BRPI0919853B1 - anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que se liga especificamente ao receptor de interleucina-4 humano (hil-4r) e seus usos - Google Patents
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Abstract
ANTICORPOS HUMANOS DE ALTA AFINIDADE PARA RECEPTOR IL-4 HUMANO, MÉTODO PARA PRODUZI- LOS, SEUS USOS, SEQUÊNCIA DE ÁCIDOS NUCLÉICOS, VETOR E SISTEMA VETOR-HOSPEDEIRO. A presente invenção refere-se a um fragmento de anticorpo ou anticorpo humano isolado dos mesmos que se liga ao receptor de interleucina-4 humano alfa (hlL-4R (Alfa) com alta afinidade (K0), capaz de bloquear a atividade hlL-4 e hlL-13.
Description
[001] lnterleucina-4 (IL-4, também conhecido como fator de estimulação de células B ou BSF-1) foi inicialmente caracterizada pela sua capacidade de estimular a proliferação de células B em resposta a baixas concentrações de anticorpos dirigidos para a superfície da imunoglobulina. IL-4 tem demonstrado possuir um amplo espectro de atividades biológicas, incluindo a estimulação do crescimento de células T, mastócitos, granulócitos, megacariócitos e eritrócitos. IL-4 induz a expressão de moléculas do complexo de histocompatibilidade principais da classe II nas células B em repouso, e aumenta a secreção dos isótipos IgE e IgG 1 por meio das células B estimuladas.
[002] As atividades biológicas da IL-4 são mediadas por meio dos receptores de superfície da célula específicos para IL-4. IL Os receptores IL-4 humanos alfa (hlL-4R) (SEQ ID NO: 274) são descritos, por exemplo, nas Patentes U.S. n° 5.599.905, 5.767.065 e 5.840.869. Os anticorpos para hlL-4R são descritos nas Patentes U.S. nos 5.717.072 e 7.186.809.
[003] Os métodos para produzir anticorpos úteis como terapêuticos humanos incluem a geração de anticorpos quiméricos e anticorpos humanizados (vide, por exemplo, a Patente U.S. 6.949.245). Vide, por exemplo, WO 94/02602 e Patente U.S. 6.596.541, que descrevem os métodos de geração de camundongos transgênicos não-humanos capazes de produzirem anticorpos humanos.
[004] Os métodos para utilizar anticorpos para hlL-4R são descritos nas Patentes U.S. N°s 5.714.146, 5.985.280 e 6.716.587.
[005] Em um primeiro aspecto, a presente invenção refere-se a anticorpos humanos, de preferência anticorpos humanos recombinantes, que se ligam, especificamente, ao receptor de interleucina-4 humano (hlL-4R). Os anticorpos humanos são caracterizados por meio da ligação da hlL-4R com alta afinidade e pela capacidade de neutralizar a atividade da hlL-4. Em modalidades específicas, os anticorpos humanos são capazes de bloquear o complexo hlL-13/hlL-13R1 ligando hlL-4R e, dessa maneira, inibem a sinalização de hlL-13. Os anticorpos podem ser de comprimento total (por exemplo, um anticorpo lgG1 e lgG4) ou pode incluir apenas uma porção de ligação ao antígeno (por exemplo, Fab, F(ab ') 2 ou fragmento scFv), e podem ser modificados para efeito de funcionalidade, por exemplo, para eliminar as funções efetoras residual (Reddy et al. (2000) J. Immunol. 164:1925 a 1933).
[006] Em uma modalidade geral, a presente invenção refere-se a um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno da mesma, que se liga especificamente ao hlL-4R (SEQ ID NO: 274) com um KD de cerca de 300 pM ou menos, como medido por meio da ressonância plasmônica de superfície em um ensaio monomérico ou dimérico. Em uma modalidade mais específica, a porção de ligação ao antígeno ou anticorpo da mesma apresenta um KD de cerca de 200 pM ou menos, cerca de 150 ou menos, cerca de 100 pM ou menos, ou cerca de 50 pM. Em várias modalidades, 0 fragmento de ligação ao antígeno ou anticorpo bloqueia a atividade hlL-4 com um IC50 de aproximadamente 100 pM ou menos, como medido pelo bioensaio luciferase. Em modalidades mais específicas, 0 fragmento de ligação ao antígeno ou anticorpo exibe um IC50 uma de cerca de 50 pM ou menos, cerca de 30 pM ou menos, ou cerca de 25 pM ou menos, como medido por meio do bioensaio luciferase STAT6. Em várias modalidades, 0 fragmento de ligação ao antígeno ou anticorpo bloqueia a atividade hlL-13 com um IC50 de aproximadamente 100 pM ou menos, cerca de 90 pM ou menos, cerca de 50 pM ou menos, ou cerca de 20 pM ou menos, como medido por meio do bioensaio luciferase STAT6.
[007] Em um segundo aspecto, 0 anticorpo da presente invenção compreende uma sequência de região variável da cadeia pesada (HCVR) selecionada do grupo consistindo na SEQ ID NO: 2, 18, 22, 26, 42, 46, 50, 66, 70, 74, 90, 94, 98, 114, 118, 122, 138, 142, 146, 162, 166, 170, 186, 190, 194, 210, 214, 218, 234, 238, 242, 258 e 262, ou uma sequência substancialmente similar da mesma.
[008] Em um terceiro aspecto, 0 anticorpo da presente invenção compreende uma sequência da região variável da cadeia leve (LCVR) selecionada do grupo consistindo na SEQ ID NO: 10, 20, 24, 34, 44, 48, 58, 68, 72, 82, 92, 96, 106, 116, 120, 130, 140, 144, 154, 164, 168, 178, 188, 192, 202, 212, 216, 226, 236, 240, 250, 260 e 264, ou uma sequência substancialmente similar da mesma.
[009] Em uma modalidade, 0 fragmento de anticorpo ou anticorpos da presente invenção compreende pares das sequências HCVR e LCVR (HCVR / LCVR) selecionados do grupo consistindo na SEQ ID NO: 2 / 10, 18/20, 22/24, 26 / 34, 42/44, 46/48, 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 98/106, 114/116, 118/120, 122/130, 138/140, 142/144, 146/154, 162/164, 166/168, 170/178, 186/188, 190/192, 194/202, 210/212, 214/216, 218/226, 234 / 236, 238/240, 242/250, 258/260 e 262/264. Em uma modalidade preferida, 0 fragmento de anticorpo ou anticorpos compreende os pares da sequência HCVR / LCVR da SEQ ID NO: 162/164, 210/212 ou 18/20; anticorpos exemplares possuindo estes pares da sequência HCVR / LCVR incluem os anticorpos designados H4H098P (SEQ ID NOs: 162/164), H4H083P (SEQ ID NOs: 210/212), e H4H095P (SEQ ID NOs: 18/20).
[0010] Em um quarto aspecto, a presente invenção refere-se às moléculas de ácido nucleico codificando uma HCVR, em que a molécula de ácido nucleico é uma sequência de nucleotídeos selecionada do grupo consistindo na SEQ ID NO: 1, 17, 21, 25, 41,45, 49, 65, 69, 73, 89, 93, 97, 113, 117, 121, 137, 141, 145, 161, 165, 169, 185, 189, 193, 209, 213, 217, 233, 237, 241, 257 e 261, ou uma sequência substancialmente idêntica possuindo pelo menos 95% de homologia da mesma.
[0011] Em um quinto aspecto, a presente invenção refere-se às moléculas de ácido nucleico codificando uma LCVR, em que a molécula de ácido nucleico é uma sequência selecionada do grupo consistindo na SEQ ID NO: 9, 19, 23, 33, 43, 47, 57, 67, 71,81,91, 95, 105, 115, 119, 129, 139, 143, 153, 163, 167, 177, 187, 191, 201, 211, 215, 225, 235, 239, 249, 259 e 263, ou uma sequência substancialmente idêntica possuindo pelo menos 95% de homologia da mesma.
[0012] Em uma modalidade, o anticorpo da presente invenção compreende uma HCVR e LCVR codificada por meio dos pares de sequência de nucleotídeos selecionados do grupo consistindo na SEQ ID NO: 09/01, 17/19, 21/22, 25/33, 41/43, 45/47, 49/57, 65/67, 69/71, 73/81, 89/91, 93/95, 97/105, 113/115, 117/119, 121/129, 137/139, 141/143, 145/153, 161/163, 165/167, 169/177, 185/187, 189/191, 193/201, 209/211, 213/215, 217/225, 233/235, 237 / 239, 241/249, 257/259 e 261/263. Em uma modalidade preferida, o fragmento de anticorpo ou anticorpos compreende as sequências HCVR / LCVR codificadas por meio das sequências de ácidos nucleicos selecionadas da SEQ ID NO: 161/163, 209/211 e 17/19. Em uma modalidade ainda mais preferida, o fragmento de anticorpo ou anticorpos compreende HCVR / LCVR codificada por meio das sequências de ácidos nucleicos da SEQ ID NO: 161/163.
[0013] Em um sexto aspecto, a presente invenção refere-se a um fragmento de ligação ao antígeno ou anticorpo que compreende uma HCDR3 e uma LCDR3, em que o domínio HCDR3 é selecionado do grupo consistindo na SEQ ID NO: 8, 32, 56, 80, 104, 128, 152, 176, 200, 224 e 248, e do domínio LCDR3 selecionado do grupo consistindo na SEQ ID NO: 16, 40, 64, 88, 112, 136, 160, 184, 208, 232 e 256. Em uma modalidade preferida, as sequências HCDR3/LCDR3 são SEQ ID NO: 152/160, 16/08 ou 200/208. Em uma modalidade ainda mais preferida, as sequências LCDR3 HCDR3 são SEQ ID NO: 152 e 160.
[0014] Em uma modalidade adicional, o fragmento de anticorpo ou anticorpos ainda compreende uma sequência HCDR1 selecionada do grupo consistindo na SEQ ID NO: 4, 28, 52, 76, 100, 124, 148, 172, 196, 220 e 244, ou uma sequência substancialmente similar da mesma; uma sequência HCDR2 selecionada do grupo consistindo na SEQ ID NO: 6, 30, 54, 78, 102, 126, 150, 174, 198, 222 e 246, ou uma sequência substancialmente similar da mesma; uma sequência HCDR3 selecionada do grupo consistindo na SEQ ID NO: 8, 32, 56, 80, 104, 128, 152, 176, 200, 224 e 248, ou uma sequência substancialmente similar da mesma; uma sequência LCDR1 selecionada do grupo consistindo na SEQ ID NO: 12, 36, 60, 84, 108, 132, 156, 180, 204, 228 e 252, ou uma sequência substancialmente similar da mesma; uma sequência LCDR2 selecionada do grupo consistindo na SEQ ID NO: 14, 38, 62, 86, 110, 134, 158, 182, 206, 230 e 252, ou uma sequência substancialmente similar da mesma, e uma sequência LCDR3 selecionada do grupo consistindo na SEQ ID NO: 16, 40, 64, 88, 112, 136, 160, 184, 208, 232 e 256 ou sequências substancialmente similar da mesma. Em uma modalidade preferida, o fragmento de ligação ao antígeno ou anticorpo compreende sequências HCDR da SEQ ID NO: 148, 150 e 152 e sequências LCDR da SEQ ID NO: 156, 158 e 160; sequências HCDR da SEQ ID NO: 4, 6 e 8 e sequências LCDR da SEQ ID NO: 12, 14 e 16, e sequências HCDR da SEQ ID NO: 196, 198 e 200 e sequências LCDR da SEQ ID NO: 204, 206 e 208.
[0015] De acordo com certas modalidades, a presente invenção refere-se aos anticorpos anti-HII-4R, ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos, possuindo sequências HCDR1/HCDR2/HCDR3/LCDR1/LCDR2/ CDR3 selecionadas do grupo consistindo nas SEQ ID NOs: 148/150/52/ 56/158/160; 4/6/8/12/14/16 e 196/198/200/204/206/208. Anticorpos exemplares possuindo estas sequências HCDR1/HCDR2/HCDR3/CDR1/DR2/CDR3 incluem os anticorpos designados H4H098P (SEQ ID NOs: 148/150/52/156/ 58/160), H4H083P (SEQ ID NOs: 196/198/200/204/206/208) e H4H095P (SEQ ID NOs: 4/6/8/12/14/16).
[0016] Em um sétimo aspecto, a presente invenção refere-se a um fragmento de anticorpo ou anticorpo humano compreendendo uma HCDR3 e LCDR3, em que a HCDR3 é codificada por meio de uma sequência de nucleotídeos selecionada do grupo consistindo na SEQ ID NO: 79 7, 31, 55, 103, 127, 151, 175, 199, 223 e 247, ou uma sequência substancialmente idêntica possuindo pelo menos 95% de homologia dos mesmos; e LCDR3 é codificada por meio de uma sequência de nucleotídeos selecionada do grupo consistindo na SEQ ID NO: 15, 39, 63, 87, 111, 135, 159, 183, 207, 231 e 255, ou uma sequência substancialmente idêntica possuindo pelo menos 95% de homologia dos mesmos.
