de enfermedad, o el compuesto particular de la invención. Por ejemplo, la elección del compuesto de la invención puede afectar lo que constituya una "cantidad efectiva". Un experto ordinario en la materia será capaz de estudiar los factores contenidos en la presente, y de tomar la determinación con respecto a la cantidad efectiva de los compuestos de la invención sin una indebida experimentación. El régimen de administración puede afectar lo que constituye una cantidad efectiva. El compuesto de la invención se puede administrar al sujeto ya sea antes o después del establecimiento de un estado asociado con el virus de hepatitis C. Además, se pueden administrar varias dosificaciones divididas, así como dosificaciones escalonadas, diariamente o en secuencia, o la dosis se puede infundir continuamente, o puede ser una inyección de bolo. Adicionalmente, las dosificaciones de los compuestos de la invención se pueden aumentar o reducir proporcionalmente, como sea indicado por las exigencias de la situación terapéutica o profiláctica. Los compuestos de la invención se pueden utilizar en el tratamiento de estados, trastornos, o enfermedades descritas en la presente, o para la fabricación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de estas enfermedades. Los métodos de uso de los compuestos de la presente invención en el tratamiento de estas enfermedades, o las preparaciones farmacéuticas que tengan los compuestos de la presente invención para el tratamiento de estas enfermedades. El lenguaje "composición farmacéutica" incluye las preparaciones adecuadas para administrarse a mamíferos, por ejemplo seres humanos. Cuando los compuestos de la presente invención se administran como productos farmacéuticos a mamíferos, por ejemplo seres humanos, se pueden dar por sí mismos, o como una composición farmacéutica que contenga, por ejemplo, del 0.1 al 99.5 por ciento (más preferiblemente del 0.5 al 90 por ciento) de ingrediente activo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. La frase "vehículo farmacéuticamente aceptable" es reconocida en la técnica, e incluye un material, composición, o vehículo farmacéuticamente aceptable, adecuado para administrar los compuestos de la presente invención a mamíferos. Los vehículos incluyen rellenos líquidos o sólidos, diluyentes, excipientes, solventes o un material encapsulante, involucrados para portar o transportar al agente objeto desde un órgano, o porción del cuerpo, hasta otro órgano, o porción del cuerpo. Cada vehículo debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación, y no perjudicial para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen: azúcares, tales como lactosa, glucosa, y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados, tales como carboxi-metil-celulosa de sodio, etil-celulosa, y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes, tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites, tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de azafrán, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz, y aceite de semilla de soya; glicoles, tales como propilenglicol; polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol, y polietilenglicol; ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; ágar; agentes reguladores del pH, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua sin pirógeno; suero isotónico; solución de Ringer; alcohol etílico; soluciones reguladoras de fosfato; y otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en las formulaciones farmacéuticas. También puede haber agentes humectantes, emulsionantes y lubricantes, tales como lauril-sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes, conservadores y antioxidantes, presentes en las composiciones. Los ejemplos de los antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: antioxidantes solubles en agua, tales como ácido ascórbico, clorhidrato de cisteína, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio, y similares; antioxidantes solubles en aceite, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxi-anisol butilado (BHA), hidroxi-tolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propilo, a-tocoferol, y similares; y agentes quelantes de metales, tales como ácido cítrico, ácido etilen-diamina-tetra-acético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico, y similares. Las formulaciones de la presente invención incluyen aquéllas adecuadas para administración oral, nasal, tópica, transdérmica, bucal, sublingual, rectal, vaginal, y/o parenteral. Las formulaciones se pueden presentar de una manera conveniente en una forma de dosificación unitaria, y se pueden preparar mediante cualesquiera métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con un material de vehículo para producir una sola forma de dosificación, en general será la cantidad del compuesto que produzca un efecto terapéutico. En términos generales, del 100 por ciento, esta cantidad estará en el intervalo desde aproximadamente el 1 por ciento hasta aproximadamente el 99 por ciento de ingrediente activo, de preferencia desde aproximadamente el 5 por ciento hasta aproximadamente el 70 por ciento, y más preferiblemente desde aproximadamente el 10 por ciento hasta aproximadamente el 30 por ciento. Los métodos para la preparación de estas formulaciones o composiciones incluyen el paso de poner en asociación un compuesto de la presente invención con el vehículo, y opcionalmente, uno o más ingredientes auxiliares. En general, las formulaciones se preparan poniendo en asociación uniforme e íntima un compuesto de la presente invención con vehículos líquidos, o con vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y entonces, si es necesario, se configura el producto. Las formulaciones de la invención adecuadas para administración oral pueden estar en la forma de cápsulas, pastillas, pildoras, tabletas, grageas (utilizando una base saborizada, normalmente sacarosa y acacia o tragacanto), polvos, gránulos, o como una solución o una suspensión en un líquido o no acuoso, o como una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite, o como un elíxir o jarabe, o como pastillas (utilizando una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia), y/o como enjuagues bucales, y similares, cada uno conteniendo una cantidad previamente determinada de un compuesto de la presente invención como un ingrediente activo. Un compuesto de la presente invención también se puede administrar como un bolo, electuario, o pasta. En las formas de dosificación sólida de la invención para administración oral (cápsulas, tabletas, pildoras, grageas, polvos, gránulos, y similares), el ingrediente activo se mezcla con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o difosfato de calcio, y/o cualquiera de los siguientes: rellenos o extensores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y/o ácido silícico; aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboxi-metil-celulosa, alginatos, gelatina, polivinil-pirrolidona, sacarosa, y/o acacia; humectantes, tales como glicerol; agentes desintegrantes, tales como ágar-ágar, carbonato de calcio, almidón de papa o de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio; agentes retardantes de solución, tales como parafina; aceleradores de absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita; lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polieti leng licoles sólidos, lauril-sulfato de sodio, y mezclas de los mismos; y agentes colorantes. En el caso de las cápsulas, tabletas, y pildoras, las composiciones farmacéuticas también pueden comprender agentes reguladores del pH. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en las cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras, utilizando excipientes tales como lactosa o azúcares de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares. Una tableta se puede hacer mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares. Las tabletas comprimidas se pueden preparar utilizando aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxi-propil-metil-celulosa), lubricante, diluyente inerte, conservador, desintegrante (por ejemplo, glicolato de almidón de sodio o carboxi-metil-celulosa de sodio reticulada), agente de actividad superficial o dispersante. Las tabletas moldeadas se pueden hacer moldeando, en una máquina adecuada, una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.
Las tabletas, y otras formas de dosificación sólida de las composiciones farmacéuticas de la presente invención, tales como grageas, cápsulas, pildoras, y gránulos, opcionalmente se pueden marcar o preparar con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. También se pueden formular para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo de las mismas utilizando, por ejemplo, hidroxi-propil-metil-celulosa en diferentes proporciones, para proporcionar el perfil de liberación deseado, otras matrices poliméricas, liposomas, y/o microesferas. Se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles que se puedan disolver en agua estéril, o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de usarse. Estas composiciones también pueden contener opcionalmente agentes opacificantes, y pueden ser de una composición tal que liberen los ingredientes activos solamente, o preferencialmente, en cierta porción del tracto gastrointestinal, opcionalmente de una manera demorada. Los ejemplos de las composiciones de empotramiento que se pueden utilizar incluyen sustancias poliméricas y ceras. El ingrediente activo también puede estar en una forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes anteriormente descritos. Las formas de dosificación líquida para administración oral de los compuestos de la invención incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elíxires farmacéuticamente aceptables. En adición al ingrediente activo, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, tales como, por ejemplo, agua, u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, de cacahuate, de maíz, de germen, de oliva, de ricino, y de ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles, y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes, colorantes, perfumantes, y conservadores. Las suspensiones, en adición a los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión, como por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, ésteres de sorbitol y de sorbitán de polioxietileno, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentoníta, ágar-ágar y tragacanto, y mezclas de los mismos. Las formulaciones de las composiciones farmacéuticas de la invención para administración rectal o vaginal se pueden presentar como un supositorio, el cual se puede preparar mezclando uno o más compuestos de la invención con uno o más excipientes o vehículos no irritantes que comprendan, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, una cera para supositorios, o un salicilato, y que sean sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a la temperatura corporal y que, por consiguiente, se fundan en el recto o en la cavidad vaginal y liberen el compuesto activo. Las formulaciones de la presente invención que son adecuadas para administración vaginal también incluyen pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas, o formulaciones de rociado que contengan los vehículos conocidos en la técnica como apropiados. Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen polvos, aerosoles, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches, e inhalantes. El compuesto activo se puede mezclar bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable, y con cualesquiera conservadores, reguladores del pH, o propelentes que se puedan requerir. Los ungüentos, pastas, cremas, y geles pueden contener, en adición al compuesto activo de esta invención, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos. Los polvos y aerosoles pueden contener, en adición a un compuesto de esta invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio, y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los aerosoles pueden contener adicionalmente los propelentes acostumbrados, tales como cloro-fluoro-hidrocarbonos y los hidrocarburos insustituidos volátiles, tales como butano y propano. Los parches transdérmicos tienen la ventaja adicional de proporcionar el suministro controlado de un compuesto de la presente invención al cuerpo. Estas formas de dosificación se pueden hacer mediante la disolución o dispersión del compuesto en el medio apropiado. También se pueden utilizar potenciadores de absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad de este flujo se puede controlar ya sea proporcionando una membrana de control de velocidad, o dispersando el compuesto activo en una matriz polimérica o gel. Las formulaciones oftálmicas, ungüentos para los ojos, polvos, soluciones, y similares, también se contemplan dentro del alcance de esta invención. Las composiciones farmacéuticas de esta invención adecuadas para administración parenteral comprenden uno o más compuestos de la invención en combinación con una o más soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones isotónicas acuosas o no acuosas estériles, farmacéuticamente aceptables, las cuales se puedan reconstituir en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de usarse, y pueden contener antioxidantes, reguladores del pH, bacteriostáticos, solutos que hagan a la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido, o agentes de suspensión o espesantes. Los ejemplos de los vehículos acuosos y no acuosos adecuados que se pueden emplear en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, y similares), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tales como aceite de oliva, y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. Se puede mantener la fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partículas requerido en el caso de las dispersiones, y mediante la utilización de tensoactivos. Estas composiciones también pueden contener adyuvantes, tales como conservadores, agentes humectantes, agentes emulsionantes, y agentes de dispersión. Se puede asegurar la prevención de la acción de los microorganismos mediante la inclusión de diferentes agentes anti-bacterianos y anti-fúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio, y similares, en las composiciones. En adición, se puede provocar una absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable mediante la inclusión de agentes que demoren la absorción, tales como monoestearato de aluminio y gelatina. En algunos casos, con el objeto de prolongar el efecto de un fármaco, es deseable hacer más lenta la absorción del fármaco a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede llevar a cabo mediante el uso de una suspensión liquida de un material cristalino o amorfo que tenga una mala solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco entonces depende de su velocidad de disolución, la cual a su vez puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. De una manera alternativa, se lleva a cabo una absorción demorada de un fármaco parenteralmente administrado mediante la disolución o suspensión del fármaco en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectables se hacen formando matrices microencapsuladas de los compuestos objeto en polímeros biodegradables, tales como poliláctido-poliglicólido . Dependiendo de la proporción del fármaco al polímero, y de la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli-(orro-ésteres) y poli-(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o en microemulsiones que sean compatibles con el tejido corporal. Las preparaciones de la presente invención se pueden dar oralmente, parenteralmente, tópicamente, o rectalmente. Por supuesto, se dan mediante formas adecuadas para cada vía de administración. Por ejemplo, se administran en forma de tabletas o cápsulas, mediante inyección, inhalación, loción para los ojos, ungüento, supositorio, etc.; mediante administración por inyección, infusión, o inhalación; mediante administración tópica en loción o ungüento; y mediante administración rectal en supositorios. Se prefiere la administración oral. Las frases "administración parenteral" y "administrado parenteralmente", como se utilizan en la presente, significan los modos de administración diferentes de la administración enteral y tópica, usualmente mediante inyección, e incluyen, sin limitación, inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardiaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subaracnoide, intraespinal, e intraesternal. Las frases "administración sistémica", "administrado sistémicamente", "administración periférica", y "administrado periféricamente", como se utilizan en la presente, significan la administración de un compuesto, fármaco, u otro material, diferente de ser directamente en el sistema nervioso central, de tal manera que entre al sistema del paciente, y por lo tanto, esté sujeto al metabolismo y otros procesos similares, por ejemplo, la administración subcutánea. Estos compuestos se pueden administrar a seres humanos y a otros animales para terapia mediante cualquier vía de administración adecuada, incluyendo oralmente, nasalmente, por ejemplo, como un aerosol, rectalmente, intravaginalmente, parenteralmente, intracisternalmente, y tópicamente, como polvos, ungüentos o gotas, incluyendo bucaimente y sublingualmente.
Independientemente de la vía de administración seleccionada, los compuestos de la presente invención, los cuales se pueden utilizar en una forma hidratada adecuada, y/o las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se formulan en fórmulas de dosificación farmacéuticamente aceptables mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica. Los niveles de dosificación reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden variar para obtener una cantidad del ingrediente activo que sea efectiva para lograr la respuesta terapéutica deseada para un proceso particular, composición, y modo de administración, sin ser tóxica para el paciente. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto particular de la presente invención deseado, o del éster, sal o amida del mismo, de la vía de administración, del tiempo de administración, del índice de excreción del compuesto particular que se esté empleando, de la duración del tratamiento, de otros fármacos, compuestos y/o materiales utilizados en combinación con el compuesto particular empleado, de la edad, sexo, peso, condición, salud general, e historia médica previa del paciente que se esté tratando, y factores similares bien conocidos en la técnica médica. Un médico o veterinario que tenga una experiencia ordinaria en la materia puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad efectiva de la composición farmacéutica requerida. Por ejemplo, el médico o veterinario podría iniciar con dosis de los compuestos de la invención empleados en las composiciones farmacéuticas en niveles más bajos que las requeridas con el objeto de lograr el efecto terapéutico deseado, y aumentar gradualmente la dosificación hasta que se logre el efecto deseado. En general, una dosis diaria adecuada de un compuesto de la invención será la cantidad del compuesto que sea la dosis más baja efectiva para producir un efecto terapéutico. Esta dosis efectiva generalmente dependerá de los factores descritos anteriormente. En términos generales, las dosis intravenosas y subcutáneas de los compuestos de esta invención para un paciente, cuando se utilicen para los efectos analgésicos indicados, estará en el intervalo desde aproximadamente 0.0001 hasta aproximadamente 100 miligramos por kilogramo de peso corporal al día, más preferiblemente de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 miligramos por kilogramo al día, y todavía de una manera muy preferible de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 100 miligramos por kilogramo al día. Una cantidad efectiva es la cantidad que trate un trastorno asociado con el virus de hepatitis C. Si se desea, la dosis diaria efectiva del compuesto activo se puede administrar como dos, tres, cuatro, cinco, seis, o más sub-dosis administradas por separado a intervalos apropiados a través de todo el día, y opcionalmente en formas de dosificación unitaria. Aunque es posible que un compuesto de la presente invención se administre solo, es preferible administrar el compuesto como una composición farmacéutica. Procedimiento Sintético Los compuestos de la presente invención se preparan a partir de compuestos comúnmente disponibles, empleando los procedimientos conocidos por los expertos en este campo, incluyendo cualquiera o más de las siguientes condiciones, sin limitación: Dentro del alcance de este texto, solamente un grupo fácilmente removible que no sea un constituyente del producto final deseado particular de los compuestos de la presente invención, se designa como un "grupo protector", a menos que el contexto lo indique de otra manera. La protección de los grupos funcionales por parte de estos grupos protectores, los grupos protectores mismos, y sus reacciones de disociación, se describen, por ejemplo, en los trabajos de referencia convencionales, tales como, por ejemplo, Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Alemania, 2005, 41627 pp. (URL: http://www.science-of-synthesis.com (Versión Electrónica, 48 Volúmenes)); J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera Edición, Wiley, Nueva York 1999, en "The Peptides"; Volumen 3 (Editores: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, Londres y Nueva York 1981, en "Methoden der organischen Chemie" (Métodos de Química Orgánica), Houben Weyl, 4a Edición, Volumen 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H. D. Jakubke y H. Jeschkeit, "Aminosáuren , Peptide, Proteine" (Aminoácidos, Péptidos, Proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basilea 1982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derívate" (Química de Carbohidratos: Monosacáridos y Derivados), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Una característica de los grupos protectores es que se pueden remover fácilmente (es decir, sin la presentación de reacciones secundarías indeseadas), por ejemplo mediante solvólisis, reducción, fotolisis, o de una manera alternativa bajo condiciones fisiológicas (por ejemplo, mediante disociación enzimática). Las sales de los compuestos de la presente invención que tengan cuando menos un grupo formador de sal, se pueden preparar de una manera conocida por sí misma. Por ejemplo, las sales de los compuestos de la presente invención que tengan grupos ácidos se pueden formar, por ejemplo, mediante el tratamiento de los compuestos con compuestos de metales, tales como sales de metales alcalinos de ácidos carboxílicos orgánicos adecuados, por ejemplo la sal sódica del ácido 2-etil-hexanoíco, con compuestos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos orgánicos, tales como los hidróxidos, carbonatos, o carbonatos ácidos correspondientes, tales como hidróxído, carbonato, o carbonato ácido de sodio o de potasio, con los compuestos de calcio correspondientes, o con amoniaco o una amina orgánica adecuada, utilizándose de preferencia cantidades estequiométricas o solamente un pequeño exceso del agente formador de sal. Las sales de adición de ácido de los compuestos de la presente invención se obtienen de la manera acostumbrada, por ejemplo mediante el tratamiento de los compuestos con un ácido o con un reactivo de intercambio de aniones adecuado. Se pueden formar las sales internas de los compuestos de la presente invención que contengan grupos formadores de sales ácidos y básicos, por ejemplo un grupo carboxilo libre y un grupo amino libre, por ejemplo, mediante la neutralización de las sales, tales como las sales de adición de ácido, hasta el punto isoeléctrico, por ejemplo con bases débiles, o mediante su tratamiento con intercambiadores de iones. Las sales se pueden convertir de la manera acostumbrada en los compuestos libres; las sales de metal y de amonio se pueden convertir, por ejemplo, mediante su tratamiento con ácidos adecuados, y las sales de adición de ácido, por ejemplo, mediante su tratamiento con un agente básico adecuado. Las mezclas de isómeros que se pueden obtener de acuerdo con la invención se pueden separar de una manera conocida por sí misma en los isómeros individuales; los diaestereoisómeros se pueden separar, por ejemplo, mediante división entre mezclas de solventes polifásicas, recristalización, y/o separación cromatográfica , por ejemplo sobre gel de sílice, o, por ejemplo, mediante cromatografía de líquidos a presión media sobre una columna de fase inversa, y los racematos se pueden separar, por ejemplo, mediante la formación de sales con reactivos formadores de sales ópticamente puros y la separación de la mezcla de diaestereoisómeros que se puede obtener de esta manera, por ejemplo por medio de cristalización fraccionaria, o mediante cromatografía sobre materiales de columna ópticamente activos. Los intermediarios y los productos finales se pueden procesar y/o purificar de acuerdo con los métodos convencionales, por ejemplo empleando métodos cromatográficos, métodos de distribución, (re-)cristalización, y similares. Condiciones generales del proceso Lo siguiente se aplica en general a todos los procesos mencionados a través de toda esta divulgación. Los pasos del proceso para sintetizar los compuestos de la invención se pueden llevar a cabo bajo condiciones de reacción que son conocidas por sí mismas, incluyendo las mencionadas de una manera específica, en ausencia, o por costumbre en la presencia de solventes o diluyentes, incluyendo, por ejemplo, los solventes o diluyentes que sean inertes hacia los reactivos utilizados y los disuelvan, en ausencia o en la presencia de catalizadores, agentes de condensación o neutralizantes, por ejemplo intercambiadores de iones, tales como intercambíadores de cationes, por ejemplo en la forma H+, dependiendo de la naturaleza de la reacción, y/o de los reactivos, a temperatura reducida, normal, o elevada, por ejemplo en un intervalo de temperatura de aproximadamente -100°C a aproximadamente 190°C, incluyendo, por ejemplo, de aproximadamente -80°C a aproximadamente 150°C, por ejemplo de -80°C a -60°C, a temperatura ambiente, de -20°C a 40°C, o a la una temperatura de reflujo, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, donde sea apropiado bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo una atmósfera de argón o de nitrógeno. En todas las etapas de las reacciones, las mezclas de isómeros que se formen se pueden separar en los isómeros individuales, por ejemplo diaestereoisómeros o enantiómeros, o en cualesquiera mezclas de isómeros deseadas, por ejemplo racematos, o mezclas de diaestereoisómeros, por ejemplo de una manera análoga a los métodos descritos en Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Alemania, 2005. Los solventes a partir de los cuales se pueden seleccionar los solventes que son adecuados para cualquier reacción particular incluyen los mencionados de una manera especifica, o, por ejemplo, agua, ésteres, tales como alcanoatos inferiores de alquilo inferior, por ejemplo acetato de etilo, ésteres, tales como éteres alifáticos, por ejemplo dietil-éter, o éteres cíclicos, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano, hidrocarburos aromáticos líquidos, tales como benceno o tolueno, alcoholes, tales como metanol, etanol, o 1- ó 2-propanol, nitrilos, tales como acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno o cloroformo, amidas de ácido, tales como dimetil-formamida o dimetil-acetamida, bases, tales como bases de nitrógeno heterocíclico, por ejemplo piridina ó N-metil-pirrolidin-2- ona, anhídridos de ácido carboxilico, tales como anhídridos de ácido alcanoico inferior, por ejemplo anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, tales como ciclohexano, hexano, o isopentano, o mezclas de estos solventes, por ejemplo soluciones acuosas, a menos que se indique de otra manera en la descripción de los procesos. Estas mezclas de solventes también se pueden utilizar en el procesamiento, por ejemplo mediante cromatografía o división. Los compuestos, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en la forma de hidratos, o, por ejemplo, sus cristales pueden incluir al solvente utilizado para la cristalización. Puede haber diferentes formas cristalinas presentes. La invención se refiere también a las formas del proceso en donde un compuesto que se pueda obtener como un intermediario en cualquier etapa del proceso, se utiliza como material de partida, y se llevan a cabo los pasos restantes del proceso, o en donde se forma un material de partida bajo las condiciones de reacción, o se utiliza en la forma de un derivado, por ejemplo en una forma protegida o en la forma de una sal, o un compuesto que se pueda obtener mediante el proceso de acuerdo con la invención se produce bajo las condiciones del proceso, y se procesa adicionalmente in situ. Pro-fármacos La presente invención también se refiere a los pro-fármacos de un compuesto de la presente invención, que se convierten in vivo hasta los compuestos de la presente invención como se describe en la presente. Cualquier referencia a un compuesto de la presente invención, por consiguiente, debe entenderse para referirse también a los pro-fármacos correspondientes del compuesto de la presente invención, según sea apropiado y conveniente. Combinaciones También se puede utilizar un compuesto de la presente invención en combinación con otros agentes, por ejemplo un compuesto modulador del virus de hepatitis C adicional que sea o no de la Fórmula I, para el tratamiento de un trastorno asociado con el virus de hepatitis C en un sujeto. El término "combinación" significa ya sea una combinación fija en una forma unitaria de dosificación, o bien un kit de partes para la administración combinada, en donde un compuesto de la presente invención y un componente de combinación se pueden administrar de una manera independiente al mismo tiempo o por separado dentro de intervalos de tiempo que permitan especialmente que los componentes de la combinación muestren un efecto cooperativo, por ejemplo sinérgico, o cualquier combinación de los mismos. Por ejemplo, la Publicación Internacional Número WO 2005/042020, incorporada a la presente como referencia en su totalidad, describe la combinación de diferentes inhibidores del virus de hepatitis C con un inhibidor del citocromo P450 ("CYP"). Se puede utilizar cualquier inhibidor del citocromo P450 que mejore la farmacocinética de la proteasa NS3/4A relevante en combinación con los compuestos de esta invención. Estos inhibidores del citocromo P450 incluyen, pero no se limitan a, ritonavir (Publicación Internacional Número WO 94/14436, incorporada a la presente como referencia en su totalidad), quetoconazol, troleandomicina, 4-metil-pirazol, ciclosporina, clometiazol, cimetidina, itraconazol, fluconazol, miconazol, fluvoxamina, fluoxetina, nefazodona, sertralina, indinavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, saquinavir, lopinavir, delavirdina, eritromicina, VX-944, y VX-497. Los inhibidores del citocromo P450 preferidos incluyen ritonavir, quetoconazol, troleandomicina, 4-metil-pirazol, ciclosporina, y clometiazol. Los métodos para medir la capacidad de un compuesto para inhibir la actividad del citocromo P450 son conocidos (ver, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 6,037,157 y Yun y colaboradores, Drug Metabolism & Disposition , Volumen 21, páginas 403-407 (1993); incorporados a la presente como referencia). Por ejemplo, un compuesto que se vaya a evaluar se puede incubar con 0.1, 0.5, y 1.0 miligramos de proteína/mililitro, u otra concentración apropiada de microsomas hepáticos humanos (por ejemplo, microsomas hepáticos caracterizados reservados, comercialmente disponibles), durante 0, 5, 10, 20, y 30 minutos, u otros tiempos apropiados, en la presencia de un sistema generador de NADPH. Se pueden llevar a cabo incubaciones de control en ausencia de los microsomas hepáticos durante 0 y 30 minutos (por triplicado). Las muestras se pueden analizar para determinar la presencia del compuesto. Se utilizarán condiciones de incubación que produzcan un índice lineal de metabolismo del compuesto como una guía para estudios adicionales. Se pueden emplear los experimentos conocidos en este campo para determinar la cinética del metabolismo del compuesto (Km y Vmax). Se puede determinar el índice de desaparición del compuesto, y se pueden analizar los datos de acuerdo con la cinética de Michaelis-Menten, empleando Lineweaver-Burk, Eadie-Hofstee, o el análisis de regresión no lineal.
