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TWI435871B - 苯基咪唑化合物 - Google Patents

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TWI435871B
TWI435871B TW099103198A TW99103198A TWI435871B TW I435871 B TWI435871 B TW I435871B TW 099103198 A TW099103198 A TW 099103198A TW 99103198 A TW99103198 A TW 99103198A TW I435871 B TWI435871 B TW I435871B
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TW
Taiwan
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methoxyphenyl
imidazole
phenyl
fluorophenyl
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TW099103198A
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English (en)
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TW201033179A (en
Inventor
Tadao Shibutani
Koushi Iwata
Satoshi Kido
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
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Publication date
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Description

苯基咪唑化合物 發明領域
本發明關於一種新穎的苯基咪唑化合物。
 發明背景
今日的社會被稱為暴食的社會，且被診斷出有高脂血症、肥胖症等的人急遽增加。例如高脂血症、肥胖症及類似症狀，因為此等症狀可引發糖尿病且造成動脈硬化症及成為動脈硬化症起因之其他疾病，例如心肌梗塞及腦梗塞，所以極度危險。
因此，為了預防及治療高脂血症、肥胖症及類似症狀的目的，已對於醫藥品、化學療法及相關方面進行種種的研究，以改良此等症狀。此類研究的例子為用於活化LPL(脂蛋白脂酶)之化學療法及用於此療法之化學療劑。LPL活化被視為有效於高脂血症、肥胖症及類似症狀之預防及治療(例如非專利之文獻1至6)。
習知文獻 非專利的文獻
非專利的文獻1：LPL活化及動脈硬化症：J. Clin. Invest.，92，411(1993)。
非專利的文獻2：LPL活化及白內障：Biol. Pharm. Bull.，19，1570(1996)。
非專利的文獻3：LPL活化及惡病質：Anticancer Research，19，4099(1999)。
非專利的文獻4：LPL活性及腎病變：Metabolism，49，588(2000)。
非專利的文獻5：LPL活化及高脂血症：Diabetes，44，414(1995)。
非專利的文獻6：LPL活化及肥胖症：Diabetologia，43，875(2000)。
本發明之主要目的為提供一種對於高脂血症、肥胖症及類似症狀的預防及治療有效的醫藥品(化學療劑)。
為了提供一種對於高脂血症、肥胖症及類似症狀的預防及治療有效的醫藥品(化學療劑)，本案發明已進行徹底的研究，以開發具有LPL-活化作用，特別是對於骨骼肌有專一性LPL-活化作用的化合物。在此等研究期間，發明人成功合成一種如下所示之通式(1)代表的苯基咪唑化合物且發現到此化合物具有所欲的特性。本發明是以此知識為基礎來完成。
本發明提供下述項目1至30中記載的發明。
項目1.　一種由下述通式(1)表示之苯基咪唑化合物：
[化學式1]
[式中R1 表示氫原子、苯基低級烷基或吡啶基低級烷基，且苯環及吡啶環亦可具有1或2個選自於鹵素原子、氰基及經鹵素取代之低級烷基的基團作為取代基。R2 及R3 中一者表示氫原子且另一者表示低級烷氧基。R4 表示低級烷基、呋喃基、噻吩基，或具有1或2個選自於低級烷基、低級烷氧基、鹵素原子、羧基、低級烷氧基羰基及經鹵素取代之低級烷基的基團作為取代基的苯基。R5 及R6 為相同或不同，且表示氫原子或低級烷基。R7 及R8 為相同或不同，且表示氫原子或低級烷氧基。然而，當R1 表示未經取代的苯基低級烷基、R2 表示低級烷氧基、R3 表示氫原子、R4 表示未經取代的苯基或具有1或2個經鹵素取代之低級烷基的苯基，且R5 表示氫原子時，R6 不得為氫原子。]
項目2.　如項目1中所記載之苯基咪唑化合物，其中在通式(1)中，R7 及R8 表示氫原子。
項目3.　如項目1或2中所記載之苯基咪唑化合物，其中在通式(1)中，R4 表示噻吩基。
項目4.　如項目1或2中所記載之苯基咪唑化合物，其中在通式(1)中，R4 表示呋喃基。
項目5.　如項目1或2中所記載之苯基咪唑化合物，其中在通式(1)中，R4 表示具有1或2個選自於低級烷基、低級烷氧基、鹵素原子、羧基、低級烷氧基羰基及經鹵素取代之低級烷基的基團作為取代基的苯基。
項目6.　如項目1或2中所記載之苯基咪唑化合物，其中在通式(1)中的R1 為未經取代的苯基低級烷基或具有1或2個選自於鹵素原子、氰基及經鹵素取代的基團作為取代基的苯基低級烷基。
項目7.　如項目6中所記載之苯基咪唑化合物，其中在通式(1)中，R1 為選自於苯甲基、4-氰苯甲基、3-氰苯甲基、2-氰苯甲基、4-氯苯甲基、4-三氟甲基苯甲基、4-氯-2-氟苯甲基及4-溴-2-氟苯甲基的基團。
項目8.　如項目6中所記載之苯基咪唑化合物，其中在通式(1)中，R1 為選自於苯甲基、4-氰苯甲基、3-氰苯甲基、2-氰苯甲基、4-氯苯甲基及4-溴-2-氟苯甲基的基團。
項目9.　如項目1、2或6中所記載之苯基咪唑化合物，其中在通式(1)中，R4 為噻吩基、呋喃基或具有1或2個選自於低級烷基、低級烷氧基、鹵素原子、低級烷氧基羰基及經鹵素取代之低級烷基的基團作為取代基的苯基。
項目10.　如項目1、2或6中所記載之苯基咪唑化合物，其中在通式(1)中，R4 為選自於2-噻吩基、3-噻吩基、3-呋喃基、苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、3-氟-4-甲基苯基、3,4-二氟苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、4-甲氧基羰基苯基、4-羧苯基、4-(1,1-二甲基乙基)苯基、1-甲基乙基及4-甲基苯基的基團。
項目11.　如項目10中所記載之苯基咪唑化合物，其中在通式(1)中，R4 為選自於2-噻吩基、3-噻吩基、3-呋喃基、苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、3,4-二氟苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基羰基苯基、4-(1,1-二甲基乙基)苯基、1-甲基乙基及4-甲基苯基的基團。
項目12.　如項目1或2中所記載之苯基咪唑化合物，其中在通式(1)中，R1 為具有1或2個選自於鹵素原子、氰基及經鹵素取代之低級烷基的基團作為取代基之吡啶基低級烷基。
項目13.　如項目12中所記載之苯基咪唑化合物，其中在通式(1)中，R1 為選自於5-三氟甲基-2-吡啶基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、5-氯-2-吡啶基甲基及5-氰基-2-吡啶基甲基的基團。
項目14.　如項目1或2中所記載之苯基咪唑化合物，其中在通式(1)中，R1 為具有經鹵素取代之低級烷基作為取代基的吡啶基低級烷基。
項目15.　如項目14中所記載之苯基咪唑化合物，其中在通式(1)中，R1 為選自於2-吡啶基甲基及6-三氟甲基-3-吡啶基甲基的基團。
項目16.　如項目1或2中所記載之苯基咪唑化合物，其中在通式(1)中，R1 為選自於苯甲基、4-氯苯甲基及4-溴-2-氟苯甲基的基團，且R4 為選自於4-三氟甲基苯基、4-氟苯基、3,4-二氟苯基、4-氯苯基、3,4-二氯苯基及4-甲基苯基的基團。