[0017] Em uma modalidade adicional, a presente invenção refere- se a um fragmento de anticorpo ou anticorpo humano compreendendo um domínio HCDR1 codificado por meio de uma sequência de nucleotídeos selecionada do grupo consistindo na SEQ ID NO: 3, 27, 51, 75, 99, 123, 147, 171, 195, 219 e 243, ou uma sequência substancialmente idêntica possuindo pelo menos 95% de homologia dos mesmos; um domínio HCDR2 codificado por meio de uma sequência de nucleotídeos selecionada do grupo consistindo na SEQ ID NO: 5, 29, 53, 77, 101, 125, 149, 173, 197, 221 e 245, ou uma sequência substancialmente idêntica possuindo pelo menos 95% de homologia dos mesmos; um domínio HCDR3 codificado por meio de uma sequência de nucleotídeos selecionada do grupo consistindo na SEQ ID NO: 7, 31, 55, 79, 103, 127, 151, 175, 199, 223 e 247, ou uma sequência substancialmente similar possuindo pelo menos 95% de homologia dos mesmos; um domínio LCDR1 codificado por meio de uma sequência de nucleotídeos selecionada do grupo consistindo na SEQ ID NO: 11, 35, 59, 83, 107, 131, 155, 179, 203, 227 e 251, ou uma sequência substancialmente similar possuindo pelo menos 95% de homologia dos mesmos; um domínio LCDR2 codificado por meio de uma sequência de nucleotídeos selecionada do grupo consistindo na SEQ ID NO: 13, 37, 61, 85, 109, 133, 157, 181, 205, 229 e 253, ou uma sequência substancialmente similar possuindo pelo menos 95% de homologia dos mesmos; e domínio LCDR3 codificado por meio de uma sequência de nucleotídeos selecionada do grupo consistindo na SEQ ID NO : 15, 39, 63, 87, 111, 135, 159, 183, 207, 231 e 255, ou uma sequência substancialmente similar possuindo pelo menos 95% de homologia dos mesmos. Em uma modalidade preferida, o fragmento de ligação ao antígeno ou anticorpo compreende as sequências HCDR e LCDR codificadas por meio das sequências de nucleotídeos SEQ ID NO: 147, 149, 151, 155, 157 e 159; 195, 197, 199, 203, 205 e 207; e 3, 5, 7, 11, 13 e 15.
[0018] Em uma modalidade específica, o fragmento de ligação ao antígeno ou anticorpo anti-Hil-4R da presente invenção compreende HCVR compreendendo a sequência de aminoácidos mostrada na SEQ ID NO: 162 e LCVR compreendendo a sequência de aminoácidos mostrada na SEQ ID NO: 164, e é caracterizado por um KD de cerca de 100 pM ou menos (substrato monomérico) ou 70 pM ou menos (substrato dimérico), um KD de cerca de 160 pM ou menos (substrato monomérico) ou 40 pM ou menos (substrato dimérico) com 25°C e 37°C, respectivamente; e um IC50 de aproximadamente 10 pM ou menos (substrato do dímero a 25 pM) ou cerca de 100 pM ou menos (substrato do monômero a 200PM), que é capaz de bloquear tanto a atividade hlL-4 quanto hIL- 13 com um IC50 de cerca de 30 pM ou menos (como medido pelo bioensaio) e reage de forma cruzada com 0 macaco IL-4R.
[0019] Em uma modalidade específica, 0 fragmento de ligação ao antígeno ou anticorpo anti-Hil-4R da presente invenção compreende HCVR compreendendo a sequência de aminoácidos mostrada na SEQ ID NO: 18 e LCVR compreendendo a sequência de aminoácidos mostrada na SEQ ID NO: 20, e é caracterizado por um KD de cerca de 450 pM ou menos (substrato monomérico ou dimérico) e um IC50 de cerca de 40 pM ou menos (substrato do dímero a 25PM) ou cerca de 100 pM ou menos (substrato do monômero a 200PM), que é capaz de bloquear tanto a atividade hlL-4 quanto a hlL-13 com um IC50 de aproximadamente 100 pM ou menos (como medido pelo bioensaio).
[0020] Em uma modalidade específica, 0 fragmento de ligação ao antígeno ou anticorpo anti-Hil-4R da presente invenção compreende HCVR compreendendo a sequência de aminoácidos mostrada na SEQ ID NO: 210 e LCVR compreendendo a sequência de aminoácidos mostrada na SEQ ID NO: 212, e é caracterizado por um KD de cerca de 50 pM ou menos (substrato monomérico) ou 30 pM ou menos (substrato dimérico), um KD de cerca de 200 pM ou menos (substrato monomérico) ou 40 pM ou menos (substrato dimérico) com 25°C e 37°C, respectivamente; e um IC50 de aproximadamente 10 pM ou menos (substrato do dímero a 25 pM) ou cerca de 90 pM ou menos (substrato do monômero a 200 pM), que é capaz de bloquear tanto a atividade hlL-4 quanto a hIL- 13 com um IC50 de cerca de 25 pM ou menos (como medido pelo bioensaio) e não reage de forma cruzada com 0 macaco IL-4R.
[0021] Em um oitavo aspecto, a presente invenção refere-se a um fragmento de ligação ao antígeno ou anticorpo de um anticorpo que se liga especificamente à hIL-4R, compreendendo as regiões determinantes da complementaridade das três cadeias pesadas e três cadeias leves (HCDR1, HCDR2, LCDR2 HCDR3, LCDR1, LCDR3), em que o HCDR1 compreende uma sequência de aminoácidos da fórmula X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 (SEQ ID NO:265), em que X1 = Gly; X2 = Phe; X3 = Thr ; X4 = Phe; X5 = Asp ou Arg; X6 =Asp ou Ser; X7 = Tyr; e X8 = Ala ou Gly; HCDR2 compreende uma sequência de aminoácidos da fórmula X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 (SEQ ID NO:266), em que X1 = Ile ou Leu, X2 = Ser, X3 = Gly, Tyr ou Arg, X4= Ser, Asp ou Thr, X5 = Gly ou Ser, X6 = Gly, Ser ou Val, X7 = Ser ou Asn, e X8 = Thr, Lys ou Ile; HCDR3 compreende uma sequência de aminoácidos da fórmula X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 - X9 - X10 - X11 - X12 - X13 - X14 - X15 - X16 - X17 - X18 (SEQ ID NO:267) em que X1 = Ala, X2 = Lys, X3 = Asp, Glu ou Trp, X4 = Gly ou Arg, X5 = Leu, Thr ou Arg, X6 = Gly, Arg ou Ser, X7 = Ile ou Gly, X8 = Thr, Phe ou Tyr, X9 = Ile, Asp ou Phe, X10 = Arg, Tyr ou Asp, X11 = Pro, Tyr ou ausente, X12 = Arg ou ausente, X13 = Tyr ou ausente, X14 = Tyr ou ausente, X15 = Gly ou ausente, X16 = Leu ou ausente, X17 = Asp ou ausente, e X18 = Val ou ausente; LCDR1 compreende uma sequência de aminoácidos da fórmula X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 - X9 - X10 - X11 (SEQ ID NO:268) em que X1 = Gln, X2 = Asp, Ser ou Val, X3 = Ile ou Leu, X4 = Ser, Leu ou Asn, X5 = Asn, Tyr ou Ile, X6 = Trp, Ser ou Tyr; X7 = Ile ou ausente; X8 = Gly ou ausente; X9 = Tyr ou ausente; X10 = Asn ou ausente; e0 X11 = Tyr ou ausente; LCDR2 compreende uma sequência de aminoácidos da fórmula X1 - X2 - X3 (SEQ ID NO:269) em que X1 = Leu, Ala ou Val, X2 = Ala ou Gly, e X3 = Ser; e LCDR3 compreende uma sequência de aminoácidos da fórmula X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 - X9 (SEQ ID NO:270) em que X1 = Gln ou Met, X2 = Gln, X3 = Ala ou Tyr, X4 = Leu ou Asn, X5 = Gln ou Ser, X6 = Thr, Phe ou His, X7 = Pro, X8 = Tyr, Ile ou Trp, e X9 = Thr.
[0022] Em uma modalidade mais específica, HCDR1 compreende uma sequência de aminoácidos da fórmula X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 (SEQ ID NO:265), em que X1 = Gly; X2 = Phe; X3 = Thr ; X4 = Phe; X5 = Arg; X6 =Asp ou Ser; X7 = Tyr; e X8 = Ala ou Gly; the HCDR2 compreende uma sequência de aminoácidos da fórmula X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 (SEQ ID NO:266), em que X1 = Ile, X2 = Ser, X3 = Gly ou Tyr, X4= Ser ou Thr, X5 = Gly, X6 = Gly ou Ser, X7 = Asn, e X8 = Thr ou Lys; the HCDR3 compreende uma sequência de aminoácidos da fórmula X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 - X9 - X10 - X11 - X12 - X13 - X14 - X15 - X16 - X17 - X18 (SEQ ID NO:267) em que X1 = Ala, X2 = Lys, X3 = Asp ou Glu, X4 = Gly ou Arg, X5 = Leu ou Arg, X6 = Gly ou Ser, X7 = Ile ou Gly, X8 = Thr ou Phe, X9 = Ile ou Asp, X10 = Arg ou Tyr, X11 = Pro ou ausente, X12 = Arg ou ausente, X13 = Tyr ou ausente, X14 = Tyr ou ausente, X15 = Gly ou ausente, X16 = Leu ou ausente, X17 = Asp ou ausente, e X18 = Val ou ausente; LCDR1 compreende uma sequência de aminoácidos da fórmula X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 - X9 - X10 - X11 (SEQ ID NO:268) em que X1 = Gln, X2 = Ser ou Val, X3 = Ile ou Leu, X4 = Leu ou Asn, X5 = Asn ou Tyr, X6 = Ser ou Tyr; X7 = Ile ou ausente; X8 = Gly ou ausente; X9 = Tyr ou ausente; X10 = Asn ou ausente; e X11 = Tyr ou ausente; the LCDR2 compreende uma sequência de aminoácidos da fórmula X1 - X2 - X3 (SEQ ID NO:269) em que X1 = Leu ou Ala, X2 = Ala ou Gly, e X3 = Ser; e LCDR3 compreende uma sequência de aminoácidos da fórmula X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 - X9 (SEQ ID NO:270) em que X1 = Gln ou Met, X2 = Gln, X3 = Ala ou Tyr, X4 = Leu ou Asn, X5 = Gln ou Ser, X6 = Thr ou His, X7 = Pro, X8 = Tyr ou Trp, e X9 = Thr.
[0023] Em uma modalidade mais específica, HCDR1 compreende uma sequência de aminoácidos da fórmula X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 (SEQ ID NO:265), em que X1 = Gly; X2 = Phe; X3 = Thr ; X4 = Phe; X5 = Asp ou Arg; X6 =Asp; X7 = Tyr; e X8 = Ala; HCDR2 compreende uma sequência de aminoácidos da fórmula X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 (SEQ ID NO:266), em que X1 = Ile ou Leu, X2 = Ser, X3 = Gly ou Arg, X4= Ser ou Thr, X5 = Gly ou Ser, X6 = Gly ou Val, X7 = Ser ou Asn, e X8 = Thr ou Ile; HCDR3 compreende uma sequência de aminoácidos da fórmula X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 - X9 - X10 - X11 - X12 - X13 - X14 - X15 - X16 - X17 - X18 (SEQ ID NO:267) em que X1 = Ala, X2 = Lys, X3 = Asp ou Trp, X4 = Gly ou Arg, X5 = Leu ou Thr, X6 = Arg ou Ser, X7 = Ile ou Gly, X8 = Thr ou Tyr, X9 = Ile ou Phe, X10 = Arg ou Asp, X11 = Pro, Tyr ou ausente, X12 = Arg ou ausente, X13 = Tyr ou ausente, X14 = Tyr ou ausente, X15 = Gly ou ausente, X16 = Leu ou ausente, X17 = Asp ou ausente, e X18 = Val ou ausente; the LCDR1 compreende uma sequência de aminoácidos da fórmula X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 - X9 - X10 - X11 (SEQ ID NO:268) em que X1 = Gln, X2 = Asp ou Ser, X3 = Ile ou Leu, X4 = Ser ou Leu, X5 = Tyr ou Ile, X6 = Trp ou Ser; X7 = Ile ou ausente; X8 = Gly ou ausente; X9 = Tyr ou ausente; X10 = Asn ou ausente; e X11 = Tyr ou ausente; LCDR2 compreende uma sequência de aminoácidos da fórmula X1 - X2 - X3 (SEQ ID NO:269) em que X1 = Leu ou Val, X2 = Ala ou Gly, e X3 = Ser; e LCDR3 compreende uma sequência de aminoácidos da fórmula X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 - X9 (SEQ ID NO:270) em que X1 = Gln ou Met, X2 = Gln, X3 = Ala, X4 = Leu ou Asn, X5 = Gln ou Ser, X6 = Thr ou Phe, X7 = Pro, X8 = Tyr ou Ile, e X9 = Thr.
[0024] Em um nono aspecto, a presente invenção refere-se a um fragmento de ligação ao antígeno ou anticorpo compreendendo as sequências HCDR1/HCDR2/HCDR3/LCDR1/LCDR2/LCDR3 de um par HCVR e LCVR, em que as sequências HCVR / LCVR são selecionadas do grupo consistindo nas SEQ ID N. °: 162/164, 210/212 e 18/20. Em uma modalidade mais específica, as sequências CDR da cadeia pesada e cadeia leve são as previstas na HCVR da SEQ ID NO: 162 e LCVR da SEQ ID NO: 164. Em outra modalidade mais específica, as sequências CDR da cadeia pesada e cadeia leve são as previstas na HCVR da SEQ ID NO: 18 e LCVR da SEQ ID NO: 20. Em ainda uma outra modalidade específica, as sequências CDR da cadeia pesada e cadeia leve são as previstas na HCVR da SEQ ID NO: 210 e LCVR da SEQ ID NO: 212.
