BRPI0920909B1 - método de acentuação e/ou modulação da atividade de um ou mais agentes refrigerantes não mentol e composições de cuidados pessoais para uso oral - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODO DE ACENTUAÇÃO E/OU MODULAÇÃO DA ATIVIDADE DE UM OU MAIS AGENTES REFRIGERANTES NÃO MENTOL E COMPOSIÇÕES DE CUIDADOS PESSOAIS PARA USO ORAL".

CAMPO TÉCNICO A presente invenção refere-se às composições de cuidados pessoais como composições de tratamento bucal e para tratamento de pele contendo um sistema de sabor e aroma/perfume que compreende um ou mais agentes refrigerantes, sendo que a sensação de resfriamento agradável fornecida pelo agente refrigerante é intensificada em termos de início mais rápido, maior intensidade ou impacto e/ou duração mais longa, por meio disso melhorando a atração e a aceitabilidade das composições para os consumidores. Em particular para os produtos para tratamento bucal, as características de sabor e sensação bucal são importantes não somente para a aceitabilidade do cliente final, mas também para a conformidade, uma vez que o uso desses produtos pode envolver um tempo de residência razoavelmente longo na boca e o uso repetido para a máxima eficácia.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Produtos para tratamento bucal, como dentifrício e enxaguatório bucal, são rotineira mente usados pelos consumidores como parte de seus regimes higiênicos de tratamento bucal. É fato bem conhecido que os produtos para tratamento bucal podem proporcionar aos consumidores benefícios de higiene tanto terapêuticos como cosméticos. Os benefícios terapêuticos incluem prevenção de cáries, obtidas tipicamente mediante o uso de vários sais de fluoreto; prevenção da gengivite, mediante o uso de um agente anti-microbiano como triclosan, fluoreto estanhoso ou óleos essenciais; ou controle da hipersensibilidade, mediante o uso de ingredientes como cloreto de estrôncio ou nitrato de potássio. Os benefícios cosméticos oferecidos pelos produtos para tratamento bucal incluem o controle da formação de placa e cálculo, a remoção e a prevenção de manchas nos dentes, o branqueamen-to dos dentes, a refrescância do hálito e melhorias gerais na impressão senso ri al na boca que podem ser ampla mente caracterizadas como estética da impressão sensorial na boca. O cálculo e a placa, juntamente com fatores comportamentais e ambientais, levam à formação de manchas nos dentes, afetando significativamente a aparência estética dos mesmos. Os fatores comportamentais e ambientais que contribuem para propensão à produção de manchas nos dentes incluem uso regular de produtos à base de café, chá, noz-cola ou tabaco, bem como o uso de determinados produtos bucais contendo ingredientes que promovem o manchamento, como antimicrobia-nos catiônicos e sais de metal.

Dessa forma, o tratamento bucal diário em casa exige produtos com múltiplos ingredientes operando por diferentes mecanismos para fornecer a gama completa de benefícios terapêuticos e estéticos, que incluem prevenção contra cáries, agentes microbicidas, prevenção contra gengivite, prevenção contra a formação de placa, agentes anticálculo e antierosão, bem como prevenção de odores desagradáveis, refrescância e hidratação da boca, remoção de manchas, controle do aparecimento de manchas e branqueamento dos dentes. Para que os produtos para tratamento bucal destinados ao uso diário, como dentifrícios e colutórios, proporcionem um tratamento bucal completo, é necessário combinar ativos e aditivos, muitos dos quais têm a desvantagem de causar aspectos estéticos negativos durante o uso, em particular sabores e sensações desagradáveis, bem como promoção de manchas. O sabor e as sensações bucais desagradáveis foram descritos como sendo um ou mais dentre os aspectos de amargo, metálico, adstringente, salgado, dessensibilizante, picante, de queimadura, de alfinetadas e mesmo irritante. Os ingredientes típicos para uso de tratamento bucal que estão associados a esses aspectos estéticos negativos incluem agentes antimicrobianos como cloreto de cetilpiridínio, clorexidina, sais de estanho e de zinco; agentes de branqueamento dos dentes, como peróxido; agentes antitártaro como pirofosfato, tripolifosfato e hexametafosfato; e exci-pientes, como bicarbonato de sódio e tensoativos. Para mitigar os aspectos negativos estéticos desses ingredientes, produtos para tratamento bucal são tipicamente formulados com agentes aromatizantes, adoçantes e agentes refrigerantes para o sabor tão bons quanto possíveis e fornecem uma experiência agradável. Em particular, é desejável que produtos para tratamento bucal forneçam uma sensação de resfriamento renovada durante e após o uso.

Dessa forma, em um aspecto, a presente invenção fornece composições para tratamento bucal que compreendem um sistema de sabor que compreende componentes de sabor tradicionais combinados com uma mistura de uma ou mais substâncias químicas refrigerantes, sendo que a sensação de resfriamento e frescor proporcionada pelo(s) agente(s) refrige-rante(s) é potencializada em termos de início, intensidade ou impacto e/ou duração.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção é direcionada aos produtos para cuidados pessoais destinados para uso na pele, no cabelo, na cavidade oral e em outras superfícies mucosas e às composições de aroma ou composições de perfume para uso em tais produtos para cuidados pessoais, que compreendem um ou mais agentes refrigerantes com atividade intensificada. Em uma modalidade, a invenção fornece composições para tratamento bucal que compreendem (a) uma composição de sabor que compreende um ou mais agentes refrigerantes além de mentol, e opcionalmente um ou mais ingredientes de sabor adicionais, (b) uma fonte de íons de cálcio ou um agente de transporte de cálcio suficiente para potencializar e/ou modular a sensação de resfriamento e frescor proporcionada pelo(s) agente(s) refrigerante(s), e (c) um veículo aceitável para uso bucal Mediante a aplicação à cavidade oral, as composições para tratamento bucal proporcionam um início imediato de sensação de resfriamento, que dura mais do que cerca de 15 minutos, por meio disso proporcionando uma sensação bucal de limpeza e frescor de longa duração e encorajando a conformidade do usuário e uso repetido dessas composições.

Estes e outros aspectos, bem como características e vantagens da presente invenção ficarão aparentes aos versados na técnica a partir da leitura da descrição detalhada apresentada a seguir.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Embora o relatório descritivo termine com reivindicações que particularmente apontam e distintamente reivindicam a invenção, acredita-se que a mesma será melhor compreendida a partir da descrição a seguir.

Todas as porcentagens e razões utilizadas mais adiante neste documento são expressas em peso do total da composição, exceto onde indicado em contrário. Todas as porcentagens, razões e teores dos ingredientes mencionados neste documento têm por base a quantidade real do dito ingrediente, e não incluem solvente, cargas ou outros materiais com os quais o ingrediente possa estar combinado sob a forma de um produto disponível comercialmente, exceto onde indicado em contrário.

Todas as medições aqui referidas são feitas a 25°C, a não ser que seja especificado de outra forma.

Na presente invenção, a palavra "compreende" e suas variantes significam que outras etapas e outros componentes que não afetam o resultado final podem ser adicionados. Esses termos abrangem os termos "que consiste em" e "consistindo essencialmente em".

Para uso na presente invenção, a palavra "incluem" e suas variantes destinam-se a ser não limitadoras, de modo que a menção de itens em uma lista não implica na exclusão de outros itens similares que também possam ser úteis nos materiais, composições, dispositivos e métodos desta invenção.

Para uso na presente invenção, as palavras "preferencial", "de preferência" e suas variantes referem-se a modalidades da invenção que conferem determinados benefícios, sob determinadas circunstâncias. No entanto, outras modalidades também podem ser preferenciais sob circunstâncias iguais ou diferentes. Além disso, a menção de uma ou mais modalidades preferenciais não implica que outras modalidades não sejam úteis e não se destina a excluir outras modalidades do escopo da invenção.

Para uso na presente invenção, o termo "composição para tratamento bucal" significa um produto que, em seu uso normal, não é intencionalmente deglutido para propósitos de administração sistêmica de agentes terapêuticos, mas sim retido na cavidade oral durante tempo suficiente para que entre em contato com substancialmente todas as superfícies dentais e/ou tecidos bucais, para propósitos de atividade bucal. A composição para tratamento bucal pode ser disponibilizada sob várias formas incluindo pasta dental, dentifrício, gel dental, gel subgengival, enxaguatório bucal, musse, espuma, nebulizador bucal, pastilha, tablete mastigável, goma de mascar ou produtos para dentaduras. A composição para tratamento bucal pode também ser incorporada a tiras ou filmes para aplicação direta ou fixação em superfícies bucais. O termo "dentifrício", para uso na presente invenção, inclui formulações sob a forma de pasta, gel ou líquido, a não ser que especificado de outro modo. A composição dentifrícia pode ser uma composição em fase única, ou pode ser uma combinação de duas ou mais composições dentifrí-cias separadas. A composição dentifrícia pode estar sob qualquer forma desejada, como com listras profundas, com listras superficiais, em múltiplas camadas, com um gel circundando a pasta, ou qualquer combinação dos mesmos. Cada composição dentifrícia em um dentifrício compreendendo duas ou mais composições separadas pode estar contida em um compartimento fisicamente separado em um dispensador, sendo dispensada lado a lado. O termo "dispensador", para uso na presente invenção, significa qualquer bomba, tubo ou recipiente adequado para dispensação de composições como dentifrícios. O termo "dentes", para uso na presente invenção, refere-se a dentes naturais bem como a dentes artificiais ou próteses dentárias. O termo "veículos ou excipientes aceitáveis para uso bucal" inclui materiais seguros e eficazes bem como aditivos convencionais usados em composições para tratamento bucal incluindo, mas não se limitando a fontes de íon de fluoreto, agentes anticálculo ou antitártaro, tampões, abrasivos como sílica, sais de bicarbonato de metal alcalino, materiais espessan-tes, umectantes, água, tensoativos, dióxido de titânio, aromatizantes, agentes adoçantes, xilitol, agentes colorizantes e misturas dos mesmos.

Os ingredientes ativos e outros ingrediente úteis à presente invenção podem ser categorizados ou descritos nesta invenção por seu benefício cosmético e/ou terapêutico, ou por seus modos postulados de ação ou função. No entanto, deve-se compreender que o ingrediente ativo e outros ingredientes úteis à presente invenção podem, em alguns casos, propiciar mais de uma função ou mais de um benefício cosmético e/ou terapêutico, ou podem operar por meio de mais de um modo de ação. Portanto, as classificações da presente invenção são feitas por uma questão de conveniência e não se destinam a limitar um ingrediente às funções particularmente descritas ou atividades mencionadas.

Na presente invenção, os termos "tártaro" e "cálculo" são usados de forma intercambiável e se referem a biofilmes de placa dental mineraliza-dos.

Os componentes essenciais e opcionais das presentes composições são descritos nos parágrafos a seguir.

Aqente(s) refriqerante(s) Agentes refrigerantes ou compostos que têm um efeito refrigerante fisiológico particularmente em superfícies orais e outras de mucosa e pele são ingredientes comuns em uma ampla variedade de produtos, incluindo composições comestíveis e produtos para cuidados pessoais e em composições de sabor e aroma ou perfume para uso em tais produtos. Exemplos de composições comestíveis incluem confeitaria, balas, chocolate, goma para mascar, bebidas e medicamentos orais. Composições para a aplicação tópica à pele, cabelo e superfícies da mucosa incluem loções ou cremes, produtos para limpeza da pele, xampus e condicionadores, lenços e toalhas bem como produtos cosméticos como batons e bases. Uma classe particular de composições topicamente aplicadas com a qual a presente invenção se relaciona é aquela destinada ao cuidado bucal e da garganta, que inclui produtos sob a forma de pó, pasta ou líquido e que, ao ser usada, é retida por um período de tempo suficiente para que entre em contato com a superfície e a membrana da mucosa interna às cavidades oral ou nasal ou faringe. Tais produtos incluem, por exemplo, enxaguatórios bucais, pastilhas para os dentes e garganta, enxaguatórios (gargles), gomas de mascar, den-tifrícios ou pastas dentais, palitos de dentes, pó e tabletes dentais e soluções tópicas para aplicação no tratamento dental, bem como xaropes para tosse, antiácidos mastigáveis e preparados que favorecem a digestão. A sensação agradável de resfriamento proporcionada pelos agentes refrescantes contribui para o apelo e a aceitabilidade dos produtos. Em particular, produtos para tratamento bucal como dentifrícios e enxaguatórios bucais são formulados com agentes refrescantes porque estes produzem efeitos de refrescância do hálito e uma sensação de limpeza, frescor e refrescância na boca. É agora bem estabelecido que sensações como frescor ou frio podem ser atribuídas à ativação dos receptores nas fibras nervosas periféricas por um estímulo, como baixa temperatura ou um produto químico refrigerante, que produz sinais eletroquímicos que se deslocam para o cérebro, que então interpreta, organiza e integra os sinais de entrada em uma percepção ou sensação. Classes diferentes de receptores têm se envolvido na sensação de temperaturas baixas ou estímulos de agentes refrigerantes químicos nas fibras nervosas sensoriais de mamíferos. Dentre esses receptores, um principal candidato envolvido na detecção de frio foi identificado e designado como receptor sensível ao frio e mentol (CMR1) ou TRPM8. A nomenclatura TRPM8 para o receptor é derivada de sua caracterização como um canal de cátion não seletivo da família de receptor de potencial transitório (TRP) que é ativada por estímulos, incluindo baixas temperaturas, mentol e outros agentes refrigerantes químicos. Entretanto, os mecanismos precisos subjacentes à percepção de uma sensação de resfriamento agradável na pele ou em superfícies bucais não são atualmente claramente compreendidos. Embora tenha sido demonstrado que o receptor de TRPM8 seja ativado por mentol e outros agentes refrigerantes, não é completamente compreendido que outros receptores podem estar envolvidos e até a extensão em que esses receptores precisam ser estimulados ou talvez suprimidos para que a sensação percebida total seja agradável, de resfriamento e refrescante. Por exemplo, mentol é amplamente usado como um agente de resfriamento, mas o mentol também pode produzir outras sensações, incluindo as de formigamento, queima, ferroada e picante, assim como um odor de menta e gosto amargo. Deste modo, pode ser inferido que o mentol atua em muitos receptores diferentes, incluindo os receptores de frio, calor, dor e sabor. Entretanto, não é prontamente discernível como o isolamento de que atividades de receptor poderíam resultar em uma sensação específica, como um resfriamento agradável sem as sensações indesejáveis como gosto amargo ou irritação. Nem é aparente como controlar a atividade dos agentes refrigerantes ou outros agentes sensoriais de modo que somente a sensação desejada seja eliciada do uso de um agente sensorial particular. A presente invenção é, dessa forma, baseada na descoberta de agentes que podem usados para melhorar e/ou modular a atividade dos materiais sensoriais ou "elementos sensoriais", em particular, compostos refrigerantes como aqueles descritos a seguir.

