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MX2011010655A - Compuestos organicos y sus usos. - Google Patents

Compuestos organicos y sus usos.

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MX2011010655A
MX2011010655A MX2011010655A MX2011010655A MX2011010655A MX 2011010655 A MX2011010655 A MX 2011010655A MX 2011010655 A MX2011010655 A MX 2011010655A MX 2011010655 A MX2011010655 A MX 2011010655A MX 2011010655 A MX2011010655 A MX 2011010655A
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MX
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alkyl
amino
dimethyl
compound
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MX2011010655A
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Oliver Simic
Mohindra Seepersaud
Trixi Brandl
Pascal Rigollier
Prakash Raman
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Novartis Ag
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Publication date
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Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
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Abstract

La presente solicitud describe compuestos orgánicos de la fórmula (I) (ver fórmula (I)) los cuales son útiles para el tratamiento, la prevención y/o la mitigación de enfermedades humanas, en particular por el virus de hepatitis C (HCV).

Description

COMPUESTOS ORGÁNICOS Y SUS USOS Antecedentes La infección crónica por el virus de hepatitis C (HCV) es un problema importante para la salud global, con una estimación de 170 millones de personas infectadas en todo el mundo, y de 3 a 4 millones infectados adicionales cada año (véase, por ejemplo, World Health Organization Fact Sheet No. 164 (Organización Mundial de la Salud, Hoja de Hechos No. 164), Octubre 2000). Aunque el 25 por ciento de las nuevas infecciones son sintomáticas, del 60 al 80 por ciento de los pacientes desarrollarán una enfermedad crónica del hígado, de los cuales, un 20 por ciento estimado progresará hasta cirrosis, con un riesgo anual del 1 al 4 por ciento de desarrollar carcinoma hepatocelular (véase, por ejemplo, World Health Organization Guide on Hepatitis C. 2002; Pawlotsky, J-M. (2006) Therapy of Hepatitis C: From Empiricism to Eradication. Hepatology 43: S207-S220). Sobre todo, el virus de hepatitis C (HCV) es responsable del 50 al 76 por ciento de todos los casos de cáncer de hígado, y de dos terceras partes de todos los trasplantes de hígado en el mundo desarrollado (véase, por ejemplo, World Health Organization Guide on Viral Cancers. 2006). Y por último, del 5 al 7 por ciento de los pacientes infectados morirán por las consecuencias de la infección por el virus de hepatitis C (HCV) (véase, por ejemplo, World Health Organization Guide on Hepatitis C.2002).
La terapia convencional actual para la infección por el virus de hepatitis C (HCV) es el interferón alfa pegilado (IFN-a) en combinación con ribavirina. Sin embargo, solamente hasta el 50 por ciento de los pacientes con el virus del genotipo 1 pueden ser tratados con éxito con esta terapia basada en interferón. Más aún, tanto el interferón como la ribavirina pueden inducir efectos adversos significativos, desde síntomas tipo catarro (fiebre y fatiga), complicaciones hematológicas (leucopenia, trombocitopenia), problemas neuro-psiquiátricos (depresión, insomnio, irritabilidad), pérdida de peso, y disfunciones autoinmunes (hipotiroidismo, diabetes) por el tratamiento con interferón, hasta una anemia hemolítica significativa por el tratamiento con ribavirina. Por consiguiente, todavía se necesitan mucho fármacos más efectivos y mejor tolerados.
La NS3, una proteína de aproximadamente 70 kDa, tiene dos dominios distintos: un dominio de proteasa de serina N-terminal de 180 aminoácidos (AA) y un dominio de helicasa/NTPasa C-terminal (aminoácidos 181 a 631). La proteasa NS3 se considera como un miembro de la familia de quimiotripsina, debido a las similitudes en la secuencia de la proteína, a la estructura tridimensional global, y a los mecanismos de catalización. La proteasa de serina NS3 del virus de hepatitis C (HCV) es responsable de la disociación proteolítica de la poliproteína en las uniones NS3/NS4A, NS4A/NS4B, NS4B/NS5A y NS5A/NS5B (véase, por ejemplo, Bartenschlager, R., L. y colaboradores, (1993) J. Virol. 67:3835-3844; Grakoui, A. y colaboradores, (1993) J. Virol. 67:2832- 2843; Tomei, L. y colaboradores, (1993) J. Virol. 67:4017-4026). La NS4A, una proteína de aproximadamente 6 kDa de 54 aminoácidos, es un co-factor para la actividad de la proteasa de serina de NS3 (véase, por ejemplo, Ra illa, C. y colaboradores, (1994) J. Virol. 68:3753-3760; Tanji, Y. y colaboradores, (1995) J. Virol. 69:1575-1581). La auto-disociación de la unión NS3/NS4A mediante la proteasa de serina NS3/NS4A se presenta intramolecularmente (es decir, c/'s), mientras que los otros sitios de disociación son procesados intermolecularmente (es decir, trans). Se ha demostrado que la proteasa NS3 del virus de hepatitis C (HCV) es esencial para la réplica viral y, por consiguiente, representa un objetivo atractivo para la quimioterapia antiviral.
Sigue existiendo una necesidad de nuevos tratamientos y terapias para la infección por el virus de hepatitis C (HCV), así como trastornos asociados con el virus de hepatitis C (HCV). También existe una necesidad de compuestos útiles en el tratamiento o la prevención o disminución de uno o más síntomas del virus de hepatitis C (HCV), así como una necesidad de métodos para el tratamiento o la prevención o disminución de uno o más síntomas del virus de hepatitis C (HCV), Adicionalmente, existe una necesidad de nuevos compuestos capaces de modular la actividad de las proteasas de serina del virus de hepatitis C (HCV), en particular la proteasa de serina NS3/NS4a del virus de hepatitis C (HCV), y de utilizar estos compuestos con el fin de tratar, prevenir, o mitigar la infección por el virus de hepatitis C (HCV).
Breve Descripción de la Invención En un aspecto, la invención proporciona compuestos de la y los isómeros y las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, y solvatos de los mismos.
En una modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento de un trastorno asociado con el virus de hepatitis C (HCV), el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención, de tal manera que se trate el trastorno asociado con el virus de hepatitis C (HCV).
En otra modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento de una infección por VIH, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención.
En todavía otra modalidad, a invención proporciona un método para el tratamiento, la inhibición, o la prevención de la actividad del virus de hepatitis C (HCV) en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención. En una modalidad, los compuestos de la invención inhiben la actividad de la proteasa NS2, la proteasa NS3, la helicasa NS3, la proteína NS5a, y/o la polimerasa NS5b. En otra modalidad, se interrumpe la interacción entre la proteasa NS3 y el co-factor NS4A. En todavía otra modalidad, los compuestos de la invención previenen o alteran la separación de una o más de las uniones NS4A-NS4B, NS4B-NS5A y NS5A-NS5B del virus de hepatitis C (HCV). En otra modalidad, la invención proporciona un método para inhibir la actividad de una proteasa de serina, el cual comprende el paso de poner en contacto la proteasa de serina con un compuesto de la invención. En otra modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento, la inhibición, o la prevención de la actividad del virus de hepatitis C (HCV) en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención, en donde el compuesto interactúa con cualquier objetivo en el ciclo de vida del virus de hepatitis C (HCV). En una modalidad, el objetivo del ciclo de vida del virus de hepatitis C (HCV) se selecciona a partir del grupo que consiste en la proteasa NS2, la proteasa NS3, la helicasa NS3, la proteína NS5a, y la polimerasa NS5b.
En otra modalidad, la invención proporciona un método para disminuir la carga de ARN del virus de hepatitis C (HCV) en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención.
En otra modalidad, los compuestos de la invención exhiben actividad de proteasa del virus de hepatitis C (HCV). En una modalidad, los compuestos son un inhibidor de proteasa NS3-4a del virus de hepatitis C (HCV).
En otra modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento de un trastorno asociado con el virus de hepatitis C (HCV) en un sujeto, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, de tal manera que se trate el trastorno asociado con el virus de hepatitis C (HCV).
En todavía otra modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento de un trastorno asociado con el virus de hepatitis C (HCV), el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, en combinación con una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto modulador del virus de hepatitis C (HCV) adicional, tal como interferón o interferón derivado, o un inhibidor de mono-oxigenasa del citocromo P450, de tal manera que se trate el trastorno asociado con el virus de hepatitis C (HCV). En una modalidad, el compuesto modulador del virus de hepatitis C (HCV) adicional se selecciona a partir del grupo que consiste en NIM811, ITMN191, K-7009, TMC 435350, Sch 503034 y VX-950.
En otra modalidad, la invención proporciona un método para inhibir la réplica del virus de hepatitis C (HCV) en una célula, el cual comprende poner en contacto esta célula con un compuesto de la invención.
En todavía otra modalidad, la invención proporciona un tratamiento empacado para un trastorno asociado con el virus de hepatitis C (HCV), el cual comprende un compuesto modulador del virus de hepatitis C (HCV) de la invención, , empacado con instrucciones para utilizar una cantidad efectiva del compuesto modulador del virus de hepatitis C (HCV), para tratar un trastorno asociado con el virus de hepatitis C (HCV).
En ciertas modalidades, el trastorno asociado con el virus de hepatitis C (HCV) se selecciona a partir del grupo que consiste en infección por el virus de hepatitis C (HCV), cirrosis hepática, enfermedad crónica del hígado, carcinoma hepatocelular, crioglobulinemia, linfoma no de Hodgkin, fibrosis hepática, y una respuesta inmunitaria intracelular innata suprimida.
En otra modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento de infección por el virus de hepatitis C (HCV), cirrosis hepática, enfermedad crónica del hígado, carcinoma hepatocelular, crioglobulinemia, linfoma no de Hodgkin, fibrosis hepática y/o una respuesta inmunitaria intracelular innata suprimida en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención.
En una modalidad, el virus de hepatitis C (HCV) que se va a tratar se selecciona a partir de cualquier genotipo del virus de hepatitis C (HCV). En otra modalidad, el virus de hepatitis C (HCV) se selecciona a partir del genotipo 1, 2, y/o 3 del virus de hepatitis C (HCV).
En la presente se describen diferentes modalidades de la invención. Se reconocerá que las características especificadas en cada modalidad se pueden combinar con otras características especificadas para proporcionar modalidades adicionales.
Otros aspectos de la invención se discuten más adelante.
Descripción Detallada de la Invención Esta invención se refiere a compuestos, por ejemplo, compuestos peptídicos, e intermediarios para los mismos, así como a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, para utilizarse en el tratamiento de infección por el virus de hepatitis C (HCV). Esta invención también se refiere a los compuestos de la invención o composiciones de los mismos como inhibidores de proteasa, en particular como inhibidores de proteasa de serina, y más particularmente, como inhibidores de proteasa NS3 del virus de hepatitis C (HCV). Los compuestos son particularmente útiles para interferir con el ciclo de vida del virus de hepatitis C (HCV) y en el tratamiento o en la prevención de una infección por el virus de hepatitis C (HCV) o de las condiciones fisiológicas asociadas con la misma. La presente invención también se refiere a métodos de terapia de combinación para inhibir la réplica del virus de hepatitis C (HCV) en las células, o para el tratamiento o la prevención de una infección por el virus de hepatitis C (HCV) en los pacientes, utilizando los compuestos de la invención, o composiciones farmacéuticas o kits de los mismos.
Ciertos compuestos de la presente invención incluyen los compuestos de la fórmula (I): estereoisómeros de los mismos; en donde: R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; R' es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R y R', junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un carbociclo de tres a siete miembros, el cual está saturado o parcialmente insaturado, cuyo carbociclo está sustituido con 0, 1, 2, ó 3 residuos seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquilidenilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; y R2 son independientemente hidrógeno o se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 0 a 2 átomos de carbono, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1 ó 2 residuos seleccionados a partir de halógeno, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o Ri y R2, tomados en combinación con el átomo de nitrógeno (N) con el que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado, insaturado o aromático que tiene 0, 1 ó 2 heteroátomos adicionales del anillo independientemente seleccionados a partir de N, O, o S, y cuyo anillo heterocíclico tiene de 4 a 7 átomos del anillo en total, teniendo este heterociclo 0, 1, 2, ó 3 sustituyentes, los cuales se seleccionan independientemente a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R4 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos del anillo seleccionados independientemente a partir de N, O o S, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 2 grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; J es un enlace o un residuo divalente de la fórmula: R5 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos del anillo seleccionados independientemente a partir de N, O o S, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 2 grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; G es un grupo de la fórmula -E-R7; E es un enlace, CH2, C(O), S(0)2, C(R9)2C(0), o C(0)C(R9)2, R7 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 0 a 2 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 0 a 2 átomos de carbono, mono- y di-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino, -S(O)2R10l -N(R9)S(0)2Rio, heterociclo monocíclico o bicíclico, y arilo monocíclico o bicíclico, en donde cada residuo está insustituido o sustituido con 1, 2, ó 3 grupos R8, cada uno de cuyos residuos R8 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono; o R6 y R7, tomados en combinación con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que tiene 0, 1 ó 2 heteroátomos adicionales del anillo seleccionados a partir de N, O o S, y cuyo anillo está sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes, los cuales se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en oxo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R9 se selecciona independientemente en cada presentación a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R10 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, o mono-y di-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino; y las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, y solvatos de los mismos.
Ciertos compuestos de la fórmula I proporcionados por la invención incluyen los compuestos de la fórmula (II): s de carbono, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono.
Algunos otros compuestos de la fórmula I o de la fórmula II proporcionados por la invención incluyen los compuestos de la fórmula (III): y las sales farmacéuticamente aceptables estereoisómeros de los mismos; en donde: X está ausente o se selecciona a partir de NR11a u oxígeno; i y k son enteros independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en 0, 1 , 2, 3 y 4; j es un entero seleccionado a partir del grupo que consiste en 1, 2, 3 y 4, en donde la suma de i + j + k es menor o igual a 5 y mayor o igual a 2 cuando X está ausente, y la suma de i + j + k es menor o igual a 4 y mayor o igual a 1 cuando X es oxígeno; R representa de cero a tres residuos, cada uno seleccionado independientemente en cada presentación a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R a se selecciona independientemente en cada presentación a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
Ciertos compuestos de las fórmulas I, II o III proporcionados por la invención incluyen los compuestos de la fórmula (IV): y las sales farmacéuticamente aceptables y estereoisómeros de los mismos; en donde: i es un entero seleccionado a partir del grupo que consiste en 0, 1 , 2, 3 y 4; j es un entero seleccionado a partir del grupo que consiste en 1, 2, 3 y 4, en donde la suma de i + j es menor o igual a 5 y mayor o igual a 2; Rn representa de cero a tres residuos, cada uno seleccionado independientemente en cada presentación a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R a se selecciona independientemente en cada presentación a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
Algunos otros compuestos de las fórmulas I, II, III, o IV proporcionados por la invención incluyen los compuestos de la fórmula (V): (V) y las sales farmacéuticamente aceptables y estereoisómeros de los mismos; en donde: i es 0 ó 1 ; y R a es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En ciertos compuestos de las fórmulas I, II, III, IV, o V proporcionados por la invención, el residuo J es un residuo divalente de la fórmula: en donde R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, o un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos del anillo seleccionados independientemente a partir de N, O o S, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 2 grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
Algunos otros compuestos de las fórmulas I, II, III, IV o V proporcionados por la invención incluyen los compuestos de la fórmula (VI): donde Ri y R2 se seleccionan independientemente a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, ciclopropil-metilo, y halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o R1 f R2 y el átomo de nitrógeno con los que están unidos, forman un anillo de pirrolidinilo, un anillo de piperidinilo o un anillo de morfolinilo. En algunos otros compuestos de la fórmula VI, Ri y R2 son etil-d5, o R f R2 y el átomo de nitrógeno con los que están unidos, forman pirrolidinil-d8; R3 es etilo, o vinilo; R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en butilo terciario, ciclohexilo, 1 -metil-ciclohexilo, tetrahidro-piran-4-ilo y 1 -metil-tetrahidro-piran-4-ilo; R a se selecciona a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o R 1a es etilo, isopropilo, etil-d5, o isopropil- /5; e i es 0 ó 1.
En ciertos compuestos de las fórmulas I, II, III, IV, o V proporcionados por la invención, los residuos R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en butilo terciario, ciclohexilo, 1 -metil-ciclohexilo, tetrahidro-piran-4-ilo y 1-metil-tetrahidro-piran-4-ilo.
Ciertos compuestos de las fórmulas I, II, III, IV, o V proporcionados por la invención incluyen los compuestos en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 0 a 2 átomos de carbono, o R1 y R2, tomados en combinación con el átomo de nitrógeno (N) con el que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado, insaturado o aromático que tiene 0, 1 ó 2 heteroátomos adicionales del anillo seleccionados independientemente a partir de N, O, o S, y cuyo anillo heterocíclico tiene de 4 a 7 átomos del anillo en total, teniendo este heterociclo 0, 1, 2, ó 3 sustituyentes, los cuales se seleccionan independientemente a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
Ciertos compuestos de las fórmulas I, II, III, IV, o V proporcionados por la invención incluyen los compuestos en donde Rt y R2 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido con uno o más átomos de flúor, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y ciclopropil-metilo; o R1 ( R2 y el átomo de nitrógeno con los que están unidos, forman un anillo de pirrolidinilo, un anillo de piperidinilo o un anillo de morfolinilo. En algunos otros compuestos de las fórmulas I, II, III, IV o V, Rt y R2 se seleccionan independientemente a partir de metilo, etilo, etil-d5, propilo, isopropilo, ¡sopropil-oV, o terbutilo; o Ri, R2 y el átomo de nitrógeno con los que están unidos, forman un anillo de pirrolidinilo o un anillo de octa-deutero-pirrolidinilo, Ciertos compuestos de la fórmula I proporcionados por la invención incluyen los compuestos en donde R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 2 átomos de carbono; FT es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R y R', junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un anillo de ciclopropilo que está sustituido con 0 ó 1 residuo seleccionado a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, metilideno, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 2 átomos de carbono.
En ciertos compuestos de las fórmulas III, IV, o V proporcionados por la invención, el residuo R11a se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y per-deutero-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Todavía otros compuestos de las fórmulas III, IV o V incluyen los compuestos en donde R11a se selecciona a partir del grupo que consiste en etilo, eXW-ds, isopropilo e isopropil-d7- Las modalidades preferidas de los compuestos de la invención (incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, o racematos de los mismos) se proporcionan en los Ejemplos 1 a 19 y en la Tabla A y en la Tabla B, y también se consideran como "compuestos de la invención." Ciertos compuestos preferidos de la invención incluyen, pero no se limitan a: (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2S)-1-isopropil-piperidin-2-il]-carbonil}-amino)-acetil]-amino}-3,3-dimetil-butanoil]- 10,10-dimet¡l-N-{(1 R,2S)-1 - [(pirrolidin-1 -il-sulfonil)-carbamo¡l]-2-v¡nil-ciclopropil}-7-aza-di-espiro-[3.0.4.1 ]-decan-8-carboxamida; (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2S)-1-isopropil-piperidin-2-il]-carbonil}-amino)-acetil]-amino}-3,3-dimetil-butanoil]-N-{(1 R,2R)-2-eti 1-1 - [(pirro lidin-1 -il-sulfo nil)-ca rbamoil]-ciclop ro pil}-10,10-dimetil-7-aza-di-espiro-[3.0.4.1]-decan-8-carboxamida; (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2S)-1-etil-pirrolidin-2-il]-carbonil}-amino)-acetil]-amino}-3,3-dimetil-butanoil]-N-[(1 R,2S)-1 -{[(dietil-amino)-sulfonil]-carbamoil}-2-vinil-ciclopropil]-10,10-dimetil-7-aza-d i-espiro -[3.0.4.1]-decan-8-carboxa mida; (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2S)-1-etil-pirrolidin-2-il]-carbonil}-arnino)-acetil]-amlno}-3,3-dlmetil-butanoil]-N-[(1 R,2R)-1 -{[(dietil-amino)-sulfonil]-carbamoil}-2-etil-ciclopropil]-10,10-dimetil-7-aza-di-espiro-[3.0.4.1 ]-decan-8-carboxamida; (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2S)-1-etil-pirrolidin-2-il]-carbonil}-amino)-acetil]-amino}-3,3-dimetil-butanoil]-10,10-dimetil-N-{(1R,2S)-1-[(piperidin-1-il-sulfonil)-carbamoil]-2-vinil-ciclopropil}-7-aza-di-espiro-[3.0.4.1 ]-decan-8-carboxamida; (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2S)-1-etil-pirrolidin-2-il]-carbonil}-amino)-acetil]-amino}-3,3-dimetil-butanoil]-N-{(1 R,2R)-2-etil-1 -[(pirrolldin-1 -il-sulfonil)-carbamoil]-ciclopropil}-10,10-dimetil -7 -aza-d i-espiro -[3.0.4.1]-decan-8-carboxamida; (5R,8S)-7-[(2S)-2-({ciclohexil-[(piridin-4-il-acetil)-amino]-acetil}-amino)-3,3-dimetil-butanoil]-10,10-dimetil-N-{(1 R,2S)-1-[(pirrolidin-1 -il-sulfonil)-carbamoil]-2-vinil-ciclopropil}-7-aza-di-espiro- [3.0.4.1]-decan-8-carboxamida; (5R)-7-[(2S)-2-[(N-{[(2S)-1-isopropil-piperidin-2-il]-carbonil}-3-metil-L-valil)-amino]-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-acetil]-10,10-dimetil-N-{(1 R,2S)-1 -[(pirrolidin-1 -il-sulfonil)-carbamoil]-2-vinil-ciclopropil}-7-aza-di-espiro-[3.0.4.1]-decan-8-carboxamida; (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2S)-1-etil-piperidin-2-il]-carbonil}-amino)-acetil]-amino}-3,3-dimetil-butanoil]-10,10-dimetil-N-{(1 R,2S)-1-[(pirrolidin-1 -il-sulfonil)-carbamoil]-2-vinil-ciclopropil}-7-aza-di-espiro-[3.0.4.1 ]-decan-8-carboxamida; y (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2S)-1-isopropil-pirrolidin-2-il]-carbonil}-amino)-acetil]-amino}-3,3-dimetil-butanoil]-10,10-dimetil-N-{(1 R,2S)-1 -[(pirrolidin-1 -il-sulfon¡l)-carbamo¡l]-2- inil-cicloprop¡l}-7-aza-di-esp¡ro-[3.0.4.1]-decan-8-car oxamida.
Empleando los ensayos de proteasa NS3-4A del virus de hepatitis C (HCV) y de replicón de Luciferasa-virus de hepatitis C (HCV) descritos en la sección de ejemplificación que se encuentra más adelante, se encuentra que los compuestos de la invención muestran valores IC50 para la inhibición del virus de hepatitis C (HCV) en el intervalo desde 0.1 hasta más de 100 nM, o de 0.5 a 30 nM, incluyendo, por ejemplo, el intervalo de 0.5 a 10 nM o menos.
En ciertas modalidades, un compuesto de la presente invención se caracteriza además como un modulador del virus de hepatitis C (HCV), incluyendo un virus de hepatitis C (HCV) de mamífero, y en especial incluyendo un virus de hepatitis C (HCV) humano. En una modalidad preferida, el compuesto de la invención es un inhibidor del virus de hepatitis C (HCV).
Los términos "estado asociado con el virus de hepatitis C (HCV)" o "trastorno asociado con el virus de hepatitis C (HCV)" incluyen los trastornos y estados (por ejemplo, un estado de enfermedad) que están asociados con la actividad del virus de hepatitis C (HCV), por ejemplo infección con virus de hepatitis C (HCV) en un sujeto. Los estados asociados con el virus de hepatitis C (HCV) incluyen la infección con el virus de hepatitis C (HCV), cirrosis hepática, enfermedad crónica del hígado, carcinoma hepatocelular, crioglobulinemia, linfoma que no es de Hodgkin, fibrosis hepática, y una respuesta inmunitaria intracelular innata suprimida.
Los estados asociados con el virus de hepatitis C (HCV) con frecuencia están asociados con la proteasa de serina NS3 del virus de hepatitis C (HCV), que es responsable de varios pasos en el procesamiento de la poliproteína del virus de hepatitis C (HCV) en proteínas funcionales más pequeñas. La proteasa NS3 forma un complejo heterodimérico con la proteína NS4A, un co-factor esencial que mejora la actividad enzimática, y se cree que ayuda a anclar el virus de hepatitis C (HCV) al retículo endoplásmico. NS3 primero auto-cataliza la hidrólisis de la unión NS3-NS4A, y luego disocia la poliproteína del virus de hepatitis C (HCV) ¡ntermolecularmente en las intersecciones NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, y NS5A-NS5B. Este proceso está asociado con la réplica del virus de hepatitis C (HCV) en un sujeto. La inhibición o la modulación de la actividad de una o más de las proteínas NS3, NS4A, NS4B, NS5A, y NS5B, inhibirá o modulará la réplica del virus de hepatitis C (HCV) en un sujeto, previniendo o tratando de esta manera el estado asociado con el virus de hepatitis C (HCV). En una modalidad particular, el estado asociado con el virus de hepatitis C (HCV) está asociado con la actividad de la proteasa NS3. En otra modalidad particular, el estado asociado con el virus de hepatitis C (HCV) está asociado con la actividad del complejo heterodimérico NS3-NS4A.
En una modalidad, los compuestos de la invención son inhibidores de la proteasa NS3/NS4A. En otra modalidad, los compuestos de la invención son inhibidores de la proteasa NS2/NS3.
Sin obligarnos por la teoría, se cree que la interrupción de las interacciones de proteína-proteína anteriores por parte de los compuestos de la invención, interferirá con el procesamiento de la poliproteína viral mediante la proteasa NS3, y por lo tanto, la réplica viral.
Los trastornos asociados con el virus de hepatitis C (HCV) también incluyen las enfermedades dependientes del virus de hepatitis C (HCV). Las enfermedades dependientes del virus de hepatitis C (HCV) incluyen, por ejemplo, cualquier enfermedad o trastorno que dependa de, o que esté relacionado con, la actividad o la mala regulación de cuando menos una cepa del virus de hepatitis C (HCV).
La presente invención incluye el tratamiento de los trastornos asociados con el virus de hepatitis C (HCV), como se describe anteriormente, pero no se pretende que la invención se limite a la manera mediante la cual el compuesto lleve a cabo su función pretendida de tratamiento de una enfermedad. La presente invención incluye el tratamiento de las enfermedades descritas en la presente en cualquiera manera que permita que ocurra el tratamiento, por ejemplo la infección por el virus de hepatitis C (HCV).
En una modalidad relacionada, los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de las enfermedades relacionadas con VIH, así como infección por VIH y SIDA (Síndrome de Inmunodeficiencia adquirida).
En ciertas modalidades, la invención proporciona una composición farmacéutica de cualquiera de los compuestos de la presente invención. En una modalidad relacionada, la invención proporciona una composición farmacéutica de cualquiera de los compuestos de la presente invención, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estos compuestos. En ciertas modalidades, la invención incluye los compuestos como entidades químicas novedosas.
En una modalidad, la invención incluye el tratamiento de un trastorno asociado con el virus de hepatitis C (HCV) empacado. El tratamiento empacado incluye un compuesto de la invención empacado con instrucciones para utilizar una cantidad efectiva del compuesto de la invención para un uso pretendido.
Los compuestos de la presente invención son adecuados como agentes activos en composiciones farmacéuticas que son eficaces particularmente para el tratamiento de los trastornos asociados con el virus de hepatitis C (HCV). La composición farmacéutica en las diferentes modalidades, tiene una cantidad farmacéuticamente efectiva del presente agente activo, junto con otros excipientes, vehículos, rellenos, diluyentes, y similares, farmacéuticamente aceptables. La frase "cantidad farmacéuticamente efectiva", como se utiliza en la presente, indica una cantidad necesaria para administrarse a un huésped, o a una célula, tejido, u órgano de un huésped, con el fin de lograr un resultado terapéutico, en especial un efecto contra el virus de hepatitis C (HCV), por ejemplo la inhibición de la proliferación del virus de hepatitis C (HCV), o de cualquier otra enfermedad asociada con el virus de hepatitis C (HCV).
En una modalidad, las enfermedades que van a ser tratadas por los compuestos de la invención incluyen, por ejemplo, infección por el virus de hepatitis C (HCV), cirrosis hepática, enfermedad crónica del hígado, carcinoma hepatocelular, crioglobulinemia, linfoma que no es de Hodgkin, fibrosis hepática, y una respuesta inmunitaria intracelular innata suprimida.
En otras modalidades, la presente invención proporciona un método para inhibir la actividad del virus de hepatitis C (HCV). El método incluye poner en contacto una célula con cualquiera de los compuestos de la presente invención. En una modalidad relacionada, el método dispone además que el compuesto esté presente en una cantidad efectiva para inhibir selectivamente la actividad de una o más de las proteínas NS3, NS4A, NS4B, NS5A, y NS5B. En otra modalidad relacionada, el método dispone que el compuesto esté presente en una cantidad efectiva para disminuir la carga de ARN del virus de hepatitis C (HCV) en un sujeto.
En otras modalidades, la presente invención proporciona el uso de cualquiera de los compuestos de la invención para elaborar un medicamento con el fin de tratar la infección por el virus de hepatitis C (HCV) en un sujeto.
En otras modalidades, la invención proporciona un método para elaborar un medicamento, incluyendo formular cualquiera de los compuestos de la presente invención, para el tratamiento de un sujeto.
Definiciones El término "tratar", "tratado", "tratando", o "tratamiento", incluye la disminución o el alivio de cuando menos un síntoma asociado o causado por el estado, trastorno, o enfermedad que se esté tratando. En ciertas modalidades, el tratamiento comprende la inducción de un estado inhibido del virus de hepatitis C (HCV), seguida por la activación del compuesto modulador del virus de hepatitis C (HCV), la cual a su vez disminuiría o aliviaría cuando menos un síntoma asociado o causado por el estado, trastorno, o enfermedad asociada con el virus de hepatitis C (HCV) que se esté tratando. Por ejemplo, el tratamiento puede ser la disminución de uno o varios síntomas de un trastorno, o la erradicación completa de un trastorno.
El término "sujeto" pretende incluir organismos, por ejemplo procariotes y eucariotes, que sean capaces de sufrir de, o de ser afligidos con, un trastorno asociado con el virus de hepatitis C (HCV). Los ejemplos de los sujetos incluyen mamíferos, por ejemplo seres humanos, perros, vacas, caballos, cerdos, ovejas, cabras, gatos, ratones, conejos, ratas, y animales no humanos transgénicos. En ciertas modalidades, el sujeto es un ser humano, por ejemplo un ser humano que sufra de, o que esté en riesgo de sufrir de, o que sea potencialmente capaz de sufrir de un trastorno asociado con el virus de hepatitis C (HCV), y para las enfermedades o condiciones descritas en la presente, por ejemplo la infección por el virus de hepatitis C (HCV). En otra modalidad, el sujeto es una célula.
El lenguaje "compuesto modulador del virus de hepatitis C (HCV)", "modulador d el virus de hepatitis C (HCV)", o "inhibidor del virus de hepatitis C (HCV)", se refiere a los compuestos que modulan, por ejemplo inhiben, o alteran de otra manera, la actividad del virus de hepatitis C (HCV). De una manera similar, un "inhibidor de proteasa NS3/NS4A", o un "inhibidor de proteasa NS2/NS3", se refiere a un compuesto que modula, por ejemplo inhibe, o altera de otra manera, la interacción de estas proteasas unas con otras. Los ejemplos de los compuestos moduladores del virus de hepatitis C (HCV) incluyen los compuestos de la Fórmula I, de las subfórmulas de la misma, así como los compuestos de los Ejemplos 1 a 19 y de las Tablas A y B (incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, o racematos de los mismos).
Adicionalmente , el método incluye administrar a un sujeto una cantidad efectiva de un compuesto modulador del virus de hepatitis C (HCV) de la invención, por ejemplo los compuestos moduladores del virus de hepatitis C (HCV) de la Fórmula I o de la Fórmula III, así como de la Tabla A (incluyendo las sales de los mismos, por ejemplo las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, o racematos de los mismos).
A menos que se indique de otra manera, la nomenclatura de los sustituyentes que no se definan de una manera explícita en la presente, se deduce nombrando la porción terminal de la funcionalidad, seguida por la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Por ejemplo, el sustituyente de "aril-alquiloxi-carbonilo" se refiere al grupo (aril)-(alquil)-0-C(0)-.
Se entiende que, en todos los grupos sustituidos definidos anteriormente, no se pretende incluir en la presente los polímeros deducidos mediante la definición de los sustituyentes con sustituyentes adicionales a ellos mismos. En tales casos, el máximo número de estas sustituciones es de tres. Por ejemplo, las sustituciones en serie de los grupos arilo sustituido con otros dos grupos arilo sustituido están limitadas a -arilo sustituido-arilo sustituido)-arilo sustituido.
De una manera similar, se entiende que las definiciones anteriores no pretenden incluir patrones de sustitución impermisibles (por ejemplo, metilo sustituido con 5 grupos flúor). Estos patrones de sustitución impermisibles son bien conocidos por el experto.
El término "alquilo" incluye los grupos alifáticos saturados, incluyendo los grupos alquilo de cadena recta (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, etc.), los grupos alquilo de cadena ramificada (isopropilo, butilo terciario, isobutilo, etc.), los grupos cicloalquilo (alicíclicos) (ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclo-octilo), los grupos cicloalquilo sustituido por alquilo, y los grupos alquilo sustituido por cicloalquilo. Adicionalmente, la expresión "alquilo de x a y átomos de carbono", en donde x es de 1 a 5, e y es de 2 a 10, indica un grupo alquilo particular (de cadena recta o ramificada), de un intervalo de átomos de carbono particular. Por ejemplo, la expresión "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, butilo terciario, isobutilo, y butilo secundario. Más aún, el término "cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono" incluye, pero no se limita a, ciclopropilo, ciclopentilo, y ciclohexilo. Como se discute más adelante, estos grupos alquilo, así como los grupos cicloalquilo, pueden estar adicionalmente sustituidos. "Alquilo de 0 a n átomos de carbono" se refiere a un solo enlace covalente (C0) o un grupo alquilo que tiene de 1 a n átomos de carbono; por ejemplo "alquilo de 0 a 4 átomos de carbono" se refiere a un solo enlace covalente o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; "alquilo de 0 a 8 átomos de carbono" se refiere a un solo enlace covalente o a un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono. En algunas instancias, se indica específicamente un sustituyeme de un grupo alquilo. Por ejemplo, "hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" se refiere a un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que tiene cuando menos un sustituyeme de hidroxilo.