Entonces se pueden llevar a cabo los experimentos de inhibición del metabolismo. Por ejemplo, se puede incubar un compuesto (una concentración, <Km) con los microsomas hepáticos humanos reservados en ausencia o en la presencia de un inhibidor del citocromo P450 (tal como ritonavir), bajo las condiciones determinadas anteriormente. Como se reconocería, las incubaciones de control deben contener la misma concentración de solvente orgánico que las incubaciones con el inhibidor del citocromo P450. Las concentraciones del compuesto en las muestras se pueden cuantificar, y se puede determinar el índice de desaparición del compuesto progenitor, cuyos índices se expresan como un porcentaje de la actividad del control. También se conocen los métodos para evaluar la influencia de la co-administración de un compuesto de la invención y un inhibidor del citocromo P450 (ver, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US2004/0028755; incorporada a la presente como referencia). Cualquiera de estos métodos se podría emplear en relación con esta invención para determinar el impacto farmacocinético de una combinación. Entonces se podrían seleccionar los sujetos que se beneficiarían del tratamiento de acuerdo con esta invención. De conformidad con lo anterior, una modalidad de esta invención proporciona un método para administrar un inhibidor de CYP3A4 y un compuesto de la invención. Otra modalidad de esta invención proporciona un método para administrar un inhibidor de la isozima 3A4 ("CYP3A4"), de la isozima 2C19 ("CYP2C19"), de la isozima 2D6 ("CYP2D6"), de la isozima 1A2 ("CYP1A2"), de la isozima 2C9 ("CYP2C9"), o de la isozima 2E1 ("CYP2E 1 "). En las modalidades en donde el inhibidor de proteasa es VX-950 (o un estereoisómero del mismo), el inhibidor de CYP de preferencia inhibe CYP3A4. Como se apreciaría, se observa ampliamente la actividad de CYP3A4 en los seres humanos. De acuerdo con lo anterior, se esperaría que las modalidades de esta invención que involucran la inhibición de la isozima 3A4 sean aplicables a un amplio número de pacientes. De conformidad con lo anterior, esta invención proporciona métodos en donde el inhibidor de CYP se administra junto con el compuesto de la invención en la misma forma de dosificación o en formas de dosificación separadas. Los compuestos de la invención (por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I ó las sub-fórmulas de la misma) se pueden administrar como el único ingrediente o en combinación o alternados con otros agentes anti-vírales, en especial agentes activos contra el virus de hepatitis C. En la terapia de combinación, se administran juntas las dosificaciones efectivas de dos o más agentes, mientras que en la terapia alternada o por pasos en secuencia, se administra una dosificación efectiva de cada agente en serie o en secuencia. En general, típicamente se prefiere la terapia de combinación sobre la terapia alternada, debido a que induce múltiples tensiones simultáneas sobre el virus. Las dosificaciones dadas dependerán del índice de absorción, inactivación y excreción del fármaco, así como de otros factores. Se debe observar que los valores de dosificación también variarán con la severidad de la condición que se vaya a aliviar. Se debe entender además que, para cualquier sujeto particular, los regímenes y programas de dosificación específicos deben ajustarse a través del tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administre o supervise la administración de las composiciones. La eficacia de un fármaco contra la infección viral se puede prolongar, aumentar, o restablecer, mediante la administración del compuesto en combinación o alternado con un segundo, y tal vez un tercer compuesto anti-viral que induzca una mutación genética diferente de la que sea causada por el fármaco principal en un virus resistente a fármacos. De una manera alternativa, se pueden alterar los parámetros farmacocinéticos, de biodistribución, u otros parámetros mediante esta terapia de combinación o alternada. Las dosificaciones diarias requeridas en la práctica del método de la presente invención variarán dependiendo, por ejemplo, del compuesto de la invención empleado, del huésped, del modo de administración, y de la severidad de la condición que se esté tratando. Un intervalo de dosificación diaria preferido es de aproximadamente 1 a 50 miligramos/kilogramo al día como una sola dosis o en dosis divididas. Las dosificaciones diarias adecuadas para los pacientes son del orden, por ejemplo, de 1 a 20 miligramos/kilogramo oralmente o intravenosamente. Las formas de dosificación unitaria adecuadas para administración oral comprenden de aproximadamente 0.25 a 10 miligramos/kilogramo de ingrediente activo, por ejemplo el compuesto de la Fórmula I ó cualquier sub-fórmula de la misma, junto con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables para el mismo. La cantidad de coagente en la forma de dosificación puede variar mucho, por ejemplo de 0.00001 a 1,000 miligramos/kilogramo de ingrediente activo. Las dosificaciones diarias con respecto al co-agente utilizado variarán dependiendo, por ejemplo, del compuesto empleado, del huésped, del modo de administración, y de la severidad de la condición que se esté tratando. Por ejemplo, la lamivudina se puede administrar en una dosificación diaria de 100 miligramos. El interferón pegilado se puede administrar parenteralmente de 1 a 3 veces por semana, de preferencia una vez por semana, en una dosis semanal total en el intervalo de 2 a 10 millones de Unidades Internacionales, más preferiblemente de 5 a 10 millones de Unidades Internacionales, y de una manera muy preferible de 8 a 10 millones de Unidades Internacionales. Debido a los diversos tipos de co- agente que se pueden utilizar, las cantidades pueden variar mucho, por ejemplo de 0.0001 a 5,000 miligramos/kilogramo al día. El estándar de cuidado actual para el tratamiento de hepatitis C es la combinación del interferón-alfa pegilado con ribavirina, de los cuales las dosis recomendadas son de 0.5 microgramos/kilogramo/semana de peginterferón-alfa-2b, ó 180 microgramos/semana de peginterferón-alfa-2a, más 1,000 a 1,200 miligramos diarios de ribavirina durante 48 semanas para los pacientes con el genotipo I, u 800 miligramos diarios de ribavirina durante 24 semanas para los pacientes con el genotipo 2/3. El compuesto de la invención (por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I o las sub-fórmulas de la misma) y los co-agentes de la invención se pueden administrar por cualquier vía convencional, en particular enteralmente, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de soluciones para beber, tabletas o cápsulas, o parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables. Ciertas composiciones farmacéuticas preferidas, por ejemplo, pueden ser aquéllas basadas en microemulsiones, como se describen en la Patente del Reino Unido Número UK 2,222,770 A. El compuesto de la invención (por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I ó las sub-fórmulas de la misma) se administra junto con otros fármacos (co-agentes), por ejemplo un fármaco que tenga una actividad anti-viral, en especial una actividad anti-Flaviviridae, más especialmente una actividad anti-HCV, por ejemplo un interferon, por ejemplo interferón-a-2a ó interferón-a-2b, por ejemplo lntronR A, RoferonR, AvonexR, RebifR, ó betaferonR, o un interferón conjugado con un polímero soluble en agua o con albúmina humana, por ejemplo albuferón, un agente anti-viral, por ejemplo ribavirina, lamivudina, los compuestos dados a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,812,219 y en la Publicación Internacional Número WO 2004/002422 A2 (cuyas divulgaciones se incorporan a la presente como referencia en su totalidad), un inhibidor del virus de hepatitis C u otros factores codificados por el virus de Flaviviridae como la proteasa NS3/4A, helicasa, o polimerasa de ARN, o un pro-fármaco de este inhibidor, un agente anti-fibrótico, por ejemplo un derivado de N-fenil-2-pirimidin-amina, por ejemplo imatinib, un agente inmuno-modulador, por ejemplo ácido micofenólico, una sal o un profármaco del mismo, por ejemplo micofenolato de sodio o micofenolato-mofetil, o un agonista del receptor S1P, por ejemplo FTY720, o un análogo del mismo, opcionalmente fosforilado, por ejemplo como se da a conocer en las Patentes Números EP627406A1, EP778263A1 , EP1002792A1, WO02/18395, WO02/76995, WO 02/06268, JP2002316985, WO03/29184, WO03/29205, WO03/62252 y WO03/62248, cuyas divulgaciones se incorporan a la presente como referencia en su totalidad. Los conjugados de interferón con un polímero soluble en agua pretenden incluir en especial los conjugados con homopolimeros de poli-óxido de alquileno, tales como polietilenglicol (PEG) o polipropilenglicoles, polioles polioxietilenados, copolímeros de los mismos y copolímeros de bloques de los mismos. Como una alternativa a los polímeros basados en poli-óxido de alquileno, se pueden utilizar efectivamente materiales no antigénicos, tales como dextrano, polivinil-pirrolidonas, poliacril-amidas, poli-alcoholes vinílicos, polímeros basados en carbohidratos, y similares. Estos conjugados de interferón-polímero se describen en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 4,766,106 y 4,917,888, en la Solicitud de Patente Europea Número 0,236,987, en la Solicitud de Patente Europea Número 0,510,356, y en la Publicación de Solicitud Internacional Número W095/13090, cuyas divulgaciones se incorporan a la presente como referencia en su totalidad. Debido a que la modificación polimérica reduce suficientemente las respuestas antigénicas, el interferón extraño no necesita ser completamente autólogo. El interferón utilizado para preparar los conjugados poliméricos se puede preparar a partir de un extracto de mamífero, tal como interferón humano, de rumiante, o bovino, o se puede producir de una manera recombinante. Se prefieren los conjugados de interferón con polietilen g Meo I , también conocidos como interferones pegilados. Los conjugados especialmente preferidos de interferón son los alfa-interferones pegilados, por ejemplo ¡nterferón-a-2a pegilado, interferón-a-2b pegilado; interferón en consenso pegilado, o el producto de interferón-a purificado pegilado. El interferón-a-2a pegilado se describe, por ejemplo, en la Patente Europea Número 593,868 (incorporada a la presente como referencia en su totalidad), y comercialmente disponible, por ejemplo, bajo el nombre comercial de PEGASYS® (Hoffmann-La Roche). El interferón- -2b pegilado se describe, por ejemplo, en la Patente Europea Número 975,369 (incorporada a la presente como referencia en su totalidad), y comercialmente disponible, por ejemplo, bajo el nombre comercial de PEG-INTRON A® (Schering Plough). El interferón en consenso pegilado se describe en la Publicación Internacional Número WO 96/11953 (incorporada a la presente como referencia en su totalidad). Los a-interferones pegilados preferidos son el interferón-oc-2a pegilado y el interferón-a-2b pegilado. También se prefiere el interferón en consenso pegilado. Otros co-agentes preferidos son las proteínas de fusión de un interferón, por ejemplo las proteínas de fusión del interferón-a-2a, del interferón-a-2b; del interferón en consenso, o del producto de interferón-a purificado, cada uno de los cuales se fusiona con otra proteína. Algunas proteínas de fusión preferidas comprenden un interferón (por ejemplo, interferón-a-2b) y una albúmina, como se describe en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,973,322, y en las Publicaciones Internacionales Números WO02/60071 , WO05/003296 y WO05/077042 (Human Genome Sciences). Un interferón preferido conjugado con una albúmina humana es el Albuferón (Human Genome Sciences). Las ciclosporinas que se enlazan fuertemente a la ciclofilina, pero que no son inmunosupresoras, incluyen las ciclosporinas mencionadas en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 5,767,069 y 5,981,479, y se incorporan a la presente como referencia. La ciclosporina-Melle4 es una ciclosporina no inmunosupresora preferida. Algunos otros derivados de ciclosporina se describen en la Publicación Internacional Número WO2006039668 (Scynexis) y en la Publicación Internacional Número WO2006038088 (Debiopharm SA), y se incorporan a la presente como referencia. Se considera que una ciclosporina es no inmunosupresora cuando tiene una actividad en la Reacción de Linfocitos Mixtos (MLR) de no más del 5 por ciento, de preferencia no más del 2 por ciento, de aquélla de la ciclosporina A. La Reacción de Linfocitos Mixtos es descrita por T. Meo en "Immunological Methods", L. Lefkovits y B. Peris, Editores, Academic Press, N. Y. páginas 227-239 (1979). Se co-incuban células de bazo (0.5 x 106) de ratones Balb/c (hembras, de 8 a 10 semanas) durante 5 días, con 0.5 x 106 células de bazo irradiadas (2,000 rads) o tratadas con mitomicina C de ratones CBA (hembras, de 8 a 10 semanas). Las células alogeneicas irradiadas inducen una respuesta proliferativa en las células de bazo de los ratones Balb/c que se puede medir mediante la incorporación del precursor marcado en el ADN. Debido a que las células estimulantes son irradiadas (o tratadas con mitomicina C), no responden a las células de Balb/c con proliferación, pero sí retienen su antigenicidad. La ICSo encontrada para el compuesto de prueba en la Reacción de Linfocitos Mixtos se compara con aquélla encontrada para la ciclosporina A en un experimento paralelo. En adición, las ciclosporinas no inmunosupresoras carecen de la capacidad para inhibir CN y la senda de NF-AT corriente abajo. La ciclosporina-[Melle]4 es una ciclosporina de enlace de ciclofilina no inmunosupresora preferida para utilizarse de acuerdo con la invención. La ribavirina (1 -ß-D-furanosil-l -1 ,2,4-triazol-3-carboxamida) es un análogo de nucleósido anti-viral de amplio espectro inductor no interferón, sintético, vendido bajo el nombre comercial Virazole (The Merk Index, 11a Edición, Editor: Budavar, S. Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, página 1304, 1989). Las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 3,798,209 y RE29,835 (incorporadas a la presente como referencia en su totalidad) dan a conocer y reivindican la ribavirina. La ribavirina es estructuralmente similar a la guanosina, y tiene una actividad in vitro contra varios virus de ADN y de ARN, incluyendo Flaviviridae (Gary L. Davis, Gastroenterology 118:S104-S114, 2000). La ribavirina reduce los niveles de amino-transferasa en suero hasta lo normal en el 40 por ciento de los pacientes, pero no reduce los niveles en suero del ARN del virus de hepatitis C (Gary L. Davis, Gastroenterology 118:S104-S114, 2000). Por consiguiente, la ribavirina sola no es efectiva para reducir los niveles de ARN viral. Adicionalmente, la ribavirina tiene una toxicidad significativa, y se sabe que induce anemia. La ribavirina no está aprobada para monoterapia contra el virus de hepatitis C; está aprobada en combinación con el interferón-a-2a ó el interferón-a-2b para el tratamiento del virus de hepatitis C.
Una combinación preferida adicional es una combinación de un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I, o cualesquiera sub-fórmulas de la misma) con una ciclosporina de enlace de ciclofilina no inmunosupresora, con ácido m icofenólico, una sal o un pro-fármaco del mismo, y/o con un agonista del receptor S1 P, por ejemplo FTY720. Los ejemplos adicionales de los compuestos que se pueden utilizar en los tratamientos de combinación o alternados incluyen: (1) interferones, incluyendo interferón- -2a ó 2b, e interferón-a-2a ó 2b pegilado (PEG), por ejemplo: (a) Intron-A®, interferón-a-2b (Schering Corporation, Kenilworth, NJ); (b) PEG-Intron®, peginterferón-a-2b (Schering Corporation, Kenilworth, NJ); (c) Roferon®, interferón-a-2a recombinante (Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ); (d) Pegasys®, peginterferón-a-2a (Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ); (e) Berefor®, interferón-a-2 disponible (Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, CT); (f) Sumiferon®, una mezcla purificada de interferones alfa naturales (Sumitomo, Japón); (g) Wellferon®, interferón-a-n1 linfoblastoide (GlaxoSmithKIine); (h) Infergen®, interferón alfa en consenso (InterMune Pharmaceuticals, Inc., Brisbane, CA); (i) Alferon®, una mezcla de interferones alfa naturales (Interferon Sciences, and Purdue Frederick Co., CT); (j) Viraferon®; (k) Interferon alfa en consenso de Amgen, Inc., Newbury Park, CA. Otras formas de interferon incluyen: interferon beta, gamma, tau, y omega, tales como Rebif (interferón-a-1 a) por Serono, Omniferon (interferon natural) por Viragen, REBIF (interferón-ß-? a) por Ares-Serono, Interferon Omega por BioMedicines; Interferón-Alfa Oral por Amarillo Biosciences; un interferon conjugado con un polímero soluble en agua o con una albúmina humana, por ejemplo Albuferon (Human Genome Sciences), un agente anti-viral, un interferon en consenso, o interferón-tau ovino ó bovino. Los conjugados de interferon con un polímero soluble en agua pretenden incluir en especial los conjugados con homopolímeros de poli-óxido de alquileno, tales como polietilenglicol (PEG) o polipropilenglicoles, polioles polioxietilenados, copolímeros de los mismos y copolímeros de bloques de los mismos. Como una alternativa para los polímeros basados en poli-óxido de alquileno, se pueden utilizar efectivamente los materiales no antigénicos, tales como dextrano, polivinil-pirrolidonas, poliacril-amidas, poli-alcoholes vinílicos, polímeros basados en carbohidratos, y similares. Debido a que la modificación polimérica reduce suficientemente la respuesta antígénica, el interferon extraño no necesita ser completamente autólogo. El ¡nterferón utilizado para preparar los conjugados poliméricos se puede preparar a partir de un extracto de mamífero, tal como interferón humano, de rumiante, o bovino, o se puede producir de una manera recombinante. Se prefieren los conjugados de interferón con polietilenglicol, también conocidos como interferones pegilados. (2) Ribavirina, tal como ribavirina (1 -beta-D-ribofuranosil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxamida) de Valeant Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, CA); Rebetol® de Schering Corporation, Kenilworth, NJ, y Copegus® de Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ; y los nuevos análogos de ribavirina en desarrollo, tales como Levovirina y Viramidina por Valeant, (3) Derivados de tiazolidina, que muestran una inhibición relevante en un ensayo de HPLC de fase inversa con una proteína de fusión NS3/4A y el sustrato NS5A/5B (Sudo K. y colaboradores, Antiviral Research, 1996, 32, 9-18), en especial el compuesto RD-1-6250, que posee una fracción de cinamoilo fusionada sustituida con una cadena de alquilo larga, RD46205 y RD46193; (4) Tiazolidinas y benzalidinas identificadas en Kakiuchi N. y colaboradores, J. FEBS Letters 421, 217-220; Takeshita N. y colaboradores, Analytical Biochemistry, 1997, 247, 242-246; (5) Una fenantren-quinona que posee actividad contra la proteasa en un ensayo de SDS-PAGE y de auto-radiografía aislada del caldo de cultivo de fermentación de Streptomyces sp., Sch 68631 (Chu M. y colaboradores, Tetrahedron Letters, 1996, 37, 7229-7232), y Sen 351633, aislado del hongo Penicillium griseofulvum, que demuestra actividad en un ensayo de proximidad de cintilación (Chu . y colaboradores, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9, 1949-1952); (6) Inhibidores de proteasa. Los ejemplos incluyen los inhibidores de proteasa NS3 basados en sustrato (Attwood y colaboradores, Antiviral peptide derivatives, Publicación del TCP Número W098/22496, 1998; Attwood y colaboradores, Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999, 10, 259-273; Attwood y colaboradores, Preparation and use of amino acid derivative as anti-viral agents, Publicación de Patente Alemana Número DE 19914474; Tung y colaboradores, Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease; Publicación del TCP Número W098/17679), incluyendo alfa-quetoamidas e hidrazino-ureas, y los inhibidores que terminan en un electrófilo, tal como ácido borónico o fosfonato (Llinas-Brunet y colaboradores, Hepatitis C inhibitor peptide analogues, Patente del TCP Número WO99/07734), que se están investigando. Los inhibidores de proteasa NS3 no basados en sustrato, tales como los derivados de 2,4,6-trihidroxi-3-nitro-benzamida (Sudo K. y colaboradores, Biochemical and Biophysical Research Communications, 1997, 238 643-647; Sudo K. y colaboradores, Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 1998, 9, 186), incluyendo RD3-4082 y RD3-4078, el primero sustituido sobre la amida con una cadena de 14 átomos de carbono, y el último que procesa un grupo para-fenoxi-fenilo, que también se están investigando. Sch 68631, una fenantren-quinona, es un inhibidor de proteasa del virus de hepatitis C (Chu M. y colaboradores, Tetrahedron Letters 37:7229-7232, 1996). En otro ejemplo por los mismos autores, Sch 351633, aislado del hongo Penicillium griseofulvum , se identificó como un inhibidor de proteasa (Chu M. y colaboradores, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952). Se ha alcanzado una potencia nanomolar contra la enzima proteasa NS3 del virus de hepatitis C mediante el diseño de inhibidores selectivos basados en la macromolécula eglina c. La eglina c, aislada de la sanguijuela, es un potente inhibidor de varias proteasas de serina, tales como las proteasas A y B de S. griseus, V-quimiotripsina, quimasa, y subtilisina. Qasim M. A. y colaboradores, Biochemistry 36: 598- 607, 1997. Las patentes de los Estados Unidos de Norteamérica que dan a conocer proteasa para el tratamiento del virus de hepatitis C incluyen, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,004,933 a Spruce y colaboradores (incorporada a la presente como referencia en su totalidad), que da a conocer una clase de inhibidores de proteasa de cisteína para inhibir la endopeptidasa 2 del virus de hepatitis C; la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,990,276 a Zhang y colaboradores (incorporada a la presente como referencia en su totalidad), que da a conocer inhibidores sintéticos de la proteasa NS3 del virus de hepatitis; la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,538,865 a Reyes y colaboradores (incorporada a la presente como referencia en su totalidad). Los péptidos como inhibidores de proteasa de serina NS3 del virus de hepatitis C se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 02/008251 a Corvas International, Inc., y en las Publicaciones Internacionales Números WO 02/08187 y WO 02/008256 a Schering Corporation (incorporadas a la presente como referencia en su totalidad). Los tripéptidos inhibidores del virus de hepatitis C se dan a conocer en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 6,534,523, 6,410,531 y 6,420,380 a Boehringer Ingelheim, y en la Publicación Internacional Número WO 02/060926 a Bristol Myers Squibb (incorporadas a la presente como referencia en su totalidad). Los péptidos de diarilo como inhibidores de proteasa de serina NS3 del virus de hepatitis C se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 02/48172 a Schering Corporation (incorporada a la presente como referencia). Las imidazolidinonas como inhibidores de la proteasa de serina NS3 del virus de hepatitis C, se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 02/18198 a Schering Corporation, y en la Publicación Internacional Número WO 02/48157 a Bristol Myers Squibb (incorporadas a la presente como referencia en su totalidad). La Publicación Internacional Número WO 98/17679 a Vértex Pharmaceuticals, y la Publicación Internacional Número WO 02/48116 a Bristol Myers Squibb, también dan a conocer inhibidores de proteasa del virus de hepatitis C (incorporadas a la presente como referencia en su totalidad). Los inhibidores de proteasa de serina HCV NS3-4A, incluyendo BILN 2061 por Boehringer Ingelheim, VX-950 por Vértex, SCH 6/7 por Schering-Plough, y otros compuestos que están actualmente en desarrollo pre-clínico; Los inhibidores de proteasa NS3 basados en sustrato, incluyendo alfa-quetoamidas e hidrazino-ureas, y los inhibidores que terminan en un electrófilo, tal como un ácido borónico o fosfonato; los inhibidores de proteasa NS3 no basados en sustrato, tales como los derivados de 2,4,6-trihidroxi-3-nitro-benzamida, incluyendo RD3-4082 y RD3-4078, el primero sustituido sobre la. amida con una cadena de 14 átomos de carbono, y el último que procesa un grupo para-fenoxi-fenilo, y Sch68631, una fenantren-quinona, un inhibidor de proteasa del virus de hepatitis C. Sch 351633, aislado del hongo Penicillium griseofulvum, se identificó como un inhibidor de proteasa. Eglina c, aislada de la sanguijuela, es un potente inhibidor de varias proteasas de serina, tales como las proteasas A y B de S. griseus, a-quimiotripsina, quimasa, y subtilisina. La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6004933 (incorporada a la presente como referencia en su totalidad) da a conocer una clase de inhibidores de proteasa de cisteína que inhiben la endopeptidasa 2 del virus de hepatitis C; los inhibidores sintéticos de la proteasa NS3 del virus de hepatitis C (pat), los tripéptidos inhibidores del virus de hepatitis C (pat), los péptidos de diarilo, tales como los inhibidores de proteasa de serina NS3 del virus de hepatitis C (pat), las imidazolindionas como inhibidores de proteasa de serina NS3 del virus de hepatitis C (pat). Tiazolidinas y benzanilidas (ref). Los derivados de tiazolidina que muestran una inhibición relevante en un ensayo de HPLC de fase inversa con una proteína de fusión NS3/4A y el sustrato NS5A/5B, en especial el compuesto RD-16250, que posee una fracción de cinamoíio fusionada sustituida con una cadena de alquilo larga, RD4 6205 y RD4 6193. La fenantren-quinona que posee actividad contra la proteasa en un ensayo de SDS-PAGE y de auto-radiografía aislada a partir del caldo de cultivo de fermentación de Streptomyces sp., Sch68631 y Sch351633, aislados del hongo Penicillium griseofulvum, que demuestra actividad en un ensayo de proximidad de cintilación. (7) Los inhibidores de nucleósido y no de nucleósido de la polimerasa de ARN dependiente del ARN de NS5B del virus de hepatitis C, tales como la ribofuranosil-citidina del éster de 2'-C-metil-3'-0-L-valina (Idenix), como se da a conocer en la Publicación Internacional Número WO 2004/002422 A2 (incorporada a la presente como referencia en su totalidad), R803 (Rigel), JTK-003 (Japan Tabacco), HCV-806 (ViroPharma/Wyeth), y otros compuestos que están actualmente en desarrollo pre-clínico; Gliotoxina (ref), y el producto natural cerulenina; 2'-fluoro-nucleósidos; Otros análogos de nucleósidos, como se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 02/057287 A2, WO 02/057425 A2, WO 01/90121, WO 01/92282, y en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,812,219, cuyas divulgaciones se incorporan a la presente como referencia en su totalidad. Idenix Pharmaceuticals da a conocer el uso de nucleósidos ramificados en el tratamiento de flavivirus (incluyendo el virus de hepatitis C) y pestivirus, en las Publicaciones Internacionales Números WO 01/90121 y WO 01/92282 (incorporadas a la presente como referencia en su totalidad). De una manera específica, un método para el tratamiento de infección por hepatitis C (y flavivirus y pestivirus) en seres humanos y en otros animales huéspedes, se da a conocer en las publicaciones de Idenix, que incluye administrar una cantidad efectiva de un nucleósido B-D ó B-L 1', 2', 3', ó 4'-ramificado biológicamente activo, o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco del mismo, administrado ya sea solo o en combinación con otro agente anti-viral, opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Algunos nucleósidos B-D ó B-L 1', 2', 3', ó 4'-ramificados biológicamente activos preferidos, incluyendo Telbivudina, se describen en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 6,395,716 y 6,875,751, cada una de las cuales se incorpora a la presente como referencia. Otras solicitudes de patente que dan a conocer el uso de ciertos análogos de nucleósido para tratar el virus de hepatitis C incluyen: PCT/CA00/01316 (WO 01/32153; presentada el 3 de noviembre de 2000), y PCT/CA01 /00197 (WO 01/60315; presentada el 19 de febrero de 2001), presentadas por BioChem Pharma, Inc. (ahora Shire Biochem, Inc.); PCT/US02/01531 (WO 02/057425; presentada el 18 de enero de 2002), y PCT/US02/03086 (WO 02/057287; presentada el 18 de enero de 2002), presentadas por Merck & Co., Inc., PCT/EP01 /09633 (WO 02/18404; publicada el 21 de agosto de 2001), presentada por Roche, y las Publicaciones del TCP Números WO 01/79246 (presentada el 13 de abril de 2001), WO 02/32920 (presentada el 18 de octubre de 2001), y WO 02/48165 por Pharmasset, Ltd. (las divulgaciones de las cuales se incorporan a la presente como referencia en su totalidad). La Publicación del TCP Número WO 99/43691 a Emory University (incorporada a la presente como referencia en su totalidad), titulada como "2'-fluoro-nucleósidos", da a conocer el uso de ciertos 2'-fluoro-nucleósidos para tratar el virus de hepatitis C. Eldrup y colaboradores (Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16th International Conferencia on Antiviral Research (27 de abril de 2003, Savannah, GA)), describieron la relación de actividad-estructura de los nucleósidos 2'-modificados para la inhibición del virus de hepatitis C. Bhat y colaboradores (Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae, 2003 (Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16th International conference on Antiviral Research (27 de abril de 2003, Savannah, Ga); p A75) describe la síntesis y las propiedades farmacocinéticas de los análogos de nucleósido como posibles inhibidores de la réplica del ARN del virus de hepatitis C. Los autores reportan que los nucleósidos 2'-modificados demuestran una potente actividad inhibidora en los ensayos de replicones basados en células. Olsen y colaboradores (Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16th International Conference on Antiviral Research (27 de abril de 2003, Savannah, Ga) p A76), también describieron los efectos de los nucleósidos 2'-modificados sobre la réplica del ARN del virus de hepatitis C. (8) Inhibidores de polimerasa de nucleótidos y gliotoxina (Ferrari R. y colaboradores, Journal of Virology, 1999, 73, 1649-1654), y el producto natural cerulenina (Lohmann V. y colaboradores, Virology, 1998, 249, 108-118); (9) Inhibidores de helicasa NS3 del virus de hepatitis C, tales como VP_50406 por ViroPhama, y los compuestos de Vértex. Otros inhibidores de helicasa (Diana G. D. y colaboradores, Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,633,358 (incorporada a la presente como referencia en su totalidad); Diana G. D. y colaboradores, Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C, Publicación del TCP Número WO 97/36554); (10) Oligodesoxi-nucleótidos de fosforotioato anti-sentido (S-ODN) complementarios para los estiramientos de secuencia en la región no codificante 5' (NCR) del virus (Alt M. y colaboradores, Hepatology, 1995, 22, 707-717), o los nucleotidos 326-348 que comprenden el extremo 3' de la región no codificante, y los nucleotidos 371-388 localizados en la región codificante del núcleo del ARN del virus de hepatitis C (Alt M. y colaboradores, Archives of Virology, 1997, 142, 589-599; Galderisi U. y colaboradores, Journal of Cellular Physiology, 199, 181, 251-257); tales como ISIS 14803 por Isis Pharm/Elan, anti-sentido por Hybridon, anti-sentido por AVI BioPharma, (11) Inhibidores de la traducción dependiente de IRES (Ikeda N. y colaboradores, Agent for the prevention and treatment of hepatitis C, Publicación de Patente Japonesa Número JP-08268890; Kai Y. y colaboradores, Prevention and treatment of viral diseases, Publicación de Patente Japonesa Número JP-10101591 ), tales como ISIS 14803 por Isis Pharm/Elan, el inhibidor IRES por Anadys, los inhibidores IRES por Immusol, la química de ARN dirigida por PCT Therapeutics. (12) Ribozimas, tales como las ribozimas resistentes a nucleasa (Maccjak, D. J. y colaboradores, Hepatology 1999, 30, extracto 995), y aquéllas mencionadas en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,043,077 a Barber y colaboradores, y en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 5,869,253 y 5,610,054 a Draper y colaboradores (incorporadas a la presente como referencia en su totalidad), por ejemplo HEPTAZYME por RPI; (13) El ARNsi dirigido contra el genoma del virus de hepatitis C; (14) El inhibidor de la réplica del virus de hepatitis C de cualesquiera otros mecanismos, tales como mediante VP50406ViroPharma/Wyeth, inhibidores de Achillion, Arrow; (15) Un inhibidor de otros objetivos en el ciclo de vida del virus de hepatitis C, incluyendo la entrada viral, el ensamble, y la maduración; (16) Un agente inmuno-modulador, tal como un inhibidor de IMPDH, ácido micofenólico, una sal o un pro-fármaco del mismo, micofenolato de sodio o micofenolato-mofetil, o Merimebodid (VX-497); timosin-alfa-1 (Zadaxin, por SciClone); o un agonista del receptor S1P, por ejemplo FTY720, o un análogo del mismo, opcionalmente fosforilado; (17) Un agente anti-fibrótico, tal como un derivado de N-fenil-2-pirimidin-amina, imatinib (Gleevac), IP-501 por Indevus, e interferón gamma 1b de InterMune; (18) Una vacuna terapéutica por Intercell, Epimmune/Genecor, Merix, Tripep (Chron-VacC), inmunoterapia (Therapore) por Avant, terapia de células-T por CellExSys, anticuerpo monoclonal XTL-002 por STL, ANA 246 y ANA 246 by Anadys; (19) Otros compuestos varios, incluyendo -amino-alquil-ciclohexanos (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,034,134 a Gold y colaboradores), lípidos de alquilo (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,922,757 a Chojkier y colaboradores), vitamina E y otros antioxidantes (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,922,757 a Chojkier y colaboradores), amantadina, ácidos biliares (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,846,99964 a Ozeki y colaboradores), ácido N-(fosfono-acetil)-L-aspártico, (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,830,905 a Diana y colaboradores), bencen-dicarboxamidas (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,633,388 a Diane y colaboradores), derivados de poli-ácido adenílico (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,496,546 a Wang y colaboradores), 2', 3'-didesoxi-inosina (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,026,687 a Yarchoan y colaboradores), bencimidazoles (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,891,874 a Colacino y colaboradores), extractos de plantas (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,837,257 a Tsai y colaboradores, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,725,859 a Omer y colaboradores, y Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,056,961), y piperidinas (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,830,905 a Diana y colaboradores); las divulgaciones de las cuales se incorporan a la presente como referencia en su totalidad. También, escualeno, telbivudina, ácido N-(fosfono-acetil)-L-aspártico, bencen-dicarboxamidas, derivados de poli-ácido adenílico, inhibidores de glicosilación, y agentes citoprotectores no específicos que bloquean la lesión celular causada por infección por virus. (20) Cualquier otro compuesto actualmente en desarrollo pre- clínico o clínico para el tratamiento del virus de hepatitis C, incluyendo lnterleucina-10 (Schering-Plough), AMANTADINE (Symmetrel) por Endo Labs Solvay, inhibidor de caspasa IDN-6556 por Idun Pharma, HCV/MF59 por Chiron, CIVACIR (Inmunoglobulina de Hepatitis C) por NABI, CEPLENE (dicloruro de histamina) por Maxim, IDN-6556 por Idum PHARM, T67, un inhibidor de beta-tubulina, por Tularik, una vacuna terapéutica dirigida a E2 por Innogenetics, FK788 por Fujisawa Helathcare, Id B 1016 (Siliphos, fitosoma de silibin-fosfatidil-colina oral), inhibidor de fusión por Trimeris, Dication por Immtech, hemopurificador por Aethlon Medical, UT 231B por United Therapeutics. (21) Antagonistas de análogos de nucleósido de purina de TIR7 (receptores tipo toll) desarrollados por Anadys, por ejemplo Isotorabina (ANA245) y su pro-fármaco (ANA975), los cuales se describen en las Solicitudes Europeas Números EP348446 y EP636372, en las Publicaciones Internacionales Números WO2004/108687, WO2005/12288, y WO2006/076529 , y en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6/973322, cada una de las cuales se incorpora como referencia. (22) Inhibidores no de nucleósidos desarrollados por Genelabs, y descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO2004/108687, WO2005/12288 , y WO2006/076529 , cada una de las cuales se incorpora como referencia. (23) Otros co-agentes (por ejemplo, compuestos no inmunomoduladores o inmunomoduladores) que se pueden utilizar en combinación con un compuesto de esta invención incluyen, pero no se limitan a, los especificados en la Publicación Internacional Número WO 02/18369, la cual se incorpora a la presente como referencia. Los métodos de esta invención también pueden involucrar la administración de otro componente que comprenda un agente adicional seleccionado a partir de un agente inmunomodulador; un agente anti-viral; un inhibidor de la proteasa del virus de hepatitis C; un inhibidor de otro objetivo en el ciclo de vida del virus de hepatitis C; un inhibidor del citocromo P450; o combinaciones de los mismos.