Um grande número de compostos para agentes refrescantes de origem natural ou sintética têm sido descritos. O composto mais bem conhecido é o mentol, particularmente /-mentol, que é encontrado naturalmente no óleo de hortelã, notoriamente de Mentha arvensis Le Mentha viridis L. Dos isômeros de mentol, o L-isômero ocorre mais amplamente na natureza e é tipicamente o que é considerado pelo nome mentol que tem propriedades refrescantes. O L-mentol tem o odor característico da hortelã pimenta, tem um sabor fresco de limpeza e exerce uma sensação de resfriamento quando aplicado à pele e às superfícies da mucosa. Outros isômeros de mentol (ne-omentol, isomentol e neoisomentol) têm odor e sabor bastante similares, mas não idênticos, isto é, alguns têm texturas desagradáveis descritas como gosto de terra, cânfora ou bolor. A maior diferença entre os isômeros reside em seu potencial de resfrescância. L-mentol fornece o resfriamento mais potente, isto é, apresentando o limiar de resfriamento mais baixo de cerca de 800 ppb, isto é, a concentração onde o efeito de resfriamento poderia ser claramente reconhecido. Nesse nível, não há efeito de refrescância nos outros isômeros. Por exemplo, d-neomentol é reportado como tendo um limiar de resfriamento de cerca de 25.000 ppb e /-neomentol de cerca de 3.000 ppb. [R. [R. Emberger e R. Hopp, "Synthesis and Sensory Characterization of Menthol Enantiomers and Their Derivatives for the Use in Nature Identical Peppermint Oils," Specialty Chemicals (1987), 7(3), 193-201]. Este estudo demonstrou as excelentes propriedades sensoriais do /-mentol em termos de resfriamento e refrescância e a influência da estereoquímica na atividade dessas moléculas.

Entre os agentes refrigerantes sintéticos, muitos são derivados de ou são estruturalmente relacionados ao mentol, isto é, contêm a porção ciclo-hexano, e derivatizados com grupos funcionais incluindo carboxamida, cetal, éster, éter e álcool. Exemplos incluem os compostos de p-mentanocarboxamida como N-etil-p-mentan-3-carboxamida, conhecidos comercialmente como "WS-3", e outros na série como WS-5 (N-etóxi carbonil metil-p-mentan-3-carboxamida), WS-12 [N-(4-metóxi fenil)-p-mentan-3-carboxamida] e WS-14 (N-íerc-butil-p-mentan-3-carboxamida). Exemplos de ésteres de mentano carbóxi incluem WS-4 e WS-30. Um exemplo de um agente refrigerante de carboxamida sintético que é estruturalmente não relacionado com o mentol é N, 2,3-trimetil-2-isopropil butanamida, conhecida como "WS-23". Exemplos adicionais de agentes refrigerantes sintéticos incluem derivados de álcool como 3-(f-mentóxi)-propano-1,2-diol conhecido como TK-10, isopulegol (com o nome comercial Coolact P) e p-mentano-3,8-diol (com o nome comercial Coolact 38D) todos disponíveis junto a Takasa-go; mentona glicerol acetal conhecido como MGA; ésteres de mentila como acetato de mentila, acetoacetato de mentila, lactato de mentila, conhecido como Frescolat® fornecido por Haarmann and Reimer, e succinato de mo-nomentila com o nome comercial Physcool de V. Mane. TK-10 é descrito na Patente U.S. n° 4.459.425 para Amano et al. Outros derivados de álcool e éter do mentol são descritos, por exemplo, em GB 1.315.626 e nas Patentes U.S. n°. 4.029.759; 5.608.119; e 6.956.139. WS-3 e outros agentes de resfriamento da carboxamida são descritos, por exemplo, nas Patentes U.S. n° 4.136.163; 4.150.052; 4.153.679; 4.157.384; 4.178.459 e 4.230.688. As p-mentano carboxamidas N-substituídas adicionais são descritas no WO 2005/049553A1 incluindo N-(4-cianometilfenil)-p-mentanocarboxamida, N-(4- sulfamoilfenil)-p-mentanocarboxamida, N-(4-cianofenil)-p- mentanocarboxamida, N-(4-acetilfenil)-p-mentanocarboxamida, N-(4-hidroximetilfenil)-p-mentanocarboxamida e N-(3-hidróxi-4-metóxi fenil)-p-mentanocarboxamida. Outras p-mentano carboxamidas N-substituídas incluem derivados de aminoácidos como aqueles apresentados no WO 2006/103401 e nas Patentes US n° 4.136.163; 4.178.459 e 7.189.760 como éster etílico de N-((5-metil-2-(1-metil etil)ciclo-hexil)carbonil)glicina e éster etílico de N-((5-metil-2-(1-metil etil)ciclo-hexil)carbonil)alanina. Esteres de mentila inclusive aqueles dos aminoácidos como glicina e alanina são apresentados, por exemplo, na EP 310.299 e nas Patentes U.S. n° 3.111.127; 3.917.613; 3.991.178; 5.5703.123; 5.725.865; 5.843.466; 6.365.215; 6.451.844; e 6.884.903. Derivados de cetal são descritos, por exemplo, nas Patentes U.S. n° 5.266.592; 5.977.166 e 5.451.404. Agentes adicionais que são estruturalmente não relacionados com o mentol, mas que foram reportados como tendo um efeito refrigerante fisiológico similar incluem derivados de alfa-ceto enamina descritos na Patente U.S. n° 6.592.884 incluindo 3-metil-2-(1-pirrolidinil)-2-ciclopenten-1-ona (3-MPC), 5-metil-2-(1-pirrolidinil)-2-ciclopenten-1-ona (5-MPC), e 2,5-dimetil-4-(1-pirrolidinil)-3(2H)-furanona (DMPF); icilina (também conhecida como AG-3-5, nome químico 1-[2-hidroxifenil]-4-[2-nitrofenil]-1,2,3,6-tetra-hidropirimidin-2-ona) descrita em Wei et al., J. Pharm. Pharmacol. (1983), 35:110-112. Revisões da atividade do agente refrigerante de mentol e agentes refrigerantes sintéticos incluem H. R. Watson, et al.y. Soc. Cosmet. Chem. (1978), 29, 185-200 e R. Eccles, J. Pharm. Pharmacol., (1994), 46, 618-630.

Idealmente, um agente refrigerante deve produzir uma sensação de resfriamento ou frescor similar àquela produzida pelo mentol, mas sem algumas das desvantagens associadas ao mentol, como modificação de sabor earoma, retrogosto amargo, gosto estranho, odor forte e sensação de queima ou irritação, particularmente em altas concentrações. É desejável que os compostos refrigerantes possuam somente um odor ou sabor e aroma distinto enquanto fornece uma sensação refrigerante de frescor agradável de duração prolongada, para que o efeito possa ser ainda percebido por um tempo considerável após o uso, por exemplo, mais longo que 15 minutos. O mentol, em geral, proporciona um impacto inicial de grande refrescân-cia, mas seu efeito é bastante temporário já que a sensação de frescor diminui nitidamente em poucos minutos após o uso. Ao contrário, um número de compostos de agentes refrigerantes mais duradouros podem falhar em fornecer uma percepção de resfriamento imediata, isto é, dentro de alguns segundos de pedido, particularmente quando usados em baixos níveis. Dessa forma, existe uma necessidade contínua por meios para potencializar a atividade de substâncias químicas refrigerantes, em termos de aceleração do início da sensação de resfriamento, intensificação da sensação de resfriamento, especialmente em concentrações mais baixas e produção de uma sensação mais duradoura do resfriamento e frescor do que a que o mentol fornece. A presente invenção refere-se à descoberta de tais meios para potencializar e/ou modular a atividade do agente refrigerante descrito no parágrafo a seguir.

Potencializacão/Modulação da Atividade do Agente Refrigerante Os presentes inventores descobriram que o aumento de fluxo de íon de cálcio ou mobilização nas células receptoras melhora a atividade dos agentes refrigerantes em termos de início, intensidade ou impacto e duração. Esta descoberta é particularmente inesperada, em vista dos relatos anteriores sobre os efeitos do cálcio no aumento da atividade de receptores de calor e redução da atividade dos receptores de frio. [H. Hensel e K. Schafer, "Effects of Calcium on Warm and Cold Receptors," Pflugers Arch. (1974) 352: 87-90] Estudos eletrofisiológicos subsequentes sobre receptores de calor e frio na área nasal do gato por Schafer e outros demonstraram que uma diminuição na concentração de cálcio externa ao redor dos receptores causada pela administração do agente quelante de cálcio EDTA causo um aumento na atividade do receptor para frio. Também foi reportado que a diminuição da concentração de cálcio intensificou a atividade do receptor para frio | J. Neurophysiol. (1982)47: 1017-1028; Physiol. Res. (1992) 41: 71-75]. Adicionalmente, a injeção intravenosa das soluções de cálcio no homem foi reportada como causadora de uma sensação difusa de calor [J. Hirschsohn e H. Maendl Wien. Arch. Inn. Med. (1922) 4: 379-414]. A partir destes estudos, espera-se que o efeito do cálcio seria inibir a atividade do agente refrigerante e melhorar a atividade dos agentes de aquecimento. A presente descoberta da ação potencializadora do cálcio na atividade refrigerante é, consequentemente, surpreendente e inesperada.

Conforme demonstrado em estudos sensoriais descritos a seguir, a ação potencializadora dos íons de cálcio depende de vários fatores incluindo a concentração de íon de cálcio e de agente refrigerante, a natureza química do(s) agente(s) refrigerante(s) e a solubilização do(s) agente(s) refrigerante(s) durante o uso. Descobriu-se também que o efeito potenciali-zador dos íons de cálcio sobre os agentes refrescantes, particularmente os derivados sintéticos de mentano, é adicionalmente acentuado na presença do mentol. Sem se ater à teoria, acredita-se que o mentol proporcione este efeito de acentuação devido à sua atividade para estimular imediatamente certos termorreceptores e abrir estes canais iônicos para mobilização dos íons de cálcio.

Estudos de avaliação sensorial de agente refrigerante foram efetuados usando uma metodologia conformada de acordo com as técnicas descritas em M.C. Meilgaard, et al., Sensorv Evaluation Techniques. 4a. Ed. (2007). Em um estudo, um painel de 11 especialistas sensoriais treinados avaliaram a sensação de resfriamento experimentada após a escovação com um dentrifício contendo agente(s) refrigerante(s) seguido de rinsagem com um enxágue aquoso contendo uma fonte de íon de cálcio. Os examinadores escovaram os dentes com 1,5 grama de um dentrifício de teste (contendo agente refrigerante) ou controle (sem agente refrigerante) e, então, expectoraram. Após a expectoração da escovação, os examinadores avaliaram a intensidade da refrescância, atribuindo um número entre 0 (sem re-frescância) até 60 (intensa refrescância). Os examinadores então enxaguaram a boca com 15 ml de um enxágue aquoso (com ou sem cálcio) e expectoraram. Após a expectoração do enxágue, os examinadores avaliaram a intensidade do resfriamento de acordo com a mesma escala 0 a 60. As ava- liações foram efetuadas nos pontos de tempo de 5, 15, 30, 45, 60 minutos, etc. Em cada avaliação, os examinadores foram instruídos a inalar pelos lábios em forma de bolsa e a avaliar a sensação geral de resfriamento. Nesse teste, uma nota numérica de 7,5 indica resfriamento significativo ou positivo. Os resultados estão resumidos na Tabela 1, abaixo.