[0025] A presente invenção refere-se aos anticorpos anti-hlL-4R possuindo um padrão de glicosilação modificado. Em algumas aplicações, a modificação para remover locais de glicosilação indesejáveis pode ser útil, ou um anticorpo faltando uma porção de fucose presente na cadeia de oligossacarídeos, por exemplo, para aumentar a função de citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) (vide Shield et al. (2002) JBC 277:26733). Em outras aplicações, a modificação de uma galactose pode ser feita para modificar a citotoxicidade dependente de complemento (CDC).
[0026] Em um décimo aspecto, a presente invenção refere-se aos vetores de expressão recombinante carregando as moléculas de ácido nucleico da presente invenção e células hospedeiras nas quais tais vetores foram incluídos, como são os métodos de fazer os fragmentos de ligação ao antígeno ou anticorpo da presente invenção obtidos por meio da cultura de células hospedeiras da presente invenção. A célula hospedeira pode ser uma célula procariótica ou eucariótica, de preferência a célula hospedeira é uma célula de E. coli ou células de mamíferos, tal como uma célula CHO.
[0027] Em um décimo primeiro aspecto, a presente invenção refere-se a uma composição compreendendo um anticorpo humano recombinante que se liga especificamente à hlL-4R e um veículo aceitáveis.
[0028] Em um décimo segundo aspecto, a presente invenção refere-se aos métodos para inibir a atividade de hlL-4 utilizando um anticorpo, ou a porção de ligação ao antígeno dos mesmos, da presente invenção. Em modalidades específicas, os anticorpos da presente invenção também bloqueiam o complexo hlL-13/hlL-13R1 ligando-se à hlL-4R. Em uma modalidade, o método compreende contatar hlL-4R com o anticorpo da presente invenção, ou a porção de ligação ao antígeno dos mesmos, de tal forma que a atividade hlL-4 ou hlL-4/hlL-13 é inibida. Em outra modalidade, o método compreende administrar um anticorpo da presente invenção, ou a porção de ligação ao antígeno dos mesmos, a um indivíduo sofrendo de um distúrbio que é amenizado por meio da inibição da atividade de hlL-4 ou hlL-4/hlL- 13. O distúrbio tratado é qualquer doença ou caso que é melhorado, amenizado, inibido ou impedido por meio da inibição da eliminação ou redução da atividade de hlL-4 ou hlL-4/hlL-13.
[0029] Distúrbios relacionados à IL-4 que são tratados pelos fragmentos de anticorpo ou de anticorpos da presente invenção incluem, por exemplo, a artrite (incluindo artrite séptica), herpetiforme, urticária idiopática crônica, esclerodermia, cicatriz hipertrófica, doença de Whipple, hiperplasia benigna da próstata, doenças pulmonares, como asma leve, moderada ou grave, doenças inflamatórias, tais como doenças inflamatórias intestinais, reações alérgicas, doença de Kawasaki, doença falciforme, síndrome de Churg-Strauss, doença de Grave, pré-eclâmpsia, síndrome de Sjogren, síndrome linfoproliferativa autoimune, anemia hemolítica autoimune, esôfago de Barret, uveíte autoimune, tuberculose e nefrose.
[0030] Outros objetivos e as vantagens se tornarão aparentes a partir de uma revisão da descrição detalhada que segue.
[0031] Antes que os métodos atuais sejam descritos, é preciso entender que a presente invenção não se limita a determinados métodos e condições experimentais descritas, tais métodos e condições podem variar. Também é preciso entender que a terminologia utilizada aqui é para o propósito de descrever modalidades particulares apenas, e não se destina a ser um fator limitante, uma vez que o escopo da presente invenção será limitado somente pelas reivindicações em anexo.
[0032] A não ser que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos utilizados na presente invenção possuem o mesmo significado como geralmente compreendido por um versado na técnica ao qual a presente invenção pertence. Embora todos os métodos e materiais similares ou equivalentes aos descritos na presente invenção possam ser utilizados na prática ou testes da presente invenção, os métodos e os materiais preferidos são descritos.
[0033] O termo "IL4R humana" (hlL-4R), tal como utilizado aqui, refere-se a um receptor de citocina humano que se liga especificamente à interleucina-4 (IL-4), IL-4RD (SEQ ID NO: 274). O termo "interleucina-13 humana" (hlL-13) refere-se a uma citocina que se liga especificamente ao receptor IL-13, e o termo "complexo hlL- 13/hlL-13R1"refere-se ao complexo formado pela hlL-13 ligando-se ao complexo hlL-13R1, ao qual o complexo se liga ao receptor hlL-4 para iniciar a atividade biológica.
[0034] O termo "anticorpos", tal como utilizado aqui, refere-se às moléculas de imunoglobulina compreendendo quatro cadeias polipeptídicas, duas cadeias pesadas (H) e duas cadeias leves (L) interligadas por pontes dissulfeto. Cada cadeia pesada compreende uma região variável da cadeia pesada (HCVR ou VH) e uma região constante da cadeia pesada. A região constante da cadeia pesada é composta por três domínios, CH1, CH2 e CH3. Cada cadeia leve compreende uma região variável da cadeia leve (LCVR ou VL) e uma região constante da cadeia leve. A região constante da cadeia leve compreende um domínio (CL1). As regiões VH e VL podem ser subdivididas em regiões de hipervariabilidade, denominadas regiões determinantes de complementaridade (CDR), intercaladas com regiões que são mais conservadas, denominadas regiões de estrutura (FR). Cada VH e VL é composta de três CDRs e quatro FRS, organizadas a partir de um terminal amino para um terminal carbóxi, na seguinte ordem: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4.
[0035] O termo "porção de ligação ao antígenos" de um anticorpo (ou simplesmente "porção de anticorpo" ou "fragmento de anticorpo"), tal como utilizado aqui, refere-se a um ou mais fragmentos de um anticorpo que mantêm a capacidade de se ligarem especificamente a um antígeno (por exemplo, hlL-4R). Tem sido demonstrado que a função de ligação ao antígeno de um anticorpo pode ser realizada por meio de fragmentos de anticorpos de comprimento total. Exemplos de fragmentos de ligação abrangidos pelo termo "porção de ligação ao antígenos" de um anticorpo incluem: (i) um fragmento Fab, um fragmento monovalente consistindo nos domínios VL, VH, CL1 e CH1, (ii) um fragmento F (ab ') 2, um fragmento bivalente compreendendo dois fragmentos F (ab) ' ligados por meio de uma ponte dissulfeto na região articulada, (iii) um fragmento Fd consistindo nos domínios VH e CH1, (iv) um fragmento Fv consistindo nos domínios VL e VH de um único braço de um anticorpo, (v) um fragmento dAb (Ward et al (1989) Nature 241:544 a 546.), que consiste em um domínio VH, e (vi) uma CDR. Além disso, embora os dois domínios do fragmento Fv, VL e VH, sejam codificados por genes separados, eles podem ser unidos, utilizando métodos de recombinação, por meio de um ligante sintético que permite que eles sejam feitos como uma única cadeia contígua em que os pares da região VL e VH formam moléculas monovalente (conhecidas como cadeia simples Fv (scFv); vide, por exemplo, Bird et al (1988) Science 242:423 a 426;. e Huston et al (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. EUA 85:5879 a 5883. Tais anticorpos de cadeia única também se destinam a serem abrangidos no termo "porção de ligação ao antígenos" de um anticorpo. Outras formas de anticorpos de cadeia única, tais como diacorpos, também são consideradas (vide, por exemplo, Holliger et al. (1993) Proc. Natl. Acad Sci. EUA 90:6444 a 6448).
[0036] O termo "neutralização" ou "bloqueio" de anticorpos, tal como utilizado aqui, refere-se a um anticorpo cuja ligação à hlL-4R resulta na inibição da atividade biológica de hlL-4 e / ou hlL-13. Esta inibição da atividade biológica de hlL-4 e / ou IL-13 pode ser avaliada por meio da medição de um ou mais indicadores da atividade biológica de hlL-4 e / ou hlL-13 conhecida na técnica, tal como a ativação celular induzida de hlL-4 e / ou IL-13 e hlL-4 ligando-se à hlL-4R (vide exemplos abaixo).
[0037] O termo "CDR" ou região determinante da complementaridade é uma região de hipervariabilidade intercalada dentro das regiões que são mais conservadas, denominadas "regiões da estrutura"(FR). Em modalidades diferentes do anticorpo ou fragmento anti-Hil-4R da presente invenção, as FRs podem ser idêntica às sequências de linha germinal humana, ou podem ser naturais ou artificialmente modificadas.
[0038] O termo "ressonância de superfície plasmônica", tal como utilizado aqui, refere-se a um fenômeno ótico que permite a análise das interações em tempo real por meio da detecção de alterações nas concentrações de proteínas dentro de um biossensor matriz, por exemplo, utilizando o sistema Biacore® (Biosensor Pharmacia AB).
[0039] O termo "epítopo" é um determinante antigênico que interage com um local de ligação específico do antígeno na região variável de uma molécula de anticorpo conhecida como paratopo. Um único antígeno pode possuir mais de um epítopo. Epítopos podem ser tanto conformacionais quanto podem ser lineares. Um epítopo conformacional é produzido por aminoácidos espacialmente justapostos a partir de diferentes segmentos da cadeia polipeptídica linear. Um epítopo linear é aquele produzido por resíduos de aminoácidos adjacentes em uma cadeia polipeptídica. Em certas circunstâncias, um epítopo pode incluir porções de sacarídeos, grupos fosforila, ou grupos sufonila sobre o antígeno.
[0040] O termo "identidade substancial" ou "substancialmente idêntico," quando referindo-se a um ácido nucleico ou fragmento do mesmo, indica que, quando perfeitamente alinhado com inserções ou supressões de nucleotídeos adequadas com outro ácido nucleico (ou seu filamento complementar), não há identidade da sequência de nucleotídeos em pelo menos cerca de 95% e mais preferivelmente pelo menos cerca de 96%, 97%, 98% ou 99% das bases de nucleotídeos, como medido por qualquer algoritmo bem-conhecido da identidade da sequência, como FASTA BLAST, ou Gap, como discutido abaixo.
[0041] Como aplicado aos polipeptídeos, o termo "similaridade substancial" ou "substancialmente similares" significa que duas sequências de peptídeo, quando perfeitamente alinhadas, tal como pelos programas de GAP ou BESTFIT utilizando pesos padrão, dividem pelo menos 95% da identidade de sequência, ainda mais, preferivelmente, pelo menos, 98% ou 99% da identidade da sequência. Preferivelmente, as posições de resíduos que não são idênticas diferem entre si por meio de substituições conservadoras dos aminoácidos. O termo "substituição conservadora do aminoácido"refere-se ao resíduo de aminoácido que é substituído por um outro resíduo de aminoácido com cadeia lateral (grupo R) com propriedades químicas similares (por exemplo, carregamento ou hidrofobicidade). Em geral, uma substituição conservadora do aminoácido não vai alterar substancialmente as propriedades funcionais de uma proteína. Nos casos em que duas ou mais sequências de aminoácidos diferem umas das outras por meio das substituições conservadoras, a porcentagem da identidade de sequência ou grau de semelhança pode ser ajustada para corrigir a natureza conservadora da substituição. Meios para fazer este ajuste são bem-conhecidos por aqueles versados na técnica. Vide, por exemplo, Pearson (1994) Métodos Mol. Biol. 24: 307 a 331. Exemplos de grupos de aminoácidos que possuem cadeias laterais com propriedades químicas similares incluem (1) as cadeias laterais alifáticas: glicina, alanina, leucina, valina e isoleucina, (2) as cadeias laterais de hidroxila alifáticas: serina e treonina, (3) cadeias laterais contendo amida: asparagina e glutamina, (4) as cadeias laterais aromáticas: fenilalanina, tirosina e triptofano; (5) as cadeias laterais básicas: lisina, arginina e histidina, (6) as cadeias laterais ácidicas: aspartato e glutamato, e (7) cadeias laterais contendo enxofre: cisteína e metionina. Os grupos preferidos de substituição conservadora dos aminoácidos são: valina-leucina-isoleucina, fenilalanina-tirosina, lisina-arginina, alanina-valina, glutamato-aspartato e asparagina-glutamina. Alternativamente, uma substituição conservadora é qualquer alteração possuindo um valor positivo na probabilidade da matriz do tipo PAM250 descrita em Gonnet et al. (1992) Science 256: 1443 a 1445. O termo substituição "moderadamente conservadora" é qualquer alteração possuindo um valor não-negativo na probabilidade da matriz do tipo PAM250.
[0042] A similaridade da sequência de polipeptídeos, que também é referida como a identidade de sequência, é normalmente medida utilizando o software de análise de sequências. O software de análise da proteína combina com as sequências similares por meio de medidas de similaridade atribuídas a várias substituições, exclusões e outras alterações, incluindo as substituições conservadoras de aminoácidos. Por exemplo, o software GCG contém programas como Gap e BestFit que podem ser utilizados com os parâmetros padrão para determinar a homologia de sequência ou identidade de sequência entre polipeptídeos estreitamente relacionados, tais como polipeptídeos homólogos de diferentes espécies de organismos ou entre uma proteína e uma muteína de tipo selvagem dos mesmos. Vide, por exemplo, GCG versão 6.1. As sequências de polipeptídeo também podem ser comparadas utilizando FASTA utilizando os parâmetros recomendados ou padrão, um programa em GCG versão 6.1. FASTA (por exemplo, FASTA2 e FASTA3) provê alinhamentos e porcentagem da identidade de sequência das regiões de melhor sobreposição entre as sequências de consulta e pesquisa (Pearson (2000) supra). Outro algoritmo preferencial quando se compara uma sequência da presente invenção a um banco de dados contendo um grande número de sequências a partir de organismos diferentes é o programa de computador BLAST, especialmente BLASTP ou TBLASTN, utilizando os parâmetros padrão. Vide, por exemplo, Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403 a 410 e Altschul et al. (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389 a 402.