De conformidad con lo anterior, en otra modalidad, esta invención proporciona un método que comprende administrar un compuesto de la invención y otro agente anti-viral, de preferencia un agente contra el virus de hepatitis C. Estos agentes anti-virales incluyen, pero no se limitan a, agentes inmunomoduladores, tales como los interferones a, ß, y d, compuestos de interferón-a derivados pegilados, y timosina; otros agentes anti-virales, tales como ribavirina, amantadina, y telbivudina; otros inhibidores de proteasas de hepatitis C (inhibidores de NS2-NS3 e inhibidores de NS3-NS4A); inhibidores de otros objetivos en el ciclo de vida del virus de hepatitis C, incluyendo inhibidores de helicasa, polimerasa, y metaloproteasa; inhibidores de la entrada del ribosoma interno; inhibidores virales de amplio espectro, tales como inhibidores de IMPDH (por ejemplo, los compuestos de las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 5,807,876; 6,498,178; 6,344,465; 6,054,472; las Publicaciones Internacionales Números WO 97/40028, WO 98/40381, WO 00/56331, y el ácido micofenólico y sus derivados, e incluyendo, pero no limitándose a, VX-497, VX-148, y/o VX-944), o combinaciones de cualquiera de los anteriores. De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona, en un aspecto todavía adicional: Una combinación farmacéutica que comprende: a) un primer agente que es un compuesto de la invención, por ejemplo un compuesto de la Fórmula I ó cualesquiera sub-fórmulas de la misma, y b) un co-agente, por ejemplo un segundo agente de fármaco como se define anteriormente. Un método como se define anteriormente, el cual comprende la co-administración, por ejemplo de una manera concomitante o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, por ejemplo un compuesto de la Fórmula I ó cualesquiera sub-fórmulas de la misma, y un coagente, por ejemplo un segundo agente de fármaco como se define anteriormente. Los términos "co-administración" o "administración combinada", o similares, como se utilizan en la presente, pretenden abarcar la administración de agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y pretenden incluir regímenes de tratamiento en donde los agentes no necesariamente se administran por la misma vía de administración o al mismo tiempo. Las combinaciones fijas también están dentro del alcance de la presente invención. La administración de una combinación farmacéutica de la invención da como resultado un efecto benéfico, por ejemplo un efecto terapéutico sinérgico, comparándose con una monoterapia aplicando solamente uno de sus ingredientes farmacéuticamente activos. Cada componente de una combinación de acuerdo con esta invención se puede administrar por separado, junto, o en cualquier combinación del mismo. Como es reconocido por los practicantes expertos, las dosificaciones del interferón típicamente se miden en Unidades Internacionales (por ejemplo, de aproximadamente 4 millones de Unidades Internacionales a aproximadamente 12 millones de Unidades Internacionales). Si se selecciona un agente adicional a partir de otro inhibidor del citocromo P450, por consiguiente, el método emplearía dos o más inhibidores del citocromo P450. Cada componente se puede administrar en una o más formas de dosificación. Cada forma de dosificación se puede administrar al paciente en cualquier orden. El compuesto de la invención y cualquier agente adicional se pueden formular en formas de dosificación separadas. De una manera alternativa, para reducir el número de formas de dosificación administradas a un paciente, el compuesto de la invención y cualquier agente adicional se pueden formular juntos en cualquier combinación. Por ejemplo, el compuesto del inhibidor de la invención se puede formular en una forma de dosificación, y el agente adicional se puede formular junto en otra forma de dosificación. Cualesquiera formas de dosificación separadas se pueden administrar al mismo tiempo o en diferentes tiempos. De una manera alternativa, una composición de esta invención comprende un agente adicional como se describe en ta presente. Cada componente puede estar presente en composiciones individuales, composiciones de combinación, o en una sola composición. Ejemplificación de la Invención La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes Ejemplos, los cuales no deben interpretarse como una limitación adicional. Los ensayos utilizados a través de todos los Ejemplos están aceptados. La demostración de eficacia en estos ensayos es predictiva de la eficacia en los sujetos. MÉTODOS GENERALES DE SÍNTESIS Todos los materiales de partida, bloques de construcción, reactivos, ácidos, bases, agentes deshidratantes, solventes, y catalizadores utilizados para la síntesis de los compuestos de la presente invención, están comercialmente disponibles, o se pueden producir mediante los métodos de síntesis orgánica conocidos por un experto ordinario en este campo (Houben-Weyl, 4a Edición, 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volumen 21). Además, los compuestos de la presente invención se pueden producir mediante los métodos de síntesis orgánica conocidos por un experto ordinario en la materia, como se muestra en los siguientes Ejemplos. LISTA DE ABREVIATURAS Ac Acetilo. ACN Acetonitrilo. AcOEt / EtOAc Acetato de etilo. AcOH Ácido acético. ac Acuoso. Ar Arilo. Bn Bencilo. Bu Butilo (nBu = n-butilo, tBu = terbutilo) CDI Carbonil-di-imidazol. CH3CN Acetonitrilo. DBU 1 ,8-diazabiciclo-[5.4.0]-undec-7-eno. DCE 1 ,2-dicloro-etano. DCM Dicloro-metano. DIPEA N-etil-di-isopropil-amina. DMAP Dimetil-amino-piridina. DMF ?,?'-dimetil-formamida. DMSO Sulfóxido de dimetilo. El Ionización por electropulverización. Et20 Dietil-éter. Et3N Trietil-amina. Éter Dietil-éter.
EtOH Etanol. FC Cromatografía por evaporación instantánea, h Hora(s). HATU Hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 - il)-N,N,N'N'-tetrametil-uronio. HBTU Hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-1 -il)- ?,?,?',?'-tetrametil-uronio. HCI Ácido clorhídrico. HOBt 1 -hidroxi-benzotriazol. HPLC Cromatografía de líquidos de alto rendimiento H20 Agua. L Litro(s). LC-MS Cromatografía de líquidos-espectrometría de masas. Me Metilo. Mel Yodo-metano. MeOH Metanol. mg Miligramos. min Minuto(s). ml_ Mililitros. MS Espectrometría de masas. Pd/C Paladio sobre carbón. PG Grupo protector. Ph Fenilo. Prep Preparación.
Rf Proporción de frentes. RP Fase inversa. Rt Tiempo de retención. rt Temperatura ambiente. Si02 Gel de sílice. TBAF Fluoruro de tetrabutil-amonio. TEA Trietil-amina. TFA Ácido trifluoro-acético. THF Tetrahidrofurano. TLC Cromatografía de capa delgada Métodos de HPLC: Método A Sistema cromatografito Agílent 1100 LC con detección de Micromass ZMD MS. Un gradiente binario compuesto de A (agua conteniendo el 5 por ciento de acetonitrilo y el 0.05 por ciento de ácido trifluoro-acético), y B (acetonitrilo conteniendo el 0.045 por ciento de ácido trifluoro-acético) se utiliza como una fase móvil sobre una columna Waters X TerraMR C-18 (30 x 3 milímetros, tamaño de partículas de 2.5 mieras) como una fase estacionaria. Se aplica el siguiente perfil de elución: Un gradiente lineal de 3.5 minutos a una velocidad de flujo de 0.6 mililitros/minuto, desde el 5 por ciento de B hasta el 95 por ciento de B, seguido por una elución ¡socrática de 0.5 minutos a una velocidad de flujo de 0.7 mililitros/minuto, del 95 por ciento de B, seguida por una elución ¡socrática de 0.5 minutos a una velocidad de flujo de 0.8 mililitros/minuto del 95 por ciento de B, seguida por un gradiente lineal de 0.2 minutos a una velocidad de flujo de 0.8 mililitros/minuto desde el 95 por ciento hasta el 5 por ciento de B, seguido por una elución ¡socrática de 0.2 minutos a una velocidad de flujo de 0.7 mililitros/minuto del 5 por ciento de B. Método B: Sistema cromatográfico Agilent 1100 LC con detección de Micromass ZMD MS. Se utiliza un gradiente binario compuesto de A (agua conteniendo el 5 por ciento de acetonitrilo y el 0.05 por ciento de ácido trifluoro-acético), y B (acetonitrilo conteniendo el 0.045 por ciento de ácido trifluoro-acético), como una fase móvil sobre una columna Waters X TerraMR C-18 (30 x 3 milímetros, tamaño de partículas de 2.5 mieras) como una fase estacionaria. Se aplica el siguiente perfil de elución: un gradiente lineal de 1.5 minutos a una velocidad de flujo de 0.6 mililitros/minuto, desde el 10 por ciento hasta el 95 por ciento de B, seguido por una elución ¡socrática de 0.5 minutos a una velocidad de flujo de 0.7 mililitros/minuto del 95 por ciento de B, seguida por una elución ¡socrática de 0.5 minutos a una velocidad de flujo de 0.8 mililitros/minuto del 95 por ciento de B, seguida por un gradiente lineal de 0.2 minutos a una velocidad de flujo de 0.8 mililitros/minuto, desde el 95 por ciento de B hasta el 10 por ciento de B, seguido por una elución ¡socrática de 0.2 minutos a una velocidad de flujo de 0.7 mililitros/minuto del 10 por ciento de B. Método C: LC-MS Instrumento: Sistema Agilent. Columna: Waters Symmetry, 3.5 mieras, 50 x 2.1 milímetros, 5 minutos, del 20 por ciento al 95 por ciento de CH3CN Solvente: CH3CN (0.1% HC02H); H20 (0.1% HC02H). Gradiente: 0-3.5 minutos: del 20 al 95 por ciento de CH3CN, 3.5-5 minutos: 95 por ciento de CH3CN, 5.5-5.55 minutos: del 95 por ciento al 20 por ciento de CH3CN Método D: HPLC Instrumento Kontron, Kroma-System. Columna: Macherey-Nagel, Lichrosphere 100-5 RP 18. Solvente: CH3CN (0.1% CF3C02H); H20 (0.1% CF3C02H). Gradiente: 0-5 minutos: del 10 al 100 por ciento de CH3CN; 5- 7.5 minutos: 100 por ciento de CH3CN (flujo de 1.5 mililitros/minuto). Método E: HPLC Instrumento: Sistema Agilent. Columna: Waters Symmetry C18, 3.5 mieras, 2.1 x 50 milímetros, flujo de 0.6 mililitros/minuto. Solvente: CH3CN (0.1% CF3C02H); H20 (0.1% CF3C02H) Gradiente: 0-3.5 minutos: del 20 al 95 por ciento de CH3CN, 3.5-5 minutos: 95 por ciento de CH3CN, 5.5-5.55 minutos: del 95 por ciento al 20 por ciento de CH3CN Método F: MS Instrumento: Agilent Serie 1100. Detección: API-ES, positiva/negativa. Método G: HPLC Instrumento: Sistema Agilent. Columna: Macherey-Nagel Nucleosil 100-3 C18 HD, tamaño de partículas de 3.5 mieras, tamaño de poros de 100 Ángstroms, longitud de 70 milímetros, diámetro interno de 4 milímetros, flujo de 1.0 mililitros/minuto.
Solvente: CH3CN (0.1% CF3C02H); H20 (0.1% CF3C02H). Gradiente: 0-6 minutos: del 20 al 100 por ciento de CH3CN, 1.5 minutos: 100 por ciento de CH3CN, 0.5 minutos: del 100 al 20 por ciento de CH3CN. Método H: HPLC de preparación Instrumento: Gilson Columna: Sun-Fire prep C18 OBD, 5 mieras, columna de 19 x 50 milímetros (flujo de 20 mililitros/minuto), o columna de 30 x 100 milímetros (flujo de 40 mililitros/minuto). Solvente: CH3CN (0.1% CF3CO2H) y H20 (0.1% CF3C02H).
Gradiente: 0-20 minutos: del 5 por ciento al 100 por ciento de CH3CN.
Ejemplos 1 - 16 A un arreglo de tubos de vidrio se le agregan uno de los 16 ácidos carboxílicos (0.121 milimoles) (para la preparación de los ácidos correspondientes (RC02H) ver más adelante) y ?,?'-dimetil-formamida (0.25 mililitros) en cada tubo. Se agregan hexafluoro-fosfato de 0-(7-azabenzo-triazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (0.133 milimoles) y N-etil-di-isopropil-amina (0.182 milimoles) a cada tubo. Las mezclas de reacción resultantes se agitan a 25°C durante 45 minutos y se agrega una solución (0.165 mililitros) de N-((1R,2S)-1 -amino-2-vinil-ciclo-propan-carbonil)-3-benciloxi-bencen-sulfonamida (BB 29) (1.936 milimoles) en N,N'-dimetil-formamida (2.63 mililitros) a cada tubo, seguida por la adición de N-etil-di-isopropil-amina (0.182 milimoles). Las mezclas de reacción resultantes se agitan a 50°C durante 17 horas. Se agrega metanol (1.0 mililitros) a cada tubo y cada mezcla de reacción se filtra a través de una membrana de PTFA de 0.45 mieras. Entonces los filtrados se purifican de manera individual mediante un procedimiento de LC-MS de preparación.
Este procedimiento genérico se utilizar para preparar siguientes compuestos: Ejemplos 17 - 18 A un arreglo de tubos de vidrio se le agregan uno de los 2 ácidos carboxílicos (0.121 milimoles) (para la preparación de los ácidos correspondientes ver más adelante) y ?,?'-dimetil-formamida (0.25 mililitros) en cada tubo. Se agregan hexafluoro-fosfato de 0-(7-azabenzo-triazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (0.133 milimoles) y N-etil-di-isopropil-amina (0.182 milimoles) a cada tubo. Las mezclas de reacción resultantes se agitan a 25°C durante 45 minutos y se agrega una solución (0.165 mililitros) de N-((1 R,2S)-1-amino-2-vinil-ciclo-propan-carbonil)-2-metil-amino-bencen-sulfonamida (BB 28) (0.242 milimoles) en ?,?'-dimetil-formamida (0.33 mililitros) a cada tubo, seguida por la adición de N-etil-di-isopropil-amina (0.182 milimoles). Las mezclas de reacción resultantes se agitan a 50°C durante 17 horas. Se agrega metanol (1.0 mililitros) a cada tubo y cada mezcla de reacción se filtra a través de una membrana de PTFA de 0.45 mieras. Entonces los filtrados se purifican de manera individual mediante un procedimiento de LC-MS de preparación.
Este procedimiento genérico se utilizar para preparar los siguientes compuestos: Ejemplos 19 - 27 A un arreglo de tubos de vidrio se le agregan uno de los 9 ácidos carboxílicos (0.130 milimoles) y N,N'-dimetil-formamida (0.25 mililitros) en cada tubo. Se agrega hexafluoro-fosfato de 0-(7-azabenzo-triazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetramet¡l-uronio (0.143 milimoles) y N-etil-di-isopropil-amina (0.195 milimoles) a cada tubo. Las mezclas de reacción resultantes se agitan a 25°C durante 45 minutos y se agrega una solución (0.145 mililitros) de ((1 R,2S)-1 -amino-2-vinil-ciclo-propan-carbonil)-amida del ácido 1 H-indol-7-sulfónico (BB 27) (1.170 milimoles) en ?,?'-dimetil-formamida (1.31 mililitros) a cada tubo, seguida por la adición de N-etil-di-isopropil-amina (0.195 milimoles). Las mezclas de reacción resultantes se agitan a 50°C durante 17 horas. Se agrega metanol (1.0 mililitros) a cada tubo y cada mezcla de reacción se filtra a través de una membrana de PTFA de 0.45 mieras. Entonces los filtrados se purifican de manera individual mediante un procedimiento de LC-MS de preparación. Este procedimiento genérico se utilizar para preparar los siguientes compuestos.
Ejemplo 28 Terbutil-éster del ácido (3R.4R)-3-rM R.2SM -(1 H-indol-7-sulfonil-amino-carbonil)-2-vin¡l-ciclopropil-carbamoin-4-fenetil-pirrolidin-1 -carboxílico A 0°C, se agregan 394 miligramos (1.04 milimoles) de hexafluoro-fosfato de 0-(benzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio a una solución de 89 miligramos (0.28 milimoles) de 1 -terbutil-éster del ácido (3R,4R)-4-fenetil-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico (BB 16), 114 miligramos (0.33 milimoles) de clorhidrato de (1 -amino-ciclopropan-carbonil)-amida del ácido 1 H-indol-7-sulfónico (BB 27) y 146 microlitros (0.84 milimoles) de N-etil-di-isopropil-amina y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 72 horas. La reacción se evapora a sequedad y se absorbe en EtOAc y HCI 1N. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se secan con Na2S04 y se evaporan a sequedad. El residuo se pasa por cromatografía mediante HPLC de preparación en fase inversa (CH3CN, H20, HC02H) para dar el terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-[(1 R,2S)-1 -(1 H-indol-7-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil-carbamoil]-4-fenetil-pirrolidin-1 -carboxílico como un sólido grisáceo.
HPLC (método C): Rt = 4.025 minutos, MS (método F): M + Na = 629.2, M-H = 605.2. Ejemplo 29 Terbutil-éster del ácido (3R.4R)-3-T(1 R.2S1-1 -(1 H-indol-7-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil-carbamoin-4-(2-naftalen-1 -il-etil)-pirrolidin-1 -carboxilico Se prepara el terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-[(1 R,2S)-1-(1 H-indol-7-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil-carbamoil]-4-(2-naftalen-1 -il-etil)-pirrolidin-1 -carboxilico de una manera análoga al terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-[(1 R,2S)-1-(1 H-indol-7-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil-carbamoil]-4-fenetil-pirrolidin-1 -carboxilico empezando a partir de 200 miligramos (0.54 milimoles) de -terbutil-éster del ácido (3R,4R)-4-(2-naftalen-1 -il-etil)-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico (BB 17) y 200 miligramos (0.59 milimoles) de clorhidrato de (1 -amino-ciclo-propan-carbonil)-amida del ácido 1 H-indol-7-sulfónico (BB 27). HPLC (método D): Rt = 4.228 minutos, MS (método F): M + H-Boc = 557.2, M-H = 655.2. Ejemplo 30 Terbutil-éster del ácido (3R.4R)-3-m R.2S1-1 -(1 H-indol-7-sulfonil- amino-carbonil)-2-vinil-cicloprop¡l-carbamoin-4-(2-naftalen-2-il-etil)-pirrolidin-1 -carboxílico Se prepara el terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-[(1R,2S)-1-(1H-indol-7-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil-carbamoil]-4-(2-naftalen-2-il-etil)-pirrolidin-1 -carboxílico de una manera análoga al (3R,4R)-3-[(1 R,2S)-1-(1 H-indol-7-sulfonil-amino-carbon¡l)-2-vinil-ciclopropil-carbamoil]-4-fenetil-pirrolidin-1 -carboxílico empezando a partir de 320 miligramos (0.87 milimoles) del 1 -terbutil-éster del ácido (3R,4R)-4-(2-naftalen-2-il-etil-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico (BB 18) y 355 miligramos (1.04 milimoles) de clorhidrato de (1-amino-ciclopropan-carbonil)-amida del ácido 1 H-indol-7-sulfónico (BB 27). HPLC (método D): Rt = 4.279 minutos, MS (método F): + Na = 679.3, M + H-Boc = 557.2, M-H = 655.3. Ejemplos 31 y 32 Los siguientes dos compuestos se prepararon a partir del 1-terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-4-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico racémico, diaesteroméricamente puro (BB 19) de una manera análoga a como se describe para el ejemplo 30. Los dos diaestereómeros resultantes se separaron mediante HPCL de preparación y no se asignó la estereoquímica absoluta sobre la prolina. Terbutil-éster del ácido trans-3-(3,5-bis-trifluoro-met¡l-fenil)-4-?1 R.2S)-1 -(1 H-indol-7-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil-carbamoin-pirrolidin-1 -carboxilico. Isómero 1 HPLC (método D): Rt = 6.08 minutos; MS (método F): M-H = 713. Terbutil-éster del ácido trans-3-(3.5-bis-trifluoro-metil-fenil)-4-G? R.2S)-1 -(1 H-indol-7-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil-carbamoill-pirrolidin-1 -carboxilico. Isómero 2 HPLC (método D): Rt = 6.02 minutos; MS (método F): M-H = 713. Ejemplos 33 34 Los siguientes dos compuestos se prepararon a partir del 1- terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-4-(4-trifluoro-metil-fenil)-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico racémico, diaesteroméricamente puro, de una manera análoga a como se describe para el ejemplo 30. Los dos diaestereómeros resultantes se separaron mediante HPCL de preparación y no se asignó la estereoquímica absoluta sobre la prolina. Terbutil-éster del ácido trans-3-r(1 R.2S)-1 -(1 H-indol-7-sulfonil-amino-carbon¡l)-2-vinil-ciclopropil-carbamoin-4-(4-trifluoro-metil-fenil)-p¡rrol¡din-1 -carboxílico. Isómero 1 HPLC (método D): Rt = 5.82 minutos; MS (método F): M-H = 645. Terbutil-éster del ácido trans-3-r(1 R.2S)-1 -(1 H-indol-7-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil-carbamoin-4-(4-trifluoro-metil-fenil)-p»rrolidin-1 -carboxílico. Isómero 2 HPLC (método D): Rt = 5.82 minutos; MS (método F) 645. Ejemplos 35 y 36 Los siguientes dos compuestos se prepararon a partir del 1-terbutil-éster del ácido (3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico (para la preparación, ver la Patente de los Estados de Norteamérica Número US 2005/0176772 y la Publicación Internacional Número WO 2005/040109) de una manera análoga a como se describe para el ejemplo 30. Terbutil-éster del ácido (3S.4R)-3-(4-cloro-fenil)-4-r(1 R.2S)-1 -(1 H-indol-7-sulfonil-amino-carbonil¾-2-vinil-ciclopropil-carbamoin-pirrolidin-1 -carboxílico HPLC (método D): Rt = 5.81 minutos; MS (método F): M-H = 612. Terbutil-éster del ácido (3R.4S)-3-r(1 R.2S)-1 -(3-benciloxi-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil-carbamo¡n-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-1 -carboxílico HPLC (método D): Rt = 6.15 minutos; MS (método F): M-1 = 679. Ejemplo 37 Terbutil-éster del ácido G(1 S.2R,4R)-2-r(1 R.2SM -(3-benciloxi-bencen-sulfonil-amino-carbon¡l)-2-vinil-ciclopropil-carbamo¡n-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-ciclopent¡n-carbámico A 0°C, se agregan 171 miligramos (0.45 milimoles) de hexafluoro-fosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio a una solución de 180 miligramos (0.376 milimoles) del ácido (1 R,2S,4R)-2-terbutoxi-carbonil-amino-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-ciclopentan-carboxílico (BB 20), 195 miligramos (0.414 milimoles) de trifluoro-acetato de N-((1 R,2S)-1 -amino-2-vinil-ciclopropan-carbonil)-3-benciloxi-bencen-sulfonamida (BB 29) y 197 microlitros (0.451 milimoles) de N-etil-di-isopropil-amina y la reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se evapora a sequedad y se absorbe en EtOAc y HCI 1N. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con NaHC03 saturado acuoso y salmuera, se secan con Na2S04 y se evaporan a sequedad. El residuo se pasa por cromatografía mediante HPLC de preparación en fase inversa (CH3CN, H20, HC02H) para dar el terbutil-éster del ácido [(1 S,2R,4R)-2-[(1 R,2S)-1 -(3-benciloxi-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil-carbamoil]-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-ciclopentil]-carbámico como un sólido blanco. HPLC (método D): Rt = 3.645 minutos, MS (método F): M + H = 831.0. Ejemplo 38 Terbutil-éster del ácido G? S.2R,4R)-2-r(1 R.2S)-1 -(1 H-indol-7-sulfonil-amino-carboni))-2-vinil-ciclopropil-carbamoin-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-ciclopent¡n-carbámico A una solución de 75 miligramos (0.16 milimoles) del ácido (1 R,2S,4R)-2-terbutoxi-carbonil-amino-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-ciclopentan-carboxílico (BB 20), 75 miligramos (0.22 milimoles) de ((1 R,2S)-1 -amino-2-vinil-ciclopropan-carbonil)-amida del ácido 1 H-indol-7-sulfónico (BB 27) y 82 microlitros (0.47 milimoles) de N-etil-di-isopropil-amina en N,N-dimetil-formamida (2 mililitros) se le agregan 71 miligramos (0.22 milimoles) de TBTU y la reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se diluye con EtOAc y HCI acuoso 0.1N, se extrae con EtOAc, se lava con salmuera, se seca con Na2S04, se filtra y el solvente se remueve al vacío. El residuo se purifica mediante HPLC de preparación en fase inversa para dar el compuesto del título. HPLC (método D): Rt = 5.85 minutos; MS (método F): 766 [M + H]. Ejemplo 39 G? R,2S)-1 -(1 H-indol-7-sulfonil-amino-carbonil)-2-v¡nil-ciclopropiM-amina del ácido (1 R,2S,4R)-2-acetil-amino-4-(7-metoxi-2-fen¡l-quinolin-4-iloxi)-ciclopentan-carboxílico A una solución de 55 miligramos (0.073 milimoles) de [(1R,2S)-1 -(1 H-indol-7-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil]-amino del ácido (1R,2S,4R)-2-amino-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-c¡clo-pentan-carboxílico (BB 21), 13 miligramos (0.22 milimoles) de ácido acético y 64 microlitros (0.36 milimoles) de N-etil-di-isopropil-amina en N.N-dimetil-formamida (2 mililitros) se le agregan 70 miligramos (0.22 milimoles) de TBTU y la reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se diluye con EtOAc, se lava con bicarbonato saturado acuoso y salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra y el solvente se remueve al vacío. El residuo se purifica mediante HPLC de preparación en fase inversa para dar el compuesto del título. HPLC (método D): Rt = 5.37 minutos; MS (método F): 708 [M + H]. Ejemplo 40 í(1 R,2S)-1 -(3-benciloxi-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropill-amina del ácido (1 R12S,4R)-2-acetil-amino-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-ciclopentan-carboxílico A una solución de 70 miligramos (0.09 milimoles) de [(1R.2S)-1 -(3-benciloxi-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-v¡nil-ciclopropil]-amino del ácido (1 R,2S,4R)-2-amino-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-ciclopentan-carboxílico (BB 22), 16 microlitros (0.27 milimoles) de ácido acético y 80 microlitros (0.46 milimoles) de N-etil-di-isopropil-amina en N,N-dimetil-formam¡da (1 mililitro) se le agregan 88 miligramos (0.27 milimoles) de TBTU y la reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se diluye con EtOAc y HCI acuoso 0.1N, se extrae con EtOAc, se lava con salmuera, se seca con Na2S04, se filtra y el solvente se remueve al vacío. El residuo se purifica mediante HPLC de preparación en fase inversa para dar el compuesto del título. HPLC (método D): Rt = 5.65 minutos; MS (método F): 775 [M + H]. Ejemplo 41 Terbutil-éster del ácido G(1 S,2R,4S)-2-r(1 R,2S)-1 -(3-bencilox¡- bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil-carbamoil1-4- (7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-ciclopentin-carbámico A una solución de 25 miligramos (0.05 milimoles) del ácido (1 R,2S,4S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4- iloxi)-ciclopentan-carboxílico (BB 23), 27 miligramos (0.065 milimoles) de N-((1 R,2S)- -amino-2-vinil-ciclopropan-carbonil)-3- benciloxi-bencen-sulfonamida (sal de ácido trifluoro-acético, BB 29), y 27 microlitros (0.16 milimoles) de N-etil-di-isopropil-amina en N,N- dimetil-formamida (0.5 mililitros) se le agregan 21 miligramos (0.065 milimoles) de TBTU y la reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se diluye con EtOAc y HCI acuoso 0.1 N, se extrae con EtOAc, se lava con salmuera, se seca con Na2S04, se filtra y el solvente se remueve al vacío. El residuo se purifica mediante HPLC de preparación en fase inversa para dar el compuesto del título. HPLC (método D): Rt = 6.15 minutos; MS (método F): 833 [M + H]. Ejemplo 42 G(1 R.2S)-1 -(3-bencilox¡-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropin-amida del ácido (1 R,2S.4S)-2-acetil-amino-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-ciclopentan-carboxílico A una solución de 17 miligramos (0.022 milimoles) de [(1R,2S)-1 -(3-benciloxi-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil]-amida del ácido (1 R,2S,4S)-2-amino-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-ciclopentan-carboxílico (BB 24), 1.9 microlitros (0.033 milimoles) de ácido acético, y 12 microlitros (0.066 milimoles) de N-etil-di-isopropil-amina en ?,?-dimetil-formamida (0.5 mililitros) se le agregan 11 miligramos (0.033 milimoles) de TBTU y la reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se diluye con EtOAc y HCI acuoso 0.1N, se extrae con EtOAc, se lava con salmuera, se seca con Na2S04, se filtra y el solvente se remueve al vacío. El residuo se purifica mediante HPLC de preparación en fase inversa para dar el compuesto del título. HPLC (método D): Rt = 5.71 minutos; MS (método F): 775 [M + H]. Ejemplo 43 G? R.2S)-1 -(3-benciloxi-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropill-amida del ácido (S)-1 -naftalen-2-ilmetil-p¡rrolid¡n-3-carboxílico A una solución de 100 miligramos (0.20 milimoles) de [(1R,2S)-1 -(3-benciloxi-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil]-amida del ácido (S)-pirrolidin-3-carboxílico (BB 25), 46 miligramos (0.20 milimoles) de 2-bromo-metil-naftalen en N,N-dimetil-formamida (1 mililitro) y se agregan 83 miligramos (0.60 milimoles) de K2C03 y la mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se diluye con EtOAc y HCI acuoso 0.1 N, se extrae con EtOAc, se lava con salmuera, se seca con Na2S04, se filtra y el solvente se remueve al vacío. El residuo se purifica mediante HPLC de preparación en fase inversa (método H) para dar el compuesto del título. HPLC (método G): Rt = 5.05 minutos; MS (método F): 610 [M + H]. Ejemplo 44 [(1 R,2S)-1-(3-benciloxi-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil- ciclopropil]-amida del ácido (S)-1 -bifenil-3-ilmetil-pirrolidin-3-carboxílico A una solución de 95 miligramos (0.19 milimoles) de [(1R,2S)-1 -(3-benciloxi-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil]-amida del ácido (S)-pirrolidin-3-carboxílico (BB 25), 48 miligramos (0.19 milimoles) de bromuro de 3-fenil-bencilo en N,N-dimetil-formamida (1 mililitro) y se agregan 79 miligramos (0.56 milimoles) de K2C03 y la mezcla se agita durante 6 horas a temperatura ambiente. La reacción se diluye con EtOAc y HCI acuoso 0.1 N, se extrae con EtOAc, se lava con salmuera, se seca con Na2S04, se filtra y el solvente se remueve al vacío. El residuo se purifica mediante HPLC de preparación en fase inversa (método H) para dar el compuesto del título. HPLC (método D): Rt = 5.85 minutos; MS (método F): 636 [M + H].