"Alquileno" se refiere a un grupo alquilo divalente, como se define anteriormente. Alquileno de 0 a 4 átomos de carbono es un solo enlace covalente o un grupo alquileno que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; y alquileno de 0 a 6 átomos de carbono es un solo enlace covalente o un grupo alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
Un "cicloalquilo" es un grupo que comprende uno o más anillos saturados y/o parcialmente saturados, en donde todos los miembros de los anillos son carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclo-octilo, adamantilo, decahidro-naftalenilo, octahidro-indenilo, y las variantes parcialmente saturadas de los anteriores, tales como ciclohexenilo. Los grupos cicloalquilo no comprenden un anillo aromático o un anillo heterocíclico. Ciertos grupos cicloalquilo son cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, en donde el grupo contiene un solo anillo con 3 a 8 miembros del anillo. Un "cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono)-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono" es un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono enlazado por medio de un solo enlace covalente, o un grupo alquileno de 1 a 4 átomos de carbono.
Más aún, alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, etc.) incluye tanto "alquilo insustituido" como "alquilo sustituido", el último de los cuales se refiere a las fracciones de alquilo que tienen sustituyentes reemplazando a un hidrógeno sobre uno o más átomos de carbono de la estructura base de hidrocarburo, lo cual permite que la molécula lleve a cabo su función pretendida.
El término "sustituido" pretende describir las fracciones que tienen sustituyentes reemplazando a un hidrógeno sobre uno o más átomos, por ejemplo C, O, ó N, de una molécula. Estos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquil-carboniloxilo, aril-carboniloxilo, alcoxi-carboniloxilo, ariloxi-carboniloxilo, carboxilato, alquil-carbonilo, aril-carbonilo, alcoxi-carbonilo, amino-carbonilo, alquil-amino-carbonilo, dialquil-amino-carbonilo, tioalquil-carbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluyendo alquil-amino, dialquil-amino, aril-amino, diaril-amino, y alquil-aril-amino), acil-amino (incluyendo alquil-carbonil-amino, aril-carbonil-amino, carbamoílo, y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, tioalqu i lo, tioarilo, tiocarboxilato, sulfatos, alquil-sulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluoro-metilo, ciano, azido, heterociclilo, alquil-arilo, morfolino, fenol, bencilo, fenilo, piperazina, ciclopentano, ciclohexano, piridina, 5H-tetrazol, triazol, piperidina, o una fracción aromática o heteroaromática.
Los ejemplos adicionales de los sustituyentes de la invención, que no pretenden ser limitantes, incluyen las fracciones seleccionadas a partir de alquilo de cadena recta o ramificada (de preferencia de 1 a 5 átomos de carbono), cicloalquilo (de preferencia de 3 a 8 átomos de carbono), alcoxilo (de preferencia de 1 a 6 átomos de carbono), tioalquilo (de preferencia de 1 a 6 átomos de carbono), alquenilo (de preferencia de 2 a 6 átomos de carbono), alquinilo (de preferencia de 2 a 6 átomos de carbono), heterocíclico, carbocíclico, arilo (por ejemplo fenilo), ariloxilo (por ejemplo, fenoxilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxi-alquilo (por ejemplo, feniloxi-alquilo), aril-acetamidoílo, alquil-arilo, hetero-aralquilo, alquil-carbonilo, y aril-carbonilo, u otro de estos grupos acilo, hetero-aril-carbonilo, o un grupo hetero-arilo, (CR'R")0.3NR'R" (por ejemplo, -NH2), (CR'R")0.3CN (por ejemplo, -CN), -N02, halógeno (por ejemplo, -F, -Cl, -Br, ó -I), (CR'R")0-3C(halógeno)3 (por ejemplo, -CF3), (CR'R")o-3CH(halógeno)2, (CR'R")0.3CH2 (halógeno), (CR'R")0.3CONR'R", (CR'R")o-3(CNH)NR'R", (CR,R")0.3S(O)i.2NR,R,,I (CR'R")0-3CHO, (CR'R")0.30(CR'R")o-3H, (CR'R")0-3 S(O)0-3R' (por ejemplo, -S03H, -OS03H), (CR'R")o.30(CR'R")o.3H (por ejemplo, -CH2OCH3 y -OCH3), (CR'R")0.3S(CR'R")0.3H (por ejemplo, -SH y -SCH3), (CR'R")0.3OH (por ejemplo, -OH), (CR'R")0.3COR\ (CR'R")0-3(fenilo sustituido o insustituido) , (CR'R")0-3(cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono), (CR'R")0.3 C02R' (por ejemplo, -C02H), ó un grupo (CR'R")0.3OR\ o la cadena lateral de cualquier aminoácido que se presente naturalmente; en donde R' y R" son cada uno independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, o arilo. Estos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, halógeno, hidroxilo, alquil-carboniloxilo, aril-carboniloxilo, alcoxi-carboniloxilo, arilo-carbonilo, carboxilato, alquil-carbonilo, alcoxi-carbonilo, amino-carbonilo, tioalquil-carbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquil-amino, dialquil-amino, aril-amino, diaril-amino, y alquil-aril-amino) , acil-amino (incluyendo alquil-carbonil-amino, aril-carbonil-amino, carbamoílo, y ureido), amidino, imino, oxima, sulfhidrilo, tioalquilo, tioarilo, tiocarboxilato, sulfatos, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluoro-metilo, ciano, azido, heterociclilo, o una fracción aromática o hetero-aromática. En ciertas modalidades, una fracción de carbonilo (C=0) puede además derivarse con una fracción de oxima, por ejemplo una fracción de aldehido se puede derivar como su análogo de oxima (-C=N=OH). Los expertos en la materia entenderán que las fracciones sustituidas sobre la cadena de hidrocarburo pueden ellas mismas estar sustituidas, si es apropiado. Los grupos cicloalquilo pueden estar adicionalmente sustituidos, por ejemplo con los sustituyentes descritos anteriormente. Una fracción de "aralquilo" es un alquilo sustituido con un arilo (por ejemplo, fenil-metilo (es decir, bencilo)).
El término "alquenilo" incluye grupos alifáticos insaturados análogos en longitud y en la posible sustitución a los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen cuando menos un doble enlace.
Por ejemplo, el término "alquenilo" incluye los grupos alquenilo de cadena recta (por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo, etc.), los grupos alquenilo de cadena ramificada, los grupos cicloalquenilo (alicíclicos) (ciclopropenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclo-octenilo) , los grupos cicloalquenilo sustituido por alquilo o alquenilo, y los grupos alquenilo sustituido por cicloalquilo o cicloalquenilo. El término "alquenilo" incluye además los grupos alquenilo que incluyen átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre, o fósforo reemplazando a uno o más átomos de carbono de la estructura base de hidrocarburo. En ciertas modalidades, un grupo alquenilo de cadena recta o de cadena ramificada tiene 6 ó menos átomos de carbono en su estructura base (por ejemplo, de 2 a 6 átomos de carbono para la cadena recta, y de 3 a 6 átomos de carbono para la cadena ramificada). De la misma manera, los grupos cicloalquenilo pueden tener de 3 a 8 átomos de carbono en su estructura de anillo, y más preferiblemente tienen 5 6 6 átomos de carbono en su estructura de anillo. El término "de 2 a 6 átomos de carbono" incluye los grupos alquenilo que contienen de 2 a 6 átomos de carbono.
Más aún, el término "alquenilo" incluye tanto los "alquenilos insustituidos" como los "alquenilos sustituidos", los últimos de los cuales se refieren a las fracciones de alquenilo que tienen sustituyentes reemplazando a un hidrógeno sobre uno o más átomos de carbono de la estructura base de hidrocarburo. Estos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquinilo, halógenos, hidroxilo, alquil-carboniloxilo, aril-carboniloxilo, alcoxi-carboniloxilo, ariloxi-carboniloxilo, carboxilato, alquil-carbonilo, aril-carbonilo, alcoxi-carbonilo, amino-carbonilo, alquil-amino-carbonilo, dialquil-amino-carbonilo, tioalquil-carbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquil-amino, dialquil-amino, aril-amino, diaril-amino, y alquil-aril-amino), acil-amino (incluyendo alquil-carbonil-amino, aril-carbonil-amino, carbamoílo, y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, tioalquilo, tioarilo, tiocarboxilato, sulfatos, alquil-sulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluoro-metilo, ciano, azido, heterociclilo, alquil-arilo, o una fracción aromática o heteroaromática.
El término "alquinilo" incluye los grupos alifáticos insaturados análogos en longitud y en posibles sustitución a los grupos alquilo descritos anteriormente, pero que contienen cuando menos un triple enlace.
Por ejemplo, el término "alquinilo" incluye los grupos alquinilo de cadena recta (por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo, decinilo, etc.), los grupos alquinilo de cadena ramificada, y los grupos alquinilo sustituido por cicloalquilo o cicloalquenilo. El término "alquinilo" incluye además los grupos alquinilo que incluyen átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre, o fósforo, reemplazando a uno o más átomos de carbono de la estructura base de hidrocarburo. En ciertas modalidades, un grupo alquinilo de cadena recta o de cadena ramificada tiene 6 ó menos átomos de carbono en su estructura base (por ejemplo, de 2 a 6 átomos de carbono para la cadena recta, y de 3 a 6 átomos de carbono para la cadena ramificada). El término " de 2 a 6 átomos de carbono" incluye los grupos alquinilo que contienen de 2 a 6 átomos de carbono.
Mas aún, el término "alquinilo" incluye tanto los "alquinilos insustituidos" como los "alquinilos sustituidos", los últimos de los cuales se refieren a las fracciones de alquinilo que tienen sustituyentes reemplazando a un hidrógeno sobre uno o más átomos de carbono de la estructura base de hidrocarburo. Estos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquinilo, halógenos, hidroxilo, alquil-carboniloxilo, aril-carboniloxilo, alcoxi-carboniloxilo, ariloxi-carboniloxilo, carboxilato, alquil-carbonilo, aril-carbonilo, alcoxi-carbonilo, amino-carbonilo, alquil-amino-carbonilo, dialquil-amino-carbonilo, tioalquil-carbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquil-amino, dialquil-amino, aril-amino, diaril-amino, y alquil-aril-amino), aril-amino (incluyendo alquil-carbonil-amino, aril-carbonil-amino, carbamoílo, y ureido), amidino, ¡mino, sulfhidrilo, tioalquilo, tioarilo, tiocarboxilato, sulfatos, alquil-sulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trif luoro-metilo, ciano, azido, heterociclilo, alquil-arilo, o una fracción aromática o heteroaromática.
Se debe entender que el término "amina" o "amino" se aplica ampliamente tanto a una molécula, o una fracción o grupo funcional, como se entiende en general en la materia, y puede ser primaria, secundaria, o terciaria. El término "amina" o "amino" incluye los compuestos en donde un átomo de nitrógeno se enlaza de una manera covalente con cuando menos un átomo de carbono, hidrógeno, o heteroátomo. Los términos incluyen, por ejemplo, pero no se limitan a, "alquil-amino", "aril-amino", "diaril-amino", "alquil-aril-amino", "alquil-amino-arilo", "aril-amino-alquilo", "alcamino-alquilo", "amida", "amido", y "amino-carbonilo". El término "alquil-amino" comprende a los grupos y compuestos en donde el átomo de nitrógeno está enlazado con cuando menos un grupo alquilo adicional. El término "dialquil-amino" incluye los grupos en donde el átomo de nitrógeno está enlazado con cuando menos dos grupos alquilo adicionales. El término "aril-amino" y "diaril-amino" incluye a los grupos en donde el átomo de nitrógeno está enlazado con cuando menos 1 ó 2 grupos arilo, respectivamente. El término "alquil-aril-amino", "alquil-amino-arilo", o "aril-amino-alquilo", se refiere a un grupo amino que está enlazado con cuando menos un grupo alquilo y cuando menos un grupo arilo. El término "alcamino-alquilo" se refiere a un grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo enlazado con un átomo de nitrógeno que también está enlazado con un grupo alquilo.
El término "amida", "amido", o "amino-carbonilo", incluye a los compuestos o fracciones que contienen un átomo de nitrógeno que está enlazado con el átomo de carbono de un grupo carbonilo o tiocarbonilo. El término incluye a los grupos "alcamino-carbonilo", o "alquil-amino-carbonilo", los cuales incluyen a los grupos alquilo, alquenilo, arilo, o alquinilo enlazados con un grupo amino enlazado con un grupo carbonilo. Incluye a los grupos aril-amino-carbonilo y aril-carbonil-amino, los cuales incluyen a las fracciones arilo o hetero-arilo enlazadas con un grupo amino que está enlazado con el átomo de carbono de un grupo carbonilo o tiocarbonilo. Los términos "alquil-amino-carbonilo", "alqueníl-amino-carbonilo", "alquinil-amino-carbonilo", "aril-amino-carbonilo", "alquil-carbonil-amino", "alquenil-carbonil-amino", "alquinil-carbonil-amino", y "aril-carbonil-amino", están incluidos en el término "amida". Las amidas también incluyen a los grupos urea (amino-carbonil-amino) y carbamatos (oxi-carbonil-amino).
El término "arilo" incluye los grupos aromáticos, incluyendo los grupos aromáticos de un solo anillo de 5 y 6 miembros que pueden incluir de 0 a 4 heteroátomos, por ejemplo fenilo, pirrol, furano, tiofeno, tiazol, isotiazol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, piridazina, y pirimidina, y similares. Adicionalmente, el término "arilo" incluye los grupos arilo multicíclicos, por ejemplo tricícl icos , bicíclicos, por ejemplo naftaleno, benzoxazol, benzódioxazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzotiofeno, metilendioxi-fenilo, quinolina, isoquinolina, antrilo, fenantrilo, naftiridina, indol, benzofurano, purina, desazapurina, o indolizina. Los grupos arilo que tengan heteroátomos en la estructura del anillo también pueden ser referidos como "aril-heterociclos", "heterociclos", "heteroarilos", o "heteroaromáticos". El anillo aromático puede estar sustituido en una o más posiciones del anillo con sustituyentes tales como los descritos anteriormente, como por ejemplo, alquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, alquil-carboniloxilo, aril-carboniloxilo, alcoxi-carboniloxilo, ariloxi-carboniloxilo, carboxilato, alquil-carbonilo, alquil-amino-carbonilo, aralquil-amino-carbonilo, alquenil- amino-carbonilo, alquil-carbonilo, aril-carbonilo, aralquil-carbonilo, alquenil-carbonilo, alcoxi-carbonilo, amino-carbonilo, tioalquil-carbonilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquil-amino, dialquil-amino, aril-amino, diaril-amino, y alquil-aril-amino), acil-amino (incluyendo alquil-carbonil-amino, aril-carbonil-amino, carbamoílo, y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, tioalquilo, tioarilo, tiocarboxilato, sulfatos, alquil-sulf inilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluoro-metilo, ciano, azido, heterociclilo, alquil-arilo, o una fracción aromática o heteroaromática. Los grupos arilo también se pueden fusionar o puentear con anillos al ¡cíclicos o heterocíclicos que no sean aromáticos, para formar un policiclo (por ejemplo, tetralina).
Ciertos grupos arilo mencionados en la presente son grupos arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 0 a 8 átomos de carbono (es decir, los grupos en donde un grupo carbocíclico de 6 a 10 miembros que comprende cuando menos un anillo aromático está enlazado por medio de un solo enlace covalente o un grupo alquileno de 1 a 8 átomos de carbono). Estos grupos incluyen, por ejemplo, fenilo e indanilo, así como los grupos en donde cualquiera de los anteriores está enlazado por medio de alquileno de 1 a 8 átomos de carbono, de preferencia por medio de alquileno de 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos fenilo enlazados por medio de un solo enlace covalente o un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono se designan como fenil-alquilo de 0 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, bencilo, 1 -fenil-etilo, 1 -fenil-propilo y 2-fenil-etilo).
El término "heteroarilo", como se utiliza en la presente, representa un anillo monocíclico o bicíclico estable de hasta 7 átomos en cada anillo, en donde cuando menos un anillo es aromático y contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en O, N, y S. Los grupos heteroarilo dentro del alcance de esta definición incluyen, pero no se limitan a: acridinilo, carbazolilo, cinolinilo, quinoxalinilo, pirazolilo, indolilo, benzotriazolilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, benzofuranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolilo, isoxazolilo, indolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidiniio, pirrolilo, tetrahidro-quinolina. Como con la definición de heterociclo que se encuentra más adelante, se entiende también que "heteroarilo" incluye al derivado de N-óxido de cualquier heteroarilo que contenga nitrógeno. En los casos en donde el sustituyente de heteroarilo sea bicíclico, y un anillo sea no aromático o no contenga heteroátomos, se entiende que la unión es por medio del anillo aromático o por medio del anillo que contenga al heteroátomo, respectivamente.
El término "heterociclo" o "heterociclilo", como se utiliza en la presente, pretende significar un heterociclo aromático o no aromático de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en O, N, y S, e incluye a los grupos bicíclicos. Por consiguiente, "heterociclilo" incluye a los heteroarilos anteriormente mencionados, así como los análogos de dihidro y tetrahidro de los mismos. Otros ejemplos de "heterociclilo" incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, carbazolilo, carbolinilo, cinolinilo, furanilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, indolazinilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftpiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxazolina, isoxazolina, oxetanilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirido-piridinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tetrahidro-piranilo, tetrazolilo, tetrazolo-piridilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, azetidinilo, 1 ,4-dioxanilo, hexahidro-azepinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridin-2-onilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidro-benzo-imidazolilo, dihidro-benzo-furanilo, dihidro-benzo-tiofenilo, dihidro-benzoxazolilo, dihidro-furanilo, dihidro-imidazolilo, dihidro-indolilo, dihidro-iso-oxazolilo, dihidro-isotiazolilo, dihidro-oxadiazolilo, dihidro-oxazolilo, dihidro-pirazinilo, dihidro-pirazolilo, dihidro-piridinilo, dihidro-pirimidinilo, dihidro-pirrolilo, dihidro-quinolinilo, dihidro-tetrazolilo, dihidro-tiadiazolilo, dihidro-tiazolilo, dihidro-tienilo, dihidro-triazolilo, dihidro-azetidinilo, metilendioxi-benzoílo, tetrahidro-f uranilo, y tetrahidro-tienilo, y los N-óxidos de los mismos. La unión de un sustituyente de heterociclilo se puede presentar por medio de un átomo de carbono o por medio de un heteroátomo.
Un "hetero-cicloalquilo de 0 a 8 átomos de carbono" es un grupo heterocíclico enlazado por medio de un solo enlace covalente o un grupo alquileno de 1 a 8 átomos de carbono. Un (heterociclo de 4 a 7 miembros)-alquilo de 0 a 8 átomos de carbono, es un grupo heterocíclico (por ejemplo, monocíclico o bicíclico) que tiene de 4 a 7 miembros del anillo enlazados por medio de un solo enlace covalente o un grupo alquileno que tiene de 1 a 8 átomos de carbono. Un "(heteroarilo de 6 miembros)-alquilo de 0 a 6 átomos de carbono" se refiere a un grupo heteroarilo enlazado por medio de un enlace directo o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
El término "acilo" incluye a los compuestos y fracciones que contienen al radical de acilo (CH3CO-) o a un grupo carbonilo. El término "acilo sustituido" incluye a los grupos acilo en donde uno o más de los átomos de hidrógeno son reemplazados, por ejemplo, por grupos alquilo, grupos alquinilo, halógenos, hidroxilo, alquil-carboniloxilo, aril-carboniloxilo, alcoxi-carboniloxilo, ariloxi-carboniloxilo, carboxilato, alquil-carbonilo, aril-carbonilo, alcoxi-carbonilo, amino-carbonilo, alquil-amino-carbonilo, dialquil-amino-carbonilo, tioalquil-carbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquil-amino, dialquil-amino, aril-amino, diaril-amino, y dialquil-aril-amino), acil-amino (incluyendo alquil-carbonil-amino, aril-carbonil-amino, carbamoílo, y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, tioalquilo, tioarilo, tiocarboxilato, sulfatos, alquil-sulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluoro-metilo, ciano, azido, heterociclilo, alq uil-ari lo, o un fracción aromática o heteroaromática.
El término "acil-amino" incluye las fracciones en donde una fracción de acilo se enlaza con un grupo amino. Por ejemplo, el término incluye a los grupos alquil-carbonil-amino, aril-carbonil-amino, carbamoílo, y ureido.
El término "alcoxilo" incluye a los grupos alquilo, alquenilo, y alquinilo sustituidos e insustituidos, covalentemente enlazados con un átomo de oxígeno. Los ejemplos de los grupos alcoxilo incluyen a los grupos metoxilo, etoxilo, isopropiloxilo, propoxilo, butoxilo, y pentoxilo, y pueden incluir grupos cíclicos, tales como ciclopentoxilo. Los ejemplos de los grupos alcoxilo sustituidos incluyen a los grupos alcoxilo halogenados. Los grupos alcoxilo pueden estar sustituidos con grupos tales como alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquil-carboniloxilo, aril-carboniloxilo, alcoxi-carboniloxilo, ariloxi-carboniloxilo, carboxilato, alquil-carbonilo, aril-carbonilo, alcoxi-carbonilo, amino-carbonilo, alquil-amino-carbonilo, dialquil-amino-carbonilo, tioalquil-carbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquil-amino, dialquil-amino, aril-amino, diaril-amino, y alquil-aril-amino) , acil-amino (incluyendo alquil-carbonil-amino, aril-carbonil-amino, carbamoílo, y ureido), amidino, imino, sulf hidrilo, tioalquilo, tioarilo, tiocarboxilato, sulfatos, alquil-sulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluoro-metilo, ciano, azido, heterociclilo, alquil-arilo, o fracciones aromáticas o hetero-aromáticas. Los ejemplos de los grupos alcoxilo sustituidos por halógeno incluyen, pero no se limitan a, fluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, trifluoro-metoxilo, cloro-metoxilo, dicloro-metoxilo, tricloro- metoxilo, etc.
El término "carbonilo" o "carboxilo" incluye a los compuestos y fracciones que contienen un átomo de carbono conectado con un doble enlace a un átomo de oxígeno, y las formas tautoméricas de los mismos. Los ejemplos de las fracciones que contienen un carbonilo incluyen aldehidos, cetonas, ácidos carboxílicos, amidas, ésteres, anhídridos, etc. El término "fracción de carboxilo" o "fracción de carbonilo" se refiere a los grupos tales como los grupos "alquil-carbonilo", en donde un grupo alquilo se enlaza covalentemente a un grupo carbonilo, los grupos "alquenil-carbonilo" en donde un grupo alquenilo se enlaza covalentemente a un grupo carbonilo, los grupos "alquinil-carbonilo" en donde un grupo alquinilo se enlaza covalentemente a un grupo carbonilo, los grupos "aril-carbonilo" en donde un grupo arilo se une covalentemente al grupo carbonilo. Además, el término también se refiere a los grupos en donde uno o más heteroátomos se enlazan bivalentemente a la fracción de carbonilo. Por ejemplo, el término incluye las fracciones tales como, por ejemplo, las fracciones de amino-carbonilo (en donde un átomo de nitrógeno se enlaza al átomo de carbono del grupo carbonilo, por ejemplo una amida), fracciones de amino-carboniloxilo, en donde un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno se enlazan ambos al átomo de carbono del grupo carbonilo (por ejemplo, también referido como "carbamato") . Adicionalmente, los grupos amino-carbonil-amino (por ejemplo, ureas) también se incluyen, así como otras combinaciones de grupos carbonilo enlazados con heteroátomos (por ejemplo, nitrógeno, oxígeno, azufre, etc., así como átomos de carbono). Además, el heteroátomo puede estar adicionalmente sustituido con una o más fracciones de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, acilo, etc.
El término "tiocarbonilo" o "tiocarboxilo" incluye a los compuestos y fracciones que contienen un átomo de carbono conectado con un doble enlace a un átomo de azufre. El término "fracción de tiocarbonilo" incluye las fracciones que son análogas a las fracciones de carbonilo. Por ejemplo, las fracciones de "tiocarbonilo" incluyen amino-tiocarbonilo, en donde un grupo amino está enlazado al átomo de carbono del grupo tiocarbonilo; además, otras fracciones de tiocarbonilo incluyen oxitiocarbonilos (oxígeno enlazado al átomo de carbono), los grupos amino-tiocarbonil-amino, etc.
El término "éter" incluye a los compuestos o fracciones que contienen un oxígeno enlazado a dos átomos de carbono o heteroátomos diferentes. Por ejemplo, el término incluye "alcoxi-alquilo", que se refiere a un grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo covalentemente enlazado a un átomo de oxígeno que está covalentemente enlazado a otro grupo alquilo.
El término "éster" incluye a los compuestos y fracciones que contienen un átomo de carbono o un heteroátomo enlazado a un átomo de oxígeno que está enlazado al átomo de carbono de un grupo carbonilo. El término "éster" incluye a los grupos alcoxi-carboxilo, tales como metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo, propoxi- carbonilo, butoxi-carbonilo, pentoxi-carbonilo, etc. Los grupos alquilo, alquenilo, o alquinilo son como se definen anteriormente.
El término "tioéter" incluye a los compuestos y fracciones que contienen un átomo de azufre enlazado a dos átomos o heteroátomos diferentes. Los ejemplos de los tioéteres incluyen, pero no se limitan a, alktioalquilos, alktioalquenilos, y alktioalquinilos. El término "alktioalquilos" incluye a los compuestos con un grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo enlazado a un átomo de azufre que está enlazado a un grupo alquilo. De una manera similar, el término "alktioalquenilos" y "alktioalquinilos" se refiere a los compuestos o fracciones en donde un grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo está enlazado a un átomo de azufre que está covalentemente enlazado a un grupo alquinilo.
El término "hidroxi" o "hidroxilo" incluye grupos con un -OH u -O'.
El término "halógeno" incluye flúor, bromo, cloro, yodo, etc. El término "perhalogenado" se refiere en general a una fracción en donde todos los hidrógenos son reemplazados por átomos de halógeno.
El término "heteroátomo" incluye a los1 átomos de cualquier elemento diferente de carbono o hidrógeno. Los heteroátomos preferidos son nitrógeno, oxígeno, azufre, y fósforo.
Se debe entender que todos los compuestos de la invención descritos anteriormente incluirán además enlaces entre los átomos adyacentes y/o hidrógenos, como se requiera para satisfacer la valencia de cada átomo. Es decir, se agregan enlaces y/o átomos de hidrógeno para proporcionar el siguiente número de enlaces totales para cada uno de los siguientes tipos de átomos: carbono: cuatro enlaces; nitrógeno: tres enlaces; oxígeno: dos enlaces; y azufre: dos enlaces.
Los grupos que están "opcionalmente sustituidos" están insustituidos o están sustituidos por otros diferentes de hidrógeno en una o más posiciones disponibles, típicamente 1, 2, 3, 4 ó 5 posiciones, por uno o más grupos adecuados (los cuales pueden ser iguales o diferentes). También se indica la sustitución opcional mediante la frase "sustituido con 0 a X sustituyentes," en donde X es el máximo número de posibles sustituyentes. Ciertos grupos opcionalmente sustituidos están sustituidos con 0 a 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados (es decir, están insustituidos o sustituidos con hasta el máximo número de sustituyentes mencionado).
También se observará que los sustituyentes de algunos de los compuestos de esta invención incluyen las estructuras cíclicas isoméricas. De conformidad con lo anterior, se debe entender que los isómeros constitucionales de los sustituyentes particulares se incluyen dentro del alcance de esta invención, a menos que se indique de otra manera. Por ejemplo, el término "tetrazol" incluye tetrazol, 2H-tetrazol, 3/-/-tetrazol, 4H-tetrazol y 5H-tetrazol.
Como se utiliza en la presente, el término "isómeros" se refiere a diferentes compuestos que tienen la misma fórmula molecular, pero difieren en el arreglo y configuración de los átomos. También como se utiliza en la presente, el término "un isómero óptico" o "un estereoisómero" se refiere a cualquiera de las diferentes configuraciones estereoisoméricas que pueden existir para un compuesto dado de la presente invención, e incluye isómeros geométricos. Se entiende que un sustituyente puede estar unido en un centro quiral de un átomo de carbono. Por consiguiente, la invención incluye enantiómeros, diaestereómeros o racematos del compuesto. Los "enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes de espejo que no se pueden sobreponer uno del otro. Una mezcla de 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término se utiliza para designar una mezcla racémica en donde sea apropiado. Los "diaestereoisómeros" son estereoisómeros que tienen cuando menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes de espejo uno del otro. La estereoquímica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema de Cahn-lngold-Prelog R-S. Cuando un compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada átomo de carbono quiral puede ser especificada por R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconoce, pueden ser designados con ( + ) o (-), dependiendo de la dirección (dextrógira o levógira) en que hagan girar la luz polarizada llana en la longitud de onda de la línea D de sodio. Algunos de los compuestos descritos en la presente contienen uno o más centros asimétricos, y por consiguiente, pueden dar lugar a enantiómeros, diaestereómeros, y otras formas estereoisoméricas que se pueden definir, en términos de la estereoquímica absoluta, como (R) o (S). La presente invención pretende incluir todos los posibles isómeros, incluyendo las mezclas racémicas, las formas ópticamente puras, y las mezclas de intermediarios. Los isómeros (R) y (S) ópticamente activos se pueden preparar utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver empleando técnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede ser de la configuración E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente de cicloalquilo puede tener una configuración cis o trans. También se pretende incluir todas las formas tautoméricas.
Como se utiliza en la presente, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales que retienen la efectividad biológica y las propiedades de los compuestos de esta invención y que típicamente no son biológicamente o de otra manera indeseables. En muchos casos, los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales de ácidos y/o bases en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo, o de grupos similares a los mismos.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden formar con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos, por ejemplo, las sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/bromhidrato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canfor-sulfonato, cloruro/clorhidrato, clorteofilonato, citrato, etan-disulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, lauril-sulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metil-sulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato ácido/fosfato diácido, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfo-salicilato, tartrato, tosilato, y trifluoro-acetato.
Los ácidos inorgánicos a partir de los cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares.
Los ácidos orgánicos a partir de los cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metan-sulfónico, ácido etan-sulfónico, ácido toluen-sulfónico, ácido sulfo-salicílico, y similares. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables se pueden formar con bases inorgánicas y orgánicas.
Las bases inorgánicas a partir de las cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, zinc, cobre y similares; se prefieren en particular las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio.
Las bases orgánicas a partir de las cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias, y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas que se presentan naturalmente, aminas cíclicas, resinas básicas de intercambio de iones, y similares, específicamente tales como isopropil-amina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietil-amina, lisina, meglumina, piperazina y trometamina.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir de un compuesto progenitor, una fracción básica o ácida, mediante métodos químicos convencionales. En términos generales, estas sales se pueden preparar mediante la reacción de las formas del ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada (tales como hidróxido, carbonato, bicarbonato o similares, de Na, Ca, Mg, o K), o mediante la reacción de las formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Estas reacciones típicamente se llevan a cabo en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos. En términos generales, se prefieren los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo, en donde sea practicable. Las listas de las sales adecuadas adicionales se pueden encontrar, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20a Edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); y en "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" por Stahl y Wermuth (Wiley- CH, Weinheim, Alemania, 2002).
La presente invención incluye todos los compuestos isotópicamente marcados farmacéuticamente aceptables de la invención, es decir, los compuestos de la fórmula (I), en donde: (1) uno o más átomos son reemplazados por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa usualmente encontrado en la naturaleza, y/o (2) la proporción isotópica de uno o más átomos es diferente de la proporción que se presenta naturalmente.
Los ejemplos de los isótopos adecuados para incluirse en los compuestos de la invención comprenden los isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, de carbono, tales como 11Q, 13C y 14C, de cloro, tales como 36CI, de flúor, tales como 18F, de yodo, tales como 123l y 1Z5I, de nitrógeno, tales como 13N y 15N, de oxígeno, tales como 150, 170 y 1sO, de fósforo, tales como 32P, y de azufre, tales como 35S.
Ciertos compuestos de la fórmula (I) isotópicamente marcados, por ejemplo, aquéllos que incorporan un isótopo radioactivo, son útiles en los estudios de distribución de fármacos y/o de sustratos en el tejido. Los isótopos radioactivos de tritio, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y fáciles medios de detección.
La sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, aumento de la vida media in vivo o requerimientos de dosificación reducida, y por consiguiente, se puede preferir en algunas circunstancias.
La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como 11C, 18F, 150 y 13N, puede ser útil en los estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del sustrato por el receptor.
Los compuestos isotópicamente marcados de la fórmula (I) se pueden preparar en términos generales mediante técnicas convencionales conocidas para los expertos en este campo o mediante procesos análogos a aquéllos descritos en los ejemplos y preparaciones acompañantes utilizando reactivos isotópicamente marcados apropiados en lugar del reactivo no marcado anteriormente empleado.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquéllos en donde el solvente de cristalización puede ser isotópicamente sustituido, por ejemplo, D20, d6-acetona, de-DMSO.
Los compuestos de la invención, es decir, los compuestos de la fórmula (I) que contienen grupos capaces de actuar como donadores y/o aceptores para enlaces de hidrógeno, pueden ser capaces de formar co-cristales con formadores de co-cristales adecuados. Estos co-cristales se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (I) mediante procedimientos de formación de co-cristales conocidos. Estos procedimientos incluyen molienda, calentamiento, co-sublimación, co-fusión, o contacto en solución de los compuestos de la fórmula (I) con el formador de co-cristal bajo condiciones de cristalización y aislamiento de los co-cristales formados de esta manera. Los formadores de co-cristales adecuados incluyen aquéllos descritos en la Publicación Internacional Número WO 2004/078163. Por consiguiente, la invención proporciona además co-cristales, los cuales comprenden un compuesto de la fórmula (I).
Como se utiliza en la presente, el término "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, tensoactivos, antioxidantes, conservadores (por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotónicos, agentes retardantes de absorción, sales, conservadores, fármacos, estabilizantes de fármacos, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegración, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, tintes, y similares, y combinaciones de los mismos, como sería conocido por los expertos en este campo (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edición, Mack Printing Company, 1990, páginas 1289-1329). Excepto hasta donde cualquier vehículo convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas o farmacéuticas.