Agente refrigerante G-180 fornecido por Givaudan como solução 7,5% em óleo de menta.

De modo geral, o fornecimento de íons de cálcio resultou em um efeito potencializador, particularmente na intensidade do resfriamento e duração. Esse efeito é particularmente evidente com os agentes refrigerantes designados como MGA, quimicamente mentona glicerol acetal e o agente refrigerante G-180, quimicamente N-(4-cianometilfenil)-p-mentanocarboxamida, fornecido por Givaudan como uma solução 7,5% em óleo aromatizante como hortelã comum ou hortelã-pimenta. A adição de íons de cálcio elevou o efeito de resfriamento de uma fórmula de 75 ppm de G-180 até o de uma fórmula de 150 ppm G-180, que poderia permitir a formulação de produtos com teores mais baixos de agente refrigerante. Esta descoberta é particularmente significativa para agentes refrigerantes como G-180 cujos examinadores descreveram como proporcionando uma sensação de "queima" particularmente quando usados em níveis mais altos. O efeito do cálcio pareceu ser dose dependente, um nível mais alto de cálcio produzindo maior intensificação do resfriamento nas concentrações testadas para G-180. Entretanto, conforme os dados indicam, o efeito também é dependente do nível e estrutura química do agente refrigerante, bem como doa razão em peso de cálcio em relação ao agente refrigerante. Para uma variedade de agentes refrigerantes estudados, nenhum efeito potencializador significativo do cálcio foi observado nos níveis de agente refrigerante e cálcio usados. Acredita-se o efeito potencializador do cálcio seria mais evidente em baixos teores de agente refrigerante e em razões de cálcio para agente refrigerante otimizadas. Em altos níveis de agente refrigerante, o cálcio pode fornecer mais do que um efeito de modulação, como consistência áspera, sensações de queima, mordente ou amargo dos agente(s) refrigerante(s). A razão de cálcio para agente refrigerante em peso é de ao menos cerca de 0,5 a 1, de preferência pelo menos 1:1 ou superior.

Um efeito de acentuação do cálcio também foi observado para MGA no nível de 1500 ppm; isto é, o resfriamento foi observado no ponto de tempo de 15 minutos ou além. Para o mentol no nível de 1500 ppm o mesmo efeito de acentuação do cálcio não foi observado. Ao contrário, o cálcio prolongou a duração do resfriamento do G-180 por até 60 minutos. Entretanto, a combinação de mentol com cálcio e G-180 elevou a intensidade do resfriamento e a duração da experiência de resfriamento, particularmente em razões de cálcio para agentes refrigerantes mais altas. Sob este aspecto, o mentol é atuante como um agente de potencialização. A adição de uma fonte de íons de cálcio externa é um meio de aumentar o fluxo de íons de cálcio nas células receptoras. A fonte de íons de cálcio pode ser qualquer composto de cálcio fisiologicamente aceitável incluindo sais inorgânicos ou orgânicos como os haletos (cloreto, brometo, iode-to, fluoreto), nitrato, nitrito, fosfato, pirofosfato, polifosfato, sulfato, carbonato, hipocloreto, formiato, acetato, citrato, lactato, maleato, gliconato, tartrato, glicerofosfato, butirato, isobutirato, oxalato, peptídeo, fosfopeptídeo ou a partir de óxidos ou hidróxidos. A fonte de íons de cálcio pode ser solúvel, pouco solúvel ou insolúvel em água, e pode fornecer um teor mínimo de pelo menos cerca de 10 ppm de íons de cálcio até cerca de 10.000 ppm para a atividade potencializadora. De preferência, a fonte de cálcio adicionada fornece ao menos cerca de 50 ppm de íons de cálcio, com mais preferência pelo menos cerca de 150 ppm a cerca de 500 ppm. O teor da fonte de íons de cálcio também depende, obviamente, de considerações secundárias como estética e estabilidade das composições. Alguns compostos de cálcio podem alterar o sabor da composição, como um todo, que passa, por exemplo, a ser descrito como tendo "gosto de giz", e não seriam, dessa forma, desejáveis em teores que produzem tais efeitos.

Outro meio que foi encontrado para aumentar o fluxo de íons de cálcio nos receptores é pela adição de agentes solubilizantes de cálcio, como compostos de fosfato, por exemplo, fitato, polifosfato e organofosfatos. Acredita-se que tais compostos funcionem como um veículo de cálcio ou agente de transporte, trazendo cálcio externo para os receptores ou ajudando o transporte dos íons de cálcio liberados a partir dos estoques de cálcio intracelular durante a ativação do agente refrigerante. Os estudos a seguir compararam os efeitos de vários componentes de formulação de tratamento bucal nos níveis de íon de cálcio (Ca+2) intracelular nos receptores TRPM8.

Neste estudo, células HEK-23 (rim embrionário humano) trans-fectadas de maneira estável com TRPM humano 8 cresceram em 15 ml de meio de crescimento [DMEM com alto teor de glicose (Meio Eagle Modificado da Dulbecco) suplementado com 10% de FBS (soro fetal bovino), 100 ug/ml penicilina/estreptomicina, 5 pg/ml de blasticindina e 100 pg/mL de ze-ocina) em um frasco de 75 CM2 por 3 dias a37 °C em uma incubadora de cultura de células de mamífero ajustada a 5% CO2. As células foram destacadas com a adição de 2 ml de tampão de tripsina-EDTA (GIBCO® 25200, Invitrogen) por cerca de 2-3 min. Tripsina foi inativada pela adição de 8 ml de meio de crescimento. As células foram transferidas para um tubo de 50 mL e foram centrifugadas a 850 rpm por 3 minutos para remover meio. Após a centrifugação, um pélete de células se formou no fundo do tubo que os separa da solução sobrenadante. O sobrenadante foi descartado e o pélete celular foi suspenso em 1 mL de meio de crescimento fresco ao qual 5 uL (12,5 ug) de indicador de cálcio Fluo-4 AM (Molecular Probes, Inc.) foi acrescentado e incubado por 30 min com agitação suave. (Fluo-4 é um corante fluorescente usado para quantificar as concentrações de Ca2+ celulares na faixa de 100 nM a 1 microM.). No final de 30 minutos, 45 mL de tampão para testes [IxHBSS (Solução Salina Balanceada de Hank), FIEPES a 20 mM(ácido 4-(2-hidróxi etil)-1-piperazinoetanossulfônico)] foi acrescentado às células de lavagem e a mistura resultante foi, então, centrifugada a 850 rpm por 3 minutos para remover 0 excesso de tampão e indicador de cálcio Fluo-4 AM. As células do pélete foram ressuspensas em 10 mL de tampão para testes e alíquotas de 90 uL (~50.000 células) por cavidade foram distribuídas a uma placa de ensaio de 96 cavidades contendo 10 uL de compostos de teste (1 mM em tampão para testes, concentração final de 100 uM) ou controle de tampão e incubadas à temperatura ambiente por 30 minutos. Depois de 30 minutos, a placa é colocada em um leitor de placa de formação de imagens fluorimétrico (FLIPR384 de Molecular Devices) e a fluorescência basal é anotada (comprimeto de onda de excitação 488 nm e comprimento de onda de emissão 510 nm). O ensaio FLIPR é um método aceito para a de- tecção de alterações na concentração de cálcio intracelular. A seguir 20 uL de agente refrigerante G-180 agonista TRPM8 a 37,5 uM no tampão para testes (concentração final 6,25 uM) foi adicionado e a fluorescência anotada. Para determinar o efeito direto dos compostos de teste no TRPM8, a fluorescência foi medida imediatamente após a adição de cada composto. Os resultados estão resumidos na Tabela 2, abaixo. Dos compostos testados, o agente refrigerante G-180 ativou o receptor de TRPM8 conforme indicado por um aumento significativo no fluxo de íon de cálcio versus controle Em um teste, a modulação positiva da atividade do G-180 foi observada com ácido fítico, indicado por um aumento de 23,36% na fluorescência do cálcio para a combinação em comparação com G-180 sozinho. Em experimentos separados usando o mesmo protocolo, a modulação positiva foi confirmada para o ácido fítico e foi demonstrada para outros compostos de fosfato incluindo sais inorgânicos de polifosfato e um organofosfato e para policarboxila-tos, como um copolímero de anidrido ou ácido maleico e éter metil vinílico (disponível como Gantrez®).

Tabela 2. Efeito do Pré-tratamento com Compostos de Teste no Fluxo de Cálcio no Receptor de TRPM8 conforme medido por fluorescência_i Dessa forma, composições de acordo com a presente invenção compreendem uma fonte de íons de cálcio e/ou um veículo de íons de cálcio ou agente de transporte como agente potencializador para melhorar a sensação de resfriamento e frescor proporcionada por um agente refrigerante. Em uma modalidade, a composição compreende um ou mais de um sal de cálcio, um sal de fitato ou outro composto fosfato ou um composto carboxila-to em combinação com um agente refrigerante diferente do mentol, de preferência do tipo mentanocarboxamida. A composição de preferência também irá conter mentol, que pode ser fornecido na composição como uma substância química única ou purificada, e/ou pela adição de óleos naturais ou extratos contendo mentol, como hortelã pimenta e menta selvagem. Compostos de fitato, fosfato e carbóxi adequados como veículos de íons de cál- cio são descritos em detalhes abaixo como aderentes aos dentes e agentes quelantes a um teor de ao menos cerca de 0,1%, em peso, na composição. Veículos de íons de cálcio eficazes para uso na presente invenção são aquelas espécies de aderente aos dentes e agentes quelantes que se ligam aos produtos solúveis produtores de cálcio que permitem o transporte através do receptor TRPM8.

Sistema de sabor O(s) agente(s) refrigerante(s) e, opcionalmente, mentol poderia ser tipicamente parte de um sistema de sabor, de preferência um que mascare de maneira eficaz quaisquer sabores e sensações desagradáveis devido a certos componentes da composição, como ativos microbicidas ou peró-xido. As composições de sabor agradável otimizam a conformidade do usuário ao uso prescrito ou recomendado dos produtos para tratamento bucal. O presente sistema de sabor pode compreender também componentes de sabor tradicionais, particularmente aqueles que são relativamente estáveis na presença de materiais veículos de produtos para tratamento bucal usuais ou excipientes. A combinação dos componentes aromatizantes selecionados com os agente(s) refrescantes(s) proporciona uma sensação refrescante de alto impacto com um perfil de sabor bastante aperfeiçoado. A composição para tratamento bucal irá compreender de cerca de 0,001% a 1,5%, em peso, de agente(s) refrigerantes diferentes do mentol. Se estiver presente, tipicamente o teor de mentol na composição final fica na faixa de cerca de 0,010% até cerca de 2,0%.

Em adição aos agente(s) refrigerante(s) acima, o sistema de sabor pode compreender ingredientes aromatizantes adicionais incluindo, mas não se limitando, a óleo de hortelã, óleo de menta selvagem, óleo de menta, óleo de gaultéria, óleo de botão de cravo-da-índia, cássia, sálvia, óleo de salsa, manjerona, limão, lima, laranja, c/s-jasmona, 2,5-dimetil-4-hidróxi-3(2H)-furanona, 5-etil-3-hidróxi-4-metil-2(5H)-furanona, vanillina, etil vanilina, anisaldeído, 3,4-metileno dióxi benzaldeído, 3,4-dimetóxi benzaldeído, 4-hidróxi benzaldeído, 2-metóxi benzaldeído, benzaldeído; cinamaldeído, hexil cinamaldeído, alfa-metil cinamaldeído, orto-metóxi cinamaldeído, alfa-amil cinamaldeídopropenil guaetol, heliotropina, 4-c/'s-heptenal, diacetil, acetato de metil-p-terc-butil fenila, mentol, salicilato de metila, salicilato de etila, acetato de 1-mentila, oxanona, alfa-irisona, cinamato de metila, cinamato de etila, cinamato de butila, butirato de etila, acetato de etila, antranilato de metila, acetato de isoamila, butirato de isoamila, caproato de alila, eugenol, eu-caliptol, timol, álcool cinâmico, octanol, octanal, decanol, decanal, álcool fenil etílico, álcool benzílico, alfa-terpinol, linalol, limoneno, citral, maltol, etil mal-tol, anetol, di-hidroanetol, carvona, mentona, β-damascenona, ionona, gama decalactona, gama nonalactona, gama undecalactona e misturas dos mesmos. Os ingredientes aromatizantes geralmente adequados são aqueles que contêm características estruturais e grupos funcionais que são menos propensos a reações de oxirredução. Estes incluem derivados de produtos químicos aromatizantes que são saturados ou contêm anéis aromáticos estáveis ou grupos éster. São adequados também os produtos químicos aromatizantes que podem sofrer alguma oxidação ou degradação, sem que isso resulte em uma alteração significativa no caráter ou perfil de sabor. Os ingredientes de sabor podem ser fornecidos na composição como produtos químicos isolados ou purificados ou pela adição de óleos ou extratos naturais que sofreram, de preferência, um tratamento de refino a fim de remover componentes que são relativamente instáveis e que podem degradar e alterar o perfil de sabor desejado, resultando em um produto menos aceitável do ponto de vista organoléptico. Agentes aromatizantes são geralmente usados nas composições em níveis de cerca de 0,001% a cerca de 5%, em peso da composição. O sistema de sabor incluirá, tipicamente, um agente adoçante. Os adoçantes adequados incluem aqueles bem conhecidos na técnica, incluindo adoçantes naturais e artificiais. Alguns adoçantes solúveis em água adequados incluem monossacarídeos, dissacarídeos e polissacarídeos como xilose, ribose, glicose (dextrose), manose, galactose, frutose (levulose), sa-carose (açúcar), maltose, açúcar invertido (uma mistura de frutose e glicose derivada de sacarose), amido parcialmente hidrolisado, sólidos de xarope de milho, di-hidrocalconas, monelina, esteviosídeos e glicirrizina. Adoçantes artificiais solúveis em água adequados incluem sais solúveis de sacarina, isto é, sais de sacarina sódica ou cálcica, sais de ciclamato, o sal de sódio, amônio ou cálcio de 3,4-di-hidro-6-metil-1,2,3-oxatiazina-4-ona-2,2-dióxido, o sal de potássio de 3,4-di-hidro-6-metil-1,2,3-oxatiazina-4-ona-2,2-dióxido (acessulfame-K), a forma de ácido livre da sacarina, e semelhantes. Outros adoçantes adequados incluem adoçantes à base de dipeptídeo, como adoçantes derivados de ácido L-aspártico, como Éster metílico de L-aspartil-L-fenilalanina (aspartame) e materiais descritos em U.S. n° 3.492.131, hidrato de L-alfa-aspartil-N-(2,2,4,4-tetrametil-3~tietanil)-D-alaninamida, metil ésteres de L-aspartil-L-fenilglicerina e L-aspartil-L-2,5, di-hidrofenil-glicina, L-aspartil-2,5-di-hidro-L-fenilalanina, L-aspartil-L-(1-ciclo-hexilen)-alanina, e similares. Também podem ser usados adoçantes solúveis em água derivados de adoçantes solúveis em água de ocorrência natural, como um derivado clorado de açúcar convencional (sacarose) conhecido, por exemplo, sob a descrição de produto de sucralose, bem como adoçantes à base de proteína como Thaumatoccous danielli (taumatina I e II). Uma composição contém, de preferência, de cerca de 0,1% a cerca de 10% de adoçante, de preferência de cerca de 0,1% a cerca de 1%, em peso da composição.

Além disso, o sistema de sabor pode incluir agentes de estímulo à salivação, agentes de aquecimento e agentes de atenuação de dor. Estes agentes estão presentes nas composições a um nível de cerca de 0,001 % a cerca de 10%, de preferência de cerca de 0,1% a cerca de 1%, em peso da composição. Os agentes de estímulo à salivação adequados à presente invenção incluem Jambu®, produzido pela Takasago. Os agentes de atenuação de dor adequados incluem benzocaína, lidocaína, óleo de botão de cra-vo-da-índia e etanol. Exemplos de agentes de aquecimento incluem etanol, ésteres de cápsico e nicotinato, como o nicotinato de benzila. O uso de agentes com efeitos de aquecimento pode, obviamente, alterar o efeito de resfriamento dos agentes refrescantes e precisará ser considerado, particularmente na otimização do teor de agentes refrescantes.

Em adição aos componentes acima descritos, as presentes composições podem compreender componentes opcionais coletivamente chamados de materiais de veículo aceitáveis para uso bucal, os quais são descritos nos parágrafos a seguir.

Materiais Veículos Aceitáveis para Uso Bucal O veículo aceitável para uso bucal compreende um ou mais ex-cipientes ou diluentes sólidos ou líquidos compatíveis, os quais são adequados para administração oral tópica. O termo "compatível", para uso na presente invenção, significa que o componentes da composição podem ser misturados sem que ocorra alguma interação que reduza substancialmente a estabilidade e/ou eficácia.

Os veículos ou excipientes da presente invenção podem incluir os componentes usuais e convencionais dos dentifrícios, géis não abrasivos, géis subgengivais, enxaguatórios bucais ou colutórios, nebulizadores bucais, gomas para mascar, pastilhas e balas para o hálito, conforme descrito com mais detalhes, mais adiante neste documento. A escolha de um veículo a ser usado é basicamente determinada pela maneira pela qual a composição será introduzida na cavidade bucal. Os materiais veículo para creme dental, gel dental ou similares incluem materiais abrasivos, agentes formadores de espuma, aglutinantes, umectantes, agentes aromatizantes e adoçantes, etc., conforme revelados, por exemplo, na Patente U.S. n° 3.988.433, para Benedict. Materiais veículos para formulações dentrifícias bifásicas são revelados nas Patentes U.S. noS 5.213.790; 5.145.666 e 5.281.410 todas para Lukacovic et al. e nas Patentes U.S. 4.849.213 e 4.528.180 para Schaeffer. Os materiais veículos para enxagua-tório oral, colutório ou nebulizador oral tipicamente incluem água, agentes aromatizantes e adoçantes, entre outros, conforme apresentado, por exemplo, na patente U.S. n° 3.988.433 para Benedict. Materiais veículos para pastilha tipicamente incluem uma base para bala; materiais veículo para goma de mascar incluem uma base de goma, agentes aromatizantes e adoçantes, como, por exemplo, a Patente U.S. n° 4.083.955, para Grabenstetter et al. Os materiais veículos para sachês tipicamente incluem uma bolsa do tipo sachê, agentes aromatizantes e adoçantes. Para géis subgengivais usados para a aplicação de ativos nas bolsas periodontais ou ao redor das bolsas periodontais, é escolhido um "veículo para gel subgengival" conforme apresentado, por exemplo, nas patentes U.S. noS 5.198.220 e 5.242.910 ambas para Damani. Os veículos adequados à preparação das composições da presente invenção são bem conhecidos na técnica. Sua seleção dependerá de considerações secundárias como gosto, custo, estabilidade durante o armazenamento, etc.

As composições da presente invenção podem, também, estar sob a forma de géis não abrasivos e géis subgengivais, os quais podem ser aquosos ou não aquosos. Em mais um outro aspecto, a invenção apresenta um implemento dental impregnado com a presente composição. O implemento dental compreende um implemento para contato com os dentes e outros tecidos da cavidade bucal, estando impregnado com a presente composição. O implemento dental pode ser impregnado com fibras incluindo fio ou fita dental, lascas, tiras, películas e fibras poliméricas.

Em uma modalidade, as composições da presente invenção estão sob a forma de dentifrícios, como cremes, géis e pós dentais. Componentes de tais cremes dentais e géis dentais geralmente incluem um ou mais dentre um abrasivo dental (de cerca de 6% a cerca de 50%), um tensoativo (de cerca de 0,5% a cerca de 10%), um agente espessante (de cerca de 0,1% a cerca de 5%), um umectante (de cerca de 10% a cerca de 55%), um agente aromatizante (de cerca de 0,04% a cerca de 2%), um agente adoçante (de cerca de 0,1 % a cerca de 3%), um agente corante (de cerca de 0,01 % a cerca de 0,5%) e água (de cerca de 2% a cerca de 45%). Tal pasta dental ou gel dental pode também incluir um ou mais dos agentes anticárie (de cerca de 0,05% a cerca de 0,3% como íon de fluoreto) e um agente anticálculo (de cerca de 0,1% a cerca de 13%). É claro que os pós dentais contêm, substancialmente, apenas componentes não líquidos.

Outras modalidades da presente invenção consistem em produtos líquidos, inclusive enxaguatórios bucais ou colutórios, nebulizadores bu-cais, soluções dentais e fluidos para irrigação. Os componentes de tais enxaguatórios e nebulizadores bucais tipicamente incluem um ou mais de água (de cerca de 45% a cerca de 95%), etanol (de cerca de 0% a cerca de 25%), um umectante (de cerca de 0% a cerca de 50%), um tensoativo (de cerca de 0,01% a cerca de 7%), um agente aromatizante (de cerca de 0,04% a cerca de 2%), um agente adoçante (de cerca de 0,1% a cerca de 3%), e um agente corante (de cerca de 0,001% a cerca de 0,5%). Esses enxaguatórios e nebulizadores bucais podem também incluir um ou mais de um agente anti-cáries (de cerca de 0,05% a cerca de 0,3% como íon de fluoreto) e um agente anticálculo (de cerca de 0,1% a cerca de 3%). Componentes das soluções dentais geralmente incluem um ou mais de água (de cerca de 90% a cerca de 99%), conservante (de cerca de 0,01% a cerca de 0,5%), agente espes-sante (de 0% a cerca de 5%), agente aromatizante (de cerca de 0,04% a cerca de 2%), agente adoçante (de cerca de 0,1% a cerca de 3%), e tensoativo (de 0% a cerca de 5%).

Os tipos de veículos ou excipientes aceitáveis para uso bucal que podem ser incluídos nas composições da presente invenção, juntamente com alguns exemplos não limitadores específicos, são discutidos nos parágrafos a seguir.

Fonte de fluoreto É comum ter um composto de fluoreto solúvel em água presente em dentrifícios e outras composições orais em uma quantidade suficiente para fornecer uma concentração de íon de fluoreto na composição, e/ou quando ele é usado de cerca de 0,0025% a cerca de 5,0% em peso, de preferência de cerca de 0,005% a cerca de 2,0% em peso, para proporcionar eficácia anti-cárie. Uma ampla variedade de materiais que produzem íons de fluoreto pode ser empregada como fonte de fluoreto solúvel nas presentes composições. Exemplos de materiais produtores de íons de fluoreto adequados são encontados na Patente U.S. n° 3.535.421 para Briner et al. e patente U.S. n° 3.678.154 para Widder et al. As fontes de íon de fluoreto representativas incluem: fluoreto estanhoso, fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, monofluorfosfato de sódio, fluoreto de índio, fluoreto de amina e muitos outros.

Abrasivos Os abrasivos dentais úteis nas composições da presente inven- ção incluem muitos materiais diferentes. É preciso que material selecionado seja compatível com a composição de interesse e não cause abrasão excessiva à dentina. Os abrasivos adequados incluem, por exemplo, sílicas, inclusive géis e precipitados, polimetafosfato de sódio insolúvel, alumina hidratada, carbonato de cálcio, ortofosfato diidrato de dicálcio, pirofosfato de cálcio, fosfato tricálcio, polimetafosfato de cálcio e materiais abrasivos resinosos, como produtos de condensação particulados de ureia e formaldeído.

Outra classe de abrasivos para uso nas presentes composições são as resinas polimerizadas termofixas particuladas, conforme descrito na Patente U.S. n° 3.070.510 concedida a Cooley & Grabenstetter. As resinas adequadas incluem, por exemplo, melaminas, fenólicas, ureias, melamina-ureias, melamina-formaldeídos, ureia-formaldeído, melamina-ureia-formaldeídos, epóxidos reticulados e poliésteres reticulados.

Abrasivos dentais à base de sílica, de diversos tipos, são preferenciais em decorrência de seus benefícios únicos de excepcional limpeza dos dentes e desempenho de polimento sem abrasão indevida do esmalte ou da dentina. Os materiais para polimento abrasivo à base de sílica da presente invenção, assim como outros abrasivos, geralmente têm um tamanho médio de partícula na faixa de entre cerca de 0,1 a cerca de 30 mícrons, e de preferência de cerca de 5 a cerca de 15 mícrons. O abrasivo pode ser sílica precipitada ou géis de sílica, como os xerogéis de sílica descritos em Pader et al., Patente U.S. n° 3.538.230 e DiGiuIio, Patente U.S. n° 3.862.307. Exemplos incluem os xerogéis de sílica disponíveis sob o nome comercial "Syloid" por W.R. Grace & Company, Davison Chemical Division e materiais de sílica precipitada como aqueles comercializados por J. M. Huber Corporation sob o nome comercial de Zeodent®, particularmente as sílicas que possuem a designação Zeodent® 119, Zeodent® 118, Zeodent® 109 e Zeodent® 129. Os tipos de abrasivos dentais à base de sílica úteis aos cremes dentais da presente invenção são descritos com mais detalhes em Wason, Patente U.S. 4.340.583, concedida no dia 29 de julho de 1982; e nas Patentes US comumente atribuídas noS 5.603.920; 5.589.160; 5.658.553; 5.651.958 e 6.740.311.

As misturas de abrasivos podem ser usadas como misturas dos diversos graus de abrasivos à base de sílica Zeodent® listados acima. A quantidade total de abrasivo nas composições dentifrícias desta invenção tipicamente variam de cerca de 6% a cerca de 70%, em peso,; pastas dentais, de preferência, contém de cerca de 10% a cerca de 50% de abrasivos, em peso da composição. As composições de solução dental, nebulizador oral, enxaguatório oral e gel não abrasivo da presente invenção tipicamente contêm pouco ou nenhum abrasivo.

Fonte de peróxido As presentes composições podem conter opcionalmente uma fonte de peróxido por seus muitos benefícios à cavidade bucal. Há muito já foi reconhecido que o peróxido de hidrogênio e outros agentes contendo pe-roxigênio são eficazes em tratamentos curativos e/ou profiláticos de cáries, placa dental, gengivite, periodontite, odor bucal, manchas nos dentes, úlceras aftosas recorrentes, irritação da dentadura, lesões de aparelhos ortodôn-ticos, cirurgia pós-extração e pós-periodontia, lesões bucais traumáticas e infecções da mucosa, estomatite herpética e similares. Os agentes contendo peróxido exercem na cavidade oral uma ação quimiomecânica, gerando milhares de mini bolhas de oxigênio produzidas pela interação com o tecido e as enzimas salivares. A ação de bochecho de um enxaguatório bucal melhora ou acentua esta ação quimiomecânica inerente. Esta ação é recomendada para aplicação de outros agentes na fenda gengival infectada. Os enxa-guatórios bucais com peróxido evitam a colonização e multiplicação de bactérias anaeróbicas conhecidas como associadas a uma doença periodontal. No entanto, as composições contendo peróxido de hidrogênio ou outros compostos que liberam peróxido geralmente causam gosto e sensação desagradáveis na boca. Essas sensações foram descritas como picantes, de alfinetadas e irritantes, similares àquelas experimentadas quando a língua entra em contato com sabores fortes ou com líquidos altamente carbonatados, como "club soda". Além disso, os peróxidos interagem com outros exci-pientes comuns, e tendem a ser instáveis durante o armazenamento, perdendo continuamente a capacidade de liberação de ativo ou de geração de oxigênio ao longo de períodos de tempo relativamente curtos, tendendo a diminuir ou destruir a função desejada de tais excipientes. Entre tais excipi-entes estão os aromatizantes, os materiais sensoriais e os agentes corantes adicionados para acentuar a aceitabilidade do produto para tratamento bu-cal.

As fontes de peróxido incluem compostos de peróxido, perbora-tos, percarbonatos, peroxiácidos, persulfatos e combinações dos mesmos. Os compostos de peróxido adequados incluem peróxido de hidrogênio, peróxido de ureia, peróxido de cálcio, peróxido de sódio, peróxido de zinco e misturas dos mesmos. Um percarbonato preferencial é o percarbonato de sódio. Os persulfatos preferenciais são as oxonas. As fontes de peróxido preferenciais para uso em formulações de dentifrício incluem o peróxido de cálcio e o peróxido de ureia. O peróxido de hidrogênio e o peróxido de ureia são preferenciais para uso em formulações de enxaguatório bucal. As quantidades apresentadas a seguir representam a quantidade de matéria-prima de peróxido, embora a fonte de peróxido possa conter outros ingredientes além da matéria-prima de peróxido. A presente composição pode conter de cerca de 0,01% a cerca de 30%, de preferência de cerca deabout 0,1% a cerca de 10%, e mais preferivelmente de cerca de 0,5% a cerca de 5% de uma fonte de peróxido, em peso da composição.

Agente anticálculo As presentes composições podem, opcionalmente, incluir um agente anticálculo, como um sal de pirofosfato como uma fonte de íon de pirofosfato, que tem atividade quelante. Agentes quelantes são conhecidos na técnica para atrasar a formação de cálculos e para remover cálculos após ele se formar. A abordagem química à inibição de formação de cálculo geralmente envolve a quelação do íon de cálcio e/ou a inibição do crescimento de cristais, o que evita a formação de cálculo e/ou decompõe o cálculo maduro mediante a remoção de cálcio. Além disso, agentes quelantes podem, em princípio, remover manchas pela ligação às superfícies dos dentes, por meio disso deslocando os resíduos de cor ou cromogênios. Os sais de pirofosfato úteis nas presentes composições incluem os sais de metal di-alcalino pirofosfato, os sais de pirofosfato de metal tetra-alcalino, e misturas dos mesmos. Di-hidrogeno pirofosfato dissódico (Na2H2P207), pirofosfato de te-trassódio (Na4P207), e pirofosfato de tetrapotássico (K4P2O7O na forma não hidratada ou na forma hidratada, são as espécie preferenciais. Na composições da presente invenção, o sal de pirofosfato pode estar presente em uma de três maneiras: predominantemente dissolvido, predominantemente não dissolvido ou uma mistura de pirofosfato dissolvido e não dissolvido.

Composições que compreendem predominantemente pirofosfato dissolvido referem-se às composições onde ao menos uma fonte de íons de pirofosfato está em uma quantidade suficiente para fornecer ao menos cerca de 1,0% de íons de pirofosfato livres. A quantidade de íons de pirofosfato livres pode ser de cerca de 1% a cerca de 15%, de cerca de 1,5% a cerca de 10% em uma modalidade, e de cerca de 2% a cerca de 6% em outra modalidade. Os íons de pirofosfatos livres podem estar presentes em diversos estados protonados, dependendo do pH da composição.

As composições que compreendem pirofosfato predominantemente não dissolvido referem-se às composições contendo não mais do que cerca de 20% do sal de pirofosfato total dissolvido na composição, de preferência menos que cerca de 10% do pirofosfato total dissolvido na composição. O sal de pirofosfato tetrassódico é o sal de pirofosfato preferencial nessas composições. O pirofosfato tetrassódico pode estar sob a forma de sal anidro ou de decaidrato, ou de qualquer outra espécie estável em forma sólida nas composições dentifrícias. O sal está sob a forma de partícula sólida, a qual pode estar em estado cristalino e/ou amorfo, com o tamanho de partícula do sal sendo, de preferência, suficientemente pequeno para ser esteticamente aceitável e prontamente solúvel durante o uso. A quantidade de sal de pirofosfato útil para fazer estas composições é qualquer quantidade eficaz de controle de tártaro, geralmente de cerca de 1,5% a cerca de 15%, de preferência de cerca de 2% a cerca de 10%e, com a máxima preferência, de cerca de 3% a cerca de 8%, em peso, da composição dentifrícia.

As composições podem, também, compreender uma mistura de sais de pirofosfato dissolvidos e não dissolvidos. Podem ser usados qual- quer um dos sais de pirofosfato acima mencionados.

Os sais de pirofosfato são descritos com mais detalhes em Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, Terceira Edição, Volume17, Wiley-lnterscience Publishers 1982).

Os agentes opcionais a serem usados em lugar de, ou em combinação com o sal de pirofosfato incluem tais materiais conhecidos como polímeros aniônicos sintéticos, inclusive poliacrilatos e copolímeros de ani-drido ou ácido maleico e vinil éter de metila, por exemplo, Gantrez), conforme descrito, por exemplo, na Patente U.S. 4.627.977, para Gaffar et al., assim como, por exemplo, ácido poliamino propano sulfônico (AMPS), difosfo-natos (por exemplo, EHDP; AHP), polipeptídeos (como ácidos poliaspártico e poliglutâmico), e misturas dos mesmos.

Agente aderente aos dentes A presente invenção pode incluir um agente aderente aos dentes, como agentes ativos de superfície polimérica (PMSAs), os quais são polieletrólitos, mais especificamente, polímeros aniônicos. Os PMSAs contêm grupos aniônicos, por exemplo fosfato, fosfonato, carbóxi ou misturas dos mesmos e, dessa forma, têm a capacidade de interagir com entidades catiônicas ou positivamente carregadas. O descritor "mineral" se destina a comunicar que a atividade de superfície ou a aderência do polímero se refere a superfícies minerais com minerais de fosfato de cálcio ou dentes. PMSAs são úteis nas presentes composições devido aos seus muitos benefícios, como prevenção de manchas. Acredita-se que os PMSAs proporcionem um benefício de prevenção de manchas devido a sua reativi-dade ou aderência a superfícies minerais ou de dente, resultando na dessor-ção de porções de indesejáveis proteínas da película adsorvidas, em particular aquelas associadas à ligação de resíduos de cor que mancham os dentes, desenvolvimento de cálculos e atração de espécies microbianas indesejáveis. A retenção desses PMSAs sobre os dentes pode, também, impedir o acúmulo de manchas devido à perturbação dos sítios de ligação dos resíduos de cor sobre as superfícies dentais.

Acredita-se que também seja útil a capacidade dos PMSAs para ligação a ingredientes promotores de manchas em produtos para tratamento bucal, como íons estanhosos e microbicidas catiônicos. O PMSA proporciona, também, efeitos de condicionamento da superfície dental, o que produz efeitos desejáveis sobre as propriedades termodinâmicas da superfície e sobre as propriedades da película de superfície, que conferem uma estética de sensação de limpeza acentuada, tanto durante o enxágue ou a escova-ção como, o que é da máxima importância, em seguida aos mesmos. Muitos desses agentes poliméricos também são conhecidos por proporcionar benefícios de controle de tártaro quando incluídos em composições bucais, obtendo-se, consequentemente, uma otimização tanto na aparência dos dentes como em sua impressão tátil para os consumidores.

Os efeitos de superfície desejados podem incluir: 1) criação de uma superfície dental hidrofílica imediatamente após o tratamento; e 2) manutenção dos efeitos de condicionamento da superfície e controle da formação de película por longos períodos em seguida ao uso do produto, inclusive após a escovação ou o enxágue, e ao longo de períodos mais longos. O efeito da criação de uma superfície hidrofílica aumentada pode ser medido em termos de uma diminuição relativa nos ângulos de contato com a água. É importante observar que a superfície hidrofílica é mantida na superfície dental por um período prolongado após o uso do produto.

Os PMSA's incluem qualquer agente que apresente forte afinidade pela superfície dental, deposite uma camada ou revestimento de polímero sobre a mesma, e produza os efeitos desejados de modificação de superfície. Exemplos adequados destes polímeros são os polieletrólitos, como polímeros fosforilados condensados; polifosfonatos; copolímeros de mo-nômeros contendo fosfato ou fosfonato, ou polímeros com outros monôme-ros, como monômeros etilenicamente insaturados e aminoácidos, ou com outros polímeros, como proteínas, polipeptídeos, polissacarídeos, po-li(acrilato), poli(acrilamida), poli(metacrilato), poli(etacrilato), poli(metacrilato de hidróxi alquila), poli(álcool vinílico), poli(anidrido maléico), poli(maleato) poli(amida), poli(etileno amina), poli(etileno glicol), poli(propileno glicol), po-li(acetato de vinila) e poli(cloreto de vinil benzila); policarboxilatos e políme- ros carbóxi-substituídos; e misturas dos mesmos. Agentes ativos de superfície minerais poliméricos adequados incluem os polímeros de álcool carbóxi-substituídos descritos nas Patentes U.S. n° 5.292.501; 5.213.789, 5.093.170; 5.009.882; e 4.939.284; todas para Degenhardt et al. e os polímeros deriva-tizados com difosfonato na Patente U.S. 5.011.913 para Benedict et al; Os polímeros aniônicos sintéticos incluindo os poliacrilatos e os copolímeros de anidrido ou ácido maleico e vinil éter de metila (por exemplo, Gantrez), conforme descritos, por exemplo, na Patente U.S. 4.627.977, para Gaffar et al. Um polímero preferencial é o ácido poliacrílico modificado de difosfonato. Os polímeros com atividade precisam ter suficiente propensão para ligação à superfície para dessorver as proteínas da película e permanecer fixados às superfícies esmaltadas. Para superfícies dentais, são preferenciais os polímeros com funções fosfato ou fosfonato na cadeia terminal ou lateral, embora outros polímeros com atividade de ligação a minerais possam se mostrar eficazes, dependendo da afinidade para adsorção.

Exemplos adicionais de agentes ativos de superfície mineral poliméricos adequados contendo fosfonatos incluem os polímeros difosfonatos geminais apresentados como agentes anticálculo na Patente U.S. n°. 4.877.603, concedida a Degenhardt et al.; copolímeros contendo grupo fosfonato revelados na US 4.749.758 para Dursch et al. e na GB 1.290.724 (ambas atribuídas a Hoechst) adequadas para uso em composições detergentes e de limpeza; e os copolímeros e cotelômeros úteis em aplicações que incluem inibição de formação de escamas e de corrosão, revestimentos, cimentos e resinas de troca iônica na US 5.980.776 concedida a Zakikhani et al. e na Patente US 6.071.434 concedida a Davis et al. Polímeros adicionais incluem os copolímeros solúveis em água do ácido vinilfosfônico e do ácido acrílico bem como sais dessas substâncias apresentados em GB 1.290.724, sendo que os copolímeros contêm de cerca de 10% a cerca de 90%, em peso, do ácido vinilfosfônico e de cerca de 90% a cerca de 10%, em peso, do ácido acrílico, mais particularmente em que os copolímeros têm uma razão entre o peso deo ácido vinilfosfônico e ácido acrílico de 70% de ácido vinilfosfônico para 30% de ácido acrílico; 50% de ácido vinilfosfônico para 50% de ácido acrílico; ou 30% de ácido vinilfosfônico para 70% de ácido acrílico. Outros polímeros adequados incluem os polímeros solúveis em água apresentados por Zakikhani e Davis preparados pela copolimerização de monômeros de difosfonato ou polifosfonato que tem uma ou mais ligações C=C insaturadas (por exemplo, ácido vinilideno-1,1-difosfônico e ácido 2-(hidróxi fosfinil)etilideno-1,1-difosfônico), com ao menos um outro composto que tem ligações C=C insaturadas (por exemplo, monômeros de acrilato e metacrilato), como aqueles tendo a seguinte estrutura: 1. Cotelômero de ácido acrílico e ácido 2-(hidróxi fosfinil)etilideno-1.1-difosfônico. com a seguinte estrutura: 2. Copolímero de ácido acrílico e ácido vinil difosfônico com a seguinte estrutura: Os polímeros adequados incluem os polímeros de difosfona-to/acrilato disponíveis junto a Rhodia sob a designação ITC 1087 (PM médio 3000-60.000) e Polímero 1154 (PM médio 6.000-55.000).

Um PMSA preferencial será estável na presença de outros componentes da composição para tratamento bucal, como fluoreto iônico e íons metálicos. São preferenciais, também, os polímeros que apresentam hidróli-se limitada em formulações com alto teor de água, permitindo assim uma formulação de dentifrício ou enxaguatório bucal simples e de fase única. Caso o PMSA não tenha essas propriedades de estabilidade, uma opção é usar uma formulação em fase dual, com o agente ativo de superfície mineral polimérico separado do fluoreto ou de outros componentes incompatíveis. Uma outra opção é formular composições não aquosas, essencialmente não aquosas ou com teor de água limitado, para minimizar a reação entre o PMSA e outros componentes.

Um PMSA preferencial é um polifosfato. Um polifosfato é geralmente compreendido como consistindo em duas ou mais moléculas de fosfato dispostas primariamente em uma configuração linear, embora alguns derivados cíclicos possam estar presentes. Embora os pirofosfatos (n=2) sejam tecnicamente polifosfatos, os polifosfatos desejados são aqueles que têm cerca de três ou mais grupos fosfato de modo que a adsorção de superfície em concentrações eficazes produz funções fosfato não ligadas suficientes, que melhoram a carga aniônica da superfície assim como o caráter hidrofíli-co das superfícies. Os sais inorgânicos de polifosfato desejados incluem tri-polifosfato, tetrapolifosfato e hexametafosfato, entre outros. Os polifosfatos maiores que tetrapolifosfato usualmente ocorrem como materiais vítreos amorfos. São preferenciais nas presentes composições os polifosfatos lineares que têm a fórmula: X0(XP03)nX em que X é sódio, potássio ou amônio e n é em média de cerca de 3 a cerca de 125. Polifosfatos preferenciais são aqueles tendo em média de cerca de 6 a cerca de 21, como aqueles comercialmente conhecidos como Sodaphos (n=6), Hexaphos (n=13), e Glass H (n«21) e produzidos pela FMC Corporation e Astaris. Esses polifosfatos podem ser usados por si sós ou em combinações. Os polifosfatos são suscetíveis à hidrólise em formulações com alto teor de água em pH ácido, particularmente com pH abaixo de 5. Dessa forma, é preferencial usar polifosfatos de cadeia mais longa, particularmente Glass H com um comprimento de cadeia médio de cerca de 21. Acredita-se que esses polifosfatos de cadeia mais longa produzam, ao serem submetidos a hidrólise, polifosfatos com cadeias mais curtas, que ainda assim são eficazes para depositar-se sobre os dentes e proporcionar um benefício de prevenção de manchas.

Outros compostos polifosforilados podem ser usados em adição a, ou em vez de, polifosfato, em particular compostos de inositol polifosfori-lado como ácido fítico, mio-inositol pentacis(di-hidrogeno fosfato), mio-inositol tetracis(di-hidrogeno fosfato), mio-inositol tetracis(di-hidrogeno fosfato) e um sal de metal alcalino, de metal alcalinoterroso ou de amônio dos mesmos. É preferencial na presente invenção o ácido fítico, também conhecido como mioinositol 1,2,3,4,5,6-hexacis (di-hidrogeno fosfato) ou ácido inositol hexafosfórico, e seus sais de metal alcalino, de metal alcalino-terroso ou de amônio. Na presente invenção, o termo "fitato" inclui o ácido fítico e seus sais, bem como os outros compostos de inositol polifosforilado.

Ainda outros compostos de compostos organofosfato ativos de superfície úteis como agentes aderentes aos dentes incluem os mono, di ou triésteres de fosfato representados pela estrutura geral a seguir sendo que Z1, Z2, ou Z3 podem ser idênticos ou diferentes, ao menos um sendo uma porção orgânica, de preferência selecionada a partir de um grupo alquila ou alquenila linear ou ramificado de 6 a 22 átomos de carbono, opcionalmente substituídos por um ou mais grupos fosfato; alquila ou alquenila alcoxilada, (poli)sacarídeo, grupo poliol ou poliéter.

Alguns agentes preferenciais incluem ésteres de fosfato de alquila ou alquenila representados pela seguinte estrutura: em que R1 representa um grupo alquila ou alquenila linear ou ramificado, de 6 a 22 átomos de carbono, opcionalmente substituídos por um ou mais grupos fosfato; nem, são individualmente e separadamente, 2 a 4, e a e b, individualmente e separadamente, são 0 a 20; Z2 e Z3 podem ser idênticos ou diferentes, cada um representa hidrogênio, metal alcalino, amônio, alquila-mina protonada ou alquilamina funcional protonada como uma alcanolamina, ou um grupo R1—(OCnH2n)a(OCmH2m)b· Exemplos de agentes preferenciais incluem fosfatos de mono- di- e trialquila e alquil (poli)alcóxi como fosfato de dodecila, fosfato de laurila; fosfato de lauret-1 ; fosfato de lauret-3; fosfato de lauret-9; fosfato de dilauret-10; fosfato de trilauret-4; fosfato de C12-18 PEG-9 bem como sais dessas substâncias. Muitos são disponíveis comercialmen- te junto à fornecedores incluindo Croda; Rhodia; Nikkol Chemical; Sunjin; Alzo; Huntsman Chemical; Clariant e Cognis. Alguns agentes preferenciais são poliméricos; por exemplo, aqueles que contêm grupos alcóxi com repetição como porção polimérica, em particular 3 ou mais grupos etóxi, propóxi, isopropóxi ou butóxi.

Agentes de organofosfato polimérico adequados adicionais incluem fosfato de dextrano, fosfato de poliglicosídeo, fosfato de alquilpoligli-cosídeo, fosfato de poliglicerila, fosfato de alquil poliglicerila, fosfatos de po-liéter e fosfatos de poliol alcoxilado. Alguns exemplos específicos são fosfato de PEG, fosfato de PPG, fosfato de alquila PPG, fosfato de PEG/PPG, fosfato de alquila PEG/PPG, fosfato de PEG/PPG/PEG, fosfato de dipropileno glicol, fosfato de PEG glicerila, fosfato de PBG (polibutileno glicol), fosfato de PEG ciclodextrina, fosfato de PEG sorbitan, fosfato de PEG alquil sorbitan e fosfato de PEG metil glicosídeo.

Fosfatos não poliméricos adequados adicionais incluem fosfato de alquil monoglicerídeo, fosfato de alquil sorbitano, fosfato de alquil metil glicosídeo, fosfato de alquil sacarose. A quantidade de agente aderente aos dentes será tipicamente de cerca de 0,1% a cerca de 35%, em peso, da composição oral total. Em formulações de dentifrício, a quantidade é, de preferência, de cerca de 2% a cerca de 30%, com mais preferência de cerca de 5% a cerca de 25%e, com a máxima preferência, de cerca de 6% a cerca de 20%. Em composições de enxaguatório bucal, a quantidade de agente aderente aos dentes é, de preferência, de cerca de 0,1% a 5% e, com mais preferência, de cerca de 0,5% a cerca de 3%.

Além de criar efeitos de modificação de superfície, o agente aderente aos dentes pode também funcionar para solubilizar sais insolúveis. Por exemplo, descobriu-se que o Glass H solubiliza sais estanhosos insolúveis. Dessa forma, em composições contendo fluoreto estanoo, por exemplo, Glass H contribui para reduzir manchamento devido ao estanhoso.

Agentes quelantes As presentes composições podem, opcionalmente conter agen- tes quelantes, também chamados de sequestrastes, muitos dos quais também têm atividade anticálculo. O uso de agentes quelantes em produtos para tratamento bucal é vantajoso pelas suas capacidades de complexar com o cálcio, como é encontrado nas paredes celulares das bactérias. Os agentes quelantes podem, também, perturbar o desenvolvimento de placa mediante a remoção do cálcio das pontes de cálcio que ajudam a manter intacta essa biomassa. No entanto, não é desejável usar um agente quelante com uma afinidade muito alta por cálcio, já que isso pode resultar em desmineraliza-ção dos dentes, o que é contrário aos objetivos e intenções da presente invenção. Os agentes quelantes adequados terão, geralmente, uma constante de ligação ao cálcio de cerca de 101 ate 105 para fornecer uma limpeza otimizada com formação de placa e cálculo reduzida. Os agentes quelantes têm, também, a capacidade de formar complexos com íons metálicos e, portanto, ajudam a evitar seus efeitos adversos sobre a estabilidade ou a aparência dos produtos. A quelação de íons, como ferro ou cobre, ajuda a retardar a deterioração por oxidação dos produtos finais.

Devido ao fato de os agentes quelantes se ligarem ao cálcio, suas presenças na composição podem afetar a disponibilidade dos íons de cálcio para fornecer o efeito potencializador refrigerante. O nível da fonte de cálcio na composição pode, consequentemente, precisar ser ajustado, dependendo do agente quelante usado. O agente quelante ideal para as presentes composições seria agentes que têm capacidade de ligação ao cálcio e que também funcionam como agente de solubilização de cálcio e transporte através dos canais iônicos receptores. Tais agentes incluem compostos de fosfato solúveis, como fitatos e polifosfatos lineares apresentando três ou mais grupos fosfato como descrito acima, incluindo tripolifosfato, tetrapolifos-fato e hexametafosfato, dentre outros. Polifosfatos preferenciais são aqueles que têm o número de grupos fosfato em média de cerca de 6 a cerca de 21, como aqueles comercialmente conhecidos como Sodaphos (n=6), Hexaphos (n«13), e Glass H (n«21). A quantidade de agente quelante nas composições dependerá do agente quelante usado e tipicamente será de ao menos cerca de 0,1% a cerca de 20%, de preferência de cerca de 0,5% a cerca de 10 % e, com mais preferência, de cerca de 1,0% a cerca de 7%.

Ainda outros compostos de fosfato que são úteis na presente invenção pelas capacidade de se ligar, solubilizar e transportar cálcio são os compostos de orgnaofosato ativos de superfície descirtos acima útil como agentes aderentes aos dentes incluindo mono, di ou triésteres de fosfato orgânico.

Outros exemplos de agentes quelantes adequados são glucona-to e citrato de sódio ou de potássio; combinação de ácido cítrico/citrato de metal alcalino, tartarato dissódico, tartarato dipotássico, tartarato de potássio e sódio, hidrogênio tartarato de sódio, hidrogênio tartarato de potássio; e misturas dos mesmos.

Ainda outros agentes quelantes adequados ao uso na presente invenção são os policarboxilatos poliméricos aniônicos. Tais materiais são bem conhecidos na técnica, sendo utilizados sob a forma de seus ácidos livres ou sais de amônio ou de metais alcalinos solúveis em água parcialmente ou preferivelmente totalmente neutralizados (por exemplo, potássio, e de preferência sódio). Exemplos são copolímeros 1:4 a 4:1 do anidrido ou ácido maleico com outro monômero etilenicamente insaturado polimerizável, de preferência éter metil vinílico (metoxietileno) apresentando um peso molecular (P.M.) de cerca de 30.000 a cerca de 1.000.000. Esses copolímeros estão disponíveis, por exemplo, como Gantrez® AN 139 (P.M. 500.000), AN 119 (P.M. 250.000) E S-97 GRAU FARMACÊUTICO (P.M. 70.000), de GAF Chemicals Corporation.

Outros policarboxilatos poliméricos operacionais incluem os copolímeros 1:1 do anidrido maleico com acrilato de etila, metacrilato de hidróxi etila, N-vinil-2-pirrolidona, ou etileno, o último sendo disponível, por exemplo, como Monsanto EMA n° 1103, P.M. 10.000 e Grau EMA 61, e copolímeros 1:1 do ácido acrílico com metacrilato de metila ou de hidróxi etila, acrilato de metila ou de etila, éter isobutil vinílico ou N-vinil-2-pirrolidona.

Policarboxilatos poliméricos operacionais adicionais são descritos na Patente U.S. 4.138.477, 6 de fevereiro de 1979 concedida a Gaffar e a Patente U.S. 4.183.914, de 15 de janeiro de 1980 concedida a Gaffar et al. e incluem copolímeros de anidrido maleico com estireno, isobutileno ou éter etil vinílico; ácidos poliacrílicos, poliitacônicos e polimaleicos; e oligômeros suifoacrílicos de P.M. tão baixo quanto 1.000 disponível como Uniroyal ND-2.

Outros agentes ativos As presentes composições podem, opcionalmente, incluir outros agentes ativos, como agentes microbicidas. Dentre esses agentes estão incluídos os antimicrobianos não catiônicos insolúveis em água, como éteres difenílicos halogenados, compostos fenólicos incluindo fenol e seus homólogos, mono e polialquila e halofenóis aromáticos, resorcinol e seus derivados, compostos bisfenólicos e salicilanilidas halogenadas, ésteres benzoicos e carbanilidas halogenadas. Microbicidas solúveis em água incluem sais de amônio quaternário e sais de bis-biguanido, e monofosato de triclosano. Os agentes à base de amônio quaternário incluem aqueles em que um ou dois dos substitutos no nitrogênio quaternário têm um comprimento da cadeia carbônica (tipicamente um grupo alquila) de cerca de 8 a cerca de 20, tipicamente de cerca de 10 a cerca de 18 átomos de carbono, enquanto que os substituintes remanescentes (tipicamente grupo alquila ou benzila) têm um número mais baixo de átomos de carbono, como de cerca de 1 a cerca de 7 átomos de carbono, tipicamente grupos metila ou etila. brometo de dodecil trimetil amônio, cloreto de tetradecilpiridínio, brometo de domifeno, cloreto de N-tetradecil-4-etil piridínio, brometo de dodecil dimetil (2-fenóxi etil) amônio, cloreto de benzil dimetil estearil amônio, cloreto de cetil piridínio, 5-amino-1,3-bis(2-etil-hexil)-5-meti hexa-hídropirimidina quaternizada, cloreto de ben-zalcônio, cloreto de benzetônio e metil cloreto de benzetônio são exemplifi-cadores de agentes bactericidas à base de amônio quaternário típicos. Outros compostos são bis[4-(R-amino)-1-piridínio]alcanos, conforme revelado na Patente U.S. n°4.206.215 concedida a Bailey. Outros microbicidas como sais de cobre, sais de zinco e sais estanhosos podem, também, ser incluídos. Também úteis são as enzimas incluindo endoglicosidase, papaína, dex-tranase, mutanase e misturas das mesmas. Tais agentes são descritos na Patente U.S. 2.946.725 concedida a Norris et al. e na Patente U.S. 4.051.234 concedida a Gieske et al. Os agentes microbicidas preferenciais incluem sais de zinco, sais estanhosos, cloreto de cetilpiridínio, clorexidina, triclosano, monofosfato de triclosano e óleos aromatizantes como timol. Tri-closano e outros agentes desse tipo são apresentados em Parran, Jr. et al, na patente U.S. 5.015.466, e na Patente U.S. 4.894.220 concedida a Nabi et al. Esses agentes proporcionam benefícios antiplaca e estão, tipicamente, presentes a teores de cerca de 0,01% a cerca de 5,0%, em peso da composição.

Outro agente ativo opcional que pode ser adicionado às presentes composições consiste em um agente de dessensibilização dentinal para controle da hipersensibilidade, como sais de potássio, cálcio, estrôncio e estanho, incluindo nitrato, cloreto, fluoreto, fosfatos, pirofosfato, polifosfato, citrato, oxalato e sulfato.

Tensoativos As presentes composições podem, também, compreender tensoativos, também conhecidos como agentes formadores de espuma. Os tensoativos adequados são os razoavelmente estáveis e formam espuma em uma ampla faixa de pH. O tensoativo pode ser aniônico, não iônico, anfo-térico, zwiteriônico, catiônico ou misturas dos mesmos.

Os tensoativos aniônicos úteis à presente invenção incluem os sais de sulfatos de alquila solúveis em água tendo de 8 a 20 átomos de carbono no radical alquila (por exemplo, sulfato de alquila sódico) e os sais solúveis em água de monoglicerídeos sulfonatados dos ácidos graxos tendo de 8 a 20 átomos de carbono O lauril sulfato de sódio (SLS) e os coco monogli-cerídeo sulfonatos de sódio são exemplos de tensoativos aniônicos desse tipo. Outros tensoativos aniônicos adequados são os sarcosinatos, como lauroil sarcosinato de sódio, tauratos, lauril sulfoacetato de sódio, lauroil ise-tionato de sódio, lauret carboxilato de sódio e dodecil benzeno sulfonato de sódio Misturas de tensoativos aniônicos também podem ser empregadas. Muitos tensoativos aniônicos adequados são apresentados por Agrícola et al, Patente U.S. 3.959.458. A presente composição compreende, tipicamente, um tensoativo aniônico a um teor de cerca de 0,025% a cerca de 9%, de cerca de 0,05% a cerca de 5% em algumas modalidades, e de cerca de 0,1% a cerca de 1% em outras modalidades.

Um outro tensoativo adequado é selecionado do grupo consistindo em tensoativos à base de sarcosinato, tensoativos à base de isetionato e tensoativos à base de taurato. São preferenciais, para uso na presente invenção, os sais de metal alcalino ou de amônio desses tensoativos, como os sais de sódio e potássio dos seguintes: sarcosinato de lauroíla, sarcosinato de miristoíla, sarcosinato de palmitoíla, sarcosinato de estearoíla e sarcosinato de oleoíla. O tensoativo de sarcosinato pode estar presente nas composições da presente invenção a partir de cerca de 0,1% a cerca de 2,5%, de preferência de cerca de 0,5% a cerca de 2,0%, em peso, da composição total.

Tensoativos catiônicos úteis na presente invenção incluem derivados de compostos amônio quaternário alifáticos tendo uma cadeia de al-quila longa que contém de cerca de 8 a 18 átomos de carbono, como cloreto de lauril trimetil amônio; cloreto de cetilpiridínio, brometo de cetil-trimetil a-mônio, cloreto de di-isobutil fenóxi etil- dimetil benzil amônio, nitrito de coco alquil trimetil amônio; fluoreto de cetilpiridínio, etc. Compostos preferenciais são os fluoretos de amônio quaternário descritos na Patente U.S. 3.535.421 concedida a Briner et al., onde os ditos fluoretos de amônio quaternário têm propriedades detergentes. Determinados tensoativos catiônicos podem, também, agir como germicidas nas composições apresentadas na presente invenção. Os tensoativos catiônicos, como clorexidina, embora adequados ao uso na presente invenção, não são preferenciais, devido a sua capacidade para manchar os tecidos duros da cavidade bucal. Os versados na técnica estão cientes dessa possibilidade, e deveríam ter essa limitação em mente, ao incorporar tensoativos catiônicos.

Os tensoativos não iônicos que podem ser usados nas composições da presente invenção incluem compostos produzidos pela condensação de grupos de óxido de alquileno (de natureza hidrofílica) com um composto hidrofóbico orgânico, o qual pode ser de natureza alifática ou alquila-romática. Os exemplos de outros tensoativos não iônicos adequados inclu- em Pluronics, condensados de óxido de polietileno de alquil fenóis, produtos derivados da condensação do óxido de etileno com o produto de reação de óxido de propileno e etilenodiamina, condensados de óxido de etileno de álcoois alifáticos, óxidos de amina terciária de cadeia longa, óxido de fosfina terciária de cadeia longa, sulfóxidos de dialquila de cadeia longa e misturas desses materiais.

Tensoativos zwiteriônicos ou anfotéricos úteis na presente invenção incluem derivados de amônio quaternário alifático, fosfônio e compostos de sulfônio, nos quais os radicais alifáticos podem ser de cadeia linear ou ramificada, e nos quais um dos substituintes alifáticos contém de cerca de 8 a 18 átomos de carbono e um contém um grupo aniônico solubilizante em água, por exemplo, carbóxi, sulfonato, sulfato, fosfato ou fosfonato Tensoativos anfotéricos adequados incluem tensoativos à base de betaína como descrito na Patente Ü.S. n° 5.180.577 concedida a Polefka et al. As alquil dimetil betaínas típicas incluem decil betaína ou acetato de 2-(N-decil-N,N-dimetil amônio), cocobetaína ou acetato de 2(N-coco-N,N-dimetil amônio), miristil betaína, palmitil betaína, lauril betaína, cetil betaína, cetil betaína e estearil betaína, entre outros. As amido betaínas são exemplificadas pela cocoamido etil betaína, cocoamido propil betaína (CAPB) e lauramido propil betaína.

Agentes espessantes No preparo de cremes ou géis dentais, são adicionados agentes espessantes para a obtenção da consistência desejável na composição, de características desejáveis de liberação durante o uso, de estabilidade durante o armazenamento e de estabilidade da composição, etc. Os agentes espessantes adequados incluem um item ou uma combinação de itens como polímeros de carbóxi vinila, carragenina, hidróxi etil celulose (CAP), argilas naturais e sintéticas (por exemplo, goma vê e laponita) e sais solúveis em água de éteres de celulose, como carbóxi metil celulose sódica (CMC) e carbóxi metil hidróxi etil celulose sódica. Também podem ser usadas as gomas naturais, como caraia, xantana, arábica e tragacanto. Também podem ser usados silicato de magnésio e alumínio coloidal, ou sílica finamente divi- dida, como parte do agente espessante para aprimorar ainda mais a textura.

Os polímeros de carbóxi vinila adequados ao uso como agentes espessantes ou gelificantes incluem carbômeros que são homopolímeros de ácido acrílico reticulados com um éter alquílico de pentaeritritol ou um éter alquílico de sacarose. Carbômeros são disponíveis comercialmente junto a B.F. Goodrich como a série Carbopol®, incluindo Carbopol 934, 940, 941, 956, e misturas dos mesmos.

Os agentes espessantes estão, tipicamente, presentes em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 15%, de preferência de cerca de 2% a cerca de 10%, com mais preferência de cerca de 4% a cerca de 8%, em peso do total da composição de creme ou gel dental. As concentrações mais altas podem ser usadas em gomas para mascar, pastilhas e balas para o hálito, sachês, géis não abrasivos e géis subgengivais.

Umectantes Um outro material veículo opcional das presentes composições é um umectante. O umectante serve para evitar o endurecimento das composições de creme dental após a exposição ao ar, para dar às composições um toque úmido à boca e, no caso de determinados umectantes, para conferir uma doçura ou um sabor desejável às composições de creme dental. O umectante, em uma base umectante pura, geralmente perfaz de cerca de 0% a cerca de 70%, de peferência de cerca de 5% a cerca de 25%, em peso, das composições da presente invenção. Os umectantes adequados ao uso nas composições da presente invenção incluem álcoois poliídricos comestíveis, como glicerina, sorbitol, xilitol, butileno glicol, polietileno glicol, propileno glicol e trimetil glicina.

Materiais veículos variados A água empregada na preparação de composições bucais comercialmente adequadas precisa, de preferência, ter baixo teor de íons e ser isenta de impurezas orgânicas. A água pode compreender até cerca de 99% em peso das composições aquosas da presente invenção. Essas quantidades de água incluem a água livre que é adicionada, mais aquela que é introduzida com outros materiais, como com o sorbitol. A presente invenção pode, também, incluir um sal de bicarbona-to de metal alcalino, o qual pode desempenhar diversas funções, inclusive abrasivo, desodorante, tampão e ajuste de pH. Os sais de bicarbonato de metal alcalino são solúveis em água e, a menos que sejam estabilizados, tendem a liberar dióxido de carbono em um sistema aquoso. O bicarbonato de sódio é um sal de bicarbonato de metal alcalino comumente utilizado. A presente composição pode conter de cerca 0,5% a cerca de 30%, de preferência de cerca de 0,5% a cerca de 15%e, com a máxima preferência, de cerca de 0,5% a cerca de 5% de um sal de bicarbonato de metal alcalino. O pH das presentes composições pode ser ajustado mediante o uso de agentes de tamponamento. Agentes de tamponamento, para uso na presente invenção, são agentes que podem ser usados para ajustar o pH de composições aquosas, como enxaguatórios bucais e soluções dentais, de preferência até uma faixa de cerca de pH 4,0 a cerca de pH 8,0. Os agentes tampão incluem bicarbonato de sódio, fosfato monossódico, fosfato trissódi-co, hidróxido de sódio, carbonato de sódio, pirofosfato ácido de sódio, ácido cítrico e citrato de sódio. Os agentes tampão estão, tipicamente, incluídos a um teor de cerca de 0,5% a cerca de 10%, em peso, de uma das presentes composições.

Poloxâmeros podem ser empregados nas presentes composições. Um poloxâmero é classificado como um tensoativo não iônico e pode, também, funcionar como um agente emulsificante, aglutinante, estabilizante e outras funções relacionadas. Os poloxâmeros são polímeros de bloco di-funcionais terminando em grupos hidroxila primária, com pesos moleculares na faixa de 1.000 até mais de 15.000. Os poloxâmeros estão disponíveis comercialmente sob o nome de plurônico e Pluraflo, junto a BASF. Poloxâmeros adequados para esta invenção são o poloxâmero 407 e o Pluraflo L4370.

Outros agentes emulsificantes que podem ser usados nas presentes composições incluem emulsificantes poliméricos como a série Pemu-len® disponível junto a B.F. Goodrich, e que são predominantemente polímeros de ácido poliacrílico de alto peso molecular úteis como emulsificantes para substâncias hidrofóbicas. O dióxido de titânio pode, também, ser adicionado à presente composição. O dióxido de titânio é um pó branco que confere opacidade às composições. O dióxido de titânio geralmente compreende de cerca de 0,25% a cerca de 5%, em peso, das composições dentifrícias.

Outros agentes opcionais que podem ser usados nas presentes composições incluem os copolióis de dimeticona selecionados a partir de copolióis de dimeticona alquila e alcóxi, como copolióis de alquildimeticona C12 a C20 e misturas dos mesmos, que auxiliam no fornecimento de benefícios para a sensação táctil dos dentes positivos. É altamente preferencial o copoliol de cetil dimeticona disponível sob o nome comercial de Abil EM90. O copoliol de dimeticona está, geralmente, presente em teores de cerca de 0,01% a cerca de 25%, de preferência de cerca de 0,1% a cerca de 5%, com mais preferência de cerca de 0,5% a cerca de 1,5%, em peso. Método de Uso O método de uso da presente invenção compreende colocar as superfícies de esmalte dentário e a mucosa de um indivíduo em contato com as composições bucais de acordo com a presente invenção. O método de tratamento pode consistir em escovação com um dentifrício, ou enxágue com uma pasta fluida de dentifrício ou um enxaguatório bucal. Outros métodos incluem o contato do gel oral tópico, produtos para dentaduras, nebuli-zador oral, ou outra forma, com os dentes e a mucosa bucal do indivíduo. O indivíduo pode ser qualquer pessoa ou animal cuja cavidade bucal é colocada em contato com a composição bucal. O termo "animal" destina-se a incluir animais de estimação ou outros animais domésticos, ou mesmo animais mantidos em cativeiro.

Por exemplo, um método de tratamento pode incluir uma pessoa escovar os dentes de um cachorro com uma das composições dentifrícias. Outro exemplo incluiría o enxágue da boca de um gato com uma composição oral durante um tempo suficiente para se ver um benefício. Produtos para cuidados de animais de estimação, como itens mascáveis e brinquedos, podem ser formulados para conter as composições orais da presente invenção. A composição pode ser incorporada a um material relativamente maleável, porém resistente e durável, como couro cru, cordas produzidas a partir de fibras naturais ou sintéticas, e artigos poliméricos produzidos a partir de náilon, poliéster ou poliuretano termoplástico. Conforme o animal masca, lambe ou rói o produto, os elementos ativos incorporados são liberados na cavidade oral do animal, em um meio salivar, o que é comparável a uma escovação ou enxágue eficaz.

Em uma modalidade da presente invenção, o método de uso envolve um regime que compreende escovação com um dentifrício contendo o(s) agente(s) refrescante(s) seguido de enxágue com um enxaguatório contendo o agente potencializador para o(s) agente(s) refrescante(s). Ou o dentifrício pode conter o agente potencializador, e o enxaguatório conterá o(s agente(s) refrescante(s). A abordagem do regime é vantajosa, por exemplo, quando o agente potencializador, como uma fonte de íons de cálcio, pode apresentar problemas de estabilidade em relação aos componentes quer do dentifrício ou do enxaguatório ou quando há o desejo de retardar a instalação do efeito de acentuação. Além disso, o enxágue asseguraria a distribuição do agente refrescante e do agente potencializador por toda a boca resultando em uma sensação de resfriamento e frescor por toda a boca. Em outra modalidade, o regime compreende escovação ou enxágue com um produto contendo uma fonte de íons de cálcio, e/ou um agente de transporte de cálcio, seguido da mastigação de uma goma de mascar ou de uma pastilha contendo agente(s) refrescante(s), a fim de se proporcionar uma sensação duradoura de frescor. Os exemplos a seguir descrevem e demonstram, com mais detalhes, as modalidades dentro do escopo da presente invenção. Exemplos Os exemplos a seguir descrevem e demonstram mais detalhadamente as modalidades que estão no âmbito da presente invenção. Esses exemplos são dados somente com o propósito de ilustração e não devem ser considerados como limitações à presente invenção, uma vez que muitas variações dos mesmo são possíveis sem que se desvie do caráter e âmbito. Ingredientes da composição são mostrados como %, em peso, exceto onde indicado em contrário.

Exemplo I - Composições de enxaguatório bucal Composições de enxaguatório bucal, de acordo com a presente invenção (Ia, Ib e Id a Ij) feitas usando métodos convencionais e um exemplo comparativo Ic são mostradas abaixo com proporções dos componentes em % em peso. As composições Ia e Ib contendo níveis razoavelmente baixos de agente refrigerante G-180 (22,5 ppm e 12,75 ppm) e cerca de 90 ppm de íons de cálcio foram julgadas no teste sensorial como fornecedoras de uma sensação de resfriamento que durou ao menos 30 minutos. Por comparação, a formulação de enxágue bucal (Ic) contendo apenas mentol como agente refrigerante e nenhum G-180 e cálcio forneceu teores mais baixos de resfriamento de duração mais curta. Pontuações de sensação de resfriamento para as formulações em vários pontos de tempo são mostradas abaixo. O efeito potencializador do cálcio é ainda mais significativo pelo fato de que as formulações de enxaguatório bucal contêm etanol que fornece um efeito de aquecimento e seria, deste modo, esperado para diminuir a intensidade do resfriamento. 1 O sabor compreende cerca de 31,3% de mentol, fornecendo cerca de 500 ppm de mentol. 2 Agente refrigerante G-180 fornecido por Givaudan como solução 7,5% em óleo de hortelã. 3 Lauret Fosfato de Sódio, fornecido por Rhodia Exemplo II Composições de Peróxido de Enxaguatórios bucais Composições de enxaguatório bucal contendo peróxido de acordo com a presente invenção (lia - llf) são mostradas abaixo com proporções de componentes em % em peso. Essas composições são feitas usando métodos convencionais. As composições de enxaguatório bucal proporcionam um sabor mentolado de alto impacto agradável durante o uso e notável hálito fresco de longa duração. ______________________________________________________ 1 G-180 sfornecido por Givaudan como solução a 7,5% em óleo de hortelã. 2 O sabor artificial de menta compreende salicilato de metila, álcool cinâmi-co, eucaliptol, mentona e outros agentes de sabor. Um sabor de menta compreendendo óleos naturais (por exemplo, hortelã, anis, óleo de botão de cra-vo-da-índia, bétula doce) pode ser usado em lugar do sabor artificial de menta. 3 Polifosfato é Glass H (n =21) fornecido por Astaris.

Exemplo III - Composições dentifrícias de fase dual Composições dentifrícias de fase dual de acordo com a presente invenção são compreendidas de uma primeira composição dentifrícia (fila -lllc) contendo uma fonte de íons de cálcio e uma segunda composição dentifrícia (llld -lllf) contendo ingredientes que podem interagir com cálcio, como fluoreto, dispensadas de preferência em uma razão de 50:50. O(s) agente(s) refrescante(s) pode(m) estar na primeira ou na segunda composição dentifrícia. Essas composições são produzidas por meio de métodos convencionais. 1 Sabor artificial de menta compreende salicilato de metila, álcool cinâmico, eucaliptol, mentona e outros agentes de sabor. Um sabor de menta que compreende óleos naturais (por exemplo, hortelã pimenta, anis, óleo de botão de cravo-da-índia, bétula doce) podem ser usados em vez do sabor artificial de menta. 2 G-180 fornecido por Givaudan como solução 7,5% em óleo de hortelã. Exemplo IV Composições dentifrícias Exemplos IVA a IVK ilustram composições dentifrícias de acordo com a presente invenção. As composições podem ser preparadas usando métodos convencionais. 3 Lauret Fosfato de Sódio fornecido por Rhodia__________________ __________ Exemplo V Dentifrício + Regime de enxágue Exemplo V ilustra um regime incluindo um dentifrício contendo o(s) agente(s) refrigerante(s) e um enxágue bucal contendo o agente poten-cializador. O regime pode envolver primeiro a escovação com o dentifrício, seguido de gargarejo com qualquer um ou uma mistura de enxágues bucais.

As dimensões e os valores apresentados na presente invenção não devem ser compreendidos como estando estritamente limitados aos exatos valores numéricos mencionados. Em vez disso, exceto de outro modo especificado, cada uma dessas dimensões se destina a significar tanto o valor mencionado como uma faixa de valores funcionalmente equivalentes em torno daquele valor. Por exemplo, uma dimensão apresentada como "40 mm" pretende significar "cerca de 40 mm".

REIVINDICAÇÕES

Claims (10)

1. Método de acentuação e/ou modulação da atividade de um ou mais agentes refrigerantes não mentol incorporados nas composições de cuidados pessoais para uso na cavidade oral e em composições de sabor, caracterizado pelo fato de que compreende a formulação das ditas composições de sabor e cuidado oral compreendendo: (a) o agente refrigerante G-180; (b) uma fonte de íon de cálcio e/ou um agente de transporte de cálcio selecionado dentre um fitato; um mono, di ou triéster de fosfato orgânico; um policarboxilato; sais de metal alcalino, de metal alcalinoterroso ou de amônio dos mesmos, bem como misturas dos mesmos, a um teor de pelo menos 0,1% em peso da composição. (c) um veículo fisiologicamente aceitável, em que as composições proporcionam durante o uso um início imediato de uma sensação de resfriamento agradável que dura por mais do que 15 minutos.

2. Composições de cuidados pessoais para uso oral, caracterizadas pelo fato de que compreendem (a) uma composição de sabor que compreende um ou mais agentes refrigerantes não mentol selecionado de mentona glicerol acetal (MGA), N-(4-cianometilfenil)-p-mentanocarboxamida e misturas dos mesmos, (b) uma fonte de íon de cálcio, em que a razão de cálcio para agente refrigerante é de pelo menos 0,5 para 1 e (c) um veículo fisiologicamente aceitável.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a razão de cálcio para agente refrigerante é 1:1 ou maior.

4. Composição de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizada pelo fato de que a fonte de íon de cálcio é um sal de cálcio inorgânico ou orgânico fornecendo pelo menos 10 ppm a 10.000 ppm de íons de Ca+2 na composição, preferivelmente pelo menos 50 ppm de íons de Ca+2, mais preferivelmente pelo menos 150 ppm a 500 ppm de íons de Ca+2 em peso da composição.

5. Composição para uso em cuidado oral, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente mentol a um teor de pelo menos 0,01% em peso da composição.

6. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 5, caracterizada pelo fato de que o N-(4-cianometilfenil)-p-mentanocarboxamida é fornecido como uma solução 7,5% em óleo aromati-zante.

7. Composições de cuidados pessoais para uso oral, caracterizadas pelo fato de que compreendem (a) uma composição de sabor compreendendo uma mentano-carboxamida como um agente refrigerante não mentol, (b) um agente de transporte de cálcio selecionado dentre um fi-tato; um mono, di ou triéster de fosfato orgânico; um policarboxilato; sais de metal alcalino, de metal alcalinoterroso ou de amônio dos mesmos, bem como misturas dos mesmos, a um teor de pelo menos 0,1% em peso da composição, e (c) um veículo fisiologicamente aceitável.

8. Composição de cuidados pessoais, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o agente refrigerante não mentol é N-(4-cianometilfenil)-p-mentanocarboxamida.

9. Composição de cuidados pessoais, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 8, caracterizada pelo fato de que o agente refrigerante não mentol está presente em 0,001% a 1,5% em peso.

10. Composição de cuidados pessoais, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 9, caracterizada pelo fato de que compreende mentol em uma composição final variando de 0,010% a 2,0% em peso.