Ejemplo 45 [(1 R,2S)-1 -(3-benciloxi-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil]-amida del ácido (S)-1 -bifenil-2-ilmetil-pirrolidin-3-carboxílico A una solución de 100 miligramos (0.20 milimoles) de [(1R,2S)-1 -(3-benciloxi-bencen-sulfon i l-am i no-carbon i l)-2-vi ni l-ciclo propio-amida del ácido (S)-pirrolidin-3-carboxilico (BB 25), 43 microlitros (0.24 milimoles) de bromuro de 2-fenil-bencilo en N,N-d¡metil-formamida (1 mililitro) y se agregan 83 miligramos (0.59 milimoles) de K2C03 y la mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se diluye con EtOAc y HCI acuoso 0.1N, se extrae con EtOAc, se lava con salmuera, se seca con Na2S0 , se filtra y el solvente se remueve al vacío. El residuo se purifica mediante HPLC de preparación en fase inversa (método H) para dar el compuesto del título. HPLC (método D): Rt = 5.92 minutos, MS (método F): 636 [M + H].
Ejemplo 46 G(1 R.2S)-1 -(3-benciloxi-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropiH-amida del ácido (S)-1 -(6-metoxi-naftalen-1 -ilmetil)-pirrolidin-3-carboxílico A una solución de 100 miligramos (0.20 milimoles) de [(1R.2S)-1-(3-benciloxi-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil]-amida del ácido (S)-pirrolidin-3-carboxílico (BB 25), 58 miligramos (0.28 milimoles) de 1 -cloro-metil-6-metoxi-naftaleno en N,N-dimetil-formamida (1.5 mililitros) y se agregan 83 miligramos (0.59 milimoles) de K2C03 y la mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se diluye con EtOAc y HCI acuoso 0.1 N, se extrae con EtOAc, se lava con salmuera, se seca con Na2S04, se filtra y el solvente se remueve al vacío. El residuo se purifica mediante HPLC de preparación en fase inversa (método H) para dar el compuesto del título. HPLC (método D): Rt = 5.87 minutos; MS (método F): 640 [M + H].
Ejemplo 47 G(1 R,2S)-1-(3-benciloxi-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropill-amida del ácido (3R*.4R*)-4-(4-cloro-bencil)-1 -naftalen-1-ilmetil-pirrolidin-3-carboxílico A una solución de 125 miligramos (0.33 milimoles) del ácido (3R*,4R*)-4-(4-cloro-bencil)-1-naftalen-1-ilmetil-pirrolidin-3-carboxílico (BB 13), 175 miligramos (0.43 milimoles) de N-((1R,2S)-1 -amino-2-vinil-ciclopropan-carbonil)-3-benciloxi-bencen-sulfonamida (BB 29) y 144 microlitros (0.82 milimoles) de N-etil-di-isopropil-amina en N,N-dimetil-formamida (2 mililitros) y se agregan 148 miligramos (0.46 milimoles) de TBTU y la reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se diluye con EtOAc y HCI acuoso 0.1 N, se extrae con EtOAc, se lava con salmuera, se seca con Na2S04, se filtra y el solvente se remueve al vacío. El residuo se purifica mediante HPLC de preparación en fase inversa (método H) para dar el compuesto del título. HPLC (método D): Rt = 6.87 minutos; MS (método F): 734 [M + H].
Ejemplo 48 Terbutil-éster del ácido f (3S*.4R*)-4-rM R.2SM -(3-benciloxi-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-c¡cloprop¡l-carbamo¡n-1 -naftalen-1-ilmetil-pirrolidin-3-il)-carbámico A una solución de 400 miligramos (1.1 milimoles) del ácido (3R*,4R*)-4-terbutoxi-carbonil-amino-1 - nafta len-1 - ilmetil-pirrolidin-3-carboxílico (BB 26), 569 miligramos (1.4 milimoles) de N-((1 R,2S)-1 -amino-2-vinil-ciclop ropa n-carbon¡l)-3-benc¡loxi-bencen -su Ifona mida (BB 29) y 566 microlitros (3.2 milimoles) de N-etil-di-isopropil-amina en N,N-dimetil-formamida (8 mililitros) y se agregan 438 miligramos (1.4 milimoles) de TBTU y la reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se diluye con EtOAc y HCI acuoso 0.1 N, se extrae con EtOAc, se lava con salmuera, se seca con Na2S04, se filtra y el solvente se remueve al vacío. El residuo se purifica mediante HPLC de preparación en fase inversa (método H) para dar el compuesto del título. HPLC (método D): Rt = 6.30 minutos; MS (método F): 725 [M + H]. Síntesis de los bloques de construcción utilizados en los Ejemplos 1 a 48: Ácido (R)-4-((S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-metil-butiril)-1 -(4-cloro-benzoil)-piperazin-2-carboxílico (BB 1) Paso 1 3-metil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido (R)-4-(4-cloro-benzoil)- piperazin-1 ,3-dicarboxílico A 0°C, se agregan 0.47 mililitros (3.68 milimoles) de cloruro de 4-cloro-benzoilo a una solución de 750 miligramos (3.07 milimoles), ácido 3-metil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido (R)-piperazin-l ,3-dicarboxílico, 0.64 mililitros (4.60 milimoles) de trietil-amina y 19 miligramos (0.15 milimoles) de dimetil-amino-piridina en 15 mililitros de CH2CI2 y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche, se agregan 15 mililitros de HCI 1N y las fases se separan. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca con Na2S04 y se concentra bajo presión reducida. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (eluyente de hexanos/EtOAc) para dar el 3-metil-éster de -terbutil-éster del ácido (R)-4-(4-cloro-benzoil)-piperazin-1 ,3-dicarboxílico. LC-MS (método C): Rt = 4.040 minutos, M + Na = 405.0.
Paso 2 Trifluoro-acetato de 3-metil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido (R)-4-(4-cloro-benzoil)-piperazin-1.3-dicarboxílico Una solución de 1.02 gramos (2.66 milimoies) de 3-metil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido (R)-4-(4-cloro-benzoil)-piperazin-1 ,3-dicarboxílico, 6.2 mililitros de ácido trifluoro-acético y 15 mililitros de CH2CI2 se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se concentra al vacío para proporcionar el trifluoro-acetato de 3-metil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido (R)-4-(4-cloro-benzoil)-piperazin-1 ,3-dicarboxílico. LC-MS (método C): Rt = 0.485 minutos, M + 1 = 283.1. Paso 3 Metil-éster del ácido (R)-4-((S)-2-terbutoxi-carbon¡l-amino-3-metil-but¡ril)-1 -(4-cloro-benzoil)-piperazin-2-car box Mico A una solución de 353 miligramos (0.89 milimoies) de trifluoro-acetato de 3-metil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido (R)-4-(4-cloro-benzoil)-piperazin-1 ,3-dicarboxílico, 154 miligramos (1.07 milimoies) de ácido (S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-metil-butírico y 0.62 mililitros (3.56 milimoles) de N-etil-di-isopropil-amina en 40 mililitros de ?,?'-dimetil-formamida se agregan 404 miligramos (1.07 milimoles) de hexafluoro-fosfato de 0-(benzotriazol-1 -il)N,N,N',N'-tetrametil-uronio a 0°C. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 12 horas. Se agregan 10 mililitros de EtOAc y la fase orgánica se lava una vez con HCI 1N y dos veces con NaHC03 saturado (acuoso). La capa orgánica se seca con gS04 y se concentra al vacío. El residuo se pasa por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente de hexanos/EtOAc) para dar el metil-éster del ácido (R)-4-((S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-metil-butiril)-1 -(4-cloro-benzoil)-piperazin-2-carboxílico. LC-MS (método C): Rt = 4.091 minutos, M + Na = 504.0, + H = 482.1. Paso 4 Ácido (R)-4-((S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-metil-butiril)-1 -(4-cloro-benzoil)-p¡perazin-2-carboxílico Se agregan 315 miligramos (0.65 milimoles) de metil-éster del ácido (R)-4-((S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-metil-butiril)-1 -(4-cloro-benzoil)-piperazin-2-carboxílico a una solución de 36 miligramos (0.85 milimoles) de LiOH* H20 en 3 mililitros de una mezcla de tetrahidro-furano/MeOH/H20 (2:1:1) y la reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se neutraliza con HCI 1N, se concentra al vacío y se absorbe en 10 mililitros de EtOAc y 10 mililitros de H20. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secan con MgS04 y se concentran al vacío para proporcionar ácido (R)-4-((S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-metil-butiril)-1 - (4-cloro-benzoil)-piperazin-2-carboxílico como un sólido blanco. LC-MS (método C): Rt = 3.760 minutos, M + Na = 490.1, M + H = 468.0, M-H = 466.1. Ácido (R)-4-((S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-metil-butiril)-1 -(4-cloro-bencil)-piperazin-2-carboxílico (BB 2) Paso 1 Trifluoro-acetato de metil-éster del ácido (R)-1 -(4-cloro-benciQ-piperazin-2-carboxílico Se disuelven 679 miligramos (2.78 milimoles) de 3-metil-éster de 1-terbutil-éster del ácido (R)-piperazin-l ,3-dicarboxílico y 391 miligramos (2.78 milimoles) de 4-cloro-benzaldehído en 10 mililitros de CH2CI2 y la mezcla se agita durante 30 minutos. Se agrega triacetoxi-boro-hidruro de sodio (843 miligramos, 3.78 milimoles) y la reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se agrega H20 y las capas orgánicas combinadas se secan con Na2S04. La solución de CH2CI2 se trata con 30 mililitros de ácido trifluoro-acético. Después de 4 horas, la mezcla de reacción se concentra al vacío para producir el trifluoro-acetato de metil-éster del ácido (R)-1-(4-cloro-bencil)-piperazin-2-carboxílico como un aceite incoloro. LC-MS (método C): Rt = 0.909 minutos, M + H = 269.0. Paso 2 Metil-éster del ácido (R)-4-((S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-metil-butiril)-1 -(4-cloro-bencil)-piperazin-2-carboxílico A una solución de 395 miligramos (1.03 milimoles) de trifluoro-acetato de metil-éster del ácido (R)-1 -(4-cloro-bencil)-piperazin-2-carboxílico, 179 miligramos (1.24 milimoles) ácido (S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-metil-butírico y 0.72 mililitros (4.13 milimoles) de N-etil-di-isopropil-amina en 5 mililitros de ?,?'-dimetil-formamida se le agregan 470 miligramos (1.24 milimoles) de hexafluoro-fosfato de O-(7-azabenzo-triazol-1-il)N,N,N\N'-tetrametil-uronio a 0°C. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 12 horas. Se agregan 10 mililitros de EtOAc y la fase orgánica se lava una vez con H20 y dos veces con NaHC03 saturado (acuoso). La fase orgánica se seca con MgS04 y se concentra al vacío. El residuo se pasa por cromatografía sobe gel de sílice (eluyente de hexanos/EtOAc) para dar el metil-éster del ácido (R)-4-((S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-metil-butiril)-1-(4-cloro-bencil)-piperazin-2-carboxílico. LC-MS (método C): Rt = 4.601 minutos, M + H = 468.0. Paso 3 Ácido (R)-4-((S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-metil-butiril)-1 -(4-cloro-bencil)-piperazin-2-carboxílico Se agregan 240 miligramos (0.51 milimoles) de metil-éster del ácido (R)-4-((S-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-metil-butiril)-1 -(4-cloro-bencil)-piperazin-2-carboxílico a una solución de 26 miligramos (0.62 milimoles) de LiOH* H20 en una mezcla de 2 mililitros de tetrahidro-furano/MeOH/H20 (2:1:1), y la reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se neutraliza con HCI 1N, se concentra al vacío y se absorbe en 10 mililitros de EtOAc y 10 mililitros de H20. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secan con MgS04 y se concentran al vacío para proporcionar el ácido (R)-4- ((S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-metil-butiril)-1 -(4-cloro-bencil)- piperazin-2-carboxílico como un sólido blanco. LC-MS (método C): Rt = 3.267 minutos, M + H = 454.1, M-H= 452.2. Ácido (R)-4-((S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-metil-butiril)-1 -(4- cloro-fenil)-piperazin-2-carboxílico (BB 3) Paso 1 3-metil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido (R)-4-(4-cloro-fenil)- piperazin-1 ,3-dicarboxílico Se mezclan 1.33 gramos (5.5 milimoles) de 1 -terbutil-éster del ácido (R)-piperazin-l ,3-dicarboxílico y 1.71 gramos (10.9 milimoles) de ácido 4-cloro-fenil-borónico en 17 mililitros de CH2CI2 seguido por la adición de 0.99 gramos (5.5 milimoles) de acetato cúprico, 0.4 gramos de tamices moleculares de 4Á y 0.88 mililitros (10.9 milimoles) de piridina. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 50 horas, se concentra al vacío, se absorbe en EtOAc.
Después de la filtración a través de Celite, la mezcla de reacción se concentra al vacío. El residuo se pasa por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente de hexanos/EtOAc) para dar el 3-metil-éster de 1-terbutil-éster del ácido (R)-4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1 ,3-di-carboxílico. LC-MS (método C): Rt = 4.486 minutos, M + H = 355.1. Paso 2 Trifluoro-acetato de metil-éster del ácido (R)-1 -(4-cloro-fenil)-piperazin-2-carboxílico Una solución 1.02 gramos (2.66 milimoles) de 3-metil-éster de 1 -terbutoxí-éster del ácido (R)-4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1 ,3-dicarboxílico, 13 mililitros de ácido trífluoro-acético y 30 mililitros de CH2CI2 se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se concentra al vacío para proporcionar el trifluoro-acetato de metil-éster del ácido (R)-1 -(4-cloro-fenil)-piperazin-2-carboxílico. LC-MS (método C): Rt = 0.748 minutos, M + 1 = 255.1. Paso 3 Metil-éster del ácido (R)-4-((S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-metil-butiril)-1-(4-cloro-fenil)-piperazin-2-carboxílico A una solución de 468 miligramos (1.27 milimoles) de trifluoro-acetato de metil-éster del ácido (R)-1 -(4-cloro-fenil)-piperazin-2-carboxílico, 220 miligramos (1.52 milimoles) de ácido (S)-2-terbutox¡-carbonil-amino-3-metil-butírico y 0.89 mililitros (5.08 milimoles) de N-etil-di-isopropil-amina en 7 mililitros de ?,?-dimetil-formamida y se agregan 578 miligramos (1.52 milimoles) de hexafluoro-fosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio a 0°C. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 12 horas. Se agregan 10 mililitros de EtOAc y la fase orgánica se lava una vez con H20 y dos veces con NaHC03 saturado (acuoso). La capa orgánica se seca con MgS0 y se concentra al vacío. El residuo de pasa por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente de hexanos/EtOAc) para dar el metil-éster del ácido (R)-4-((S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-metil-butiril)-1 -(4-cloro-fenil)-piperazin-2-carboxílico. LC-MS (método C): Rt = 4.482 minutos, M + Na = 476.0, M + H = 454.1. Paso 4 Ácido (R -4-((S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-meti -butiril)-1-(4- cloro-fenil)-piperazin-2-carboxílico Se agregan 468 miligramos (1.03 milimoles) de metil-éster del ácido (R)-4-((S)-terbutoxi-carbonil-amino-3-metil-butiril)-1 -(4-cloro-fenil)-piperazin-2-carboxílico a una solución de 57 miligramos (1.34 milimoles) de LiOH* H20 en 4 mililitros de una mezcla de tetrahidro-furano/MeOH/H20 (2:1:1) y la reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se neutraliza con HCI 1N, se concentra al vacío y se absorbe en EtOAc y 10 mililitros de H20. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secan con MgS04 y se concentran al vacío para proporcionar el ácido (R)-4-((S)-2-terbutox¡-carbonil-amino-3-metil-butiril)-1 -(4-cloro-fenil)-piperazin-2-carboxílico como un sólido amarillo. LC-MS (método C): Rt = 4.022 minutos, M + H = 440.1, M-H= 438.1. Ácido (S)-4-acetil-1 -(4-cloro-benzoil)-piperazin-2-carboxílico (BB íü Paso 1 Metil-éster del ácido (S¾-4-acetil-1 -(4-cloro-benzoin-piperazin-2-carboxílico A 0°C, se agregan 61 microlitros (0.86 milimoles) de cloruro de acetilo a una solución de 202 miligramos (0.71 milimoles) de trifluoro-acetato de 3-metil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido (S)-4-(4-cloro-benzoil)-piperazin-1 ,3-dicarboxílico (preparado de manera análoga al trifluoro-acetato de 3-metil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido (R)-4-(4-cloro-benzoil)-piperazin-1 ,3-dicarboxílico empezando a partir de 3-metil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido (S)-piperazin-1 ,3-dicarboxílico), y 0.22 mililitros (1.57 milimoles) de trietil-amina en 10 mililitros de CH2CI2, y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se agregan 10 mililitros de CH2CI2 y 10 mililitros de HCI 1N y las fases se separan. La fase orgánica se seca con Na2S0 y se concentra al vacío. El residuo se pasa por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente de hexanos/EtOAc) para dar el metil-éster del ácido (S)-4-acetil-1 -(4-cloro-benzoil)-piperazin-2-carboxílico. LC-MS (método C): Rt = 2.735 minutos, M + Na = 347.0, M-H = 325.1. Paso 2 Ácido (S)-4-acetil-1-(4-cloro-benzoih-piperazin-2-carboxílico Se agregan 220 miligramos (0.68 milimoles) de metil-éster del ácido (S)-4-acetil-1-(4-cloro-benzoil)-piperazin-2-carboxílico a una solución de 37 miligramos (0.88 milimoles) de LiOH* H20 en 3 mililitros de una mezcla de tetrahidro-furano/MeOH/H20 (2:1:1) y la reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se neutraliza con HCI 1N, se concentra al vacío y se absorbe en 10 mililitros de tetrahidro-furano y 10 mililitros de salmuera. Las fases orgánicas combinadas se secan con Na2S0 y se concentran al vacío para proporcionar el ácido (S)-4-acetil-1 -(4-cloro-benzoil)-piperazin-2-carboxílico como un sólido blanco. LC-MS (método C): Rt = 1.956 minutos, M + H = 311.0, M-H = 309.1.
Los siguientes compuestos se preparan de una manera similar a los compuestos análogos descritos anteriormente, empezando a partir del 3-metil-éster de -terbutil-éster del ácido (S)-piperazin- ,3-dicarboxílico en lugar de su enantiómero 3-metil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido (R)-piperazin-l ,3-dicarboxílico: Ácido (S)-4-((S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-metil-butiril)-1 -(4-cloro-benzoil)-piperazin-2-carboxílico (BB 5) LC-MS (método C): Rt = 3.710 minutos, M + H-Boc = 368.0, -H = 466.1. Ácido (S)-4-((S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-metil-butiril)-1 -(4-cloro-bencil)-p¡perazin-2-carboxílico (BB 6) LC-MS (método C): Rt = 3.167 minutos, M + H = 454.1, M-H = 452.2. Ácido (S)-4-((S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-metil-butiril)-1 -(4-cloro-fenil)-piperazin-2-carbox»lico (BB 7) LC-MS (método C): Rt = 4.019 minutos, M + H = 440.1, M-H = 438.3. Ácido (4R.4aR.8aS)-2-((S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-metil-butiril)-decahidro-isoquinolin-4-carboxilico (BB 8) Para la preparación ver M. Bánzinger y colaboradores, Tetrahedron Asym. 2003, 14, 3469. 2-terbutil-éster del ácido (4S.4aS.8aR)-octahidro-isoquinolin-2.4-dicarboxílico (BB 9) Para la preparación ver M. Bánzinger y colaboradores, Tetrahedron Asym. 2003, 14, 3469. Ácido (3R*.4S*)-1-((S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-metil-butiril)-4-fenil-pirrolidin-3-carboxílico (BB 10) Paso 1 Metil-éster del ácido (3R*.4S*)-1 -bencil-4-fenil-pirrolidín-3-carboxílico Una solución de 3 gramos (10.66 milimoles) del ácido (3R*,4S*)-1 -bencil-4-fenil-pirrolidin-3-carboxílico (para la preparación ver R. Achini, Hel. Chim. Acta 1981, 64, 2203.) en 50 mililitros de metanol se trata con 0.5 mililitros de ácido sulfúrico concentrado y se calienta hasta reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentra, se absorbe en EtOAc, se lava con NaHC03 acuoso y salmuera, y se concentra al vacio para dar el metil-éster del ácido (3R*,4S*)-1 -bencil-4-fenil-pirrolidin-3-carboxílico. TLC (95:5 CH2CI2/EtOH), Rf = 0.50; MS (método F): M + H = 296. Paso 2 Metil-éster del ácido (3R*,4S*)-4-fenil-pirrolidin-3-carboxílico Una solución de 2.84 gramos (9.615 milimoles) de metil-éster del ácido (3R*,4S*)-1 -bencil-4-fenil-pirrolidin-3-carboxílico en 50 mililitros de metanol se agita con 0.6 gramos de Pd (10 por ciento sobre carbono), bajo una atmósfera de H2 (1 atmósfera) a temperatura ambiente hasta que se complete la reacción. El catalizador se remueve mediante filtración sobre Celite, y se lava con metanol. El filtrado se concentra y el material crudo se purifica mediante HPLC de preparación en fase inversa para dar el metil-éster del ácido (3R*,4S*)-4-fenil-pirrolidin-3-carboxílico como su sal de ácido trifluoro-acético. HPLC (método D): Rt = 3.78 minutos; MS (método F): M + H = 206. Paso 3 Metil-éster del ácido (3R*,4S*)-1 -((S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-metil-butiril)-4-fenil-pirrolidin-3-carboxílico Una mezcla de 0.34 gramos (1.566 milimoles) de BOC-L-valina en 15 mililitros de CH2CI2 se trata con 0.553 gramos (1.723 milimoles) de TBTU, seguido por 0.3 mililitros de N-etil-di-isopropil-amina. Después de 15 minutos, la solución resultante se trata con una solución de 0.5 gramos (1.566 milimoles) de metil-éster del ácido (3R*,4S*)-4-fenil-pirrolidin-3-carboxílico en 10 mililitros de CH2CI2 y 0.6 mililitros de N-etil-di-isopropil-amina, y se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lava en secuencia con HCI 0.05N, agua y NaHC03 acuoso saturado, se seca sobre Na2SQ4 y se concentra al vacío hasta el metil-éster del ácido (3R*,4S*)-1-((S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-metil-butiril)-4-fenil-pirrolidin-3-carboxílico como un aceite. HPLC (método D): Rt = 5.50 minutos; MS (método F): M + H = 405. Paso 4 Ácido (3R*,4S*)-1-((S)-2-terbutoxi-carbonil-am¡no-3-met¡l-butirin-4-fenil-pirrolidin-3-carboxílico Una solución de 0.6 gramos (1.483 milimoles) de metil-éster del ácido (3R*4S*)-1-((S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-metil-butiril)-4-fenil-pirrolidin-3-carboxílico en 10 mililitros de tetrahidro-furano se trata con metanol/agua (5 mililitros + 5 mililitros), y 0.249 gramos (5.932 milimoles) de LiOH y se deja agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentra, se absorbe en EtOAc, se lava con HCI 0.1N y salmuera, se seca sobre Na2S0 y se concentra al vacío hasta el ácido (3R*,4S*)-1 -((S)-2-terbutox¡-carbonil-amino-3-metil-butiril)-4-fenil-pirrolidin-3-carboxílico como una espuma blanca. HPLC (método D): Rt = 5.05 minutos; MS (método F): M + H = 391. Ácido (3R*.4R*)-4-bencil-1 -üS)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-metil-butiril)-pirrolidin-3-carboxílico (BB 11) Se obtiene el ácido (3R*,4R*)-4-bencil-1 -((S)-2-terbutox¡-carbonil-amino-3-metil-butiril)-pirrolidin-3-carboxílico de acuerdo con los métodos descritos para el ácido (3R*,4S*)-1 -((S)-2-terbutox¡-carbonil-amino-3-metil-butiril)-4-fenil-pirrolidin-3-carboxílico empezando a partir del ácido (3R*,4R*)-1 ,4-dibencil-pirrolidin-3-carboxílico (para la preparación ver la Publicación Internacional Número WO 2006/066896). HPLC (método D): Rt = 5.13 minutos; MS (método F): M + 1 = 405. Ácido (3R*,4R*)-1-((S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-metil-butiril)-4-(4-cloro-bencil)-pirrolidin-3-carboxílico (BB 12) Paso 1 3-(r(E)-3-(4-cloro-fenil)-alin-metil-amino)-propionitr¡lo A una mezcla de 0.84 kilogramos (10 moles) de 3-metil-amino-propionitrilo, 0.18 kilogramos (0.5 moles) de bromuro de bencil-tri- (butilo normal)-amonio y 10 litros de hidróxido de sodio acuoso 2N en 20 litros de dicloro-metano se le agrega una solución de 2.32 kilogramos (10 moles) de 1 -((E)-3-bromo-propenil)-4-cloro-benceno (para la preparación, ver por ejemplo: M. Morís, S. Watanuki, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1992, 15, 1082-1084) en 10 litros de dicloro-metano y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. La capa orgánica se separa, se lava dos veces con 10 litros de agua, se seca sobre MgS04, y se concentra al vacío para dar el compuesto del título, el cual se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación. TLC (tolueno/etanol/amonio 84:15:1), Rf = 0.5. Paso 2 (3R*.4R*)-4-(4-cloro-bencil)-1 -metil-pirrolidin-3-carbonitrilo A 0.21 kilogramos (7 moles) de NaH (80 por ciento en aceite mineral) se agregan 6 litros de HMPA bajo una atmósfera N2, y la mezcla se enfría a 0°C. Se agrega una mezcla de 1.5 kilogramos (6.4 moles) de 3-{[(E)-3-(4-cloro-fenil)-alil]-metil-amino}-propionitrilo en 6 litros de HMPA, y la mezcla se deja calentar a temperatura ambiente durante la noche, antes se agregan 0.51 kilogramos de ácido acético (exotérmico). Se agregan 10 litros de agua y 15 litros de tolueno y la capa acuosa se extrae dos veces con 7 litros de tolueno. Las capas orgánicas combinadas se lavan dos veces con 5 litros de agua, se seca sobre MgS04 y se concentra al vacío para dar el compuesto del título. Este residuo se absorbe en 3 litros de MeOH y se agrega una solución 0.77 kilogramos (6 moles) de dihidrato de ácido oxálico en 1.5 litros de MeOH a 50°C, y la mezcla resultante se enfría a 35°C. Se agregan 6 litros de Et20 y la mezcla se enfría a -5°C durante la noche, se centrifuga, se filtra y se seca para dar el compuesto del título como sal de oxalato. Esta sal se disuelve en una mezcla de agua y tolueno, el pH se ajusta a 10 utilizando NH4OH (25 por ciento) y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con tolueno y las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS0 y se concentran para dar el compuesto del título. TLC (tolueno/etanol/amonio 84:15:1), Rf = 0.3. Paso 3 Ácido (3R*.4R*)-4-(4-cloro-bencil)-1 -metí l-pirrolidin-3-carboxíl ico Una mezcla de 0.93 kilogramos (4 moles) de (3R*,4R*)-4-(4-cloro-bencil)-1 -metil-pirrolidin-3-carbonitrilo, 1.2 litros de HCI concentrado, 1.2 litros de agua, y 3.6 litros de ácido acético se pone a reflujo durante 20 horas. Se le agrega carbón a la solución a una temperatura de 70°C y la mezcla resultante se agita adicionalmente a 70°C antes de filtrar sobre una almohadilla de Celite. El filtrado se concentra bajo presión reducida, y el residuo se disuelve en 8 litros de agua a 50°C, se enfría a temperatura ambiente y se ajusta a un pH de 9. La mezcla se extrae tres veces con 15 litros de dicloro-metano y la capa acuosa, entonces se ajusta a un pH de 6 antes de concentrarse bajo presión reducida. El residuo se tritura dos veces con 1 litro de tolueno/EtOH 1/1, y se vuelve a concentrar. A este residuo se le agrega dos veces 1 litro de tolueno/EtOH 1/1, y la mezcla resultante se vuelve a concentrar. El residuo se tritura con 8 litros de EtOH a 50°C, se filtra y se lava con 1.5 litros de EtOH adicionales. El filtrado se concentra hasta un volumen de 2 litros, se filtra otra vez, y finalmente se concentra bajo presión reducida para dar un aceite, el cual se disuelve en 1 litro de EtOH. A esta mezcla se le agregan por goteo 1.5 litros de Et20, la mezcla resultante se pone a reflujo durante 15 minutos para dejar el compuesto del título como un precipitado. La mezcla se enfría a 0°C, se filtra y el producto sólido se seca para dar el compuesto del título. TLC (dicloro-metano/EtOH/amonio 50:45:5), Rf = 0.35. Paso 4 Metil-éster del ácido (3R*,4R*)-4-(4-cloro-bencil)-1 -metil-pirrolidin-3-carboxílico Este paso se realiza como se describe en la síntesis del ácido (3R*,4S*)-1 -((S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-mettl-butiril)-4-fenil-pirrolidin-3-carboxílico. TLC (CH2CI2/EtOH 95:5), Rf = 0.17; MS (método F): M + H = 268. Paso 5 Metil-éster del ácido (3R*.4R*)-4-(4-cloro-bencil)-p¡rrolidin-3-carboxílico Una solución de 2.67 gramos (9.972 milimoles) de metil-éster del ácido (3R*,4R*)-4-(4-cloro-bencil)-1 -metil-pirrolidin-3-carboxílico en 50 mililitros de 1 ,2-dicloro-etano se trata con 1.069 gramos (4.986 milimoles) de Protón Sponge (Esponja de Protones), se enfría a 0°C, se trata con 2.851 gramos (19.944 milimoles) de 1 -cloro-etil-cloro-formato, y se calienta hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta hasta el reflujo durante 30 minutos, se concentra hasta 1/3 de volumen, se trata como 50 mililitros de metanol, se calienta hasta el reflujo durante 15 minutos y se concentra al vacío. El residuo se pasa por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente de EtOAc/MeOH 95:5 con NH OH al 0.5 por ciento), para dar el metil-éster del ácido (3R*,4R*)-4-(4-cloro-bencil)-pirrolidin-3-carboxílico como un aceite. TLC (EtOAc/MeOH 95:5 con NH4OH al 0.5 por ciento), Rf = 0.10; MS (método F): M + H = 254.