El término "una cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto de la presente invención se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invención que provocará la respuesta biológica o médica de un sujeto, por ejemplo, la reducción o la inhibición de la actividad de una enzima o de una proteína, o la mitigación de los síntomas, el alivio de las condiciones, el alentamiento o la demora del progreso de la enfermedad, o la prevención de una enfermedad, etc. En una modalidad no limitante, el término "una cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a un sujeto, es efectiva para: (1) cuando menos parcialmente aliviar, inhibir, prevenir y/o mitigar una condición o un trastorno o una enfermedad (i) mediada por la actividad de proteasa de serina NS3/NS4; o (2) reducir o inhibir la actividad de la proteasa de serina NS3; o (3) reducir o inhibir la réplica de cuando menos un virus que codifique una proteasa de serina NS3. En otra modalidad no limitante, el término "una cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a una célula, o a un tejido, o a un material biológico no celular, o a un medio, es efectiva para reducir o inhibir cuando menos parcialmente la carga viral y/o la réplica viral. El significado del término "una cantidad terapéuticamente efectiva", como se ilustra en la modalidad anterior para la proteasa NS3, también se aplica mediante el mismo significado a cualesquiera otras proteínas/péptidos/enzimas relevantes, tales como la proteasa NS2, la proteasa NS3, la helicasa NS3, la proteína NS5a, y/o la polimerasa NS5b, y similares.
Como se utiliza en la presente, el término "sujeto" se refiere a un animal. De preferencia, el animal es un mamífero. Un sujeto también se refiere, por ejemplo, a primates (por ejemplo, seres humanos), reses, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, aves y similares. En una modalidad preferida, el sujeto es un primate. En otra modalidad preferida, el sujeto es un ser humano.
Como se utiliza en la presente, el término "inhibir", "inhibición" o "inhibiendo" se refiere a la reducción o supresión de una condición, síntoma, o trastorno, o enfermedad dados, o a una disminución significativa en el valor de la actividad inicial de una actividad o proceso biológico.
Como se utiliza en la presente, el término "tratar", "tratando" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno, se refiere, en una modalidad, a mitigar la enfermedad o el trastorno (es decir, hacer más lento o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o cuando menos uno de los síntomas clínicos de la misma). En otra modalidad, "tratar", "tratando" o "tratamiento" se refiere a aliviar o mitigar cuando menos un parámetro físico, incluyendo aquéllos que puedan no ser discernibles por el paciente. En todavía otra modalidad, "tratar", "tratando" o "tratamiento" se refiere a modular la enfermedad o el trastorno, ya sea físicamente (por ejemplo, la estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente (por ejemplo, la estabilización de un parámetro físico), o ambos. En todavía otra modalidad, "tratar", "tratando" o "tratamiento" se refiere a prevenir o demorar el establecimiento o el desarrollo o el progreso de la enfermedad o del trastorno.
Como se utiliza en la presente, un sujeto es "en necesidad de" tratamiento, si este sujeto se beneficiaría biológicamente, médicamente, o en su calidad de vida, con dicho tratamiento.
Como se utiliza en la presente, el término "un", "uno", "el", y términos similares utilizados en el contexto de la presente invención (en especial en el contexto de las reivindicaciones), se deben interpretar para cubrir tanto el singular como el plural, a menos que se indique de otra manera en la presente o que sea claramente contradicho por el contexto.
Todos los métodos descritos en la presente se pueden llevar a cabo en cualquier orden adecuado, a menos que se indique de otra manera en la presente o que sea claramente contradicho de otra manera por el contexto. El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o el lenguaje de ejemplo (por ejemplo, "tales como") proporcionado en la presente, pretende meramente iluminar mejor la invención y no presenta una limitación sobre el alcance de la invención reivindicada de otra manera.
Cualquier átomo asimétrico (por ejemplo, carbono, o similares) de los compuestos de la presente invención puede estar presente en una configuración racémica o enantioméricamente enriquecida, por ejemplo en la configuración (R), (S) o (R,S). En ciertas modalidades, cada átomo asimétrico tiene un exceso enantiomérico de cuando menos el 50 por ciento, un exceso enantiomérico de cuando menos el 60 por ciento, un exceso enantiomérico de cuando menos el 70 por ciento, un exceso enantiomérico de cuando menos el 80 por ciento, un exceso enantiomérico de cuando menos el 90 por ciento, un exceso enantiomérico de cuando menos el 95 por ciento, o un exceso enantiomérico de cuando menos el 99 por ciento en la configuración (R) o (S). Los sustituyentes en los átomos con enlaces insaturados, si es posible, pueden estar presentes en la forma cis (Z) o trans (E).
De conformidad con lo anterior, como se utiliza en la presente, un compuesto de la presente invención puede estar en la forma de uno de los posibles isómeros, rotámeros, atropisómeros, tautómeros o mezclas de los mismos, por ejemplo, como isómeros geométricos (cis o trans), diaestereómeros, isómeros ópticos (antípodas), o racematos sustancialmente puros, o mezclas de los mismos.
Cualesquiera mezclas de isómeros resultantes se pueden separar, con base en las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, en lós isómeros geométricos u ópticos puros o sustancialmente puros, diaestereómeros, o racematos, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionaria.
Cualesquiera racematos resultantes de los productos finales o de los intermediarios, se pueden resolver en los antípodas ópticos mediante métodos conocidos, por ejemplo, mediante la separación de las sales diaestereoméricas de los mismos, obtenidas con un ácido o base ópticamente activos, y la liberación del compuesto ácido o básico ópticamente activo. Por consiguiente, se puede emplear en particular una fracción básica para resolver los compuestos de la presente invención en sus antípodas ópticos, por ejemplo, mediante cristalización fraccionaria de una sal formada con un ácido ópticamente activo, por ejemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoil-tartárico, ácido diacetil-tartárico, ácido di-0,0'-p-toluoil-tartárico, ácido mandélico, ácido málico, o ácido canfor-10-sulfónico. Los productos racémicos también se pueden resolver mediante cromatografía quiral, por ejemplo, cromatografía de líquidos a alta presión (HPLC) utilizando un adsorbente quiral.
Los compuestos de la presente invención se obtienen ya sea en la forma libre, como una sal de los mismos, o como derivados de pro-fármaco de los mismos.
Cuando están presentes tanto un grupo básico como un grupo ácido en la misma molécula, los compuestos de la presente invención también pueden formar sales internas, por ejemplo, moléculas zwiteriónicas.
La presente invención también proporciona pro-fármacos de los compuestos de la presente invención que se convierten in vivo hasta los compuestos de la presente invención. Un pro-fármaco es un compuesto activo o inactivo que se modifica químicamente a través de la acción fisiológica in vivo, tal como hidrólisis, el metabolismo, y similares, hasta un compuesto de esta invención en seguida de la administración del pro-fármaco a un sujeto. La idoneidad y las técnicas involucradas en la elaboración y utilización de los pro-fármacos son bien conocidas por los expertos en la materia. Los pro-fármacos se pueden dividir conceptualmente en dos categorías no exclusivas: pro-fármacos bio-precursores y pro-fármacos portadores. Véase The Practice of Medicinal Chemistry, Capítulos 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Catif . , 2001). En términos generales, los pro-fármacos bioprecursores son los compuestos que son inactivos o que tienen una baja actividad comparándose con el compuesto de fármaco activo correspondiente, que contienen uno o más grupos protectores, y que se convierten hasta una forma activa mediante el metabolismo o la solvólisis. Tanto la forma de fármaco activo como cualesquiera productos metabólicos liberados deben tener una toxicidad aceptablemente baja.
Los pro-fármacos portadores son compuestos de fármaco que contienen una fracción de transporte, por ejemplo, que mejoran la absorción y/o el suministro localizado a un sitio de acción. Deseablemente, para este pro-fármaco portador, el enlace entre la fracción de fármaco y la fracción de transporte es un enlace covalente, el pro-fármaco es inactivo o menos activo que el compuesto de fármaco, y cualquier fracción de transporte liberada es aceptablemente no tóxica. Para los pro-fármacos en donde se pretende que la fracción de transporte sea para mejorar la absorción, típicamente la liberación de la fracción de transporte debe ser rápida. En otros casos, es deseable utilizar una fracción que proporcione una liberación lenta, por ejemplo, ciertos polímeros u otras fracciones, tales como ciclodextrinas. Los pro-fármacos portadores, por ejemplo, se pueden utilizar para mejorar una o más de las siguientes propiedades: aumento en la lipofilicidad, aumento en la duración de los efectos farmacológicos, aumento en la especificidad del sitio, disminución de la toxicidad y de las reacciones adversas, y/o mejora en la formulación del fármaco (por ejemplo, estabilidad, solubilidad en agua, supresión de una propiedad organoléptica o fisicoquímica indeseable). Por ejemplo, se puede aumentar la lipofilicidad mediante la esterificación de: (a) los grupos hidroxilo con ácidos carboxílicos lipofíiicos (por ejemplo, un ácido carboxilico que tenga cuando menos una fracción lipofílica), o (b) los grupos de ácido carboxilico con alcoholes lipofíiicos (por ejemplo, un alcohol que tenga cuando menos una fracción lipofílica, por ejemplo alcoholes alifáticos).
Los pro-fármacos de ejemplo son, por ejemplo, los ésteres de los ácidos carboxílicos libres y los derivados S-acílicos de los tioles, y los derivados O-acílicos de los alcoholes o fenoles, en donde "acilo" tiene un significado como se define en la presente. Se prefieren los derivados de éster farmacéuticamente aceptables que se pueden convertir mediante solvólisis bajo condiciones fisiológicas hasta el ácido carboxilico progenitor, por ejemplo, ésteres de alquilo inferior, ésteres de cicloalquilo, ésteres de alquenilo inferior, ésteres de bencilo, ésteres de alquilo inferior mono- o di-sustituidos, tales como los ésteres de co-(amino, mono- o di-alquilo inferior-amino, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo)-alquilo inferior, los ésteres de a-(alcanoiloxilo inferior, alcoxilo inferior-carbonilo, o di-alquilo inferior-amino-carbonilo)-alquilo inferior, tales como el pivaloiloxi-metil-éster, y similares, convencionalmente utilizados en la técnica. En adición, las aminas se han enmascarado como derivados sustituidos por aril-carboniloxi-metilo que se disocian mediante las esterasas in vivo, liberando el fármaco libre y formaldehído (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Más aún, los fármacos que contienen un grupo NH ácido, tal como imidazol, imida, indol, y similares, se han enmascarado con grupos N-aciloxi-metilo (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Los grupos hidroxilo se han enmascarado como ésteres y éteres. La Patente Europea Número EP 039,051 (Sloan y Little) da a conocer profármacos de ácido hidroxámico de base de Mannich, su preparación, y su uso.
Adicionalmente, los compuestos de la invención, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en la forma de sus hidratos, o pueden incluir otros solventes utilizados para su cristalización.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica se puede formular para vías de administración particulares, tales como administración oral, administración parenteral, y administración rectal, etc. En adición, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden configurar en una forma sólida, incluyendo cápsulas, tabletas, pildoras, gránulos, polvos o supositorios, o en una forma líquida, incluyendo soluciones, suspensiones o emulsiones. Las composiciones farmacéuticas se pueden someter a las operaciones farmacéuticas convencionales, tales como esterilización, y/o pueden contener diluyentes inertes, agentes lubricantes, o agentes reguladores convencionales, así como adyuvantes, tales como conservadores, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes y reguladores del pH, etc.
Típicamente, las composiciones farmacéuticas son tabletas y cápsulas de gelatina que comprenden al ingrediente activo junto con: a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o de calcio y/o polietilenglicol; para tabletas también c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio y/o polivinil-pirrolidona; si se desea d) desintegrantes, por ejemplo, almidones, agar, ácido algínico o su sal sódica, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, saborizantes y edulcorantes.
Las tabletas pueden tener recubrimiento de película o recubrimiento entérico de acuerdo con los métodos conocidos en este campo.
Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la invención en la forma de tabletas, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsión, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elíxires. Las composiciones pretendidas para uso oral se preparan de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la elaboración de composiciones farmacéuticas, y estas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados a partir del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, y agentes conservadores, con el objeto de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y de buen sabor. Las tabletas contienen al ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que sean adecuados para la elaboración de tabletas. Estos excipientes son, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio, o fosfato de sodio; agentes de granulación o desintegrantes, por ejemplo almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina, o acacia; y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico, o talco. Las tabletas no se recubren, o bien se recubren mediante técnicas conocidas para demorar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y de esta manera proporcionar una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de demora de tiempo tal como monestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura en donde se mezcla el ingrediente activo con un diluyente sólido inerte, por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio, o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en donde se mezcla el ingrediente activo con agua o con un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida, o aceite de oliva.
Ciertas composiciones inyectables son soluciones o suspensiones ¡sotónicas acuosas, y los supositorios se preparan convenientemente a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Estas composiciones se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservadores, estabilizantes, humectantes, o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica, y/o reguladores del pH. En adición, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Estas composiciones se preparan de acuerdo con los métodos convencionales de mezcla, granulación, o recubrimiento, respectivamente, y contienen de aproximadamente el 0.1 al 75 por ciento, o contienen de aproximadamente el 1 al 50 por ciento del ingrediente activo.
Las composiciones adecuadas para su aplicación transdérmica incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la invención con un vehículo. Los vehículos incluyen solventes farmacológicamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de la piel del huésped. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un parche, el cual comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene al compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de velocidad para suministrar el compuesto a la piel del huésped a una velocidad controlada y previamente determinada durante un período de tiempo prolongado, y elementos para asegurar el dispositivo a la piel.
Las composiciones adecuadas para su aplicación tópica, por ejemplo a la piel, a los ojos, y a las membranas mucosas, incluyen soluciones acuosas, suspensiones, ungüentos, cremas, geles, o formulaciones rociables, por ejemplo para suministrarse en aerosol o similar. Estos sistemas de suministro tópico serán apropiados en particular para aplicación vaginal, por ejemplo, para la prevención de la infección por el virus de hepatitis C (HCV). Éstos pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes mejoradores de la tonicidad, reguladores del pH, y conservadores.
La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras, las cuales comprenden los compuestos de la presente invención como ingredientes activos, debido a que el agua puede facilitar la degradación de ciertos compuestos.
Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras de la invención se pueden preparar utilizando ingredientes anhidros o que contengan una baja humedad, y condiciones de baja humedad. Una composición farmacéutica anhidra se puede preparar y almacenar de tal manera que se mantenga su naturaleza anhidra. De conformidad con lo anterior, las composiciones anhidras de preferencia se empacan utilizando materiales que se sepa que previenen la exposición al agua, de tal forma que se puedan incluir en kits de formulación adecuados. Los ejemplos del empaque adecuado incluyen, pero no se limitan a, láminas herméticamente selladas, plásticos, recipientes de dosis unitaria (por ejemplo, frascos), paquetes de burbuja, y paquetes de tiras.
La invención proporciona además composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más agentes que reducen la velocidad a la cual se descompondrá el compuesto de la presente invención como un ingrediente activo. Estos agentes, los cuales son referidos en la presente como "estabilizantes", incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes, tales como ácido ascórbico, reguladores del pH, o reguladores de sales, etc.
La composición o combinación farmacéutica de la presente invención puede estar en una dosificación unitaria de aproximadamente 1 a 1,000 miligramos de ingrediente(s) activo(s) para un sujeto de aproximadamente 50 a 70 kilogramos, o de aproximadamente 1 a 500 miligramos, o de aproximadamente 1 a 250 miligramos, o de aproximadamente 1 a 150 miligramos, o de aproximadamente 0.5 a 100 miligramos, o de aproximadamente 1 a 50 miligramos de ingredientes activos. La dosificación terapéuticamente efectiva de un compuesto, de la composición farmacéutica, o de las combinaciones de los mismos, depende de la especie del sujeto, del peso corporal, de la edad y condición individual, del trastorno o de la enfermedad que se esté tratando, o de la gravedad de la misma. Un médico, clínico, o veterinario de una experiencia ordinaria puede determinar fácilmente la cantidad efectiva de cada uno de los ingredientes activos necesaria para prevenir, tratar, o inhibir el progreso del trastorno o de la enfermedad.
Las propiedades de dosificación anteriormente citadas se pueden demostrar en pruebas in vitro e in vivo utilizando convenientemente mamíferos, por ejemplo, ratones, ratas, perros, monos u órganos aislados, tejidos y preparaciones de los mismos. Los compuestos de la presente invención se pueden aplicar in vitro en la forma de soluciones, por ejemplo, de preferencia soluciones acuosas, e in vivo ya sea enteralmente, parenteralmente, de una manera conveniente intravenosamente, por ejemplo, como una suspensión o en solución acuosa. La dosificación in vitro puede estar en el intervalo de concentraciones de entre aproximadamente 10'3 molar y 10'9 molar. Una cantidad terapéuticamente efectiva in vivo, dependiendo de la vía de administración, puede estar en el intervalo de entre aproximadamente 0.1 y 500 miligramos/kilogramo, o de entre aproximadamente 1 y 100 miligramos/kilogramo.
La actividad de un compuesto de acuerdo con la presente invención se puede evaluar mediante métodos in vitro e in vivo, incluyendo, pero no limitándose a, los métodos proporcionados más adelante.
En una modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula (I), y otro(s) agente(s) terapéutico(s). Opcionalmente, la composición farmacéutica puede comprender un excipiente farmacéuticamente aceptable, como se describe anteriormente.
En una modalidad, la invención proporciona un kit, el cual comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, cuando menos una de las cuales contiene un compuesto de la fórmula (I). En una modalidad, el kit comprende medios para conservar por separado estas composiciones, tales como un recipiente, un frasco dividido, o un paquete de lámina dividido. Un ejemplo de este kit es un paquete de burbuja, como se utiliza típicamente para el empaque de tabletas, cápsulas y similares.
El kit de la invención se puede utilizar para administrar diferentes formas de dosificación, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas a diferentes intervalos de dosificación, o para titular las composiciones separadas unas contra otras. Con el fin de ayudar al cumplimiento, el kit de la invención típicamente comprende instrucciones para la administración.
En las terapias de combinación de la invención, el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico pueden ser elaborados y/o formulados por los mismos o diferentes fabricantes. Más aún, el compuesto de la invención y el otro producto terapéutico se pueden juntar en una terapia de combinación: (i) antes de liberar el producto de combinación a los médicos (por ejemplo, en el caso de un kit que comprende el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico e); (ii) por parte de los médicos mismos (o bajo la guía del médico) poco antes de su administración; (iii) en los pacientes mismos, por ejemplo, durante la administración en secuencia del compuesto de la invención y el otro agente terapéutico.
De conformidad con lo anterior, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la actividad de proteasa NS3, incluyendo, pero no limitándose a, infecciones virales seleccionadas a partir de HCV, VIH, y similares, en donde el medicamento se prepara para su administración con otro agente terapéutico. La invención también proporciona el uso de otro agente terapéutico para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la actividad de proteasa NS3, en donde el medicamento se administra con un compuesto de la fórmula (I).
La invención también proporciona un compuesto de la fórmula (I) para utilizarse en un método para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la actividad de proteasa NS3, en donde el compuesto de la fórmula (I) se prepara para su administración con otro agente terapéutico. La invención también proporciona otro agente terapéutico para utilizarse en un método para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la actividad de proteasa NS3, en donde el otro agente terapéutico se prepara para su administración con un compuesto de la fórmula (I).
La invención también proporciona un compuesto de la fórmula (I) para utilizarse en un método para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la actividad de proteasa NS3, en donde el compuesto de la fórmula (I) se administra con otro agente terapéutico. La invención también proporciona otro agente terapéutico para utilizarse en un método para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la actividad de proteasa NS3, en donde el otro agente terapéutico se administra con un compuesto de la fórmula (I).
La invención también proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) para el tratamiento de una infección viral, en donde el paciente ha sido tratado previamente (por ejemplo, dentro de 24 horas) con otro agente terapéutico. La invención también proporciona el uso de otro agente terapéutico para el tratamiento de una infección viral, en donde el paciente ha sido tratado previamente (por ejemplo, dentro de 24 horas) con un compuesto de la fórmula (I).
En una modalidad, el otro agente terapéutico se selecciona a partir de los siguientes.
Un compuesto de la presente invención también se puede utilizar en combinación con otros agentes, por ejemplo, un compuesto modulador del virus de hepatitis C (HCV) adicional que sea o no de la fórmula I, para el tratamiento de un trastorno asociado con el virus de hepatitis C (HCV) en un sujeto.
El término "combinación", significa ya sea una combinación fija en una forma unitaria de dosificación, o bien un kit de partes para la administración combinada, en donde un compuesto de la presente invención y un componente de combinación se pueden administrar independientemente al mismo tiempo o por separado dentro de intervalos de tiempo que permitan especialmente que los componentes de la combinación muestren un efecto cooperativo, por ejemplo sinérgico, o cualquier combinación de los mismos.
Por ejemplo, la Publicación Internacional Número WO 2005/042020, incorporada a la presente como referencia en su totalidad, describe la combinación de diferentes inhibidores del virus de hepatitis C (HCV) con un inhibidor del citocromo P450 ("CYP"). Se puede utilizar cualquier inhibidor del citocromo P450 que mejore la farmacocinética de la proteasa NS3/4A relevante en combinación con los compuestos de esta invención. Estos inhibidores del citocromo P450 incluyen, pero no se limitan a, ritonavir (Publicación Internacional Número WO 94/14436, incorporada a la presente como referencia en su totalidad), quetoconazol, troleandomicina, 4-metil-pirazol, ciclosporina, NIM811, clometiazol, cimetidina, itraconazol, fluconazol, miconazol, fluvoxamina, fluoxetina, nefazodona, sertralina, indinavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, saquinavir, lopinavir, delavirdina, eritromicina, VX-944, y VX-497. Los inhibidores del citocromo P450 preferidos incluyen ritonavir, quetoconazol, troleandomicina, 4-metil-pirazol, ciclosporina, NIM811, y clometiazol.
Los métodos para medir la capacidad de un compuesto para inhibir la actividad del citocromo P450 son conocidos (ver, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 6,037,157 y Yun y colaboradores, Drug Metabolism & Disposition, Volumen 21, páginas 403-407 (1993); incorporados a la presente como referencia). Por ejemplo, un compuesto que se vaya a evaluar se puede incubar con 0.1, 0.5, y 1.0 miligramos de proteína/mililitro, u otra concentración apropiada de microsomas hepáticos humanos (por ejemplo, microsomas hepáticos caracterizados reservados, comercialmente disponibles), durante 0, 5, 10, 20, y 30 minutos, u otros tiempos apropiados, en la presencia de un sistema generador de NADPH. Se pueden llevar a cabo incubaciones de control en ausencia de los microsomas hepáticos durante 0 y 30 minutos (por triplicado). Las muestras se pueden analizar para determinar la presencia del compuesto. Se utilizarán condiciones de incubación que produzcan un índice lineal de metabolismo del compuesto como una guía para estudios adicionales. Se pueden emplear los experimentos conocidos en este campo para determinar la cinética del metabolismo del compuesto (Km y Vmax). Se puede determinar el índice de desaparición del compuesto, y se pueden analizar los datos de acuerdo con la cinética de Michaelis-Menten, empleando Lineweaver-Burk, Eadie-Hofstee, o el análisis de regresión no lineal.
Entonces se pueden llevar a cabo los experimentos de inhibición del metabolismo. Por ejemplo, se puede incubar un compuesto (una concentración, <Km) con los microsomas hepáticos humanos reservados en ausencia o en la presencia de un inhibidor del citocromo P450 (tal como ritonavir), bajo las condiciones determinadas anteriormente. Como se reconocería, las incubaciones de control deben contener la misma concentración de solvente orgánico que las incubaciones con el inhibidor del citocromo P450. Las concentraciones del compuesto en las muestras se pueden cuantificar, y se puede determinar el índice de desaparición del compuesto progenitor, cuyos índices se expresan como un porcentaje de la actividad del control.
También se conocen los métodos para evaluar la influencia de la co-administración de un compuesto de la invención y un inhibidor del citocromo P450 (ver, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US2004/0028755; incorporada a la presente como referencia). Cualquiera de estos métodos se podría emplear en relación con esta invención para determinar el impacto farmacocinético de una combinación. Entonces se podrían seleccionar los sujetos que se beneficiarían del tratamiento de acuerdo con esta invención.
De conformidad con lo anterior, una modalidad de esta invención proporciona un método para administrar un inhibidor de CYP3A4 y un compuesto de la invención. Otra modalidad de esta invención proporciona un método para administrar un inhibidor de la isozima 3A4 ("CYP3A4"), de la isozima 2C19 ("CYP2C19"), de la isozima 2D6 ("CYP2D6") , de la isozima 1A2 ("CYP1A2"), de la isozima 2C9 ("CYP2C9"), o de la isozima 2E1 ("CYP2E1"). En las modalidades en donde el inhibidor de proteasa es VX-950 (o un estereoisómero del mismo), el inhibidor de CYP de preferencia inhibe CYP3A4.
Como se apreciaría, se observa ampliamente la actividad de CYP3A4 en los seres humanos. De acuerdo con lo anterior, se esperaría que las modalidades de esta invención que involucran la inhibición de la isozima 3A4 sean aplicables a un amplio número de pacientes.
De conformidad con lo anterior, esta invención proporciona métodos en donde el inhibidor de CYP se administra junto con el compuesto de la invención en la misma forma de dosificación o en formas de dosificación separadas.
Los compuestos de la invención (por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I ó las sub-fórmulas de la misma) se pueden administrar como el único ingrediente o en combinación o alternados con otros agentes anti-virales, en especial agentes activos contra el virus de hepatitis C (HCV). En la terapia de combinación, se administran juntas las dosificaciones efectivas de dos o más agentes, mientras que en la terapia alternada o por pasos en secuencia, se administra una dosificación efectiva de cada agente en serie o en secuencia. En general, típicamente se prefiere la terapia de combinación sobre la terapia alternada, debido a que induce múltiples tensiones simultáneas sobre el virus. Las dosificaciones dadas dependerán del índice de absorción, inactivación y excreción del fármaco, así como de otros factores. Se debe observar que los valores de dosificación también variarán con la severidad de la condición que se vaya a aliviar. Se debe entender además que, para cualquier sujeto particular, los regímenes y programas de dosificación específicos deben ajustarse a través del tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administre o supervise la administración de las composiciones. La eficacia de un fármaco contra la infección viral se puede prolongar, aumentar, o restablecer, mediante la administración del compuesto en combinación o alternado con un segundo, y tal vez un tercer compuesto anti-viral que induzca una mutación genética diferente de la que sea causada por el fármaco principal en un virus resistente a fármacos. De una manera alternativa, se pueden alterar los parámetros farmacocinéticos, de biodistribución, u otros parámetros mediante esta terapia de combinación o alternada.
Las dosificaciones diarias requeridas en la práctica del método de la presente invención variarán dependiendo, por ejemplo, del compuesto de la invención empleado, del huésped, del modo de administración, y de la severidad de la condición que se esté tratando. Un intervalo de dosificación diaria preferido es de aproximadamente 1 a 50 miligramos/kilogramo al día como una sola dosis o en dosis divididas. Las dosificaciones diarias adecuadas para los pacientes son del orden, por ejemplo, de 1 a 20 miligramos/kilogramo oralmente o intravenosamente. Las formas de dosificación unitaria adecuadas para administración oral comprenden de aproximadamente 0.25 a 10 miligramos/kilogramo de ingrediente activo, por ejemplo el compuesto de la Fórmula I ó cualquier sub-fórmula de la misma, junto con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables para el mismo. La cantidad de coagente en la forma de dosificación puede variar mucho, por ejemplo de 0.00001 a 1,000 miligramos/kilogramo de ingrediente activo.
Las dosificaciones diarias con respecto al co-agente utilizado variarán dependiendo, por ejemplo, del compuesto empleado, del huésped, del modo de administración, y de la severidad de la condición que se esté tratando. Por ejemplo, la lamivudina se puede administrar en una dosificación diaria de 100 miligramos. El interferón pegilado se puede administrar parenteralmente de 1 a 3 veces por semana, de preferencia una vez por semana, en una dosis semanal total en el intervalo de 2 a 10 millones de Unidades Internacionales, más preferiblemente de 5 a 10 millones de Unidades Internacionales, y de una manera muy preferible de 8 a 10 millones de Unidades Internacionales. Debido a los diversos tipos de co-agente que se pueden utilizar, las cantidades pueden variar mucho, por ejemplo de 0.0001 a 5,000 miligramos/kilogramo al día.
El estándar de cuidado actual para el tratamiento de hepatitis C es la combinación del interferón-alfa pegilado con ribavirina, de los cuales las dosis recomendadas son de 0.5 microgramos/ kilogramo/semana de peginterferón-alfa-2b, ó 180 microgramos/ semana de peginterferón-alfa-2a, más 1,000 a 1,200 miligramos diarios de ribavirina durante 48 semanas para los pacientes con el genotipo I, u 800 miligramos diarios de ribavirina durante 24 semanas para los pacientes con el genotipo 2/3.
El compuesto de la invención (por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I o las sub-fórmulas de la misma) y los co-agentes de la invención se pueden administrar por cualquier vía convencional, en particular enteralmente, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de soluciones para beber, tabletas o cápsulas, o parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables. Ciertas composiciones farmacéuticas preferidas, por ejemplo, pueden ser aquéllas basadas en microemulsiones, como se describen en la Patente del Reino Unido Número UK 2,222,770 A.
El compuesto de la invención (por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I ó las sub-fórmulas de la misma) se administra junto con otros fármacos (co-agentes), por ejemplo un fármaco que tenga una actividad anti-viral, en especial una actividad anti-Flaviviridae, más especialmente una actividad anti-HCV, por ejemplo un interferón, por ejemplo interferón-a-2a ó ¡nterferón-a-2b, por ejemplo lntronR A, RoferonR, AvonexR, RebifR, ó betaferonR, o un interferón conjugado con un polímero soluble en agua o con albúmina humana, por ejemplo albuferón, un agente anti-viral, por ejemplo ribavirina, lamivudina, los compuestos dados a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,812,219 y en la Publicación Internacional Número WO 2004/002422 A2 (cuyas divulgaciones se incorporan a la presente como referencia en su totalidad), un inhibidor del virus de hepatitis C (HCV) u otros factores codificados por el virus de Flaviviridae como la proteasa NS3/4A, helicasa, o polimerasa de ARN, o un pro-fármaco de este inhibidor, un agente anti-fibrótico, por ejemplo un derivado de N-fenil-2-pirimidin-amina, por ejemplo imatinib, un agente inmuno-modulador, por ejemplo ácido micofenólico, una sal o un pro-fármaco del mismo, por ejemplo micofenolato de sodio o micofenolato-mofetil, o un agonista del receptor S1P, por ejemplo FTY720, o un análogo del mismo, opcionalmente fosforilado, por ejemplo como se da a conocer en las Patentes Números EP627406A1, EP778263A1, EP1002792A1, WO02/18395, WO02/76995, WO 02/06268, JP2002316985, WO03/29184, WO03/29205, WO03/62252 y WO03/62248, cuyas divulgaciones se incorporan a la presente como referencia en su totalidad.
Los conjugados de interferón con un polímero soluble en agua pretenden incluir en especial los conjugados con homopolímeros de poli-óxido de alquileno, tales como polietilenglicol (PEG) o polipropilenglicoles, polioles polioxietilenados, copolímeros de los mismos y copolímeros de bloques de los mismos. Como una alternativa a los polímeros basados en poli-óxido de alquileno, se pueden utilizar efectivamente materiales no antigénicos, tales como dextrano, polivinil-pirrolidonas, poli-acrilamidas, poli-alcoholes vinílicos, polímeros basados en carbohidratos, y similares. Estos conjugados de interferón-polímero se describen en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 4,766,106 y 4,917,888, en la Solicitud de Patente Europea Número 0,236,987, en la Solicitud de Patente Europea Número 0,510,356, y en la Publicación de Solicitud Internacional Número W095/13090, cuyas divulgaciones se incorporan a la presente como referencia en su totalidad. Debido a que la modificación polimérica reduce suficientemente las respuestas antigénicas, el interferón extraño no necesita ser completamente autólogo. El interferón utilizado para preparar los conjugados poliméricos se puede preparar a partir de un extracto de mamífero, tal como interferón humano, de rumiante, o bovino, o se puede producir de una manera recombinante. Se prefieren los conjugados de interferón con polietilenglicol, también conocidos como interferones pegilados.
Los conjugados especialmente preferidos de interferón son los alfa-interferones pegilados, por ejemplo interferón-a-2a pegilado, interferón-a-2b pegilado; interferón en consenso pegilado, o el producto de interferón-a purificado pegilado. El interferón-a-2a pegilado se describe, por ejemplo, en la Patente Europea Número 593,868 (incorporada a la presente como referencia en su totalidad), y comercialmente disponible, por ejemplo, bajo el nombre comercial de PEGASYS® (Hoffmann-La Roche). El interferón-a-2b pegilado se describe, por ejemplo, en la Patente Europea Número 975,369 (incorporada a la presente como referencia en su totalidad), y comercialmente disponible, por ejemplo, bajo el nombre comercial de PEG-INTRON A® (Schering Plough). El interferón en consenso pegilado se describe en la Publicación Internacional Número WO 96/11953 (incorporada a la presente como referencia en su totalidad). Los a-interferones pegilados preferidos son el interferón- oc-2a pegilado y el ¡nterferón-a-2b pegilado. También se prefiere el interferón en consenso pegilado.
Otros co-agentes preferidos son las proteínas de fusión de un interferón, por ejemplo las proteínas de fusión del interferón-a-2a, del interferón-a-2b; del interferón en consenso, o del producto de interferón-a purificado, cada uno de los cuales se fusiona con otra proteína. Algunas proteínas de fusión preferidas comprenden un interferón (por ejemplo, interferón-a-2b) y una albúmina, como se describe en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,973,322, y en las Publicaciones Internacionales Números WO02/60071, WO05/003296 y WO05/077042 (Human Genome Sciences). Un interferón preferido conjugado con una albúmina humana es el Albuferón (Human Genome Sciences).
Las ciclosporinas que se enlazan fuertemente a la ciclofilina, pero que no son inmunosupresoras, incluyen las ciclosporinas mencionadas en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 5,767,069 y 5,981,479, y se incorporan a la presente como referencia. La ciclosporina-Melle4 (es decir, NIM811) y Debio-025 (Debiopharm), son las ciclosporinas no inmunosupresoras preferidas. Algunos otros derivados de ciclosporina se describen en la Publicación Internacional Número WO2006039668 (Scynexis) y en la Publicación Internacional Número WO2006038088 (Debiopharm SA), y se incorporan a la presente como referencia. Se considera que una ciclosporina es no inmunosupresora cuando tiene una actividad en la Reacción de Linfocitos Mixtos (MLR) de no más del 5 por ciento, de preferencia no más del 2 por ciento, de aquélla de la ciclosporina A. La Reacción de Linfocitos Mixtos es descrita por T. Meo en "Immunological Methods", L. Lefkovits y B. Peris, Editores, Academic Press, N. Y. páginas 227-239 (1979). Se co-incuban células de bazo (0.5 x 106) de ratones Balb/c (hembras, de 8 a 10 semanas) durante 5 días, con 0.5 x 106 células de bazo irradiadas (2,000 rads) o tratadas con mitomicina C de ratones CBA (hembras, de 8 a 10 semanas). Las células alogénicas irradiadas inducen una respuesta proliferativa en las células de bazo de los ratones Balb/c que se puede medir mediante la incorporación del precursor marcado en el ADN. Debido a que las células estimulantes son irradiadas (o tratadas con mitomicina C), no responden a las células de Balb/c con proliferación, pero sí retienen su antigenicidad. La IC50 encontrada para el compuesto de prueba en la Reacción de Linfocitos Mixtos se compara con aquélla encontrada para la ciclosporina A en un experimento paralelo. En adición, las ciclosporinas no inmunosupresoras carecen de la capacidad para inhibir CN y la senda de NF-AT corriente abajo. La ciclosporina-[Melle]4 es una ciclosporina de enlace de ciclofilina no inmunosupresora preferida para utilizarse de acuerdo con la invención.