項目17.　如項目1中所記載之苯基咪唑化合物，其係選自於下述之化合物：
‧4-[4-(4-溴-2-氟苯甲氧基)-3-甲氧基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑
‧4-[4-(4-氰苯甲氧基)-2-甲氧基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑
‧4-[4-(4-溴-2-氟苯甲氧基)-2-甲氧基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑
‧4-[4-(4-氯苯甲氧基)-2-甲氧基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑
‧4-(4-苯甲氧基-3-甲氧基苯基)-2-(3-噻吩基)-1H-咪唑
‧4-(4-苯甲氧基-2-甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑
‧4-(4-苯甲氧基-3-甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-咪唑
‧4-[4-(4-氯苯甲氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑
‧4-[4-(4-氯苯甲氧基)-3-甲氧基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑
‧4-[4-(4-氰苯甲氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑
‧4-[4-(4-溴-2-氟苯甲氧基)-3-甲氧基苯基]-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑
‧4-[4-(4-溴-2-氟苯甲氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑
‧4-[4-(4-溴-2-氟苯甲氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(4-氯苯基)-1H-咪唑
‧4-[4-(4-溴-2-氟苯甲氧基)-3-甲氧基苯基]-2-(2-噻吩基)-1H-咪唑
‧4-[4-(4-氯苯甲氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(3-噻吩基)-1H-咪唑
‧4-[4-(4-氰苯甲氧基)-2-甲氧基苯基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑
‧4-[4-(4-溴-2-氟苯甲氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(4-甲基苯基)-1H-咪唑
‧4-[4-(4-氯苯甲氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑
‧4-(4-苯甲氧基-2-甲氧基苯基)-2-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑
‧4-(4-苯甲氧基-2-甲氧基苯基)-2-(3,4-二氯苯基)-1H-咪唑。
項目18.　如項目1中所記載之苯基咪唑化合物，其係選自於下述之化合物：
‧4-[4-(4-溴-2-氟苯甲氧基)-2-甲氧基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑
‧4-[4-(4-氯苯甲氧基)-2-甲氧基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑
‧4-(4-苯甲氧基-2-甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑
‧4-(4-苯甲氧基-3-甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-咪唑
‧4-[4-(4-氯苯甲氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑
‧4-[4-(4-溴-2-氟苯甲氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(4-氟苯基)-]H-咪唑
‧4-[4-(4-溴-2-氟苯甲氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(4-氯苯基)-1H-咪唑
‧4-[4-(4-溴-2-氟苯甲氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(4-甲基苯基)-1H-咪唑
‧4-[4-(4-氯苯甲氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑
‧4-(4-苯甲氧基-2-甲氧基苯基)-2-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑
‧4-(4-苯甲氧基-2-甲氧基苯基)-2-(3,4-二氯苯基)-1H-咪唑
。4-[4-(4-氰苯甲氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑。
項目19.　一種醫藥組成物，含有如項目1至18中任一者所記載之化合物作為活性成分。
項目20.　一種LPL活化劑，含有如項目1至18中任一者所記載之化合物作為活性成分。
項目21.　一種高脂血症之預防及治療劑，含有如項目1至18中任一者所記載之化合物作為活性成分。
項目22.　一種抗動脈硬化劑，含有如項目1至18中任一者所記載之化合物作為活性成分。
項目23.　一種抗肥胖劑，含有如項目1至18中任一者所記載之化合物作為活性成分。
項目24.　一種活化LPL之方法，包含投藥有效量之如項目1至18中任一者所記載之化合物。
項目25.　一種預防或治療高脂血症之方法，包含投藥有效量之如項目1至18中任一者所記載之化合物。
項目26.　一種預防或治療動脈硬化症之方法，包含投藥有效量之如項目1至18中任一者所記載之化合物。
項目27.　一種預防或治療肥胖症之方法，包含投藥有效量之如項目1至18中任一者所記載之化合物。
項目28.　一種如項目1至18中任一者所記載之化合物的用途，其係用於作為醫藥。
項目29.　一種如項目1至18中任一者所記載之化合物的用途，其係用於製造LPL活化劑。
項目30.　如項目1至18中任一者所記載之化合物，其係用於活化LPL。
本發明之苯基咪唑化合物具有脂蛋白脂酶(LPL)活化作用，且在高脂血症、動脈硬化症、肥胖症等之預防及治療上可有效作為LPL活化劑。
 實施本發明之最佳態樣
在下文中將詳細描述本發明之苯基咪唑化合物。
在通式(1)中及本案說明書其他處描述之每一基團係更明確地描述如下。在本案說明書中，用於含有碳原子之每一基團的專門術語「低級」意指「具有1至6個碳原子者」。
作為低級烷基，例如為甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、己基等的碳原子數1-6之直鏈或分支烷基。
作為低級烷氧基，例如為甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、2-甲基丙氧基、1,1-二甲基乙氧基、戊氧基、己氧基等的碳原子數1-6之烷氧基。
作為鹵素原子，例如為氟、氯、溴、碘等。
作為呋喃基，例如為2-呋喃基、3-呋喃基等。
作為噻吩基，例如為2-噻吩基、3-噻吩基等。
作為經鹵素取代之低級烷基，例如為具有選自於氯、氯、溴及碘原子所組成之組群的鹵素原子作為取代基之鹵烷基，且烷基部分為碳原子數1-6之直鏈或分支烷基。較佳為全鹵化烷基，且特佳為全氟化烷基。具體的例子為三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、九氟丁基、十一氟戊基、十三氟己基等。