Paso 6 Metil-éster del ácido (3R*.4R -1-((Sl-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-metil-butiril)-4-(4-cloro-bencil)-pirrolidin-3-carboxílico Este paso se realiza como se describe en la síntesis del ácido (3R*,4S*)-1-((S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-metil-butiril)-4-fenil-pirrolidin-3-carboxílico. HPLC (método D): Rt = 5.78 minutos; MS (método F): M + H = 453. Paso 7 Ácido (3R*.4R*)-1-((S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-metil-butirin-4-(4-cloro-bencil)-pirrolidin-3-carboxílico Este paso se realiza como se describe en la síntesis del ácido (3R*,4S*)-1-((S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-metil-butiril)-4-fenil-p¡rrolid¡n-3-carboxílico. HPLC (método D): Rt = 5.33 minutos; MS (método F): M + H = 439. Ácido (3R*.4R* -4-(4-cloro-bencil)-1-naftalen-1-ilmetil-pirrolidin-3-carboxílico (BB 13) Paso 1 Metil-éster del ácido (3R*,4R -4-(4-cloro-bencil)-1 -naftalen-1 -ilmetil-pirrolidin-3-carboxílico A una solución de 280 miligramos (1.10 milimoles) de metil-éster del ácido (3R*,4R*)-4-(4-cloro-bencil)-pirrolidin-3-carboxílico y 292 miligramos (1.66 milimoles) de 1 -cloro-metil-naftaleno en N,N-dimetil-formamida (2 mililitros) se le agregan 462 miligramos (3.3 milimoles) de K2C03 y la mezcla se agita 3 horas a temperatura ambiente. La reacción se diluye con EtOAc y HCI acuoso 0.1N, se extrae con EtOAc, se lava con salmuera, se seca con Na2S04, se filtra y el solvente se remueve al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (gel de sílice, eluyente: hexano/EtOAc 4:1 -> hexano/MeOH 9:1) para dar el compuesto del título. HPLC (método D): Rt = 5.89 minutos; MS (método F): 394 [M + H].
Paso 2 Ácido (3R*.4R*)-4-(4-cloro-bencil)-1 -naftalen-1 -i Imetil-pi rrolidin-3-carboxílico A una solución de 250 miligramos (0.64 milimoles) de metil-éster del ácido (3R*,4R*)-4-(4-cloro-bencil)-1 -naftalen-1 -ilmetil-pirrolidin-3-carboxílico en tetrahidro-furano/MeOH/H20 (10 mililitros, 2:1:1) se le agregan 108 miligramos (2.54 milimoles) de LiOH a temperatura ambiente y la reacción se agita durante la noche. La reacción se diluye con EtOAc y HCI acuoso 0.1 N, se extrae con EtOAc, se lava con salmuera, se seca con Na2S04, se filtra y el solvente se remueve al vacío. El residuo se utiliza sin mayor purificación. HPLC (método D): Rt = 5.51 minutos; MS (método F): 380 [M + H]. Ácido (3R*,4R*)-1-acetil-4-(4-cloro-bencih-pirrolidin-3-carboxílico (BB 14) Paso 1 Metil-éster del ácido (3R*.4R*)-1 -acetil-4-(4-cloro-bencil)-pirrolidin-3-carboxílico Una solución de 0.6 gramos (2.365 milimoles) de metil-éster del ácido (3R*,4R*)-4-(4-cloro-bencil)-pirrolidin-3-carboxíl¡co en 15 mililitros de CH2CI2 se trata con 1.215 mililitros (7.095 milimoles) de N-etil-di-isopropil-amina, se enfría a 0°C, y se trata con una solución de 0.252 mililitros (3.547 milimoles) de cloruro de acetilo en 5 mililitros de CH2CI2. La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 5 minutos, a temperatura ambiente durante 1 hora, y entonces se lava con NaHC03 acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se concentra al vacío para dar el metil-éster del ácido (3R*,4R*)-1 -acetil-4-(4-cloro-bencil)-pirrolidin-3-carboxílico como un aceite. HPLC (método D): Rt = 2.64 minutos; LC-MS (método F): M + H = 296.
Paso 2 Ácido (3R*,4R*)-1 -acetil-4-(4-cloro-bencil)-pirrolid¡n-3-carboxílico Este paso se realiza de acuerdo a lo descrito anteriormente.
HPLC (método D): Rt = 4.62 minutos; MS (método F): M + H = 282.
Acido (3R*.4R*)-4-bencil-1-((S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-metil-butiril)-pirrolidin-3-carboxílico (BB 15) Se obtiene el ácido (3R*,4R*)-4-bencil-1 -((S)-2-terbutox¡-carbonil-amino-3-metil-butiril)-pirrolidin-3-carboxílico a partir del metil-éster del ácido (3R*,4R*)-4-(4-fluoro-fenil)-1 -metil-piperidin-3-carboxílico (para la preparación, ver la Publicación Internacional Número WO 2001/029032) de acuerdo con los métodos descritos anteriormente. HPLC (método D): Rt = 5.23 minutos; MS (método F): M + H = 423. 1 -terbutil-éster del ácido (3R,4R)-4-fenetil-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico (BB 16) Paso 1 1-terbutil-éster del ácido (3R,4R)-4-(terbutil-dimetil-silaniloxi-metil)-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico Se agregan 274 miligramos (1.76 milimoles) de TEMPO a una mezcla de 7.6 gramos (22.0 milimoles) de terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-(terbutil-dimetil-silaniloxi-metil)-4-hidrox¡-metil-pirrolidin-1-carboxílico (sintetizado en una manera análoga a la descrita en la Publicación Internacional Número WO 2006/100036, empezando a partir de terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3,4-bis-hidroxi-metil-pirrolidin-1 -carboxílico) en 80 mililitros de MeCN y 60 mililitros de regulador de fosfato (pH 6.7, 0.67 M). La mezcla se calienta a 35°C y de manera simultánea, se agregan una solución de 5.22 gramos (46.2 milimoles) de NaCI02 en 23 mililitros de H20 y una solución de 427 microlitros (0.66 milimoles) de NaOCI (11.5 por ciento en H20) en 14 mililitros de H20 durante 30 minutos. La reacción se agita a 35°C durante 3 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción se acidifica hasta un pH de 3 con HCI 1N, y se extrae tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan con MgS04 y se evaporan a sequedad. El residuo se pasa por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente de ciclohexano/EtOAc) para dar 1 -terbutil-éster del ácido (3R,4R)-4-(terbutil-dimetil-silaniloxi-metil)-pirrolidin-l ,3-dicarboxílico como un aceite incoloro. LC-MS (método C): Rt = 4.574 minutos; M + Na = 382.1 , M-H = 358.1.
Paso 2 3-metil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido (3R.4R)-4-(terbutil-dimetil-silaniloxi-metil)-pirrolidin-1.3-d ¡carboxílico Se agregan por goteo 13 mililitros de (trimetil-silil)-diazo-metano (2M en hexano) a una solución de 4.8 gramos (13.4 milimoles) de 1 -terbutil-éster del ácido (3R,4R)-4-(terbutil-dimetil-silaniloxi-metil)-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico en 26 mililitros de MeOH y 26 mililitros de benceno. La reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente, y luego se evapora a sequedad para proporcionar el 3-metil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido (3R,4R)-4-terbutil-dimetil-silaniloxi-metil)-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico, el cual se utiliza sin mayor purificación. LC-MS (método C): Rt = 5.075 minutos; M + Na = 396.2. Paso 3 3-metil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido (3R,4R)-4-hidroxi-metil-pirrolidin- ,3-dicarboxílico A una solución de 4.32 gramos (11.6 milimoles) de 3-metil-éster 1-terbutil-éster del ácido (3R,4R)-4-(terbutil-dimetil-silaniloxi- metil)-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico en 50 mililitros de piridina se le agregan 7.0 mililitros de HF en piridina (HF al 70 por ciento, piridina en 30 por ciento), y la mezcla se agita durante la noche. Se agrega H20 y la reacción se extrae dos veces en EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H20, se secan con Na2S04 y se evaporan a sequedad. El residuo se pasa por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente de ciclohexano/EtOAc) para dar el 3-metil-éster de 1-terbutil-éster del ácido (3R,4R)-4-hidroxi-metil-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico como un aceite amarillento. LC-MS (método C): Rt = 2.822 minutos; M + Na = 282.2. Paso 4 3-metil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido (3R.4R)-4-formil-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico A una mezcla bien agitada de 2.98 gramos (11.5 milimoles) de 3-metil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido (3R,4R)-4-hidroxi-metil-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico en 30 mililitros de CH2CI2 y 0.23 mililitros de H20 se le agregan 5.53 gramos (12.6 milimoles) de peryodinano Dess-Martin. La mezcla se agita vigorosamente durante 2 horas y luego se diluye con Et20. Entonces, se concentra y se absorbe en Et20, se lava con Na2S203 acuoso al 10 por ciento/NaHC03 acuoso saturado (1:1 volumen/volumen), H20 y salmuera. La fase enteral se seca con Na2S0 y se evapora a sequedad para proporcionar el 3- metil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido (3R,4R)-4-formil-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico como un aceite amarillento. LC-MS (método C): Rt = 2.640 minutos; M + H-Boc = 158.0. Paso 5 3-metil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido (3R.4R)-4-((E)-estiril)-pirrolidin-1.3-dicarboxílico v 3-metil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido (3R.4R)-4-((Z)-estiril)-pirrolidin-1.3-d¡carboxílico A 0.88 gramos (1.94 milimoles) de bromuro de bencil-trifenil-fosfonio en 13 mililitros de tetrahidro-furano anhidro se le agregan por goteo 1.28 mililitros (2.0 milimoles), n-Bul_i (1.6 en hexanos) a 0°C y la mezcla se agita a esta temperatura durante 30 minutos. Se agregan por goteo 0.5 gramos (1.94 milimoles) de 3-metil-éster de 1-terbutil-éster del ácido (3R,4R)-4-formil-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico en 3 mililitros de tetrahidro-furano y la solución se agita durante 30 minutos a 0°C y durante 3 horas a temperatura ambiente. Se agregan NH4CI acuoso saturado y luego EtOAc y las fases se separan. La fase orgánica se lava con H20, se seca con Na2S04 y se evapora a sequedad. El residuo se pasa por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente de ciclohexano/EtOAc 100/0 a 50/50) para dar el 3-metil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido (3R,4R)-4-(estiril)-pirrolidin-1 ,3- dicarboxílico como una mezcla de isómeros E/Z como un aceite amarillo. HPLC (método D): Rt = 3.927 minutos; MS (método F): M + Na = 354.0. Paso 6 3-metil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido (3R.4R)-4-fenetil-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico Una mezcla de 130 miligramos (0.39 milimoles) de 3-metil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido (3R,4R)-4-(estiril)-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico (mezcla de los isómeros E/Z), 2.1 miligramos de paladio sobre carbono (Engelhardt, 10 por ciento) en 5 mililitros de EtOH se agita en una atmósfera de H2 durante la noche. Después de purgar con N2, la reacción se filtra a través de Celite, y se evapora a sequedad para proporcionar el 3-metil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido (3R,4R)-4-fenetil-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico como un aceite amarillo, el cual se utiliza sin mayor purificación. HPLC (método D): Rt = 3.945 minutos; MS (método F): M + Na = 356.1.
Paso 7 1-terbutil-éster del ácido (3R,4R)-4-fenetil-pirrolidin-1.3-dicarboxílico Una mezcla de 110 miligramos (0.33 milimoles) de 3-metil-éster de 1-terbutil-éster del ácido (3R,4R)-4-fenetil-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico en 1.8 mililitros de KOH 1N y 3.6 mililitros de EtOH se agita a 50°C durante 1 hora. La reacción se lleva a un pH de 3 con HCI 1N y se extrae dos veces en CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se lavan con H20, se secan con Na2S04 y se evaporan a sequedad para proporcionar el 1-terbutil-éster del ácido (3R,4R)-4-fenetil-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico, el cual se utiliza sin mayor purificación. LC-MS (método C): Rt = 4.020 minutos; M-H = 318.1. 1-terbutil-éster del ácido (3R.4R)-4-(2-naftalen-1 -il-etil)-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico (BB 17) Paso 1 3-metil-éster de 1-terbutil-éster del ácido (3R.4R)-4-((E)-2-naftalen-1 -il-vinil)-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico y 3-metil-éster de 1-terbutil-éster del ácido (3R,4R¾-4-((Z)-2-naftalen-1 -¡l-yln¡H-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico Se prepara el 3-metil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido (3R,4R)-4-(2-naftalen-1 - il-vinil)-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico (mezcla de los isómeros E/Z) de una manera análoga al 3-metil-éster de 1-terbutil-éster del ácido (3R,4R)-4-(estiril)-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico (mezcla de los isómeros E/Z) empezando a partir de 800 miligramos (3.11 milimoles) de 3-metil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido (3R,4R)-4-formil-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico y 1.42 gramos (3.11 milimoles) de cloruro de naftalen-1 -ilmetil-trifenil-fosfonio. HPLC (método D): Rt = 4.662 minutos, MS (método F): M + H-Boc = 282.0. Paso 2 3-metil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido (3R,4R)-4-(2-naftalen-1 -i l-etil)-pirrol id i n- ,3-dicarboxílico Una mezcla de 760 miligramos (1.99 milimoles) de 3-metil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido (3R,4R)-4-(2-naftalen-1 -il-vinil)-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico (mezcla de los isómeros E/Z), 4.64 gramos (23.9 milimoles) de diazo-dicarboxilato de potasio en 30 mililitros de CH2CI2 se calienta a reflujo y se agregan 20 mililitros de AcOH (10 milimoles, 0.5 en CH2CI2). La reacción se pone a reflujo durante 72 horas y se extrae con HCI 1N. La fase acuosa se extrae con CH2CI2 y las fases orgánicas se combinan, se lavan con NaHC03 acuoso saturado, se secan con Na2S04 y se evaporan a sequedad. El residuo se pasa por cromatografía mediante HPLC de preparación en fase inversa (CH3CN, H20, HC02H), para dar el 3-metil-éster de 1-terbutil-éster del ácido (3R,4R)-4-(2-naftalen-1 -il-etil)-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico como un aceite incoloro. HPLC (método D): Rt = 4.281 minutos, MS (método F): + H-Boc = 282.0. Paso 3 1-terbutil-éster del ácido (3R.4R)-4-(2-naftalen-1 -il-etil)-pirroltdin-1 ,3-dicarboxílico Se prepara 1-terbutil-éster del ácido (3R,4R)-4-(2-naftalen- -il etil)-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico de una manera análoga al 1-terbutil éster del ácido (3R,4R)-4-fenet¡l-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico, empezando a partir de 370 miligramos (0.97 milimoles) de 3-metil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido (3R,4R)-4-(2-naftalen-1 -il-etil)-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico. HPLC (método D): Rt = 3.833 minutos; MS (método F): M-H = 368.2. 1 -terbutil-éster del ácido (3R.4R)-4-(2-naftalen-2-il-etil)-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico (BB 18) Paso 1 3-metil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido (3R,4R)-4-((E¾-2-naftalen-2-il-vinil)-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico v 3-metil-éster de 1-terbutil-éster del ácido (3R,4R)-4-((Z)-2-naftalen-2-il-vinil)-pirrolidin-1,3-dicarboxílico Se prepara 3-metil-éster de 1-terbutil-éster del ácido (3R,4R)-4-(2-naftalen-2-il-vinil)-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico (mezcla de los isómeros E/Z) de una manera análoga al 3-metil-éster de 1-terbutil-éster del ácido (3R,4R)-4-(estiril)-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico (mezcla de los isómeros E/Z), empezando a partir de 500 miligramos (1.93 milimoles) de 3-metil-éster de 1-terbutil-éster del ácido (3R,4R)-4-formil-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico y 0.97 gramos (1.94 milimoles) de cloruro de naftalen-2-ilmetil-trifenil-fosfonio. HPLC (método D): Rt = 4.307 minutos, MS (método F): M + Na = 404.1. Paso 2 3-metil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido (3R.4R)-4-(2-naftalen-2-»l-etil)-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico Se prepara 3-metil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido (3R,4R)-4-(2-naftalen-2-il-etil)-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico de una manera análoga al 3-metil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido (3R,4R)-4-(2-naftalen-1 -il-etil)-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico, empezando a partir de 380 miligramos (1.00 milimoles) de 3-metil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido (3 R, 4 R)-4-(2-n afta len-2-il-vin i I ) - p i r ro I id i n-1 ,3-dicarboxílico (mezcla de los isómeros E/Z) y 4.64 gramos (23.9 milimoles) de diazo-dicarboxilato de potasio. HPLC (método D): Rt = 4.297 minutos, MS (método F): M + Na = 406.1, M + H-Boc = 284.1. Paso 3 1-terbutil-éster del ácido (3R.4R)-4-(2-naftalen-2-il-etih-pirrol¡din-1 ,3-dicarboxílico Se prepara 1 -terbutil-éster del ácido (3R,4R)-4-(2-naftalen-2-il-etil)-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico de una manera análoga al 1-terbutil-éster del ácido (3R,4R)-4-fenetil-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico, empezando a partir de 335 miligramos (0.87 milimoles) de 3-metil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido (3R,4R)-4-(2-naftalen-2-il-etil)-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico. HPLC (método D): Rt = 3.844 minutos, MS (método F): M + H-Boc = 270.0, M-H = 368.2. 1 -terbutil-éster del ácido (3R*.4S*)-4-(3.5-bis-trif luoro-metil-fenin-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico (BB 19) A una solución de 0.333 gramos (0.976 milimoles) de metil-éster del ácido (3R*,4S*)-4-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-pirrolidin-3-carboxílico en 3 mililitros de tetrahidro-furano se le agregan 1.5 mililitros de agua y 0.4 mililitros de NaOH al 10 por ciento, seguido por 0.224 gramos (1.025 milimoles) de BOC20. Después de 3 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se absorbe en agua, se extrae con EtOAc, se seca sobre Na2S04, y se concentra. El residuo resultante se purifica sobre HPLC de fase inversa de preparación para dar el 1 -terbutíl-éster del ácido (3R*,4S*)-4-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico. HPLC (método D): Rt = 5.62 minutos; MS (método F): M-H = 426. Ácido (1 R,2S,4R)-2-terbutoxi-carbon¡l-amino-4-(7-metoxi-2-fen¡l-quinolin-4-iloxi)-ciclopentan-carboxílico (BB 20) Paso 1 Ácido (1 R,2S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-4-metilen-c¡clopentan-carboxílico A una solución de 0.79 gramos (5.60 milimoles) de ácido (1 R,2S)-2-amino-4-metilen-ciclopentan-carboxílico (para la preparación, ver J. Mittendorf y colaboradores, Synthesis 2003, 136) y 1.95 mililitros (14.0 milimoles) de trietil-amina en 20 mililitros de dioxano/H20 (3:1 volumen/volumen) se le agregan 1.22 gramos (5.60 milimoles) de Boc20. La mezcla de reacción se agita durante la noche y se evapora a sequedad para proporcionar el ácido (1R.2S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-4-metilen-ciclopentan-carboxílico crudo como un aceite amarillo pálido, el cual se utiliza sin mayor purificación. LC-MS (método C): Rt = 2.88 minutos, M + Na = 264.2, M-H = 240.1.
Paso 2 Ácido (1 R,2S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-4-oxo-ciclopentan-carboxílico Se burbujea ozono a través de una solución de 1.32 gramos (5.5 milimoles) de ácido (1 R,2S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-4-metilen-ciclopentan-carboxílico en 50 mililitros de MeOH a -78°C hasta que el color azul persiste. Luego, se burbujea argón a través de la solución hasta que se hace incoloro. Se agregan lentamente 2.01 mililitros (27.4 milimoles) de sulfuro de dimetilo a -78°C y la reacción se agita a esta temperatura durante 1 hora y luego se deja calentar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se evapora a sequedad y el residuo se absorbe con EtOAc y NaOH 1N. Las fases se separan y la fase acuosa se acidifica a un pH de 3 con HCI 1N. Se extrae dos veces con EtOAc, y las fases orgánicas combinadas se secan con Na2S04 y se evaporan a sequedad para proporcionar el ácido (1 R,2S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-4-oxo-ciclopentan-carboxílico como una espuma blanca, la cual se utiliza sin mayor purificación. LC-MS (método C): Rt = 0.992 minutos, M + Na = 266.1, M-H = 242.2. Paso 3 Ácido ( 1R,2S.4S)-2-ter butoxi-carbon i l-am i ??-4-h id roxi -ciclo- pentan-carboxílico A una solución de 1.34 gramos (5.51 milimoles) de ácido (1 R,2S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-4-oxo-ciclopentan-carboxilico en 30 mililitros de MeOH se le agregan lentamente 326 miligramos (8.26 milimoles) de borohidruro de sodio en porciones, y la mezcla de reacción se agita durante la noche. Se agregan EtOAc y HCI 1N y las fases se separan. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca con Na2S0 y se evapora a sequedad para proporcionar el ácido (1 R,2S,4S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-4-hidroxi-ciclopentan- carboxílico como una espuma blanca, la cual se utiliza sin mayor purificación. LC-MS (método C): Rt = 1.092 minutos, M + Na = 268.1, M-H = 244.1. Paso 4 etit-éster del ácido (1 R.2S,4S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-4- hidroxi-ciclopentan-carboxílico A una solución de 200 miligramos (0.815 milimoles) de ácido (1 R,2S,4S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-4-hidroxi-ciclopentan-carboxílico en 1.6 mililitros de MeOH y 1.6 mililitros de benceno se le agregan por goteo 0.82 mililitros (1.6 milimoles) de (trimetil-silil)-diazometano (2M en hexano) y la reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evapora a sequedad para proporcionar el metil-éster del ácido (1 R,2S,4S)-2-terbutox¡-carbonil-amino-4-hidroxi-ciclopentan-carboxílico como un sólido blanco, el cual se utiliza sin mayor purificación. LC-MS (método C): Rt = 2.468 minutos, M + Na = 282.0. Paso 5 Metil-éster del ácido (1 R.2S,4R)-2-terbutoxi-carbonil-amino-4-(7-metoxi-2-fenil-qu¡nolin-4-iloxi)-ciclopentan-carboxílico A una solución de 816 miligramos (3.15 milimoles) de metil-éster del ácido (1 R,2S,4S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-4-hidroxi-ciclopentan-carboxílico, 1.19 gramos (4.72 milimoles) de 7-metox¡-2-fenil-quinolin-4-ol (para la preparación, ver: N. Goudreau y colaboradores, J. Org. Chem, 2004, 69, 6185) y 2.12 gramos (7.87 milimoles) de trifenil-fosfina en 60 mililitros de tetrahidro-furano anhidro se le agregan por goteo 1.62 mililitros (7.87 milimoles) de azodicarboxilato de di-isopropilo a 0°C. La mezcla de reacción se deja llegar lentamente a la temperatura ambiente, y luego se agita durante 72 horas. Se agregan EtOAc y NaHC03 acuoso saturado, y las fases se separan. La capa orgánica se lava con H20, se seca con Na2S04 y se evapora a sequedad. El residuo se pasa por cromatografía mediante HPLC de preparación en fase inversa (CH3CN, H20, HC02H) para dar el metil-éster del ácido (1R,2S,4R)-2-terbutoxi-carbonil-amino-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-ciclopentan-carboxílico como un sólido blanco. HPLC (método D): Rt = 3.023 minutos, MS (método F): M + H = 493.1, M-H = 491.1. Paso 6 Ácido (1 R,2S,4R)-2-terbutoxi-carbonil-amino-4-(7-metox¡-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-ciclopentan-carboxi)ico Se agregan 41 miligramos (0.974 milimoles) de LiOH*H20 a una solución de 400 miligramos (0.812 milimoles) de metil-éster del ácido (1 R,2S,4R)-2-terbutoxi-carbonil-amino-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-ciclopentan-carboxílico en 30 mililitros de tetrahidro-furano/MeOH/H20 (3:1:1 volumen/volumen/volumen) a 0°C. La mezcla de reacción se deja alcanzar lentamente la temperatura ambiente y se continúa agitando durante la noche. Se agregan HCI 1N y EtOAc y las fases se separan. La capa orgánica se lava con H20, se seca con Na2S04 y se evapora a sequedad. El residuo se pasa por cromatografía mediante HPLC de preparación en fase inversa (CH3CN, H20, HC02H) para dar el ácido (1 R,2S,4R)-2-terbutoxi-carbonil-amino-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-ciclopentan-carboxílico como un sólido blanco. HPLC (método D): Rt = 1.245 minutos, MS (método F): M + H = 479.2, M-H = 477.0. G(1 R.2S -1-(1H-indol-7-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropin-amida del ácido (1 R.2S,4R)-2-amino-4-(7-metox¡-2-fenil-quinolin-4-ilox¡)-ciclopentan-carboxílico (BB 21) A una solución de 56 miligramos (0.073 milimoles) de terbutil-éster del ácido [(1 S,2R,4R)-2-[(1 R,2S)-1 -(1 H-indol-7-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil-carbamoil]-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-ciclopentil]-carbámico (ver el ejemplo 38) en 0.5 mililitros de dioxano se le agregan a temperatura ambiente 3 mililitros de HCI (4N en dioxano). Después de 2 horas a temperatura ambiente, el solvente se remueve al vacío y el residuo se utiliza sin mayor purificación. HPLC (método D): Rt = 5.23 minutos; MS (método F): 666 [M + H]. Clorhidrato de G(1 R,2S)-1 -(3-benciloxi-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-cicloprop¡H-amida del ácido (1 R,2S,4R)-2-amino-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-ciclopentan-carboxílico (BB 22) Una mezcla de 42 miligramos (0.050 milimoles) de terbutil-éster del ácido [(1 S,2R,4R)-2-[(1 R,2S)-1 -(S-bencMoxi-bencen-sulfonil-amino-carbonil^-vinil-ciclopropil-carbamoilJ^-íy-metoxi^-fenil-quinolin-4-iloxi)-ciclopentil]-carbámico (ver el ejemplo 37) en 2 mililitros de HCI (4M en dioxano) y 4 mililitros de dioxano se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. La evaporación a sequedad proporciona el clorhidrato de [(1 R,2S)-1 -(3-benciloxi-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil]-amida del ácido (1 R,2S,4R)-2-amino-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-ciclopentan-carboxílico como un sólido grisáceo. LC-MS (método C): Rt = 2.734 minutos, M-H = 730.9. Ácido (1R,2S.4S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-¡loxi)-ciclopentan-carboxílico (BB 23) A una solución de 182 miligramos (0.74 milimoles) de ácido (1 R,2S,4S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-4-hidroxi-ciclopentan-carboxílico en 4 mililitros de suifóxido de dimetilo se le agregan 229 miligramos (2.0 milimoles) de terbutilato de potasio y la mezcla se agita durante 90 minutos a temperatura ambiente. Se agregan 200 miligramos (0.74 milimoles) de 4-cloro-7-metoxi-2-fenil-quinolina (para la preparación, ver la Publicación Internacional Número WO 2003/99316) en tres porciones durante 45 minutos y se continúa agitando a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluye con agua, se extrae con EtOAc, se seca con Na2S04, se filtra y el solvente se remueve al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente de dicloro-metano -> dicloro-metano/MeOH 19:1 -> 1:1) para dar el compuesto del título. HPLC (método D): Rt = 5.19 minutos; MS (método F): 479 [M + H]. G? R.2S)-1 -(3-benciloxi-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropitl-amida del ácido M R.2S.4S)-2-amino-4-(7-metox¡-2- fenil-quinolin-4-iloxi)-ciclopentan-carboxílico (BB 24) A una solución de 19 miligramos (0.023 milimoles) de terbutil-éster del ácido [(1 S,2R,4S)-2-[(1 R,2S)-1 -(3-benciloxi-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil-carbamoil]-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-ciclopentil]-carbámico en 0.5 mililitros de dioxano se le agregan a temperatura ambiente 3 mililitros de HCI (4N en dioxano). Después de 2 horas a temperatura ambiente, el solvente se remueve al vacío y el residuo se utiliza sin mayor purificación. HPLC (método D): Rt = 5.45 minutos; MS (método F): 733 [M + H]. G(1 R.2S)-1 -(3-benciloxi-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropill-amida del ácido (S)-pirrolidin-3-carboxílico (BB 25) Paso 1 Terbutil-éster del ácido (S)-3-T(1 R.2S)-1 -(3-benciloxi-bencen-sulfon¡l-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil-carbamoil1-pirrolidin- 1 -carboxílico A una solución de 350 miligramos (1.63 milimoles) de 1-terbutil-éster del ácido (S)-pirrolidin-l ,3-dicarboxílico, 