La ribavirina (1 -ß-D-furanosil-l -1 ,2,4-triazol-3-carboxamida) es un análogo de nucleósido anti-viral sintético de amplio espectro no inductor de interferón, vendido bajo el nombre comercial Virazole (The Merck Index, 11a Edición, Editor: Budavar, S. Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, página 1304, 1989). Las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 3,798,209 y RE29.835 (incorporadas a la presente como referencia en su totalidad) dan a conocer y reivindican la ribavirina. La ribavirina es estructuralmente similar a la guanosina, y tiene una actividad in vitro contra varios virus de ADN y de ARN, incluyendo Flaviviridae (Gary L. Davis, Gastroenterology 118:S104-S114, 2000).
La ribavirina reduce los niveles de amino-transferasa en suero hasta lo normal en el 40 por ciento de los pacientes, pero no reduce los niveles en suero del ARN del virus de hepatitis C (HCV) (Gary L. Davis, Gastroenterology 118:S104-S114, 2000). Por consiguiente, la ribavirina sola no es efectiva para reducir los niveles de ARN viral. Adicionalmente, la ribavirina tiene una toxicidad significativa, y se sabe que induce anemia. La ribavirina no está aprobada para monoterapia contra el virus de hepatitis C (HCV); está aprobada en combinación con el interferón-a-2a ó el interferón-a-2b para el tratamiento del virus de hepatitis C (HCV).
Una combinación preferida adicional es una combinación de un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I, o cualesquiera sub-fórmulas de la misma) con una ciclosporina de enlace de ciclofilina no inmunosupresora, con ácido micofenólico, una sal o un pro-fármaco del mismo, y/o con un agonista del receptor S1P, por ejemplo FTY720.
Los ejemplos adicionales de los compuestos que se pueden utilizar en los tratamientos de combinación o alternados incluyen: Interferones, incluyendo interferón-alfa-2a ó 2b, e interferón-alfa-2a ó 2b pegilado (PEG), por ejemplo: Intron-A®, interferón-alfa-2b (Schering Corporation, Kenilworth, NJ); PEG-Intron®, peginterferón-alfa-2b (Schering Corporation, Kenilworth, NJ); Roferon®, interferón-alfa-2a recombinante (Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ); Pegasys®, peginterferón-alfa-2a (Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ); Berefor®, interferón-alfa-2 disponible (Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, CT); Sumiferon®, una mezcla purificada de interferones alfa naturales (Sumitomo, Japón); Wellferon®, interferón-alfa-n1 linfoblastoide (GlaxoSmithKIine); Infergen®, interferón alfa en consenso (InterMune Pharmaceuticals, Inc., Brisbane, CA); Alterón®, una mezcla de interferones alfa naturales (Interferón Sciences, and Purdue Frederick Co., CT); Viraferon®; Interferón alfa en consenso de Amgen, Inc., Newbury Park, CA.
Otras formas de ¡nterferón incluyen: interferón beta, gamma, tau, y omega, tales como Rebif (interferón-a-1 a) por Serono, Omniferon (¡nterferón natural) por Viragen, REBIF (interferón-ß-? a) por Ares-Serono, Interferón Omega por BioMedicines; Interferón-Alfa Oral por Amarillo Biosciences; un interferón conjugado con un polímero soluble en agua o con una albúmina humana, por ejemplo Albuferón (Human Genome Sciences), un agente anti-viral, un interferón en consenso, o interferón-tau ovino ó bovino.
Los conjugados de interferón con un polímero soluble en agua pretenden incluir en especial los conjugados con homopolímeros de poli-óxido de alquileno, tales como polietilenglicol (PEG) o polipropilenglicoles, podóles polioxietilenados, copolímeros de los mismos y copolímeros de bloques de los mismos. Como una alternativa para los polímeros basados en poli-óxido de alquileno, se pueden utilizar efectivamente los materiales no ántigénicos, tales como dextrano, polivinil-pirrolidonas, poli-acrilamidas, poli-alcoholes vinílicos, polímeros basados en carbohidratos, y similares. Debido a que la modificación polimérica reduce suficientemente la respuesta antigénica, el interferón extraño no necesita ser completamente autólogo. El interferón utilizado para preparar los conjugados poliméricos se puede preparar a partir de un extracto de mamífero, tal como interferón humano, de rumiante, o bovino, o se puede producir de una manera recombinante. Se prefieren los conjugados de interferón con polietilenglicol, también conocidos como ¡nterferones pegilados. (2) Ribavirina, tal como ribavirina (1-beta-D-ribofuranosil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxamida) de Valeant Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, CA); Rebetol® de Schering Corporation, Kenilworth, NJ, y Copegus® de Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ; y los nuevos análogos de ribavirina en desarrollo, tales como Levovirina y Viramidina por Valeant, (3) Derivados de tiazolidina, que muestran una inhibición relevante en un ensayo de HPLC de fase inversa con una proteína de fusión NS3/4A y el sustrato NS5A/5B (Sudo K. y colaboradores, Antiviral Research, 1996, 32, 9-18), en especial el compuesto RD-1-6250, que posee una fracción de cinamoílo fusionada sustituida con una cadena de alquilo larga, RD4 6205 y RD46193; (4) Tiazolidinas y benzalidinas identificadas en Kakiuchi N. y colaboradores, J. FEBS Letters 421, 217-220; Takeshita N. y colaboradores, Analytical Biochemistry, 1997, 247, 242-246; (5) Una fenantren-quinona que posee actividad contra la proteasa en un ensayo de SDS-PAGE y de auto-radiografía aislada del caldo de cultivo de fermentación de Streptomyces sp., Sch 68631 (Chu M. y colaboradores, Tetrahedron Letters, 1996, 37, 7229-7232), y Sch 351633, aislado del hongo Penicillium griseofulvum, que demuestra actividad en un ensayo de proximidad de cintilación (Chu M. y colaboradores, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9, 1949-1952); (6) Inhibidores de proteasa.
Los ejemplos incluyen los inhibidores de proteasa NS3 basados en sustrato (Attwood y colaboradores, Antiviral peptide derivatives, Publicación del TCP Número W098/22496, 1998; Attwood y colaboradores, Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999, 10, 259-273; Attwood y colaboradores, Preparation and use of amino acid derivative as anti-viral agents, Publicación de Patente Alemana Número DE 19914474; Tung y colaboradores, Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease; Publicación del TCP Número W098/17679) , incluyendo alfa-quetoamidas e hidrazino-ureas, y se están investigando los inhibidores que terminan en un electrófilo, tales como ácido borónico o fosfonato (Llinas-Brunet y colaboradores, Hepatitis C inhibitor peptide analogues, Patente Internacional del TCP Número WO99/07734).
También se están investigando los inhibidores de proteasa NS3 no basados en sustrato, tales como los derivados de 2,4,6-trihidroxi-3-nitro-benzamida (Sudo K. y colaboradores, Biochemical and Biophysical Research Communications, 1997, 238 643-647; Sudo K. y colaboradores, Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 1998, 9, 186), incluyendo RD3-4082 y RD3-4078, el primero sustituido sobre la amida con una cadena de 14 átomos de carbono, y el último que procesa un grupo para-fenoxi-fenilo.
Sch 68631, una fenantren-quinona, es un inhibidor de proteasa del virus de hepatitis C (HCV) (Chu M. y colaboradores, Tetrahedron Letters 37:7229-7232, 1996). En otro ejemplo por los mismos autores, Sen 351633, aislado del hongo Penicillium griseofulvum, se identificó como un inhibidor de proteasa (Chu M. y colaboradores, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952). Se ha alcanzado una potencia nanomolar contra la enzima proteasa NS3 del virus de hepatitis C (HCV) mediante el diseño de inhibidores selectivos basados en la macromolécula eglina c. La eglina c, aislada de la sanguijuela, es un potente inhibidor de varias proteasas de serina, tales como las proteasas A y B de S. griseus, V-quimiotripsina, quimasa, y subtilisina. Qasim M. A. y colaboradores, Biochemistry 36: 1598-1607, 1997.
Las patentes de los Estados Unidos de Norteamérica que dan a conocer proteasa para el tratamiento del virus de hepatitis C (HCV) incluyen, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,004,933 a Spruce y colaboradores (incorporada a la presente como referencia en su totalidad), que da a conocer una clase de inhibidores de proteasa de cisteína para inhibir la endopeptidasa 2 del virus de hepatitis C (HCV); la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,990,276 a Zhang y colaboradores (incorporada a la presente como referencia en su totalidad), que da a conocer inhibidores sintéticos de la proteasa NS3 del virus de hepatitis; la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,538,865 a Reyes y colaboradores (incorporada a la presente como referencia en su totalidad). Los péptidos como inhibidores de proteasa de serina NS3 del virus de hepatitis C (HCV) se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 02/008251 a Corvas International, Inc., y en las Publicaciones Internacionales Números WÓ 02/08187 y WO 02/008256 a Schering Corporation (incorporadas a la presente como referencia en su totalidad). Los tripéptidos inhibidores del virus de hepatitis C (HCV) se dan a conocer en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 6,534,523, 6,410,531 y 6,420,380 a Boehringer Ingelheim, y en la Publicación Internacional Número WO 02/060926 a Bristol Myers Squibb (incorporadas a la presente como referencia en su totalidad). Los péptidos de diarilo como inhibidores de proteasa de serina NS3 del virus de hepatitis C (HCV) se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 02/48172 a Schering Corporation (incorporada a la presente como referencia). Las imidazolidinonas como inhibidores de la proteasa de serina NS3 del virus de hepatitis C (HCV), se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 02/18198 a Schering Corporation, y en la Publicación Internacional Número WO 02/48157 a Bristol Myers Squibb (incorporadas a la presente como referencia en su totalidad). La Publicación Internacional Número WO 98/17679 a Vértex Pharmaceuticals, y la Publicación Internacional Número WO 02/48116 a Bristol Myers Squibb, también dan a conocer inhibidores de proteasa del virus de hepatitis C (HCV) (incorporadas a la presente como referencia en su totalidad).
Los inhibidores de proteasa de serina HCV NS3- 4A, incluyendo BILN 2061 por Boehringer Ingelheim, VX-950 por Vértex, SCH 6/7 por Schering-Plough, TMC-435350 (Tibotec / Johnson & Johnson), y otros compuestos que están actualmente en desarrollo pre-clínico; Los inhibidores de proteasa NS3 basados en sustrato, incluyendo alfa-quetoamidas e hidrazino-ureas, y los inhibidores que terminan en un electrófilo, tal como un ácido borónico o fosfonato; los inhibidores de proteasa NS3 no basados en sustrato, tales como los derivados de 2,4,6-trihidroxi-3-nitro-benzamida, incluyendo RD3-4082 y RD3-4078, el primero sustituido sobre la amida con una cadena de 14 átomos de carbono, y el último que procesa un grupo para-fenoxi-fenilo, y Sch68631, una fenantren-quinona, un inhibidor de proteasa del virus de hepatitis C (HCV).
Sch 351633, aislado a partir del hongo Penicillium griseofulvum, se identificó como un inhibidor de proteasa. Eglina c, aislada de la sanguijuela, es un potente inhibidor de varias proteasas de serina, tales como las proteasas A y B de S. griseus, a-quimiotripsina, quimasa, y subtilisina.
La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6004933 (incorporada a la presente como referencia en su totalidad) da a conocer una clase de inhibidores de proteasa de cisteína que inhiben la endopeptidasa 2 del virus de hepatitis C (HCV); los inhibidores sintéticos de la proteasa NS3 del virus de hepatitis C (HCV) (pat), los tripéptidos inhibidores del virus de hepatitis C (HCV) (pat), los péptidos de diarilo, tales como los inhibidores de proteasa de serina NS3 del virus de hepatitis C (HCV) (pat), las imidazolindionas como inhibidores de proteasa de serina NS3 del virus de hepatitis C (HCV) (pat).
Tiazolidinas y benzanilidas (ref). Los derivados de tiazolidina que muestran una inhibición relevante en un ensayo de HPLC en fase inversa con una proteína de fusión NS3/4A y el sustrato de NS5A/5B, en especial el compuesto RD-16250 que posee una fracción de cinamoílo fusionada sustituida con una cadena de alquilo larga, RD46205 y RD46193.
Los inhibidores de NS5A del virus de hepatitis C (HCV), incluyendo BMS-790052 por Bristol-Myers Squibb, y otros compuestos, están actualmente en desarrollo pre-clínico.
La fenantren-quinona que posee actividad contra la proteasa en un ensayo de SDS-PAGE y de auto-radiografía aislada a partir del caldo de cultivo de fermentación de Streptomyces sp., Sch68631 y Sch351633, aislados del hongo Penicillium griseofulvum, que demuestra actividad en un ensayo de proximidad de cintilación. (7) Los inhibidores de nucleósido y no de nucleósido de la polimerasa de ARN dependiente del ARN de NS5B del virus de hepatitis C (HCV), tales como la ribofuranosil-citidina del éster de 2'-C-metil-3'-0-L-valina (Idenix), como se da a conocer en la Publicación Internacional Número WO 2004/002422 A2 (incorporada a la presente como referencia en su totalidad), R803 (Rigel), JTK-003 (Japan Tabacco), HCV-806 (ViroPharma/Wyeth), y otros compuestos que están actualmente en desarrollo pre-clínico; Gliotoxina (ref), y el producto natural cerulenina; 2'-fluoro-nucleósidos; Otros análogos de nucleósidos, como se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 02/057287 A2, WO 02/057425 A2, WO 01/90121, WO 01/92282, y en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,812,219, cuyas divulgaciones se incorporan a la presente como referencia en su totalidad.
Idenix Pharmaceuticals da a conocer el uso de nucleósidos ramificados en el tratamiento de flavivirus (incluyendo el virus de hepatitis C (HCV)) y pestivirus, en las Publicaciones Internacionales Números WO 01/90121 y WO 01/92282 (incorporadas a la presente como referencia en su totalidad). De una manera específica, un método para el tratamiento de infección por hepatitis C (y flavivirus y pestivirus) en seres humanos y en otros animales huéspedes, se da a conocer en las publicaciones de Idenix, que incluye administrar una cantidad efectiva de un nucleósido B-D ó B-L 1', 2', 3', ó 4'-ramificado biológicamente activo, o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco del mismo, administrado ya sea solo o en combinación con otro agente anti-viral, opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Algunos nucleósidos B-D ó B-L 1', 2', 3', ó 4'-ramificados biológicamente activos preferidos, incluyendo Telbivudina, se describen en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 6,395,716 y 6,875,751, cada una de las cuales se incorpora a la presente como referencia.
Otras solicitudes de patente que dan a conocer el uso de ciertos análogos de nucleósido para tratar el virus de hepatitis C (HCV) incluyen: PCT/CA00/01316 (WO 01/32153; presentada el 3 de noviembre de 2000), y PCT/CA01 /00197 (WO 01/60315; presentada el 19 de febrero de 2001), presentadas por BioChem Pharma, Inc. (ahora Shire Biochem, Inc.); PCT/US02/01531 (WO 02/057425; presentada el 18 de enero de 2002), y PCT/US02/03086 (WO 02/057287; presentada el 18 de enero de 2002), presentadas por Merck & Co., Inc., PCT/EP01/09633 (WO 02/18404; publicada el 21 de agosto de 2001), presentada por Roche, y las Publicaciones del TCP Números WO 01/79246 (presentada el 13 de abril de 2001), WO 02/32920 (presentada el 18 de octubre de 2001), y WO 02/48165 por Pharmasset, Ltd. (las divulgaciones de las cuales se incorporan a la presente como referencia en su totalidad).
La Publicación del TCP Número WO 99/43691 a Emory University (incorporada a la presente como referencia en su totalidad), titulada como "2'-fluoro-nucleósidos", da a conocer el uso de ciertos 2'-fluoro-nucleósidos para tratar el virus de hepatitis C (HCV).
Eldrup y colaboradores (Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16th International Conference on Antiviral Research (27 de abril de 2003, Savannah, GA)), describieron la relación de actividad-estructura de los nucleósidos 2'-modificados para la inhibición del virus de hepatitis C (HCV).
Bhat y colaboradores (Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae, 2003 (Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16,h International conference on Antiviral Research (27 de abril de 2003, Savannah, GA); p A75) describe la síntesis y las propiedades farmacocinéticas de los análogos de nucleósido como posibles inhibidores de la réplica del ARN del virus de hepatitis C (HCV). Los autores reportan que los nucleósidos 2'-modificados demuestran una potente actividad inhibidora en los ensayos de replicones basados en células.
Olsen y colaboradores (Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16, International Conference on Antiviral Research (27 de abril de 2003, Savannah, Ga) p A76), también describieron los efectos de los nucleósidos 2'-mod¡ficados sobre la réplica del ARN del virus de hepatitis C (HCV). (8) Inhibidores de polimerasa de nucleótidos y gliotoxina (Ferrari R. y colaboradores, Journal oí Virology, 1999, 73, 1649-1654), y el producto natural cerulenina (Lohmann V. y colaboradores, Virology, 1998, 249, 108-118); (9) Inhibidores de helicasa NS3 del virus de hepatitis C (HCV), tales como VP_50406 por ViroPhama, y los compuestos de Vértex. Otros inhibidores de helicasa (Diana G. D. y colaboradores, Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,633,358 (incorporada a la presente como referencia en su totalidad); Diana G.
D. y colaboradores, Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C, Publicación del TCP Número WO 97/36554); (10) Oligo-desoxinucleótidos de fosforotioato anti-sentido (S-ODN) complementarios para los estiramientos de secuencia en la región no codificante 5' (NCR) del virus (Alt M. y colaboradores, Hepatology, 1995, 22, 707-717), o los nucleótidos 326-348 que comprenden el extremo 3' de la región no codificante, y los nucleótidos 371-388 localizados en la región codificante del núcleo del ARN del virus de hepatitis C (HCV) (Alt M. y colaboradores, Archives of Virology, 1997, 142, 589-599; Galderisi U. y colaboradores, Journal of Cellular Physiology, 199, 181, 251-257); tales como ISIS 14803 por Isis Pharm/Elan, anti-sentido por Hybridon, anti-sentido por AVI BioPharma; (11) Inhibidores de la traducción dependiente de IRES (Ikeda N. y colaboradores, Agent for the prevention and treatment of hepatitis C, Publicación de Patente Japonesa Número JP-08268890; Kai Y. y colaboradores, Prevention and treatment of viral diseases, Publicación de Patente Japonesa Número JP-10101591 ), tales como ISIS 14803 por Isis Pharm/Elan, el inhibidor IRES por Anadys, los inhibidores IRES por Immusol, la química de ARN dirigida por PCT Therapeutics; (12) Ribozimas, tales como las ribozimas resistentes a nucleasa (Maccjak, D. J. y colaboradores, Hepatology 1999, 30, extracto 995), y aquéllas mencionadas en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,043,077 a Barber y colaboradores, y en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 5,869,253 y 5,610,054 a Draper y colaboradores (incorporadas a la presente como referencia en su totalidad), por ejemplo HEPTAZYME por RPI; (13) El ARNsi dirigido contra el genoma del virus de hepatitis C (HCV); (14) El inhibidor de la réplica del virus de hepatitis C (HCV) de cualesquiera otros mecanismos, tales como mediante VP50406ViroPharma/Wyeth, inhibidores de Achillion, Arrow; (15) Un inhibidor de otros objetivos en el ciclo de vida del virus de hepatitis C (HCV), incluyendo la entrada viral, el ensamble, y la maduración; (16) Un agente inmuno-modulador, tal como un inhibidor de IMPDH, ácido micofenólico, una sal o un pro-fármaco del mismo, micofenolato de sodio o micofenolato-mofetil, o Merimebodid (VX-497); timosina-alfa-1 (Zadaxin, por SciClone); o un agonista del receptor S1P, por ejemplo FTY720, o un análogo del mismo, opcionalmente fosforilado; (17) Un agente anti-fibrótico, tal como un derivado de N-fenil-2-pirimidin-amina, imatinib (Gleevec), IP-501 por Indevus, e interferón gamma 1b de InterMune; (18) Una vacuna terapéutica por Intercell, Epimmune/ Genecor, Merix, Tripep (Chron-VacC), inmunoterapia (Therapore) por Avant, terapia de células-T por CellExSys, anticuerpo monoclonal XTL-002 por STL, ANA 246 y ANA 246BY por Anadys; (19) Otros compuestos varios, incluyendo 1-amino-alquil-ciclohexanos (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,034,134 a Gold y colaboradores), lípidos de alquilo (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,922,757 a Chojkier y colaboradores), vitamina E y otros antioxidantes (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,922,757 a Chojkier y colaboradores), amantadina, ácidos biliares (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,846,99964 a Ozeki y colaboradores), ácido N-(fosfono-acetil)-L-aspártico, (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,830,905 a Diana y colaboradores), bencen-dicarboxamidas (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,633,388 a Diane y colaboradores), derivados de poli-ácido adenílico (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,496,546 a Wang y colaboradores), 2', 3'-didesoxi-inosina (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,026,687 a Yarchoan y colaboradores), bencimidazoles (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,891,874 a Colacino y colaboradores), extractos de plantas (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,837,257 a Tsai y colaboradores, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,725,859 a Omer y colaboradores, y Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,056,961), y piperidinas (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,830,905 a Diana y colaboradores); las divulgaciones de las cuales se incorporan a la presente como referencia en su totalidad. También, escualeno, telbivudina, ácido N-(fosfono-acetil)-L-aspártico, bencen-di-carboxamidas, derivados de poli-ácido adenílico, inhibidores de glicosilación, y agentes citoprotectores no específicos que bloquean la lesión celular causada por infección por virus. (20) Cualquier otro compuesto actualmente en desarrollo pre-clínico o clínico para el tratamiento del virus de hepatitis C (HCV), incluyendo lnterleucina-10 (Schering-Plough), AMANTADINE (Symmetrel) por Endo Labs Solvay, inhibidor de caspasa IDN-6556 por Idun Pharma, HCV/MF59 por Chiron, CIVACIR (Inmunoglobulina de Hepatitis C) por NABI, CEPLENE (dicloruro de histamina) por Maxim, IDN-6556 por Idum PHARM, T67, un inhibidor de beta-tubulina, por Tularik, una vacuna terapéutica dirigida a E2 por Innogenetics, FK788 por Fujisawa Helathcare, ldB1016 (Siliphos, fitosoma de silibin-fosfatidil-colina oral), inhibidor de fusión por Trimeris, Dication por Immtech, hemopurificador por Aethlon Medical, UT 231B por United Therapeutics. (21) Antagonistas de análogos de nucleósido de purina de TIR7 (receptores tipo toll) desarrollados por Anadys, por ejemplo Isotorabina (ANA245) y su pro-fármaco (ANA975), los cuales se describen en las Solicitudes Europeas Números EP348446 y EP636372, en las Publicaciones Internacionales Números WO2004/108687, WO2005/12288, y WO2006/076529, y en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6/973322, cada una de las cuales se incorpora como referencia. (22) Inhibidores no de nucleósidos desarrollados por Genelabs, y descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO2004/108687, WO2005/12288, y WO2006/076529, cada una de las cuales se incorpora como referencia. (23) Otros co-agentes (por ejemplo, compuestos no inmunomoduladores o inmunomoduladores) que se pueden utilizar en combinación con un compuesto de esta invención incluyen, pero no se limitan a, los especificados en la Publicación Internacional Número WO 02/18369 y en la Publicación Internacional Número WO2008021927A2 (por ejemplo, BMS-790052), y las estructuras de estos compuestos se incorporan a la presente como referencia.
Los métodos de esta invención también pueden involucrar la administración de otro componente que comprenda un agente adicional seleccionado a partir de un agente inmunomodulador; un agente anti-viral; un inhibidor de la proteasa del virus de hepatitis C (HCV); un inhibidor de otro objetivo en el ciclo de vida del virus de hepatitis C (HCV); un inhibidor del citocromo P450; o combinaciones de los mismos.
De conformidad con lo anterior, en otra modalidad, esta invención proporciona un método que comprende administrar un compuesto de la invención y otro agente anti-viral, de preferencia un agente contra el virus de hepatitis C (HCV). Estos agentes antivirales incluyen, pero no se limitan a, agentes inmunomoduladores, tales como los interferones a, ß, y d, compuestos de interferón-a derivados pegilados, y timosina; otros agentes anti-virales, tales como rlbavirina, amantadina, y telbivudina; otros inhibidores de proteasas de hepatitis C (inhibidores de NS2-NS3 e inhibidores de NS3-NS4A); inhibidores de otros objetivos en el ciclo de vida del virus de hepatitis C (HCV), incluyendo inhibidores de helicasa, polimerasa, y metaloproteasa; inhibidores de la entrada del ribosoma interno; inhibidores virales de amplio espectro, tales como inhibidores de IMPDH (por ejemplo, los compuestos de las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 5,807,876; 6,498,178; 6,344,465; 6,054,472; las Publicaciones Internacionales Números WO 97/40028, WO 98/40381, WO 00/56331, y el ácido micofenólico y sus derivados, e incluyendo, pero no limitándose a, VX-497, VX-148, y/o VX-944), o combinaciones de cualquiera de los anteriores.
De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona, en aspectos todavía adicionales: • Una combinación farmacéutica que comprende: a) un primer agente que es un compuesto de la invención, por ejemplo un compuesto de la Fórmula I ó cualesquiera sub-fórmulas de la misma, y b) un co-agente, por ejemplo un segundo agente de fármaco como se define anteriormente.
• Un método como se define anteriormente, el cual comprende la co-administración, por ejemplo de una manera concomitante o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, por ejemplo un compuesto de la Fórmula I ó cualesquiera sub-fórmulas de la misma, y un co- agente, por ejemplo un segundo agente de fármaco como se define anteriormente.
Los términos "co-administración" o "administración combinada", o similares, como se utilizan en la presente, pretenden abarcar la administración de agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y pretenden incluir regímenes de tratamiento en donde los agentes no necesariamente se administran por la misma vía de administración o al mismo tiempo. Las combinaciones fijas también están dentro del alcance de la presente invención. La administración de una combinación farmacéutica de la invención da como resultado un efecto benéfico, por ejemplo un efecto terapéutico sinérgico, comparándose con una monoterapia aplicando solamente uno de sus ingredientes farmacéuticamente activos.
Cada componente de una combinación de acuerdo con esta invención se puede administrar por separado, junto, o en cualquier combinación del mismo. Como es reconocido por los practicantes expertos, las dosificaciones del interferón típicamente se miden en Unidades Internacionales (por ejemplo, de aproximadamente 4 millones de Unidades Internacionales a aproximadamente 12 millones de Unidades Internacionales).
Si se selecciona un agente adicional a partir de otro inhibidor del citocromo P450, por consiguiente, el método emplearía dos o más inhibidores del citocromo P450. Cada componente se puede administrar en una o más formas de dosificación. Cada forma de dosificación se puede administrar al paciente en cualquier orden.
El compuesto de la invención y cualquier agente adicional se pueden formular en formas de dosificación separadas. De una manera alternativa, para reducir el número de formas de dosificación administradas a un paciente, el compuesto de la invención y cualquier agente adicional se pueden formular juntos en cualquier combinación. Por ejemplo, el compuesto del inhibidor de la invención se puede formular en una forma de dosificación, y el agente adicional se puede formular junto en otra forma de dosificación. Cualesquiera formas de dosificación separadas se pueden administrar al mismo tiempo o en diferentes tiempos.
De una manera alternativa, una composición de esta invención comprende un agente adicional como se describe en la presente. Cada componente puede estar presente en composiciones individuales, composiciones de combinación, o en una sola composición.
Uso en los trastornos asociados con el virus de hepatitis C (HCV) Los compuestos de la presente invención tienen valiosas propiedades farmacológicas y son útiles en el tratamiento de enfermedades. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de los trastornos asociados con el virus de hepatitis C (HCV), por ejemplo, como fármacos para tratar la infección por el virus de hepatitis C (HCV).
El término "uso" incluye a cualquiera o más de las siguientes modalidades de la invención, respectivamente: el uso en el tratamiento de los trastornos asociados con el virus de hepatitis C (HCV); el uso para la elaboración de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de estas enfermedades, por ejemplo en la elaboración de un medicamento; métodos de uso de los compuestos de la invención en el tratamiento de estas enfermedades; preparaciones farmacéuticas que tienen los compuestos de la invención para el tratamiento de estas enfermedades; y compuestos de la invención para utilizarse en el tratamiento de estas enfermedades; según sea apropiado y conveniente, si no se menciona de otra manera. En particular, las enfermedades que se van a tratar, y por lo tanto las preferidas para la utilización de un compuesto de la presente invención, se seleccionan a partir de los trastornos asociados con el virus de hepatitis C (HCV), incluyendo las correspondientes a infección por el virus de hepatitis C (HCV), así como las enfermedades que dependan de la actividad de una o más de las proteínas NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B, o un complejo de NS3-NS4A, NS4A-NS4B, NS4B-NS5A ó NS5A-NS5B. El término "uso" incluye además las modalidades de las composiciones de la presente que se enlazan con una proteína del virus de hepatitis C (HCV) suficientemente para servir como rastreadores o marcas, de tal manera que, cuando se acoplan con un flúor o una marca, o se hacen radioactivos, se pueden utilizar como un reactivo de investigación o como un agente de diagnóstico o de toma de imágenes.
En ciertas modalidades, se utiliza un compuesto de la presente invención para el tratamiento de las enfermedades asociadas con el virus de hepatitis C (HCV), y el uso del compuesto de la presente invención como un inhibidor de cualquiera o más virus de hepatitis C (HCV). Se prevé que un uso puede ser el tratamiento o la inhibición de una o más cepas del virus de hepatitis C (HCV).
Ensayos La inhibición de la actividad del virus de hepatitis C (HCV) se puede medir empleando un número de ensayos disponibles en este campo. Un ejemplo de estos ensayos se puede encontrar en Anal Biochem. 1996240(1 ):60-7; el cual se incorpora como referencia en su totalidad. Los ensayos para medir la actividad del virus de hepatitis C (HCV) también se describen en la sección experimental que se encuentra más adelante.
Procedimiento Sintético Los compuestos de la presente invención se preparan a partir de compuestos comúnmente disponibles, empleando los procedimientos conocidos por los expertos en este campo, incluyendo cualquiera o más de las siguientes condiciones, sin limitación: Dentro del alcance de este texto, solamente un grupo fácilmente removióle que no sea un constituyente del producto final deseado particular de los compuestos de la presente invención, se designa como un "grupo protector", a menos que el contexto lo indique de otra manera. La protección de los grupos funcionales por parte de estos grupos protectores, los grupos protectores mismos, y sus reacciones de disociación, se describen, por ejemplo, en los trabajos de referencia convencionales, tales como, por ejemplo, Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Alemania, 2005, 41627 pp. (URL: http://www.science-of-synthesis.com (Versión Electrónica, 48 Volúmenes)); J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera Edición, Wiley, Nueva York 1999, en "The Peptides"; Volumen 3 (Editores: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, Londres y Nueva York 1981, en "Methoden der organischen Chemie" (Métodos de Química Orgánica) , Houben Weyl, 4a Edición, Volumen 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H. D. Jakubke y H. Jeschkeit, "Aminosáuren, Peptide, Proteine" (Aminoácidos, Péptidos, Proteínas) , Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basilea 1982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derívate" (Química de Carbohidratos: Monosacáridos y Derivados) , Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Una característica de los grupos protectores es que se pueden remover fácilmente (es decir, sin la presentación de reacciones secundarias indeseadas), por ejemplo mediante solvólisis, reducción, fotolisis, o de una manera alternativa bajo condiciones fisiológicas (por ejemplo, mediante disociación enzimática).
Las mezclas de isómeros que se pueden obtener de acuerdo con la invención se pueden separar de una manera conocida por sí misma en los isómeros individuales; los diaestereoisómeros se pueden separar, por ejemplo, mediante división entre mezclas de solventes polifásicas, recristalización, y/o separación cromatográfica, por ejemplo sobre gel de sílice, o, por ejemplo, mediante cromatografía de líquidos a presión media sobre una columna de fase inversa, y los racematos se pueden separar, por ejemplo, mediante la formación de sales con reactivos formadores de sales ópticamente puros y la separación de la mezcla de diaestereoisómeros que se puede obtener de esta manera, por ejemplo por medio de cristalización fraccionaria, o mediante cromatografía sobre materiales de columna ópticamente activos.
Los intermediarios y los productos finales se pueden procesar y/o purificar de acuerdo con los métodos convencionales, por ejemplo empleando métodos cromatográficos, métodos de distribución, (re-)cristalización, y similares.
Condiciones generales del proceso Lo siguiente se aplica en general a todos los procesos mencionados a través de toda esta divulgación.
Los pasos del proceso para sintetizar los compuestos de la invención se pueden llevar a cabo bajo condiciones de reacción que son conocidas por sí mismas, incluyendo las mencionadas de una manera específica, en ausencia, o por costumbre en la presencia de solventes o diluyentes, incluyendo, por ejemplo, los solventes o diluyentes que sean inertes hacia los reactivos utilizados y los disuelvan, en ausencia o en la presencia de catalizadores, agentes de condensación o neutralizantes, por ejemplo intercambiadores de iones, tales como intercambiadores de cationes, por ejemplo en la forma H + , dependiendo de la naturaleza de la reacción, y/o de los reactivos, a temperatura reducida, normal, o elevada, por ejemplo en un intervalo de temperatura de aproximadamente -100°C a aproximadamente 190°C, incluyendo, por ejemplo, de aproximadamente -80°C a aproximadamente 150°C, por ejemplo de -80°C a -60°C, a temperatura ambiente, de -20°C a 40°C, o a la temperatura de reflujo, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, donde sea apropiado bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo una atmósfera de argón o de nitrógeno.
En todas las etapas de las reacciones, las mezclas de isómeros que se formen se pueden separar en los isómeros individuales, por ejemplo diaestereoisómeros o enantiómeros, o en cualesquiera mezclas de isómeros deseadas, por ejemplo racematos, o mezclas de diaestereoisómeros, por ejemplo de una manera análoga a los métodos descritos en Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Alemania, 2005.