[0043] Os métodos para a geração de anticorpos humanos incluem aqueles descritos, por exemplo, na Patente U.S. 6.596.541, Green et al. (1994) Nature Genetics 7:13 a 21), Patentes U.S. 5.545.807, 6.787.637
[0044] Os roedores podem ser imunizados por meio de qualquer método conhecido na técnica (vide, por exemplo, Harlow e Lane (1988) Antibodies: A Laboratory Manual 1988 Cold Spring Harbor Laboratory, Malik e Lillehoj (1994) Antibody Techniques, Academic Press, CA). Os anticorpos da presente invenção são preparados, de preferência com o uso da tecnologia Velocimmune® (Patente U.S. 6.596.541). Um camundongo transgênico em que as regiões variáveis da cadeia pesada e leve da imunoglobulina endógena são substituídas pelas regiões variáveis correspondentes humanas é desafiado com o antígeno de interesse, e as células linfáticas (tais como as células B) são recuperadas de camundongos que expressam anticorpos. As células linfáticas podem ser fundidas com uma linhagem de células mieloma para preparar linhagens de células de hibridoma imortal, e tais linhagens de células de hibridoma são avaliadas e selecionadas para identificar as linhagens de hibridomas de células que produzem anticorpos específicos para o antígeno de interesse. A codificação do DNA das regiões variáveis da cadeia pesada e cadeia leve pode ser isolada e ligada às regiões constantes da cadeia pesada e cadeia leve do isotípico desejável. Tal proteína do anticorpo pode ser produzida em uma célula, como uma célula CHO. Alternativamente, o DNA codificando os anticorpos quiméricos específicos dos antígenos das regiões variáveis das cadeias leve e pesada pode ser isolado diretamente de linfócitos específicos do antígeno.
[0045] O DNA codificando as regiões variáveis das cadeias leve e pesada do anticorpo é isolado e operavelmente ligado ao DNA codificando as regiões constantes da cadeia pesada e da cadeia leve. O DNA é então expresso em uma célula capaz de expressar o anticorpo totalmente humano. Em uma modalidade específica, a célula é uma célula CHO.
[0046] Os anticorpos podem ser terapeuticamente úteis no bloqueio de uma interação do receptor ao ligante ou de uma interação dos componentes inibidores do receptor, ao invés de matar as células por meio da fixação de complemento (citotoxidade dependente do complemento) (CDC) e citotoxicidade mediada por células dependente do anticorpo (ADCC). A região constante de um anticorpo é importante na capacidade de um anticorpo de fixar-se ao complemento e mediar a citotoxicidade dependente de célula. Dessa maneira, o isotipo de anticorpos pode ser selecionado com base em saber se é desejável para o anticorpo para mediar a citotoxicidade.
[0047] As imunoglobulinas humanas podem existir em duas formas que estão associados com a heterogeneidade da articulação. Em uma forma, uma molécula de imunoglobulina compreende uma construção de quadro cadeias estáveis de cerca de 150-160 kDa em que os dímeros são mantidos juntos por meio de uma ligação dissulfeto intermolecular da cadeia pesada. Em uma segunda forma, os dímeros não estão ligadas por meio das pontes de dissulfeto intermoleculares e uma molécula de cerca de 75 a 80 kDa é formada composta por uma cadeia pesada e leve covalentemente acoplada (meio anticorpo). Estas formas têm sido extremamente difíceis de se separar, mesmo após a purificação de afinidade. A frequência de aparecimento da segunda forma em vários isotipos IgG é devida, mas não limitada a, as diferenças estruturais associadas com o isotipo da região da articulação do anticorpo. Na verdade, uma substituição de um único aminoácido na região da articulação da articulação lgG4 humana pode reduzir significativamente o aparecimento da segunda forma (Angal et al (1993) Molecular Immunology 30: 105) para os níveis observados tipicamente utilizando uma articulação lgG1 humana. A presente invenção abrange os anticorpos possuindo uma ou mais mutações na articulação, região CH2 ou CH3 que pode ser desejável, por exemplo, na produção, para melhorar o rendimento da forma desejada do anticorpo.
[0048] Inicialmente, os anticorpos de alta afinidade quiméricos são isolados possuindo uma região variável humana e uma região constante do camundongo. Como descrito abaixo, os anticorpos são caracterizados e selecionados para características desejáveis, incluindo afinidade de ligação à hlL-4R, a capacidade de bloquear hlL- 4 ligar-se a hlL-4R e/ou seletividade para a proteína humana. As regiões constantes do camundongo são substituídas por regiões constantes humanas desejadas para gerar os anticorpos completamente humanos da presente invenção, por exemplo, lgG4 e lgG1 do tipo selvagem ou modificada (por exemplo, SEQ ID NO: 271, 272, 273). Embora a região constante selecionada possa variar de acordo com o uso específico, as características alvo de especificidade e ligação de antígeno de alta afinidade reside na região variável.
[0049] Uma triagem para anticorpos que se ligam a um epítopo particular, um ensaio de bloqueio transversal de rotina, tal como descrito em Harlow e Lane supra pode ser realizada. Outros métodos incluem mutantes de digitalização alanina, blots de peptídeo (Reineke (2004) Methods Mol Biol 248:443 a 63), ou a análise de clivagem de peptídeo. Além disso, os métodos tais como a excisão de epítopo, a extração de epítopo e a modificação química de antígenos podem ser empregados (Tomer (2000) Protein Science: 9:487 a 496).
[0050] Perfil de modificação assistido (MAP), também conhecido como Perfil de Anticorpo com base na Estrutura do Antígeno (ASAP) é um método que classifica um grande número de anticorpos monoclonais (mAbs) dirigidos contra o mesmo antígeno de acordo com as semelhanças do perfil de ligação de cada anticorpo para as superfícies do antígeno químico ou enzimaticamente modificadas (Publicação do Pedido de Patente U.S. N° 2004/0101920). Cada categoria pode refletir um único epítopo tanto distintamente diferente quanto os que se sobrepõem parcialmente com, um epítopo representado por outra categoria. Esta tecnologia permite a rápida filtração de anticorpos geneticamente idênticos, tal caracterização pode ser focada em anticorpos geneticamente distintos. Quando aplicada a triagem dos hibridomas, MAP pode facilitar a identificação de clones de hibridomas raros com características desejadas. MAP pode ser utilizado para classificar os anticorpos hlL-4R da presente invenção em grupos de anticorpos de ligação de epítopos diferentes.
[0051] Agentes úteis para alterar a estrutura do antígeno imobilizado são enzimas, tais como, por exemplo, enzimas proteolíticas e agentes químicos. A proteína do antígeno pode ser imobilizada tanto em superfícies do chip biossensoras quanto em partículas de poliestireno. Este último pode ser processado por, por exemplo, um ensaio tal como um ensaio de detecção multiplex LUMINEX® (Luminex Corp, TX). Devido à capacidade de Luminex® em lidar com a análise multiplex com até 100 tipos diferentes de partículas, LUMINEX® fornece quase que superfícies de antígeno ilimitadas com diversas modificações, resultando em melhor resolução no perfil de epítopo do anticorpo em um ensaio biossensor.
[0052] Os anticorpos da presente invenção podem ser monoespecíficos, biespecíficos ou multiespecíficos. Anticorpos multiespecíficos podem ser específicos para diferentes epítopos de um polipeptídeo-alvo ou pode conter domínios de ligação ao antígeno específico para mais de um polipeptídeo alvo. Vide, por exemplo, Tutt et al. (1991) J. Immunol. 147:60-69. Os anticorpos anti-IL-4R humanos podem ser ligados ou coexpressos com uma outra molécula funcional, por exemplo, outro peptídeo ou proteína. Por exemplo, um anticorpo ou fragmento do mesmo pode ser funcionalmente ligado (por exemplo, por meio de acoplamento químico, fusão genética, associação não covalente ou não) a uma ou mais outras entidades moleculares, tal como outro fragmento de anticorpo ou anticorpos, para produzir um anticorpo biespecíficos ou multiespecífico com uma segunda especificidade de ligação.
[0053] A presente invenção refere-se às composições terapêuticas compreendendo os fragmentos de ligação ao antígeno ou anticorpos anti-IL-4R dos mesmos da presente invenção. A administração de composições terapêuticas de acordo com a presente invenção será administrada com veículos, excipientes e outros agentes apropriados, que são incorporados em formulações para proporcionar melhoria da transferência, liberação, tolerância, e similares. Uma variedade de formulações adequadas pode ser encontrada no formulário conhecido de todos os químicos farmacêuticos: Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. Estas formulações que incluem, por exemplo, pó, pastas, pomadas, geleias, ceras, óleos, lipídeos, vesículas contendo lipídeo (aniônico ou catiônico) (tal como LIPOFECTIN®), conjugados de DNA, pastas de absorção anidrosas, emulsões óleo em água e água em óleo, emulsões carbowax (polietileno glicóis de vários pesos moleculares), gel semissólido, e misturas semissólidas contendo carbowax. Vide também Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238 a 311.
[0054] A dose pode variar dependendo da idade e do tamanho de um indivíduo a ser administrado, a doença-alvo, as condições, a via de administração, e similares. Quando o anticorpo da presente invenção é utilizado para tratar várias condições e doenças associadas com IL- 4R, em um paciente adulto, é vantajoso administrar por via intravenosa, o anticorpo da presente invenção normalmente em uma única dose de cerca de 0,01 a cerca de 20 mg/kg de peso corporal, mais preferivelmente de cerca de 0,02 a cerca de 7, cerca de 0,03 a cerca de 5, ou cerca de 0,05 a cerca de 3 mg / kg de peso corporal. Dependendo da gravidade da condição, a frequência e a duração do tratamento pode ser ajustada.
[0055] Vários sistemas de entrega são conhecidos e podem ser utilizados para administrar a composição farmacêutica da presente invenção, por exemplo, o encapsulamento em lipossomas, micropartículas, microcápsulas, células recombinantes capazes de expressar o vírus mutante, endocitose mediada pelo receptor (vide, por exemplo, Wu et al. (1987) J. Biol. Chem. 262:4429 a 4432). Os métodos de introdução incluem, mas não são limitados as, vias intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, endovenosa, subcutânea, intranasal, peridural e oral. A composição pode ser administrada por meio de qualquer via conveniente, por exemplo, por meio da infusão ou injeção em bolo, por meio da absorção através de revestimentos epiteliais ou mucocutânea (por exemplo, a mucosa oral, mucosa do reto e intestino, etc.) e pode ser administrada junto com outros agentes biologicamente ativos. A administração pode ser sistêmica ou local.
[0056] A composição farmacêutica também pode ser entregue em uma vesícula, em particular um lipossoma (vide Langer (1990) Science 249:1527 a 1533;. Tratar et al. (1989) em lipossomas na terapia das doenças infecciosas e câncer, Lopez Berestein e Fidler (eds.), Liss, New York, pp 353-365; Lopez-Berestein, ibidem, pp 317 a 327;. vide geralmente ibid.
[0057] Em determinadas situações, a composição farmacêutica pode ser entregue em um sistema de liberação controlada. Em uma modalidade, uma bomba pode ser utilizada (vide Langer, supra; Sefton (1987) CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201). Em outra modalidade, os matérias poliméricos podem ser utilizados (vide Medicai Applications of Controller Release, Langer e Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Flórida (1974). Em ainda outra modalidade, um sistema de liberação controlada pode ser colocado em proximidade da composição-alvo, o que requer apenas uma fração da dose sistêmica (vide, por exemplo, Goodson, Medicai Applications of Controller Release, supra, vol 2, pp. 115 a 138, 1984). Outros sistemas de liberação controlada são discutidos na revisão de Langer (1990) Science 249:1527 a 1533.
[0058] As preparações injetáveis podem incluir formas farmacêuticas para injeção intravenosa, subcutânea, intramuscular, intradérmica e infusões por gota, etc. Estas preparações injetáveis podem ser preparadas por meio de métodos conhecidos publicamente. Por exemplo, as preparações injetáveis podem ser preparadas, por exemplo, por meio da dissolução, suspensão ou emulsificação do anticorpo ou seu sal acima descritas em um meio aquoso estéril ou em um meio oleoso convencionalmente utilizado para injeções. Como o meio aquoso para injeções, há, por exemplo, soro fisiológico, solução isotônica contendo glicose e outros agentes auxiliares, etc, que podem ser utilizados em combinação com um agente solubilizante adequado, como um álcool (por exemplo, etanol), um poliálcool (por exemplo, propileno glicol, polietileno glicol), um tensoativo não-iônico [por exemplo, polissorbato 80, HCO-50 (polioxietileno (50 mol) aduto de óleo de rícino hidrogenado)], etc. Como o meio oleoso, são empregados, por exemplo, óleo de sésamo, óleo de soja, etc., que podem ser utilizados em combinação com um agente solubilizante, como benzoato de benzila, álcool benzílico, etc. A injeção preparada dessa maneira é preferencialmente preenchida em uma ampola adequada.