665 miligramos (1.63 milimoles) de N-((1R,2S)-1-amino-2-vinil-ciclopropan-carbonil)-3-benciloxi-bencen-sulfonamida y 0.85 mililitros (4.9 milimoles) de N-etil-di-isopropil-amina en N,N-dimetil-formamida (40 mililitros) se le agregan 627 miligramos (1.95 milimoles) de TBTU y la reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se diluye con EtOAc y HCI acuoso 1N, se extrae con EtOAc, se lava con salmuera, se seca con Na2S0 , se filtra y el solvente se remueve al vacío. El residuo se purifica mediante HPLC de preparación en fase inversa (método H) para dar el compuesto del título. HPLC (método D): Rt = 5.79 minutos; MS (método F): 568 [M-H]. Paso 2 G(1 .2S)-1-(3-benciloxi-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropill-amida del ácido (S)-pirrolidin-3-carboxílico A una solución de 669 miligramos (1.2 milimoles) de terbutil-éster del ácido (S)-3-[(1 R,2S)-1 -(3-bencíloxi-bencen-sulfonil-amino-carbon¡l)-2-vin¡l-ciclopropil-carbamoil]-pirrolidin-1 -carboxílico en 20 mililitros de dioxano se le agregan a temperatura ambiente 5 mililitros de HCI (4N en dioxano). Después de 3 horas a temperatura ambiente, el solvente se remueve al vacío y el residuo se utiliza sin mayor purificación. HPLC (método D): Rt = 5.14 minutos; MS (método F): 470 [ + H]. Ácido (3R*.4S*)-4-terbutoxi-carbonil-amino-1-naftalen-1 -ilmetil-pirrolidin-3-carboxílico (BB 26) Paso 1 Mono-metil-éster del ácido (3R*,4R*)-1 -bencil-pirrolidin-3,4-dicarboxílico A una suspensión de 12.0 gramos (90 milimoles) de fumarato de mono-metilo y 26.6 gramos (107 milimoles) de N-(metoxí-metil)-N-(trimetil-silil)-bencil-amida en dicloro-metano (150 mililitros) se le agrega ácido trifluoro-acético (150 microlitros) y la reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se remueve al vacío y el residuo se utiliza sin mayor purificación. MS (método F): 264 [M + H]. Paso 2 etil-éster del ácido (3R*,4S*)-1 -bencil-4-terbutoxi-carbonil-amino-pirrolidin-3-carboxílico A una solución de 27 gramos (89 milimoles) de mono-metil-éster del ácido (3R*,4R*)-1 -bencil-pirrolidin-3,4-dicarboxílico y 12.4 mililitros (89 milimoles) de NEt3 en tolueno (150 mililitros) se le agregan 19.3 mililitros (89 milimoles) de DPPA dentro de 10 minutos. La reacción se calienta lentamente a 90°C, después de que la evolución de gas se ha detenido (aproximadamente 15 minutos), se agregan 30 mililitros (390 milimoles) de terbutanol y la reacción se agita a 90°C durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se remueve al vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (gel de sílice, eluyente: hexano/EtOAc 4:1) para dar el compuesto del título. MS (método F): 335 [M + H]. Paso 3 Metil-éster del ácido (3R*.4S*)-4-terbutoxi-carbonil-amino-pirrolidin-3-carboxílico Una suspensión de 2 gramos (5.6 milimoles) de metil-éster del ácido (3R*,4S*)-1 -bencil-4-terbutoxi-carbonil-amino-pirrolidin-3-carboxílico y Pd sobre carbón al 10 por ciento (250 miligramos) en MeOH (50 mililitros) se agita bajo una atmósfera de H2 durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se filtra, se lava con MeOH y el filtrado se concentra y se seca al vacío para dar el compuesto del título, el cual se utiliza sin mayor purificación. MS (método F): 245 [M + H]. Paso 4 Metil-éster del ácido (3R*,4S*)-4-terbutoxi-carbonil-amino-1 -nafta len-1 -ilmetil-pirrolidin-3 -carboxilico A una solución de 1.37 gramos (5.6 milimoles) de metil-éster del ácido (3R*,4S*)-4-terbutoxi-carbonil-amino-pirrolidin-3-carboxílico y 2.1 mililitros (14 milimoles) de 1 -cloro-metil-naftalen en dicloro- metano (25 mililitros) se le agregan 1.2 mililitros (16.8 milimoles) de piridina y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se remueve al vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (gel de sílice, eluyente: hexano/EtOAc 9:1) para dar el compuesto del título. HPLC (método G): Rt = 3.94 minutos; MS (método F): 385 [M + H]. Paso 5 Ácido (3R*,4S*)-4-amino-1-naftalen-1-ilmetil-pirrolidin-3-carboxílico Una solución de 950 miligramos (2.5 milimoles) de metil-éster del ácido (3R*,4S*)-4-terbutoxi-carbonil-amino-1 - nafta len-1 -i I metí l-pirrolidin-3-carboxílico en HCI acuoso al 37 por ciento (20 mililitros) se agita 1 hora a temperatura ambiente, y 2 horas a 80°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se remueve al vacío y el residuo se utiliza sin mayor purificación. MS (método F): 271 [M + H], Paso 6 Ácido (3R*,4S*)-4-terbutoxi -carbón i l-am i ??-1-naf talen -1 -ilmetil-pirrolidin-3-carboxílico Una solución de 990 miligramos (2.5 milimoles) de ácido (3R*,4S*)-4-amino-1 -nafta le n-1 -ilmetil-pirrolidin-3-carboxílico, 596 miligramos (2.7 milimoles) de (BOC)20 y 1.04 mililitros (7.4 milimoles) de NEt3 en dioxano/H20 (5 mililitros, 3:1) se agita durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se acidifica con HCI 0.1N, se extrae con EtOAc, se seca con Na2S0 , se filtra y el solvente se remueve al vacío. El residuo se utiliza sin mayor purificación. MS (método F): 371 [M + H]. Terbutil-éster del ácido G(1 R.2S)-1 -(1 H-indol-7-sulfonil-amino-carbonin-2-vinil-ciclopropin-carbámico (Clorhidrato) (BB 27) Paso 1 Terbutil-éster del ácido G? R.2S)-1 -(1 H-indol-7-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopro pill -car bá mico Una mezcla de 8.3 gramos (37 milimoles) de ácido (1R,2S)-1-terbutoxi-carbonil-amino-2-vinil-ciclopropan-carboxílico y 9.0 gramos (55 milimoles) de carbonil-di-imidazol en 200 mililitros de tetrahidro-furano se pone a reflujo durante 1 hora, se enfría a temperatura ambiente y se agregan 8.6 gramos (44 milimoles) de amida del ácido 1 H-indol-7-sulfónico (preparado como se describe en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 468300, Julio de 1987), y 8.3 mililitros (55 milimoles) de 1 ,8-diaza-biciclo-[5.4.0]-undec-7-eno. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche, se diluye con EtOAc y se lava tres veces con solución de NaHC03 acuoso. Las capas orgánicas combinadas se extraen con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04 y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (gel de sílice, eluyente: dicloro-metano/MeOH 19:1) para dar el compuesto del título. TLC (hexano/EtOAc 1:1): Rf = 0.52; LC-MS (método C): Rt = 3.803, M + H = 404.2. Paso 2 Terbutil-éster del ácido f(1 R,2S)-1 -(1 H-indol-7-sulfonil-amino-carbonil¾-2-vinil-ciclopropin-carbámico (Clorhidrato) Una mezcla de 8.2 gramos (20 milimoles) de terbutil-éster del ácido [(1 R,2S)-1-(1 H-indol-7-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclo-propil]-carbámico y 38 mililitros de HCI (4M en dioxano) en 38 mililitros de dioxano se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla se concentra bajo presión reducida y se co-evapora con dicloro-metano para dar el compuesto del título. LC-MS (método C): Rt = 1.025, M + H = 304.1. Clorhidrato de N-((1 R.2S)-1 -amino-2-vinil-ciclopropan-carbonil)- 2-metil-amino-bencen-sulfonamida (BB 28) Paso 1 2-trimetil-silanil-etil-éster del ácido (2-sulfamoil-fenil)-carbámico A una solución de 27.0 gramos (0.157 moles) de 2-amino- bencen-sulfonamida y 17.0 gramos (0.160 moles) de Na2C03 en una mezcla de 150 mililitros de dioxano y se agregan 150 mililitros de H20 a la solución de 28.9 gramos (0.160 moles) de Teoc-CI en 50 mililitros de dioxano a 0°C, y la mezcla resultante se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. Se agregan 200 mililitros de HCI 1N y 300 mililitros de éter. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae dos veces cada una con 300 mililitros de Et20. Las fases orgánicas combinadas se secan con MgS04 y se concentra al vacio. El residuo se pasa por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente de hexanos/EtOAc 6:1 a hexanos/EtOAc 2:1) para dar el 2- trimetil-silanil-etil-éster del ácido (2-sulfamoil-fenil)-carbámico como un sólido blanco. LC-MS (método C): Rt = 4.13 minutos; M + Na = 339.0, M-1 = 315.1. Paso 2 2-trimetil-silanil-etil-éster del ácido G2-G((1 R.2S)-1 -terbutoxi-carbon¡l-amino-2-v¡nil-ciclopropan-carbonil)-sulfamo¡H-fen¡n-carbámico A una solución de 8.6 gramos (37.8 milimoles) de ácido (1 R,2S)-1 -terbutoxi-carbonil-amino-2-vinil-ciclopropan-carboxílico en 120 mililitros de tetrahidro-furano se le agregan 9.69 gramos (56.8 milimoles) de carbonil-di-imidazol y la mezcla se agita a 70°C durante 2 horas. La mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente y se agregan 12.8 gramos (40.5 milimoles) de 2-trimetil-silanil-etil-éster del ácido (2-sulfamoil-fenil)-carbámico y 8.6 mililitros (56.8 milimoles) de 1 ,8-diaza-biciclo-[5.4.0]-undec-7-eno. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. Se agregan 400 mililitros de EtOAc y la mezcla se lava dos veces cada vez con 150 mililitros de HCI 0.5N. La capa orgánica se seca con MgS04 y se concentra al vacío. El residuo se pasa por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos/EtOAc 6:1 a EtOAc) para dar el 2-trimetil-silanil-etil-éster del ácido [2-[((1 R,2S)-1 -terbutoxi-carbonil-amino-2-vinil-ciclopropan-carbonil)-sulfamoil]-fenil]-carbámico como un aceite incoloro. LC-MS (método C): Rt = 4.97 minutos; M + Na = 548.2, M-1 = 524.2. Paso 3 Terbutil-éster del ácido G(1 R.2S)-1 -(2-amino-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-v¡nil-ciclopropiH-carbám¡co Una mezcla de 10 gramos (19.0 milimoles) de 2-trimetil-silanil-etil-éster del ácido [2-[((1 R,2S)-1 -terbutoxi-carbonil-amino-2-vinil-ciclopropan-carbon¡l)-sulfamoil]-fenil]-carbámico y 8.5 gramos (57.1 milimoles) de fluoruro de tetraetil-amonio en 150 mililitros de acetonitrilo se agita a 90°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se concentra al vacío y el residuo se pasa por cromatografía sobre gel de sílice (CH2CI2/MeOH 98:2 a 9:1) para dar el terbutil-éster del ácido [(1 R,2S)-1 -(2-amino-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil]-carbámico como un sólido blanco. LC-MS (método C): Rt = 3.75 minutos; M + Na = 404.0, M-1 = 380.0. Paso 4 Terbutil-éster del ácido G? R.2S)-1 -(2-metil-amino-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil-carbámico Se agregan 178 microlitros (2.83 milimoles) de yoduro de metilo a una mezcla de 1.08 gramos (2.83 milimoles) de terbutil-éster del ácido [(1 R,2S)-1 - (2-am¡no-bencen-sulfonil-amino-carbon¡l)-2-vinil-ciclopropil]-carbámico y 435 miligramos (3.11 milimoles) de K2C03 en 30 mililitros de N ,N-dimetil-formamida. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentra al vacío y el residuo se pasa por cromatografía mediante HPLC de preparación en fase inversa (CH3CN, H20, HC02H) para dar el terbutil-éster del ácido [(1 R,2S)-1 - (2-metil-amino-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropilj-carbámico como un sólido blanco. LC-MS (método C) Rt = 4.025; M + H = 396.0. Paso 5 Clorhidrato de N-((1R,2S)-1 -amino-2 -v inil-ciclop ropa n-c arbonil)-2-metil-amino-bencen-sulfonamida Una mezcla de 558 miligramos (1.41 milimoles) de terbutil-éster del ácido [(1 R,2S)-1 -(2-metil-amino-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil]-carbámico en 3.5 mililitros de HCI (4M en dioxano) y 3.5 mililitros de dioxano se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La evaporación del solvente proporciona el clorhidrato de N-((1 R,2S)-1 -am ino-2-vinil-ciclopropan-carbonil)-2-metil-a m i no-be ncen-sulfonamida como un sólido amarillento. HPLC (método E): Rt = 0.952 minutos; LC-MS (método C): Rt = 0.870; M + H = 296.0. N-((1 R.2S)-1 -amino-2-vinil-ciclopropan-carbonil)-3-bencilox¡-bencen-sulfonamida (BB 29) Paso 1 1 -ben ci i oxi -3 -bromo-benceno Se tratan 3-bromo-fenol (19 gramos) y bromuro de bencilo (15.7 mililitros) en acetona (200 mililitros) con carbonato de potasio (60.1 gramos) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 72 horas. La reacción se filtra y la torta del filtro se lava con acetona. El filtrado se concentra y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente de hexanos/acetato de etilo 96:4) para dar el 1 -benciloxi-3-bromo-benceno como un sólido blanco. Paso 2 3-bencilox i-be ncen -sulfonamida Una solución de 1 -benciloxi-3-bromo-benceno (28.3 gramos) en Et20 (375 mililitros) se enfría a -70°C y se trata con TMEDA (19.2 mililitros) y n-BuLi en hexano (1.6 M, 79 mililitros). La solución se agita a -70°C durante 1 hora y se transfiere a una solución fría (-70°C) de S02 (54.4 gramos) en Et20 (375 mililitros). La mezcla se mantiene a -70°C durante 15 minutos, luego se deja calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se evapora y el residuo se suspende en fosfato de sodio acuoso (1M, 750 mililitros, pH 6). Se agrega EtOAc (500 mililitros) y la solución se enfría a 0°C. Se agrega lentamente N-cloro-succinimida (43.5 gramos) y el pH se reajusta a un pH de 6 mediante la adición de Na3P0 . La mezcla de reacción se agita vigorosamente durante 1 hora. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H20 y salmuera, se secan y se concentran para dar el aceite amarillento. El residuo se disuelve en dioxano (400 mililitros) y se agrega NH3 en H20 (28 por ciento, 200 mililitros). La mezcla de reacción se agita durante 12 horas y luego se concentra a sequedad. El residuo se pasa por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente de hexanos/EtOAc 4:1 a 3:7) para dar 19.5 gramos de 3-benciloxi-bencen-sulfonamida como un polvo blanco. MS (método F): M-H = 262.
Paso 3 Terbutil-éster del ácido G(1 R.2S)-1 -(3-benciloxi-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-vin¡l-cicloprop¡n-carbámico Una solución de ácido (1 R,2S)-1 -terbutoxi-carbonil-amino-2-vinil-ciclopropan-carboxílico (700 miligramos) en tetrahidro-furano (10 mililitros) se trata con carbonil-di-imidazol (789 miligramos) y la mezcla de reacción se agita a 65°C durante 30 minutos. La mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente y se agregan 3-benciloxi-bencen-sulfonamida (1.05 gramos) y 1 ,8-diaza-biciclo-[5.4.0]-undec-7-eno (0.697 mililitros). La solución se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se absorbe en EtOAc, se lava con HCI 1M (acuoso), NaHC03 acuoso, y salmuera, se seca con Na2S04, y se concentra. El residuo se pasa por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente de hexanos/EtOAc 73 a EtOAc, luego EtOAc/MeOH 9:1) para dar el terbutil-éster del ácido [(1 R,2S)-1 -(3-benciloxi-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil]-carbámico. MS (método F): M + H = 473. Paso 4 N-((1 R,2S)-1 -amino-2vinil-ciclopropan-carbonil)-3-benciloxi-bencen-sulfonamida Una solución de terbutil-éster del ácido [(1 R,2S)-1 -(3-benciloxi-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil]-carbámico (850 miligramos) en dioxano (5 mililitros) se trata con HCI en dioxano (4M, 10 mililitros) y se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se evapora para dar el clorhidrato de N-((1R,2S)-1 -amino-2-vinil-ciclopropan-carbonil)-3-benciloxi-bencen-sulfonamida. MS (método F): M + H = 373.
Ejemplo 49 ((S)-f(S)-1-r(R)-3-(2-carbamoil-1-ciclobutil-metil-2-oxo-etil-carbamoil)-4-(4-cloro-bencil)-piperazin-1 -carbon¡n-2.2-dimetil-propil-carbamoil>-ciclohexil-metil)-amida del ácido pirazin-2-carboxílico Paso A: Metil-éster del ácido (R)-1 -(4-cloro-bencil)-piperaz¡n-2-carboxílico Se mezclan metil-éster del ácido R-4N-Boc-piperazin-2-carboxílico (679.4 miligramos, 2.78 milimoles) y 4-cloro-benzaldehído (390.94 miligramos, 2.78 milimoles) en dicloro-metano (10 mililitros) durante 30 minutos. Se agrega triacetoxi-borohidruro de sodio (800 miligramos, 3.77 milimoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agrega agua. La capa orgánica se extrae con dicloro-metano dos veces (30 mililitros, 2 veces). La solución de dicloro-metano se trata con ácido trifluoro-acético (30 mililitros). Después de 4 horas, el solvente se evapora y se vuelve a disolver en agua. La solución de agua se basifica mediante la adición de K2C03 (sólido). La solución de agua se extrae con EtOAc tres veces. La capa orgánica se seca sobre NaS0 . El producto es un aceite incoloro (748 miligramos, 100 por ciento) después de remover el solvente a sequedad, m/z encontrada ES+ = 269. Paso B: Metil-éster del ácido (R¾-1 -(4-cloro-bencil)-4-((S)-2-((S)-2-ciclohexil-2-r(pirazin-2-carbonil)-aminoT-acetil-amino>-3,3-dimetil-butiril)-piperazin-2-carboxílico Una solución de dicloro-metano (5 mililitros) de ácido (S)-2-{(S)-2-ciclohexil-2-[(pirazin-2-carbonil)-amino]-acetil-amino}-3,3-dimetil-butírico (268 miligramos, 0.71 milimoles) se trata con 1,3-diciclohexil-carbo-di-imida (160 miligramos, 0.77 milimoles) y 7-aza-1-hidroxilo (96.9 miligramos, 0.71 milimoles). Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla de reacción se trata con una solución de tetrahidro-furano (5 mililitros) de metil-éster del ácido (R)-1-(4-cloro-bencil)-piperazin-2-carboxílico (174 miligramos, 0.65 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. El sólido blanco se remueve mediante filtración. Los filtrados se concentran al vacío para dar un residuo que se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea del 2 por ciento al 100 por ciento de EtOAc/hexano. Se obtiene el producto como un aceite incoloro (369 miligramos), m/z encontrada ES+ = 627. Paso C: Ácido (R)-1 -(4-cloro-bencil)-4-((S)-2-{ (S)-2-ciclohexil-2-r(pirazin-2-carbonil)-amino1-acetil-amino>-3,3-dimetil-butiril)-piperazin-2-carboxílico A la solución del compuesto de metil-éster del ácido (R)-1-(4-cloro-bencil)-4-((S)-2-{(S)-2-ciclohexil-2-[(pirazin-2-carbonil)-amino]-acetil-amino}-3,3-dimetil-butiril)-piperazin-2-carboxílico (369 miligramos, 0.589 milimoles) en tetrahidro-furano/H20 (10 mililitros/14 mililitros) se le agrega hidróxido de litio (53 miligramos, 1.26 milimoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se acidifica mediante HCI 1N. La capa acuosa se extrae mediante EtOAc. Se seca sobre NaS04. El producto se obtiene como un sólido blanco (390 miligramos) después de remover el solvente a sequedad, m/z encontrada ES+ = 613. Paso D: ((S)-f (S)-1 -G( R)-3-(2-carbamoil-1 -ciclobutil-metil-2-hidroxi-etil-carbamoil)-4-(4-cloro-bencil)-piperazin-1 -carbón ill-2,2-dimetil-propil-carbamoil)-ciclohexil-metil)-am¡da del ácido pirazin-2-carboxílico Se mezclan ácido (R)-1 -(4-cloro-bencil)-4-((S)-2-{(S)-2-ciclohexil-2-[(pirazin-2-carbonil)-amino]-acetil-amino}-3,3-dimetil-butiril)-piperazin-2-carboxílico (62.72 miligramos, 0.1 milimoles) clorhidrato de 1 -etil-3-(3'-(dimetil-amino)-propil)-carbo-di-imida (28.65 miligramos, 0.15 milimoles), 1 -hidroxi-benzotriazol (20.26 miligramos, 0.15 milimoles) en CH2CI2/N,N-dimetil-formamida (3 mililitros/3 mililitros). Se agrega N-metil-morfolina (0.04 mililitros, 0.36 milimoles). La mezcla se agita durante 16 horas. Se purifica mediante Biotage, del 2 por ciento al 100 por ciento de EtOAc/hexano, luego del 2 por ciento al 10 por ciento de MeOH/hexano. El producto se obtiene como 50 miligramos de aceite incoloro, m/z encontrada ES+ = 766. Paso E: ((S )-((S)-1 -r(R)-3-(2-carbamoil-1 -ciclobutil-meti l-2-oxo-etil-carbamoil)-4-(4-cloro-bencil)-piperazin-1 -carbonill-2,2-dimetil-propil-carbamoil)-ciclohexil-metil)-amida del ácido pirazin-2-carboxílico A una solución de dicloro-metano (5 mililitros) de ((S)-{(S)-1-[( R)-3-(2-carba moi 1-1 -ciclobutil-meti l-2-h id roxi-etil-carba mo i l)-4-(4-cloro-be nci l)-pi pe razi n- 1 -carbón i l]-2,2-dimet¡ l-pro pil-carba moi I}-ciclohexil-metil)-amida del ácido piperazin-2-carboxílico se le agrega peryodinano Dess- Martin (49.96 miligramos, 0.12 milimoles). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y se apaga con NaS03 al 10 por ciento (10 mililitros) durante 20 minutos. La mezcla resultante se extrae con EtOAc. El residuo resultante se purifica mediante Biotage del 2 por ciento al 10 por ciento de EtOAc/hexano, luego del 2 por ciento al 20 por ciento de MeOH/EtOAc. El producto se obtiene como un sólido blanco (25.9 miligramos, m/z encontrada ES+ = 764.
Ejemplo 50 ((S)- (S)-1-r(R)-3-(2-carbamoil-1-ciclobutil-metil-2-oxo-etil-carbamoil)-4-(4-clorofenil)-piperazin-1 -carbonil1-2,2-dimetil-propil-carbamoil>-ciclohexil-metil)-amida del ácido pirazin-2-carboxílico El compuesto del título se prepara mediante el proceso del ejemplo 49, en el cual se utiliza el metil-éster del ácido (R)-1-(4-cloro-fenil)-piperazin-2-carboxílico, como se prepara más adelante (después del tratamiento con ácido trifluoro-acético y la basificacion con carbonato de sodio), en lugar de metil-éster del ácido (R)-1-(4-cloro-bencil)-piperazin-2-carboxílico.
Metil-éster del ácido (R)-1 - 4-cloro-fenil)-piperazin-2-carboxílico Se mezclan metil-éster del ácido R-4N-Boc-piperazin-2- carboxílico (4.0 gramos, 16.4 milimoles) y ácido 4-cloro-fenil-borónico (5.0 gramos, 32.8 milimoles) en dicloro-metano (50 mililitros), seguido por la adición de acetato cúprico (3.0 gramos, 16.4 milimoles), tamices moleculares de 4Á (1 gramo) y piridina (3.28 mililitros, 32.8 milimoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 50 horas. La mezcla de reacción se concentra directamente al vacío, se diluye con acetato de etilo, y se filtra a través de Celite. El filtrado orgánico se concentra y el residuo remanente se purifica sobre cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con hexano y acetato de etilo para dar 860 miligramos como un sólido blanco.
Ejemplo 51 (2-carbamoil-1 -ciclobutil-metil-2-oxo-et¡l)-amida del ácido (3S.4R)-1-r(S)-2-(3-terbutil-ureido¾-3,3-dimetil-butirin-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-carboxílico Paso A: etil-éster del ácido (2S,3R)-3-(4-cloro-fenm-2-metil-amino-metil-butírico Se agrega una solución de diazometano de TMS 2M (370 microlitros, 0.75 milimoles) a una solución del 1 (200 miligramos, 0.613 milimoles) en 2 mililitros de tolueno y 1 mililitro de etanol a temperatura ambiente. Se observa una solución clara. La reacción se agita hasta que se confirme la conversión completa del material de partida mediante análisis de LC S. La reacción se concentra al vacío para dar el producto deseado como un aceite incoloro. Al producto crudo se le agregan 5 mililitros de HCI 4M en dioxano y se agita durante 4 horas a temperatura ambiente en un frasco de reacción sellado. Se observa la conversión completa del material de partida, y la reacción se concentra al vacío para proporcionar 139 miligramos del 2 deseado como un sólido blanco, m/z encontrada en ES+ = 240.2. Paso B: Ácido (S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3.3-dimetil-butírico 2a Se agregan Boc-anhídrido (1.84 gramos, 8.38 milimoles), trietil-amina (1.2 gramos, 11.43 milimoles) a la solución 1a (1 gramo, 7.62 milimoles) en 20 mililitros de CH2CI2 anhidro a temperatura ambiente. Se observa la suspensión del material de partida. Después de 30 minutos, se agregan 5 mililitros de tetrahidro-furano anhidro a la mezcla de reacción, y la reacción aparece como solución clara. La reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La conversión del material de partida se observa mediante LCMS. La reacción se concentra al vacío y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con hexano y acetato de etilo para dar 1.32 gramos del 2a deseado como cristales blancos, m/z encontrada en ES+ = 232.3, m/z en ES- = 230.3. Paso C: Metil-éster del ácido (3S,4R)-1 -((S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3,3-dimetil-butiril)-4-(4-cloro-fenil)-pirrol¡din-3-carboxílico 3 Se agrega reactivo BOP (210 miligramos, 0.476 milimoles), 2 (131 miligramos, 0.476 milimoles), 2a (100 miligramos, 0.432 milimoles) y N-metil-morfolina (143 microlitros, 1.30 milimoles) a 1 mililitro de CH2CI2 anhidro, y 1 mililitros de ?,?'-dimetil-formamida anhidra a 0°C bajo una atmósfera de N2. Se obtiene una solución clara después de 5 minutos de agitación. Se continua agitando la reacción durante 4 horas. La mezcla de reacción se apaga con NaHC03 saturado, se extrae, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre una columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano y acetato de etilo para dar 118 miligramos del 3 deseado como un aceite incoloro, m/z encontrada en ES+ = 453.0, m/z en ES-= 451.0. Paso D: Metil-éster del ácido (3S,4R)-1 -f(S)-2-(3-terbutil-ureido)-3,3-dimetil-butir¡n-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-carboxílico Se agregan 5 mililitros de HCI 4M en dioxano a la solución 3 (118 miligramos, 0.261 milimoles) CH2CI2 anhidro, y se agita durante 4 horas a temperatura ambiente en un frasco de reacción sellado. Se observa la conversión completa del material de partida y la reacción se concentra al vacío. Al producto crudo en 3 mililitros de CH2CI2 anhidro, se le agregan isocianato de terbutilo (28.5 miligramos, 0.287 milimoles), y N-metil-morfolina (29.0 miligramos, 0.287 milimoles) a 0°C y se agita durante la noche. La reacción se concentra al vacío para proporcionar 100 miligramos del 4 deseado como un aceite incoloro, m/z encontrada en ES+ = 452.0. Paso E: Ácido (3S.4R)-1 -r(S)-2-(3-terbutil-ureido)-3.3-dimetil-b uti r i IT-4-(4-c loro-fe ni l)-ptr rol idin-3-carboxíl ico Se agrega LiOH (12.3 miligramos, 0.55 milimoles) a la solución 4 (100 miligramos, 0.22 milimoles) en 3 mililitros de tetrahidro-furano y 1 mililitro de H20 a temperatura ambiente, y se agita durante 3 horas. Se observa la conversión completa del material de partida. La mezcla de reacción se apaga con cloruro de amonio, se extra, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre columna de gel de sílice, eluyendo con hexano y acetato de etilo para dar 50.2 miligramos del 5 deseado como un aceite incoloro, m/z encontrada en ES+ = 438.3, m/z en ES- = 436.4. Paso F: (2-carbamoil-1 -ciclobutil-metil-2-hidroxi-et¡l)-amida del ácido (3S.4R)-1-r(S)-2-(3-terbutil-ureido)-3.3-dimetil-but¡rin-4-(4-cloro-fenil)-pirrolid¡n-3-carboxílico Se agregan EDC.HCI (33.7 miligramos, 0.171 milimoles), 1-hidroxi-benzotriazol (23.4 miligramos, 0.171 milimoles), 5 (50 miligramos, 0.114 milimoles), 5a (23.6 miligramos, 0.126 milimoles) y N-metil-morfolina (50.5 microlitros, 0.457 milimoles) a 3 mililitros de CH2CI2 anhidro y 2 mililitros de N.N'-dimetil-formamida anhidra a 0°C bajo una atmósfera de N2. Se obtiene una solución clara después de 5 minutos de agitar. La reacción se continua agitando durante la noche. La mezcla de reacción se apaga con agua, se extrae, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra al vacío para dar 50.7 miligramos del 6 deseado como un aceite incoloro, m/z encontrada en ES+ = 592.5, m/z en ES- = 591.
Paso G: (2-carbamoil-1 -c¡clobutil-metil-2-oxo-etil)-amida del ácido (3S.4R)-1-r(S)-2-(3-terbutil-ureido)-3.3-dimetil-butir¡n-4-(4-cloro-fenil)-p¡rrolidin-3-carboxílico Se agrega reactivo DMP (54.6 miligramosO.1317 milimoles) a la solución 6 (50 miligramos, 0.084 milimoles) en 5 mililitros de CH2CI2 anhidro a 0°C y se agita durante 1 hora. La mezcla de reacción se apaga con sulfito de sodio al 10 por ciento, se extrae, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con hexano y acetato de etilo para dar 20 miligramos del 7 deseado como un sólido blanco, m/z encontrada en ES+ = 590.57, m/z en ES- = 588.62. Ejemplo 53: Procedimiento genérico para la preparación de los compuestos de queto-sulfonamida de la invención.
Ejemplo 54: G(1 R.2S)-1 -(3-benciloxi-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropin-amida del ácido (S)-1 -qu¡nolin-4-ilmetil-p¡rrolidin-3-carboxílico Se tratan [(1 R,2S)-1 -(3-benciloxi-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-cicloprop¡l]-amida del ácido (S)-pirrolidin-3-carboxílico (0.1 gramos) y quinolin-4-carboxi-aldehído (0.033 gramos) en 2 mililitros de CH2CI2 con triacetoxi-boro-hidruro de sodio (0.071 gramos) y se agita durante la noche a temperatura ambiente.