Los solventes a partir de los cuales se pueden seleccionar los solventes que son adecuados para cualquier reacción particular incluyen los mencionados de una manera específica, o, por ejemplo, agua, ésteres, tales como alcanoatos inferiores de alquilo inferior, por ejemplo acetato de etilo, ésteres, tales como éteres alifáticos, por ejemplo dietil-éter, o éteres cíclicos, por ejemplo tetra idrofurano o dioxano, hidrocarburos aromáticos líquidos, tales como benceno o tolueno, alcoholes, tales como metanol, etanol, o 1- ó 2-propanol, nitrilos, tales como acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno o cloroformo, amidas de ácido, tales como dimetil-formamida o dimetil-acetamida, bases, tales como bases de nitrógeno heterocíclico, por ejemplo piridina ó N-metil-pirrolidin-2-ona, anhídridos de ácido carboxílico, tales como anhídridos de ácido alcanoico inferior, por ejemplo anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, tales como ciciohexano, hexano, o isopentano, o mezclas de estos solventes, por ejemplo soluciones acuosas, a menos que se indique de otra manera en la descripción de los procesos. Estas mezclas de solventes también se pueden utilizar en el procesamiento, por ejemplo mediante cromatografía o división.
Los compuestos, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en la forma de hidratos, o, por ejemplo, sus cristales pueden incluir al solvente utilizado para la cristalización. Puede haber diferentes formas cristalinas presentes.
La invención se refiere también a las formas del proceso en donde un compuesto que se pueda obtener como un intermediario en cualquier etapa del proceso, se utiliza como material de partida, y se llevan a cabo los pasos restantes del proceso, o en donde se forma un material de partida bajo las condiciones de reacción, o se utiliza en la forma de un derivado, por ejemplo en una forma protegida o en la forma de una sal, o un compuesto que se pueda obtener mediante el proceso de acuerdo con la invención se produce bajo las condiciones del proceso, y se procesa adicionalmente in situ.
Ejemplificación de la Invención La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes Ejemplos, los cuales no deben interpretarse para limitar el alcance de la invención. La demostración de eficacia en estos ensayos es predictiva de la eficacia en los sujetos.
MÉTODOS GENERALES DE SÍNTESIS Todos los materiales de partida, bloques de construcción, reactivos, ácidos, bases, agentes deshidratantes, solventes, y catalizadores utilizados para la síntesis de los compuestos de la presente invención, están comercialmente disponibles, o se pueden producir mediante los métodos de síntesis orgánica conocidos por un experto ordinario en este campo (Houben-Weyl, 4a Edición, 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volumen 21). Además, los compuestos de la presente invención se pueden producir mediante los métodos de síntesis orgánica conocidos por un experto ordinario en la materia, como se muestra en los siguientes Ejemplos.
LISTA DE ABREVIATURAS Ac Acetilo.
ACN Acetonitrilo.
AcOEt / EtOAc Acetato de etilo.
AcOH Ácido acético. ac Acuoso. 11 I Arilo.
Bencilo.
Butilo (nBu = n-butilo, tBu = terbutilo).
Carbonil-di-imidazol.
Acetonitrilo. 1 ,8-diazabiciclo-[5.4.0]-undec-7-eno. 1 ,2-dicloro-etano.
Dicloro-metano.
N-etil-di-isopropil-amina.
Dimetil-amino-piridina.
N ,N'-dimetil-formamida.
Sulfóxido de dimetilo.
Ionización por electroaspersion.
Dietil-éter.
Trietil-amina.
Dietil-éter.
Etanol.
Cromatografía por evaporación instantánea.
Hora(s).
Hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzo-triazol-1 - il)-N ,?,?'?'-tetrametil-uronio. Hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio. Ácido clorhídrico.
HOBt 1 - idroxi-benzotriazol.
HPLC Cromatografía de líquidos de alto rendimiento.
HzO Agua.
L Litro(s).
LC-MS Cromatografía de líquidos-espectrometría de masas.
Me Metilo.
Mel Yodo-metano.
MeOH Metanol. mg Miligramos. min Minuto(s). ml_ Mililitros.
MS Espectrometría de masas.
Pd/C Paladio sobre carbón.
PG Grupo protector.
Ph Fenilo.
Prep Preparación.
Rf Proporción de frentes.
RP Fase inversa.
Rt Tiempo de retención. rt Temperatura ambiente. s¡o2 Gel de sílice.
TBAF Fluoruro de tetrabutil-amonio.
TEA Trietil-amina.
TFA Acido trifluoro-acético.
THF Tetrahidrofurano.
TLC Cromatografía de capa delgada.
Métodos de HPLC Método A: HPLC Instrumento: Sistema Agilent.
Columna: Zorbax Eclipse XDB-C18, 1.8 mieras, 2.1 x 50 milímetros, flujo: 1 mililitro/minuto Solvente: CH3CN (CF3C02H al 0.1 por ciento), H20 (CF3CO2H al 0.1 por ciento) Gradiente: 0-0.8 minutos: del 10 al 95 por ciento de CH3CN, 0.8-1.2 minutos: 95 por ciento de CH3CN, 1.2-1.6 minutos del 95 por ciento al 10 por ciento de CH3CN Método A2: HPLC Instrumento: Sistema Agilent Columna: MN Nucleosil C18HD CC70, 4 mieras, 2.1 x 50 milímetros, flujo: 1 mililitro/minuto Solvente: CH3CN (CF3C02H al 0.1 por ciento), H20 (CF3CO2H al 0.1 por ciento) Gradiente: 0-6 minutos: del 20 al 100 por ciento de CH3CN, 6- 7.5 minutos: 100 por ciento de CH3CN, 7.5-8.0 minutos: del 100 al 20 por ciento de CH3CN Método A3: HPLC Instrumento: Sistema Agilent Columna: Agilent Eclipse, 1.8 mieras, 4.6 x 50 milímetros, flujo: 1 mililitro/minuto Solvente: CH3CN (CF3C02H al 0.1 por ciento), HaO (CF3CO2H al 0.1 por ciento) Gradiente: 0-6 minutos: del 20 al 100 por ciento de CH3CN, 6- 7.5 minutos: 100 por ciento de CH3CN, 7.5-8.0 minutos: del 100 al 20 por ciento de CH3CN Método A4: LCMS Instrumento Sistema Agilent Columna: Inertsil C8-3; 3.0 x 30 milímetros; tamaño de partículas de 3 mieras, flujo: 2 mililitros/minuto Solvente: CH3CN, H20 (formato de amonio 5 mM) Gradiente: 0-1.7 minutos: del 5 al 95 por ciento de CH3CN, sostenimiento durante 0.3 minutos, 2-2.1 minutos: del 95 al 5 por ciento de CH3CN Método A5: LCMS Instrumento Sistema Agilent Columna: Inertsil ODS-3; 3.0 x 30 milímetros; tamaño partículas de 3 mieras, flujo: 2 mililitros/minuto Solvente: CH3CN, H20 (formato de amonio 5 mM) Gradiente: 0-1.7 minutos: del 20 al 95 por ciento de CH3CN, sostenimiento durante 0.3 minutos, 2-2.1 minutos del 95 al 20 por ciento de CH3CN Método A6: LCMS Instrumento Sistema Agilent Columna: Waters Atlantis dC18; 4.6 x 150 milímetros; tamaño de partículas de 5 mieras, flujo: 1.41 mililitros/ minuto Solvente: CH3CN (0.07 por ciento TFA), H20 (ácido trifluoro- acético al 0.1 por ciento) Gradiente: 0-19 minutos: del 5 al 95 por ciento de CH3CN, sostenimiento durante 0.8 minutos Método B: HPLC Instrumento Sistema Agilent Columna: Waters Symmetry C18, 3.5 mieras, 2.1 x 50 milímetros, flujo: 0.6 mililitros/minuto Solvente: CH3CN (CF3C02H al 0.1 por ciento), H20 (CF3C02H al 0.1 por ciento) Gradiente: 0-3.5 minutos: del 20 al 95 por ciento de CH3CN, 3.5-5 minutos: 95 por ciento de CH3CN, 5.5-5.55 minutos del 95 por ciento al 20 por ciento de CH3CN Método C: HPLC Instrumento Sistema Agilent Columna: MN Nucleosil C18HD CC70, 4 mieras, flujo: 0.6 mililitros/minuto Solvente: CH3CN (CF3C02H al 0.1 por ciento), HzO (CF3CO2H al 0.1 por ciento) Gradiente: 0-3.5 minutos: del 20 al 95 por ciento de CH3CN, 3.5-5 minutos: 95 por ciento de CH3CN, 5.5-5.55 minutos del 95 por ciento al 20 por ciento de CH3CN, 5.55-6 minutos: 20 por ciento de CH3CN Método D: HPLC Instrumento Sistema Agilent Columna: Waters SunFire, 2.5 mieras, 3 x 30 milímetros, flujo: 1.4 mililitros/minuto Solvente: CH3CN (CF3C02H al 0.1 por ciento), H20 (CF3C02H al 0.1 por ciento) Gradiente: 0-2.5 minutos: del 10 al 98 por ciento de CH3CN, 2.5-3.2 minutos: 98 por ciento de CH3CN, 3.2-3.21 minutos: del 98 por ciento al 10 por ciento de CH3CN, 3.21-3.25 minutos: 10 por ciento de CH3CN Método E: LCMS Instrumento Sistema Agilent Columna: Waters SunFire, 2.5 mieras, 3 x 30 milímetros, flujo: 1.4 mililitros/minuto Solvente: CH3CN (HC02H al 0.1 por ciento), H20 (HC02H al 0.1 por ciento) Gradiente: 0-2.5 minutos: del 10 al 98 por ciento de CH3CN, 2.5-3.2 minutos: 98 por ciento de CH3CN, 3.2-3.21 minutos: del 98 por ciento al 10 por ciento de CH3CN, 3.21-3.25 minutos: 10 por ciento de CH3CN Método F: LCMS Instrumento Sistema Agilent Columna: Waters SunFire, 2.1 x 50 milímetros, flujo: 0.6 mililitros/minuto Solvente: CH3CN (HC02H al 0.1 por ciento), H20 (HC02H al 0.1 por ciento) Gradiente: 0-2.5 minutos: del 10 al 98 por ciento de CH3CN, 2.5-3.2 minutos: 98 por ciento de CH3CN, 3.2-3.21 minutos: del 98 por ciento al 10 por ciento de CH3CN, 3.21-3.25 minutos: 10 por ciento de CH3CN Método G: LCMS Instrumento: Sistema Agilent Columna: Halo C18, 2.7 mieras, 2.1 x 30 milímetros, flujo: 1.1 mililitros/minuto Solvente: CH3CN (HC02H al 0.1 por ciento), H20 (HC02H al 0.1 por ciento) Gradiente: 0-2 minutos: del 5 al 95 por ciento de CH3CN, 2- 2.6 minutos: 95 por ciento de CH3CN, 2.6-2.65 minutos: del 95 por ciento al 5 por ciento de CH3CN, 2.65-3 minutos: 5 por ciento de CH3CN Método H: LCMS Instrumento Sistema Agilent Columna: YMC ODS, 2.5 mieras, 2.1 x 50 milímetros, flujo: 0.6 mililitros/minuto Solvente: CH3CN (HC02H al 0.1 por ciento), H20 (HC02H al 0.1 por ciento) Gradiente: 0-3.5 minutos: del 20 al 95 por ciento de CH3CN, 3.5-5.5 minutos: 95 por ciento de CH3CN, 5.5-5.55 minutos: del 95 por ciento al 20 por ciento de CH3CN, 5.55-6 minutos: 20 por ciento de CH3CN Método I: LCMS Instrumento: Sistema Agilent Columna: Waters Atlantis, 2.1 x 30 milímetros, flujo: 0.6 mililitros/minuto Solvente: CH3CN (HC02H al 0.1 por ciento), H20 (HC02H al 0.1 por ciento) Gradiente: 0-2.5 minutos: del 20 al 95 por ciento de CH3CN, 2.5-4.5 minutos: 95 por ciento de CH3CN, 4.5-4.55 minutos: del 95 por ciento al 20 por ciento de CH3CN, 4.55-5 minutos: 20 por ciento de CH3CN Método 12: LCMS Instrumento Sistema Agilent Columna: Waters Atlantis, 2.1 x 30 milímetros, flujo: 0.6 mililitros/minuto Solvente: CH3CN (HC02H al 0.1 por ciento), H20 (HC02H al 0.1 por ciento) Gradiente: 0-2.5 minutos: del 5 al 95 por ciento de CH3CN, 2.5-4.5 minutos: 95 por ciento de CH3CN, 4.5-4.55 minutos: del 95 por ciento al 5 por ciento de CH3CN, 4.55-5 minutos: 5 por ciento de CH3CN Método 13: LCMS Instrumento Sistema Agilent Columna: Waters Atlantis, 3.0 mieras, 2.1 x 30 milímetros, flujo: 0.6 mililitros/minuto Solvente: CH3CN (HC02H al 0.1 por ciento), H20 (HC02H al 0.1 por ciento) Gradiente: 0-3.5 minutos: del 20 al 95 por ciento de CM3CN, 3.5-4.5 minutos: 95 por ciento de CH3CN, 4.5-4.55 minutos: del 95 por ciento al 20 por ciento de CH3CN, 4.55-5 minutos: 20 por ciento de CH3CN Método J: MS Instrumento Sistema Agilent Método: Inyección de Flujo Detección: API-ES, positivo/negativo Método K: HPLC de preparación Instrumento: Sistema Gilson Columna: Waters C18 ODB, 5 mieras, 50 x 19 milímetros Solvente: CH3CN (HC02H al 0.1 por ciento); H20 (HC02H al 0.1 por ciento) Método L: HPLC de preparación Instrumento Gilson Columna: Sun-Fire prep C18 OBD 5 mieras, Columna: 19 x 50 milímetros (flujo: 20 mililitros/minuto), o Columna: 30 x 100 milímetros (flujo: 40 mililitros/minuto) Solvente: CH3CN (CF3C02H al 0.1 por ciento), y H20 (CF3CO2H al 0.1 por ciento) Gradiente: 0-20 minutos: del 5 al 100 por ciento de CH3CN Método M: UPLC-MS Instrumento Waters Columna: Waters Atlantis, 2.1 x 30 milímetros, flujo: 0.6 mililitros/minuto Solvente: CH3CN (HC02H al 0.1 por ciento), HaO (HCOaH al 0.1 por ciento) Gradiente: 0-2.5 minutos: del 20 al 95 por ciento de CH3CN, 2.5-4.5 minutos: 95 por ciento de CH3CN, 4.5-4.55 minutos: del 95 por ciento al 20 por ciento de CH3CN, 4.55-5 minutos: 20 por ciento de CH3CN Intermediario I: Intermediario I Paso 1a: Compuesto 1a Una suspensión de N-(terbutoxi-carbonil)-N-[4-(dimetil-azanio-iliden)-1 ,4-dihidro-piridin-1 - il-sulfonil]-azanida (3 gramos; 9.955 mili-moles) preparada de acuerdo con el procedimiento de Winum y colaboradores (Organic Letters 2001, 3, 2241) en dicloro-metano (24 mililitros), se trató con pirrolidina (0.864 mililitros; 10.453 milimoles), y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se pasó por cromatografía mediante cromatografía por evaporación instantánea (FC) sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/EtOAc, 100:1), para dar la amida del ácido [N-(terbutoxi-carbonil)]-pirrolidin-1 -sulfónico. TLC: Rf (DCM/EtOAc, 100:1) = 0.40. Una solución de la amida del ácido [N-(terbutoxi-carbonil)]-pirrolidin-1 -sulfónico (57.09 gramos; 223 milimoles) en dicloro-metano (450 mililitros) se trató con ácido trifluoro-acético (120 mililitros; 1.56 moles), y se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el aceite residual se trituró con di-isopropil-éter. El polvo resultante se lavó con di-isopropil-éter, y se secó bajo un alto vacío, para proporcionar el compuesto 1a. TLC: Rf (DCM/EtOAc, 50:1) = 0.10.
Paso 1b: Una solución del ácido (1 R,2S)-1 -terbutoxi-carbonil-amino- 2-vinil-ciclopropan-carboxílico preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en la Publicación Internacional Número WO2000/09558 (8.24 gramos; 36.3 milimoles) en tetrahidrofurano (160 mililitros) se trató con 1 , '-carbonil-di-imidazol (9.09 gramos; 54.4 milimoles), y se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción resultante se enfrió a temperatura ambiente, y se trató con el compuesto 1a (7.62 gramos; 50.8 milimoles), seguido por DBU (8.28 gramos; 54.4 milimoles). Después de 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró, el residuo se absorbió en dicloro-metano, y se lavó con una solución acuosa saturada de KHSO4 (3 veces). Las fases acuosas se extrajeron con dicloro-metano, los orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo se pasó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: hexano/EtOAc, 4:1), para dar el compuesto 1b. LCMS (método F) Rt = 3.21 minutos; MS (método J): M/z = 358 [M-1].
Paso 1c: El compuesto 1b (7.84 gramos; 21.81 milimoles) se trató con HCI 4N en dioxano (84 mililitros) a temperatura ambiente. Después de 1.5 horas, la mezcla de reacción se concentró bajo un alto vacío, para dar el compuesto 1c como su sal de clorhidrato. LCMS (método E) Rt = 1.10 minutos; MS (método J): M/z = 260 [M + 1].
Paso 1d: El 7-terbutil-éster del ácido (5R,8S)-10, 1 O-dimetil-7-aza-di-espiro-[3.0.4.1 ]-decan-7,8-dicarboxílico se prepara mediante el procedimiento proporcionado en la página 113, línea 12 a la página 114, línea 7 de la Solicitud Internacional de Patente Pendiente Número PCT/EP08/063460, cuyo pasaje se incorpora expresamente a la presente como referencia. Una solución del clorhidrato del compuesto 1c (1.363 gramos; 4.01 milimoles), y 7-terbutil-éster del ácido (5R,8S)-10, 10-dimetil-7-aza-di-espiro-[3.0.4.1 ]-decan-7,8-di-carboxílico (1.24 gramos; 4.01 milimoles) en N,N'-dimetil-formamida (20 mililitros), se trató con di-isopropil-etil-amina (2.745 mililitros; 16.03 milimoles), se enfrió a 0°C, y se trató con HBTU (1.9 gramos; 5.01 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, y a temperatura ambiente durante 19 horas, se dividió entre agua y EtOAc: Los orgánicos se lavaron en secuencia con KHS0 acuoso saturado, NaC03 y agua, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío. El residuo se pasó por cromatografía sobre gel de sílice (éluyente: DCM/MeOH, 50:1), para dar el compuesto 1d. TLC: Rf (DCM/MeOH, 98:2) = 0.28; MS (método J): M/z = 549 [M-1]. Paso 1e: El clorhidrato del compuesto 1e se obtuvo a partir del compuesto 1d (0.296 gramos; 0.537 milimoles) de acuerdo con el método descrito en el paso 1c. TLC: Rf (DCM/MeOH 9:1) = 0.48; MS (método J): M/z = 451 [M + 1].
Paso 1f: Una solución del compuesto 1e (0.287 gramos; 0.536 milimoles), y BOC-L-terleucina (0.248 gramos; 1.072 milimoles) en dicloro-metano (15 mililitros) se enfrió a 0°C, y se trató con di-isopropil-etil-amina (0.46 mililitros; 2.68 milimoles), y HATU (0.611 gramos; 1.608 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, se concentró al vacío, y el residuo se purificó mediante HPLC de preparación (método K). Después del procesamiento (Procesamiento 2 = las fracciones se trataron con NaHC03 y se concentraron; el residuo se dividió entre agua y EtOAc, se extrajo con EtOAc; los orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron), se obtuvo el compuesto 1f. TLC: Rf (DCM/MeOH 96:4) = 0.70; MS (método J): M/z = 662 [M-1].
Paso 1 g: El clorhidrato del compuesto 1g se obtuvo a partir del compuesto 1f (0.204 gramos; 0.307 milimoles) de acuerdo con el método descrito en el paso 1c. TLC: Rf (DCM/MeOH 9:1) = 0.39; MS (método J): M/z = 564 [M + 1].
Paso 1 h: Una solución del compuesto 1g (1.845 gramos; 3.07 milimoles), y BOC-L-ciclohexil-glic¡na (1.582 gramos; 6.15 milimoles) en dicloro-metano (65 mililitros), se enfrió a 0°C, y se trató con di-isopropil-etil-amina (2.68 mililitros; 15.37 milimoles), seguido por HATU (3.51 gramos; 9.22 milimoles). Después de 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dividió entre dicloro-metano y HCl 1N, los orgánicos se extrajeron con NaHC03 acuoso saturado, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. La purificación mediante HPLC de preparación (método K), seguida por procesamiento (Procesamiento 2) proporcionó el compuesto 1h. LC-MS (método E): Rt = 3.18 minutos; M/z = 826 [M + Na].
Paso 1 i El clorhidrato del intermediario I se obtuvo a partir del compuesto 1 h (1.64 gramos; 2.042 milimoles) de acuerdo con el método descrito en el paso 1c. LC-MS (método E): Rt = 1.95 minutos; M/z = 703 [M + 1].
Preparación del Intermediario II: Intermediario II El 7-terbutil-éster del ácido (5R,8S)-10, 10-d¡metil-7-aza-di-espiro-[3.0.4.1 ]-decan-7,8-dicarboxílico (32.84 gramos; 106 mili-moles) en ?,?'-dimetil-formamida (1 litro) se trató con K2C03 (22.00 gramos; 159 milimoles), seguido por yoduro de metilo (9.93 mililitros; 159 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, y se concentró al vacío. El residuo resultante se dividió entre agua y EtOAc, y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo se pasó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: DCM/Etil-éter, 120:1), para dar el compuesto 2a. TLC: Rf (DCM/Etil-éter, 120:1) = 0.22; MS (método J): M/z = 346 [M + Na].
Paso 2b: Compuesto 2b El clorhidrato del compuesto 2b se obtuvo a partir del compuesto 2a (6.3 gramos; 19.48 milimoles) de acuerdo con el método descrito en el paso 1c. MS (método J): M/z = 224 [ + 1].
Paso 2c: El compuesto 2c se obtuvo a partir del clorhidrato del compuesto 2b (7.33 gramos; 27.93 milimoles) de acuerdo con el método descrito en el paso 1f, seguido por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/EtOAc, 1:1). TLC: Rf (hexano/EtOAc, 4:1) = 0.37; MS (método J): M/z = 437 [M + 1].
Paso 2d: Compuesto 2d El clorhidrato del compuesto 2d se obtuvo a partir del compuesto 2c (10.55 gramos; 24.16 milimoles) de acuerdo con el método descrito en el paso 1c. TLC: Rf (DCM/MeOH 95:5) = 0.39; MS (método J): M/z = 337 [M + 1].
Paso 2e: Compuesto 2e El compuesto 2e se obtuvo a partir del compuesto 2d (0.2 gramos; 0.456 milimoles) de acuerdo con el método descrito en el paso 1h. LC-MS (método G): Rt = 2.21 minutos; M/z = 598 [M + Na].
Paso 2f: Compuesto 2f Una mezcla del compuesto 2e (1.136 gramos; 1.973 milimoles), y L¡OH.H20 (0.09 gramos; 2.17 milimoles) en THF/ eOH/agua (6 mililitros; 2:1:1) se agitó a temperatura ambiente 16 h. La mezcla de reacción se dividió entre agua y EtOAc. La fase acuosa se acidificó con HCI 1 N y se extrajo con EtOAC. Los orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron hasta obtener un residuo que se pasó por cromatografía sobre gel de sílice (DCM/MeOH, desde el 100 por ciento hasta 9:1), para proporcionar el compuesto 2f. LC-MS (método G): Rt = 1.99 minutos; M/z = 562 [M + 1].
Paso 2g: Una solución del compuesto 2f (0.050 gramos; 0.089 milimoles), y ((1 R,2R)-1 -amino-2-etil-ciclopropan-carbonil)-amida del ácido pirrolidin-1 -sulfónico (0.030 gramos; 0.093 milimoles) en dicloro-metano (2 mililitros) se enfrió a 0°C, y se trató con di-isopropil-etil-amina (0.078 mililitros; 0.445 milimoles), y HATU (0.102 gramos; 0.267 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se dividió entre dicloro-metano y HCI 1N. Los orgánicos se lavaron con una solución acuosa saturada de NaHC03, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío hasta obtener un residuo que se purificó mediante HPLC d'e preparación. Después del procesamiento (Procesamiento 2), se obtuvo el compuesto 2g. LC-MS (método G): Rt = 2.25 minutos; M/z = 828 [M + Na].
Paso 2H: El clorhidrato del intermediario II se obtuvo a partir del compuesto 2g (0.02 gramos; 0.025 milimoles) de acuerdo con el método descrito en el paso 1c. LC-MS (método G): Rt = 1.59 minutos; M/z = 706 [M + 1].
Preparación del Intermediario III: ((1 R,2R)-1 -amino-2-etil-ciclopropan-carbonil)-amida del ácido pirrolidin-1 -sulfónico: Intermediario Paso 3a: Metil-éster del ácido (1R,2S)-1-terbutoxi- Compuesto 3a carbonil-amino-2-vinil-ciclopropan- carboxílico Una solución del metil-éster del ácido (1 R,2S)-1 -terbutoxi-carbonil-amino-2-vinil-ciclopropan-carboxílico preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en la Publicación Internacional Número WO20009558 (60.16 gramos; 249 milimoles) en 2itros de EtOH, se hidrogenó a temperatura ambiente bajo H2, catalizado por Rh-Al203 (5 gramos). Al terminar, el catalizador se filtró, y la solución se concentró bajo un alto vacío, para proporcionar el compuesto 3a. MS (método J): M/z = 266 [M + Na].
Paso 3b: Una mezcla del compuesto 3a (10 gramos; 41.1 milimoles), y L¡OH.H20 (5.17 gramos; 123 milimoles) en THF/MeOH/agua (440 mililitros; 2:1:1) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró. La fase acuosa resultante se lavó con EtOAc, se enfrió a 5°C, se acidificó con HCI 6 N y se extrajo con EtOAC. Los orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron hasta obtener un residuo que se cristalizó a partir de ciclohexano, para proporcionar el compuesto 3b. LC-MS (método G): Rt = 1.40 minutos; /z = 252 [M + Na].
Paso 3c: El compuesto 3c se obtuvo a partir del compuesto 3b gramos; 21.81 milimoles) de acuerdo con el método descrito en paso 1b. LC-MS (método D): Rt = 1.91 minutos; M/z = 360 [M-1].
Paso 3d: ciclopropan-carbon¡l)-amida del ácido pirrolidin-1 -sulfónico clorhidrato de (( 1 R ,2R)-1 -amino-2-etil-ciclopropan-carbonil)-amida del ácido pirrolidin-1 -sulfónico se obtuvo a partir del compuesto 3c (4.602 gramos; 12.73 milimoles) de acuerdo con el método descrito en el paso 1c. LC-MS (método E): Rt = 1.06 minutos; M/z = 262 [M + 1], Ejemplo 1: Compuesto 13 Una suspensión del ácido (S)-1 -isopropil-piperidin-2-carboxílico (1.39 gramos; 8.11 milimoles) en ?,?'-dimetil-formamida (150 mililitros) se trató con HATU (3.86 gramos; 10.14 milimoles), y di-isopropil-etil-amina (3.54 mililitros; 20.29 milimoles), y se agitó a temperatura ambiente. La solución resultante se trató con el clorhidrato del intermediario I (5 gramos; 6.76 milimoles), y se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 1 hora. La mezcla de reacción se absorbió en EtOAc, y se lavó con agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los orgánicos se combinaron, se lavaron con NaHC03 acuoso saturado, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron hasta obtener un aceite color café. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea (FC) sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano hasta ciclohexano/acetona, 3:2) proporcionó el compuesto 1 como una espuma. TLC: Rf (ciclohexano/acetona, 3:2) = 0.23; LC-MS (método E): M/z = 856 [M + 1].; HPLC (método D): Rt = 2.13 minutos. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): d (ppm) = 10.2 (s, 1H), 9.6 (bs, 1H), 8.9 (d, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 5.5 (dt, 1H), 5.2 (d, 1H), 5.1 (d, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.35 (t, 1H), 4.15 (t, 1H), 4.05 (t, 1H), 3.4-3.65 (m, 5H), 3.3 (m, 4H), 3.1 (m, 2H), 2.85 (bs, 1H), 2.5 (t, 1H), 2.15 (m, 1H), 0.9-2.0 (m, 42H), 0.85 (s, 3H), 0.8 (s, 3H).
Ejemplo 2: Compuesto 34 El clorhidrato del compuesto 2 se obtuvo a partir del intermediario II (0.28 gramos; 0.378 milimoles) de acuerdo con el método descrito para la preparación del compuesto 1. HPLC (método B): Rt = 3.70 minutos; MS (método J) M/z = 858 [M + 1]. 1H-R N (400 MHz, metanol-d4): 6 (ppm) = 8.4 (d, 1H), 4.75 (d, 1H), 4.3 (d, 1H), 4.2 (t, 1H), 3.95 (bs, 1H), 3.4-3.7 (m, 9H), 3.0 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.05-2.1 (m, 43H), 1.05 (s, 9H), 0.9 (s, 3H), 0.95 (s, 3H).
Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga: Ejemplo 3: Compuesto 15 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): d (ppm) = 10.1 (s, 1H), 9.15 (bs, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 5.5 (m, 1H), 5.2 (d, 1H), 5.1 (d, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.4 (t, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.1 (t, 1H), 3.4-3.6 (m, 4H), 3.2 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 1.2 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 0.9-2.0 (m, 32H), 0.95 (s, 9H), 0.85 (s, 3H), 0.8 (s, 3H).
Ejemplo 4: Compuesto 37 1 H-RMN (400 MHz, metanol-d,) : d (ppm) = 8.4 (d, 1H), 5.75 (dt, 1H), 5.2 (d, 1H), 5.1 (d, 1H), 4.7 (d, 1H), 4.3 (d, 1H), 4.2 (t, 1H), 3.8 (bs, 1H), 3.35-3.7 (m, 7H), 2.9-3.3 (m, 3H), 2.2 (m, 1H), 1.1-2.1 (m, 35H), 1.05 (s, 9H), 0.9 (s, 3H), 0.95 (s, 3H).
Ejemplo 5: Compuesto 63 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): d (ppm) = 10.2 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 5.55 (ra, 1H), 5.2 (d, 1H), 5.1 (d, 1H), 4.5 (d, 1H), 4.4 (t, 1H), 4.1 (t, 1H), 3.5 (m, 2H), 3.2 (m, 4H), 3.1 (bs, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.4 (m, 2H), 2.2 (m, 1H), 2.1 (m, 2H), 1.5-1.95 (m, 17H), 1.25 (t, 1H), 0.9-1.15 (m, 24H), 0.85 (s, 3H), 0.8 (s, 3H).
Ejemplo 6: Compuesto 65 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): d (ppm) = 10.15 (s, 1H), 9.5 (t, 1H), 8.8 (m, 2H), 8.0 (d, 1H), 5.55 (dt, 1H), 5.2 (d, 1H), 5.1 (d, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.35 (t, 1H), 4.1 (t, 1H), 4.0 (m, 1H), 3.6 (d, 1H), 3.5 (d, 1H), 3.3 (m, 5H), 2.9 (bs, 1H), 2.1 (m, 1H), 1.0-2.0 (m, 34H), 1.1 (t, 6H), 1.0 (s, 9H), 0.9 (s, 3H), 0.85 (s, 3H).
Ejemplo 7: Compuesto 93 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): 0 (ppm) = 10.2 (s, 1H), 9.5 (bs, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 5.55 (m, 1H), 5.2 (d, 1H), 5.1 (d, 1H), 4.5 (d, 1H), 4.4 (t, 1H), 4.1 (t, 1H), 3.75 (t, 1H), 3.5 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.0 (m, 1H), 2.75 (m, 3H), 2.65 (m, 3H), 2.1 (m, 1H), 1.05-2.0 (m, 28H), 1.05 (t, 3H), 0.9 (s, 9H), 0.85 (s, 3H), 0.8 (s, 3H).
Ejemplo 8: Compuesto 95 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): d (ppm) = 10.2 (s, 1H), 9.56 (bs, 1H), 8.7 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 5.55 (m, 1H), 5.25 (d, 1H), 5.1 (d, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.4 (t, 1H), 4.15 (t, 1H), 3.5 (m, 2H), 3.0-3.5 (m, 8H), 0.75-2.5 (m, 28H), 0.95 (s, 9H), 0.85 (s, 3H), 0.8 (s, 3H).
Ejemplo 9: Compuesto 108 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): 6 (ppm) = 10.1 (s, 1H), 9.5 (bs, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 6.0 (dt, 1H), 5.25 (d, 1H), 5.1 (d, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.1 (t, 1H), 4.0 (m, 2H), 3.55 (m, 3H), 2.9 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 2.1 (m, 1H), 1.0-2.0 (m, 34H), 1.05 (t, 6H), 1.0 (s, 9H), 0.9 (s, 3H), 0.85 (s, 3H).
Compuesto 120 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): d (ppm) = 10.1 (s, 1H), 9.4 (bs, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 5.6 (dt, 1H), 5.2 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.35 (t, 1H), 4.1 (t, 1H), 3.95 (t, 1H), 3.5 (m, 2H), 3.35-3.4 (m, 4H), 3.2 (m, 2H), 2.85 (bs, 1H), 2.1 (m, 1H), 0.9-2.0 (m, 50H), 0.85 (s, 3H), 0.8 (s, 3H).
Ejemplo 11: Compuesto 142 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): d (ppm) = 10.15 (s, 1H), 9.5 (bs, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.4 (t, 1H), 4.1 (t, 1H), 4.0 (t, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 0.75-2.0 (m, 45H), 0.95 (s, 9H), 0.85 (s, 3H), 0.8 (s, 3H).
Ejemplo 12: Compuesto 99 Una mezcla de 100 miligramos (0.14 milimoles) de la (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-amino-2-ciclohexil-acetil]-amino}-3,3-dimetil-butanoil]-N-{(1 R,2R)-2-etil-1 -[(pirrolidin-1 -il-sulfonil)-carbamoil]-ciclopropil}-10, 10-dimetil-7-aza-di-espiro-[3.0.4.1 ]-decan-8-carboxamida (sal de clorhidrato), 20 miligramos (0.14 milimoles) del ácido (S)-1 -etil-pirrolidin-2-carboxílico (sal de litio), 77 miligramos (0.20 milimoles) de HATU, y 0.1 mililitros (0.61 milimoles) de di-isopropil-etil-amina en 4 mililitros de dimetil-formamida, se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con dicloro-metano y se lavó con una solución acuosa de KHSO4 al 10 por ciento. La capa acuosa se extrajo con dicloro-metano (3 veces), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de NaHC03, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación, para proporcionar el compuesto del título. LC-MS (método E): Rt = 1.862 minutos; M/z = 830.5 [M + H]; HPLC (método D): Rt = 2.093 minutos. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): d = 0.83 (s, 3 H), 0.86 (s, 3 H), 0.88-0.91 (m, 5 H), 0.93 (s, 9 H), 1.28-1.44 (m, 6 H), 1.52-1.80 (m, 22 H), 1.83-1.90 (m, 5 H), 2.04-2.07 (m, 1 H), 2.23-2.26 (m, 1 H), 2.40-2.47 (m, 2 H), 2.84-2.85 (m, 1 H), 3.11-3.13 (m, 1 H), 3.31-3.34 (m, 4 H), 3.49-3.54 (m, 2 H), 4.11 (dd, 1 H), 4.41 (dd, 1 H) , 4.53 (d, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 8.55 (bs, 1 H).
Ejemplo 13: Compuesto 100 Una mezcla de 100 miligramos (0.14 milimoles) de la (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-am¡no-2-ciclohexil-acetil]-amino}-3,3-dimetil-butanoil]-N-[(1 R,2R)-1 -{[(dietil-amino)-sulfonil]-carbamoil}-2-etil -ciclopropil]-10,10-dimetil-7-aza-di-espiro-[3.0.4.1 ]-decan-8-carboxamida (sal de clorhidrato) (preparada en analogía a lo descrito para el intermediario I, empezando con dietil-amina en lugar de pirrolidina), 29 miligramos (0.20 milimoles) del ácido (S)-1-etil-pirrolidin-2-carboxílico (sal de litio), 102 miligramos (0.27 milimoles) de HATU, y 0.1 mililitros (0.60 milimoles) de di-isopropil-etil-amina en 3 mililitros de dicloro-metano, se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y el producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación, para proporcionar el compuesto del título. LC-MS (método E): Rt = 2.636 minutos; M/z = 830.5 [M-H]; HPLC (método B): Rt = 3.813 minutos. 1 H-RMN (500 MHz, CDCI3): d = 0.91 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 1.00 (t, 3 H), 1.02 (s, 9 H), 1.06-1.13 (m, 7 H), 1.22 (t, 6 H), 1.71-2.00 (m, 15 H), 2.12-2.23 (m, 2 H), 2.32-2.41 (m, 1 H), 2.51-2.58 (m, 1 H), 2.61-2.69 (m, 1 H), 3.10-3.13 (m, 1 H), 3.21-3.24 (m, 1 H), 3.35 -3.46 (m, 4 H), 3.52-3.62 (m, 2 H), 4.28-4.35 (m, 2 H), 4.76 (d, 7.03 (bs, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 9.90 (bs. 1 H).
Ejemplo 14: Compuesto 174 Se preparó en analogía al Ejemplo 100. 1 H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-c/) d ppm 0.82 (d, 9 H) 0.88 - 1.03 (m, 7 H) 1.04 - 1.22 (m, 3 H) 1.09 (t, 12 H) 1.26 (br. s., 2 H) 1.65 (br. s., 8 H) 1.83 (br. s., 8 H) 1.97 (br. s., 2 H) 2.10 (br. s., 2 H) 2.37 (br. s., 1 H) 2.55 (br. s., 1 H) 2.72 (br. s., 1 H) 3.19 - 3.36 (m, 1 H) 3.29 (ddd, 3 H) 3.39 (br. s., 1 H) 3.45 (br. s., 2 H) 3.58 (s, 1 H) 3.94 (br. s., 1 H) 4.20 (br. s., 1 H) 4.58 (br. s., 1 H) 5.05 (s, 1 H) 5.19 (s, 1 H) 5.61 (s, 1 H) 6.62 (br. s., 1 H) 6.94 (d, 1 H) 9.36 (br. s., 1 H) 9.74 (br. s., 1 H) 11.97 (br. s., 1 H).
Ejemplo 15: Compuesto 203 Paso a: 2 El compuesto 2 se preparó mediante una modificación del procedimiento publicado en la literatura (J. Org. Chem., 2005, 70, 5869). El 1 (1.004 gramos, 4.40 milimoles) se disolvió en terbuti I-metil-éter (25 mililitros), y se hidrogenó (1 atmósfera de gas de hidrógeno) sobre Pd(OH)2/C al 20 por ciento (150 miligramos) durante 3 horas. La suspensión entonces se filtró sobre Celite, y el producto crudo se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se cristalizó a partir de agua-etanol. El producto crudo se puso en 100 mililitros de agua y se calentó a 70°C, y se agregó por goteo etanol hasta que la solución se hizo transparente. La solución se dejó enfriar durante la noche, y los sólidos se filtraron para obtener el producto puro 2 (494 miligramos, 2.155 milimoles, 49 por ciento de rendimiento). El producto puro se secó al vacío.
Paso b: Al 2 (100 miligramos, 0.436 milimoles) en dimetil-formamida (2 mililitros), se le agregó CDI (150 miligramos, 0.925 milimoles), y se agitó y se calentó a 100°C durante 1 hora. A la solución agitada se le agregaron el 3 (100 miligramos, 0.657 milimoles) y DBU (0.5 mililitros, 3.32 milimoles), y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto crudo se diluyó con acetato de etilo (25 mililitros), y se lavó sucesivamente con ácido sulfúrico 1 M (100 mililitros, 3 veces), y salmuera saturada (100 mililitros, 3 veces). La capa de acetato de etilo que contenía el producto entonces se concentró bajo presión reducida, y se purificó sobre una columna de sílice utilizando del 0 al 50 por ciento de acetato de etilo en heptano como un eluyente para obtener el producto puro 4 (64 miligramos, 0.176 milimoles, 40 por ciento). 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-./) 1.00 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.05 - 1.13 (m, 1 H) 1.22 (t, J=7.20 Hz, 6 H) 1.36 - 1.43 (m, 1 H) 1.48 (s, 9 H) 1.56 (br. s., 4 H) 3.42 (dd, 4 H) 4.67 - 5.59 (m, 1 H).
Paso c: El 4 (64 miligramos, 0.176 milimoles) se disolvió en dicloro-metano (1 mililitro), y se agregó HCI 4M en dioxano (1 mililitro), y se agitó a 32°C durante 1 hora hasta completarse la desprotección, para proporcionar el producto crudo 5. El producto crudo se concentró bajo presión reducida, y se llevó hasta el siguiente paso sin mayor purificación.
Paso d: Al ácido (5R,8S)-7-((S)-2-{(S)-2-ciclohexil-2-[((S)-1-iso ropil-piperidin-2-carbonil)-amino]-acetil-amino}-3,3-dimetil-butiril)-10,10-dimetil-7-aza-di-espiro-[3.0.4.1 ]-decan-8-carboxílico (véase el Ejemplo 150, paso c) (90 miligramos, 0.146 milimoles), y el 5 (55 miligramos, 0.210 milimoles) en ?,?'-dimetil-formamida (1 mililitro), se les agregó di-isopropil-etil-amina (0.5 mililitros, 2.86 milimoles), seguida por HATU (80 miligramos, 0.210 moles), y la reacción se agitó hasta completarse. El producto crudo se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con salmuera saturada, para remover la N ,?'-dimetil-formamida. La capa de acetato de etilo cruda se concentró bajo presión reducida, y se llevó para su purificación. Una purificación mediante HPLC utilizando amoníaco (al 0.1 por ciento) en acetonitrilo-agua, proporcionó el producto (4 miligramos, 0.0046 milimoles, 3 por ciento de rendimiento). 1 H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.83 (d, 8 H) 0.98 (br. s., 1 H) 1.00 (s, 9 H) 1.09 - 1.26 (m, 11 H) 1.54 (d, 10 H) 1.63 (br. s., 2 H) 1.68 (br. s., 4 H) 1.87 (d, 8 H) 2.09 (br. s., 1 H) 2.26 (s, 1 H) 2.40 (br. s., 1 H) 2.61 (br. s., 1 H) 3.22 (d, 1 H) 3.24 (s, 1 H) 3.33 (s, 1 H) 3.31 (d, 2 H) 3.44 (s, 2 H) 3.53 (s, 2 H) 3.95 (br. s., 1 H) 4.23 (s, 2 H) 4.58 (s, 1 H) 6.64 (br. s., 1 H) 6.93 (s, 1 H) 9.42 (br. s., 1 H) 9.69 (s, 1 H) 12.00 (br. s., 1 H).
Ejemplo 16: Compuesto 145 Una solución del ácido (S)-1 -D7-isopropil-piperidin-2-carboxílico (0.039 gramos; 0.108 milimoles), di-isopropil-etil-amina (0.047 mililitros; 0.27 milimoles), y HATU (0.041 g; 0.108 milimoles) en ?,?'-dimetil-formamida (2 mililitros), se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Después de la adición de la [(1R,2S)-1-(pirrolidin-1-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil]-amida del ácido (5R,8S)-7-[(S)-2-((S)-2-amino-2-ciclohexil-acetil-amino)-3,3-dimetil-butiril]-10,10-dimetil-7-aza-di-espiro-[3.0.4.1]-decan-8-carboxílico (0.040 gramos; 0.054 milimoles), la mezcla de reacción se agitó durante la noche, y se purificó sin procesamiento mediante HPLC de preparación (método L), para proporcionar el compuesto del título. HPLC (método A3) Rt = 5.69 minutos; MS (método E): M/z = 863 [M + 1].
H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): 0.84 (s, 3 H), 0.86 (s, 3 H), 0.95 (s, 9 H), 0.96-1.23 (m, 7 H), 1.23- 1.27 (m, 2 H), 1.35-1.50 (m, 2 H), 1.55-2.00 (m, 19 H), 2.09-2.17 (m, 1 H), 2.81-2.88 (m, 1 H), 3.23-3.36 (m, 6 H), 3.54 (dd, 2 H), 3.99 (dd, 1 H), 4.13 (dd, 1 H), 4.41 (dd, 1 H), 4.55 (d, 1 H), 5.10 (dd, 2 H), 5.51 (ddd, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 8.72 (d, 1 H), 9.49 (bs, 1 H), 10.17 (bs, 1 H).
Ejemplo 17: Compuesto 135 Paso a Terbutil-éster del ácido [(S)-((S)-1 -{(5R,8S)-10,10-dimetil-8-[(1 R,2S)-1-(pirrolidin-1 -sulfon¡l-amino-carbonil)-2-v¡n¡l-ciclopropil-carbamoil]-7-aza-di-espiro-[3.0.4.1]-decan-7-carbonil}-2,2-dimetil-propil-carbamoil)-(1-metil-ciclohexil)-metil]-carbámico Una solución del ácido (S)-terbutoxi-carbonil-amino-(l -metil-ciclohexil)-acético (0.217 gramos; 0.80 milimoles) (preparado de acuerdo con Tetrahedron Let.2007, 48, 6343-6347), y HATU (0.38 gramos; 1.00 milimoles) en dicloro-metano (10 mililitros), se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. Después de la adición de di-isopropil-etil-amina (0.698 mililitros; 4.00 milimoles), y [(1R,2S)-1-(pirrolidin-1-sulfon¡l-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil]-amida del ácido (5R,8S)-7-((S)-2-amino-3,3-dimetil-butir¡l)-10,10-dimetil-7-aza-d ¡-espiro -[3.0.4.1]-decan-8-carboxílico (0.400 gramos; 0.67 milimoles) en dicloro-metano (10 mililitros), la mezcla de reacción se agitó durante 15 horas, el solvente se removió al vacío, y el residuo se purificó mediante HPLC de preparación (método L), para proporcionar el compuesto del título. LC-MS (método E): Rt = 2.91 minutos; M/z = 818 [M + H], HPLC (método A3) Rt = 7.18 minutos.
Paso b [(1R,2S)-1-(p¡rrolid¡n-1 -sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil]-amida del ácido (5R,8S)-7-{(S)-2-[(S)-2-amino-2-(1 -metil-ciclohexil)-acetil-amino]-3,3-d¡metil-butir¡l}-10,10-dimet¡I-7-aza-d i -es piro-[3.0.4.1 ]-decan-8-carboxíl ico Una mezcla del terbutil-éster del ácido [(S)-((S)-1 -{(5R.8S)- 10,10-dimetil-8-[(1 R,2S)-1 -(pirrolidin-1 -sulfonil-amino-carbonil^-vinil-ciclopropil-carbamoin^-aza-di-espiro-fS.O^.I ]-decan-7-carbon¡l}-2,2-dimetil-propil-carbamoil)-(1 -metil-ciclohexil)-metil]-carbámico (0.219 gramos; 0.27 milimoles), y 2.0 mililitros de HCI (4M en dioxano) en 2 mililitros de dioxano, se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se co-evaporó 2 veces con dicloro-metano, para proporcionar el compuesto del título, el cual se utilizó en el siguiente paso sin mayor purificación. LC-MS (método E): Rt = 1.64 minutos; M/z = 717 [M+]; HPLC (método A3): Rt = 4.82 minutos.
Paso c Una solución del ácido (S)-1 -isopropil-piperidin-2-carboxílico (0.014 gramos; 0.080 milimoles), y HATU (0.038 gramos; 0.100 milimoles) en N,N'-dimetil-formamida (2 mililitros), se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de la adición de di-isopropil-etil-amina (0.070 mililitros; 0.398 milimoles), y [(1 R,2S)-1-(pirrolidin-1 -sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil]-amida del ácido ((5R,8S)-7-{(S)-2-[(S)-2-amino-2-(1 -metil-ciclohexil)-acetil-amino]-3,3-dimetil-butiril}-10,10-dimetil-7-aza-di-espiro-[3.0.4.1 ]-decan-8-carboxílico (0.050 gramos; 0.066 milimoles), la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas, y se purificó sin procesamiento mediante HPLC de preparación (método L), para proporcionar el compuesto del título. HPLC (método A3) Rt = 5.40 minutos; MS (método E): M/z = 870 [M+]. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): 0.82 (s, 3 H), 0.83 (s, 3 H), 0.91 (s, 3 H), 0.94 (s, 9 H), 1.15-1.35 (m, 11 H), 1.39-1.55 (m, 6 H), 1.65-1.85 (m, 12 H), 2.09-2.17 (m, 1 H), 2.79-2.86 (m, 1 H), 3.24- 3.36 (m, 6 H), 3.23-3.36 (m, 6 H), 3.40-3.51 (m, 3 H), 3.53-3.55 (m, 2 H), 4.52-4.58 (m, 2 H), 5.15 (dd, 2 H), 5.50 (ddd, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 8.62 (d, 1 H), 9.50 (bs, 1 H), 10.19 (bs, 1 H).
Ejemplo 18: Compuesto 147 Paso a Terbutil-éster del ácido [(S)-2-{(5R,8S)-10,10-d¡metil-8-[(1 R,2S)-1 - (pirrolidin-1 -sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil- carbamoil]-7-aza-di-espiro-[3.0.4.1 ]-dec-7-il}-1 -(4-metil- tetrahidro-piran-4-il)-2-oxo-etil]-carbámico Una solución del ácido (S)-terbutoxi-carbonil-amino-(4-metil-tetrahidro-piran-4-il)-acético (0.306 gramos; 1.12 milimoles) (preparado de acuerdo con Tetrahedron Let. 2007, 48, 6343-6347), y HATU (0.581 gramos; 1.53 milimoles) en dicloro-metano (20 mililitros), se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se agregaron di-isopropil-etil-amina (1.05 mililitros; 6.11 milimoles), y [(1 R,2S)-1 - (pirro lidin-1 -sulfo nil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil]-amida del ácido (5R,8S)-10,10-d¡metil-7-aza-di-espiro-[3.0.4.1]-decan-8-carboxílico (0.57 gramos; 1.02 milimoles), y la mezcla de reacción se agitó durante la noche, y se purificó sin procesamiento mediante HPLC de preparación (método L), para proporcionar el compuesto del título. LC-MS (método E): Rt = 2.55 minutos; M/z = 706 [M+]; HPLC (método A3): Rt = 6.16 minutos.
Paso b [(1 R,2S)-1-(pirrolidin-1-sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil]-amida del ácido (5R,8S)-7-[(S)-2-amino-2-(4-metil-tetrahidro-piran-4-il)-acetil]-10,10-dimetil -7-aza-d¡esp¡ro-[3.0.4.1 ]-decan-8-carboxílico Una mezcla del terbutil-éster del ácido [(S)-2-{(5R,8S)- 10,10-dimetil-8-[(1 R,2S)-1 -(pi rrolidi n- 1 -sulfonil-amino-carbonil)-2- vinil-ciclopropil-carbamoil]-7-aza-di-espiro-[3.0.4.1 ]-dec-7-il}-1 -(4- metil-tetrahidro-piran-4-il)-2-oxo-et¡l]-carbámico (0.415 gramos; 0.588 mili-moles), y 13.0 mililitros de HCI (4 M en dioxano) en 10 mililitros de dioxano, se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título, el cual se utilizó en el siguiente paso sin mayor purificación. LC-MS (método E): Rt = 1.45 minutos; M/z = 606 [M + ]; HPLC (método A3): Rt = 4.01 minutos.
Paso c Terbutil-éster del ácido [(S)-[(S)-2-{(5R,8S)-10,1 O-dimetil-8- [( 1R,2S)-1 -(pirro lidin-1-sulfo nil-amin o-carbonil)-2-vinil- ciclopropil-carbamoil]-7-aza-di-espiro-[3.0.4.1]-dec-7-il}-2-oxo-1- (tetrahidro-piran-4-il)-etil-carbamoil]-(1-metil-ciclohexil)-metil]- carbámico Una solución del ácido (S)-terbutoxi-carbonil-amino-(l - metil-ciclohexil)-acético (0.15 gramos; 0.55 milimoles) (preparado de acuerdo con Tetrahedron Let. 2007, 48, 6343-6347), y HATU (0.31 gramos; 0.82 milimoles) en dicloro-metano (15 mililitros), se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de la adición de di-isopropil-etil-amina (0.56 mililitros; 3.27 milimoles), y [(1R,2S)-1-(pirrol¡din-1-sulfonil-amino-carbonil)-2-vin¡l-ciclopropil]-amida del ácido (5R,8S)-7-[(S)-2-amino-2-(4-metil-tetrahidro-piran-4-il)-acetil]-10,10-dimetil-7-aza-diespiro-[3.0.4.1 ]-decan-8-carboxílico (0.412 gramos; 0.55 milimoles) en dicloro-metano (5 mililitros), la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas, el solvente se removió al vacío, y el residuo se purificó mediante HPLC de preparación (método L), para proporcionar el compuesto det título. LC- S (método E): Rt = 2.78 minutos; M/z = 859 [M+], HPLC (método A3) Rt = 6.81 minutos. Paso d [(1 R,2S)-1-(pirrolidin-1-sulfonil-amina del ácido (5R,8S)-7-[(S)-2-[(S)-2-amino-2-(1-metil-ciclohexil)-acetil-amino]-2-(4-metil-tetrahidro-piran-4-il)-acetil]-10,10-dimetil-7-aza-di-espiro-[3.0.4.1 ]-decan-8-car box íl ico Una mezcla del terbutil-éster del ácido [(S)-[(S)-2-{(5R,8S) 10,10-dimetil-8-[(1 R,2S)-1 -(pirrolidin-1 -sulfonil-amino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil-carbamoil]-7-aza-di-espiro-[3.0.4.1 ]-dec-7-il}-2-oxo-1 (tetrahidro-piran-4-il)-etil-carbamoil]-( 1 - metil-ciclohexil)-metil]- carbámico (0.227 gramos; 0.264 milimoles), y 1.3 mililitros de HCI (4 M en dioxano) en 2 mililitros de dioxano, se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título, el cual se utilizó en el siguiente paso sin mayor purificación. LC-MS (método E): Rt = 1.59 minutos; M/z = 759 [M+]; HPLC (método A3): Rt = 4.58 minutos. Paso e Una solución del ácido (S)-1 -isopropil-piperidin-2-carboxílico (0.011 gramos; 0.053 milimoles), y HATU (0.031 gramos; 0.080 milimoles) en ?,?'-dimetil-formamida (2 mililitros) se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregaron di-isopropil-etil-amina (0.055 mililitros; 0.32 milimoles), y [(1R,2S)-1-( pirrolidin-1 -sulfonil-amino-carbonil)-2-v¡nil-ciclopropil]-amida del ácido (5R,8S)-7-[(S)-2-[(S)-2-amino-2-(1 -metil-ciclohexil)-acetil-amino]-2-( 4- metil- tetra hidro -pira n-4-il)-acetil]-10,10-dimetil-7-aza-d¡-espiro-[3.0.4.1 ]-decan-8-carboxílico (0.050 gramos; 0.053 milimoles), la mezcla de reacción se agitó durante la noche, y se purificó sin procesamiento mediante HPLC de preparación (método L), para proporcionar el compuesto del título. LC-MS (método E): Rt = 1.71 minutos; M/z = 913 [M+H]; HPLC (método A3): Rt = 5.11 minutos. Ejemplo 19: Compuesto 149 Paso a Metil-éster del ácido (5R,8S)-7-[(S)-2-((S)-2-amino-2-ciclohexil-acetil-amino)-3,3-dimetil-butiril]-10,10-dimetil-7-aza-di-espiro-[3.0.4.1]-decan-8-carboxíl ico Una mezcla del metil-éster del ácido (5R,8S)-7-[(S)-2-((S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-2-ciclohexil-acetil-amino)-3,3-dimetil-butiril]-10,10-dimetil-7-aza-di-espiro-[3.0.4.1 ]-decan-8-carboxílico (0.755 gramos; 1.31 milimoles), y 4.9 mililitros de HCI (4 M en dioxano) en 10 mililitros de dioxano, se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título, el cual se utilizó en el siguiente paso sin mayor purificación. LC-MS (método E): Rt = 1.47 minutos; M/z = 476 [M + ]; HPLC (método A3): Rt = 4.27 minutos. Paso b Metil-éster del ácido (5R,8S)-7-((S)-2-{(S)-2-ciclohexil-2-[((S)-1 -isopropil-piperid¡n-2-carbonil)-amino]-acetil-am¡no}-3,3-dimetil-bu ti r i I )-10,10-dimetil-7-aza-di-espiro-[3.0.4.1]-decan-8-carboxílico Una solución del ácido (S)-1 -isopropil-piperidin-2-carboxílico (0.497 gramos; 2.90 milimoles), y HATU (1.65 gramos; 4.35 milimoles) en dicloro-metano (100 mililitros), se enfrió a 0°C, y se agregaron metil-éster del ácido (5R,8S)-7-[(S)-2-((S)-2-amino-2-ciclohexil-acetil-am¡no)-3,3-dimetil-butiril]-10,10-dimetil-7-aza-di-espiro-[3.0.4.1 ]-decan-8-carboxílico (1.65 gramos; 2.90 milimoles), y di-isopropil-etil-amina (2.98 mililitros; 17.4 milimoles). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, y se apagó con bicarbonato acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo dos veces con dicloro-metano, las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S0 , se filtraron, y el solvente se removió al vacío. El producto se purificó mediante HPLC de preparación (método L), para proporcionar el compuesto del título. LC-MS (método E): Rt = 1.62 minutos; M/z = 629 [M+]; HPLC (método A3): Rt = 5.01 minutos. Paso c Ácido (5R,8S)-7-((S)-2-{(S)-2-ciclohexil-2-[((S)-1-isopropil-piperidin-2-carbonil)-amino]-acetil-amino}-3,3-dimet¡l-butiril)-10,10-dimetil-7-aza-di-espiro-[3.0.4.1 ]-decan-8-car box Mico A una solución del metil-éster del ácido (5R,8S)-7-((S)-2-{(S)-2-ciclohe il-2-[((S)-1 - isopropil-piperidin-2-carbonil)-amino]-acetil-amino}-3,3-dimetil-butiril)-10,10-dimetil-7-aza-di-esp¡ro-[3.0.4.1]-decan-8-carboxílico (0.69 gramos; 1.10 milimoles) en tetrahidrofurano/metanol/agua (2:1:1; 20 mililitros), se le agregó monohidrato de LiOH (0.138 gramos; 3.3 milimoles), y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se removió al vacío, se agregó agua, el producto se congeló en nitrógeno líquido, y se liofilizó durante la noche, para proporcionar el compuesto del título. LC-MS (método E): Rt = 1.50 minutos; M/z = 615 [M+]; HPLC (método A3): Rt = 4.38 minutos.
Paso d Una solución del ácido (5R,8S)-7-((S)-2-{(S)-2-ciclohexil-2-[((S)-1-isopropil-piperidin-2-carbonil)-amino]-acetil-amino}-3,3-dimetil-butiril)- 10,10-dimetil-7-aza-di-espiro-[3.0.4.1 ]-decan-8-carboxílico (0.040 gramos; 0.065 milimoles), y HATU (0.050 gramos; 0.130 milimoles) en N,N'-dimetil-formamida (2 mililitros), se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de la adición de di-isopropil-etil-amina (0.057 mililitros; 0.325 milimoles), y ((1 R,2S)-1 -amino-2-vinil-ciclopropan-carbonil)-amida del ácido (D10)-dietil-amino-1 -sulfónico (0.040 gramos; 0.130 milimoles) (preparada de una manera análoga a la descrita para el intermediario III, empezando a partir de la D10-dietil-amina deuterada comercialmente disponible) en N.N'-dimetil-formamida (2 mililitros), la mezcla de reacción se agitó durante la noche, y se purificó sin procesamiento mediante HPLC de preparación (método L), para proporcionar el compuesto del título. LC-MS (método E): Rt = 1.76 minutos; M/z = 869 [M + H], HPLC (método A3) Rt = 5.78 minutos. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): 0.79-0.87 (m, 9 H), 0.92-0.96 (m, 9 H), 1.00-1.18 (m, 6 H), 1.22-1.29 (m, 1 H), 1.32-1.39 (m, 1 H), 1.43-1.51 (m, 2 H), 1.53-1.73 (m, 11 H), 1.74-1.93 (m, 8 H), 2.05-2.14 (m, 2 H), 2.66-2.74 (m, 1 H), 2.77 (dd, 1 H), 2.66-1.74 (m, 1 H), 2.89 (dd, 1 H), 3.53 (dd, 2 H), 4.11 (dd, 1 H), 4.36 (dd, 1 H), 4.50 (d, 1 H), 5.15 (dd, 2 H), 5.54 (ddd, 1 H), 7.40 (d, 1 H) , 7.92 (d, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 10.15 (s, 1 H).
En la Tabla A se proporcionan compuestos adicionales de la invención. Los compuestos 1 a 203 se han preparado mediante los métodos de los Ejemplos 1 a 19 o mediante procedimientos sintéticos que son análogos a los procedimientos empleados en los Ejemplos 1 a 19. En la Tabla C se proporcionan los datos de caracterización física y los datos biológicos para cada compuesto de la Tabla A.
TABLA A Comp.
Estructura Nombre # [(1S)-1-{[(5R,8S)- 10,10-dimetil-8- ({(1R,2S)-1- [(pirrolidin-1 -il- sulfonil)- 1 carbamoil]-2-v¡nil- ciclopropil}- 0 † . carbamo¡l)-7-aza- di-espiro- [3.0.4.1]-dec-7-il]- Comp.
Estructura Nombre # carbonil}-2,2- dimetil-propil]- carbamato de terbutilo [(1S)-1-{[(1S)-1- {[(5R,8S)-10,10- dimetil-8- ({(1R,2S)-1- [(pirrolidin-1 -il- sulfonil)- carbamoil]-2-vinil- ciclopropil}- 2 carbamoil)-7-aza- di-espiro- [3.0.4.1]-dec-7-il]- carbonil}-2,2- dimetil-propil]- carbamoil}-2,2- dimetil-propil]- carbamato de terbutilo Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-7,-[(2S)-2- {[(2S)-2-({[(2S)-1- ¡sopropil- piperidin-2-il]- carbonil}-am¡no)- 3,3-dimetil- butanoil]-amino}- 3,3-dimetil- butanoil]-10,10- 3 dimetil-N- {(1R,2S)-1- [(pirrolidin-1 -il- sulfonil)- carbamoil]-2-vinil- c¡clopropil}-7-aza- di-espiro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2-({[(3R)-1- etil-piperidin-3-?]- carbonil}-amino)- 3,3-dimetil- butanoil]-amino}- 3,3-dimetil- butanoil]-10,10- 4 dimetil-N- {(1R,2S)-1- [(pirrolidin-1 -il- sulfonil)- carbamo¡l]-2-vinil- c¡cloprop¡l}-7-azá- d¡-esp¡ro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # [(1S)-1-{[(1S)-1- {[(5R,8S)-10,10- dimetil-8- ({(1R,2S)-1- [(morfolin-4-il- sulfonil)- carbamoil]-2-vinil- ciclopropil}- 5 carbamoil)-7-aza- di-espiro- [3.0.4.1]-dec-7-il]- carbonil}-2,2- dimetil-propil]- carbamoil}-2,2- dimetil-propil]- carbamato de terbutilo Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2-({[(2S)-1- ¡sopropil- piperidin-2-il]- carbonil}-amino)- 3,3-dimetil- butano¡l]-am¡no}- 3,3-dimetil- butanoil]-10,10- 6 dimetil-N- {(1R,2S)-1- [(morfolin-4-il- sulfonil)- carbamo¡l]-2-v¡n¡l- ciclopropil}-7-aza- di-espiro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2-({[(2S)-1- (2-fluoro-etil)- piperidin-2-il]- carbonilj-amino)- 3,3-dimetil- butanoil]-amino}- 3,3-dimetil- butanoil]-10,10- 8 dimetil-N- {(1R,2S)-1- [(morfolin-4-il- sulfonil)- carbamoil]-2-vinil- ciclopropil}-7-aza- di-espiro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-3,3-dimetil- 2-(2-oxo- pirrolidin-1 -M)- butano¡l]-amino}- 3,3-dimetil- butanoil]-10,10- dimetil-N- 9 {(1R,2S)-1- [(pirrolidin-1 -il- sulfonil)- carbamo¡l]-2-vin¡l- ciclopropil}-7-aza- d¡-espiro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida (5R,8S)-7-[(2S)-2- ({(2S)-3,3-dimet¡l- 10 2-[(2-metil-2- p¡ r rol id i n- 1 -il- propanoil)- Comp.
Estructura Nombre # amino]butano¡l}- amino)-3,3- dimetil-butanoil]- 10,10-dimetil-N- {(1R,2S)-1- [(pirrolidin-1 -il- sulfonil)- carbamo¡l]-2-vin¡l- c¡clopropil}-7-aza- di-esp¡ro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2-({[(2S)-1- ¡sopropil- pirrolidin-2-il]- 11 carbonil}-am¡no)- 3,3-dimetil- butanoil]-amino}- 3,3-dimetil- butanoil]-10,10- Comp.
Estructura Nombre # dimetil-N- {(1R,2S)-1- [(pirrolidin-1 -il- sulfonil)- carbamoil]-2-vinil- ciclopropil}-7-aza- di-espiro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2-({[(2S)-1- isopropil-azetidin- 2-il]-carbonil}- amino)-3,3- dimetil-butanoil]- 12 amino}-3,3- 0 dimetil-butanoil]- 10,10-dimetil-N- {(1R,2S)-1- [(pirrolidin-1 -il- sulfonil)- Comp.
Estructura Nombre # carbamoil]-2-vinil- ciclopropil}-7-aza- di-espiro- [3.0.4.1 ]-decan-8- carboxamida (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2- ciclohexil-2- ({[(2S)-1- isopropil- piperidin-2-il]- carbonilj-amino)- acetil]-amino}-3,3- 13 dimetil-butanoil]- 10,10-dimetil-N- {(1R,2S)-1- [(pirrolidin-1 -il- sulfonil)- carbamoil]-2-vinil- ciclopropil}-7-aza- di-espjro- Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2- ciclohexil-2- ({[(2S)-1- isopropil- pirrolidin-2-il]- carbon¡l}-amino)- acetil]-am¡no}-3,3- dimetil-butanoil]- 15 10,10-dimetil-N- {(1R,2S)-1- [(pirrolidin-1 -M- sulfonil)- carbamo¡l]-2-vinil- ciclopropil}-7-aza- di-espiro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2- ciclohexil-2- ({[(2R)-1- isopropil- pirrolidin-2-il]- carbonil}-amino)- acetil]-amino}-3,3- dimetil-butanoil]- 16 10,10-dimetil-N- {(1R,2S)-1- [(pirrolidin-1 -il- sulfonil)- carbamoil]-2-vinil- ciclopropil}-7-aza- di-espiro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2- ciclohexil-2- ({[(2R)-1- isopropil-azetidin- 2-¡l]-carbon¡l}- amino)-acetil]- amino}-3,3- dimetil-butanoil]- 18 10,10-dimetil-N- {(1R,2S)-1- [(pirrolidin-1 -il- sulfonil)- carbamo¡l]-2-vinil- ciclopropil}-7-aza- di-espiro- [3.0.4.1 ]-decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2- ciclohexil-2-{[(1 - isopropil-azetidin- 3-il)-carbonil]- amino}-acetil]- amino}-3,3- dimetil-butanoil]- 19 10,10-dimetil-N- {(1R,2S)-1- [(pirrolidin-1 -M- sulfonil)- carbamoil]-2-vinil- ciclopropil}-7-aza- di-espiro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2-({[(2S)-1- 20 (2-fluoro-etil)- piperidin-2-il]- Comp.
Estructura Nombre # carbonil}-amino)- 3,3-dimetil- butanoil]-amino}- 3,3-dimetil- butanoil]-10,10- dimetil-N- {(1R,2S)-1- [(pirrolidin-1 -il- sulfonil)- carbamoil]-2-vinil- ciclopropil}-7-aza- di-espiro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2-({[(2R)-1- isopropil- 21 pirrolidin-2-?]- carbonil}-amino)- 3,3-dimetil- butanoil]-amino}- Comp.
Estructura Nombre # 3,3-dimetil- butanoil]-10,10- dimetil-N- {(1R,2S)-1- [(pirrolidin-1 -il- sulfonil)- carbamoil]-2-vinil- ciclopropil}-7-aza- di-espiro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2-({[(2R)-1- isopropil-azetidin- 2-il]-carbonil}- amino)-3,3- 22 dimetil-butanoil]- amino}-3,3- dimetil-butanoil]- 10,10-dimetil-N- {(1R,2S)-1- Domp.