[0059] Vantajosamente, as composições farmacêuticas para uso oral ou parenteral descritas acima são preparadas em diferentes formas farmacêuticas de dose unitária para enquadrar a dose dos ingredientes ativos. Tais formas farmacêuticas em doses unitárias incluem, por exemplo, comprimidos, pílulas, cápsulas, injeções (ampolas), supositórios, etc. A quantidade de anticorpo citado anteriormente é geralmente de cerca de 5 a 500 mg por forma farmacêutica em uma dose unitária, especialmente sob a forma de injeção, é preferível que o anticorpo citado anteriormente esteja contido em cerca de 5 a 100 mg e em cerca de 10 a 250 mg de outras formas farmacêuticas.
[0060] Os anticorpos e fragmentos de anticorpos da presente invenção são úteis para tratar doenças e distúrbios que são melhorados, inibidos ou amenizados por meio da redução da atividade da IL-4. Estes distúrbios incluem aqueles caracterizados por meio da expressão anormal ou excesso de IL-4, ou por uma resposta do hospedeiro para a produção anormal de IL-4. Os distúrbios relacionados à IL-4 que são tratados por meio dos anticorpos ou fragmentos de anticorpos incluem, por exemplo, a artrite (incluindo artrite séptica), herpetiforme, urticária idiopática crónica, esclerodermia, cicatriz hipertrófica, doença de Whipple, hiperplasia benigna da próstata, doenças pulmonares, tais como asma (leve, moderada ou grave), doenças inflamatórias, tais como doenças inflamatórias intestinais, reações alérgicas, doença de Kawasaki, doença falciforme, síndrome de Churg-Strauss, doença de Grave, pré- eclâmpsia, síndrome de Sjogren, síndrome linfoproliferativa autoimune, anemia hemolítica autoimune, esôfago de Barrett, uveíte autoimune, tuberculose, dermatatis atópica, colite ulcerativa, fibrose e nefrose (vide Patente U.S. 7.186.809).
[0061] A presente invenção abrange terapias de combinação em que o fragmento de anticorpo ou anticorpo anti-IL-4R é administrado em combinação com um segundo agente terapêutico. A coadministração e terapia de combinação não estão limitadas à administração simultânea, mas incluem os regimes de tratamento em que um fragmento de anticorpo ou anticorpo anti-IL-4R é administrado pelo menos uma vez durante um curso de tratamento que envolve a administração de pelo menos um outro agente terapêutico para o paciente. Um segundo agente terapêutico pode ser outro antagonista de IL-4, tal como um outro fragmento de anticorpo/anticorpo ou um receptor de citocinas solúveis, um antagonista de IgE, um medicamento antiasmáticos (corticosteroides, agentes não-esteroides, betaagonistas, antagonistas de leucotrienos, xantinas, fluticasona, salmeterol, albuterol), que pode ser entregue por meio da inalação ou por outros meios adequados. Em uma modalidade específica, o fragmento de anticorpo ou anticorpo anti-IL-4R da presente invenção pode ser administrado com um antagonista de IL-1, tal como rilonacept, ou um antagonista de IL-13. O segundo agente pode incluir um ou mais antagonistas do receptor de leucotrieno para o tratamento de distúrbios como doenças inflamatórias alérgicas, por exemplo, asma e alergias. Exemplos de antagonistas dos receptores dos leucotrienos incluem, mas não estão limitados ao montelucaste, pranlucaste e zafirlucaste. O segundo agente pode incluir um inibidor de citocinas, tal como um ou mais de TNF (etanercept, ENBREL®), antagonista de IL-9, IL-5 ou IL-17.
[0062] A presente invenção também refere-se ao uso de qualquer fragmento de ligação do antígeno ou anticorpo anti-IL-4R aqui descrito na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio, em que a doença ou distúrbio é melhorado, amenizado ou inibido por meio da inibição da remoção ou redução da atividade da interleucina-4 humana (hlL-4). Exemplos de tais doenças ou distúrbios incluem, por exemplo, artrite, herpetiforme, urticária idiopática crônica, esclerodermia, cicatriz hipertrófica, doença de Whipple, hiperplasia benigna da próstata, doenças pulmonares, asma, distúrbios inflamatórios, reações alérgicas, doença de Kawasaki, doença falciforme, síndrome de Churg- Strauss, doença de Grave, pré- eclâmpsia, síndrome de Sjogren, síndrome linfoproliferativa autoimune, anemia hemolítica autoimune, esôfago de Barret, uveíte autoimune, tuberculose, nefrose, dermatite atópica e asma.
[0063] Os exemplos a seguir são apresentados de modo a proporcionar aos versados na técnica uma descrição completa de como fazer e utilizar os métodos e as composições da presente invenção, e não se destina a limitar o escopo do que os inventores consideram como a presente invenção. Esforços têm sido feitos para garantir a precisão em relação aos números utilizados (por exemplo, quantidades, temperatura, etc.), mas alguns erros experimentais e os desvios devem ser contabilizados. Salvo quando indicadas de outra maneira, as partes são partes em peso, peso molecular é o peso molecular médio, a temperatura está em graus centígrados, e a pressão é igual ou próxima à atmosférica.
[0064] Camundongos Veloclmmune® (Regeneron Pharmaceuticals, Inc.; Patente U.S. 6.596.541) foram imunizados com IL-4R humana (hlL-4R, SEQ ID NO: 274) ou uma combinação de hlL- 4R e em macacos (Macaca fascicularis) com proteínas ou DNA IL-4R (mflL-4R, SEQ ID NO: 275). Para obter uma resposta imunológica óptima, os animais foram posteriormente impulsionados cada 3 a 4 semanas e o sangue obtido 10 dias após cada impulso para a avaliação da progressão da resposta anti antígeno.
[0065] Quando os ratos atingiram a resposta imune máxima, células B expressando anticorpo B foram colhidas e fundidas com células de mieloma do camundongo para formar hibridomas. Alternativamente, anticorpos específicos dos antígenos foram isolados diretamente a partir das células B sem a fusão de células de mieloma, como descrito na Publicação do Pedido de Patente U.S. 2007/0280945A1, especificamente aqui incorporada por referência em sua totalidade. Linhagens de células CHO expressando anticorpos recombinantes estáveis foram estabelecidas a partir dos recombinantes isolados adequados. Os anticorpos monoclonais funcionalmente desejável foram selecionados por meio da triagem dos meios condicionados dos hibridomas ou células transfectadas para a especificidade, afinidade de ligação ao antígeno, e potência no bloqueio de hlL-4 ligando-se a hlL-4R (descritas abaixo).
[0066] Vários anticorpos anti-Hil-4R foram obtidos por meio dos métodos anteriores, incluindo os anticorpos exemplares designados H4H083P, H4H094P e H4H095P, H4H098P e H4H099P. Estes anticorpos exemplares anti-hlL-4R, e suas propriedades biológicas, são descritos em maiores detalhes nos exemplos a seguir.
[0067] Afinidade de ligação (KD) dos anticorpos selecionados com relação à hlL-4R em 25°C ou 37°C foi determinada através de um biosensor em tempo real por ressonância de superfície plasmônica de ensaio (Biacore® 2000). Resumidamente, o anticorpo foi capturado em uma superfície de anticorpo de cabra anti-HFC policlonal criada através do acoplamento direto a um chip Biacore® para formar uma superfície de anticorpos capturado. Várias concentrações (variando de 50 nM a 12,5 nM) de monômeros de hlL-4R (R & D Systems) ou dímeros de hlL-4R-MFC foram injetadas sobre a superfície do anticorpo capturado em 10 pl/min para 2.5 min em cada 25°C ou 37°C. A ligação do antígeno ao anticorpo e a dissociação do complexo ligado, foram monitorados em tempo real. Constantes de dissociação do equilíbrio (KD) e constantes taxas de dissociação foram verificadas por meio da análise cinética de desempenho utilizando software de avaliação BIA. Software de avaliação BIA também foi utilizado para calcular a meia-vida da dissociação do complexo antígeno/anticorpo (Ti / 2). Os resultados são apresentados na Tabela 1. NB: Nenhuma ligação antígeno-anticorpo foi observada na condição experimental. Controle: um anticorpo anti-IL-4R totalmente humano (Patente U.S. n° 7.186.809; SEQ ID NOs: 10 e 12). Tabela 1
[0068] Afinidade de ligação (KD) de anticorpos selecionados em relação ao macaco (Macaca fascicularis) IL-4R (mflL-4R) tanto a 25°C quanto a 37°C também foi determinada utilizando um ensaio do biossensor de ressonância de superfície plasmônica em tempo real descrito com várias concentrações (variando de 100 nM a 25 nm) de monômeros de mflL-4R-myc-myc-o (mflL-4R-mmh) ou dímeros de mflL-4R-MFC. Só 0 anticorpo H4H098P foi capaz de se ligar tanto monomérica quanto dimérica a mflL-4R em 25°C com KD de 552 nM e 9,08 nM, respectivamente. Além disso, 0 anticorpo H4H098P liga-se também ao dímero de mflL-4R a 37°C com um KD de 24,3 nM. H4H083P teve ligação muito fraca com dímero de mflL-4R.
[0069] A afinidade de ligação antígeno-anticorpo também foi avaliada por um ensaio de competição de solução baseado em ELISA. Resumidamente, uma placa Maxisorp ® de 96 cavidades foi revestida com avidina a 5 pig/ml durante a noite seguida de bloqueio BSA por 1 hora. A placa revestida de avidina foi então incubada com biotina-hIL4 a 250 ng/ml por 2 horas. A placa foi utilizada para medir tanto NL-4R- MFC livre (dímero de hlL-4R) quanto hlL-4R-myc-myc-o livre (monômero de hlL4R-mmh, hlL4R) nas soluções de amostra de titulação de anticorpos. Para fazer a titulação de anticorpos da amostra, um valor constante ou 25 pM de hlL-4R-MFC ou 200 pM de hlL-mmh-4R foi misturado com quantidades variadas de anticorpos, variando de 0 a cerca de 10 nM em diluições, seguida por 1 h de incubação à temperatura ambiente para permitir que a ligação antígeno-anticorpo alcance o equilíbrio. As soluções da amostra equilibrada foram então transferidas para as placas revestidas po hlL-4 para a medição de tanto NL-4R-MFC livre quanto hlL-mmh-4R livre. Após 1 hora de ligação, a placa foi lavada e NL-4R-MFC ligado foi detectado utilizando um anticorpo anti-MFC policlonal de camundongo HRP conjugado ou um anticorpo anti-myc policlonal de cabra HRP conjugado. Valores de IC50 foram determinados (Tabela 2). Tabela 2
[0070] O ensaio de competição da solução baseada em ELISA também foi utilizado para determinar a reatividade cruzada de anticorpos para o macaco IL-4R. O anticorpo H4H098P exibe um IC50 para mflL-4R-MFC de 300 PM e um IC50 para mflL-4R-mmh de 20 nm.
[0071] O bioensaio foi desenvolvido para determinar a capacidade de purificação de anticorpos anti-Hil-4R para neutralizar a função celular in vitro mediada por hlL-4R, utilizando uma linhagem celular HK293 engenheirada que contém STAT6 humano e uma luciferase STAT6 repórter. A inibição da atividade da enzima induzida à hlL-4R- foi determinada da seguinte forma: As células foram semeadas em placas de 96 cavidades, 1 x 104 células / cavidade em meio e incubadas durante a noite a 37 0 C, CO2 a 5%. As proteínas do anticorpo variando de 0 a 20 nm nas diluições que foram adicionados às células, juntamente com um pM 22:00 hlL-4 ou 40 pM de hlL-13. As células foram então incubadas a 37°C, CO2 a 5% por 6 horas. A extensão da resposta celular foi avaliada em um ensaio de luciferase (Promega Biotech). Os resultados são apresentados na Tabela 3. NB: atividade da enzima não foi bloqueada na condição experimental descrito acima. Além disso, H4H098P foi capaz de bloquear a função celular mediada por mflL-4R na presença de 360 fM mflL-4 com um IC50 de 150 nm. Tabela 3
Claims (8)
1. Anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que se liga especificamente ao receptor de interleucina-4 humano (hlL-4R) (SEQ ID NO: 274), caracterizado pelo fato de que compreende uma região variável da cadeia pesada (HCVR) compreendendo a sequência de aminoácidos mostrada em SEQ ID NO: 162 e uma região variável da cadeia leve (LCVR) compreendendo a sequência de aminoácidos mostrada em SEQ ID NO: 164.
2. Anticorpo humano ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que se liga especificamente ao receptor de interleucina-4 humano (hlL-4R) (SEQ ID NO: 274), caracterizado pelo fato de que compreende três sequências de regiões determinantes de complementariedade de cadeia pesada (HCDR) compreendendo SEQ ID NO: 148, 150 e 152, respectivamente, e três sequências de regiões determinantes de complementariedade de cadeia leve (HCDR) compreendendo SEQ ID NO: 156, 158 e 160, respectivamente.
3. Anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que compreende uma região variável de cadeia pesada (HCVR) compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 162.
4. Anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que compreende uma região variável de cadeia leve (LCVR) compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 164.
5. Uso de um anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de asma.
6. Uso de um anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de dermatite atópica.
7. Uso de um anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de reações alérgicas.
8. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 7, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno é para administração subcutânea.
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|---|---|---|---|---|
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| US7608693B2 (en) * | 2006-10-02 | 2009-10-27 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | High affinity human antibodies to human IL-4 receptor |
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| JO3672B1 (ar) | 2008-12-15 | 2020-08-27 | Regeneron Pharma | أجسام مضادة بشرية عالية التفاعل الكيماوي بالنسبة لإنزيم سبتيليسين كنفرتيز بروبروتين / كيكسين نوع 9 (pcsk9). |
| US20130045492A1 (en) | 2010-02-08 | 2013-02-21 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods For Making Fully Human Bispecific Antibodies Using A Common Light Chain |
| US9796788B2 (en) | 2010-02-08 | 2017-10-24 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Mice expressing a limited immunoglobulin light chain repertoire |
| US20120021409A1 (en) * | 2010-02-08 | 2012-01-26 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Common Light Chain Mouse |
| PL2505654T5 (pl) | 2010-02-08 | 2020-11-30 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Mysz ze wspólnym łańcuchem lekkim |
| PT2624865T (pt) * | 2010-10-06 | 2018-11-05 | Regeneron Pharma | Formulações estabilizadas que contêm anticorpos anti-recetor de interleucina-4 (il-4r) |
| UA111731C2 (uk) * | 2010-10-06 | 2016-06-10 | Рідженерон Фармасьютікалз, Інк. | Стабілізована композиція, яка містить антитіло до рецептора інтерлейкіну-4 (іl-4r), варіанти |
| PL2668212T3 (pl) | 2011-01-28 | 2018-08-31 | Sanofi Biotechnology | Ludzkie przeciwciała przeciwko pcsk9 do zastosowania w sposobach leczenia konkretnych grup osobników |
| AR087305A1 (es) | 2011-07-28 | 2014-03-12 | Regeneron Pharma | Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-pcsk9, metodo de preparacion y kit |
| WO2013022782A1 (en) | 2011-08-05 | 2013-02-14 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Humanized universal light chain mice |
| PL4252857T3 (pl) | 2011-09-16 | 2025-03-03 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Sposoby redukowania poziomów lipoproteiny(a) poprzez podawanie inhibitora proproteinowej konwertazy subtylizyny keksyny-9 (pcsk9) |
| CA2859627A1 (en) * | 2011-12-22 | 2013-06-27 | Astellas Pharma Inc. | Anti-human ctgf antibody |
| DK2883449T3 (en) | 2012-03-16 | 2018-04-23 | Regeneron Pharma | Histidine engineered light chain antibodies and genetically modified rodents to generate them |
| MX355944B (es) | 2012-03-16 | 2018-05-07 | Regeneron Pharma | Animales no humanos que expresan secuencias de inmunoglobulina sensibles al ph. |
| WO2014031610A1 (en) | 2012-08-21 | 2014-02-27 | Sanofi | Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist |
| SG10201912896YA (en) * | 2012-08-21 | 2020-02-27 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist |
| SG10201913822PA (en) * | 2012-09-07 | 2020-03-30 | Regeneron Pharma | Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r antagonist |
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| US10111953B2 (en) | 2013-05-30 | 2018-10-30 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing remnant cholesterol and other lipoprotein fractions by administering an inhibitor of proprotein convertase subtilisin kexin-9 (PCSK9) |
| TWI633891B (zh) * | 2013-06-04 | 2018-09-01 | 再生元醫藥公司 | 藉由投與ｉｌ－４ｒ抑制劑以治療過敏及增強過敏原－特異之免疫療法的方法 |
| PT3010539T (pt) * | 2013-06-21 | 2019-10-14 | Regeneron Pharma | Métodos para tratamento da polipose nasal por administração de um antagonista il-4r |
| ES3050809T3 (en) * | 2013-06-21 | 2025-12-23 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating nasal polyposis by administering an il-4r antagonist |
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| TWI670077B (zh) | 2013-11-12 | 2019-09-01 | 賽諾菲生物技術公司 | 使用ｐｃｓｋ９抑制劑之給藥療程 |
| US8980273B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-03-17 | Kymab Limited | Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA |
| DE112014005975T5 (de) * | 2013-12-17 | 2016-09-15 | Kymab Limited | Menschliche Ziele |
| US8986691B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-03-24 | Kymab Limited | Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA |
| US10167333B2 (en) * | 2014-01-16 | 2019-01-01 | Mario Umberto Francesco Mondelli | Neutralizing human monoclonal antibodies against hepatitis B virus surface antigen |
| IL247290B (en) * | 2014-02-21 | 2021-06-30 | Sanofi Biotechnology | Methods of treating or preventing asthma by adding an il-4r antagonist |
| IL315136A (en) | 2014-02-21 | 2024-10-01 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4rantagonist |
| JP6526037B2 (ja) | 2014-02-28 | 2019-06-05 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＲｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． | Ｉｌ−４ｒアンタゴニストを投与することによる皮膚感染を処置するための方法 |
| KR102846903B1 (ko) | 2014-03-21 | 2025-08-20 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 단일 도메인 결합 단백질을 생산하는 비-인간 동물 |
| NO2785538T3 (pt) * | 2014-05-07 | 2018-08-04 | ||
| RU2735521C2 (ru) | 2014-07-16 | 2020-11-03 | Санофи Байотекнолоджи | Способы лечения пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (hefh) |
| IL294554B2 (en) * | 2014-11-14 | 2023-11-01 | Regeneron Pharma | Methods for treating chronic sinusitis with nasal polyps by adding an IL-4R antagonist |
| CA2979702A1 (en) | 2015-03-19 | 2016-09-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Non-human animals that select for light chain variable regions that bind antigen |
| CN113861294B (zh) | 2015-04-02 | 2024-03-08 | 英特维特国际股份有限公司 | 针对犬白介素-4受体α的抗体 |
| TWI797060B (zh) | 2015-08-04 | 2023-04-01 | 美商再生元醫藥公司 | 補充牛磺酸之細胞培養基及用法 |
| AU2016308111A1 (en) | 2015-08-18 | 2018-03-01 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-PCSK9 inhibitory antibodies for treating patients with hyperlipidemia undergoing lipoprotein apheresis |
| ES2983475T3 (es) | 2016-02-19 | 2024-10-23 | Regeneron Pharma | Métodos para mejorar la eficacia de una vacuna mediante la administración de un antagonista de IL-4R |
| CN107474134B (zh) * | 2016-06-08 | 2021-07-27 | 苏州康乃德生物医药有限公司 | 用于结合白细胞介素4受体的抗体 |
| WO2018039499A1 (en) | 2016-08-24 | 2018-03-01 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Host cell protein modification |
| ES2994774T3 (en) | 2016-09-01 | 2025-01-31 | Regeneron Pharma | Methods for preventing or treating allergy by administering an il-4r antagonist |
| KR20240146104A (ko) | 2016-09-22 | 2024-10-07 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | Il-4r 저해제 투여에 의한 중증 아토피 피부염의 치료 방법 |
| KR20190091290A (ko) | 2016-11-29 | 2019-08-05 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | Ｐｒｌｒ 양성 유방암 치료 방법 |
| TWI857389B (zh) * | 2016-12-01 | 2024-10-01 | 美商再生元醫藥公司 | 治療發炎症狀的方法 |
| KR102605045B1 (ko) | 2017-04-13 | 2023-11-27 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Il33 및 il1rl1을 코딩하는 유전자에서의 위험 대립유전자를 갖는 환자에서의 폐 질환의 치료 및 저해 |
| TW202526028A (zh) | 2017-07-06 | 2025-07-01 | 美商雷傑納榮製藥公司 | 供製備糖蛋白之細胞培養方法 |
| WO2019028367A1 (en) | 2017-08-04 | 2019-02-07 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | METHODS OF TREATING ESOPHAGITIS WITH ACTIVE EOSINOPHILES |
| PT3515465T (pt) | 2017-08-18 | 2024-03-04 | Regeneron Pharma | Métodos para o tratamento de uma dermatite atópica grave mediante a administração de um inibidor de il-4r |
| US11034768B2 (en) | 2017-10-30 | 2021-06-15 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating or preventing asthma by administering an IL-4R antagonist |
| CN111479618B (zh) | 2017-12-22 | 2022-08-02 | 瑞泽恩制药公司 | 用于表征药物产品杂质的系统和方法 |
| MX2020008095A (es) | 2018-01-31 | 2020-09-24 | Regeneron Pharma | Sistemas y métodos para caracterizar variantes de tamaño y carga de impurezas de productos farmacológicos. |
| RU2758092C1 (ru) * | 2018-02-01 | 2021-10-26 | Бэйцзин Кавин Текнолоджи Шеа-Холдинг Ко., Лтд. | АНТИТЕЛО К IL-4Rα И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ |
| CN110105451B (zh) * | 2018-02-01 | 2020-12-18 | 北京凯因科技股份有限公司 | IL-4Rα抗体及其用途 |
| TW202311746A (zh) | 2018-02-02 | 2023-03-16 | 美商再生元醫藥公司 | 用於表徵蛋白質二聚合之系統及方法 |
| WO2019168774A1 (en) | 2018-02-28 | 2019-09-06 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Systems and methods for identifying viral contaminants |
| KR102503356B1 (ko) | 2018-03-19 | 2023-02-24 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 마이크로칩 모세관 전기영동 분석 및 시약 |
| US12253490B2 (en) | 2018-03-19 | 2025-03-18 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Microchip capillary electrophoresis assays and reagents |
| US12259355B2 (en) | 2018-03-19 | 2025-03-25 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Microchip capillary electrophoresis assays and reagents |
| EP3768317A4 (en) | 2018-03-22 | 2021-12-22 | Surface Oncology, Inc. | ANTI-IL-27 ANTIBODIES AND USES THEREOF |
| CN108373505B (zh) * | 2018-04-20 | 2019-08-20 | 北京智仁美博生物科技有限公司 | 抗il-4r抗体及其用途 |
| TW202016125A (zh) | 2018-05-10 | 2020-05-01 | 美商再生元醫藥公司 | 用於定量及調節蛋白質黏度之系統與方法 |
| CA3099066A1 (en) | 2018-05-13 | 2019-11-21 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r inhibitor |
| CN110540590B (zh) * | 2018-05-29 | 2023-08-18 | 康诺亚生物医药科技（成都）有限公司 | 一种自免疫抑制物的开发和应用 |
| US11448651B2 (en) * | 2018-07-10 | 2022-09-20 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Modifying binding molecules to minimize pre-exisiting interactions |
| JP7405831B2 (ja) | 2018-08-24 | 2023-12-26 | ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッド | ヒトｉｌ－４ｒ結合抗体、その抗原結合フラグメント、およびそれらの医学的使用 |
| IL317123A (en) | 2018-08-27 | 2025-01-01 | Regeneron Pharma | Using Raman Spectroscopy for Downstream Purification |
| TWI866924B (zh) | 2018-08-30 | 2024-12-21 | 美商再生元醫藥公司 | 用於將蛋白質複合物定特徵之方法 |
| CN110872349A (zh) | 2018-09-04 | 2020-03-10 | 三生国健药业（上海）股份有限公司 | 结合人il-4r的抗体、其制备方法和用途 |
| US12216129B2 (en) | 2018-11-09 | 2025-02-04 | Ajou University Industry-Academic Cooperation Foundation | Human antibody having high affinity to human IL-4 receptor alpha |
| US11312778B2 (en) | 2018-11-21 | 2022-04-26 | Brian C. Machler | Method for treating allergic contact dermatitis |
| CN111514292B (zh) * | 2018-12-25 | 2023-06-20 | 江苏荃信生物医药股份有限公司 | 抗人白介素4受体α单克隆抗体的制药用途 |
| EP3857237B1 (en) | 2019-01-16 | 2023-03-01 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for characterizing disulfide bonds |
| MX2021010560A (es) | 2019-03-06 | 2021-11-12 | Regeneron Pharma | Inhibidores de la via il-4/il-13 para una eficacia aumentada en el tratamiento de cancer. |
| KR20210143246A (ko) | 2019-03-21 | 2021-11-26 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | 알레르기 치료용 il-4/il-13 경로 억제제 및 형질 세포 절제의 병용 |
| US20200363400A1 (en) | 2019-05-13 | 2020-11-19 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Competitive Ligand Binding Assays |
| CN111592597B (zh) * | 2019-05-29 | 2022-04-26 | 山东博安生物技术股份有限公司 | 白介素4受体(il-4r)结合蛋白及其用途 |
| CN110343666B (zh) * | 2019-07-10 | 2023-05-30 | 通化东宝药业股份有限公司 | 一种cho细胞培养的补料培养基及其制备方法和应用 |
| EP3999114A1 (en) | 2019-07-16 | 2022-05-25 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist |
| WO2021026203A1 (en) | 2019-08-05 | 2021-02-11 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating allergy and enhancing allergen-specific immunotherapy by administering an il-4r antagonist |
| BR112022000377A2 (pt) | 2019-08-05 | 2022-05-10 | Regeneron Pharma | Métodos para o tratamento de dermatite atópica por administração de antagonista de il-4r |
| KR20220066393A (ko) | 2019-09-24 | 2022-05-24 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | 크로마토그래피의 사용 및 재생을 위한 시스템 및 방법 |
| US12297451B1 (en) | 2019-10-25 | 2025-05-13 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Cell culture medium |
| CN111825766B (zh) * | 2019-10-31 | 2021-05-11 | 上海洛启生物医药技术有限公司 | 抗il-4r单域抗体及其应用 |
| EP4065086B1 (en) | 2019-11-25 | 2026-01-28 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release formulations using non-aqueous emulsions |
| JP2023504204A (ja) | 2019-12-09 | 2023-02-01 | サノフィ・バイオテクノロジー | デジタル的に識別されたｉｌ－４／ｉｌ－１３関連障害を治療する方法 |
| EP3992974A1 (en) | 2020-11-02 | 2022-05-04 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating digitally-identified il-4/il-13 related disorders |
| BR112022014212B1 (pt) | 2020-01-21 | 2024-01-23 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc | Métodos de análise de uma amostra incluindo uma proteína de interesse |
| WO2021164728A1 (zh) | 2020-02-21 | 2021-08-26 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种抗il-4r抗体药物组合物及其用途 |
| CN119708230A (zh) * | 2020-02-27 | 2025-03-28 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 结合il4r的抗体及其用途 |
| AU2021244266A1 (en) | 2020-03-27 | 2022-12-01 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating atopic dermatitis by administering an IL-4R antagonist |
| CN113549151A (zh) * | 2020-04-24 | 2021-10-26 | 苏州康乃德生物医药有限公司 | 与人IL-4Rα中特定表位结合的抗体及其应用 |
| IL298257A (en) | 2020-05-22 | 2023-01-01 | Regeneron Pharma | Methods for treating eosinophilic esophagitis by administering an il-4r inhibitor |
| WO2022047108A1 (en) | 2020-08-31 | 2022-03-03 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Asparagine feed strategies to improve cell culture performance and mitigate asparagine sequence variants |
| EP4225436A1 (en) | 2020-10-05 | 2023-08-16 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating asthma in pediatric subjects by administering an il-4r antagonist |
| JP2023551446A (ja) | 2020-11-25 | 2023-12-08 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 非水膜乳化を使用した持続放出製剤 |
| KR20230121854A (ko) | 2020-12-17 | 2023-08-21 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | 단백질-캡슐화 마이크로겔의 제작 |
| CA3202875A1 (en) * | 2020-12-22 | 2022-06-30 | Huan Wang | Complex of anti-il-4r antibody or antigen-binding fragment thereof and medical use thereof |
| JP2024502471A (ja) | 2021-01-08 | 2024-01-19 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | ピーナッツアレルギーを治療するための方法およびｉｌ－４ｒアンタゴニストを投与することによってピーナッツアレルゲン特異的免疫療法を増強する方法 |
| CA3202197A1 (en) | 2021-01-20 | 2022-07-28 | Reginald Smith | Methods of improving protein titer in cell culture |
| WO2022187323A1 (en) | 2021-03-03 | 2022-09-09 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Systems and methods for quantifying and modifying protein viscosity |
| JP2024519407A (ja) | 2021-03-26 | 2024-05-13 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 混合プロトコルを作成するための方法およびシステム |
| AU2022286340A1 (en) | 2021-06-01 | 2024-01-04 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Microchip capillary electrophoresis assays and reagents |
| US20230146317A1 (en) | 2021-07-26 | 2023-05-11 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating chronic spontaneous urticaria by administering an il-4r antagonist |
| TWI876192B (zh) * | 2021-08-05 | 2025-03-11 | 美商美國禮來大藥廠 | 人類介白素-4受體α抗體 |
| AU2022326849A1 (en) | 2021-08-10 | 2024-03-21 | Kymab Limited | Treatment of atopic dermatitis |
| KR20240049351A (ko) | 2021-08-23 | 2024-04-16 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | Il-4r 길항제를 투여함에 의해 아토피 피부염을 치료하기 위한 방법 |
| WO2023025217A1 (zh) * | 2021-08-26 | 2023-03-02 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 抗il4r抗体的药物组合物及其用途 |
| WO2023039457A1 (en) | 2021-09-08 | 2023-03-16 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | A high-throughput and mass-spectrometry-based method for quantitating antibodies and other fc-containing proteins |
| CA3232463A1 (en) | 2021-09-20 | 2023-03-23 | Philip Mellors | Methods of controlling antibody heterogeneity |
| JP2024536001A (ja) | 2021-09-30 | 2024-10-04 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | レチクロカルビン－３（ｒｃｎ３）バリアント及びインターロイキン－４受容体アルファ（ｉｌ４ｒ）アンタゴニストによる喘息の治療 |
| KR20240090311A (ko) | 2021-10-07 | 2024-06-21 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | pH 모델링 및 제어 시스템 및 방법 |
| US20230110811A1 (en) | 2021-10-07 | 2023-04-13 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | pH METER CALIBRATION AND CORRECTION |
| CA3235380A1 (en) | 2021-10-20 | 2023-04-27 | Elizabeth Laws | Methods for treating prurigo nodularis by administering an il-4r antagonist |
| MX2024005090A (es) | 2021-10-26 | 2024-07-19 | Regeneron Pharma | Sistemas y metodos para generar agua de laboratorio y distribuir agua de laboratorio a diferentes temperaturas. |
| JP2024544855A (ja) | 2021-11-11 | 2024-12-05 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | インターロイキン３３（ｉｌ－３３）の多遺伝子リスクスコアの層別化に基づく肺疾患の処置 |
| WO2023085978A1 (en) * | 2021-11-11 | 2023-05-19 | Joint Stock Company «Biocad» | Monoclonal antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds to il-4ra, and use thereof |
| CA3238160A1 (en) * | 2021-11-18 | 2023-05-25 | Aaron Sato | Dickkopf-1 variant antibodies and methods of use |
| WO2023102383A1 (en) | 2021-11-30 | 2023-06-08 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of lung disease based upon stratification of polygenic score relating to response to a therapeutic agent |
| KR20240135618A (ko) | 2021-12-30 | 2024-09-11 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | Il-4/il-13 길항제를 투여하여 아토피 행진을 약화시키는 방법 |
| CA3248953A1 (en) | 2022-01-29 | 2025-01-16 | Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. | GLUCOCORTICOID MEDICINE CONJUGATE |
| KR20240167715A (ko) | 2022-03-02 | 2024-11-27 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | 고역가 항체의 제조 방법 |
| CA3245647A1 (en) | 2022-03-18 | 2023-09-21 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | METHODS AND SYSTEMS FOR ANALYZING POLYPEPTIDE VARIANTS |
| WO2023191665A1 (en) * | 2022-03-31 | 2023-10-05 | Milaboratory, Limited Liability Company | ANTIBODIES TO HUMAN IL-4Rα HAVING REDUCED IMMUNOGENICITY AND APPLICATION THEREOF |
| IL318016A (en) | 2022-07-08 | 2025-02-01 | Regeneron Pharma | Methods for treating eosinophilic esophagitis in children by administering an IL-4R antagonist |
| JP2025528456A (ja) | 2022-08-29 | 2025-08-28 | サノフィ・バイオテクノロジー | Ｉｌ－４ｒアンタゴニストの投与による慢性誘発性寒冷蕁麻疹の治療方法 |
| KR20240038841A (ko) | 2022-09-16 | 2024-03-26 | 연세대학교 산학협력단 | 신규한 인간 인터류킨-4 수용체 결합 나노바디 및 이의 용도 |
| US20240141051A1 (en) | 2022-11-01 | 2024-05-02 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating hand and foot dermatitis by administering an il-4r antagonist |
| JP2025541690A (ja) | 2022-11-23 | 2025-12-23 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | Ｉｌ－４ｒアンタゴニストを投与することによる、骨成長を改善するための方法 |
| JP2026500269A (ja) | 2022-12-16 | 2026-01-06 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | クロマトグラフィーカラムの完全性を評価するための方法及びシステム |
| WO2024158961A1 (en) | 2023-01-25 | 2024-08-02 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Mass spectrometry-based characterization of antibodies co-expressed in vivo |
| WO2024158880A1 (en) | 2023-01-25 | 2024-08-02 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modeling liquid protein composition stability |
| TW202445138A (zh) | 2023-02-01 | 2024-11-16 | 美商再生元醫藥公司 | 用於生物巨分子分析之具質譜法的不對稱流場流分離 |
| KR20250150541A (ko) * | 2023-02-17 | 2025-10-20 | 아포지 테라퓨틱스, 인크. | 인터류킨 4 수용체 알파에 결합하는 항체 및 사용 방법 |
| US20240280551A1 (en) | 2023-02-22 | 2024-08-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | System suitability parameters and column aging |
| WO2024197119A1 (en) | 2023-03-22 | 2024-09-26 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating chronic obstructive pulmonary disease (copd) by administering an il-4r antagonist |
| TW202502820A (zh) | 2023-03-27 | 2025-01-16 | 美商再生元醫藥公司 | 藉由投予ｉｌ—４ｒ拮抗劑治療嗜酸性球性胃腸炎之方法 |
| EP4687971A1 (en) | 2023-03-30 | 2026-02-11 | Sandoz Ag | Stable composition comprising a high protein concentration |
| TW202508625A (zh) | 2023-05-01 | 2025-03-01 | 美商再生元醫藥公司 | 使用苯酚或苯甲醇之多劑量抗體藥物產品 |
| KR20240170605A (ko) * | 2023-05-23 | 2024-12-04 | 연세대학교 산학협력단 | 신규한 인간 인터류킨-4 수용체 결합 나노바디 및 이를 포함하는 비강 분무 제형 |
| WO2025054406A1 (en) | 2023-09-08 | 2025-03-13 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods and systems for assessing chromatographic column integrity |
| US20250095773A1 (en) | 2023-09-18 | 2025-03-20 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods and systems for developing chromatography protocols |
| US20250109905A1 (en) | 2023-09-29 | 2025-04-03 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Lyophilization using controlled nucleation |
| WO2025075970A1 (en) | 2023-10-02 | 2025-04-10 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Drug delivery device safety system |
| WO2025085594A1 (en) | 2023-10-18 | 2025-04-24 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Rapid purification of monoclonal antibody from in-process upstream cell culture material |
| TW202535934A (zh) | 2023-11-02 | 2025-09-16 | 美商再生元醫藥公司 | 利用應力來降低脂酶活性的方法 |
| US20250179207A1 (en) | 2023-11-30 | 2025-06-05 | Genzyme Corporation | Methods for treating digitally-identified cd20-related disorders |
| US20250230251A1 (en) | 2023-12-20 | 2025-07-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies targeting il-18 receptor beta (il-18rb) and related methods |
| CN117924490B (zh) * | 2023-12-22 | 2024-10-22 | 华润生物医药有限公司 | 抗il-4r抗体及其用途 |
| WO2025166234A1 (en) * | 2024-01-31 | 2025-08-07 | Apogee Therapeutics, Inc. | Methods of administering antibodies that bind interleukin 4 receptor alpha |
| WO2025166281A1 (en) | 2024-02-01 | 2025-08-07 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Platform for charge-detection mass spectrometry analysis of aavs |
| WO2025175164A1 (en) | 2024-02-16 | 2025-08-21 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of producing concentrated formulated drug substances comprising proteins, and concentrated formulated drug substance made by the methods |
| WO2025194043A1 (en) | 2024-03-15 | 2025-09-18 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Polysorbate and polyoxyethylene sorbitan as excipients for stable protein formulations |
| EP4623903A1 (en) | 2024-03-28 | 2025-10-01 | Fresenius Kabi Deutschland GmbH | Pharmaceutical composition comprising dupilumab |
| WO2025221640A1 (en) | 2024-04-15 | 2025-10-23 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating chronic rhinosinusitis without nasal polyps by administering an il-4r antagonist |
| WO2025259840A1 (en) | 2024-06-13 | 2025-12-18 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods and systems for scaled chromatography |
| WO2025260062A2 (en) * | 2024-06-13 | 2025-12-18 | Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc | Antigen binding molecules targeting interleukin-4 receptor subunit alpha (il-4ra) |
| WO2025264860A2 (en) | 2024-06-18 | 2025-12-26 | Yale University | Methods of treating post-covid airway disease |
| WO2026025028A1 (en) | 2024-07-26 | 2026-01-29 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of making ultra-high concentrated protein formulations using lyophilization |
Family Cites Families (95)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5041381A (en) * | 1986-07-03 | 1991-08-20 | Schering Corporation | Monoclonal antibodies against human interleukin-4 and hybridomas producing the same |
| GB8808015D0 (en) * | 1988-04-06 | 1988-05-05 | Ritter M A | Chemical compounds |
| GB8823869D0 (en) | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
| WO1990005183A1 (en) | 1988-10-31 | 1990-05-17 | Immunex Corporation | Interleukin-4 receptors |
| CA2108886A1 (en) * | 1991-05-03 | 1992-11-04 | Thasia G. Woodworth | Interleukin receptor targeted molecules for treatment of inflammatory arthritis |
| IL104782A0 (en) * | 1992-02-19 | 1993-06-10 | Schering Corp | Cloning and expression of humanized monoclonal antibodies against human interleukin-4 |
| JP3315427B2 (ja) | 1992-03-05 | 2002-08-19 | 大日本除蟲菊株式会社 | 皮膚炎治療剤 |
| EP0652950B1 (en) | 1992-07-24 | 2007-12-19 | Amgen Fremont Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
| US5714146A (en) | 1992-08-26 | 1998-02-03 | Board Of Regents Of The University Of Washington | IL-4 bone therapy |
| EP0604693A1 (en) * | 1992-12-29 | 1994-07-06 | Schering-Plough | Monoclonal antibodies against the human interleukin-4 receptor and hybridomas producing the same |
| ZA946875B (en) * | 1993-09-07 | 1995-07-06 | Smithkline Beecham Corp | Recombinant il4 antibodies useful in treatment of il4 mediated disorders |
| US6387632B2 (en) * | 1998-06-11 | 2002-05-14 | Hitachi, Ltd. | Polynucleotide separation method and apparatus therefor |
| WO2000016804A1 (en) | 1998-09-18 | 2000-03-30 | Dynavax Technologies Corporation | METHODS OF TREATING IgE-ASSOCIATED DISORDERS AND COMPOSITIONS FOR USE THEREIN |
| US6787637B1 (en) | 1999-05-28 | 2004-09-07 | Neuralab Limited | N-Terminal amyloid-β antibodies |
| US6949245B1 (en) | 1999-06-25 | 2005-09-27 | Genentech, Inc. | Humanized anti-ErbB2 antibodies and treatment with anti-ErbB2 antibodies |
| ES2614260T3 (es) | 2000-05-26 | 2017-05-30 | Immunex Corporation | Uso de anticuerpos contra el receptor de interleuquina-4 y composiciones de los mismos |
| US7879328B2 (en) * | 2000-06-16 | 2011-02-01 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibodies that immunospecifically bind to B lymphocyte stimulator |
| DE60130466T2 (de) | 2000-07-26 | 2008-06-12 | Hououdou Co. Ltd. | Antipruritische zusammensetzungen und die wundheilung fördernde zusammensetzungen |
| US6596541B2 (en) | 2000-10-31 | 2003-07-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modifying eukaryotic cells |
| IL156276A0 (en) | 2000-12-22 | 2004-01-04 | Nestle Sa | Induction of tolerance |
| US20030103938A1 (en) | 2001-05-09 | 2003-06-05 | Alk-Abello A/S | Pharmaceutical compositions for preventing or treating Th1 and Th2 cell related diseases by modulating the Th1/Th2 ratio |
| US20050031609A1 (en) | 2001-05-11 | 2005-02-10 | Thomas Hultsch | Compositions for use in treating ige-associated disorders |
| US20050074462A1 (en) | 2001-05-23 | 2005-04-07 | Duotol Ab | Supression of allergic reactions by transdermal administration of allergens conjugated to cholera toxin or fragments thereof |
| EP2298717B1 (en) | 2001-11-30 | 2015-10-28 | Biogen MA Inc. | Antibodies against monocyte chemotactic proteins |
| SI1527100T1 (sl) | 2002-03-29 | 2009-12-31 | Schering Corp | Humana monoklonska protitelesa proti interlevkinu-5 in postopki in sestavki, ki jih obsegajo |
| US20040101920A1 (en) | 2002-11-01 | 2004-05-27 | Czeslaw Radziejewski | Modification assisted profiling (MAP) methodology |
| DK2000481T3 (en) | 2003-02-01 | 2016-06-06 | Tanox Inc | High affinity anti-human IgE antibodies |
| US7923209B2 (en) | 2003-03-14 | 2011-04-12 | Anergis, S.A. | Allergen peptide fragments and use thereof |
| CN1886426A (zh) * | 2003-11-07 | 2006-12-27 | 伊姆尼斯公司 | 结合白细胞介素－4受体的抗体 |
| AU2004309373A1 (en) | 2003-12-22 | 2005-07-14 | Amgen Inc. | Methods for identifying functional antibodies |
| CA2554596A1 (en) | 2004-02-27 | 2005-09-15 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Il-4/il-13 specific polypetides and therapeutic uses thereof |
| US20090098142A1 (en) * | 2004-06-09 | 2009-04-16 | Kasaian Marion T | Methods and compositions for treating and monitoring treatment of IL-13-associated disorders |
| AR049390A1 (es) * | 2004-06-09 | 2006-07-26 | Wyeth Corp | Anticuerpos contra la interleuquina-13 humana y usos de los mismos |
| TWI307630B (en) | 2004-07-01 | 2009-03-21 | Glaxo Group Ltd | Immunoglobulins |
| PE20060560A1 (es) * | 2004-08-03 | 2006-06-27 | Novartis Ag | Anticuerpos de interleucina-4 humana |
| JP5234445B2 (ja) | 2004-10-05 | 2013-07-10 | 源一郎 杣 | 薬剤 |
| WO2006083390A2 (en) | 2004-12-07 | 2006-08-10 | Children's Hospital Medical Center | Eotaxin-3 in eosinophilic esophagitis |
| TWI306862B (en) | 2005-01-03 | 2009-03-01 | Hoffmann La Roche | Antibodies against il-13 receptor alpha 1 and uses thereof |
| US8679545B2 (en) | 2005-11-12 | 2014-03-25 | The Regents Of The University Of California | Topical corticosteroids for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
| US8324192B2 (en) | 2005-11-12 | 2012-12-04 | The Regents Of The University Of California | Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
| JP2009523460A (ja) | 2006-01-24 | 2009-06-25 | ドマンティス リミテッド | Ｉｌ−４および／またはｉｌ−１３に結合するリガンド |
| MX2008014804A (es) | 2006-06-02 | 2009-01-27 | Regeneron Pharma | Anticuerpos de afinidad elevada a receptor de il-6 humano. |
| JP4221018B2 (ja) | 2006-08-31 | 2009-02-12 | トヨタ自動車株式会社 | 頭部保護エアバッグ装置 |
| US7608693B2 (en) | 2006-10-02 | 2009-10-27 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | High affinity human antibodies to human IL-4 receptor |
| NZ576040A (en) | 2006-10-02 | 2011-06-30 | Regeneron Pharma | High affinity human antibodies to human il-4 receptor |
| RS53402B (sr) | 2007-03-22 | 2014-10-31 | Genentech, Inc. | Vezivanje apoptotskih anti-ige antitela za membranski ige |
| EP2022507A1 (en) | 2007-08-07 | 2009-02-11 | Universität Hamburg | Antibody compositions specific for lgE, lgG4 and lgA epitopes as tools for the design of hypoallergenic molecules for specific immunotherapy |
| WO2009061819A1 (en) | 2007-11-05 | 2009-05-14 | The Regents Of The University Of Colorado | Minimally-invasive measurement of esophageal inflammation |
| US8092804B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-01-10 | Medimmune Limited | Binding members for interleukin-4 receptor alpha (IL-4Rα)-173 |
| EP2245064B1 (en) | 2007-12-21 | 2014-07-23 | Medimmune Limited | BINDING MEMBERS FOR INTERLEUKIN-4 RECEPTOR ALPHA (IL-4Ralpha) |
| DE202008006598U1 (de) | 2008-04-11 | 2008-10-02 | Alk-Abelló A/S | Allergie-Impfstoff-Formulierung zur mucosalen Verabreichung |
| US20090264392A1 (en) | 2008-04-21 | 2009-10-22 | Meritage Pharma, Inc. | Treating eosinophilic esophagitis |
| WO2010065557A2 (en) | 2008-12-01 | 2010-06-10 | Cincinnati Children's Hospital Medical Center | Methods of determining efficacy of glucocorticoid treatment of eosinophilic esophagitis |
| WO2010120511A2 (en) | 2009-03-31 | 2010-10-21 | Altair Therapeutics, Inc. | Method of treating respiratory disorders |
| US8497528B2 (en) | 2010-05-06 | 2013-07-30 | Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. | Method for fabricating a strained structure |
| CN102596237A (zh) | 2009-09-07 | 2012-07-18 | Dbv技术公司 | 治疗嗜酸细胞性食管炎的方法 |
| US8993347B2 (en) | 2009-12-17 | 2015-03-31 | Cornell University | Methods for detecting antibodies in mucosal samples and device for sampling mucosal material |
| US20120164080A1 (en) | 2010-06-24 | 2012-06-28 | Meritage Pharma, Inc. | Methods of treatment for esophageal inflammation |
| PT2624865T (pt) * | 2010-10-06 | 2018-11-05 | Regeneron Pharma | Formulações estabilizadas que contêm anticorpos anti-recetor de interleucina-4 (il-4r) |
| RU2453303C1 (ru) | 2010-12-23 | 2012-06-20 | Общество с ограниченной ответственностью "ЦитоНИР" (ООО "ЦитоНИР") | Фармацевтическая композиция для лечения атопического дерматита |
| CA2824043A1 (en) | 2011-01-06 | 2012-07-12 | Marc E. Rothenberg | Esophageal cytokine expression profiles in eosinophilic esophagitis |
| US20130052190A1 (en) | 2011-02-22 | 2013-02-28 | Oxagen Limited | CRTH2 Antagonists for Treatment of Eosinophilic Diseases and Conditions |
| CA2840086A1 (en) | 2011-06-21 | 2012-12-27 | Children's Hospital Medical Center | Diagnostic methods for eosinophilic esophagitis |
| EP2763683A1 (en) | 2011-10-06 | 2014-08-13 | N.V. Nutricia | Treatment of eosinophilic esophagitis |
| CN104114169A (zh) | 2011-12-16 | 2014-10-22 | 阿托佩斯治疗有限公司 | 用于治疗嗜酸细胞性食管炎的crth2拮抗剂和质子泵抑制剂的组合物 |
| US20130243750A1 (en) | 2012-01-31 | 2013-09-19 | Genentech, Inc. | Anti-ige antibodies and methods using same |
| WO2013155010A1 (en) | 2012-04-09 | 2013-10-17 | Children's Hospital Medical Center | Non-invasive biomarkers for eosinophilic esophagitis |
| WO2014031610A1 (en) * | 2012-08-21 | 2014-02-27 | Sanofi | Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist |
| CN118286430A (zh) | 2012-09-07 | 2024-07-05 | 瑞泽恩制药公司 | 以il-4r拮抗剂治疗特应性皮炎的方法 |
| US10132809B2 (en) | 2012-10-10 | 2018-11-20 | Rhote Island Hospital | Differential expression of protein markers for the diagnosis and treatment of eosinophilic esophagitis |
| CN104968682A (zh) | 2013-02-05 | 2015-10-07 | 英格玛布股份公司 | 针对CD3ε和BCMA的双特异性抗体 |
| TWI633891B (zh) | 2013-06-04 | 2018-09-01 | 再生元醫藥公司 | 藉由投與ｉｌ－４ｒ抑制劑以治療過敏及增強過敏原－特異之免疫療法的方法 |
| ES3050809T3 (en) * | 2013-06-21 | 2025-12-23 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating nasal polyposis by administering an il-4r antagonist |
| TWI634900B (zh) | 2013-07-11 | 2018-09-11 | 再生元醫藥公司 | 藉由投與ｉｌ－４ｒ抑制劑治療嗜酸性食道炎的方法 |
| RU2552929C1 (ru) | 2013-11-14 | 2015-06-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" | Фармацевтическая композиция, содержащая производные глутаримидов, и их применение для лечения эозинофильных заболеваний |
| IL315136A (en) * | 2014-02-21 | 2024-10-01 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4rantagonist |
| JP6526037B2 (ja) | 2014-02-28 | 2019-06-05 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＲｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． | Ｉｌ−４ｒアンタゴニストを投与することによる皮膚感染を処置するための方法 |
| IL294554B2 (en) * | 2014-11-14 | 2023-11-01 | Regeneron Pharma | Methods for treating chronic sinusitis with nasal polyps by adding an IL-4R antagonist |
| ES2983475T3 (es) | 2016-02-19 | 2024-10-23 | Regeneron Pharma | Métodos para mejorar la eficacia de una vacuna mediante la administración de un antagonista de IL-4R |
| TWI777515B (zh) | 2016-08-18 | 2022-09-11 | 美商愛戴爾製藥股份有限公司 | 治療嗜伊紅性食道炎之方法 |
| ES2994774T3 (en) | 2016-09-01 | 2025-01-31 | Regeneron Pharma | Methods for preventing or treating allergy by administering an il-4r antagonist |
| KR20240146104A (ko) | 2016-09-22 | 2024-10-07 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | Il-4r 저해제 투여에 의한 중증 아토피 피부염의 치료 방법 |
| BR112019017120A8 (pt) | 2017-02-17 | 2023-05-02 | Hutchinson Fred Cancer Res | Terapias de combinação para tratamento de cânceres e distúrbios autoimunes relacionados a bcma |
| EP3615068A1 (en) | 2017-04-28 | 2020-03-04 | Novartis AG | Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
| WO2019028367A1 (en) | 2017-08-04 | 2019-02-07 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | METHODS OF TREATING ESOPHAGITIS WITH ACTIVE EOSINOPHILES |
| PT3515465T (pt) | 2017-08-18 | 2024-03-04 | Regeneron Pharma | Métodos para o tratamento de uma dermatite atópica grave mediante a administração de um inibidor de il-4r |
| US11034768B2 (en) | 2017-10-30 | 2021-06-15 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating or preventing asthma by administering an IL-4R antagonist |
| CA3099066A1 (en) | 2018-05-13 | 2019-11-21 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r inhibitor |
| KR20210143246A (ko) | 2019-03-21 | 2021-11-26 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | 알레르기 치료용 il-4/il-13 경로 억제제 및 형질 세포 절제의 병용 |
| WO2021026203A1 (en) | 2019-08-05 | 2021-02-11 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating allergy and enhancing allergen-specific immunotherapy by administering an il-4r antagonist |
| BR112022000377A2 (pt) | 2019-08-05 | 2022-05-10 | Regeneron Pharma | Métodos para o tratamento de dermatite atópica por administração de antagonista de il-4r |
| JP2023504204A (ja) | 2019-12-09 | 2023-02-01 | サノフィ・バイオテクノロジー | デジタル的に識別されたｉｌ－４／ｉｌ－１３関連障害を治療する方法 |
| AU2021244266A1 (en) | 2020-03-27 | 2022-12-01 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating atopic dermatitis by administering an IL-4R antagonist |
| IL298257A (en) | 2020-05-22 | 2023-01-01 | Regeneron Pharma | Methods for treating eosinophilic esophagitis by administering an il-4r inhibitor |
| JP2024502471A (ja) | 2021-01-08 | 2024-01-19 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | ピーナッツアレルギーを治療するための方法およびｉｌ－４ｒアンタゴニストを投与することによってピーナッツアレルゲン特異的免疫療法を増強する方法 |
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