Se agrega más triacetoxi-boro-hidruro de sodio (0.071 gramos) en tetrahidro-furano junto con 2 gotas de ácido acético. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 72 horas, se absorbe en CH2CI2, se extrae con NaHC03 acuoso, y se concentra hasta un aceite. El residuo se pasa por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente de CH2CI 2/MeOH 95:5 a 9:1) para dar la [(1R,2S)-1-(3-benciloxi-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil]-amida del ácido (S)-1 -quinolin-4-ilmetil-pirrolidin-3-carboxílico como un polvo blanco. API-MS: M + 1 = 611. Ejemplo 55: G(1 R,2S)-1 -(3-benciloxi-bencen-sulfonil-am¡no-carbonil)-2-vinil-ciclopropin-amida del ácido (S)-1 -naftalen- -ilmetil-pirrolidin-3-carboxílico Una solución de clorhidrato de [(1 R,2S)-1 -(3-benciloxi-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil]-amida del ácido (S)-pirrolidin-3-carboxílico (0.08 gramos), 1 -(cloro-metil)-naftalen (0.033 gramos) y K2C03 (0.066 gramos) en 1 mililitro de N,N'-dimetil-formamida se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se absorbe en HCI 1N, se extrae con EtOAc, y se concentra. El residuo se pasa por cromatografía mediante HPLC de preparación en fase inversa (CH3CN, H20, ácido trifluoro-acético) para dar la [(1 R,2S)-1 -(3-benciloxi-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2- vinil-ciclopropil]-amida del ácido (S)-1 -naftalen-1 -ilmetil-pirrolidin-3- carboxílico como un polvo blanco. API-MS: M + 1 = 610. Ejemplo 56: Clorhidrato de G(1 R.2S)-1 -(3-benciloxi-bencen-sulfonil-amino- carbonil)-2-v¡nil-ciclopropil1-amida del ácido (S)-pirrolidin-3- carboxílico Paso A: Se prepara la G? R.2S)-1 -(3-benciloxi-bencen-sulfonil- amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropin-amida del ácido (S)- pirrolidin-3-carboxílico como sigue: Se tratan 3-bromofenol (19 gramos) y bromuro de bencilo (15.7 mililitros) en acetona (200 mililitros) con carbonato de potasio (60.1 gramos) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 72 horas. La reacción se filtra y la torta del filtro se lava con acetona. El filtrado se concentra y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente de hexanos/EtOAc 96:4) para dar el 1 -benciloxi-3-bromo-benceno como un sólido blanco.
Paso B: l.2eqBuLi enhexano, 1.2eqTNEDA,8e SO. en Eto, 3 eq N-cloro-succinimida ??,?, -75 <C to 25 °C, luego dioxano aq NHS.25 c, 16 h Una solución de 1 -benciloxi-3-bromo-benceno (28.3 gramos) en Et20 (375 mililitros) se enfría a -70°C y se trata con TMEDA (19.2 mililitros) y n-BuLi en hexano (1.6 M, 79 mililitros). La solución se agita a -70°C durante 1 hora y se transfiere en una solución fría (-70°C) de S02 (54.4 gramos) en Et20 (375 mililitros). La mezcla se mantiene a -70°C durante 15 minutos, entonces se deja calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se evapora y el residuo se suspende en fosfato de sodio acuoso (1M, 750 mililitros, pH de 6). Se agrega EtOAc (500 mililitros) y la solución se enfría a 0°C. Se agrega lentamente N-cloro-succinimida (43.5 gramos) y se reajusta el pH a un pH de 6 mediante la adición de Na3P04. La mezcla de reacción se agita vigorosamente durante 1 hora. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H20 y salmuera, se secan y se concentran para dar un aceite amarillento. El residuo se absorbe en dioxano (400 mililitros) y se agrega NH3 en H20 (28 por ciento, 200 mililitros). La mezcla de reacción se agita durante 12 horas y luego se concentra a sequedad. El residuo se pasa por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente de hexanos/EtOAc 4:1 a 3:7) para dar la 3-benciloxi-bencen-sulfonamida como un polvo blanco. API-MS: M-1 = 262. Paso C: Una solución de 0.7 gramos de ácido (1 R,2S)-1 -terbutoxi-carbonil-amino-2-vinil-ciclopropan-carboxílico (preparado como se describe en Journal of Organic Chemestry (Periódico de Química Orgánica), 2005, 5869-5879) en tetrahidro-furano (10 mililitros) se trata con carbonil-di-imidazol (0.789 gramos) y la mezcla de reacción se agita a 65°C durante 30 minutos. La mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente y se agregan 3-benciloxi-bencen-sulfonamida (1.05 gramos) y 1 ,8-diaza-biciclo-[5.4.0]-undec-7-eno (0.697 mililitros). La solución se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se absorbe en EtOAc, se lava con HCI acuoso 0.1N, NaHC03 acuoso, y salmuera, se seca con Na2S04, y se concentra. El residuo se pasa por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente de hexanos/EtOAc 7:3 a EtOAc, luego EtOAc/MeOH 9:1) para dar el terbutil-éster del ácido [(1 R,2S)-1 -(3-benciloxi-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil]-carbámico. API-MS: M + 1 = 473.
Paso D: Una solución de terbutil-éster del ácido [(1 R,2S)-1 -(3-benciloxi- bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil]-carbámico (0.85 gramos) en dioxano (5 mililitros) se trata con HCI en dioxano (4N, 10 mililitros), y se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se evapora para dar el clorhidrato de N-((1R,2S)- 1 -amino-2-vinil-ciclopropan-carbonil)-3-benciloxi-bencen-sulfon- amida. API-MS: M + 1 = 373.
Paso E: Una solución de 1 -terbutil-éster del ácido ( S) -p i r ro I i d i n- 1 ,3- dicarboxílico (0.35 gramos), ((1 R,2S)-1 -amino-2-vinil-ciclopropan- carbonil)-3-benciloxi-bencen-sulfonamida (0.665 gramos) y base de Hunig (0.852 mililitros) en 4 mililitros de ?,?-dimetil-formamida se trata con TBTU (0.627 gramos) y se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se trata con HCI 0.1 N, se extrae con EtOAc, se lava con NaHC03 acuoso saturado, salmuera, y se concentra al vacío. El producto crudo se pasa por cromatografía mediante HPLC de preparación en fase inversa (CH3CN, H20, ácido trifluoro-acético) para dar el terbutil-éster del ácido (S)-3-[(1 R,2S)-1 -(3-benciloxi-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil-carbamoil]-pirrolidin-1 -carboxílico. API-MS: M- = 568.
Paso F: Una suspensión de terbutil-éster del ácido (S)-3-[(1 R,2S)-1 -(3-benciloxi-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil-carbamoil]-pirrolidin-1 -carboxílico (0.669 gramos) y HCI 4N en dioxano (5 mililitros) en 20 mililitros de dioxano se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentra al vacío, se trata con MeOH, y se concentra otra vez para dar el clorhidrato de [(1 R,2S)-1 -(3-benciloxi-bencen-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil]-amida del ácido (S)-pirrolidin-3-carboxílico. API-MS: M + 1 = 470.
Ejemplo 57: 57a 57b 57c Se agregan (S)-(-)-metil-bencil-amina (3 mililitros, 2.82 gramos, 23.3 milimoles) y ácido acético glacial (1.33 mililitros, 1.39 gramos, 23.3 milimoles) a una solución de 57a (3.0 gramos, 0.11 milimoles) en etanol absoluto (45 mililitros) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agrega ciano-boro-hidruro de socio (2.93 gramos, 46.6 milimoles) y la mezcla resultante se agita y se calienta a 75°C. La mezcla se concentra al vacío y el residuo se diluye con agua y se extrae con dietil-éter, se seca sobre Na2S0 , y se filtra. El filtrado se evapora a sequedad y el residuo se pasa a través de un tapón de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano (1:2). El eluyente se evapora a sequedad y el residuo se disuelve en acetato de etilo y se trata con una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano (4M, 3.1 mililitros). La mezcla se enfria a 0°C y se deja reposar durante 3 horas. El precipitado resultante se recolecta mediante filtración y se lava con acetato de etilo frío para dar el producto 3c como un sólido blanco (1.17 gramos). m/z encontrada ES+ = 363. Paso 57B: 57c 57d Se agrega paladio sobre carbono (10 por ciento, 1 gramo) a una solución del 57c (1.4 gramos, 3.5 milimoles) en etanol (150 mililitros) y la solución se hidrogena bajo un globo de hidrógeno durante 24 horas. La mezcla se filtra a través de Celite y el filtrado se evapora a sequedad para dar el producto 57d como una espuma blanca (965 miligramos), m/z encontrada ES+ = 259. Paso 57C: 57e 57f Se agrega trietil-amina (3.66 mililitros, 2.66 gramos, 26.3 milimoles) a una suspensión 57e (1.2 gramos, 8.75 milimoles) en tolueno (46 mililitros) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se agrega por goteo una solución de trifosgeno (2.86 gramos, 9.64 milimoles) en tolueno (4 mililitros), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se filtra y el filtrado se evapora a sequedad para dar el producto crudo 57f, el cual se utiliza directamente, sin mayor purificación. Paso D: 57d 57f 57g Una solución de 57f (654 miligramos, 3.52 rrrilimoles) en tetrahidro-furano seco (6 mililitros) se agrega a una mezcla agitada de 57d (965 miligramos, 3.28 milimoles) en trietil-amina (1.37 mililitros, 993 miligramos, 0.98 milimoles) en tetrahidro-furano seca (9 mililitros). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se remueve mediante filtración, y el filtrado se evapora a sequedad. El residuo se disuelve en acetato de etilo y se lava con solución de ácido cítrico acuoso (10 por ciento), solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y salmuera, se seca sobre Na2S04 y se filtra. El filtrado se evapora a sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre sílice (gradiente: ciclohexano seguido por una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano a 1:1) para dar el producto 57g como una espuma blanca (620 miligramos). m/z encontrada ES + Paso 57E: 57g 57h Se agrega ácido trifluoro-acético (1 mililitro) a una solución de 57g (610 miligramos, 1.45 milimoles) en dicloro-metano (3 mililitros). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se pasa a través de una columna SCX-2 Isolute® primero con dicloro-metano, luego metanol para remover cualquier subproducto y finalmente con una solución de amonio en metanol (2M) para dar el producto 57h como un aceite incoloro (310 miligramos). m/z encontrada ES+ = 322. Paso 57F: Se agregan 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetramet¡l-uronio (514 miligramos, 1.35 milimoles), 57h (310 miligramos, 0.965 milimoles) y N-metil-morfolina (0.424 mililitros, 390 miligramos, 3.86 milimoles) a una solución 3i (268 miligramos, 1.16 milimoles) en una mezcla de N,N-dimetil-formamida (4 mililitros) y dicloro-metano (40 mililitros) a 0°C. La mezcla resultante se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante la noche. La mezcla se concentra al vacío y el residuo se disuelve en acetato de etilo y se lava con solución de ácido cítrico acuoso (10 por ciento), solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y salmuera, se seca sobre Na2S04 y se filtra. El filtrado se evapora a sequedad y el residuo se purifica mediante cromatografía sobre sílice (gradiente: acetato de etilo y ciclohexano 1:4 a 2:3) para dar el producto 57j como una espuma incolora (500 miligramos), m/z encontrada ES+ = 556 (+Na). Paso 57G: 57j 57k Una solución acuosa de hidróxido de litio (1.3M, 0.94 mililitros) se agrega a una solución de 57j (500 miligramos, 0.94 milimoles) en una mezcla de tetrahidro-furano (4 mililitros) y agua (0.9 mililitros) a 0°C. La mezcla resultante se deja calentar a temperatura ambiente, y se agita durante 2 horas. La mezcla e concentra al vacío y el residuo se diluye con aguay se lava con dietil-éter. La capa acuosa se acidifica a un pH de 2 mediante la adición de ácido clorhídrico (1M) y se extrae con acetato de etilo, se seca sobre Na2S04 y se filtra. El filtrado se evapora a sequedad para dar el producto 57k como un sólido blanco (400 miligramos). m/z encontrada ES+ = 506, ES- = 504. Paso 57H: 57k 571 57m Se agregan 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (361 miligramos, 0.95 milimoles), 57k (400 miligramos, 0.79 milimoles), y N-metil-morfolina (0.348 mililitros, 320 miligramos, 3.16 milimoles) a una solución de 57I (199 miligramos, 0.95 milimoles) en una mezcla de ?,?-dimetil-formamida (4 mililitros) y dicloro-metano (4 mililitros) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se concentra al vacío y el residuo se disuelve en acetato de etilo y se lava con solución de ácido cítrico acuoso (10 por ciento), solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y salmuera, se seca sobre Na2S04, y se filtra. El filtrado se evapora a sequedad y se purifica mediante cromatografía sobre sílice (gradiente: acetato de etilo y ciclohexano 1:1 a acetato de etilo al 100 por ciento, luego metanol y acetato de etilo 1:99 a 3:7) recolectando la fracción del producto. Esto se purifica mediante cromatografía sobre sílice (dicloro-metano, metanol y amonio 20:1:0.5) para dar el producto 57m como un sólido blanco (274 miligramos). m/z encontrada ES+ = 660. Paso 57I 57m 57n Una solución de complejo de trioxi-piridina de azufre (145 miligramos, 0.91 milimoles) en sulfóxido de dimetilo seco (1.5 mililitros) a una solución de 57m (86 miligramos, 0.13 milimoles) y N,N-di-isopropil-N-etil-amina (0.19 mililitros, 141 miligramos, 1.1 milimoles) en sulfóxido de dimetilo seco (1.5 mililitros) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluye con solución de cloruro de amonio acuosa y se extrae con acetato de etilo, se lava con agua, se seca sobre MgS04 y se filtra. El filtrado se evapora a sequedad y el residuo se purifica mediante cromatografía sobre sílice (gradiente: dicloro-metano seguido por una mezcla de acetona y dicloro-metano a 2:3) para dar el producto 57n como un sólido blanco (28 miligramos). m/z encontrada ES+ = 658. Ejemplo 58: 58a 58b Una solución de trifosgeno (3.34 gramos, 11.2 milimoles) en tolueno (5 mililitros) se agrega a una solución agitada de 58a (2.5 gramos, 1.02 milimoles) y trietil-amina (1.57 mililitros, 1.14 gramos, 11.3 milimoles) en tolueno (60 mililitros) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 4 horas. La mezcla se filtra y el filtrado se evapora a sequedad para dar el producto 58b como un aceite incoloro (2.74 gramos). 1H NMR (CDCI3) d 4.9 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.1 (br m, 2H), 3.7 (2s, 3H) 3.6 y 3.4 (2 br s, 1H), 3.15 (br m, 1H), 2.95 (br s, 1H), 1.45 (s, 9H).
Paso 58-B: 58b 57e 58c Una solución de 58b (2.74 gramos, 8.93 milimoles) en tetrahidro-furano seco (20 mililitros) se le agrega a una solución de 57e (1.55 gramos, 8.93 milimoles) y trietil-amina (3.73 mililitros, 2.71 gramos, 26.8 milimoles) en tetrahidro-furano seco (10 mililitros). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 días. El sólido se remueve mediante filtración y el filtrado se evapora a sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre sílice (gradiente: ciclohexano a acetato de etilo, y ciclohexano 2:3) para dar el producto 58c como un aceite incoloro (2.94 gramos), m/z encontrada ES+ = 408. Ejemplo 58-C: 58c 58d Se agrega ácido trifluoro-acético (2 mililitros) a una solución de 58c (1.0 gramos, 2.45 milimoles) en dicloro-metano (10 mililitros) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora.
La mezcla se pasa a través de columna SCX-2 Isolute® eluyendo primero con dicloro-metano, luego metanol, para remover los subproductos y finalmente con una solución de amonio en metanol (2M) para dar el producto 58d como un aceite anaranjado (631 miligramos). 1H NM (CDCI3) d 7.25 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 4.85 (m, 4H), 4.6 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.5 (m, 4H), 3.05 (m, 2H), 2.85 (m, 1H). Paso 58-D 57i 58d 58e Se prepara el 58e a partir del 57 i procediendo de similar a la utilizada para la preparación del 57j (Paso 57F). m/z encontrada ES+ = 520. Paso 58-E: 58f 58g Se prepara el 58g a partir del 58f procediendo de manera similar a la utilizada para la preparación de del 57k (Paso 57G). m/z encontrada ES+ = 506. Paso 58-F: 58g 57I 58h Se prepara el 58h a partir del 58g y el 57I procediendo de manera similar a la utilizada para la preparación de del 57m (Paso 57H). m/z encontrada ES+ = 660. Paso 58-G: Se prepara el 58i a partir del 58h procediendo de manera similar a la utilizada para la preparación de del 57n (Paso 57I). m/z encontrada ES+ = 658.
ACTIVIDAD BIOLÓGICA Ejemplo 59: Ensayo de proteasa NS3-4A de HCV La actividad inhibidora de ciertos compuestos de la Tabla A contra la proteasa de serina de NS3-4A de HCV se determina en un ensayo homogéneo utilizando la proteína NS3-4A de longitud completa (genotipo 1a, cepa HCV-1) y un sustrato de péptido fluorogénico apagado internamente comercialmente disponible como se describe en Taliani, M., y colaboradores, 1996 Anal. Biochem. 240:60-67, el cual se incorpora como referencia en su totalidad. Ejemplo 60: Ensayo de replicón de HCV basado en Luciferasa Se determina la actividad antiviral y la citotoxicidad de ciertos compuestos de la Tabla A utilizando una línea celular de replicón de HCV del genotipo subgenómico 1b (Huh-Luc/neo-ET) que contiene un gen reportero de luciferasa, cuya expresión está bajo el control de la réplica y traducción del ARN del virus de hepatitis C. Brevemente, se siembran 5,000 células de replicón en cada pozo de las placas de cultivo de tejido de 96 pozos, y se dejan unirse en un medio de cultivo completo sin G418 durante la noche. Al siguiente día, el medio de cultivo se remplaza con medio que contenga un compuesto diluido en serie de la Tabla A, en la presencia de suero bovino fetal al 10 por ciento y sulfóxido de dimetilo al 0.5 por ciento. Después de 48 horas de tratamiento con el compuesto de la Tabla A, se determinan las actividades restantes de luciferasa en las células, utilizando reactivo BriteLite (Perkin Elmer, Wellesley, Massachusetts) con un lector de placas LMaxIl (Molecular Probé, Invitrogen). Cada punto de datos representa el promedio de cuatro réplicas en el cultivo celular. La I C 5o es la concentración en la cual se reduce la actividad de luciferasa en las células de replicón por el 50 por ciento. Se evalúa la citotoxicidad del compuesto de la Tabla A empleando un ensayo de viabilidad celular basado en MTS. Los compuestos en la Tabla A anterior, se han probado en cuando menos uno del ensayo de proteasa del Ejemplo 59, o el ensayo de replicón del Ejemplo 60, y exhiben una IC50 de menos de aproximadamente 10µ? o menos en cuando menos uno de los ensayos mencionados en los Ejemplos 59 y 60. Equivalentes Los expertos en la materia reconocerán, o podrán aseverar empleando no más de una experimentación de rutina, muchos equivalentes de las modalidades específicas y los métodos descritos en la presente. Se pretende que estos equivalentes sean abarcados por el alcance de las siguientes reivindicaciones. Incorporación por Referencia Los contenidos totales de todas las patentes, solicitudes de patentes publicadas, y otras referencias citadas en la presente, se incorporan expresamente a la presente en sus totalidades como referencia. Los contenidos totales de las solicitudes de patentes provisionales Números U.S.S.N. 60/791,578, U.S.S.N. 60/790,318, y U.S.S.N. 60/790,320, cada una de las cuales fue presentada el 11 de abril de 2006, y la U.S.S.N. 60/866,874, presentada el 22 de noviembre de 2006, y las solicitudes de patentes no provisionales que reivindican los beneficios de las mismas, se incorporan expresamente a la presente, en su totalidad, como se aplica a los compuestos de la presente invención.

Claims (97)

  1. REIVINDICACIONES compuesto de la Fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, o racematos del mismo; en donde: x es 0 ó 1 ; y es 0, 1, ó 2; R1, R2, R3, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 R16, R15, R17, R22, V y W son cada uno independientemente hidrógeno, o se seleccionan a partir del grupo que consiste en alquilo, alquil-arilo, heteroalquilo, heterociclilo, heteroarilo, aril-heteroarilo, alquil-heteroarilo, ciclo-alquilo, alquiloxilo, alquil-ariloxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, hetero-c i c I i I o x i I o , cicloalquiloxilo, amino, alquil-amino, aril-amino, alquil-aril-amino, aril-amino, heteroaril-amino, cicloalquil-amino, carboxi-alquil-amino, aril-alquiloxilo, y heterociclil-amino; cada uno de los cuales puede estar además independientemente sustituido una o más veces por X1 y X2; en donde X1 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicioalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, arilo, alquil-arilo, aralquilo, ariloxilo, tioarilo, aril-heteroarilo, heteroarilo, heterociclil-amino, alquil-heteroarilo, o heteroaralquilo; en donde X1 puede estar independientemente sustituido con uno o más fracciones X2, las cuales pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan de una manera independiente; en donde X2 es hidroxilo, oxo, alquilo, cicioalquilo, heterociclo-alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxilo, ariloxilo, tio, tioalquilo, amino, mono- y di-alquil-amino, aril-amino, alquil-sulfonilo, aril-sulfonilo, alquil-sulfonamido, aril-sulfonamido, carboxilo, carbalcoxilo, carboxamido, alcoxi-carbonil-amino, alcoxi-carbonilo, alcoxi-carboniloxilo, alquil-ureido, aril-ureido, halógeno, ciano, o nitro; en donde cada residuo X2 seleccionado como alquilo, alcoxilo, y arilo puede estar insustituido o de manera opcional independientemente sustituido con una o más fracciones que pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente a partir de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicioalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, arilo, alquil-arilo, aralquilo, aril-heteroarilo, heteroarilo, heterociclil-amino, alquil-heteroarilo, y heteroaralquilo; W también se selecciona a partir del grupo que consiste en C(0)OH, C(0)OR24, C(0)-amina, C(0)-C(0)OH, C( = N-0-R24)-C(0)-amina, C(0)N(H)S(0)2R24, C(0)-C(0)-amina( CON(H)S02-amina y C(0)-[C(0)]a-heterociclo, en donde el heterociclo puede estar sustituido o insustituido, en donde a es 0 ó 1, en donde cada R24 es hidrógeno, o se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo sustituido o insustituido, y heterociclo sustituido o insustituido, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; V también se selecciona a partir del grupo que consiste en -Q1-Q2, en donde Q1 está ausente, o es C(O), N(H), N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), C = N(CN), C = N(S02CH3), o C = N-COH, y Q2 es H o se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, S02-arilo, S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o R22 y R16 pueden formar juntos un anillo de 3, 4, 5, 6, ó 7 miembros, que es aromático o no aromático, y puede contener uno o más heteroátomos, en donde el anillo puede estar adicionalmente sustituido una o más veces; o R7 y R15 pueden formar juntos un anillo de 3, 4, 5, 6, ó 7 miembros, que es aromático o no aromático, y puede contener uno o más heteroátomos, en donde el anillo puede estar adicionalmente sustituido una o más veces; o R15 y R17 pueden formar juntos un anillo de 3, 4, 5, 6, ó 7 miembros, que es aromático o no aromático, y puede contener uno o más heteroátomos, en donde el anillo puede estar adicionalmente sustituido una o más veces; o R15 y R16 pueden formar juntos un anillo de 4, 5, 6, ó 7 miembros, que es aromático o no aromático, y puede contener uno o más heteroátomos, en donde el anillo puede estar adicionalmente sustituido una o más veces; o R1 y R2 pueden formar juntos un anillo de 3, 4, 5, 6, ó 7 miembros, que es aromático o no aromático, y puede contener uno o más heteroátomos, en donde el anillo puede estar adicionalmente sustituido una o más veces; o R17 y R16 pueden formar juntos un anillo de 4, 5, 6, 7, u 8 miembros de la fórmula III: III en donde: n y g son cada uno independientemente 0, 1, ó 2; m es 0 ó 1 ; X es O, N, ó C; R5, R4, y R a son cada uno independientemente hidrógeno u oxo, o se seleccionan a partir del grupo que consiste en hidroxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heterociclo-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heteroaril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquiloxilo de 3 a 8 átomos de carbono, ariloxilo, N(R23)2, NR23COR23, CONR23R23, NR23CONHR23, OCONR23R23, NR23COOR23, OCOR23, COOR23, arilo-C(0)0, arilo-C(0)NR23, heteroariloxilo, heteroarilo-C(0)0, heteroarilo-C(0)NR23, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, arilo, heteroarilo, trihalometilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R4 y R5 pueden formar juntos un anillo de 4, 5, 6, ó 7 miembros, que es aromático o no aromático, y puede contener uno o más heteroátomos, en donde el anillo puede estar adicionalmente sustituido una o más veces; y R23 se selecciona independientemente en cada presentación a partir de hidrógeno o del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, heteroarilo, heteroaralquilo, y aralquilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, alquilo, y alcoxilo.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R15 y R 6 forman juntos un anillo de la fórmula IV:
  3. IV en donde: la línea punteada representa un enlace individual o doble, en donde la fórmula IV puede estar adicionalmente sustituida una o más veces. 3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R15 y R16 forman juntos un anillo de la fórmula V:
  4. V en donde: n y g son cada uno independientemente 0, 1, 2, ó 3 (de tal manera que la suma de n y g es menor que 5); m es 0 ó 1 ; X es O, N, ó C; R5, R4, y R4a son cada uno independientemente hidrógeno u oxo, o se seleccionan a partir del grupo que consiste en hidroxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heterociclo-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heteroaril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquiloxilo de 3 a 8 átomos de carbono, ariloxilo, N(R23)2 NR23COR23, CONR23R23, NR23CONHR23, OCONR23R23, NR23COOR23, OCOR23, COOR23, arilo-C(0)0, arilo-C(0)NR23, heteroariloxilo, heteroarilo-C(0)0, heteroarilo-C(0)NR23, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, arilo, heteroarilo, trihalometilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o R4 y R5 pueden formar juntos un anillo de 4, 5, 6, ó 7 miembros, que es aromático o no aromático, y puede contener uno o más heteroátomos, en donde el anillo puede estar adicionalmente sustituido una o más veces; R23 se selecciona independientemente en cada presentación a partir de hidrógeno o del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, heteroarilo, heteroaralquilo, y aralquilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, alquilo, y alcoxilo; o R15 y R16 pueden formar juntos un anillo de 4, 5, 6, ó 7 miembros, que es aromático o no aromático, y puede contener uno o más heteroátomos, en donde el anillo puede estar adicionalmente sustituido una o más veces; o R y R2 pueden formar juntos un anillo de 3, 4, 5, 6, ó 7 miembros, que es aromático o no aromático, y puede contener uno o más heteroátomos, en donde el anillo puede estar adicionalmente sustituido una o más veces. 4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde: R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; R8, R11, R15 y R22 se seleccionan a partir del grupo que consiste en H, alquil-arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, realquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; R 0 y R17 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; y R13 se selecciona a partir del grupo que consiste en -Q1-Q2, en donde Q1 está ausente, o es C(O), N(H), N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), C=N(CN), C=N(S02CH3), o C = N-COH, y Q2 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, S02-arilo, S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. 5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde: y es 0, 1, ó 2; R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; W también se selecciona a partir del grupo que consiste en C(0)OH, C(0)OR24, C(0)-amina, C(0)-C(0)H, C( = N-0-R2 )-C(0)-amina, C(0)-C(0)-amina y C(0)-[C(0)]a-heterociclo, en donde el heterociclo puede estar independientemente sustituido una o más veces con arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, en donde a es 0 ó 1, en donde cada R24 es hidrógeno, o se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo sustituido o insustituido, y heterociclo sustituido o insustituido, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; R7 es hidrógeno, o se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, CON(H)S02-amina, y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R8, R9, R11 , R12, R15 y R16 son hidrógeno, o se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; R10 y R17 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; R 3 se selecciona a partir del grupo que consiste en -Q1-Q2, en donde Q1 está ausente, o es C(O), S(0)2, N(H), N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), C = N(CN), C = N(S02CH3), C = N-COH, o C = N- CO-alqu¡lo de 1 a 4 átomos de carbono, y Q2 es H o se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, S02-arilo, S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; V se selecciona a partir del grupo que consiste en -Q1-Q2, en donde Q1 está ausente, o es C(O), S(0)2, N(H), N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), C = N(CN), C = N(S02CH3), C = N-COH, o C = N-CO-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y Q2 es H o se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, S02-arilo, S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o R17 y R16 pueden formar juntos un anillo de 5 ó 6 miembros de la fórmula III": en donde: m y n son cada uno independientemente 0, 1, ó 2; X es O, N, ó C; R5, R4, y R a son cada uno independientemente hidrógeno u oxo, o se seleccionan a partir del grupo que consiste en hidroxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heterociclo-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heteroaril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquiloxilo de 3 a 8 átomos de carbono, ariloxilo, N(R23)2. NR23COR23, CONR23R23, NR23CONHR23, OCONR23R23, NR23COOR23, OCOR23, COOR23, arilo-C(0)0, arilo-C(0)NR23, heteroariloxilo, heteroarilo-C(0)0, heteroarilo-C(0)NR23, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, arilo, heteroarilo, trihalometilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R4 y R5 pueden formar juntos un anillo de 4, 5, 6, ó 7 miembros, que es aromático o no aromático, y puede contener uno o más heteroátomos, en donde el anillo puede estar adicíonalmente sustituido una o más veces; R23 se selecciona independientemente en cada presentación a partir de hidrógeno o del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, heteroarilo, heteroaralquilo, y aralquilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, alquilo, y alcoxilo; R4 y R a se seleccionan cada uno independientemente a partir de hidrógeno, o a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, hidroxilo, oxo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heterociclo-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, arilo, trihalo-metilo, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R4 y R5 pueden formar juntos un anillo de cicloalquilo o de fenilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con un átomo de halógeno, arilo, trihalo-metilo, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o un anillo de dimetil-ciclopropilo, de tal manera que la fórmula III es un sistema de anillo fusionado; o R15 y R 6 pueden formar juntos un anillo de la fórmula
  5. IV:
  6. IV en donde: la línea punteada representa un enlace individual o doble. 6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde: R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; W se selecciona a partir del grupo que consiste en C(O)-C(0)-amina y C(0)-[C(0)]a-heterociclo, en donde el heterociclo puede estar independientemente sustituido una o más veces con arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, en donde a es 0 ó 1 ; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R13 es H; R8, R 0, y R 1 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R9 y R12 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; y V se selecciona a partir del grupo que consiste en -Q1-Q2, en donde Q está ausente, o es C(O), N(H), N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), C = N(CN), C = N(S02CH3), o C = N-COH, y Q2 es H o se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NH2,
  7. N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. 7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde cualquiera de los grupos cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, arilo, trihalometilo, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
  8. 8. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R17 es H, y R15 y R 6 forman juntos el anillo de la fórmula IV, en donde la línea punteada representa un doble enlace.