Estructura Nombre # [(pirrolidin-1 -il- sulfonil)- carbamoil]-2-v¡n¡l- ciclopropil}-7-aza- d¡-espiro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2-{[(1- ¡sopropil-azetidin- 3-¡l)-carbon¡l]- amino}-3,3- dimetil-butanoil]- amino}-3,3- 23 dimetil-butanoil]- 10,10-d¡metil-N- {(1R,2S)-1- [(pirrolidin-1 -il- sulfonil)- carbamo¡l]-2-vinil- cicloprop¡l}-7-aza- Comp.
Estructura Nombre # di-espiro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida (5R,8S)-7-[(2S)-2- ({(2S)-3,3-dimetil- 2-[(2-metil-2- piperidin-1 -il- propanoil)- amino]butanoil}- amino)-3,3- dimetil-butanoil]- 24 10,10-dimetil-N- {(1R,2S)-1- [(pirrolidin-1 -il- sulfonil)- carbamoil]-2-vinil- ciclopropil}-7-aza- di-espiro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-7-[(2S)-2- ({(2S)-2- ciclohexil-2-[(2- metil-2-piperidin- 1 -M-propanoil)- amino]-acetil}- amino)-3,3- dimetil-butanoil]- 25 10,1 O-dimetil-N- {(1R,2S)-1- [(pirrolidin-1 -il- sulfonil)- carbamoil]-2-vinil- ciclopropil}-7-aza- di-espiro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2- 26 ciclohexil-2- ({[(2S)-1-(2- Comp.
Estructura Nombre # fluoro-etil)- piperidin-2-il]- carbonil}-amino)- acetil]-amino}-3,3- dimetil-butanoil]- 10,10-dimetil-N- {(1R,2S)-1- [(pirrolidin-1 -il- sulfonil)- carbamoil]-2-vinil- c¡clopropil}-7-aza- di-espiro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2-({[(2S)-1- ciclopentil- 27 pirrolidin-2-il]- carbonil}-amino)- 3,3-dimetil- butanoil]-amino}- Comp.
Estructura Nombre # {(1 R,2S)-1- [(pirrolidin-1 -il- sulfonil)- carbamoil]-2-vinil- ciclopropil}-7-aza- di-espiro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-3,3-dimetil- 2-{[(6S)-4,5,6,7- tetrahidro-1 H- imidazo-[4,5-c]- piridin-6-il- 29 carbonil]- amino}butanoil]- amino}-3,3- dimetil-butanoil]- 10,10-dimetil-N- {(1R,2S)-1- [(pirrolidin-1 -il- Comp.
Estructura Nombre # d¡met¡l-7-aza-d¡- espiro-[3.0.4.1]- decan-8- carboxamida (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2-({[(2S)-1- ciclopentil- piperidin-2-il]- carbonil}-amino)- 3,3-dimetil- butanoil]-amino}- 3,3-dimetil- 31 butanoil]-10,10- dimetil-N- {(1R,2S)-1- [(pirrolidin-1 -il- sulfonil)- carbamoil]-2-vinil- ciclopropil}-7-aza- di-espiro- [3.0.4.l]-decan-8- Comp.
Estructura Nombre # carboxamida (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2- ciclohexil-2- ({[(2S)-1- ciclopentil- piperidin-2-il]- carbonil}-amino)- acetil]-amino}-3,3- dimetil-butanoil]- 32 10,10-dimetil-N- {(1R,2S)-1- [(pirrolidin-1 -il- sulfonil)- carbamoil]-2-vinil- ciclopropil}-7-aza- di-espiro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2- ciclohexil-2- ({[(2S)-1-(2- metoxi-etil)- piperidin-2-il]- carbonil}-amino)- acetil]-amino}-3,3- dimetil-butanoil]- 33 10,10-dimetil-N- {(1R,2S)-1- [(pirrolidin-1 -il- sulfonil)- carbamo¡l]-2-v¡nil- cicloprop¡l}-7-aza- di-espiro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2- ciclohex¡l-2- ({[(2S)-1- isopropil- piperidin-2-il]- carbon¡l}-amino)- acetil]-amino}-3,3- dimetil-butanoil]- 34 N-{(1R,2R)-2-etil- 1 -[(pirrolidin-1 -il- sulfonil)- carbamoil]- cicloprop¡l}-10,10- dimetil-7-aza-di- espiro-[3.0.4.1]- decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2- ciclohexil-2- ({[(2R)-1-etil- piperidin-2-il]- carbonilj-amino)- acetil]-amino}-3,3- dimetil-butanoil]- 36 10,10-dimetil-N- {(1 ,2S)-1- [(pirrolidin-1 -il- sulfonil)- carbamoil]-2-vinil- ciclopropil}-7-aza- di-espiro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2- ciclohexil-2- ({[(2S)-1-etil- piperidin-2-il]- carbon¡l}-am¡no)- acetil]-amino}-3,3- dimetil-butanoil]- 37 10,10-dimetil-N- {(1R,2S)-1- [(pirrolidin-1 -il- sulfonil)- carbamoil]-2-vinil- c¡clopropil}-7-aza- di-esp¡ro- [3.0.4.1 ]-decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2- ciclohexil-2- ({[(2R)-1 -etil- pirrolidin-2-il]- carbonil}-amino)- acetil]-amino}-3,3- dimetil-butanoil]- 38 10,10-dimetil-N- {(1R,2S)-1- [(pirrolidin-1 -il- sulfonil)- carbamoil]-2-vinil- ciclopropil}-7-aza- di-espiro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2-{[(1- terbutil-azetidin-2- ¡l)-carbonil]- amino}-2- ciclohexil-acetil]- amino}-3,3- dimetil-butanoil]- 40 10,10-dimetil-N- {(1R,2S)-1- [(pirrolidin-1 -il- sulfonil)- carbamo¡l]-2-vinil- ciclopropil}-7-aza- di-esp¡ro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2-({[(2S)-1- isopropil- piperidin-2-il]- carbon¡l}-amino)- 2-(tetrah¡dro-2H piran-4-il)-acetil]- amino}-3,3- dimetil-butanoil]- 44 10,10-dimetil-N- {(1R,2S)-1- [(pi rrolidi n- 1 -il- sulfonil)- carbamo¡l]-2-vinil- cicloprop¡l}-7-aza- di-espiro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2- ciclohexil-2- ({[(2R)-1- isopropil- piperidin-2-il]- carbonil}-amino)- acetil]-amino}-3,3- dimetil-butanoil]- 47 10,10-dimetil-N- {(1R,2S)-1- [(pirrolidin-1 -il- sulfonil)- carbamoil]-2-vinil- ciclopropil}-7-aza- di-espiro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2- ciclohexil-2- ({[(2R)-1-metil- piperidin-2-il]- carbonil}-amino)- acet¡l]-amino}-3,3- dimetil-butanoil]- 48 10,10-dimetil-N- {(1R,2S)-1- [(pirrolidin-1 -il- sulfonil)- carbamoil]-2-vinil- ciclopropil}-7-azá- di-espiro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-N- [(1R,2S)-1- ({[ciclobutil- (metil)-amino]- sulfonil}- carbamoil)-2-vinil- ciclopropil]-7- [(2S)-2-{[(2S)-2- ciclohexil-2- 49 ({[(2S)-1- isopropil- piperidin-2-il]- carbonil}-amino)- acetil]-amino}-3,3- dimetil-butanoil]- 10,10-dimetil-7- aza-di-espiro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # N-[(1 R,2S)-1- ({[ciclopropil- (metil)-amino]- sulfonil}- carbamoil)-2-vinil- ciciopropil]-10,10- dimetil-7-aza-di- esp¡ro-[3.0.4.1]- decan-8- carboxamida (5R,8S)-7-[(2S)-2- ü(2S)-2- ciclohexil-2- ({[(2S)-1- ¡sopropil- 54 piperidin-2-il]- carbonilj-amino)- acetil]-amino}-3,3- dimetil-butanoN]- N-[(1R,2S)-1- ({[ciclopropil-(2- Comp.
Estructura Nombre # metoxi-etil)- amino]-sulfonil}- carbamoil)-2-vinil- ciclopropil]-10,10- dimet¡l-7-aza-d¡- espiro-[3.0.4.1]- decan-8- carboxamida (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2- ciclohexil-2- ({[(2S)-1- isopropil- piperidin-2-il]- 55 carbonilj-amino)- acetil]-amino}-3,3- dimetil-butanoil]- N-[(1R,2S)-1- ({[metoxi(metil)- amino]-sulfon¡l}- carbamoil)-2-vinil- Comp.
Estructura Nombre # ciclopropil]-10,10- dimetil-7-aza-di- espiro-[3.0.4.1]- decan-8- carboxamida (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2- ciclohexil-2- ({[(2S)-1- isopropil- piperidin-2-il]- carbonil}-amino)- acetil]-amino}-3,3- 56 dimetil-butanoil]- N-[(1R,2S)-1- ({[(2-metoxi-etil)- (metil)-amino]- sulfonil}- carbamoil)-2-vinil- ciclopropil]-10,10- dimetil-7-aza-di- Comp.
Estructura Nombre # espiro-[3.0.4.1]- decan-8- carboxamida (5R,8S)-N- [(1 R,2S)-1- {[(ciclobutil- amino)-sulfonil]- carbamoil}-2-vinil- ciclopropil]-7- [(2S)-2-{[(2S)-2- ciclohexil-2- ({[(2S)-1- 57 isopropil- piperidin-2-ÍI]- carboml}-amino)- acetil]-amino}-3,3- dimetil-butanoil]- 10,10-dimetil-7- aza-di-espiro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2- ciclopentil-2- ({[(2S)-1- isopropil- piperidin-2-?]- carbonil}-am¡no)- acet¡l]-amino}-3,3- dimetil-butanoil]- 58 10,10-dimetil-N- {(1R,2S)-1- [(pirrolidin-1 -il- sulfonil)- carbamoil]-2-vin¡l- c¡clopropil}-7-aza- di-espiro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-7-[(2S)-2- ({[1-(2-amino-2- oxoetil)- ciclohexiljacetil}- amino)-3,3- dimetil-butanoil]- 10,10-dimetil-N- 60 {(1R,2S)-1- [(pirrolidin-1 -il- sulfonil)- carbamoil]-2-vinil- ciclopropil}-7-aza- di-espiro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida (5R,8S)-7-[(2S)-2- ({[1 -(ciano-metil)- ciclohexil]acetil}- 61 amino)-3,3- O ^\ " dimetil-butanoil]- 10,10-dimetil-N- Comp.
Estructura Nombre # {(1R,2S)-1- [(pirrolidin- 1 -il- sulfonil)- carbamoil]-2-vinil- ciclopropil}-7-aza- di-espiro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2- ciclohexil-2- (Ü(2S)-1- ¡sopropil- pirrolidin-2-il]- 62 carbonilj-amino)- acetil]-amino}-3,3- 0 dimetil-butanoil]- N-[(1R,2S)-1- {[(dietil-amino)- sulfonil]- carbamoil}-2-v¡nil- Comp.
Estructura Nombre # ciclopropil]-10,10- dimetil-7-aza-di- esp¡ro-[3.0.4.1]- decan-8- carboxamida (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2- ciclohexil-2- ({[(2S)-1-etil- pirrolidin-2-il]- carbonil}-amino)- acetil]-amino}-3,3- dimetil-butanoil]- 63 N-[(1R,2S)-1- 0 {[(dietil-amino)- sulfonil]- carbamoil}-2-vinil- ciclopropil]-10,10- dimetil-7-aza-di- espiro-[3.0.4.1]- decan-8- Comp.
Estructura Nombre # carboxamida (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2- ciclohex¡l-2- ({[(2S)-1- ciclopentil- piperidin-2-jl]- carbonil}-am¡no)- acet¡l]-am¡no}-3,3- dimetil-butanoil]- 64 N-[(1R,2S)-1- {[(dietil-amino)- sulfonil]- carbamoil}-2-vinil- crclopropi I]- 10,10- dimetil-7-aza-di- espiro-[3.0.4.1]- decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2- ciclohexil-2- ({[(2R)-1- isopropil- piperidin-2-il]- carbonil}-amino)- acetil]-amino}-3,3- dimetil-butanoil]- 65 N-[(1R,2S)-1- {[(dietil-amino)- sulfonil]- carbamoil}-2-vinil- ciclopropil]-10,10- dimetil-7-aza-di- espiro-[3.0.4.1]- decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2- c¡clohexil-2- ({[(2S)-1- isopropil- piperidin-2-il]- carbon¡l}-amino)- acetil]-am¡no}-2- ciclopentil-acetil]- 66 10,10-dimetil-N- {(1 R,2S)-1- [(pirrolidin-1 -M- sulfonil)- carbamo¡l]-2-v¡n¡l- ciclopropil}-7-azá- di-espiro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # sulfonil)- carbamoil]-2-vinil- ciclopropil}- carbamoil)-7-aza- di-espiro- [3.0.4.1]-dec-7-il]- carbonil}-2,2- dimetil-propil]-N'- propil-isoftalamida (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2- ciclohexil-2-({[6- (dimetil-amino)- piridin-2-il]- carbonil}-amino)- 69 acetil]-amino}-3,3- dimetil-butanoil]- 10,10-dimetil-N- {(1R,2S)-1- [(pirrolidin-1 -il- sulfonil)- Comp.
Estructura Nombre # carbamoil]-2-vinil- cicloprop¡l}-7-aza- di-esp¡ro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2- ciclohexil-2-({[2- (dimetil-amino)- piridin-3-il]- carbonil}-amino)- acetil]-am¡no}-3,3- dimetil-butanoil]- 70 10,10-dimetil-N- {(1R,2S)-1- [(pirrolidin-1 -il- sulfonil)- carbamo¡l]-2-vinil- ciclopropil}-7-aza- di-espiro- [3.0.4.1]-decan-8- Comp.
Estructura Nombre # carboxamida (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2- ciclohexil-2- ({[(2S)-1-(2,2,2- trif luo ro-eti I ) - pirrolidin-2-il]- carbon¡l}-am¡no)- acet¡l]-amino}-2- (tetrahidro-2H- 71 piran-4-il)-acetil]- " U ° »') 10,10-dimetil-N- {(1R,2S)-1- [(pirrolidin-1 -il- sulfonil)- carbamoil]-2-vinil- ciclopropil}-7-aza- di-esp¡ro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2- ciclohexil-2- ({[(2S)-1-etil- piperidin-2-il]- carbonilj-amino)- acetil]-amino}-3,3- dimetil-butanoil]- 77 N-[(1 R,2S)-1- {[(dietil-amino)- sulfonil]- carbamoil}-2-v¡n¡l- cicloprop¡l]-10,10- dimetil-7-aza-di- espiro-[3.0.4.1]- decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # {[(dietil-amino)- sulfonil]- carbamoil}-2-vin¡l- ciclopropil]-10,10- d¡met¡l-7-aza-d¡- espiro-[3.0.4.1]- decan-8- carboxamida (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2- ciclopentil-2- ({[(2S)-1-etil- piperidin-2-il]- carbonilj-amino)- 81 acetil]-am¡no}-3,3- dimetil-butanoil]- N-[(1R,2S)-1- {[(dietil-amino)- sulfonil]- carbamoil}-2-vin¡l- c¡cloprop¡l]-10,10- Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2- ciclohexil-2- (Ü(2S)-1- ¡sopropil- piperidin-2-il]- carbonilj-amino)- acetil]-amino}-2- (tetrah¡dro-2H- 84 p¡ran-4-il)-acetil]- N-[(1R,2S)-1- {[(dietil-amino)- sulfonil]- carbamoil}-2-v¡nil- ciclopropil]-10,10- d¡metil-7-aza-d¡- espiro-[3.0.4.1]- decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2- ciclohexil-2- ({[(2S)-1-etil- piperidin-2-il]- carbonil}-amino)- acetil]-amino}-2- (tetrahidro-2H- piran-4-il)-acetilj- 85 N-[(1R,2S)-1- {[(dietil-amino)- sulfonil]- carbamoil}-2-vinil- ciclopropil]-10,10- dimetil-7-aza-di- espiro-[3.0.4.1]- decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2- ciclohexil-2- ({[(2S)-1-etil- piperidin-2-?]- carbonil}-amino)- acetil]-amino}-3,3- dimetil-butanoil]- 87 N-{(1 R,2R)-2-etil- 1 -[(pirrolidin-1 -il- sulfonil)- carbamoil]- ciclopropil}-10,10- dimetil-7-aza-di- espiro-[3.0.4.1]- decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # acetil]-amino}-3,3- dimetil-butanoil]- 10,10-dimetil-N- {(1R,2S)-1- [(pirrolidin-1 -il- sulfonil)- carbamoil]-2-vinil- ciclopropil}-7-aza- di-espiro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2- ciclohexil-2- ({[(2S)-1- isopropil- 90 piperidin-2-il]- carbonil}-amino)- acetil]-amino}-3,3- dimetil-butanoil]- N-[(1R,2R)-1- Comp.
Estructura Nombre # ({[ciclopropil- (metil)-amino]- sulfonil}- carbamoil)-2-etil- ciclopropil]-10,10- dimet¡l-7-aza-di- espiro-[3.0.4.1]- decan-8- carboxamida (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2- ciclohexil-2- ({[(2S)-1- isopropil- pirrolidin-2-il]- 91 carbonilj-amino)- acet¡l]-amino}-3,3- dimetil-butanoil]- N-[(1R,2S)-1- ({[etil-(metil)- amino]-sulfonil}- Comp.
Estructura Nombre # carbamoil)-2-vin¡l- ciclopropil]-10,10- dimetil-7-aza-di- espiro-[3.0.4.1]- decan-8- carboxamida (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2- ciclohexil-2- ({[(2R)-1- isopropil- piperidin-2-il]- carbonil}-am¡no)- 92 acetil]-amino}-3,3- dimetil-butanoil]- N-[(1R,2S)-1- ({[etil-(metil)- amino]-sulfonil}- carbamo¡l)-2-v¡nil- c¡clopropil]-10,10- d¡metil-7-aza-d¡- Comp.
Estructura Nombre # espiro-[3.0.4.1]- decan-8- carboxamida (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2- ciclohexil-2- ({[(2S)-1-metil- piperidin-2-il]- carbonil}-amino)- acetil]-amino}-3,3- dimetil-butanoil]- 93 N-[(1R,2S)-1- ({[etil-(metil)- amino]-sulfonil}- carbamoil)-2-vin¡l- c¡cloprop¡l]-10,10- dimetil-7-aza-di- espiro-[3.0.4.1]- decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2- ciclohexil-2- ({[(2S)-1-etil- piperidin-2-il]- carbonil}-amino)- acetil]-amino}-3,3- dimetil-butanoil]- 94 N-[(1R,2S)-1- ({[etil-(metil)- amino]-sulfonil}- carbamoil)-2-vinil- ciclopropil]-10,10- dimetil-7-aza-di- espiro-[3.0.4.1]- decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2- ciclohexil-2- ({[(2S)-1-etil- pirrolidin-2-il]- carbonil}-amino)- acetil]-amino}-3,3- dimetil-butanoil]- 95 10,10-dimetil-N- {(1R,2S)-1- [(piperidin-1 -il- sulfonil)- carbamoil]-2-vinil- ciclopropil}-7-aza- di-espiro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2- ciclohexil-2- ({[(2S)-1-etil- pirrolidin-2-il]- carbonil}-amino)- acetil]-amino}-2- (tetrahidro-2H- piran-4-il)-acetil]- 96 N-[(1R,2S)-1- {[(dietil-amino)- sulfonil]- carbamoil}-2-vinil- ciclopropil]-10,10- dimetil-7-aza-di- espiro-[3.0.4.1]- decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # pirrolidin-2-il]- carbonilj-amino)- acetil]-amino}-3,3- dimetil-butanoil]- 10,10-dimetil-N- [(1R,2S)-1- ({[metil-(propil)- amino]-sulfon¡l}- carbamoil)-2-vinil- ciclopropil]-7-aza- di-esp¡ro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida (5R,8S)-7-[(2S)-2- ü(2S)-2- ciclohex¡l-2- ({[(2S)-1-etil- 99 pirrolidin-2-il]- carbonil}-am¡no)- acetil]-amino}-3,3- dimetil-butanoil]- Comp.
Estructura Nombre # ciclopropil]-10,10- d¡met¡l-7-aza-d¡- espiro-[3.0.4.1]- decan-8- carboxamida (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2- ciclohexil-2- ({[(2S)-1-etil- pirrolidin-2-il]- carbonil}-amino)- acetil]-amino}-3,3- dimetil-butanoil]- 101 N-[(1R,2S)-1- ({[etil-(metil)- amino]-sulfonil}- carbamoil)-2-vinil- ciclopropil]-10,10- dimetil-7-aza-di- espiro-[3.0.4.1]- decan-8- Comp.
Estructura Nombre # carboxamida (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2-({[(2S)-1- etil-pirrolidin-2-il]- carbonil}-amino)- 2-fenil-acetil]- amino}-3,3- dimetil-butanoil]- 10,10-dimetil-N- 102 {(1R,2S)-1- [(pirrolidin-1 -il- 0 sulfonil)- carbamoil]-2-vinil- ciclopropil}-7-aza- di-espiro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2-({[(2S)-1- etil-piperidin-2-?]- carbonil}-amino)- 2-fenil-acetil]- amino}-3,3- dimetil-butanoil]- 10,10-dimetil-N- 103 {(1R,2S)-1- [(pirrolidin-1 -il- sulfonil)- carbamoil]-2-vinil- ciclopropil}-7-aza- di-espiro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2-({[(2S)-1- 104 isopropil- piperidin-2-il]- carbonil}-amino)- Comp.
Estructura Nombre # 2-fenil-acetil]- am¡no}-3,3- dimetil-butanoil]- 10,10-dimetil-N- {(1R,2S)-1- [(pirrolidin-1 -il- sulfonil)- carbamoil]-2-vinil- c¡clopropil}-7-aza- d¡-esp¡ro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2- ciclohexil-2- ({[(2S)-5,5- 105 difluoro-1 - ¡sopropil- piperidin-2-?]- carbon¡l}-amino)- acetil]-amino}-3,3- Comp.
Estructura Nombre # dimetil-butanoil]- 10,10-dimetil-N- {(1R,2S)-1- [(pirrolidin-1 -il- sulfonil)- carbamoil]-2-vinil- cicloprop¡l}-7-aza- di-espiro' [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2- ciclohexil-2- ({[(2S)-1- isopropil- 106 piper¡din-2-il]- carbonilj-amino)- acet¡l]-amino}-3,3- dimetil-butanoil]- N-[(1 R,2S)-1- ({[etil-(propil)- Comp.
Estructura Nombre # amino]-sulfonil}- carbamoil)-2-vinil- ciclopropil]-10,10- dimetil-7-aza-di- espiro-[3.0.4.1]- decan-8- carboxamida (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2- ciclohexil-2- ({[(2S)-1-etil- pirrolidin-2-?]- carbonil}-amino)- acetil]-amino}-3,3- 107 dimetil-butanoil]- N-[(1R,2S)-1- 0 ({[etil-(propil)- amino]-sulfonil}- carbamoil)-2-vinil- ciclopropil]-10,10- dimetil-7-aza-di- Comp.
Estructura Nombre # espiro-[3.0.4.1]- decan-8- carboxamida (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2- ciclohexil-2- ({[(2S)-1- ¡sopropil- piperidin-2-íl]- carbonil}-amino)- acet¡l]-amino}-3,3- dimetil-butanoil]- 108 N-[(1 R,2S)-1- ({[isopropil- (metil)-amino]- sulfonil}- carbamoil)-2-vinil- ciclopropil]-10,10- dimetil-7-aza-d¡- espiro-[3.0.4.1]- decan-8- Comp.
Estructura Nombre # carboxamida (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2- ciclohexil-2- ({[(2S)-l-etil- pirrolidin-2-il]- carbon¡l}-am¡no)- acetil]-amino}-3,3- dimetil-butanoil]- N-[(1R,2S)-1- 109 ({[¡sopropil- (metil)-amino]- 0 ^?^. sulfonil}- carbamoil)-2-vinil- ciclopropil]-10,10- dimet¡l-7-aza-d¡- esp¡ro-[3.0.4.1]- decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2- ciclohexil-2- ({[(2S)-1-etil- pirrolidin-2-?]- carbonilj-amino)- acetil]-amino}-3,3- dimetil-butanoil]- 111 N-[(1 R,2S)-1- ({[etil-(isopropil)- amino]-sulfonil}- carbamoil)-2-vinil- ciclopropil]-10,10- dimetil-7-aza-di- espiro-[3.0.4.1]- decan-8- carboxamida (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2- 112 ciclohexil-2- ({[(2S)-1- Somp.
Estructura Nombre # acetil]-amino}-3,3- dimetil-butanoil]- 10,10-dimetil-N- {(1R,2S)-1- [(piperidin-1 -il- sulfon i I) - carbamoil]-2-vinil- ciclopropil}-7-aza- di-espiro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2- ciclohexil-2- ({[(2R)-1- isopropil- 114 piperidin-2-il]- carbonil}-amino)- acet¡l]-am¡no}-3,3- dimetil-butanoil]- 10,10-dimetil-N- Comp.
Estructura Nombre # [(1R,2S)-1- ({[metil-(propil)- amino]-sulfonil}- carbamoil)-2-vinil- ciclopropil]-7-aza- di-espiro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2- ciclo exil-2- ({[(2R)-1- isopropil- piperidin-2-il]- 115 carbonil}-amino)- acetil]-amino}-3,3- dimetil-butanoil]- 10,10-dimetil-N- {(1R,2S)-1- [(piperidin-1 -il- sulfonil)- Comp.
Estructura Nombre # carbamoil]-2-vin¡l- ciclopropil}-7-aza- di-espiro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2- ciclohexil-2- ({[(2S)-1- isopropil- pirrolidin-2-il]- carbonil}-amino)- acetil]-amino}-3,3- 116 dimetil-butanoil]- N-{(1R,2R)-2-etil- 1 -[(pirrolidin-1 -il- sulfonil)- carbamoil]- ciclopropil}-10,10- dimetil-7-aza-di- espiro-[3.0.4.1]- Comp.
Estructura Nombre # decan-8- carboxamida (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2- ciclohexil-2- ({[(2S)-1- isopropil- pirrolidin-2-?]- carbonil}-amino)- acetil]-amino}-3,3- dimetil-butanoil]- 117 N-[(1 R,2R)-1- {[(dietil-amino)- sulfonil]- carbamoil}-2-et¡|- ciclopropil]-10,10- dimetil-7-aza-di- espiro-[3.0.4.1]- decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2- ciclohexil-2- ({[(2S)-1-met¡l- piperidin-2-il]- carbon¡l}-am¡no)- acetil]-amino}-3,3- dimetil-butanoil]- 118 N-[(1R,2S)-1- {[(dietil-amino)- sulfonil]- carbamoil}-2-vin¡l- ciclopropil]-10,10- dimetil-7-aza-di- espiro-[3.0.4.1]- decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2- ciclohexil-2- ({[(2R)-1- isopropil- piperidin-2-il]- carbonil}-amino)- acetil]-amino}-3,3- dimetil-butanoil]- 119 N-[(1R,2S)-1- ({[isopropil- (metil)-amino]- sulfonil}- carbamoil)-2-vinil- ciclopropil]-10,10- dimetil-7-aza-di- espiro-[3.0.4.1]- decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2- ciclohexil-2- ({[(2R)-1- isopropil- piperidin-2-il]- carbonil}-amino)- acetil]-amino}-3,3- dimetil-butanoil]- 121 N-[(1R,2R)-1- {[(dietil-amino)- sulfonil]- carbamoil}-2-et¡l- c¡clopropil]-10,10- dimet¡l-7-aza-d¡- espiro-[3.0.4.1]- decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2- ciclohexil-2- ({[(2R)-1- isopropil- piperidin-2-il]- carbonil}-amino)- acetil]-amino}-3,3- dimetil-butanoil]- 123 N-{(1R,2R)-2-etil- 1 -[(pirrolidin-1 -M- sulfonil)- carbamoil]- ciclopropil}-10,10- dimetil-7-aza-di- espiro-[3.0.4.1]- decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2- ciclohexil-2- ({[(2S)-1- ¡sopropil- piperidin-2-?]- carbon¡l}-amino)- acetil]-amino}-2- (4-metil- tetrah¡dro-2H- 124 piran-4-il)-acetil]- 10,10-dimetil-N- {(1 R,2S)-1- [(pirrolidin-1 -il- sulfonil)- carbamo¡l]-2-vinil- c¡clopropil}-7-aza- di-espiro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida Domp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2-({[(2S)-1- etil-pirrolidin-2-il]- carbonil}-am¡no)- 2-(tetrahidro-2H- piran-4-il)-acet¡l]- amino}-2-(4-metil- tetrah¡dro-2H- p¡ran-4-¡l)-acet¡l]- 129 10,10-dimetil-N- {(1 R,2S)-1- [(pirrolidin-1 -il- sulfonil)- carbamoil]-2-v¡nÍI- ciclopropil}-7-aza- di-espiro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-N- [(1R,2S)-1- {[(dietil-amino)- sulfonil]- carbamo¡l}-2-v¡nil- ciclopropil]-7- [(2S)-2-{[(2S)-2- ({[(2S)-1- isopropil- 130 pipe ridin-2-il]- carbon¡l}-amino)- 3-metil-butano¡l]- amino}-3-met¡l- butanoil]-10,10- dimetil-7-aza-di- espiro-[3.0.4.1]- decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-N- [(1 R,2S)-1- {[(dietil-amino)- sulfonil]- carbamo¡l}-2-vinil- ciclopropil]-7- [(2S)-2-{[(2S)-2- ({[(2S)-1- isopropil- 131 piperidin-2-?]- ? ? i 0 ?' ) carbonil}-amino)- 3,3-dimetil- butanoil]-amino}- 3-metil-butanoil]- 10,10-dimetil-7- aza-di-espiro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-7-[(2S)-2- ü(2S)-2- ciclohexil-2- ({[(2S)-1- ¡sopropil- piperidin-2-il]- carbon¡l}-amino)- acetil]-amino}-3- metil-butanoil]-N- 132 [(1R,2S)-1- ? t ? i 0 ?*') {[(dietil-amino)- sulfonil]- carbamoil}-2-v¡nil- ciclopropil]-10,10- dimetil-7-aza-di- espiro-[3.0.4.1]- decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-N- [(1R,2S)-1- {[(dietil-amino)- sulfonil]- carbamoil}-2-vinil- ciclopropil]-7- [(2S)-2-{[(2S)-2- ({[(2S)-1- isopropil- 133 piperidin-2-il]- carbonilj-amino)- 2-(1-metil- ciclohexil)-acetil]- amino}-3,3- dimetil-butanoil]- 10,10-dimetil-7- aza-di-espiro- [3.0.4.l]-decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-N- [(1R,2S)-1- {[(dietil-amino)- sulfonil]- carbamoil}-2-vinil- ciclopropil]-7- [(2S)-2-{[(2S)-2- ({[(2S)-1 -etil- pirrolidin-2-il]- 134 carbonil}-amino)- vJ H 0 2-(1-metil- ciclohexil)-acetil]- amino}-3,3- dimetil-butanoil]- 10,10-dimetil-7* aza-di-espiro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2-({[(2S)-1- isopropil- piperidin-2-il]- carbonil}-amino)- 2-(1 -metil- ciclohexil)-acetil]- amino}-3,3- dimetil-butanoil]- 135 10,10-dimetil-N- {(1R,2S)-1- [(pirrolidin-1 -il- sulfonil)- carbamoil]-2-vinil- ciclopropil}-7-aza- di-espiro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2- ciclohexil-2- ({[(2R)-1- ¡sopropil- piperidin-2-il]- carbon¡l}-am¡no)- acetil]-amino}-3,3- dimetil-butanoil]- 137 N-[(1R,2S)-1- ({[etil-(propil)- am¡no]-sulfonil}- carbamo¡l)-2-vinil- ciclopropil]-10,10- dimet¡l-7-aza-d¡- espiro-[3.0.4.1]- decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2- - ciclohexil-2- ({[(2S)-1- isopropil- piperidin-2-il]- carbonil}-amino)- acetil]-amino}-3,3- dimetil-butanoil]- 141 N-[(1 R,2R)-2-etil- 1 -({[¡sopropil- (metil)-amino]- sulfonil}- carbamoil)- cicloprop¡l]-10,10- d¡met¡l-7-aza-d¡- espiro-[3.0.4.1]- decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2- ciclohexil-2- ({[(2S)-1- isopropil- piperidin-2-il]- carbon¡l}-amino)- acetil]-amino}-3,3- dimetil-butanoil]- 142 N-[(1R,2R)-2-etil- 1 -({[metil-(propil)- am¡no]-sulfon¡l}- carbamoil)- ciclopropil]-10,10- dimet¡l-7-aza-d¡- espiro-[3.0.4.1]- decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2-({[(2S)-1- etil-pirrolidin-2-il]- carbonil}-am¡no)- 2-(1-metil- ciclohexil)-acetil]- amino}-2-(4-metil- tetrahidro-2H- piran-4-il)-acetil]- 146 10,10-dimetil-N- {(1 R,2S)-1- [(pirrolidin-1 -??- sulfonil)- carbamo¡l]-2-vinil- ciclopropil}-7-aza- di-espiro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2- ciclohexil-2- ({[(2S)-1-etil- piperidin-2-il]- carbonil}-am¡no)- acetil]-aminó}-2- (4-metil- tetrahidro-2H- 151 piran-4-il)-acetil]- N-[(1R,2S)-1- {[(dietil-amino)- sulfonil]- carbamoil}-2-v¡n¡l- c¡clopropil]-10,10- dimetil-7-aza-di- espiro-[3.0.4.1]- decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-N- [(1R,2S)-1- {[(dietil-amino)- sulfonil]- carbamo¡l}-2-vinil- ciclopropil]-7- [(2S)-2-{[(2S)-2- ({[(2S)-1- isopropil- piperidin-2-il]- 152 carbonil}-am¡no)- 2-(1-metil- ciclohex¡l)-acetil]- amino}-2-(4-metil- tetrahidro-2H- piran-4-il)-acetil]- 10,10-d¡metil-7- aza-di-espiro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-N- [(1R,2S)-1- {[(dietil-amino)- sulfonil]- carbamoil}-2-vinil- ciclopropil]-7- [(2S)-2-{[(2S)-2- ({[(2S)-1-etil- pirrolidin-2-il]- 153 carbonil}-amino)- 2-(1-metil- ciclo exil)-acetil]- amino}-2-(4-metil- tetrahidro-2H- piran-4-M)-acetil]- 10,10-dimetil-7- aza-di-espiro- [3.0.4.1 ]-decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2- c¡clohexil-2- ({[(2S)-1-etil- pirrolidin-2-il]- carbon¡l}-am¡no)- acetil]-am¡no}-2- (4-metil- tetrahidro-2H- 154 piran-4-¡l)-acetil]- N-[(1R,2S)-1- °F {[(dietil-amino)- sulfonil]- carbamo¡l}-2-vinil- ciclopropil]-10,10- d¡met¡l-7-aza-d¡- esp¡ro-[3.0.4.1]- decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2- cíclo exil-2- ({[(2S)-1- ¡sopropil- piperidin-2-il]- carbonilj-amino)- acetil]-am¡no}-3,3- dimetil-butanoM]- 155 N-[(1R,2S)-1- ({[(2,2-difluoro- ? ° etil)-(etil)-am¡no]- sulfonil}- carbamoil)-2-v¡nil- ciclopropil]-10,10- d¡metil-7-aza-di- espiro-[3.0.4.1]- decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-N- [(1 R,2S)-1- {[(dietil-amino)- sulfonil]- carbamo¡l}-2-v¡nil- ciclopropil]-7- [(2S)-2-{[(2S)-2- (Ü(2S)-1- isopropil- piperidin-2-il]- 158 carbonil}-am¡no)- 2-(4-metil- tetrahidro-2H- p¡ran-4-¡l)-acet¡l]- amino}-2-(1 -metil- c¡clohexil)-acetil]- 10,10-dimetil-7- aza-di-espiro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-N-[1- ({[(2S)-2-(hidroxi- metil)-pirrolidin-1 - il]su Ifonil}- carbamoil)-2-vinil- cic!opropil]-7- [(2S)-2-{[(2S)-2- {[(1 -isopropil- piperidin-2-il)- 163 carbonil]-amino}- 3,3-dimetil- butanoil]-amino}- 3,3-dimetil- butanoil]-10,10- dimetil-7-aza-di- espiro-[3.0.4.1]- decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2- c¡clohexil-2-{[(1 - isopropil- piperidin-2-il)- carbonil]-amino}- acetil]-amino}-3,3- dimetil-butanoil]- 164 N-(1-{[(3,3- difluoro-azetidiri- 1-il)-sulfonil]- carbamoil}-2-vinil- ciclopropil)-10,10- dimetil-7-aza-di- espiro-[3.0.4.1]- decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-7-[(2S)-2- ({(2S)-2- ciclohexil-2- [(pirazin-2-il- carbonil)-amino]- acetil}-amino)-3,3- dimetil-butanoil]- N-[(1R,2S)-1- 165 {[(ciclopropil- amino)-sulfonil]- carbamoil}-2-vinil- ciclopropil]-10,10- dimetil-7-aza-di- espiro-[3.0.4.1]- decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-7-[(2S)-2- ({(2S)-2- ciclohexil-2- [(pirazin-2-il- carbonil)-amino]- acetil}-amino)-3,3- dimetil-butanoil]- N-[(1R,2S)-1- 167 °yNH ({[etil-(metil)- aminoj-sulfonil}- carbamoil)-2-vinil- ciclopropil]-10,10- dimetil-7-aza-di- espiro-[3.0.4.1]- decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2- ciclohexil-2- ({[(2S)-1- isopropil- pipendin-2-il]- carbonil}-amino)- acetil]-amino}-3,3- dimetil-butanoilj- 172 N-[(1R,2S)-1- {[(ciclopropil- amino)-sulfonil]- carbamoil}-2-vinil- ciclopropil]-10,10- dimetil-7-aza-di- espiro-[3.0.4.1]- decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-7-[(2S)-2- ({(2S)-2- ciclohexil-2- [(pirazin-2-il- carbonil)-amino]- acetil}-amino)-3,3- dimetil-butanoil]- N-[(1R,2S)-1- 173 {[(dietil-amino)- sulfonil]- carbamo¡l}-2-vinil- ciclopropil]-10,10- dimet¡l-7-aza-d¡- espiro-[3.0.4.1]- decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-7-[(2S)-2- ({ciclohexil- [(piridin-4-il- acetil)-amino]- acetil}-am¡no)-3,3- dimetil-butanoil]- 10, 0-dimetil-N- 175 {(1 R,2S)-1- [(pirrolidin-1 -il- ? sulfonil)- carbamoil]-2-vinil- ciclopropil}-7-aza- di-espiro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida (5R,8S)-7-{(2S)-2- [(ciclohexil-{[(5- metox¡-1 H-indol-2- 176 ¡l)-carbon¡l]- amino}-acet¡l)- t am¡no]-3,3- Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-7-[(2S)-2- ({ciclohexil- [(tetrahidro-2H- piran-2-il-acetil)- amino]-acetil}- amino)-3,3- dimetil-butanoil]- 10,10-dimetil-N- 179 {(1R,2S)-1- [(pirrolidin-1 -il- sulfonil)- carbamoil]-2-vinil- ciclopropN}-7-aza- di-espiro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida (5R,8S)-7-{(2S)-2- [(ciclohexil-{[(1- 180 etil-3-meti I- 1 H- pirazol-5-il)- carbonil]-amino}- Comp.
Estructura Nombre # acet¡l)-amino]-3,3- dimetil-butanoil}- 10,10-dimetil-N- {(1R,2S)-1- [(pirrolidin-1 -il- sulfonil)- carbamoil]-2-vinil- ciclopropil}-7-aza- di-espiro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[{[(3-terbutil-1- metil-1 H-pirazol- 5-il)-carbonil]- amino}(ciclohexil)- 181 acetil]-amino}-3,3- dimetil-butanoM]- 10,10-dimetil-N- {(1R,2S)-1- [(pirrolidin-1 -il- Comp.
Estructura Nombre # sulfonil)- carbamoil]-2-v¡n¡l- ciclopropil}-7-aza- di-esp¡ro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida (5R,8S)-7-{(2S)-2- [(c¡clohexil-{[2- (metil-amino)- benzoil]-amino}- acetil)-amino]-3,3- dimetil-butanoil}- 10,10-dimetil-N- 182 {(1R,2S)-1- [(pirrolidin-1 -M- sulfonil)- carbamoil]-2-vinil- ciclopropil}-7-aza- di-esp¡ro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[{[(1 -terbuttl-3- metil-1 H-pirazol- 5-il)-carbon¡l]- amino}(c¡clohexil)- acetil]-am¡no}-3,3- dimetil-butanoil]- 10,10-dímetil-N- 183 {(1 R,2S)-1- ?-? ? 1 [(pirrolidin-1 -N* sulfonil)- carbamo¡l]-2-vinil- cicloprop¡l}-7-aza- di-espiro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida (5R,8S)-7-{(2S)-2- [(ciclohexil-{[(1- 184 fenil-1 H-pirazol-4- il)-carbon¡l]- amino}-acetil)' Comp.
Estructura Nombre # amino]-3,3- dimetil-butanoil}- 10,10-dimetil-N- {(1R,2S)-1- [(pirrolidin-1 -il- sulfonil)- carbamo¡l]-2-vinil- ciclopropil}-7-aza- d¡-esp¡ro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida (5R,8S)-7-{(2S)-2- [(ciclohexil-{[(3- etil-1 -metil-1 H- pirazol-5-il)- carbon¡l]-amino}- 185 acet¡l)-amino]-3,3- dimetil-butanoil}- N— ?? 0 10,10-d¡metil-N- {(1 R,2S)-1- [( pi rro I idi n- 1 -il- Comp.
Estructura Nombre # sulfonil)- carbamoil]-2-vinil- ciclopropil}-7-aza- di-espiro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida (5R,8S)-7-{(2S)-2- [(ciclohexil-{[(3,5- dimetil-1 H-pirazol- 1-il)-acetil]- amino}-acetil)- amino]-3,3- dimetil-butanoil}- 186 10,10-dimetil-N- {(1R,2S)-1- [(p¡rrolid¡n-1 -¡I- sulfonil)- carbamoil]-2-vinil- ciclopropil}-7-aza- di-espiro- [3.0.4.1]-decan-8- Comp.
Estructura Nombre # di-espiro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida (5R,8S)-7-[(2S)-2- ({[(1 -benzo-furan- 2-il-carbonil)- amino]- (ciclohexil)- acetil}-amino)-3,3- dimetil-butanoil]- 10,10-dimetM-N- 191 {(1R,2S)-1- [(p'irrolidin-1 -??- sulfonil)- carbamoil]-2-vinil- ciclopropil}-7-aza- di-espiro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida Comp.
Estructura Nombre # (5R,8S)-7-[(2S)-2- ({[(1 -benzo-furan- 5-il-carbonil)- amino]- (ciclohexil)- acetil}-amino)-3,3- dimetil-butanoil]- 10,10-dimetil-N- 192 {(1 R,2S)-1- [(pirrolidin- -il- sulfonil)- carbamo¡l]-2-v¡n¡l- ciclopropil}-7-aza- di-espiro- [3.0.4.1 ]-decan-8- carboxamida (5R,8S)-7-{(2S)-2- [(ciclohexil-{[(2S)- 193 2-metox¡-2-fenil- acetil]-amino}- acetil)-am¡no]-3,3- Comp.
Estructura Nombre # dimetil-butanoil}- 10,10-dimetil-N- {(1R,2S)-1- [(pirrolidin-1 -¡I- sulfonil)- carbamoil]-2-v¡nil- ciclopropil}-7-aza- di-espiro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[{[(1-acetil- p¡peridin-4-¡l)- carbonil]- amino}(c¡clohexil)- 194 acet¡l]-amino}-3,3- dimetil-butanoil]- 10,10-dimetil-N- {(1R,2S)-1- [(pirrolidin-1 -il- sulfonil)- Comp.
Estructura Nombre # 10,10-dimetil-N- {(1R,2S)-1- [(pirrolidin-1 -il- sulfonil)- carbamoil]-2-vinil- ciclopropil}-7-aza- di-espiro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida (5R,8S)-7-{(2S)-2- [(ciclohexil-{[(1- metil-1 H-indol-5- il)-carbonil]- aminoj-acetil)- amino]-3,3- 198 dimetil-butanoil}- 10,10-dimetil-N- {(1R,2S)-1- [(pirrolidin-1 -il- sulfonil)- carbamoil]-2-vinil- Comp.
Estructura Nombre # dimetil-butanoil]- 10,10-dimetil-N- {(1R,2S)-1- [(pirrolidin-1 -il- sulfonil)- carbamoil]-2-vinil- ciclopropil}-7-aza- di-espiro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida (5R,8S)-7-{(2S)-2- [(ciclohexil-{[(4- metil-piperaz¡n-1 - il)-acetil]-am¡no}- acet¡l)-am¡no]-3,3- 202 dimetil-butanoil}- 10,10-dimetil-N- {(1R,2S)-1- [(pirrolidin-1 -il ? sulfonil)- carbamo¡l]-2-vinil- Comp.
Estructura Nombre # ciclopropil}-7-aza- di-espiro- [3.0.4.1]-decan-8- carboxamida (5R,8S)-7-[(2S)-2- {[(2S)-2- ciclohexil-2- ({[(2S)-1- isopropil- piperidi ?-2-i I]- carbonil}-amino)- acetil]-amino}-3,3- 203 dimetil-butanoil]- N-(1 -{[(dietil- amino)-sulfonil]- carbamoil}-2-etil- ciclopropil)-10,10- dimetil-7-aza-di- espiro-[3.0.4.1]- decan-8- carboxamida Los compuestos enlistados en la Tabla B son también modalidades de la invención.
TABLA B 350 Estructura Comp. No. 5 209 10 210 15 20 211 352 Estructura Comp. No. 215 0 ACTIVIDAD BIOLÓGICA Ejemplo 20: Ensayo de proteasa NS3-4A de HCV.
Se determina la actividad inhibidora de ciertos compuestos de la Tabla A contra la proteasa de serina NS3-4A del virus de hepatitis C en un ensayo homogéneo utilizando la proteína NS3-4A de longitud completa (genotipo 1a, cepa HCV-1), y un sustrato de péptido fluorogénico apagado internamente comercialmente disponible, como es descrito por Taliani, M., y colaboradores, 1996 Anal. Biochem. 240:60-67, el cual se incorpora como referencia en su totalidad.
Ejemplo 21: Ensayo de replicón de HCV basado en Luciferasa.
Se determina la actividad antiviral y la citotoxicidad de ciertos compuestos de la Tabla A utilizando una línea celular de replicón de HCV del genotipo subgenómico 1b (Huh-Luc/neo-ET) que contiene un gen reportero de luciferasa, cuya expresión está bajo el control de la réplica y traducción del ARN del virus de hepatitis C. Brevemente, se siembran 5,000 células de replicón en cada pozo de las placas de cultivo de tejido de 96 pozos, y se dejan unirse en un medio de cultivo completo sin G418 durante la noche. Al siguiente día, el medio de cultivo se remplaza con medio que contenga un compuesto diluido en serie de la Tabla A, en la presencia de suero bovino fetal al 10 por ciento y sulfóxido de dimetilo al 0.5 por ciento. Después de 48 horas de tratamiento con el compuesto de la Tabla A, se determinan las actividades restantes de luciferasa en las células, utilizando el reactivo BriteLite (Perkin Elmer, Wellesley, Massachusetts) con un lector de placas LMaxIl (Molecular Probé, Invitrogen). Cada punto de datos representa el promedio de cuatro réplicas en el cultivo celular. La IC50 es la concentración en la cual se reduce la actividad de luciferasa en las células de replicón por el 50 por ciento. Se evalúa la citotoxicidad del compuesto de la Tabla A empleando un ensayo de viabilidad celular basado en MTS.
Los compuestos de la Tabla A anterior se probaron en el ensayo de proteasa del Ejemplo 20. Los valores IC50 para cada compuesto se proporcionan en la Tabla C. Los compuestos de la Tabla A anterior también se pueden haber probado en el ensayo de replicón del Ejemplo 21 y exhiben una IC50 de menos de aproximadamente 100 nM o menos.
TABLA C Ensayo de Comp. Método Tiempo de Método Masa Proteasa Ion No. Ej. 12 de LC Retención de MS Observada IC50 (µ ) 1 0.4 13 3.73 13 664.3 M+ H 2 0.75 13 3.75 13 777.4 M + H 3 0.006 B 3.57 J 830.5 M + H 4 0.035 13 2.92 13 816.5 M+H 5 6.65 13 3.65 13 791 .3 M- H 6 0.045 I 2.86 I 846.4 M + H 7 0.45 I 2.76 I 832.5 M + H 8 0.3 I 2.84 I 850.5 M + H 9 0.1 I 3.61 I 745.5 M + H 1 0 0.065 B 3.59 J 816.4 M+H 1 1 0.02 B 3.59 J 817.5 M+H 1 2 0.04 B 3.54 J 802.5 M + H 1 3 0.003 D 2.1 3 E 856.5 M + H 1 4 0.003 B 3.65 J 842.5 M + H Ensayo de Comp. Método Tiempo de Método Masa Proteasa Ion No. Ej. 12 de LC Retención de MS Observada IC50 (µ?) 1 5 0.002 B 3.65 J 842.5 M+ H 1 6 0.0023 B 3.62 J 842.5 M + H 1 7 0.0025 B 3.63 J 828.4 M+ H 1 8 0.01 B 3.63 J 828.4 M + H 1 9 0.055 B 3.6 J 828.5 M + H 20 0.07 B 3.52 J 834.5 M+H 21 0.035 B 3.52 J 816.4 M+ H 22 0.095 B 3.46 J 802.4 M + H 23 0.4 B 3.49 J 802.4 M + H 24 0.065 B 3.56 J 830.5 M + H 25 0.008 B 3.64 J 856.5 M + H 26 0.01 5 B 3.62 J 860.5 M+H 27 0.01 B 3.62 J 842.3 M + H 28 0.002 B 3.7 J 868.5 M + H Ensayo de Comp. Método Tiempo de Método Masa Proteasa Ion No. Ej. 12 de LC Retención de MS Observada IC50 (µ?) 29 0.04 B 3.1 1 J 826.3 M + H 30 0.062 B 3.61 J 832.5 M + H 31 0.008 B 3.65 J 856.6 M+H 32 0.001 B 3.74 J 880.5 M + H 33 0.0035 B 3.65 J 872.5 M + H 34 0.0045 B 3.7 J 858.5 M + H 35 0.003 B 3.83 G 882.4 M + H 36 0.0035 A3 5.1 1 E 842.3 M + H 37 0.0033 A3 5.1 5 E 842.3 M + H 38 0.0035 A3 5.07 E 828.3 M+H 39 0.0025 A3 5.07 E 828.3 M+H 40 0.006 A3 5.1 6 E 842.3 M+H 41 0.0009 A3 4.82 E 884.1 8 M + 42 0.04 A3 5.854 E 837.04 M + Ensayo de Comp. Método Tiempo de Método Masa Proteasa Ion No. Ej.12 de LC Retención de MS Observada IC50 (µ ) 43 0.06 A3 5.549 E 811 M + 44 0.015 A3 4.6 E 858.14 M- 45 0.001 A3 5.113 J 874.16 M + H 46 0.002 A3 5.086 J 874.16 M + H 47 0.0048 B 3.65 J 856.5 M + H 48 0.0009 B 3.54 J 828.5 M + H 49 0.0033 A3 5.536 E 870.2 M + 50 0.0038 A3 5.402 E 870.2 M + 3.61 ; 51 1.15 B J 754.5 M + H 3.67 52 0.0025 A3 5.501 E 892.2 M + 53 0.0017 A3 5.257 E 856.17 M + 54 0.0025 A3 5.258 E 900.22 M + 55 0.0014 B 3.61 E 846.4 M + H 56 0.008 A3 5.078 E 874.18 M + Ensayo de Comp. Método Tiempo de Método Masa Proteasa Ion No. Ej. 12 de LC Retención de MS Observada IC50 (µ?) 57 0.0065 A3 5.247 E 856. 1 7 M + 58 0.0035 D 2.1 04 E 842.5 M + H 59 0.0035 D 2.088 E 828.4 M + H 60 1 .25 D 2.535 E 756.5 M + H 61 0.75 D 2.734 E 727.5 M+H 62 0.001 B 3.7 E 844.5 M + H 63 0.001 2 B 3.66 E 830.5 M + H 64 0.002 B 3.83 E 884.5 M + H 65 0.0045 B 3.7 E 858.5 M+H 66 0.0055 B 3.8 E 868.3 M + H 67 0.02 A3 4.81 7 E 858. 1 4 M + 68 0.95 A3 5.987 E 752.96 M + 69 0.05 B 4.73 J 851 .5 M + H 70 0.035 B 3.56 J 851 .5 M+H Ensayo de Comp. Método Tiempo de Método Masa Proteasa Ion No. Ej.12 de LC Retención de MS Observada IC50 (µ?) 71 0.04 A3 6.279 M 910.1 M + H 72 0.07 A3 4.937 M 892.11 M + H 73 0.015 A3 4.692 M 874.12 M + H 74 0.065 A3 4.84 E 906.13 M+H 75 0.03 A3 4.731 E 888.14 M+H 76 0.08 A3 5.972 E 918.13 M + H 77 0.0009 B 3.72 E 844.3 M + H 78 0.65 A3 5.11/5.26 E 688.88 M+ 79 0.0025 B 4.422 H 842.5 M-H 80 0.002 B 4.503 H 868.5 M-H 81 0.004 B 4.378 H 828.4 M-H 82 0.0025 B 3.91 J 828.5 M + H 83 0.002 A3 5.25 E 880.14 M + H 84 0.006 B 4.017 H 884.5 M-H Ensayo de Comp. Método Tiempo de Método Masa Proteasa ion No. Ej.12 de LC Retención de MS Observada IC50 (µ ) 85 0.0045 B 4.013 H 870.4 M-H 86 0.0045 B 4.252 H 844.5 M-H 87 0.007 D 2.267 E 844.5 M + H 88 0.5 A3 5.545 E 724.91 M + 89 0.03 A3 5.747 E 878.12 M + 90 0.0065 A3 5.319 E 858.18 M + 91 0.005 B 3.61 J 830.5 M + H 92 0.003 B 3.61 J 844.5 M + H 93 0.002 B 3.57 J 816.4 M + H 94 0.0015 B 3.61 J 830.5 M + H 95 0.005 D 2.41 E 842.5 M + H 96 0.007 B 3.664 H 856.5 M-H 97 0.01 B 3.484 H 814.3 M^H 98 0.007 D 2.26 E 830.5 M + H Ensayo de Comp. Método Tiempo de Método Masa Proteasa ion No. Ej.12 de LC Retención de MS Observada IC50 (µ?) 99 0.02 D 2.093 E 830.5 M + H 100 0.01 B 3.813 H 830.5 M-H 101 0.0025 B 3.72 J 816.4 M + H 102 0.008 B 3.651 H 820.3 M-H 103 0.02 B 3.81 H 834.4 M-H 104 0.015 B 3.738 H 848.3 M-H 105 0.045 A3 5.385 E 892.15 M + 106 0.01 B 3.84 B 872.5 M + H 107 0.009 B 3.76 E 844.5 M+H 108 0.006 B 3.69 E 858.4 M + H 109 0.0025 B 3.66 E 830.3 M + H 110 0.008 B 3.8 E 872.5 M + H 111 0.008 B 3.74 E 844.5 M + H 112 0.0014 B 3.72 J 858.5 M + H Ensayo de Comp. Método Tiempo de Método Masa Proteasa Ion No. Ej.12 de LC Retención de MS Observada IC50 (µ ) 113 0.0035 B 3.77 J 870.5 M+H 114 0.0045 B 3.7 J 858.5 M+H 115 0.0045 B 3.7 J 870.5 M + H 116 0.0045 B 3.67 J 844.5 M + H 117 0.0055 B 3.76 J 846.5 M + H 118 0.0045 B 3.66 J 830.5 M + H 119 0.0065 B 3.68 E 858.5 M+H 120 0.01 B 3.75 E 872.5 M+H 121 0.007 B 3.72 J 860.5 M + H 122 0.0014 D 2.07 E 818.5 M + H 123 0.008 B 3.69 E 858.5 M + H 124 0.0015 A3 4.892 E 898.21 M-H 125 < 0.0003 A3 4.761 E 870.15 M + 126 0.006 A3 4.58 E 844.12 M-H Ensayo de Comp. Método Tiempo de Método Masa Proteasa Ion No. Ej.12 de LC Retención de MS Observada IC50 (µ?) 127 0.004 A3 4.327 E 900.18 M-H 128 0.0014 A3 4.742 E 872.17 M-H 129 0.006 A3 4.161 E 872.13 M-H 130 0.008 D 2.002 E 804.4 M + H 131 0.0055 D 2.053 E 818.5 M + H 132 0.0028 E 844.5 M + H 133 0.003 A3 5.574 E 872.21 M + 134 0.005 A3 5.427 E 844.16 M + 135 0.0045 A3 5.401 E 870.2 M + 136 0.007 A3 5.27 E 842.14 M + 137 0.0035 B 3.83 E 872.5 M + H 138 0.003 A3 5.552 E 833.15 M + 139 0.0035 A3 5.589 E 847.17 M + H 140 0.0025 A3 5.592 E 849.19 M + H Ensayo de Comp. Método Tiempo de Método Masa Proteasa Ion No. Ej.12 de LC Retención de MS Observada IC50 (µ?) 141 0.008 B 3.62 E 860.7 M + H 142 0.01 B 3.64 E 860.7 M + H 143 0.003 A3 5.33 E 892.15 M + 144 0.009 A3 5.24/5.33 E 846.15 M + 145 0.0059 A3 5.688 E 863.21 M + H 146 0.003 A3 4.944 E 884.18 M + 147 0.0015 A3 5.115 E 912.23 M + 148 0.0008 A3 5.447 E 836.17 M + H 149 0.0015 A3 5.783 E 868.25 M + H 150 0.0024 A3 5.541 E 900.22 M + H 151 0.002 A3 5.446 E 886.19 M + H 152 0.0011 A3 5.624 E 914.25 M + H 153 0.0018 A3 5.496 E 886.19 M + H 154 0.0028 A3 5.365 E 872.17 M + H Ensayo de Comp. Método Tiempo de Método Masa Proteasa Ion No. Ej.12 de LC Retención de MS Observada IC50 (µ?) 155 0.0044 A3 5.394 E 894.17 -H 156 0.0013 A3 5.246 E 876.18 M-H 157 0.001 A3 5.217 E 886.19 M-H 158 0.022 A3 5.331 E 914.25 + 159 0.011 A3 5.839 E 884.22 M-H 160 0.003 A3 5.923 E 912.28 M-H 161 0.065 A5 1.63 A5 840.5 M+H 162 0.0009 A4 1.48 A4 830.8 M+H 163 1.5 A4 1.27 A4 861.6 M + H 164 0.008 A6 14.96 A6 879.6 M + H 165 0.0062 A5 1.49 A5 795.4 M + H 166 0.01 A5 1.55 A5 812.8 M + H 167 0.0006 A5 1.51 A5 798.7 M + H 168 0.03 A5 1.51 A5 832.8 M + H Ensayo de Comp. Método Tiempo de Método Masa Proteasa Ion No. Ej.12 de LC Retención de MS Observada IC50 (µ?) 169 0.0015 A5 1.67 A5 860 M + H 170 0.0005 A5 1.66 A5 845 M + H 171 0.001 A5 1.48 A5 879 M + H 172 0.0025 A5 1.42 A5 842.9 M + H 173 0.003 A5 1.55 A5 812.7 M + H 174 0.0006 A4 1.61 A4 858.6 M + H 175 0.01 A6 6.76 A6 822.46 M + H 176 0.025 A6 7.68 A6 876.47 M + H 177 0.025 A6 8.22 A6 876.5 M + H 178 0.08 A6 8.14 A6 860.48 M + H 179 0.025 A6 7.62 A6 829.49 M + H 180 0.03 A6 7.56 A6 839.48 M + H 181 0.09 A6 8.13 A6 867.52 M + H 182 0.07 A6 8.09 A6 836.47 M + H Ensayo de Comp. Método Tiempo de Método Masa Proteasa Ion No. Ej.12 de LC Retención de MS Observada IC50 (µ?) 183 0.095 A6 7.93 A6 867.52 M + H 184 0.035 A6 7.68 A6 873.47 +H 185 0.04 A6 7.63 A6 839.49 M+H 186 0.065 A6 7.36 A6 839.49 M+H 187 0.025 A6 6.68 A6 842.48 M+H 188 0.02 A6 7.79 A6 846.46 M+H 189 0.025 A6 7.35 A6 846.46 M + H 190 0.02 A6 7.31 A6 846.46 M + H 191 0.055 A6 8.08 A6 847.44 M + H 192 0.025 A6 7.75 A6 847.44 M + H 193 0.025 A6 7.91 A6 851.47 M + H 194 0.01 A6 6.66 A6 856.5 M + H 195 0.075 A6 8.29 A6 858.46 M + H 196 0.02 A6 7.51 A6 858.46 M + H Ensayo de Comp. Método Tiempo de Método Masa Proteasa Ion No. Ej.12 de LC Retención de MS Observada IC50 (µ?) 197 0.04 A6 7.35 A6 858.46 M+H 198 0.04 A6 7.65 A6 860.47 M + H 199 0.014 A6 7.62 A6 823.45 M+H 200 0.008 A6 7.02 A6 788.48 M + H 201 0.035 A6 6.78 A6 799.42 M+H 202 0.02 A6 5.89 A6 843.52 M+H 203 0.008 A6 13.62 A6 860.2 M+H Los expertos en este campo reconocerán, o serán capaces de aseverar, empleando no más que la experimentación de rutina, muchos equivalentes de las modalidades específicas y de los métodos descritos en la presente. Se pretende que estos equivalentes sean abarcados por el alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I): estereoisómeros del mismo; en donde: R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; R' es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R y R', junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un carbociclo de tres a siete miembros, el cual está saturado o parcialmente insaturado, cuyo carbociclo está sustituido con 0, 1, 2, ó 3 residuos seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquilidenilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; R, y R2 son independientemente hidrógeno o se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 0 a 2 átomos de carbono, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1 ó 2 residuos seleccionados a partir de halógeno, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o Ri y Rs, tomados en combinación con el átomo de nitrógeno (N) con el que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado, insaturado o aromático que tiene 0, 1 ó 2 heteroátomos adicionales del anillo seleccionados independientemente a partir de N, O, o S, y cuyo anillo heterocíclico tiene de 4 a 7 átomos del anillo en total, teniendo este heterociclo 0, 1, 2, ó 3 sustituyentes, los cuales se seleccionan independientemente a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos del anillo independientemente seleccionados a partir de N, O o S, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 2 grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; J es un enlace o un residuo divalente de la fórmula: R5 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos del anillo seleccionados independientemente a partir de N, O o S, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 2 grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; G es un grupo de la fórmula -E-R7; E es un enlace, CH2, C(O), S(0)2, C(R9)2C(0), o C(0)C(R9)2, R7 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 0 a 2 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 0 a 2 átomos de carbono, mono- y d i - a I q u i I o de 1 a 6 átomos de carbono-amino, -S(0)2Rio, -N(R9)S(0)2 io, heterociclo monocíclico o bicíclico, y arilo monocíclico o bicíclico, en donde cada residuo está insustituido o sustituido con 1, 2, ó 3 grupos R8, cada uno de cuyos residuos R8 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono; o R6 y R7, tomados en combinación con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que tiene 0, 1 ó 2 heteroátomos adicionales del anillo seleccionados a partir de N, O o S, y cuyo anillo está sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes, los cuales se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en oxo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R9 se selecciona independientemente en cada presentación a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R,o es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, o mono- y di-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino; y las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, y solvatos del mismo. compuesto de la reivindicación 1 de la fórmula (II) en donde R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono. 3. El compuesto de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, de la fórmula (III): y las sales farmacéuticamente aceptables y estereoisómeros del mismo; en donde: X está ausente o se selecciona a partir de Rna u oxígeno; i y k son enteros independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3 y 4; j es un entero seleccionado a partir del grupo que consiste en 1, 2, 3 y 4, en donde la suma de i + j + k es menor o igual a 5 y mayor o igual a 2 cuando X está ausente, y la suma de i + j + k es menor o igual a 4 y mayor o igual a 1 cuando X es oxígeno; R11 representa de cero a tres residuos, cada uno seleccionado independientemente en cada presentación a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y Rua se selecciona independientemente en cada presentación a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. 4, El compuesto de la reivindicación 1, 2, ó 3 de la fórmula (IV): y las sales farmacéuticamente aceptables y estereoisómeros del mismo; en donde: i es un entero seleccionado a partir del grupo que consiste en 0, 1 , 2, 3 y 4; j es un entero seleccionado a partir del grupo que consiste en 1, 2, 3 y 4, en donde la suma de i + j es menor o igual a 5 y mayor o igual a 2; R representa de cero a tres residuos, cada uno seleccionado independientemente en cada presentación a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R11a se selecciona independientemente en cada presentación a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. 5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, de la fórmula (V): y las sales farmacéuticamente aceptables y estereoisómeros del mismo; en donde: i es 0 ó 1 ; y R11a es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. 6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde: J es un residuo divalente de la fórmula: en donde R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquMo de 4 a 7 átomos de carbono, o un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos del anillo seleccionados independientemente a partir de N, O o S, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 2 grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. 7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R y R5 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en butilo terciario, ciclohexilo, 1 -metil-ciclohexilo, tetrahidro-piran-4-ilo y 1 -metil-tetrahidro-piran-4-ilo. 8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R, y R2 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de O a 2 átomos de carbono, o Ri y R2, tomados en combinación con el átomo de nitrógeno (N) con el que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado, insaturado o aromático que tiene 0, 1 ó 2 heteroátomos adicionales del anillo seleccionados independientemente a partir de N, O, o S, y cuyo anillo heterocíclico tiene de 4.a 7 átomos del anillo en total, teniendo este heterociclo 0, 1, 2, ó 3 sustituyentes, los cuales se seleccionan independientemente a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 4 átomos de carbono-am¡ no-alq uilo de 1 a 4 átomos de carbono. 9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde Rt y R2 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido con uno o más átomos de flúor, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y ciclopropil-metilo; o R(l R2 y el átomo de nitrógeno con los que están unidos, forman un anillo de pirrolidinilo, un anillo de pipe ridin ¡lo o un anillo de morfolinilo. 10. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 2 átomos de carbono; R' es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R y R', junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un anillo de ciclopropilo que está sustituido con 0 ó 1 residuo seleccionado a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, metílideno, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 2 átomos de carbono. 11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 10, en donde R11a se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y per-deutero-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. 12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 11, en donde R 1a se selecciona a partir del grupo que consiste en etilo, etil-d5, isopropilo e isopropil-c7. 13. Un método para el tratamiento de un trastorno asociado con el virus de hepatitis C (HCV), el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, de tal manera que se trate el trastorno asociado con el virus de hepatitis C (HCV). 14. El método de la reivindicación 13, en donde el trastorno asociado con el virus de hepatitis C (HCV) se selecciona a partir del grupo que consiste en infección por el virus de hepatitis C (HCV), cirrosis hepática, enfermedad crónica del hígado, carcinoma hepatocelular, crioglobulinemia, linfoma no de Hodgkin, fibrosis hepática, y una respuesta inmune intracelular innata suprimida. 15. Un método para el tratamiento, la inhibición, o la prevención de la actividad del virus de hepatitis C (HCV) o del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12. 16. Un método para el tratamiento de un trastorno asociado con el virus de hepatitis C (HCV), el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en combinación con una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto modulador del virus de hepatitis C (HCV) adicional, de tal manera que se trate el trastorno asociado con el virus de hepatitis C (HCV). 17. El método de la reivindicación 16, en donde el compuesto modulador del virus de hepatitis C (HCV) adicional se selecciona a partir del grupo que consiste en NIM811, IT N191, MK-7009, TMC 435350, Sch 503034 y VX-950. 18. El método de la reivindicación 16, en donde el compuesto modulador del virus de hepatitis C (HCV) adicional es interferón o interferón derivado seleccionado a partir del grupo que consiste en interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón. en consenso, interferón alfa 2A, interferón linfoblastoide, e interferón tau; y el compuesto mencionado que tiene actividad contra el virus de hepatitis C (HCV) se selecciona a partir del grupo que consiste en interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, un compuesto que mejora el desarrollo de una respuesta de células-T auxiliares tipo 1, ARN de doble cadena, ARN de doble cadena que forma complejo con tobramicina, Imiquimod, ribavirina, un inhibidor de deshidrogenasa de 5'-monofosfato de inosina, amantadina, y rimantadina. 19. El método de la reivindicación 16, en donde el compuesto modulador del virus de hepatitis C (HCV) adicional es un inhibidor de mono-oxigenasa del citocromo P450 seleccionado a partir del grupo que consiste en ritonavir, quetoconazol , troleandomicina, 4-metil- pirazol, ciclosporina, y clometiazol. 20. Una formulación farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de un trastorno asociado con el virus de hepatitis C (HCV), cuya formulación comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
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