作為低級烷氧基羰基，例如為甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、1-甲基乙氧基羰基、丁氧基羰基、2-甲基丙氧基羰基、1,1-二甲基乙氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等的碳原子數1-6之直鏈或分支烷氧基羰基。
作為具有1或2個選自於鹵素原子、氰基及經鹵素取代之低級烷基的基團作為取代基的苯基低級烷基，例如苯甲基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、6-苯基己基、2-氯苯甲基、3-氯苯甲基、4-氯苯甲基、2-溴苯甲基、3-溴苯甲基、4-溴苯甲基、2-碘苯甲基、3-碘苯甲基、4-碘苯甲基、2-氟苯甲基、3-氟苯甲基、4-氟苯甲基、2,4-二氯苯甲基、2,3-二氯苯甲基、3,5-二氯苯甲基、3,4-二氯苯甲基、2,5-二氯苯甲基、2,6-二氯苯甲基、2,4-二氟苯甲基、2,4-二溴苯甲基、2,4-二碘苯甲基、4-溴-2-氟苯甲基、2-溴-4-氟苯甲基、4-溴-2-氯苯甲基、4-氯-2-氟苯甲基、2-氰苯甲基、3-氰苯甲基、4-氰苯甲基、2,4-二氰苯甲基、3,5-二氰苯甲基、4-溴-2-氰苯甲基、2-溴-4-氰苯甲基、4-氯-2-氰苯甲基、2-氯-4-氰苯甲基、4-溴-2-氰苯甲基、2-溴-4-氰苯甲基、4-氟-2-氰苯甲基、2-氟-4-氰苯甲基、1-(4-氯苯基)乙基、2-(4-氯苯基)乙基、3-(4-氯苯基)丙基、4-(4-氯苯基)丁基、5-(4-氯苯基)戊基、6-(4-氯苯基)己基、1-(4-氰苯基)乙基、2-(4-氰苯基)乙基、3-(4-氰苯基)丙基、4-(4-氰苯基)丁基、5-(4-氰苯基)戊基、6-(4-氰苯基)己基、1-(4-溴-2-氟苯基)乙基、2-(4-溴-2-氟苯基)乙基、3-(4-溴-2-氟苯基)丙基、4-(4-溴-2-氟苯基)丁基、5-(4-溴-2-氟苯基)戊基、6-(4-溴-2-氟苯基)己基、2-三氟甲基苯甲基、3-三氟甲基苯甲基、4-三氟甲基苯甲基、1-(4-三氟甲基苯基)乙基、2-(4-三氟甲基苯基)乙基、3-(4-三氟甲基苯基)丙基、4-(4-三氟甲基苯基)丁基、5-(4-三氟甲基苯基)戊基、6-(4-三氟甲基苯基)己基、2-溴-4-三氟甲基苯甲基、2-氰基-4-三氟甲基苯甲基等。
作為具有1或2個選自於鹵素原子、氰基及經鹵素取代之低級烷基的基團作為取代基的吡啶基低級烷基，例如2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、(3-三氟甲基-2-吡啶基)甲基、(4-三氟甲基-2-吡啶基)甲基、(5-三氟甲基-2-吡啶基)甲基、(6-三氟甲基-2-吡啶基)甲基、(2-三氟甲基-3-吡啶基)甲基、(4-三氟甲基-3-吡啶基)甲基、(5-三氟甲基-3-吡啶基)甲基、(6-三氟甲基-3-吡啶基)甲基、(2-三氟甲基-4-吡啶基)甲基、(3-三氟甲基-4-吡啶基)甲基、(5-五氟乙基-2-吡啶基)甲基、(5-七氟丙基-2-吡啶基)甲基、(5-九氟-丁基-2-吡啶基)甲基、(5-十一氟戊基-2-吡啶基)甲基、(5-十三氟己基-2-吡啶基)甲基、1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)乙基、2-(5-三氟甲基-2-吡啶基)乙基、3-(5-三氟甲基-2-吡啶基)丙基、4-(5-三氟甲基-2-吡啶基)丁基、5-(5-三氟甲基-2-吡啶基)戊基、6-(5-三氟甲基-2-吡啶基)己基、(3-溴-2-吡啶基)甲基、(4-溴-2-吡啶基)甲基、(5-溴-2-吡啶基)甲基、(6-溴-2-吡啶基)甲基、(2-溴-3-吡啶基)甲基、(4-溴-3-吡啶基)甲基、(5-溴-3-吡啶基)甲基、(6-溴-3-吡啶基)甲基、(2-溴-4-吡啶基)甲基、(3-溴-4-吡啶基)甲基、(5-氯-2-吡啶基)甲基、(6-氯-3-吡啶基)甲基、(5-氟-2-吡啶基)甲基、(6-氟-3-吡啶基)甲基、(3-氰基-2-吡啶基)甲基、(4-氰基-2-吡啶基)甲基、(5-氰基-2-吡啶基)甲基、(6-氰基-2-吡啶基)甲基、(2-氰基-3-吡啶基)甲基、(4-氰基-3-吡啶基)甲基、(5-氰基-3-吡啶基)甲基、(6-氰基-3-吡啶基)甲基、(2-氰基-4-吡啶基)甲基、(3-氰基-4-吡啶基)甲基、1-(5-氯-2-吡啶基)乙基、2-(5-氯-2-吡啶基)乙基、3-(5-氯-2-吡啶基)丙基、4-(5-氯-2-吡啶基)丁基、5-(5-氯-2-吡啶基)戊基、6-(5-氯-2-吡啶基)己基等。
作為具有1或2個選自於低級烷基、低級烷氧基、鹵素原子、羧基、低級烷氧基羰基及經鹵素取代之低級烷基的基團作為取代基之苯基，例如2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-碘苯基、3-碘苯基、4-碘苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基、2,3-二氯苯基、3,5-二氯苯基、3,4-二氯苯基、2,5-二氯苯基、2,6-二氯苯基、2,4-二氟苯基、2,4-二溴苯基、3,4-二溴苯基、2,4-二碘苯基、4-溴-2-氟苯基、2-溴-4-氟苯基、4-溴-2-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-丙基苯基、4-(1-甲基乙基)苯基、4-丁基苯基、4-(2-甲基丙基)苯基、4-(1,1-二甲基乙基)苯基、4-戊基苯基、4-己基苯基、2,4-二甲基苯基、2,3-二甲基苯基、3,5-二甲基苯基、3,4-二甲基苯基、2,5-二甲基苯基、2,6-二甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-(1-甲基乙氧基)苯基、4-丁氧基苯基、4-(2-甲基丙氧基)苯基、4-(1,1-二甲基乙氧基)苯基、4-戊氧基苯基、4-己氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基、2,3-二甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、2,5-二甲氧基苯基、2,6-二甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、4-七氟丙基苯基、4-九氟丁基苯基、4-十一氟戊基苯基、4-十三氟己基苯基、2,4-雙三氟甲基苯基、2,3-雙三氟甲基苯基、3,5-雙三氟甲基苯基、3,4-雙三氟甲基苯基、2,5-雙三氟甲基苯基、2,6-雙三氟甲基苯基、4-甲氧基-2-甲基苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、3-甲氧基-5-甲基苯基、4-氯-2-甲基苯基、4-氯-3-甲基苯基、3-氯-5-甲基苯基、3-氟-5-甲基苯基、3-氟-4-甲基苯基、3-溴-5-甲基苯基、3-碘-5-甲基苯基、2-甲基-4-三氟甲基苯基、3-甲基-4-三氟甲基苯基、3-甲基-5-三氟甲基苯基、2-氯-4-甲氧基苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、3-氯-5-甲氧基苯基、4-甲氧基-2-三氟甲基苯基、4-甲氧基-3-三氟甲基苯基、3-甲氧基-5-三氟甲基苯基、4-氯-2-三氟甲基苯基、4-氯-3-三氟甲基苯基、3-氯-5-三氟甲基苯基、2-羧苯基、3-羧苯基、4-羧苯基、2-甲氧基羰基苯基、3-甲氧基羰基苯基、4-甲氧基羰基苯基、4-乙氧基羰基苯基、4-丙氧基羰基苯基、4-丁氧基羰基苯基、4-戊氧基羰基苯基、4-己氧基羰基苯基等。
在通式(1)中，作為較佳之R1 為未經取代的苯基低級烷基或具有1或2個選自於鹵素原子、氰基及經鹵素取代的基團作為取代基的苯基低級烷基。較佳之R1 的具體例為例如苯甲基、4-氰苯甲基、3-氰苯甲基、2-氰苯甲基、4-氯苯甲基、4-三氟甲基苯甲基、4-氯-2-氟苯甲基及4-溴-2-氟苯甲基等。更佳之R1 的例子包括苯甲基、4-氰苯甲基、3-氰苯甲基、2-氰苯甲基、4-氯苯甲基、4-溴-2-氟苯甲基等。
作為其他較佳之R1 為具有1或2個選自於鹵素原子、氰基及經鹵素取代之低級烷基的基團作為取代基之吡啶基低級烷基。作為較佳之R1 的具體為例如5-三氟甲基-2-吡啶基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、5-氯-2-吡啶基甲基、5-氰基-2-吡啶基甲基等。
作為其他較佳之R1 為具有經鹵素取代之低級烷基的基團作為取代基之吡啶基低級烷基。作為較佳之R1 的具體為例如2-吡啶基甲基、6-三氟甲基-3-吡啶基甲基等。
在通式(1)中，作為較佳之R4 為呋喃基、噻吩基或具有1或2個選自於低級烷基、低級烷氧基、鹵素原子、羧基、低級烷氧基羰基及經鹵素取代之低級烷基的基團作為取代基的苯基。作為更佳之R4 為呋喃基、噻吩基或具有1或2個選自於低級烷基、低級烷氧基、鹵素原子、低級烷氧基羰基及經鹵素取代之低級烷基的基團作為取代基的苯基。作為較佳之R4 的具體例為2-噻吩基、3-噻吩基、3-呋喃基、苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、3-氟-4-甲基苯基、3,4-二氟苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、4-甲氧基羰基苯基、4-羧苯基、4-(1,1-二甲基乙基)苯基、1-甲基乙基、4-甲基苯基等。作為更佳之R4 的具體例為2-噻吩基、3-噻吩基、3-呋喃基、苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、3,4-二氟苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基羰基苯基、4-(1,1-二甲基乙基)苯基、1-甲基乙基、4-甲基苯基等。
在通式(1)中，較佳地R4 及R5 一起為氫原子。
在通式(1)中，較佳地R7 及R8 一起為氫原子。
作為較佳之由通式(1)表示之苯基咪唑化合物為一化合物，其中R1 為選自於苯甲基、4-氯苯甲基及4-溴-2-氟苯甲基的基團；以及R4 為選自於4-三氟甲基苯基、4-氟苯基、3,4-二氟苯基、4-氯苯基、3,4-二氯苯基及4-甲基苯基的基團。
作為更佳之由通式(1)表示之苯基咪唑化合物的具體例為例如下述之化合物：
‧4-[4-(4-溴-2-氟苯甲氧基)-3-甲氧基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑
‧4-[4-(4-氰苯甲氧基)-2-甲氧基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑
‧4-[4-(4-溴-2-氟苯甲氧基)-2-甲氧基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑
‧4-[4-(4-氯苯甲氧基)-2-甲氧基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑
‧4-(4-苯甲氧基-3-甲氧基苯基)-2-(3-噻吩基)-1H-咪唑
‧4-(4-苯甲氧基-2-甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑
‧4-(4-苯甲氧基-3-甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-咪唑
‧4-[4-(4-氯苯甲氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑
‧4-[4-(4-氯苯甲氧基)-3-甲氧基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑
‧4-[4-(4-氰苯甲氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑
‧4-[4-(4-溴-2-氟苯甲氧基)-3-甲氧基苯基]-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑
‧4-[4-(4-溴-2-氟苯甲氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑
‧4-[4-(4-溴-2-氟苯甲氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(4-氯苯基)-1H-咪唑
‧4-[4-(4-溴-2-氟苯甲氧基)-3-甲氧基苯基]-2-(2-噻吩基)-1H-咪唑
‧4-[4-(4-氯苯甲氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(3-噻吩基)-1H-咪唑
‧4-[4-(4-氰苯甲氧基)-2-甲氧基苯基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑
‧4-[4-(4-溴-2-氟苯甲氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(4-甲基苯基)-1H-咪唑
‧4-[4-(4-氯苯甲氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑
‧4-(4-苯甲氧基-2-甲氧基苯基)-2-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑
‧4-(4-苯甲氧基-2-甲氧基苯基)-2-(3,4-二氯苯基)-1H-咪唑。
作為特佳之由通式(1)表示之苯基咪唑化合物的具體例為例如下述之化合物：
‧4-[4-(4-溴-2-氟苯甲氧基)-2-甲氧基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑
‧4-[4-(4-氯苯甲氧基)-2-甲氧基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑
‧4-(4-苯甲氧基-2-甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑
‧4-(4-苯甲氧基-3-甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-咪唑
‧4-[4-(4-氯苯甲氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑
‧4-[4-(4-溴-2-氟苯甲氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑
‧4-[4-(4-溴-2-氟苯甲氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(4-氯苯基)-1H-咪唑
‧4-[4-(4-溴-2-氟苯甲氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(4-甲基苯基)-1H-咪唑
‧4-[4-(4-氯苯甲氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑
‧4-(4-苯甲氧基-2-甲氧基苯基)-2-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑
‧4-(4-苯甲氧基-2-甲氧基苯基)-2-(3,4-二氯苯基)-1H-咪唑
‧4-[4-(4-氰苯甲氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑。
製造本發明之化合物(1)的方法
本發明之苯基咪唑化合物可利用各種不同的方法製造。一較佳之例子表示如下。
反應圖-1
[式中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 及R8 與上文中所述相同。X1 為鹵素原子]。
如上述反應圖-1中所述，經由化合物(2)及化合物(3)之環化，可製造本發明之化合物(1)。
環化反應係藉由使實質等莫耳數之化合物(2)及化合物(3)，在四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、水或其等之混合物等的惰性溶劑中，在例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀及碳酸鈉等之鹼存在下，在室溫至100℃下反應0.5至10小時。鹼的量為每莫耳化合物(2)使用1至5莫耳的鹼。
在反應圖-1中用於作為起始原料的化合物(2)，可藉由表示於下述反應圖-2的鹵化反應而獲得。
反應圖-2
[其中R1 、R2 、R3 、R5 、R7 、R8 及X1 與上文中所述相同。
經由使化合物(4)與三鹵化三甲基苯基銨(5)反應可得到所欲的化合物(2)。例如，可在四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷等之惰性溶劑中，在0℃至50℃下反應5至20小時。在此處，三鹵化三甲基苯基鍍(5)的量為每莫耳化合物(4)使用1至1.3莫耳之三鹵化三甲基苯基銨(5)。
再者，就反應圖-2而言，在用於作為起始原料之化合物(4)中，R1 為具有1或2個選自於鹵素原子、氰基及經鹵素取代之低級烷基的基團作為取代基之苯基低級烷基，或為具有1或2個選自於鹵素原子、氰基及經鹵素取代之低級烷基的基團作為取代基之吡啶基低級烷基，也就是說化合物(4a)及(4b)分別可藉由下述反應圖-3及反應圖-4所示方法獲得。
反應圖-3
[其中R1a 為具有1或2個選自於鹵素原子、氰基及經鹵素取代之低級烷基的基團作為取代基之苯基低級烷基，或具有1或2個選自於鹵素原子、氰基及經鹵素取代之低級烷基的基團作為取代基之吡啶基低級烷基；以及R2 、R3 、R5 、R7 及R8 與上文中所述相同。X2 為鹵素原子]。
經由使上述之已知化合物(6)與鹵化物(7)反應可轉換成化合物(4a)。反應係在例如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMA)、二甲基亞碸(DMSO)等惰性溶劑中，在例如碳酸鉀、碳酸鈉等鹼之存在下，且在室溫至100℃下，在約5至約30小時內完成。在此處，鹵化物(7)的量為每莫耳化合物(6)使用1至2莫耳之鹵化物(7)，且鹼的量為每莫耳化合物(6)使用1至3莫耳之鹼。
反應圖-4
[式中R3b 為低級烷氧基，R7a 及R8a 為相同或不同且表示氫原子或羥基，以及R1a 、R2 、R3 、R5 、R7 、R8 及X2 與上文中所述相同]。
經由將上述之已知化合物(6a)與鹵化物(7)反應轉換為化合物(8)後，進行烷基化，可誘導出化合物(4b)。化合物(6a)與鹵化物(7)之反應係在與上述反應圖-3所示之反應相同之反應條件下進行。
所得化合物(8)之烷基化反應係在例如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMA)、二甲基亞碸(DMSO)等之惰性溶劑中，在例如碳酸鉀、碳酸鈉等之鹼存在下，使用例如碘甲烷、碘乙烷、1-碘丙烷、1-碘丁烷、1-碘戊烷、1-碘己烷等低級烷基鹵化物，在0℃至50℃下，在約10至約100小時內完成。在此處，鹼的量為每莫耳化合物(8)使用1至3莫耳之鹼，且低級烷基鹵化物的量為每莫耳化合物(8)使用1至2當量之低級烷基鹵化物。
在本發明之化合物中，亦存在例如形成鹽酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、硝酸鹽等之化合物。此等酸加成的製造可依循已知的方法，本發明亦包含此等酸加成鹽。
又，部分本發明之化合物為存在有作為不對稱中心之碳原子的光學異構物。本發明包含所有此等光學異構物之混合物的外消旋物及個別光學異構物之光學活性形式。上述之光學異構物可使用各種不同已知的分離方法分離。
在上文中描述之每一反應圖所示的每一方法中之目標化合物及本發明之化合可藉由傳統分離手段容易地分離及純化。作為該分離手段可例如吸附層析法、製備型薄層層析法、再結晶法及溶劑萃取法等。
本發明之化合物(包括其鹽類，以下亦同)具有活化脂蛋白脂酶(LPL)的作用，且在高脂血症、動脈硬化症、肥胖症等之預防及治療上可有效地作為LPL活化劑。因此，本發明亦提供高脂血症之預防及治療劑、抗動脈硬化劑、抗肥胖劑等。
本發明亦提供含有上述本發明之化合物的醫藥組成物。此醫藥組成物一般係以一般醫藥製劑形式來使用。作為使用於本發明之醫藥製劑的製劑學上可接受的載體為例如填充劑、增量劑、結合劑、濕潤劑、崩解劑、界面活性劑、潤滑劑等依據製劑的使用形態之一般使用的稀釋劑及賦形劑。此等載劑係依據所得之醫藥製劑的投藥單位劑型來適當選擇使用。
作為上述醫藥製劑的投藥單位劑型，可依據治療目的來選擇各種不同的劑型，作為其代表性劑型為錠劑、丸劑、粉劑、液劑、懸浮劑、乳劑、顆粒劑、膠囊、栓劑、注射劑(液劑、懸浮劑等)、軟膏劑等等。
當形成錠劑的形態時，作為上述製劑學上可接受的載體，可使用例如乳糖、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶性纖維素、矽酸、磷酸鉀等的賦形劑；水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖溶液、澱粉溶液、明膠溶液、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等的結合劑；羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、低取代之羥丙基纖維素、乾燥澱粉、褐藻酸鈉、洋菜膠粉末、昆布多醣粉末、碳酸氫鈉、碳酸鈣等的崩解劑；聚氧乙烯山梨糖醇酐之脂肪酸、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯及其他界面活性劑；蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氫化油等的崩解抑制劑；四級銨鹼、月桂基硫酸鈉等的吸收促進劑；甘油、澱粉及其他濕潤劑；澱粉、乳糖、高嶺土、皂土、膠態矽酸等的吸附劑；純化滑石、硬脂酸酯、硼酸粉末、聚乙二醇等的潤滑劑等。再者，此等錠劑在需要時可塗覆典型的包衣材料，以製備例如糖衣錠、明膠衣錠、腸衣錠、膜衣錠、二層錠或多層錠等。
當形成丸劑時，作為上述製劑學上可接受的載體，可使用例如葡萄糖、乳糖、澱粉、可可脂、氫化植物油、高嶺土、滑石等的賦形劑；阿拉伯膠粉末、黃蓍膠粉末、明膠、乙醇等的結合劑；昆布多醣、洋菜膠等的崩解劑。
當形成栓劑的形態時，作為上述製劑學上可接受的載體，可使用例如聚乙二醇、可可脂、高級醇、高級醇的酯類、明膠、半合成甘油酯等。
膠囊係根據已知的方法，一般係藉由混合本發明之化合物與上述例示之各種製劑學上可接受的載體混合，且充填於硬質明膠之膠囊或軟質明膠之膠囊等內來配製。
為了配製例如液劑、乳劑、懸浮劑等的注射劑時，注射劑係經殺菌且較佳為與血液呈等張性，當形成此形態時，作為稀釋劑，可使用例如水、乙醇、聚乙二醇(macrogol)、丙二醇、乙氧基化硬脂醇、聚烴氧基化(polyoxylated)硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐的脂肪酸酯等。且，在此例子中，醫藥製劑也可含有量足以配製等張性溶液的氯化鈉、葡萄糖或甘油，且也可含有典型的助溶劑、緩衝劑、舒緩劑等。
為了配製例如糊膏、乳液、凝膠等的軟膏劑時，作為稀釋劑，可使用例如凡士林、石蠟、甘油、纖維素銜生物、聚乙二醇、聚矽氧烷、皂土等。
再者，根據必要時，本發明之製劑可含有染色劑、防腐劑、香料、調料劑、甜味劑等及其他的醫藥品，且配製成醫藥製劑。
在本發明之製劑中所含有的本發明之化合物(有效成分化合物)的量無特殊限制，可在廣範圍中適當地選擇，通常在醫藥製劑中之含有量為約0.5至約90重量%，較佳為約1至約85重量%。
上述醫藥製劑之投藥路徑無特殊限制，且根據製劑的形式、患者的年齡、性別及其他條件、疾病的嚴重性等來決定。例如，錠劑、丸劑、液劑、懸浮劑、乳劑、顆粒劑及膠囊係經由口服投藥。注射劑係單獨或與例如葡萄糖溶液、胺基酸溶液等一般的輸液組合，經由靜脈內、肌肉內、皮內、皮下或腹腔內投藥，栓劑係經直腸內投藥。
上述醫藥製劑的劑量係根據使用之方法、患者的年齡、性別及其他條件、疾病的嚴重性等來適當選擇，通常本發明之化合物(即有效成分)的量為約每天每一個成人每公斤體重約0.5 mg至約20 mg，較佳為約1 mg至約10 mg。製劑可每天投藥一次，或以分開的劑量一天投藥2至4次。
再者，本發明為一種用於有需要LPL活化處理之患者的活化LPL之方法，該方法包括對患者投藥有效量之至少一本發明之化合物。
此外，本發明提供一種用於有需要預防或治療高脂血症之患者的預防或治療高脂血症之方法，該方法包括對患者投藥有效量之至少一本發明之化合物。
此外，本發明提供一種用於有需要預防或治療動脈硬化症之患者的預防或治療動脈硬化症之方法，該方法包括對患者投藥有效量之至少一本發明之化合物。
再者，本發明提供一種用於有需要預防或治療肥胖症之患者的預防或治療肥胖症之方法，該方法包括對患者投藥有效量之至少一本發明之化合物。
再者，本發明提供本發明之化合物用於製造LPL-活化組成物之用途；本發明之化合物用於製造高脂血症之預防或治療的組成物之用途；以及本發明之化合物用於製造抗肥胖症組成物之用途。
實施例
在下文中，將經由參考例及實施例來具體地說明本發明，然而本發明不受限於該等參考例及實施例。
參考例1 2-溴-1-[4-(4-溴-2-氟苯甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙酮之製造
在25.0 g(0.15 mol)之1-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酮及15.4 g(0.11 mol)之碳酸鉀添加至80 mL之DMF所得的溶液中，添加50.2 g(0.19 mol)之4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯)，在室溫下攪拌2小時，接著在60℃下攪拌16小時。於反應溶液中添加40 mL之甲醇，在60℃下攪拌1小時之後，添加200 mL之水，過濾沈澱的結晶，利用水及己烷沖洗。在60℃下真空乾燥3小時，得到52.7 g之1-[4-(4-溴-2-氟苯甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙酮。
接下來，將上述化合物52.0 g溶解於170 mL之THF中，在冰冷下添加57.2 g(0.15 mol)之三溴化三甲基苯基銨。在冰冷下攪拌1小時，且接著在室溫下攪拌14小時。於此溶液中添加200 mL之水，過濾沈澱的結晶且利用甲醇沖洗，得到59.7 g之目標化合物。所得之化合物的結構及熔點如下述表1所示。
參考例2至7
表1中列出的每一化合物係以與參考例1相同的方法來製造。
參考例8 2-溴-1-[4-(4-溴-2-氟苯甲氧基)-2-甲氧基苯基]乙酮之製造
在25.3 g(0.17 mol)之1-(2,4-二羥苯基)乙酮及44.6 g(0.17 mol)之4-溴-1-溴甲基-2-氟苯溶解於150 mL之DMF所得的溶液中，在30分鐘內，在冰冷下添加11.8 g(0.09 mol)之碳酸鉀，接著在室溫下攪拌12小時。再次在30分鐘內，在冰冷下添加11.8 g(0.09 mol)之碳酸鉀，接著在室溫下攪拌12小時。於此反應溶液中添加100 mL之甲醇，在80℃下攪拌1小時之後，添加150 mL之水，利用甲醇沖洗過濾得到的沈澱結晶。在60℃下真空乾燥2小時，得到43.5 g之1-[4-(4-溴-2-氟苯甲氧基)-2-羥苯基]乙酮(產率75%)。
接下來，將43.5 g(0.13 mol)之上文中獲得的化合物及21.6 g(0.16 mol)之碳酸鉀添加至100 mL之DMF中，在冰冷下滴入27.3 g(0.19 mol)之碘甲烷，在冰冷下攪拌1小時且在室溫下攪拌48小時。於此反應溶液中，100 mL之甲醇，在80℃下攪拌2小時之後，添加150 mL之水，過濾沈澱的結晶，利用甲醇沖洗。在60℃下真空乾燥1小時，得到42.1 g之1-[4-(4-溴-2-氟苯甲氧基)-2-甲氧基苯基]乙酮(產率92%)。
將42.0所得化合物溶解於100 mL之THF中，且添加44.7 g(0.12 mol)之三溴三甲基苯基銨。在冰冷下攪拌1小時且接著在室溫下攪拌13小時。於此溶液添加100 mL之水及100 mL之甲醇，過濾沈澱的結晶，且自100 mL之乙酸乙酯及200 mL之甲醇再結晶，得到46.8 g之目標化合物。所得化合物之結構及熔點係顯示於下述表2中。
參考例9至12
表2中記載的每一化合物係以與參考例8相同的方法來製造。
參考例13至27
使用適當的起始原料，利用與參考例1或8相同的方法，製造表3中記載之化合物。所得化合物的結構係記載於表3中。
實施例1 4-[4-(4-溴-2-氟苯甲氧基)-3-甲氧基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑鹽酸鹽之製造
將2.8 g(28.0 mmol)碳酸氫鉀、3.0 g(6.9 mmol)之參考例1的化合物，及1.6 g(6.9 mmol)之對-三氟甲基苯甲脒鹽酸鹽二水合物添加至4 ml之水與12 ml之THF的混合溶液中，在60℃下攪拌16小時。在溫度降溫至室溫的反應溶液中，添加70 ml之乙酸乙酯，且攪拌30分鐘。依序利用水、飽和食鹽水沖洗此溶液，利用無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸餾去除溶劑之後，添加乙醚，並過濾沈澱的結晶。在70℃下真空乾燥結晶1小時，得到3.0 g之目標化合物。所得到的化合物之結構及物性係記載於表4中。
實施例2至101
使用參考例1至12之化合物或已知的2-溴-1-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酮等作為起始原料，以與實施例1相同之方法，製造本發明之化合物。所得到的化合物之結構及物性係記載於表4中。
實施例102至139
使用參考例之化合物或適當的起始原料，以與實施例1相同之方法，製造本發明之化合物。所得到的化合物之結構及物性係記載於表5中。
實施例140-188
使用適當的起始原料，以與實施例1相同之方法，製造本發明之化合物。所得到的化合物之結構記載於表6中。
試驗例1 人類骨骼肌細胞及老鼠骨骼肌細胞中LPL活化效果的確認試驗
將經接種至培養皿、培養及分化之人類骨骼肌細胞(人類骨骼肌之肌原細胞)或老鼠骨骼肌細胞(C2C12細胞)，曝露至含有0.3%之含二甲基亞碸的培養液中，其中溶解有本發明之化合物(濃度：10μM或30μM)。自曝露起經8小時後去除培養基，於細胞中添加10 mM之Tris-HCl緩衝液(150 mM NaCl，10μ/mL；含有肝素鈉)，在37℃下，在5%之CO2 存在下培養10分鐘。利用LPL活化分析套組(Roar Biomedical Inc.製造)測量上清液中的LPL活性。LPL活性係藉由自上清液與LPL受質混合起10分鐘後至70分鐘後螢光強度增加量的平均值來評估。以曝露至含有0.3%之含二甲基亞碸的培養液之細胞的螢光強度增加量的平均值作為對照組。再者，關於實施例18、19、32、45及57的化合物，係使用人類骨骼肌細胞，關於其他的化合物係使用老鼠骨骼肌細胞。
自對照組及實驗組之LPL活性的測定值，根據下述公式，計算出上昇率(%)。
LPL活性之上昇率(%)=[(實驗組之平均值)－(對照組之平均值)]/ (對照組之平均值)×100
結果表示於表7中。
表7指出藉由本發明之化合物使LPL活性增加。
試驗例2 正常大白鼠中脂質改善作用及體重增加之抑制效果的確認試驗
使用8週大的SD大白鼠(日本Charles River公司：平均體重約350 g)，將配製成本發明之化合物劑量為100 mg/ kg體重的5%阿拉伯膠懸浮液，以5 ml/ kg體重的用量，口服投藥至實驗組；將5%阿拉伯膠懸浮液(不含本發明之化合物)，以5 ml/ kg體重的用量，口服投藥至對照組。大白鼠在年齡為8週時，以體重為指標進行分組，每組有5隻。測試化合物係自大白鼠為9週大開始，每天在固定時間口服投藥，進行5天或2週。在口服投藥期間，定期地測量體重，觀察體重增加之抑制效果。在測試化合物之最後投藥後4小時自靜脈採血，自採取之血液中分離血漿，且進行血液生化學檢查(三酸甘油酯，HDL-膽固醇)。
自對照組及實驗組之體重測定值，根據下述公式，計算出體重增加抑制率(%)。結果表示於表8中。
體重增加抑制率(%)=[(對照組之平均值)－(實驗組之平均值)]/ (對照組之平均值)×100。
自對照組及實驗組之血液生化學檢查測定值，根據下述公式，計算出血液生化學檢查的變化率(%)。結果表示於表8中。
三酸甘油酯下降率(%)=[(對照組之平均值)－(實驗組之平均值)]/ (對照組之平均值)×100。
HDL-膽固醇之上昇率(%)=[(實驗組之平均值)－(對照組之平均值)]/ (對照組之平均值)×100。
經由表8，確認藉由本發明之化合物對大白鼠之體重增加的抑制效果。
經由表9確認藉由本發明化合物之血中三酸甘油酯的減少效果，HDL膽固醇(好的膽固醇)的增加效果。血中三酸甘油酯過度增加為高脂血症及動脈硬化症的成因。另一方面，HDL膽固醇增加可抑制高脂血症及動脈硬化症的發病。因此，經由此等結果，教示本發明之化合物對於高脂血症及動脈硬化症的預防、治療是有效的。
試驗例3 對膳食性肥胖老鼠之抗肥胖作用的確認試驗
使用AKR/J老鼠，使其等攝取含有60%卡路里脂肪的高脂肪飲食，對準備作為膳食性肥胖症模型之肥胖老鼠實驗組，以5 ml/ kg體重的比例，口服投藥被調製成本發明之化合物的劑量為20 mg/ kg體重之5%阿拉伯膠懸浮液。以5 ml/ kg體重的比例，對對照組口服投藥不含本發明之化合物的5%阿拉伯膠懸浮液。老鼠係以體重為指標進行分組。測試懸浮液係每日定時投藥，進行4週。在口服投藥期間測量體重，並確認體重增加之抑制效果。
自對照組及實驗組之體重測定值，根據下述公式，根據下述計算出體重降低率。結果表示於表10中。
體重降低率(%)=[(對照組之平均值)－(實驗組之平均值)]/ (對照組之平均值)×100
表10指出對肥胖模型的老鼠亦具有體重減少的效果。因此，確認本發明之化合物對於肥胖的改善是有效的。
製劑例1 錠劑的配製
使用由實施例18獲得之化合物作為有效成分，根據下述配方，配製錠劑(10000錠)，每一錠含有300 mg之化合物。
實施例18獲得之化合物　3000 g
乳糖(日本藥局(Japanese Pharmacopeia)的產品)　335 g
玉米澱粉(日本藥局的產品)　165 g
羧甲基纖維素鈣(日本藥局的產品)　125 g
甲基纖維素(日本藥局的產品)　60 g
硬脂酸鎂(日本藥局的產品)　15 g
根據上述配方，充分混合由實施例18獲得的化合物、乳糖、玉米澱粉及羧甲基纖維素鈣，利用甲基纖維素水溶液使混合物顆粒化，通過24-篩目之篩網，與硬脂酸鎂混合，且壓製成錠劑，得到目標的錠劑。
製劑例2 膠囊之配製
使用由實施例57獲得之化合物作為有效成分，根據下述配方，配製硬質明膠膠囊(10000個膠囊)，每一膠囊含有200 mg之化合物。
實施例57獲得之化合物　2000 g
結晶性纖維素(日本藥局的產品)　300 g
玉米澱粉(日本藥局的產品)　170 g
滑石(日本藥局的產品)　20 g
硬脂酸鎂(日本藥局的產品)　10 g
根據上述配方，使各成分形成微細粉末，且混合形成均一的混合物，充填至具有所欲尺寸之經口服投藥的明膠膠囊中，獲得目標的膠囊。

Claims (24)

  1. 一種由下述通式(1)表示之苯基咪唑化合物： [式中R1 表示氫原子、苯基低級烷基或吡啶基低級烷基，且苯環及吡啶環亦可具有1或2個選自於鹵素原子、氰基及經鹵素取代之低級烷基的基團作為取代基；R2 及R3 之中一者表示氫原子且另一者表示低級烷氧基；R4 表示低級烷基、呋喃基、噻吩基，或具有1或2個選自於低級烷基、低級烷氧基、鹵素原子、羧基、低級烷氧基羰基及經鹵素取代之低級烷基的基團作為取代基的苯基；R5 及R6 為相同或不同，且表示氫原子或低級烷基；R7 及R8 為相同或不同，且表示氫原子或低級烷氧基；然而，當R1 表示未經取代的苯基低級烷基、R2 表示低級烷氧基、R3 表示氫原子、R4 表示未經取代的苯基或具有1或2個經鹵素取代之低級烷基的苯基，且R5 表示氫原子時，R6 不得為氫原子]。
  2. 如申請專利範圍第1項之苯基咪唑化合物，其中在通式(1)中，R7 及R8 表示氫原子。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之苯基咪唑化合物，其中在通式(1)中，R4 表示噻吩基。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之苯基咪唑化合物，其中在通式(1)中，R4 表示呋喃基。
  5. 如申請專利範圍第1或2項之苯基咪唑化合物，其中在通式(1)中，R4 表示具有1或2個選自於低級烷基、低級烷氧基、鹵素原子、羧基、低級烷氧基羰基及經鹵素取代之低級烷基的基團作為取代基的苯基。
  6. 如申請專利範圍第1或2項之苯基咪唑化合物，其中在通式(1)中的R1 為未經取代的苯基低級烷基或具有1或2個選自於鹵素原子、氰基及經鹵素取代的基團作為取代基的苯基低級烷基。
  7. 如申請專利範圍第6項之苯基咪唑化合物，其中在通式(1)中，R1 為選自於苯甲基、4-氰苯甲基、3-氰苯甲基、2-氰苯甲基、4-氯苯甲基、4-三氟甲基苯甲基、4-氯-2-氟苯甲基及4-溴-2-氟苯甲基的基團。
  8. 如申請專利範圍第6項之苯基咪唑化合物，其中在通式(1)中，R1 為選自於苯甲基、4-氰苯甲基、3-氰苯甲基、2-氰苯甲基、4-氯苯甲基及4-溴-2-氟苯甲基的基團。
  9. 如申請專利範圍第1或2項之苯基咪唑化合物，其中在通式(1)中，R4 為噻吩基、呋喃基或具有1或2個選自於低級烷基、低級烷氧基、鹵素原子、低級烷氧基羰基及經鹵素取代之低級烷基的基團作為取代基的苯基。
  10. 如申請專利範圍第1或2項之苯基咪唑化合物，其中 在通式(1)中，R4 為選自於2-噻吩基、3-噻吩基、3-呋喃基、苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、3-氟-4-甲基苯基、3,4-二氟苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、4-甲氧基羰基苯基、4-羧苯基、4-(1,1-二甲基乙基)苯基、1-甲基乙基及4-甲基苯基的基團。
  11. 如申請專利範圍10項之苯基咪唑化合物，其中在通式(1)中，R4 為選自於2-噻吩基、3-噻吩基、3-呋喃基、苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、3,4-二氟苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基羰基苯基、4-(1,1-二甲基乙基)苯基、1-甲基乙基及4-甲基苯基的基團。
  12. 如申請專利範圍第1或2項之苯基咪唑化合物，其中在通式(1)中，R1 為具有1或2個選自於鹵素原子、氰基及經鹵素取代之低級烷基的基團作為取代基之吡啶基低級烷基。
  13. 如申請專利範圍第12項之苯基咪唑化合物，其中在通式(1)中，R1 為選自於5-三氟甲基-2-吡啶基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、5-氯-2-吡啶基甲基及5-氰基-2-吡啶基甲基的基團。
  14. 如申請專利範圍第1或2項之苯基咪唑化合物，其中 在通式(1)中，R1 為具有經鹵素取代之低級烷基作為取代基的吡啶基低級烷基。
  15. 如申請專利範圍第14項之苯基咪唑化合物，其中在通式(1)中，R1 為選自於2-吡啶基甲基及6-三氟甲基-3-吡啶基甲基的基團。
  16. 如申請專利範圍第1或2項之苯基咪唑化合物，其中在通式(1)中，R1 為選自於苯甲基、4-氯苯甲基及4-溴-2-氟苯甲基的基團，且R4 為選自於4-三氟甲基苯基、4-氟苯基、3,4-二氟苯基、4-氯苯基、3,4-二氯苯基及4-甲基苯基的基團。
  17. 如申請專利範圍第1項之苯基咪唑化合物，其係選自於下述之化合物：‧4-[4-(4-溴-2-氟苯甲氧基)-3-甲氧基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑‧4-[4-(4-氰苯甲氧基)-2-甲氧基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑‧4-[4-(4-溴-2-氟苯甲氧基)-2-甲氧基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑‧4-[4-(4-氯苯甲氧基)-2-甲氧基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑‧4-(4-苯甲氧基-3-甲氧基苯基)-2-(3-噻吩基)-1H-咪唑‧4-(4-苯甲氧基-2-甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑 ‧4-(4-苯甲氧基-3-甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-咪唑‧4-[4-(4-氯苯甲氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑‧4-[4-(4-氯苯甲氧基)-3-甲氧基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑‧4-[4-(4-氰苯甲氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑‧4-[4-(4-溴-2-氟苯甲氧基)-3-甲氧基苯基]-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑‧4-[4-(4-溴-2-氟苯甲氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑‧4-[4-(4-溴-2-氟苯甲氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(4-氯苯基)-1H-咪唑‧4-[4-(4-溴-2-氟苯甲氧基)-3-甲氧基苯基]-2-(2-噻吩基)-1H-咪唑‧4-[4-(4-氯苯甲氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(3-噻吩基)-1H-咪唑‧4-[4-(4-氰苯甲氧基)-2-甲氧基苯基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑‧4-[4-(4-溴-2-氟苯甲氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(4-甲基苯基)-1H-咪唑‧4-[4-(4-氯苯甲氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑 ‧4-(4-苯甲氧基-2-甲氧基苯基)-2-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑‧4-(4-苯甲氧基-2-甲氧基苯基)-2-(3,4-二氯苯基)-1H-咪唑。
  18. 如申請專利範圍第1項之苯基咪唑化合物，其係選自於下述之化合物：‧4-[4-(4-溴-2-氟苯甲氧基)-2-甲氧基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑‧4-[4-(4-氯苯甲氧基)-2-甲氧基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑‧4-(4-苯甲氧基-2-甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑‧4-(4-苯甲氧基-3-甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-咪唑‧4-[4-(4-氯苯甲氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑‧4-[4-(4-溴-2-氟苯甲氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑‧4-[4-(4-溴-2-氟苯甲氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(4-氯苯基)-1H-咪唑‧4-[4-(4-溴-2-氟苯甲氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(4-甲基苯基)-1H-咪唑‧4-[4-(4-氯苯甲氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑 ‧4-(4-苯甲氧基-2-甲氧基苯基)-2-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑‧4-(4-苯甲氧基-2-甲氧基苯基)-2-(3,4-二氯苯基)-1H-咪唑‧4-[4-(4-氰苯甲氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑。
  19. 一種醫藥組成物，含有如申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物作為活性成分。
  20. 一種LPL活化劑，含有如申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物作為活性成分。
  21. 一種高脂血症之預防及治療劑，含有如申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物作為活性成分。
  22. 一種抗動脈硬化劑，含有如申請專利範圍第1至18中任一項之化合物作為活性成分。
  23. 一種抗肥胖劑，含有如申請專利範圍第1至18項中任一者之化合物作為活性成分。
  24. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其係用於活化LPL。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110065728A1 (en) * 2008-05-14 2011-03-17 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Lipoprotein lipase-activating compositions comprising benzene derivatives
CA2794086A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Amitech Therapeutic Solutions, Inc. Heterocyclic compounds useful for kinase inhibition
CA2971020A1 (fr) * 2014-12-19 2016-06-23 Galderma Research & Development Nouveaux composes, leur procede de synthese et leur utilisation en medecine ainsi qu'en cosmetique
US10570117B2 (en) * 2015-12-25 2020-02-25 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Phenylimidazole compound
CN106946862B (zh) * 2017-03-31 2019-09-03 枣庄学院 1-烷烃-6-甲基-5-硝基-1h-苯并[d]咪唑类化合物及其制备方法
BR112023001266A2 (pt) * 2020-07-30 2023-02-14 Otsuka Pharma Factory Inc Medicamento para resfriado e agente antiviral

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI57407C (fi) * 1971-05-11 1980-08-11 Ciba Geigy Ag Analogifoerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt verksamma i 2-staellningen substituerade 4(5)-pyridyl-5(4)-fenyl-imidazoler
DE3411997A1 (de) 1984-03-31 1985-10-17 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue redox-indikatoren
JP2001226358A (ja) * 1999-10-12 2001-08-21 Japan Tobacco Inc Ｌｐｌ活性増強剤
WO2008153957A1 (en) * 2007-06-07 2008-12-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Uses of rage antagonists for treating obesity and related diseases
US20110065728A1 (en) 2008-05-14 2011-03-17 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Lipoprotein lipase-activating compositions comprising benzene derivatives

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