  9. 9. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R17 y R16 forman juntos un anillo de 5 ó 6 miembros de la fórmula III, en donde la fórmula III está representada por los sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en: en donde R5 es (CH2)o-3-arilo o (CH2)0.3-heterociclo, en donde arilo y heterociclo pueden estar independientemente sustituidos una o más veces con un átomo de halógeno, arilo, trihalometilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y cada R18 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, un átomo de halógeno, arilo, trihalometilo, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
  10. 10. El compuesto de la reivindicación 1, en donde la Fórmula I está representada por un compuesto de la Fórmula II: II y las sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, o racematos del mismo; en donde: x es 0 ó 1 ; y es 0, 1, ó 2; R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y (CH2)0-4-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; W se selecciona a partir del grupo que consiste en C(0)OH, C(0)OR24, C(0)-amina, C(0)-C(0)H, C(=N-0-R )-C(0)-amina, C(0)N(H)S(0)2R24, C(0)-C(0)-am¡na, S02-N(R24)2, y C(O)-[C(0)]a-heterociclo, en donde el heterociclo puede estar sustituido o insustituido, en donde a es 0 ó 1, en donde cada R24 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, halógeno, hidroxilo, formilo, carboxilato, amida, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, alcanoílo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo sustituido o insustituido, alcanoiloxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, mono- o di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, y heterociclo-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; R22 y R7 se seleccionan cada uno independientemente a partir de hidrógeno o a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (CH2)o-->-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo, y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces; n y g son cada uno independientemente 0, 1, ó 2; m es 0 ó ; X es O, N, ó C; R4 y R a se seleccionan cada uno independientemente a partir de hidrógeno, o a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (CH2)0.4-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo, O-arilo, y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar además independientemente sustituido; R5 es hidrógeno u oxo, o se selecciona a partir del grupo que consiste en hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heterociclo-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar además independientemente sustituido; R6, R8, R9, R 1 y R 2 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; R10 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; R13 se selecciona a partir del grupo que consiste en -Q1- Q2, en donde Q está ausente, o es C(O), S(0)2, N(H), N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), C = N(CN), C = N(S02CH3), C = N-COH, o C = N-CO-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y Q2 es H o se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, S02-arilo, S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; y V se selecciona a partir del grupo que consiste en -Q1-Q2, en donde Q está ausente, o es C(O), S(0)2, N(H), N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), C = N(CN), C = N(S02CH3), C = N-COH, o C = N-CO-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y Q2 es H o se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, S02-arilo, S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o R4 y R5 pueden formar juntos un anillo de 4, 5, 6, ó 7 miembros, que es aromático o no aromático, y puede contener uno o más heteroátomos, en donde el anillo puede estar adicionalmente sustituido una o más veces.
  11. 11. El compuesto de la reivindicación 10, en donde R4 y Rs forman juntos un anillo de fenilo, el cual puede estar sustituido con un átomo de halógeno, arilo, trihalometilo, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o un anillo de dimetil-ciclopropilo, de tal manera que se forma un sistema de anillo fusionado.
  12. 12. El compuesto de la reivindicación 10, en donde uno de g y n es 0.
  13. 13. El compuesto de la reivindicación 10, en donde: R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; W se selecciona a partir del grupo que consiste en C(O)- C(0)-amina y C(0)-[C(0)]a-heterociclo, en donde el heterociclo puede estar independientemente sustituido una o más veces con arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, en donde a es 0 ó 1, en donde R24 es hidrógeno, o se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R7 es hidrógeno, o se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo, y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R4 y R a son cada uno independientemente hidrógeno, o se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo, y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R5 es hidrógeno u oxo, o se selecciona a partir del grupo que consiste en hidroxilo, oxo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, aril-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heterociclo-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, arilo, trihalometilo, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R13 y R6 son H; R8, R10 y R11 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R9 y R12 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; y V se selecciona a partir del grupo que consiste en -Q1-Q2, en donde Q1 está ausente, o es C(O), S(0)2, N(H), N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), C=N(CN), C = N(S02CH3), C = N-COH, o C = N-CO-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y Q2 es H o se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, S02-arilo, S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o R4 y R5 pueden formar juntos un anillo de fenilo, el cual puede estar sustituido con un átomo de halógeno, arilo, trihalometilo, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o un anillo de dimetil-ciclopropilo, de tal manera que se forma un sistema de anillo fusionado.
  14. 14. El compuesto de la reivindicación 10, en donde R4 es H, y R5 es (CH2)0-3-arilo, -O-heterociclo, o (CH2)0-3-heterociclo, en donde arilo y heterociclo pueden estar independientemente sustituidos una o más veces con un átomo de halógeno, arilo, trihalometilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
  15. 15. El compuesto de la reivindicación 10, en donde n es 1 , y R4 y R5 forman juntos los siguientes sistemas de anillos fusionados: en donde cada R18 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, un átomo de halógeno, arilo, trihalometilo, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
  16. 16. El compuesto de la reivindicación 1, en donde la Fórmula I está representada por un compuesto de la Fórmula VI: y las sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, o racematos del mismo; en donde: R , R2, R3, R7, R15, R22, V y W tienen los significados estipulados para la reivindicación 1; y R25 y R26 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(R 4)2, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo sustituido o insustituido, y heterociclo sustituido o insustituido, en donde cada R24 es hidrógeno, o se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, COOH, CONH2, amino, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoíio de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alcoxilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o R22 o R26 pueden formar juntos un anillo de 3 miembros que puede estar o no sustituido.
  17. 17. El compuesto de la reivindicación 16, en donde R25 es H, y R26 es amina, fenilo sustituido o insustituido, o bencilo sustituido o insustituido. 18. El compuesto de la reivindicación 1, en donde la Fórmula I está representada por un compuesto de la Fórmula VII:
  18. VII y las sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, etereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, o racematos del mismo; en donde: R1, R2, R3, R7, R17, R22, V y W tienen los significados estipulados para la reivindicación 1; y R27 y R28 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(R 4)2, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, ariloxilo, y heterociclo, cada uno de los cuales está sustituido de 0 a 5 veces con átomos de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; en donde R se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, o a partir del grupo que consiste en hidroxilo, C(0)NH2, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, y heterociclo, cada uno de los cuales está sustituido de 0 a 5 veces con átomos de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono.
  19. 19. El compuesto de la reivindicación 18, en donde la Fórmula VII está representada por un compuesto de la fórmula: y las sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, o racematos del mismo; en donde. R1, R2, R3, R7, R 7, R22, V y W tienen los significados estipulados para la reivindicación 1; y R28 es hidrógeno, o se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(R2 )2, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, ariloxilo, y heterociclo, cada uno de los cuales está sustituido de 0 a 5 veces con átomos de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; en donde R24 es hidrógeno, o se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en hidroxilo, C(0)NH2, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, y heterociclo, cada uno de los cuales está sustituido de 0 a 5 veces con átomos de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono.
  20. 20. El compuesto de la reivindicación 19, en donde R28 es quinolina, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, u O-quinolina, en donde los sustituyentes de quinolina y O-quinolina pueden estar independientemente sustituidos una o más veces con halógeno, amino, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, O-arilo sustituido o insustituido, y heterociclo sustituido o insustituido.
  21. 21. El compuesto de la reivindicación 1, en donde la Fórmula I está representada por un compuesto de la Fórmula VIII: y las sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, o racematos del mismo; en donde: R1, R2, R3, R7, R16, R22, V y W tienen los significados estipulados para la reivindicación 1; y R29 y R30 son hidrógeno, o se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(R2 )2, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, ariloxilo, y heterociclo, cada uno de los cuales está sustituido de 0 a 5 veces con átomos de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; en donde R24 es hidrógeno, o se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en hidroxilo, C(0)NH2, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, y heterociclo, cada uno de los cuales está sustituido de 0 a 5 veces con átomos de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono.
  22. 22. El compuesto de la reivindicación 21, en donde la Fórmula VII está representada por un compuesto de la Fórmula IX: y las sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, o racematos de los mismos; en donde R1, R2, R3, R7, R16, R22, R29, V y W tienen los significados estipulados para la reivindicación 21.
  23. 23. El compuesto de la reivindicación 22, en donde R29 se selecciona a partir del grupo que consiste en O-fenilo y O-bencilo.
  24. 24. El compuesto de la reivindicación 1, en donde la Fórmula I está representada por un compuesto de la Fórmula X: y las sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, o racematos de los mismos; en donde: R1, R2, R3, R7, R15, V y W tienen los significados estipulados para la reivindicación 1; y R31 y R31a son hidrógeno, o se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(R2 )2, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, ariloxilo, y heterociclo, cada uno de los cuales está sustituido de 0 a 5 veces con átomos de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; en donde R24 es hidrógeno, o se selecciona independientemente en cada presentación a partir del grupo que consiste en hidroxilo, C(0)NH2, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, y heterociclo, cada uno de los cuales está sustituido de 0 a 5 veces con átomos de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o R31 y R31a pueden formar juntos un anillo de 3, 4, 5, 6, ó 7 miembros, que es aromático o no aromático, y puede contener uno o más heteroátomos, en donde el anillo puede estar adicionalmente sustituido una o más veces.
  25. 25. El compuesto de la reivindicación 24, en donde la Fórmula X está representada por un compuesto de la Fórmula XI: XI y las sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, o racematos de los mismos; en donde: R1, R2, R3, R7, R15, V y W tienen los significados estipulados para la reivindicación 19; y R es H, halógeno, hidroxilo, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, mono- y dialquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alcoxilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, aralquilo, heterociclo-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, y heterociclo-alcoxilo de 0 a 4 átomos de carbono, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 5 residuos independientemente seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, amino, oxo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo, y heterociclo.
  26. 26. El compuesto de la reivindicación 24, en donde la Fórmula X está representada por un compuesto de la Fórmula XII: XII y las sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, o racematos de los mismos; en donde: R1 R2, R3, R7, R15, V y W tienen los significados estipulados para la reivindicación 24.
  27. 27. El compuesto de la reivindicación 1, en donde la Fórmula I está representada por un compuesto de la Fórmula XIII: XIII y las sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, o racematos de los mismos; en donde: R\ R2, R3, R7, R15, V y W tienen los significados estipulados para la reivindicación 1.
  28. 28. El compuesto de la reivindicación 1, en donde la Fórmula I está representada por un compuesto de la Fórmula XIV: XIV y las sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, o racematos de los mismos; en donde: R1, R2, R3, R7, R15, R22, V y W tienen los significados estipulados para la reivindicación 1; y R35 es H, halógeno, hidroxilo, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, mono- y dialquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alcoxilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, aralquilo, heterociclo-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, y heterociclo-alcoxilo de 0 a 4 átomos de carbono, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 5 residuos independientemente seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, amino, oxo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo, y heterociclo.
  29. 29. El compuesto de la reivindicación 28, en donde R25 es fenilo opcionalmente sustituido con cloro.
  30. 30. Los compuestos de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde W, R1, y R2 forman un sustituyente de las siguientes fórmulas: en donde R se selecciona a partir del grupo que consiste en H, fenilo, metilo, CF3, tBu, N02, Cl, CN, NH2, OH, NHCH3, OCH3, NHPh, OPh, NHCOCH3, NHCOPh, OCH2Ph, COCH3, C02Et, CO2CH3, CONHPh y CONHCH3, o R33 se puede fusionar con el anillo de fenilo para formar un anillo de naftilo.
  31. 31. Los compuestos de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde W, R1, y R2 forman sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en: 381
  32. 32. Los compuestos de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde cualesquiera grupos heterociclo se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en acridinilo, carbazolilo, cinolinilo, quinoxalinilo, pirazolilo, indolilo, benzo-triazolilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, benzofuranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolilo, isoxazolilo, indolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrahidroquinolina, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, carbazolilo, carbolinilo, cinolinilo, furanilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, indolazinilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftpiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxazolina, isoxazolina, oxetanilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridopiridinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo , quinolilo, quinoxalinilo, tetrahidropiranilo, tetrazolilo, tetrazolo-piridilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, azetidinilo, 1 ,4-dioxanilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridin-2-onilo , pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidrobenzoim idazo I i lo , dihidro benzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidro benzoxazolilo, dihidrofuranilo, d i h id ro i m id azo I i lo , dihidroindolilo, dihidroiso-oxazolilo, dihidroisotiazolilo, dihidro-oxadiazolilo, dihidro-oxazolilo, dihidropirazinilo, dihidropirazolilo, dihidropiridinilo, dihidro-pirimidinilo, dihidropirrolilo, dihidroquinolinilo, dihidrotetrazolilo, dihidrotiadiazolilo, dihidrotiazolilo, dihidrotienilo, dihidrotriazolilo, dihidroazetidinilo, metilendioxibenzoílo, tetrahidrofuranilo, y tetra- hidrotienilo, y los N-óxidos de los mismos, cada uno de los cuales puede estar además independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, o cicloaíquilo de 3 a 6 átomos de carbono.
  33. 33. Los compuestos de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde W es C(0)-C(0)-N(H)-ciclo-propilo o C(0)-C(0)-N(H)-NH2.
  34. 34. Los compuestos de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde V se selecciona a partir del grupo que consiste en C(0)R24, C(0)N(H)R24 y C(0)OR24, en donde cada R24 es hidrógeno, o se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloaíquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloaíquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alcoxilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, aralquilo, y heterociclo-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, en donde cada residuo R24 está adicionalmente sustituido con 0 a 5 grupos seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, oxo, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloaíquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo, y heterociclo.
  35. 35. El compuesto de la reivindicación 34, en donde V se selecciona a partir del grupo que consiste en bencilo, bencilo sustituido, naftilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y
  36. 36. Los compuestos de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde cualquiera de los grupos cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, arilo, trihalometilo, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
  37. 37. El compuesto de las reivindicaciones 1 y 10, en donde R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en piperidina, fenilo, -O-piridinilo, y CH2-piridinilo, en donde los grupos fenilo y piridinilo pueden estar independientemente sustituidos una o más veces con un átomo de halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
  38. 38. El compuesto de la reivindicación 37, en donde R5 es 5-cloro-piridin-2-ilo o 5-cloro-piridin-2-iloxilo.
  39. 39. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde W se selecciona a partir del grupo que consiste en C(0)-C(0)N(R23)2, en donde R23 es hidrógeno, o se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
  40. 40. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde W se selecciona a partir del grupo que consiste en C(0)-C(0)NH2) C(0)-C(0)N(H)-ciclopropilo, C(0)-benzotiazol, C(0)-benzoimidazol, C(0)-oxazol, C(0)-imidazol, y C(0)-oxad¡azol, en donde los grupos benzotiazol, benzoimidazol, oxazol, y oxadiazol pueden estar independientemente sustituidos una o más veces con un átomo de halógeno, arilo, trihalo-metilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
  41. 41. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde W se selecciona a partir del grupo que consiste en: en donde R19 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, un átomo de halógeno, arilo, trihalometilo, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
  42. 42. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en 2,2-difluoro-etilo, propilo, CH2-ciclobutilo, y (CH2)2-ciclobutilo.
  43. 43. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R1 es H, y R12 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono.
  44. 44. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R12 es ciclohexilo.
  45. 45. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde V se selecciona a partir del grupo que consiste en C(0)-N(H)-terbutilo.
  46. 46. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde V es C(0)-R20, en donde R20 se selecciona a partir del grupo que consiste en cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo, pirazina, benzo-oxazol, 4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol, benzo-imidazol, pirimidina, 1,1-dióxido de benzotiazol, y quinazolina, cada uno de los cuales puede estar además independientemente sustituido con un átomo de halógeno, CF3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono.
  47. 47. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde V es C(0)-R20, en donde R20 se selecciona a partir del grupo que consiste en: en donde R18 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, un átomo de halógeno, arilo, trihalometilo, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
  48. 48. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde V es C(0)-R20, en donde R20 se selecciona a partir del grupo que consiste en: en donde R18 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, un átomo de halógeno, arilo, trihalometilo, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
  49. 49. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde V se selecciona a partir del grupo que consiste en cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo, pirazina, benzo-oxazol, 4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol, benzo-imidazol, pirimidina, 1,1-dióxido de benzotiazol, y quinazolina, cada uno de los cuales puede estar además independientemente sustituido con un átomo de halógeno, CF3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono.
  50. 50. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde V se selecciona a partir del grupo que consiste en: en donde R18 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, un átomo de halógeno, arilo, trihalometilo, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
  51. 51. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde V se selecciona a partir del grupo que consiste en: en donde R18 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, un átomo de halógeno, arilo, trihalometilo, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
  52. 52. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en: en donde R21 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y arilo.
  53. 53. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde W es C(0)-C(0)-amino.
  54. 54. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R17 y R 6 forman juntos un anillo de la fórmula III, en donde n y g son cada uno independientemente 0 ó 1.
  55. 55. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R13 es H, y V se selecciona a partir del grupo que consiste en C = N(H)NH2, C = N(CN)NH2 y C(0)NH2.
  56. 56. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde W es C(0)N(H)S(0)2R24, en donde R24 es hidrógeno, o se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo sustituido o insustituido, y heterociclo sustituido o insustituido, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido una o más veces con un átomo de halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
  57. 57. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde W es COOH, R1 es H, y R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en propilo, 2,2-difluoro-etilo, y CH2-ciclobutilo, o R1 y R2 forman juntos un grupo ciclopropilo que puede estar además sustituido con un grupo vinilo.
  58. 58. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R5, R4 y R a se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, ariloxilo, heterocicliloxilo, aralquiloxilo, C(0)N(R2 )2, -N(R24)C(0)R24, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, y aralquilo, en donde R es hidrógeno o halógeno, o se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alcoxilo de 0 a 4 átomos de carbono, arilo, aralquilo, y heterociclo-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, en donde cada residuo R24 está adicionalmente sustituido con 0 a 5 grupos independientemente seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, oxo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo, y heterociclo.
  59. 59. Los compuestos de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R1 y R2 forman un sustituyente de la siguiente fórmula:
  60. 60. Los compuestos de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde W, R1, y R2 forman un sustituyente de la siguiente fórmula:
  61. 61. Los compuestos de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde W, R1, y R2 forman un sustituyente de la siguiente fórmula: en donde cada R24 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, y heterociclo sustituido o insustituido.
  62. 62. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R24 se selecciona a partir del grupo que consiste en:
  63. 63. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde W, R1, y R2 forman un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en:
  64. 64. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde V se selecciona a partir del grupo que consiste en acilo, S02-R24, C(0)N(R24)2, C(0)0(R24)2, y N(H)R24, en donde cada R24 es hidrógeno, o se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, amino, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, arilo, aralquilo, ariloxilo, y heterociclo-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 5 grupos independientemente seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, oxo, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo, y heterociclo.
  65. 65. Un método para el tratamiento de un trastorno asociado con el virus de hepatitis C, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula I ó II, de tal manera que se trate el trastorno asociado con el virus de hepatitis C.
  66. 66. El método de la reivindicación 65, en donde el trastorno asociado con el virus de hepatitis C se selecciona a partir del grupo que consiste en infección por el virus de hepatitis C, cirrosis hepática, enfermedad crónica del hígado, carcinoma hepatocelular, crioglobulinemia, linfoma que no es de Hodgkin, y una respuesta inmune intracelular innata suprimida.
  67. 67. Un método para el tratamiento de una infección por el virus de hepatitis C, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula I ó II.
  68. 68. Un método para el tratamiento, la inhibición, o la prevención de la actividad del virus de hepatitis C en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula I, II, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, ó XIV.
  69. 69. Un método para inhibir la actividad de una proteasa de serina, el cual comprende el paso de poner en contacto esta proteasa de serina con un compuesto de acuerdo con la reivindicación 68.
  70. 70. El método de la reivindicación 68, en donde se inhibe la actividad de la proteasa NS2.
  71. 71. El método de la reivindicación 68, en donde se inhibe la actividad de la proteasa NS3.
  72. 72. El método de la reivindicación 68, en donde se inhibe la actividad de la helicasa NS3.
  73. 73. El método de la reivindicación 68, en donde se inhibe la actividad de la proteína NS5a.
  74. 74. El método de la reivindicación 68, en donde se inhibe la actividad de la polimerasa NS5b.
  75. 75. El método de la reivindicación 68, en donde se interrumpe la interacción entre la proteasa NS3 y el co-factor NS4A.
  76. 76. El método de la reivindicación 68, en donde se previene o se altera la ruptura de una o más de las uniones NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, y NS5A-NS5B del virus de hepatitis C.
  77. 77. El método de cualquiera de las reivindicaciones 65 a 76, en donde se trata un trastorno asociado con el virus de hepatitis C en un sujeto que lo necesite.
  78. 78. El método de la reivindicación 77, en donde el trastorno asociado con el virus de hepatitis C se selecciona a partir del grupo que consiste en infección por el virus de hepatitis C, cirrosis hepática, enfermedad crónica del hígado, carcinoma hepatocelular, crioglobulinemia, linfoma que no es de Hodgkin, y una respuesta inmune intracelular innata suprimida.
  79. 79. Un método para el tratamiento, la inhibición, o la prevención de la actividad del virus de hepatitis C en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula I, II, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, ó XIV, en donde el compuesto interactúa con cualquier objetivo en el ciclo de vida del virus de hepatitis C.
  80. 80. El método de la reivindicación 79, en donde el objetivo se selecciona a partir del grupo que consiste en proteasa NS2, proteasa NS3, helicasa NS3, proteína NS5a, y polimerasa NS5b.
  81. 81. Un método para reducir la carga de ARN del virus de hepatitis C en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula I ó II, de tal manera que se reduzca la carga de ARN del virus de hepatitis C en el sujeto.
  82. 82. Un compuesto que exhibe actividad de proteasa del virus de hepatitis C, en donde el compuesto es de la Fórmula I, II, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, ó XIV.
  83. 83. El compuesto de la reivindicación 82, en donde el compuesto es un inhibidor de la proteasa NS3-4A del virus de hepatitis C.
  84. 84. Un método para el tratamiento de un trastorno asociado con el virus de hepatitis C en un sujeto, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula I, II, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, ó XIV, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, de tal manera que se trate el trastorno asociado con el virus de hepatitis C.
  85. 85. Un método para el tratamiento de un trastorno asociado con el virus de hepatitis C, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I, II, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, ó XIV, en combinación con una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto modulador del virus de hepatitis C adicional, de tal manera que se trate el trastorno asociado con el virus de hepatitis C.
  86. 86. El método de la reivindicación 85, en donde el compuesto modulador del virus de hepatitis C adicional se selecciona a partir del grupo que consiste en Sch 503034 y VX-950.
  87. 87. El método de la reivindicación 85, en donde el compuesto modulador del virus de hepatitis C adicional es ¡nterferón, o interferón derivado.
  88. 88. El método de la reivindicación 87, en donde el ¡nterferón se selecciona a partir del grupo que consiste en interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón en consenso, interferón alfa 2A, interferón linfoblastoide, e interferón tau; y el compuesto que tiene actividad contra el virus de hepatitis C se selecciona a partir del grupo que consiste en interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, un compuesto que mejore el desarrollo de una respuesta de células-T auxiliares tipo 1, ARN de doble cadena, ARN de doble cadena formando complejo con tobramicina, Imiquimod, ribavirina, un inhibidor de deshidrogenasa de 5'-mono-fosfato de inosina, amantadina, y rimantadina.
  89. 89. El método de la reivindicación 85, en donde el compuesto modulador del virus de hepatitis C adicional es un inhibidor de mono-oxigenasa del citocromo P450.
  90. 90. El método de la reivindicación 89, en donde el inhibidor del citocromo P450 se selecciona a partir del grupo que consiste en ritonavir, quetoconazol, troleandomicina, 4-metil-pirazol, ciclosporina, y clometiazol.
  91. 91. El método de las reivindicaciones 84 u 85, en donde el trastorno asociado con el virus de hepatitis C se selecciona a partir del grupo que consiste en infección por el virus de hepatitis C, cirrosis hepática, enfermedad crónica del hígado, carcinoma hepatocelular, crioglobulinemia, linfoma que no es de Hodgkin, y una respuesta inmune intracelular innata suprimida.
  92. 92. Un método para inhibir la réplica del virus de hepatitis C en una célula, el cual comprende poner en contacto esta célula con un compuesto de la Fórmula I, II, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, ó XIV.
  93. 93. Un tratamiento para un trastorno asociado con el virus de hepatitis C empacado, el cual comprende un compuesto modulador del virus de hepatitis C de la Fórmula I, II, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, ó XIV, empacado con instrucciones para utilizar una cantidad efectiva del compuesto modulador del virus de hepatitis C para tratar un trastorno asociado con el virus de hepatitis C.
  94. 94. El tratamiento de la reivindicación 93, en donde el trastorno asociado con el virus de hepatitis C se selecciona a partir del grupo que consiste en infección por el virus de hepatitis C, cirrosis hepática, enfermedad crónica del hígado, carcinoma hepatocelular, crioglobulinemia, linfoma que no es de Hodgkin, y una respuesta inmune intracelular innata suprimida.
  95. 95. Un método para el tratamiento de infección por el virus de hepatitis C, cirrosis hepática, enfermedad crónica del hígado, carcinoma hepatocelular, crioglobulinemia, linfoma que no es de Hodgkin, y/o una respuesta inmune intracelular innata suprimida en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula I, II, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, ó XIV.
  96. 96. El método de la reivindicación 68, en donde el virus de hepatitis C se selecciona a partir de cualquier genotipo del virus de hepatitis C.
  97. 97. El método de la reivindicación 96, en donde el virus de hepatitis C se selecciona a partir de los genotipos 1, 2, y/o 3 del virus de hepatitis C.
MX2008013136A 2006-04-11 2007-04-09 Inhibidores del virus de hepatitis que comprenden beta-aminoacidos y sus usos. MX2008013136A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79161106P 2006-04-11 2006-04-11
PCT/US2007/066203 WO2007121124A2 (en) 2006-04-11 2007-04-09 Hcv inhibitors comprising beta amino acids and their uses

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2008013136A true MX2008013136A (es) 2008-10-21

Family

ID=38512641

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2008013136A MX2008013136A (es) 2006-04-11 2007-04-09 Inhibidores del virus de hepatitis que comprenden beta-aminoacidos y sus usos.

Country Status (7)

Country Link
EP (2) EP2272858A2 (es)
JP (1) JP2009533463A (es)
AU (1) AU2007238252A1 (es)
BR (1) BRPI0710153A2 (es)
CA (1) CA2648298A1 (es)
MX (1) MX2008013136A (es)
WO (1) WO2007121124A2 (es)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0710878A2 (pt) 2006-04-11 2015-03-31 Novartis Ag Compostos orgânicos e seus usos
KR101218882B1 (ko) 2007-10-10 2013-01-07 노파르티스 아게 스피로피롤리딘, 및 ｈｃｖ 및 ｈｉｖ 감염에 대한 그의 용도
US8188137B2 (en) 2008-08-15 2012-05-29 Avila Therapeutics, Inc. HCV protease inhibitors and uses thereof
EP2417134B1 (en) 2009-04-08 2017-05-17 Idenix Pharmaceuticals LLC. Macrocyclic serine protease inhibitors
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
TW201117812A (en) 2009-08-05 2011-06-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Macrocyclic serine protease inhibitors
US8476225B2 (en) 2009-12-04 2013-07-02 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
FR2962649B1 (fr) * 2010-07-19 2025-10-24 Conservatoire Nat Arts Et Metiers Traitement d'une pathologie liee a un effet excessif du tnf par un compose de benzene sulfonamide
BR112013012078A2 (pt) * 2010-11-15 2019-09-24 Abbvie Inc inibidores de nampt e rock
TW201309690A (zh) 2011-02-10 2013-03-01 Idenix Pharmaceuticals Inc 巨環絲胺酸蛋白酶抑制劑，其醫藥組合物及其於治療ｈｃｖ感染之用途
US12083099B2 (en) 2020-10-28 2024-09-10 Accencio LLC Methods of treating symptoms of coronavirus infection with viral protease inhibitors
CN115466225B (zh) * 2022-08-16 2025-03-07 中国科学院上海药物研究所 一种酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE346035T1 (de) * 1998-03-31 2006-12-15 Vertex Pharma Inhibitoren von serin proteasen, insbesondere von hepatitis c virus ns3 protease
CA2419310A1 (en) * 2000-08-23 2002-02-28 Merck & Co., Inc. Substituted piperidines as melanocortin receptor agonists
AU2002230764A1 (en) * 2000-12-13 2002-06-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazolidinones and their related derivatives as hepatitis c virus ns3 protease inhibitors
WO2003101993A1 (en) * 2002-06-04 2003-12-11 Neogenesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo` 1,5a! pyrimidine compounds as antiviral agents
US6649638B1 (en) * 2002-08-14 2003-11-18 Ppd Discovery, Inc. Prenylation inhibitors and methods of their synthesis and use

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007121124A3 (en) 2008-09-18
EP2272858A2 (en) 2011-01-12
AU2007238252A1 (en) 2007-10-25
CA2648298A1 (en) 2007-10-25
WO2007121124A2 (en) 2007-10-25
BRPI0710153A2 (pt) 2011-08-02
JP2009533463A (ja) 2009-09-17
EP2007787A2 (en) 2008-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2543840T3 (es) Inhibidores espirocíclicos del VHC/VIH y sus usos
CA2758146C (en) Organic compounds and their uses
MX2008013136A (es) Inhibidores del virus de hepatitis que comprenden beta-aminoacidos y sus usos.
US20110182850A1 (en) Organic compounds and their uses
MX2008013125A (es) Compuestos organicos y sus usos.
US20080045530A1 (en) Organic Compounds and Their Uses
MX2009002688A (es) Inhibidores macrociclicos del virus de hepatitis c y sus usos.
KR20080111127A (ko) 베타 아미노산을 포함하는 ｈｃｖ 억제제 및 그의 용도
HK1126798B (en) Spirocyclic hcv/hiv inhibitors and their uses
AU2013231160A1 (en) Organic compounds and their uses

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal