BRPI0909227B1 - Uso de um anticorpo b-ly1 humanizado e um ou mais agentes quimioterapicos selecionados do grupo consistindo em ciclofosfamida,vincristina e doxorubicina para a fabricaqao de um medicamento para o tratamento de um linfoma nao hodgkin de celulas b (nhl) - Google Patents
Uso de um anticorpo b-ly1 humanizado e um ou mais agentes quimioterapicos selecionados do grupo consistindo em ciclofosfamida,vincristina e doxorubicina para a fabricaqao de um medicamento para o tratamento de um linfoma nao hodgkin de celulas b (nhl) Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0909227B1 BRPI0909227B1 BRPI0909227-7A BRPI0909227A BRPI0909227B1 BR PI0909227 B1 BRPI0909227 B1 BR PI0909227B1 BR PI0909227 A BRPI0909227 A BR PI0909227A BR PI0909227 B1 BRPI0909227 B1 BR PI0909227B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- antibody
- type
- cell
- antibodies
- treatment
- Prior art date
Links
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 title claims abstract description 68
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 53
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 title claims abstract description 34
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 title description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 69
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 claims abstract description 66
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 claims abstract description 65
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 47
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 47
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims abstract description 47
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims abstract description 46
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 43
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims abstract description 34
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 claims description 2
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 abstract description 88
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 abstract description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 79
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 48
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 35
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 19
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 19
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 101100454807 Caenorhabditis elegans lgg-1 gene Proteins 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 12
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 10
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 10
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 10
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 9
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 9
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 9
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 8
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 8
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 8
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 6
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 6
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 6
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 5
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 5
- -1 Leu-16 Proteins 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 5
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 5
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 5
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 4
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 4
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 4
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 4
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 3
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 3
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 3
- 210000001948 pro-b lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 101100495232 Homo sapiens MS4A1 gene Proteins 0.000 description 2
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000016025 Waldenstroem macroglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 2
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 2
- 238000002725 brachytherapy Methods 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000002710 external beam radiation therapy Methods 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 2
- 238000013115 immunohistochemical detection Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 2
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 208000017805 post-transplant lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- XMQUEQJCYRFIQS-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-5-ethoxy-5-oxopentanoic acid Chemical compound CCOC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O XMQUEQJCYRFIQS-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 10043-66-0 Chemical compound [131I][131I] PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 0.000 description 1
- 102100026445 A-kinase anchor protein 17A Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 206010002412 Angiocentric lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940124292 CD20 monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000051366 Glycosyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108700023372 Glycosyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 208000012766 Growth delay Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101000718019 Homo sapiens A-kinase anchor protein 17A Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010053574 Immunoblastic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-AHCXROLUSA-N Iodine-123 Chemical compound [123I] ZCYVEMRRCGMTRW-AHCXROLUSA-N 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical group C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 201000003791 MALT lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004907 Macro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006994 Precancerous Conditions Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N Technetium-99 Chemical compound [99Tc] GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003761 Vaginal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001905 anti-neuroblastoma Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 230000003190 augmentative effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H bis[(2-oxo-1,3,2$l^{5},4$l^{2}-dioxaphosphaplumbetan-2-yl)oxy]lead Chemical compound [Pb+2].[Pb+2].[Pb+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N butyl alcohol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 102000023852 carbohydrate binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008400 carbohydrate binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-RNFDNDRNSA-N cesium-137 Chemical compound [137Cs] TVFDJXOCXUVLDH-RNFDNDRNSA-N 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 1
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-YPZZEJLDSA-N cobalt-57 Chemical compound [57Co] GUTLYIVDDKVIGB-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-AKLPVKDBSA-N copper-67 Chemical compound [67Cu] RYGMFSIKBFXOCR-AKLPVKDBSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000012136 culture method Methods 0.000 description 1
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 201000001343 fallopian tube carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-OUBTZVSYSA-N gold-198 Chemical compound [198Au] PCHJSUWPFVWCPO-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N indium-111 Chemical compound [111In] APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N 0.000 description 1
- 229940055742 indium-111 Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- GKOZUEZYRPOHIO-IGMARMGPSA-N iridium-192 Chemical compound [192Ir] GKOZUEZYRPOHIO-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005210 lymphoid organ Anatomy 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010626 plasma cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006037 primary mediastinal B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 1
- HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N radium atom Chemical compound [Ra] HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036647 reaction Effects 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 1
- 201000007444 renal pelvis carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000005132 reproductive cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000004017 serum-free culture medium Substances 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 206010062113 splenic marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M stearalkonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 208000013013 vulvar carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/664—Amides of phosphorus acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Mycology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
USO DE UM ANTICORPO ANTI-CD20 TIPO II COM AUMENTADA CITOTOXICIDADE CELULAR DEPENDENTE DE ANTICORPO (ADCC) EM COMBINAÇÃO COM CICLOFOSFAMIDA, VINCRISTINA E DOXORUBICINA PARA TRATAR LINFOMAS NÃO HODGKIN. A presente invenção refere-se ao uso de um anticorpo anti CD20 tipo II com aumentada citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer especialmente de cânceres expressando CD20 em combinação com um ou mais agentes quimioterápicos selecionados do grupo consistindo em ciclofosfamida, vincristina e doxorubicina.
Description
[0001] A presente invenção refere-se ao uso de um anticorpo anti- CD20 tipo II com aumentada citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer, especial mente de cânceres expressando CD20 em combinação com um agente quimioterápico selecionado entre o grupo consistindo em ciclofosfamida, vincristina e doxorubicina.
[0002] A molécula de CD20 (também denominado antígeno de diferenciação restrita a linfócito B humano ou Bp35) é uma proteína de transmembrana hidrofóbica com um peso molecular de cerca de 35 kD localizada sobre linfócitos pré-B e B maduros (Valentine, M.A., etal., J. Biol. Chem. 264(19) (1989) 11282-11287; e Einfield, D,A„ etal., EMBO J. 7(3) (1988) 711-717). CD20 é encontrado sobre a superfície de mais de 90% das células B do sangue periférico ou órgãos linfoides e é expressa durante o desenvolvimento precoce de células pré-B e permanece até a diferenciação celular plasmática. CD20 está presente tanto sobre células B normais como sobre células B malignas. Em particular, CD20 é expresso em mais de 90% dos linfomas não não Hodgkin de células B (NHL) (Anderson, K.C., etal.,Blood 63(6) (1984) 1424-1433)) mas não é encontrado em células-tronco hematopoiéticas, células pró-B, células plasmáticas normais, ou outros tecidos normais (Tedder, T.F., etal.,J, Immunol. 135(2) (1985) 973-979).
[0003] A região de terminal carboxila de 85 aminoácidos da proteína CD20 está localizada dentro do citoplasma. A extensão desta região contrasta com a de outras estruturas superficiais específicas de células B tais como cadeias pesadas de IgM, IgD, e IgG ou antígenos de histocompatibilidade classe 11 cadeias a ou β, as quais têm regiões intracitoplasmáticas relativamente curtas de 3, 3, 28, 15, e 16 aminoácidos, respectivamente (Komaromy, M., et al.,NAR 11 (1983) 6775-6785). Dos últimos 61 aminoácidos de terminal carboxila, 21 são resíduos acidíferos, ao passo que somente 2 são básicos, indicam que esta região tem uma forte carga negativa pura. O N° do Acesso do GenBank é NP-690605. Imagina-se que CD20 pode estar envolvida na regulação de uma ou mais etapas precoces no processo de ativação e diferenciação de células B (Tedder, T.F., et al.,Eur. J. Immunol. 16 (1986) 881-887) e pode funcionar como um canal de íons cálcio (Tedder, T.F., eta!., J. Cell. Biochem. 14D (1990) 195).
[0004] Existem dois tipos diferentes de anticorpos anti-CD20 diferindo significativamente em seu modo das atividades de ligação de CD20 e biológicas (Cragg, M.S., et al., Blood 103 (2004) 2738-2743; e Cragg, M.S., et al., Blood, 101 (2003) 1045-1052). Anticorpos tipo I, como, por exemplo, rituximab, são potentes em citotoxicidade mediada pelo complemento, ao passo que anticorpos tipo II, como, por exemplo, Tositumomab (B1), 11B8, AT80 ou anticorpos B-Ly1 humanizados, iniciam de modo eficaz a morte de células-alvo através de apoptose independente de caspase com exposição à fosfatidilserina concomitante.
[0005] As características comuns partilhadas de anticorpos anti- CD20 tipo I e tipo II estão resumidas na tabela 1. Tabela 1: Propriedades de anticorpos anti-CD20 tipo I e tipo II
[0006] A invenção compreende o uso de um anticorpo anti-CD20 tipo II com aumentada citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer expressando CD20 em combinação com um ou mais agentes quimioterápicos selecionados entre o grupo consistindo em ciclofosfamida, vincristina e doxorubicina.
[0007] A invenção compreende adicionalmente o uso de um anticorpo anti-CD20 tipo II com aumentada citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um paciente sofrendo de um câncer expressando CD20 em combinação com um ou mais agentes quimioterápicos selecionados entre o grupo consistindo em ciclofosfamida, vincristina e doxorubicina.
[0008] A invenção compreende adicionalmente um anticorpo anti- CD20 tipo II com aumentada citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) para o tratamento de câncer expressando CD20 em combinação com um ou mais agentes quimioterápicos selecionados do grupo consistindo em ciclofosfamida, vincristina e doxorubicina.
[0009] A invenção compreende adicionalmente um anticorpo anti- CD20 tipo II com aumentada citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) para o tratamento de um paciente sofrendo de um câncer expressando CD20 em combinação com um ou mais agents quimioterápicos selecionados do grupo consistindo em ciclofosfamida, vincristina e doxorubicina.
[00010] Preferencialmente o tratamento com o anticorpo anti-CD20 tipo II com aumentada citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) é em combinação com ciclofosfamida e vincristina.
[00011] Uma composição farmacêutica compreendendo tanto um anticorpo anti-CD20 tipo II com aumentada citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) quanto um ou mais agentes quimioterápicos selecionados entre o grupo consistindo em ciclofosfamida, vincristina e doxorubicina para uso em câncer expressando CD20, em particular em linfomas Não Hodgkin de Células B (NHL).
[00012] Preferencialmente o referido anticorpo anti-CD20 tipo II é um anticorpo B-Ly1 humanizado, glicomanipulado.
[00013] O termo "anticorpo" engloba as várias formas de anticorpos, inclusive mas não sendo limitados a, anticorpos totais, anticorpos humanos, anticorpos humanizados e anticorpos manipulados geneticamente como anticorpos monoclonais, anticorpos quiméricos ou anticorpos recombinantes bem como fragmentos de anticorpos similares na medida que sejam retidas as propriedades características de acordo com a invenção. Os termos" anticorpo monoclonal" ou "composição de anticorpos monoclonais" conforme usado aqui, neste requerimento de patente, referem-se a uma preparação de moléculas de anticorpo de uma única composição de aminoácidos. Por conseguinte, o termo "anticorpo monoclonal humano" refere-se a anticorpos apresentando uma única especificidade de ligação os quais têm regiões variáveis e constantes derivadas de sequências de imunoglobulina da linhagem germinativa humana. Em uma modalidade, os anticorpos monoclonais humanos são produzidos por um hibridoma o qual inclui uma célula B obtida de um animal não humano transgênico, por exemplo, um camundongo transgênico, tendo um genoma compreendendo um transgene de cadeia pesada humana e um transgene de cadeia leve humana fundido a uma célula imortalizada.
[00014] Preferencialmente o referido anticorpo anti-CD20 tipo II é um anticorpo monoclonal.
[00015] O termo "anticorpo quimérico"refere-se a um anticorpo monoclonal compreendendo uma região variável, isto é, região de ligação, de uma fonte ou espécie e no mínimo uma porção de uma região constante derivada de uma fonte ou espécie diferente, geralmente preparada por técnicas de DNA recombinante. Anticorpos quiméricos compreendendo uma região variável murina e uma região constante humana são especialmente preferenciais. Os anticorpos quiméricos murinos / humanos são o produto de genes de imunoglobulina expressos compreendendo segmentos de DNA codificando regiões variáveis de imunoglobulina murina e segmentos de DNA codificando regiões constantes de imunoglobulina humana. Outras formas de "anticorpos quiméricos" englobadas pela presente invenção são aquelas nas quais a classe ou subclasse foi modificada ou alterada a partir daquela do anticorpo original. Tais anticorpos "quiméricos" referidos também são referidos como "anticorpos de classes ligadas"("switched class”). Métodos para produzir anticorpos quiméricos envolvem técnicas de DNA recombinante convencional e de transfecção genética de conhecimento geral atualmente na técnica. Vide, por exemplo, Morrison, S.L., et al.,Proc. Natl. Acad Sei. USA 81 (1984) 6851-6855; patente dos Estados Unidos No. US 5.202.238 e patente N° US 5.204.244.
[00016] O termo "anticorpo humanizado"refere-se a anticorpos nos quais as regiões de estrutura ou "regiões determinantes de complementaridade" (CDR) foram modificadas para compreender a CDR de uma imunoglobulina de especificidade diferente em comparação com a da imunoglobulina de origem. Em uma modalidade preferencial, uma CDR murina é enxertada dentro da região de estrutura de um anticorpo humano para preparar o "anticorpo humanizado." Vide, por exemplo, Riechmann, L., etal.,Nature 332 (1988)323-327; e Neuberger, M.S., et al.,Nature 314 (1985) 268-270. CDRs particularmente preferenciais correspondem àquelas representando sequências reconnhecendo os antígenos mencionados acima para anticorpos quiméricos e bifun- cionais.
[00017] O termo "anticorpo humano", conforme usado aqui, neste requerimento de patente, pretende incluir anticorpos tendo regiões variáveis e constantes derivadas de sequências de imunoglobulina da linhagem germinativa humana. Anticorpos humanos são de conhecimento geral no estado da técnica (van Dijk, M.A., e van de Winkel, J.G., Curr. Opin. Chem Biol 5 (2001) 368-374). Com base em semelhante tecnologia, podem ser produzidos anticorpos humanos contra uma grande variedade de alvos. Exemplos de anticorpos humanos são, por exemplo, descritos em Kellermann, S. A., et al., Curr Opin Biotechnol. 13 (2002) 593-597.
[00018] O termo "anticorpo humano recombinante", conforme usado aqui, neste requerimento de patente, pretende incluir todos os anticorpos humanos que são preparados, expressos, criados ou isolados por meios recombinantes, tais como anticorpos isolados de uma célula hospedeira tal como uma célula NS0 ou CHO ou de um animal (por exemplo, um camundongo) que é transgênico para genes de imunoglobulina humana ou anticorpos expressos usando um vetor de expressão recombinante transfectado em uma célula hospedeira. Os anticorpos humanos recombinantes referidos têm regiões variáveis e constantes derivadas de sequências de imunoglobulina da linhagem germinativa humana em uma forma rearranjada. Os anticorpos humanos recombinantes de acordo com a invenção foram submetidos à hipermutação somática in vivo. Deste modo, as sequências de aminoácidos das regiões VH e VL dos anticorpos recombinantes são sequências que, apesar de derivadas de e relacionadas com sequências de VH e VL da linhagem germinativa humana, podem não existir naturalmente dentro do repertório de anticorpos humanos da linhagem germinativa in vivo.
[00019] Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, "ligando especificamente"ou "liga especificamente a"refere-se a um anticorpo ligando especificamente ao antígeno CD20. Preferencial mente a afinidade de ligação é de valor de KD de 10'9 mol/l ou inferior (por exemplo, 1O'10 mol/l), preferencial mente com um valor de KD de 1O'10 mol/l ou inferior (por exemplo, 10'12 mol/l). A afinidade de ligação é determinada com um teste-padrão de ligação, tal como análise de mapa de Scatchard sobre células expressando CD20.
[00020] O termo "molécula de ácido nucleico", conforme usado aqui, neste requerimento de patente, pretende incluir moléculas de DNA e moléculas de RNA. Uma molécula de ácido nucleico pode ser de fita única ou de fita dupla, mas preferencialmente é DNA de fita dupla.
[00021] Os "domínios constantes" não estão envolvidos diretamente na ligação do anticorpo a um antígeno mas estão envolvidos nas funções efetoras (ADCC, ligação de complemento, e CDC).
[00022] A "região variável" (região variável de uma cadeia leve (VL), região variável de uma cadeia pesada (VH)) conforme usado aqui, neste requerimento de patente, denota cada uma do par de cadeias leve e pesada a qual está envolvida diretamente na ligação do anticorpo ao antígeno. Os domínios de cadeias variáveis humanas leve e pesada têm a mesma estrutura geral e cada domínio compreende quatro regiões de estrutura (FR) cujas sequências são amplamente conservadas, conectadas por três "regiões hipervariáveis" (ou regiões determinantes de complementaridade, CDRs). As regiões de estrutura adotam uma conformação de b-sheet e as CDRs podem formar loops conectando a estrutura b-sheet. As CDRs em cada cadeia são mantidas em sua estrutura tridimensional pelas regiões de estrutura e formam junto com as CDRs da outra cadeia o sítio de ligação antigênica. As regiões CDR3 de cadeia pesada e leve de anticorpo desempenham um papel particularmente importante na especificidade / afinidade de ligação dos anticorpos de acordo com a invenção e portanto proporcionam um objeto adicional da invenção.
[00023] O termo "região hipervariável" ou " porção de ligação antigênica de um anticorpo" quando usado aqui, neste requerimento de patente, refere-se aos resíduos aminoácidos de um anticorpo os quais são responsáveis por ligação de antígeno. A região hipervariável compreende resíduos aminoácidos das "regiões determinantes de complementaridade" ou "CDRs". Regiões de "estrutura" ou "FR" são as regiões de domínio variável diferentes dos resíduos de região hipervariável conforme definido aqui, neste requerimento de patente. Portanto, as cadeias leve e pesada de um anticorpo compreendem dos términos N- ao C- domínios FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, e FR4. Especialmente, CDR3 da cadeia pesada é a região a qual contribui mais para a ligação antigênica. Regiões de CDR e FR são determinadas de acordo com a definição-padrão de Kabat, et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)) e/ou os resíduos de urn "loop hipervariável".
[00024] Os termos "CD20" e "antígeno CD20"são usados de modo intercambiável aqui, neste requerimento de patente, e incluem quaisquer variantes, isoformas e homólogos de espécies de CD20 humana as quais são naturalmente expressas por células ou são expressas sobre células transfectadas com o gene de CD20. A ligação de um anticorpo da invenção ao antígeno CD20 media a destruição de células expressando CD20 (por exemplo, uma célula tumoral) por inativação de CD20. A destruição das células expressando CD20 pode ocorrer por um ou mais dos mecanismos seguintes: indução de morte celular / apoptose, ADCC e CDC.
[00025] Sinônimos de CD20, conforme reconhecido na técnica, incluem antígeno CD20 de linfócitos B, antígeno de superfície de linfócitos B B1, Leu-16, Bp35, BM5, e LF5.
[00026] O termo "anticorpo anti-CD20" de acordo com a invenção é um anticorpo que liga especificamente a antígeno CD20. Dependendo das propriedades de ligação e das atividades biológicas de anticorpos anti-CD20 para o antígeno CD20, dois tipos de anticorpos anti-CD20 (anticorpos anti-CD20 tipo I e tipo II) podem ser diferenciados de acordo com Cragg, M.S., etal.,Blood 103 (2004) 2738-2743; e Cragg, M.S., et al.,Blood 101 (2003) 1045-1052, vide a tabela 2. Tabela 2:Propriedades de anticorpos anti-CD20 tipo I e tipo II
[00027] Uma propriedade essencial de anticorpo anti-CD20 tipo I e tipo II é seu modo de ligação. Deste modo, anticorpos anti-CD20 tipo I e tipo II podem ser classificados pela proporção das capacidades de ligação a CD20 sobre células Raji (ATCC No. CCL-86) do referido anticorpo anti-CD20 em comparação com rituximab.
[00028] Os anticorpos anti-CD20 tipo II têm uma proporção das capacidades de ligação a CD20 sobre células Raji (ATCC N° CCL-86) do referido anticorpo anti-CD20 em comparação com rituximab de 0,3 a 0,6, preferencialmente de 0,35 a 0,55, mais preferencial mente de 0,4 a 0,5. Exemplos de anticorpos similares anti-CD20 tipo II incluem, por exemplo, tositumomab (B1 lgG2a), anticorpo B-Ly1 humanizado lgG1 (um anticorpo lgG1 humanizado quimérico conforme descrito na patente internacional N° WO 2005/044859), 11B8 lgG1 (conforme descrito na patente internacional N° WO 2004/035607), e AT80 lgG1. Preferencialmente o referido anticorpo anti-CD20 tipo II é um anticorpo monoclonal que liga ao mesmo epitope que anticorpo B-Ly1 humanizado (conforme descrito na patente internacional N° WO 2005/- 044859).
[00029] Anticorpos anti-CD20 tipo I em contraste com os anticorpos tipo II têm uma proporção das capacidades de ligação a CD20 sobre células Raji (ATCC N° CCL-86) do referido anticorpo anti-CD20 em comparação com rituximab de 0,8 a 1.2, preferencial mente de 0,9 a 1,1. Exemplos de similares anticorpos anti-CD20 tipo I incluem, por exemplo, rituximab, 1F5 lgG2a (ECACC, hibridoma; Press, O.W., etal.,Blood 69/2 (1987) 584-591), HI47 lgG3 (ECACC, hibridoma), 2C6 lgG1 (conforme descrito na patente internacional N° WO 2005/103081), 2F2 lgG1 (conforme descrito na patente internacional N° WO 2004/035607 e na patente internacional N° WO 2005/103081) e 2H7 lgG1 (conforme descrito na patente internacional N° WO 2004/056312).
[00030] A "proporção das capacidades de ligação a CD20 sobre células Raji (ATCC N° CCL-86) de alguns anticorpos anti-CD20 em comparação com rituximab"é determinada por medição da imunofluorescência direta (são medidas as intensidades de fluorescência média (MFI)) usando o referido anticorpo anti-CD20 conjugado com Cy5 e rituximab conjugado com Cy5 em urn FACSArray (Becton Dickinson) com células Raji (ATCC No. CCL-86), conforme descrito no exemplo N° 2, e calculada como se segue:
[00031] A proporção das capacidades de ligação a CD20 sobre células Raji (ATCC N° CCL-86) = MIF(Cv5-anticorpo anti-CD20) x proporção de marcação de Cv5(Cv5- rituximab) MIF(Cy5-rituximab) proporção de marcação de Cy5(Cy5- anticorpo anti- CD20)
[00032] MFI é a intensidade fluorescente média. A "proporção de marcação Cy5"conforme usado aqui, neste requerimento de patente, significa o número de moléculas de marcação de Cy5 por molécula de anticorpo.
[00033] Tipicamente o referido anticorpo anti-CD20 tipo II tem uma proporção das capacidades de ligação a CD20 sobre células Raji (ATCC N° CCL-86) do referido segundo anticorpo anti-CD20 em comparação com rituximab de 0,3 a 0,6, preferencial mente de 0,35 a 0,55, mais preferencial mente de 0,4 a 0,5.
[00034] O referido anticorpo anti-CD20 tipo II de acordo com a invençãotem aumentada citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC).
[00035] Por "anticorpo tendo aumentada citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC)" ou "anticorpo com aumentada citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC)" se indica um anticorpo, conforme este termo é definido aqui, neste requerimento de patente, tendo aumentada ADCC conforme determinado por qualquer método adequado conhecido daqueles versados na técnica. Um teste ADCC in vitroaceito é como se segue: 1) o teste usa células-alvo que se sabe que expressam o antígeno-alvo reconhecido pela região de ligação antigênica do anticorpo; 2) o teste usa células mononucleares do sangue periférico humano (PBMCs), isoladas do sangue de um doador saudável escolhido aleatoriamente, como células efetoras; 3) o teste é realizado de acordo com o seguinte protocolo: i) as PBMCs são isoladas usando procedimentos de centrifugação de densidade-padrão e são suspensas a 5 x 106 células/ml em meio de cultura celular RPMI; ii) as células-alvo são cultivadas por métodos de cultura de tecido de rotina, colhidas da fase de crescimento exponencial com uma viabilidade maior do que 90%, lavadas em meio de cultura celular RPMI, marcadas com 100 micro-Curies de 51Cr, lavadas duas vezes com meio de cultura celular, e ressuspensas em meio de cultura celular a uma densidade de 105 células/ml; iii) 100 microlitros da suspensão de células-alvo final acima são transferidos para cada poço de uma lâmina de microtítulo de 96 poços; iv) o anticorpo é diluído serialmente de 4000 ng/ml a 0,04 ng/ml em meio de cultura celular e 50 microlitros das soluções de anticorpos resultantes são adicionados às células-alvo na lâmina de microtítulo de 96 poços, testando em triplicata várias concentrações de anticorpo cobrindo toda a faixa de concentração acima; v) para os controles de liberação máxima (MR), 3 poços adicionais na lâmina contendo as células-alvo marcadas recebem 50 microlitros de uma solução aquosa a 2% (VN) de detergente não iônico (Nonidet, Sigma, St. Louis), em vez da solução de anticorpo (ponto iv acima); vi) para os controles de liberação espontânea (SR), 3 poços adicionais na lâmina contendo as células-alvo marcadas, recebem 50 microlitros de meio de cultura celular RPMI em vez da solução de anticorpo (ponto iv acima); vii) a lâmina de microtítulo de 96 poços é em seguida centrifugada a 50 x g por 1 minuto e incubada por 1 hora a 4°C; viii) 50 microlitros da suspensão de PBMC (ponto i acima) são adicionados a cada poço para produzir uma proporção de células efetoras : alvo de 25: 1 e as lâminas são colocadas dentro de uma incubadora sob atmosfera de CO2 a 5% a 37° C por 4 horas; ix) o sobrenadante livre de células de cada poço é colhido e a radioatividade liberada experimentalmente (ER) é quantificada usando um contador gama; x) a percentagem de lise específica é calculada para cada concentração de anticorpo de acordo com a fórmula (ER-MR)Z(MR-SR) x 100, onde ER é a radioatividade média quantificada (vide o ponto ix acima) para aquela concentração de anticorpo, MR é a radioatividade média quantificada (vide o ponto ix acima) para os controles de MR (vide o ponto V acima), e SR é a radioatividade média quantificada (vide o ponto ix acima) para os controles de SR (vide o ponto vi acima); 4)" ADCC aumentada " é definida como ou um aumento na percentagem máxima de lise específica observada dentro da faixa de concentração de anticorpo testada acima, e/ou uma redução na concentração de anticorpo requerida para obter metade da percentagem máxima de lise específica observada dentro da faixa de concentração de anticorpo testada acima. O aumento na ADCC é relativo para a ADCC, medido com o teste acima, mediado pelo mesmo anticorpo, produzido pelo mesmo tipo de células hospedeiras, usando os mesmos métodos de produção, purificação, formulação e armazenamento de rotina, os quais são conhecidos por aqueles versados na técnica, mas que não foram produzidos pelas células hospedeiras manipuladas para superexpressar GnTIll.
[00036] A referida " ADCC aumentada " pode ser obtida por glicoengenharia dos referidos anticorpos, isto é, reforçando as referidas funções efetoras mediadas por células, naturais, de anticorpos monoclonais por manipulação de seu componente oligossacarídico conforme descrito em Umana, P., et al., Nature Biotechnol. 17 (1999) 176-180 e na Patente dos Estados Unidos N°US 6.602.684.
[00037] O termo "citotoxicidade dependente do complemento (CDC)" refere-se à lise de células-alvo tumorais humanas pelo anticorpo de acordo com a invenção na presença de complemento. A CDC é medida preferencial mente pelo tratamento de uma preparação de células expressando CD20 com um anticorpo anti-CD20 de acordo com a invenção na presença de complemento. É encontrada citotoxicidade dependente do complemento se o anticorpo induzir em uma concentração de 100 nM à lise (morte celular) de 20% ou mais das células tumorais depois de 4 horas. O teste é realizado preferencialmente com células tumorais marcadas com 51Cr ou Eu e medição do 51Cr ou Eu liberado. Os controles incluem a incubação das células-alvo tumorais com complemento mas sem o anticorpo.
[00038] Tipicamente anticorpos anti-CD20 tipo II do isotipo lgG1 apresentam propriedades de citotoxicidade dependente do complemento características. Anticorpos anti-CD20 tipo II têm uma citotoxicidade dependente do complemento reduzida (caso isotipo lgG1) em comparação com anticorpos tipo I do isotipo lgG1. Preferencialmente anticorpos anti-CD20 tipo II são anticorpos do isotipo lgG1.
[00039] O anticorpo "rituximab"(anticorpo de referência; exemplo de um anticorpo anti-CD20 tipo I) é um domínio constante murino gama 1 humano quimérico produzido geneticamente contendo anticorpo monoclonal direcionado contra o antígeno CD20 humano. Este anticorpo quimérico contém constantes domínios gama 1 humanos e é identificado pelo nome "C2B8" na patente dos Estados Unidos N° US 5.736.137 (Anderson, K.C., et al.) emitida em 17 de abril de 1998, atribuída à IDEC Pharmaceuticals Corporation. Rituximab é aprovado para o tratamento de pacientes com linfoma não Hodgkin de células B, CD20 positivo, de baixo grau ou folicular recidivante ou refratário. Estudos do mecanismo de ação in vitromostram que o rituximab apresenta citotoxicidade dependente do complemento humano (CDC) (Reff, M.E., et al.,Blood 83(2) (1994) 435-445). Adicionalmente, ele apresenta significativa atividade em testes que medem a citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC).
[00040] O termo "anticorpo B-Ly1 humanizado"refere-se a anticorpo B-Ly1 humanizado conforme descrito na patente internacional N° WO 2005/044859 e na patente internacional N° WO 2007/031875, as quais foram obtidas a partir do anticorpo anti-CD20 B-Ly1 monoclonal murino (região variável da cadeia pesada murina (VH): SEQ ID NO: 1; região variável da cadeia leve murina (VL): SEQ ID NO: 2- vide Poppema, S. e Visser, L., Biotest Bulletin 3 (1987) 131-139;) por quimerização com um domínio constante humano de lgG1 e depois de humanização (vide a patente internacional N° WO 2005/044859 e a patente internacional N° WO 2007/031875). Estes "anticorpos B-Ly1 humanizados" são descritos em detalhes na patente internacional N° WO 2005/ 044859 e na patente internacional N° WO 2007/031875.
[00041] Preferencialmente o "anticorpo B-Ly1 humanizado" tem região variável da cadeia pesada (VH) selecionada entre o grupo de SEQ ID No. 3 a SEQ ID No. 20 (B-HH2 a B-HH9 e B-HL8 a B-HL17 da patente internacional N° WO 2005/044859 e da patente internacional N° WO 2007/031875). Especialmente preferenciais são Seq. ID No. 3,4, 7, 9,11,13 e 15 (B-HH2, BHH-3, B-HH6, B-HH8, B-HL8, B-HL11 e B-HL13 da patente internacional N° WO 2005/044859 e da patente internacional N° WO 2007/031875). Preferencialmente o "anticorpo B-Ly1 humanizado" tem região variável da cadeia leve (VL) de SEQ ID N° 20 (B-KV1 da patente internacional N°. WO 2005/044859 e da patente internacional N° WO 2007/031875). Além disso o anticorpo B-Ly1 humanizado é preferencial mente um anticorpo lgG1. Os anticorpos B-Ly1 humanizados referidos de acordo com a invenção são glicoproduzidos (GE) na região Fc de acordo com os procedimentos descritos na patente internacional N° WO 2005/044859, na patente internacional N°. WO 2004/065540, na patente internacional N° WO 2007/031875, Umana, P., et al.,Nature Biotechnol. 17 (1999) 176-180 e na patente internacional N° WO 99/154342. Os "anticorpos B-Ly1 humanizados, glicoproduzidos" referidos têm um padrão de glicosilação alterado na região Fc, preferencialmente tendo um nível reduzido de resíduos de fucose. Preferencial mente no mínimo 40% ou mais (em uma modalidade entre 40% e 60%, em outra modalidade no mínimo 50%, e em ainda outra modalidade no mínimo 70% ou mais) dos oligossacarídeos da região Fc são não fucosilados. Além disso os oligossacarídeos da região Fc são preferencial mente bisseccionados.
[00042] O componente oligossacarídico pode afetar significativamente propriedades relevantes para a eficácia de uma glicoproteína terapêutica, inclusive estabilidade física, resistência a ataque por protease, interações com o sistema imune, farmacocinética, e atividade biológica específica. As propriedades referidas podem depender não somente da presença ou ausência, mas também das estruturas específicas, de oligossacarídeos. Podem ser feitas algumas genera-lizações entre estrutura do oligossacarídeo e função da glicoproteína. Por exemplo, algumas estruturas de oligossacarídeos mediam rapida liberação da glicoproteína da corrente sanguínea através de interações com proteínas de ligação de carboidrato específicas, ao passo que outras podem ser ligadas por anticorpos e dar origem a reações imunes indesejadas. (Jenkins, N., etal.,Nature Biotechnol. 14 (1996) 975-81).
[00043] Células de mamíferos são os hospedeiros preferenciais para produção de glicoproteínas terapêuticas, devido à sua capacidade para glicosilar proteínas na forma mais compatível para uso humano. (Cumming, D.A., etal., Glycobiology 1 (1991) 115-30; Jenkins, N., etal., Nature Biotechnol. 14 (1996) 975-81). Bactérias muito raramente glicosilam proteínas, e como outros tipos de hospedeiros comuns, tais como leveduras, fungos filamentosos, células de inseto e de plantas, produzem padrões de glicosilação associados com rápida liberação da corrente sanguínea, interações imunes indesejáveis, e em alguns casos específicos, atividade biológica reduzida. Entre as células de mamíferos, células de ovário de hamster chinês (CHO) têm sido mais comumente usadas durantes as últimas duas décadas. Além de proporcionar padrões de glicosilação adequados, estas células permitem produção consistente de linhagens de células clonais altamente produtivas, geneticamente estáveis. Elas podem ser cultivadas até densidades elevadas em simples biorreatores usando meios livres de soro, e permitem o desenvolvimento de bioprocessos seguros e reprodutíveis. Outras células animais comumente usadas incluem células renais de hamster bebê (BHK), células de mieloma de camundongo NSO e SP2/0. Mais recentemente, também foi testada a produção de animais transgênicos. (Jenkins, N., et al., Nature Biotechnol. 14 (1996) 975-981).
[00044] Todos os anticorpos contêm estruturas de carboidratos em posições conservadas nas regiões constantes de cadeia pesada, com cada isotipo possuindo um arranjo distinto de estruturas de carboidratos N-encadeadas, as quais afetam de modo variável a montagem, secreção ou atividade funcional de proteína. (Wright, A., e Monison, S. L., Trends Biotech. 15 (1997) 26-32). A estrutura do carboidrato anexo N-ligado varia consideravelmente, dependendo do grau de process- samento, e pode incluir manose elevada, multiplamente ramifycada bem como oligossacarideos complexos biantenários. (Wright, A., e Morrison, S. L., Trends Biotech. 15 (1997) 26-32). Tipicamente, há processamento heterogêneo das estruturas de oligossacarideos de núcleo anexas em um sítio de glicosilação particular de tal modo que mesmo anticorpos monoclonais existem como múltiplas glicoformas. Do mesmo modo, foi demonstrado que ocorrem diferenças maiores na glicosilação de anticorpo entre linhagens celulares, e mesmo diferenças menores são vistas para uma dada linhagem celular cultivada sob diferentes condições de cultura. (Lifely, M. R., etal., Glycobiology 5(8) (1995) 813- 22).
[00045] Um modo de obter grandes aumentos na potência, enquanto mantendo um simples processo de produção e potencialmente evitando efeitos colaterais significativos e indesejáveis, é reforçar as funções efetoras mediadas por células, naturais, de anticorpos monoclonais por manipulação de seu componente oligossacarídico conforme descrito em Umana, P., etal.,Nature Biotechnol. 17 (1999) 176-180 e na patente dos Estados Unidos N° US 6.602.684. Anticorpos do tipo lgG1, os anticorpos mais comumente usados em imunoterapia de câncer, são glicoproteínas que têm um sítio de glicosilação N-ligado conservado em Asn297 em cada domínio CH2. Os dois oligossacarideos complexos biantenários anexados a Asn297 são enterrados entre os domínios de CH2, formando contatos extensivos com a espinha dorsal de polipeptídeo, e sua presença é essencial para o anticorpo mediar funções efetoras tais como citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) (Lifely, M. R., et al., Glycobiology 5 (1995) 813-822; Jefferis, R., et al.,Immunol. Rev. 163 (1998) 59-76; Wright, A. e Morrison, S. L., Trends Biotechnol. 15 (1997) 26-32).
[00046] Foi demonstrado previamente que a superexpressão em células de ovário de hamster chinês (CHO) de β(1,4)-N-acetilglucosa- miniltransferase 111 ("GnTII17y), uma glicosiltransferase catalisando a formação de oligossacarideos bisseccionados, aumenta significativamente a atividade de ADCC in vitro de um anticorpo monoclonal quimérico antineuroblastoma (chCE7) produzido pelas células CHO manipuladas. (Vide Umana, P., et al.,Nature Biotechnol. 17 (1999) 176- 180; e a patente internacional N° WO 99/154342, cujos conteúdos inteiros são por este incorporados por meio de referência). O anticorpo chCE7 pertence a uma grande classe de anticorpos monoclonais não conjugados os quais têm alta afinidade e especificidade tumoral, mas têm também muito pouca potência para serem clinicamente úteis quando produzidos em linhagens celulares industriais de rotina carecendo da enzima GnTIll (Umana, P., et al.,Nature Biotechnol. 17 (1999) 176-180). Este estudo foi o primeiro a mostrar que grandes aumentos da atividade de ADCC podem ser obtidos por manipulação das células produtoras de anticorpo para expressar GnTIll, as quais também levam a um aumento na proporção de oligossacarídeos bisseccionados, associados à região constante (Fc), incluindo oligossacarídeos não fucosilados, bisseccionados, acima dos níveis encontrados em anticorpos que ocorrem naturalmente.
[00047] O termo "expressão do antígeno CD20" pretende indicar um nível de expressão significativo do antígeno CD20 em uma célula, preferencialmente sobre a superfície celular de uma célula T ou B, mais preferencial mente uma célula B, de um tumor ou câncer, respective- mente, preferencial mente um tumor não sólido. Pacientes tendo um "câncer expressando CD20" podem ser determinados por meio de teste de rotina conhecidos na técnica. Por exemplo, a expressão de antígeno CD20 é medida usando detecção imuno-histoquímica (IHC), FACS ou através de detecção à base de PCR do RNAm correspondente.
[00048] O termo "câncer expressando CD20" conforme usado aqui, neste requerimento de patente, refere-se a todos os cânceres nos quais as células cancerígenas apresentam uma expressão do antígeno CD20. O câncer expressando CD20 referido pode ser, por exemplo, linfomas, leucemias linfocíticas, câncer pulmonar, câncer pulmonar de células não pequenas (NSCL), câncer pulmonar de células bronquioloal- veolares, câncer ósseo, câncer pancreático, câncer de pele, câncer de cabeça ou pescoço, melanoma cutâneo ou intraocular, câncer uterino, câncer de ovário, câncer retal, câncer da região anal, câncer de estômago, câncer gástrico, câncer de cólon, câncer de mama, câncer uterino, carcinoma das trompas de Falopio, carcinoma do endométrio, carcinoma do cólon uterino, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, Doença de Hodgkin, câncer do esôfago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino, câncer da glândula tiroide, câncer da glândula paratiroide, câncer da glândula adrenal, sarcoma de tecidos moles, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer de próstata, câncer da bexiga, câncer do rim ou uréter, carcinoma celular renal, carcinoma da pelve renal, mesotelioma, câncer hepatocelular, câncer biliar, neoplas- mas do sistema nervoso central (SNC), tumores do eixo espinhal, glioma do tronco cerebral, glioblastoma multiforme, astrocitomas, neurofibronas, ependimonas, meduloblastomas, meningiomas, carcinomas de células escamosas, adenoma da pituitária, inclusive versões refratárias de qualquer um dos cânceres acima, ou uma combinação de um ou mais dos cânceres acima.
[00049] Preferencialmente câncer expressando CD20 conforme usado aqui, neste requerimento de patente, refere-se a linfomas (preferencialmente linfomas Não Hodgkin de Células B (NHL)) e leucemias linfocíticas. Os linfomas e leucemias linfocíticas referidos incluem, por exemplo, a) linfomas foliculares, b) linfomas de células não clivadas pequenas / linfoma de Burkitt (inclusive linfoma de Burkitt endêmico, linfoma de Burkitt esporádico e linfoma não Burkitt) c) linfomas de zona marginal (inclusive linfoma de células B de zona marginal extranodal (linfomas de tecido linfático associados à mucosa, MALT), linfoma de células B de zona marginal nodal e linfoma de zona marginal esplénica), d) linfoma de células do manto (MCL), e) linfoma de células grandes (inclusive linfoma de células grandes difuso de células B (DLCL), linfoma celular misto difuso, linfoma imunoblástico, linfoma de células B mediastinal primário, linfoma angiocêntrico - linfoma de células B pulmonar) f) leucemia de células cabeludas, g ) linfoma linfocítico, macroglobulinemia de waldenstrom, h) leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia linfocítica crônica (CLL)/ linfoma linfocítico pequeno (SLL), leucemia pró-linfocítica de células B, i) neoplasmas de células plasmáticas, mieloma de células plasmáticas, mieloma múltiplo, plasmacitoma j) doença de Hodgkin.
[00050] Mais preferencialmente o câncer expressando CD20 é alguns linfomas Não Hodgkin de células B (NHL). Especialmente o câncer expressando CD20 é um linfoma de células do manto (MCL), leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia linfocítica crônica (CLL), linfoma de células grandes difuso de células B (DLCL), linfoma de Burkitt, leucemia de células cabeludas, linfoma folicular, mieloma múltiplo, linfoma da zona marginal, distúrbio linfoproliferativo pós- transplante (PTLD), linfoma associado a HIV, macroglobulinemia de waldenstrom, ou linfoma primário do sistema nervoso central.
[00051] O termo "um método de tratar" ou seu equivalente, quando aplicado a, por exemplo, câncer refere-se a um procedimento ou curso de ação que é destinado a reduzir ou eliminar o número de células cancerígenas em um paciente, ou a aliviar os sintomas de um câncer. "Um método de tratar" câncer ou outro distúrbio proliferativo não significa necessariamente que as células cancerígenas ou outro distúrbio, de fato, serão eliminados, que o número de células ou distúrbio, de fato, será reduzido, ou que os sintomas de um câncer ou outro distúrbio, de fato, serão aliviados. Frequentemente, um método de tratar câncer será realizado mesmo com uma baixa probabildiade de sucesso, mas o qual, dado o histórico médico e a expectativa de sobrevida estimada de um paciente, não obstante se considera que induz um curso de ação benéfico geral.
[00052] Em uma modalidade o tratamento com o anticorpo anti-CD20 tipo II com aumentada citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) é em combinação com ciclofosfamida e vincristina.
[00053] Em outra modalidade o tratamento com o anticorpo anti- CD20 tipo II com aumentada citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) é em combinação com doxorubicina.
[00054] Em outra modalidade o tratamento com o anticorpo anti- CD20 tipo II com aumentada citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) é em combinação com ciclofosfamida.
[00055] Em outra modalidade o tratamento com o anticorpo anti- CD20 tipo II com aumentada citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) é em combinação com ciclofosfamida, vincristina e doxorubicina.
[00056] Os termos "coadministração", "coadministrar" ou" em combinação" conforme usado aqui, neste requerimento de patente, têm o mesmo significado que uma referência da administração do referido anticorpo anti-CD20 tipo II e os referidos agentes quimioterápicos como uma única formulação ou como duas formulações separadas. A coadministração pode ser simultânea ou sequencial em qualquer ordem, em que preferencial mente há um período de tempo enquanto ambos (ou todos) os agentes ativos simultaneamente exercem suas atividades biológicas. O anticorpo anti-CD20 tipo II referido e os agentes quimioterápicos referidos são coadministrados quer simultaneamente ou sequencialmente (por exemplo, através de uma infusão intravenosa (i.v.) através de uma infusão contínua (uma para o anticorpo e eventualmente uma para os agentes quimioterápicos; ou os agentes quimioterápicos são administrados por via oral). Quando ambos os agentes terapêuticos são coadministrados sequencialmente a dose é administrada quer no mesmo dia em duas administrações separadas, ou um dos agentes é administrado no dia 1 e o segundo é coad- ministrado no dia 2 ao dia 7, preferencialmente no dia 2 a 4. Portanto, o termo "sequencialmente" significa dentro de 7 dias depois da dose do primeiro anticorpo, preferencialmente dentro de 4 dias depois da dose do primeiro anticorpo; e o termo "simultaneamente" significa ao mesmo tempo. Os termos "coadministração" com respeito às doses de manutenção do anticorpo anti-CD20 tipo II e dos agentes quimioterápicos significam que as doses de manutenção podem ser ou coadministradas simultaneamente, se o ciclo de tratamento for apropriado para ambos os fármacos, por exemplo, a cada semana. Ou os agentes quimioterápicos são, por exemplo, administrados, por exemplo, a cada primeiro a terceiro dias e anticorpo anti-CD20 tipo II for administrado a cada semana. Ou as doses de manutenção são coadministradas sequencialmente, quer dentro de um ou dentro de vários dias.
[00057] É autoevidente que os anticorpos são administrados ao paciente em uma "quantidade terapeuticamente eficaz" (ou simplesmente "quantidade eficaz") a qual é a quantidade do composto respectivo ou combinação que provocará a reação biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou humano que está sendo buscada pelo pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico.
[00058] A quantidade de coadministração do referido anticorpo anti- CD20 tipo II e os referidos agentes quimioterápicos e o momento de coadministração dependerá do tipo (espécie, sexo, idade, peso, e etc.) e condição do paciente sendo tratado e da gravidade da doença ou condição sendo tratada. O anticorpo anti-CD20 tipo II referido e os agentes quimioterápicos referidos são convenientemente coadminis- trados ao paciente de uma vez ou durante uma série de tratamentos. Dependendo do tipo e da gravidade da doença, cerca de 1 pg /kg a 50 mg/kg (por exemplo, 0,1 a 20 mg/kg) do referido anticorpo anti-CD20 tipo II e 1 pg /kg a 50 mg/kg (por exemplo, 0,1 a 20 mg/kg) dos referidos agentes quimioterápicos são uma dosagem candidata inicial para coadministração de ambos os fármacos ao paciente. Se a administração for intravenosa o tempo de infusão inicial para o referido anticorpo anti- CD20 tipo II ou os referidos agentes quimioterápicos pode ser mais longo do que tempos de infusão subsequentes, por exemplo, cerca de 90 minutos para a infusão inicial, e cerca de 30 minutos para infusões subsequentes (se a infusão inicial for bem tolerada).
[00059] A dosagem preferencial do referido anticorpo anti-CD20 tipo II será na faixa de cerca de 0,05 mg/kg a cerca de 30 mg/kg. Deste modo, uma ou mais doses de cerca de 0,5 mg/kg, 2,0 mg/kg, 4,0 mg/kg, 10 mg/kg ou 30 mg/kg (ou qualquer combinação das mesmas) podem ser coadministradas ao paciente. A dosagem preferencial dos referidos agentes quimioterápicos serão na faixa de 0,01 mg/kg a cerca de 30 mg/kg, por exemplo, 0,1 mg/kg a 10,0 mg/kg para bortezomib. Dependendo do tipo (espécie, sexo, idade, peso, e etc.) e da condição do paciente e do tipo de anticorpo anti-CD20 e agentes quimioterápicos, a dosagem e o esquema de administração do referido anticorpo anti- CD20 podem diferir da dosagem dos agentes quimioterápicos. Por exemplo, o referido anticorpo anti-CD20 pode ser administrado, por exemplo, a cada uma a três semanas e os referidos agentes quimioterápicos podem ser administrados diariamente ou a cada 2 a 10 dias. Uma dose de maior carga inicial, seguida por uma ou mais doses menores, também pode ser administrada.
[00060] Em uma modalidade preferencial, o medicamento é útil para prevenir ou reduzir metástase ou disseminação adicional em um paciente semelhante sofrendo de câncer expressando CD20. O medicamento é útil para aumentar a duração da sobrevida de um paciente semelhante, aumentando a sobrevida livre de progressão de um paciente semelhante, aumentando a duração da resposta, resultando em uma melhora estatisticamente importante e clinicamente significativa do paciente tratado conforme medido pela duração da sobrevida, da sobrevida livre de progressão, da taxa de resposta ou da duração da resposta. Em uma modalidade preferencial, o medicamento é útil para aumentar a taxa de resposta em um grupo de pacientes.
[00061] Pode ser usado no anticorpo anti-CD20 tipo II e agentes quimioterápicos tratamento de combinação de câncer expressando CD20. As moléculas referidas convenientemente estão presentes em combinação em quantidades que são eficazes para o fim pretendido. Portanto em uma modalidade, no tratamento com o anticorpo anti-CD20 tipo II com aumentada citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) em combinação com um ou mais agentes quimioterápicos selecionados entre o grupo consistindo em ciclofosfamida, vincristina e doxorubicina, é administrado um corticosteroide adicional, preferencialmente prednisona.
[00062] Em uma modalidade o tratamento de combinação de anticorpo anti-CD20 tipo II e agentes quimioterápicos é usado sem os corticosteroides adicionais referidos.
[00063] O uso do corticosteroide descrito acima como em regimes quimioterápicos é geralmente bem caracterizado nas técnicas de terapia do câncer, e seus usos aqui, neste requerimento de patente, está dentro das mesmas considerações para monitorar a tolerância e a eficácia e para controlar as vias e dosagens de administração, com alguns ajustes. Por exemplo, as dosagens reais dos agentes quimioterápicos e os corticosteroides podem variar dependendo da reação celular cultivada pelo paciente determinada usando métodos de histocultura. Geralmente, a dosagem será reduzida em comparação com a quantidade usada na ausência de outros agentes adicionais.
[00064] Dosagens típicas de um agente eficaz, dos agentes quimioterápicos e/ou os corticosteroides podem ser nas faixas recomendadas pelo fabricante, e onde indicado por reações in vitroou reações em modelos animais, podem ser reduzidas por até cerca de uma ordem de magnitude de concentração ou quantidade. Portanto, a dosagem real dependerá do critério do médico, da condição do paciente, e da eficácia do método terapêutico baseado na responsividade in vitrodas células malignas cultivadas primárias ou amostra de tecido histocultivado, ou as reações observadas nos modelos animais apropriados.
[00065] No contexto desta invenção, uma quantidade eficaz de radiação ionizante pode ser realizada e/ou um radiofarmacêutico pode ser usado além do tratamento de combinação de anticorpo anti-CD20 tipo II com aumentada citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) e agente quimioterápico de câncer expressando CD20. A fonte de radiação pode ser ou externa ou interna ao paciente sendo tratado. Quando a fonte é externa ao paciente, a terapia é conhecida como terapia de radiação de feixe externo (EBRT). Quando a fonte de radiação é interna ao paciente, o tratamento é denominado braqui- terapia (BT). Átomos radioativos para uso no contexto desta invenção podem ser selecionados do grupo incluindo, mas não limitados a, rádio, césio-137, irídio-192, americio-241, ouro-198, cobalto-57, cobre-67, tecnécio-99, iodo-123, iodo-131, e índio-111. Também é possível marcar o anticorpo com os isótopos radioativos referidos. Preferencialmente o tratamento de combinação de anticorpo anti-CD20 tipo II com aumentada citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) e agente quimioterápico é usado sem a radiação ionizante referida.
[00066] A terapia de radiação é um tratamento de rotina para controlar tumores e/ou metástases tumorais não ressecáveis ou inoperáveis. Resultados aprimorados têm sido vistos quando terapia por radiação têm sido combinada com quimioterapia. A terapia de radiação se baseia no princípio de que alta dose de radiação liberada em uma area-alvo resultará na morte de células reprodutivas tanto em tecidos tumorais quanto normais. O regime de dosagem de radiação é geralmente definido em termos de dose de radiação absorvida (Gy), tempo e fracionamento, e deve ser cuidadosamente definido pelo oncologista. A quantidade de radiação que um paciente recebe dependerá de várias considerações, mas as duas mais importantes são a localização do tumor em relação a outras estruturas cruciais ou órgãos do corpo, e da extensão na qual o tumor se disseminou. Um curso de tratamento típico para um paciente sendo submetido à terapia de radiação será um esquema de tratamento durante um período de 1 a 6 semanas, com uma dose total de entre 10 e 80 Gy administrados ao paciente em uma única fração diária de cerca de 1,8 a 2,0 Gy, 5 dias por semana. Em uma modalidade preferencial desta invenção há sinergia quando tumores em pacientes humanos são tratados com o tratamento de combinação da invenção e radiação. Em outras palavras, a inibição de crescimento tumoral por meio dos agentes compreendendo a combinação da invenção é reforçada quando combinada com radiação, opcionalmente com agentes quimioterápicos ou anticancerígenos adicionais. Parâmetros de terapias de radiação adjuvantes estão contidos, por exemplo, na patente internacional N° WO 99/60023.
[00067] Os anticorpos anti-CD20 tipo II são administrados a um paciente de acordo com métodos conhecidos, por administração intravenosa como um bolo ou por infusão contínua durante um período de tempo, por vias intramuscular, intraperitoneal, intracerobrospinal, subcutânea, intra-articular, intrassinovial, ou intratecal. É preferencial administração intravenosa ou subcutânea dos anticorpos.
[00068] Os agentes quimioterápicos são administrados a um paciente de acordo com métodos conhecidos, por exemplo, por vias intravenosa como um bolo ou por infusão contínua durante um período de tempo, por administração intramuscular, intraperitoneal, intracerobrospinal, subcutânea, intra-articular, intrassinovial, intratecal, ou perorai. É preferencial administração intravenosa, subcutânea ou oral dos agentes quimioterápicos.
[00069] A invenção compreende adicionalmente um kit compreendendo um anticorpo anti-CD20 tipo II com aumentada citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) e um ou mais agentes quimioterápicos selecionados do grupo consistindo em ciclofosfamida, vincristina e doxorubicina, para o tratamento de combinação de um paciente sofrendo de um câncer expressando CD20. Em uma modalidade preferencial, os recipientes do kit podem incluir adicionalmente um veículo farmaceuticamente aceitável. O kit pode incluir adcional- mente um diluente estéril, o qual preferencialmente é armazenado em um recipiente adicional separado. O kit pode incluir adicionalmente uma bula compreendendo instruções impressas orientando o uso do tratamento combinado como um método para uma doença cancerígena expressando CD20, preferencialmente um linfoma Não Hodgkin de Células B (NHL).
[00070] O termo "bula"refere-se a instruções habitualmente incluídas dentro de embalagens comerciais de produtos terapêuticos, as quais podem incluir informação sobre as indicações, uso, dosagem, administração, contraindicações e/ou avisos concernentes ao uso de semelhantes produtos terapêuticos.
[00071] Em uma modalidade preferencial, os recipientes do artigo de fabricação podem incluir adicionalmente um veículo farmaceuticamente aceitável. O artigo de fabricação pode incluir adicionalmente um diluente estéril, o qual preferencial mente é armazenado em um recipiente adicional separado.
[00072] Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, um "veículo farmaceuticamente aceitável" pretende incluir todo e qualquer material compatível com administração farmacêutica incluindo solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos e de retardamento da absorção, e outros materiais e compostos compatíveis com administração farmacêutica. Exceto na medida em que qualquer meio convencional ou agente é incompatível com o composto ativo, é contemplado o uso do mesmo nas composições da invenção. Compostos ativos suplementares também podem ser incorporados nas composições.
[00073] Composições farmacêuticas podem ser obtidas por processamento do anticorpo anti-CD20 tipo II com aumentada citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) e/ou os agentes quimioterápicos selecionados entre o grupo consistindo em ciclofosfamida, vincristina e doxorubicina de acordo com esta invenção com veículos inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis. Lactose, amido de milho ou derivados dos mesmos, talco, ácidos esteáricos ou seus sais e similares podem ser usados, por exemplo, como os veículos para comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura. Os veículos adequados para cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semissólidos e líquidos e similares. Dependendo da natureza da substância ativa, no entanto, geralmente não são necessários veículos no caso de cápsulas de gelatina mole. Veículos adequados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, glicerol, óleo vegetal e similares. Veículos adequados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou hidrogenados, ceras, gorduras, polióis semilíquidos ou líquidos e similares.
[00074] Além disso, as composições farmacêuticas podem conter conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificantes, adoçantes, colorantes, aromatizantes, sais para variar a pressão osmática, tampões, agentes de mascaramento ou antioxidantes. Também podem conter ainda outras substâncias terapeuticamente benéficas.
[00075] Uma modalidade da invenção é composição farmacêutica compreendendo tanto o referido anticorpo anti-CD20 tipo II com aumentada citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) quanto um ou mais agentes quimioterápicos selecionados entre o grupo consistindo em ciclofosfamida, vincristina e doxorubicina, em particular para uso em câncer expressando CD20.
[00076] A composição farmacêutica referida pode compreender adicionalmente um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
[00077] A presente invenção proporciona adicionalmente uma composição farmacêutica, em particular para uso em câncer, compreendendo (i) uma primeira quantidade eficaz de um anticorpo anti-CD20 tipo II com aumentada citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC), e (ii) uma segunda quantidade eficaz de um um ou mais agentes quimioterápicos selecionados do grupo consistindo em ciclofosfamida, vincristina e doxorubicina. A composição referida opcionalmente compreende veículos e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[00078] Composições farmacêuticas do anticorpo anti-CD20 tipo II com aumentada citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) somente usado de acordo com a presente invenção são preparadas para armazenamento por mistura de um anticorpo tendo o grau de pureza desejado com veículos, excipientes ou estabilizantes opcionais farmaceuticamente aceitáveis (Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edição, Osol, A. Ed. (1980)), sob a forma de formulações liofilizadas ou soluções aquosas. Veículos, excipientes ou estabilizantes aceitáveis são não tóxicos para receptores nas dosagens e concen-trações empregadas, e incluem tampões tais como fosfato, citrato, e outros ácidos orgânicos; antioxidantes incluindo ácido ascórbico e metionina; conservantes (tais como cloreto de octadecildimetilbenzil amónio; cloreto de hexametônio; cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio; fenol, álcool butílico ou benzílico; alquil parabenos tais como metil ou propil parabeno; catecol; resorcinol; ciclo-hexanol; 3- pentanol; e m-cresol); polipeptídeos de baixo peso molecular (menos de cerca de 10 resíduos); proteínas, tais como albumina sérica, gelatina, ou imunoglobulinas; polímeros hidrofílicos tais como polivinilpirrolidona; aminoácidos tais como glicina, glutamina, asparagina, histidina, argi- nina, ou lisina; monossacarídeos, dissacarídeos, e outros carboidratos inclusive glicose, manose, ou dextrinas; agentes quelantes tais como EDTA; açúcares tais como sacarose, manitol, trealose ou sorbitol; contraíons formadores de sais tais como sódio; complexos de metal (por exemplo, complexos de Zn-proteína); e/ou tensoativos não iônicos tais como TWEEN®, PLURONICS® ou polietileno glicol (PEG).
[00079] Composições farmacêuticas dos agentes quimioterápicos selecionados do grupo consistindo em ciclofosfamida, vincristina e doxorubicina dependem de suas propriedades farmacêuticas; por exemplo, para compostos químicos pequenos tais como, por exemplo, bortezomib, uma formulação pode ser, por exemplo, a seguint a) Formulação de Comprimido (Granulação a Úmido):
Procedimento de Fabricação: 1. Mistura-se os itens 1, 2, 3 e 4 e granular com água purificada. 2. Seca-se os grânulos a 50°C. 3. Passa-se os grânulos através de equipamento de moagem adequado. 4. Adiciona-se o item 5 e misturar por três minutos; comprimir sobre uma prensa adequada. b) Formulação de Cápsula:
Procedimento de Fabricação: 1. Mistura-se os itens 1, 2 e 3 dentro de um misturador adequado por 30 minutos. 2. Adiciona-se os itens 4 e 5 e misturar por 3 minutos. 3. Preenche-se uma cápsula adequada.
[00080] Em uma modalidade adicional da invenção as composições farmacêuticas de acordo com a invenção são preferencialmente duas formulações separadas para o referido anticorpo anti-CD20 tipo II com aumentada citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) e para os agentes quimioterápicos selecionados entre o grupo consistindo em ciclofosfamida, vincristina e doxorubicina. Os ingredientes ativos também podem ser capturados dentro de microcápsulas preparadas, por exemplo, por técnicas de coacervação ou por polimerização interracial, por exemplo, microcápsulas de hidroximetilcelulose ou de gelatina e microcápsulas de poli- (metilmetacrilato), respectivamente, em sistemas de liberação de fármacos coloidais (por exemplo, lipossomas, microesferas de albumina, microemulsões, nanopartículas e nanocápsulas) ou em macroemulsões. As técnicas referidas são descritas em Remington's Pharmaceutical Sciences 16a- edição, Osol, A. Ed. (1980).
[00081] Podem ser preparadas preparações de liberação gradual.Exemplos adequados de preparações de liberação gradual incluem matrizes semipermeáveis de polímeros hidrofóbicos sólidos contendo o anticorpo, cujas matrizes são sob a forma de artigos modelados, por exemplo, filmes, ou microcápsulas. Exemplos de matrizes de liberação gradual incluem poliésteres, hidrogéis (por exemplo, poli(2-hidroxietil- metacrilato), ou poli(álcool vinilíco)), polilactidas (patente dos Estados Unidos N° US 3.773.919), copolímeros de ácido L-glutâmio e gama-etil- L-glutamato, acetato de vinila - etileno não degradável, copolímeros de ácido lático-ácido glicólico degradáveis tais como o LUPRON DEPOT® (microsferas injetáveis compostas de copolímero de ácido lático-ácido glicólico e acetato de leuprolida), e ácido poli-D-(-)-3-hidroxibutírico.
[00082] As formulações a serem usadas para administração in vivo devem ser estéreis. Isto é prontamente realizado por filtração através de membranas de filtração estéreis.
[00083] A presente invenção proporciona adicionalmente um método para o tratamento de câncer, compreendendo administrar a um paciente que necessite do referido tratamento (i) uma primeira quantidade eficaz de um anticorpo anti-CD20 tipo II com aumentada citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC); e (ii) uma segunda quantidade eficaz de um ou mais agentes quimioterápicos selecionados do grupo consistindo em ciclofosfamida, vincristina e doxorubicina.
[00084] A presente invenção proporciona adicionalmente um método para o tratamento de câncer, compreendendo administrar a um paciente que necessite do referido tratamento (i) uma primeira quantidade eficaz de um anticorpo anti-CD20 tipo II com aumentada citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC); e (ii) uma segunda quantidade eficaz de um ou mais agentes quimioterápicos selecionados entre o grupo consistindo em ciclofosfamida, vincristina e doxorubicina. Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo "paciente" preferencialmente refere-se a um humano que necessite de tratamento com anticorpo anti-CD20 tipo II ( por exemplo, um paciente sofrendo de câncer expressando CD20) para qualquer fim, e mais preferencial mente um humano que necessite de um tratamento semelhante para tratar câncer, ou uma condição ou lesão pré- cancerosa. No entanto, o termo "paciente" também pode se referir a animais não humanos, preferencial mente mamíferos tais como cães, gatos, cavalos, vacas, porcos, carneiros e primatas não humanos, entre outros.
[00085] A invenção compreende adicionalmente um anticorpo anti- CD20 tipo II com aumentada citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) para o tratamento de câncer expressando CD20 em combinação com um ou mais agentes quimioterápicos selecionados do grupo consistindo em ciclofosfamida, vincristina e doxorubicina.
[00086] A invenção compreende adicionalmente um anticorpo anti- CD20 tipo II com aumentada citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) para o tratamento de um paciente sofrendo de um câncer expressando CD20 em combinação com um ou mais agentes quimioterápicos selecionados do grupo consistindo em ciclofosfamida, vincristina e doxorubicina.
[00087] A invenção compreende adicionalmente um anticorpo anti- CD20 tipo II com aumentada citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) e um ou mais agentes quimioterápicos selecionados do grupo consistindo em ciclofosfamida, vincristina e doxorubicina para uso em o tratamento de câncer expressando CD20.
[00088] A invenção compreende adicionalmente um anticorpo anti- CD20 tipo II com aumentada citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) e um ou mais agentes quimioterápicos selecionados do grupo consistindo em ciclofosfamida, vincristina e doxorubicina para uso em o tratamento de um paciente sofrendo de um câncer expressando CD20.
[00089] Preferencialmente o referido anticorpo anti-CD20 tipo II com aumentada citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) é um anticorpo B-Ly1 humanizado, glicoproduzido.
[00090] Preferencialmente o câncer expressando CD20 é um linfoma Não Hodgkin de Células B (NHL).
[00091] Os exemplos, listagem de sequências e figuras que se seguem são proporcionados para ajudar no entendimento da presente invenção, cujo verdadeiro escopo é determinado nas reivindicações anexas. Deve ser entendido que podem ser feitas modificações nos procedimentos determinados sem se afastar do espírito da invenção.
[00092] SEQ ID NO: 1 sequência de aminoácidos de região variável da cadeia pesada (VH) de anticorpo anti-CD20 monoclonal murino B- Ly1.
[00093] SEQ ID NO: 2 sequência de aminoácidos de região variável da cadeia leve (VL) de anticorpo anti-CD20 monoclonal murino B-Ly1.
[00094] SEQ ID NO: 3-19 sequências de aminoácidos de região variável da cadeia pesada (VH) de anticorpos B-Ly1 humanizados (B- HH2 a B-HH9, B-HL8, e B-HL10 a B-HL17)
[00095] SEQ ID NO: 20 sequências de aminoácidos de região variável da cadeia leve (VL) de anticorpo B-Ly1 humanizado B-KV1 Descrição das Figuras: Figura 1 a) Atividade antitumoral sinérgica do tratamento combinado de um anticorpo anti-CD20 tipo II com aumentada citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) (B-HH6-B-KV1 GE) com ciclofosfamida e vincristina e b) comparação com um tratamento combinado de um anticorpo anti-CD20 tipo I (rituximab) com ciclofosfamida e vincristina sobre linfoma Não Hodgkin de células B humano WSU-DLCL2 (NHL).
[00096] Valores médios do volume tumoral [mm3] +/- IQR plotado sobre o eixo y; número de dias depois da injeção de células tumorais plotadas sobre o eixo x plotado sobre o eixo y; número de dias depois da injeção de células tumorais plotadas sobre o eixo x. Legenda: A) Veículo (círculos ), B) ciclofosfamida (25 mg/kg) e vincristina (0,25 mg/kg) uma vez por semana (cruzes}, C) rituximab (30 mg/kg) uma vez por semana (triângulos), D) B-ly1 humanizado, glicomanipulado (B- HH6-B-KV1 GE) (30 mg/kg) uma vez por semana (quadrados), E) rituximab (30 mg/kg) com ciclofosfamida (25 mg/kg) e vincristina (0,25 mg/kg), uma vez por semana (losangos) e F) B-ly1 humanizado, glicomanipulado (B-HH6-B-KV1 GE) (30 mg/kg) com ciclofosfamida (25 mg/kg) e vincristina (0,25 mg/kg), uma vez por semana (sinais de mais). Figura 2
[00097] Intensidade de Fluorescência Média (MFI, eixo y à esquerda) de anticorpo anti-CD20 tipo I (Cy5-rituximab = barra branca) e anticorpo anti-CD20 tipo II (Cy5 - B-Ly1 humanizado, glicomanipulado B-HH6-B-KV1 GE = barra preta) sobre células Raji (ATCC N° CCL-86); Proporção das capacidades de ligação a CD20 de anticorpo anti-CD20 tipo I (rituximab) e anticorpo anti-CD20 tipo II (B-HH6-B-KV1 GE) em comparação com rituximab (medida sobre o eixo y à direita). Figura 3 a) Atividade antitumoral sinérgica do tratamento combinado de um anticorpo anti-CD20 tipo II com aumentada citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) (B-HH6-B-KV1 GE) com doxorubicina e b) comparação com um tratamento combinado de um anticorpo anti-CD20 tipo I (rituximab) com doxorubucina sobre linfoma Não Hodgkin folicular humano RL (NHL).
[00098] Valores médios do volume tumoral [mm3] +/- IQR plotado sobre o eixo y; número de dias depois da injeção de células tumorais plotadas sobre o eixo x. Legenda: A) Veículo (sinais de mais),B) doxorubicina (3 mg/kg) uma vez por semana (cruzes/ C) rituximab (30 mg/kg) uma vez por semana (triângulos), D) B-ly1 humanizado, glicomanipulado (B-HH6-B-KV1 GE) (30 mg/kg) uma vez por semana (quadrados), E) rituximab (30 mg/kg) com doxorubicina (3 mg/kg), uma vez por semana (losangos) e F) B-ly1 humanizado, glicomanipulado (B- HH6-B-KV1 GE) (30 mg/kg) com doxorubicina (3 mg/kg), uma vez por semana (círculos). Figura 4 a) Atividade antitumoral sinérgica do tratamento combinado de um anticorpo anti-CD20 tipo II com aumentada citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) (B-HH6-B-KV1 GE) com ciclofosfamida e b) comparação com um tratamento combinado de um anticorpo anti-CD20 tipo I (rituximab) com ciclofosfamida sobre linfoma Não Hodgkin folicular humano RL (NHL).
[00099] Valores médios do volume tumoral [mm3] +/- IQR plotado sobre o eixo y; número de dias depois da injeção de células tumorais plotadas sobre o eixo x. Legenda: A) Veículo (círculos ), B) ciclofosfamida (50 mg/kg) uma vez por semana (cruzes/ C) rituximab (30 mg/kg) uma vez por semana (triângulos), D) B-ly1 humanizado, glicomanipulado (B-HH6-B-KV1 GE) (30 mg/kg) uma vez por semana (quadrados), E) rituximab (30 mg/kg) com ciclofosfamida (50 mg/kg), uma vez por semana (losangos) e F) B-ly1 humanizado, glicomanipulado (B-HH6-B-KV1 GE) (30 mg/kg) com ciclofosfamida (50 mg/kg), uma vez por semana (sinais de mais).
[000100] Atividade antitumoral de tratamento combinado de um anticorpo anti-CD20 tipo II com aumentada citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) (B-HH6-B-KV1 GE) com ciclofosfamida e vincristina.
[000101] Anticorpo anti-CD20 tipo II B-HH6-B-KV1 GE (= B-Ly1 humanizado, glicomanipulado B-HH6-B-KV1, vide a patente internacional N°. WO 2005/044859 e a patente internacional N° WO 2007/031875) foi proporcionado como solução de matéria-prima (c=9,4 mg/ml) pela GlycArt, Schlieren, Suíça. Tampão de anticorpo incluiu histidina, trealose e polissorbato 20. A solução de anticorpo foi diluída adequadamente em PBS a partir da matéria-prima para injeções prévias.
[000102] Rituximab foi proporcionado pela Hoffmann La Roche, Basel.
[000103] Ciclofosfamida e vincristina foram adquiridas como formulação clínica da Baxter Oncology GmbH, Halle, Alemanha ou medac, Gesellschaft für klinische Spezialprãparate mbH, Hamburg, Alemanha, respectivamente. A diluição foi ajustada a partir da solução de matéria- prima reconstituída.
[000104] Células de linfoma Não Hodgkin humano WSU-DLCL2 (NHL) foram gentilmente proporcionadas pela Hoffmann-La Roche, Inc., Nutley, NJ, Estados Unidos. A linhagem de células tumorais foi rotineiramente cultivada em meio RPMI (PAA, Laboratories, Áustria) suplementado com 10% de soro fetal bovino (PAA Laboratories, Áustria) e L-glutamina a 2 mM, a 37°C em uma atmosfera saturada com água a 5% de CO2. A passagem 4 foi usada para transplantação. As células foram coinjetadas com Matrigel.
[000105] Camundongos fêmeas SCID bege; idade de 7 a 8 semanas na chegada (adquiridos da Charles River, Sulzfeld, Alemanha) foram mantidos sob condição livre de patógeno específico com ciclos diários de 12 h de luz Z12 h de escuridão de acordo com diretrizes submetidas a um comitê (GV-Solas; Felasa; TierschG). O protocolo de estudo experimental foi revisado e aprovado pelo governo local. Depois da chegada os animais foram mantidos na parte de quarentena da instalação animal por uma semana para se tornarem habituados ao novo ambiente e para observação. Foi realizado monitoramento de saúde contínuo em base regular. Foram proporcionados alimento de dieta (Provimi Kliba 3337) e água (acidificada pH 2,5 a 3) à vontade.
[000106] Os animais foram controlados diariamente para sintomas clínicos e detecção de efeitos adversos. Para monitoramento do início ao fim do experimento o peso corporal dos animais foi documentado duas vezes por semana e o volume do tumor foi medido por compasso de calibre depois de estagiamento.
[000107] O tratamento dos animais começou no dia de randomização 9 dias depois da transplantação celular. Anticorpo anti-CD20 tipo II humanizado glicomanipulado B-HH6-B-KV1 GE ou Rituximab foi administrado como agentes únicos i.v. a cada 7 dias nos dias de estudo 9, 15, 23, 30, 37, 44, 51 e 58 na dosagem indicada de 30 mg/kg. O veículo correspondente foi administrado nos mesmos dias. Ciclofosfamida e vincristina foram administrados i.v. uma vez por semana nos dia 9,15, 23, 30, 37,44, 51 e 58 a 25 mg/kg ou 0,25 mg/kg, respectivamente. Nos grupos de terapia de combinação, ambos os anticorpos foram administrados 24 horas depois dos agentes quimioterápicos nos dias 10, 16, 24, 31, 38, 45, 52 e 59.
[000108] No dia 35 depois da transplantação celular, houve uma significativa inibição de crescimento tumoral de 73%, 85%, 66%, 94% ou 90% nos animais que receberam rituximab, anticorpo anti-CD20 B- HH6-B-KV1 GE, quimioterapia, combinação de quimioterapia e anticorpo anti-CD20 ou combinação de quimioterapia e rituximab, respectivamente, em comparação com o grupo controle. Ao final do experimento, uma inibição de crescimento tumoral significativamente melhor foi observada no grupo de combinação de quimioterapia / anticorpo anti-CD20 B-HH6-B-KV1 GE em comparação com o grupo de combinação de quimioterapia / rituximab.
[000109] O efeito dos diferentes tratamentos até o fim do estudo no dia 64 depois da transplantação celular foi demonstrado pelo valor do Adiamento do Crescimento Tumoral (T-C, em que T é o tempo médio em dias requerido para os tumores do grupo de tratamento atingirem uma medida predeterminada de 1500 mm3, e C é o tempo médio em dias para os tumores do grupo controle atingirem a mesma medida). Os resultados são mostrados na tabela a seguir: Tabela 3: Adiamento do crescimento tumoral dos grupos de tratamento comparados com o grupo controle em dias
[000110] Células Raji (ATCC N° CCL-86) foram mantidas em cultura em meio RPMI-1640 (PanBiotech GmbH, Cat. No. P04-18500) contendo 10% de FCS (Gibco, Cat. N°10500-064). O anticorpo anti- CD20 tipo II B-HH6-B-KV1 GE (anticorpo B-Ly1 humanizado, glicomanipulado) e rituximab foram marcados usando Cy5 Mono NHS éster (Amersham GE Healthcare, Catálogo N° PA15101) de acordo com as instruções do fabricante. Rituximab conjugado a Cy5 tinha uma proporção de marcação de 2,0 moléculas Cy5 por anticorpo. B-HH6-B- KV1 conjugado a Cy5 tinha uma proporção de marcação de 2,2 moléculas Cy5 por anticorpo. De modo a determinar e comparar as capacidades e modo de ligação de ambos os anticorpos, curvas de ligação (por titulação de Rituximab conjugado a Cy5 e B-HH6-B-KV1 GE conjugado a Cy5) foram geradas por imunofluorescência direta usando a linhagem celular Raji de linfoma de Burkitt (ATCC N° CCL-86). Intensidades de fluorescência média (MFI) foram analisadas como EC50 (50% da intensidade máxima) para Rituximab conjugado a Cy5 e B-HH6-B-KV1 GE conjugado a Cy5, respectivamente. 5*105 células por amostra foram coradas por 30 min a 4°C. Depois disso, as células foram lavadas em meio de cultura. Tintura de iodeto de propídio (PI) foi usada para excluir células mortas. Foram realizadas medições usando o FACSArray (Becton Dickinson), Iodeto de propídio (PI) foi medido em Far Red A e Cy5 a Red-A. A figura 2 mostra a Intensidade de fluorescência média (MFI) para ligação a EC50 (50% da intensidade máxima) de B-HH6-B-KV1 GE conjugado a Cy5 (barra preta) e rituximab conjugado a Cy5 (barra branca).
[000111] Em seguida a proporção das capacidades de ligação a CD20 sobre células Raji (ATCC-No. CCL-86) é calculada de acordo com a seguinte fórmula:
[000112] Proporção das capacidades de ligação a CD20 sobre células Raji (ATCC-N0 CCL-86) = MIF(Cy5-anticorpo anti-CD20) x proporção de marcação de Cy5(Cy5- rituximab) MIF(Cy5-rituximab) proporção de marcação de Cy5(Cy5- anticorpo anti- CD20) = MFKB - HH6 - B - KV1) x proporção de marcação de Cv5 (Cv5- rituximab) MIF(Cy5-rituximab) proporção de marcação de Cy5 (B - HH6 - B - KV1) = 207 x 2,2 = 0.44 433 2,0
[000113] Portanto B-HH6-B-KV1 GE como um anticorpo anti-CD20 tipo II típico apresenta capacidade de ligação reduzida em comparação com rituximab.
[000114] Anticorpo anti-CD20 tipo II B-HH6-B-KV1 GE (= B-Ly1 humanizado, glicomanipulado B-HH6-B-KV1, vide a patente internacional N° WO 2005/044859 e a patente internacional N° WO 2007/- 031875) foi proporcionado como solução de matéria-prima (c=9,4 mg/ml) pela GlycArt, Schlieren, Suíça. Tampão de anticorpo incluiu histidina, trealose e polissorbato 20. A solução de anticorpo foi diluída adequadamente em PBS da matéria-prima para injeções prévias.
[000115] Rituximab foi proporcionado pela Hoffmann La Roche, Basel.
[000116] Doxorubicina foi adquirida como formulação clínica da Hexal, Holzkirchen, Alemanha. A diluição é ajustada a partir da solução de matéria-prima reconstituída.
[000117] Células de linfoma Não Hodgkin folicular humano RL foram gentilmente proporcionadas pelo Dr. Charles Dumontet, INSERM 590, Lyon, França. A linhagem de células tumorais foi rotineiramente cultivada em meio RPMI (PAA, Laboratories, Áustria) suplementado com 10% de soro fetal bovino (PAA Laboratories, Áustria) e L-glutamina a 2 mM, a 37°C em uma atmosfera saturada com água a 5% de CO2. A oassagem 2 foi usada para transplantação.
[000118] Camundongos fêmeas SCID bege; idade de 7 a 8 semanas na chegada (adquiridos da Charles River, Sulzfeld, Alemanha) foram mantidos sob condição livre de patógeno específico com ciclos diários de 12 h de luz /12 h de escuridão de acordo com diretrizes submetidas a um comitê (GV-Solas; Felasa; TierschG). O protocolo de estudo experimental foi revisado e aprovado pelo governo local. Depois da chegada os animais foram mantidos na parte de quarentena da instalação animal por uma semana para se tornarem habituados ao novo ambiente e para observação. Foi realizado monitoramento de saúde contínuo em base regular. Foram proporcionados alimento de dieta (Provimi Kliba 3337) e água (acidificada pH 2,5 a 3) à vontade.
[000119] Os animais foram controlados diariamente para sintomas clínicos e detecção de efeitos adversos. Para monitoramento do início ao fim do experimento o peso corporal dos animais foi documentado duas vezes por semana e o volume tumoral foi medido por compasso de calibre depois de estagiamento.
[000120] O tratamento dos animais começou no dia da randomização 14 dias depois da transplantação celular. Anticorpo anti-CD20 tipo II humanizado, glicomanipulado B-HH6-B-KV1 GE ou Rituximab foi administrado como agentes únicos i.v. a cada 7 dias nos dias de estudo 14, 21,28,35 e 42 na dosagem indicada de 30 mg/kg ou 60 mg/kg. O veículo correspondente foi administrado nos mesmos dias bem como Doxorubicina a qual foi administrada i.v. uma vez por semana a 3 mg/kg. Nos grupos de terapia de combinação, doxorubicina foi administrada i.v. uma vez por semana nos dias 15, 22, 29, 37 e 43 a 3 mg/kg e Rituximab foi administrado i.v. uma vez por semana nos mesmos dias a 30 mg/kg no grupo de terapia de combinação.
[000121] Anticorpo anti-CD20 tipo II B-HH6-B-KV1 GE (= B-Ly1 humanizado, glicomanipulado B-HH6-B-KV1, vide a patente internacional N° WO 2005/044859 e a patente internacional N°. WO 2007/031875) foi proporcionado como solução de matéria-prima (c=9,4 mg/ml) da GlycArt, Schlieren, Suíça. Tampão de anticorpo incluiu histidina, trealose e polissorbato 20. Solução de anticorpo foi diluída adequadamente em PBS a partir de matéria-prima para injeções prévias.
[000122] Anticorpo anti-CD20 tipo I Rituximab foi proporcionado como solução de matéria-prima (c=10 mg/ml) da Hoffmann La Roche, Basel, Suíça. O tampão contém polissorbato 80, Cloreto de sódio e Citrato de sódio.
[000123] Ciclofosfamida foi adquirida como formulação clínica da Baxter Oncology GmbH, Halle, Alemanha ou medac, Gesellschaft für kllnische Spezialprãparate mbH,Hamburgo, Alemanha, respectivamente. A diluição foi ajustada a partir da solução de matéria-prima reconstituída.
[000124] A linhagem de células de linfoma Não Hodgkin folicular humano RL é cultivada rotineiramente em meio RPMI 1640 suplementado com 10% de soro de feto de vitelo e antibióticos. As células RL crescem em suspensão e formam aglomerados. Células de crescimento exponencial foram injetadas por via subcutânea em camundongos SCID.
[000125] Os animais usados foram camundongos SCID fêmeas de 6 semanas de idade, proporcionados pela Charles River (L’Arbresle, França) com status IPSOS. Os animais foram alojados no mínimo uma semana antes da injeção de células RL. As gaiolas continham 5 animais.
[000126] Os animais foram controlados diariamente para sintomas clínicos e detecção de efeitos adversos. Para monitoramento do início ao fim do experimento o peso corporal dos animais foi documentado duas vezes por semana e o volume do tumor foi medido por compasso de calibre depois de estagiamento. Os critérios de exclusão do estudo para os animais foram descritos e aprovados pelo Comitê de Animais Experimentais local.
[000127] O tratamento começou 31 dias depois da transplantação celular na randomização. Anticorpo anti-CD20 tipo II humanizado B- HH6-B-KV1 GE, veículo ou rituximab foram administrados por i.v. uma vez por semana aos animais em uma dosagem de 30 mg/kg, (dia 31, 38, 45 e 52). A ciclofosfamida foi injetada nos mesmos dias em uma dose de 50 mg/kg. As diluições de anticorpos foram recém-preparadas do estoque antes do uso.
[000128] No dia 66 depois da transplantação celular, houve uma significativa inibição de crescimento tumoral de 54%, 85% ou 91% nos animais aos quais foram administradas as combinações de Rituximab e Ciclofosfamida, anticorpo anti-CD20 B-HH6-B-KV1 GE e Rituximab ou anticorpo anti-CD20 B-HH6-B-KV1 GE e ciclofosfamida. Deste modo, o tratamento de combinação de anticorpo anti-CD20 B-HH6-B-KV1 GE e ciclofosfamida produziu a melhor atividade antitumoral comparada com o tratamento com ciclofosfamida somente.
Claims (6)
1. Uso de um anticorpo anti-CD20 que é o anticorpo B-Ly1 humanizado compreendendo uma região variável da cadeia pesada (VH) da SEQ ID NO: 7 e uma região variável da cadeia leve (VL) da SEQ ID NO: 20 e um ou mais agentes quimioterápicos selecionados do grupo consistindo em ciclofosfamida, vincristina e doxorubicina, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer expressando CD20.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o tratamento com o agente quimioterápico é ciclofosfamida e vincristina.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o agente quimioterápico é ciclofosfamida, vincristina e doxorubicina.
4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o referido anticorpo anti-CD20 é glicomanipulado.
5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o câncer expressando CD20 é um linfoma não Hodgkin de Células B (NHL).
6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que prednisona adicional é usada.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP08005554.4 | 2008-03-25 | ||
| EP08005554 | 2008-03-25 | ||
| EP08007172 | 2008-04-11 | ||
| EP08007172.3 | 2008-04-11 | ||
| PCT/EP2009/002111 WO2009118142A1 (en) | 2008-03-25 | 2009-03-23 | Use of a type ii anti-cd20 antibody with increased antibody dependent cellular cytotoxicity (adcc) in combination with cyclophosphamide, vincristine and doxorubicine for treating non-hodgkin' s lymphomas |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0909227A2 BRPI0909227A2 (pt) | 2015-12-01 |
| BRPI0909227B1 true BRPI0909227B1 (pt) | 2020-11-24 |
| BRPI0909227B8 BRPI0909227B8 (pt) | 2021-05-25 |
Family
ID=40872445
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0909227A BRPI0909227B8 (pt) | 2008-03-25 | 2009-03-23 | uso de um anticorpo b-ly1 humanizado e um ou mais agentes quimioterápicos selecionados do grupo consistindo em ciclofosfamida,vincristina e doxorubicina para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um linfoma não hodgkin de células b (nhl) |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US20090246197A1 (pt) |
| EP (1) | EP2268310B1 (pt) |
| JP (3) | JP5547709B2 (pt) |
| KR (1) | KR101280716B1 (pt) |
| CN (2) | CN101983071A (pt) |
| AR (1) | AR072947A1 (pt) |
| AU (1) | AU2009228616B2 (pt) |
| BR (1) | BRPI0909227B8 (pt) |
| CA (1) | CA2716884C (pt) |
| CL (1) | CL2009000713A1 (pt) |
| CR (1) | CR11687A (pt) |
| CY (1) | CY1117984T1 (pt) |
| DK (1) | DK2268310T3 (pt) |
| ES (1) | ES2592312T3 (pt) |
| HR (1) | HRP20161301T1 (pt) |
| HU (1) | HUE028828T2 (pt) |
| IL (1) | IL208018A (pt) |
| LT (1) | LT2268310T (pt) |
| MA (1) | MA32140B1 (pt) |
| MX (1) | MX2010009647A (pt) |
| MY (1) | MY163544A (pt) |
| NZ (1) | NZ587284A (pt) |
| PE (1) | PE20091821A1 (pt) |
| PL (1) | PL2268310T3 (pt) |
| PT (1) | PT2268310T (pt) |
| RS (1) | RS55258B1 (pt) |
| RU (1) | RU2589704C2 (pt) |
| SI (1) | SI2268310T1 (pt) |
| TW (1) | TWI500624B (pt) |
| WO (1) | WO2009118142A1 (pt) |
| ZA (1) | ZA201006190B (pt) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2961563B2 (ja) | 1991-01-29 | 1999-10-12 | 株式会社トーキン | パルス発生用磁気ワイヤの製造方法 |
| DK2380910T3 (en) | 2003-11-05 | 2015-10-19 | Roche Glycart Ag | Antigen binding molecules with increased Fc receptor binding affinity and effector function |
| BRPI0909227B8 (pt) * | 2008-03-25 | 2021-05-25 | Roche Glycart Ag | uso de um anticorpo b-ly1 humanizado e um ou mais agentes quimioterápicos selecionados do grupo consistindo em ciclofosfamida,vincristina e doxorubicina para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um linfoma não hodgkin de células b (nhl) |
| AR073295A1 (es) | 2008-09-16 | 2010-10-28 | Genentech Inc | Metodos para tratar la esclerosis multiple progresiva. articulo de fabricacion. |
| AR078161A1 (es) | 2009-09-11 | 2011-10-19 | Hoffmann La Roche | Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento. |
| NZ702485A (en) | 2010-06-03 | 2016-04-29 | Pharmacyclics Llc | The use of inhibitors of bruton’s tyrosine kinase (btk) |
| KR20130088170A (ko) * | 2010-12-16 | 2013-08-07 | 로슈 글리카트 아게 | 비푸코실화 ｃｄ20 항체와 ｍｄｍ2 저해제와의 조합 치료 |
| MX391121B (es) * | 2011-10-19 | 2025-03-19 | Pharmacyclics Llc | Uso de inhibidores de la tirosina cinasa de bruton (btk). |
| US20130302274A1 (en) * | 2011-11-25 | 2013-11-14 | Roche Glycart Ag | Combination therapy |
| MX2015001081A (es) | 2012-07-24 | 2015-10-14 | Pharmacyclics Inc | Mutaciones asociadas a resistencia a inhibidores de la tirosina cinasa de bruton (btk). |
| KR20160089532A (ko) * | 2013-12-17 | 2016-07-27 | 제넨테크, 인크. | Pd-1 축 결합 길항제 및 항-cd20 항체를 사용하여 암을 치료하는 방법 |
| US9603927B2 (en) * | 2014-02-28 | 2017-03-28 | Janssen Biotech, Inc. | Combination therapies with anti-CD38 antibodies |
| US9732154B2 (en) | 2014-02-28 | 2017-08-15 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia |
| MA40608A (fr) | 2014-09-09 | 2016-03-17 | Janssen Biotech Inc | Polythérapies avec des anticorps anti-cd38 |
| CA2969717A1 (en) | 2014-12-04 | 2016-06-09 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-cd38 antibodies for treatment of acute myeloid leukemia |
| IL254817B2 (en) | 2015-04-08 | 2023-12-01 | Novartis Ag | Cd20 therapies, cd22 therapies, and combination therapies with a cd19 chimeric antigen receptor (car) - expressing cell |
| WO2016187546A1 (en) | 2015-05-20 | 2016-11-24 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-cd38 antibodies for treatment of light chain amyloidosis and other cd38-positive hematological malignancies |
| US10668149B2 (en) | 2015-06-22 | 2020-06-02 | Janssen Biotech, Inc. | Combination therapies for heme malignancies with anti-CD38 antibodies and survivin inhibitors |
| US20170044265A1 (en) | 2015-06-24 | 2017-02-16 | Janssen Biotech, Inc. | Immune Modulation and Treatment of Solid Tumors with Antibodies that Specifically Bind CD38 |
| SMT202100192T1 (it) | 2015-11-03 | 2021-05-07 | Janssen Biotech Inc | Formulazioni sottocutanee di anticorpi anti-cd38 e loro usi. |
| US10781261B2 (en) | 2015-11-03 | 2020-09-22 | Janssen Biotech, Inc. | Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses |
| CN108603037B (zh) * | 2015-12-10 | 2020-11-17 | 希望之城 | 细胞穿透花青偶联抗体 |
| JP2019527678A (ja) | 2016-06-28 | 2019-10-03 | ユーエムセー・ユトレヒト・ホールディング・ベー・フェー | ＣＤ３８に特異的に結合する抗体によるＩｇＥ媒介疾患の治療 |
| MY200337A (en) | 2016-10-07 | 2023-12-20 | Novartis Ag | Nucleic acid molecules encoding chimeric antigen receptors comprising a cd20 binding domain |
| EP4252629A3 (en) | 2016-12-07 | 2023-12-27 | Biora Therapeutics, Inc. | Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems |
| EP3600416B1 (en) | 2017-03-30 | 2023-06-07 | Biora Therapeutics, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an immune modulatory agent released using an ingestible device |
| EP3703749A1 (en) | 2017-10-31 | 2020-09-09 | Janssen Biotech, Inc. | Methods of treating high risk multiple myeloma |
| WO2019246317A1 (en) | 2018-06-20 | 2019-12-26 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease or condition in a tissue originating from the endoderm |
| US20230041197A1 (en) | 2018-06-20 | 2023-02-09 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an immunomodulator |
| US20220249814A1 (en) | 2018-11-19 | 2022-08-11 | Progenity, Inc. | Methods and devices for treating a disease with biotherapeutics |
| AR122307A1 (es) * | 2019-10-04 | 2022-08-31 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Agente de supresión de la proliferación celular de cáncer cd20 positivo tolerante a obinutuzumab, y composición farmacéutica, medicamento, fabricación, procedimiento de supresión de la proliferación celular, procedimiento de tratamiento, anticuerpo anti-cd20 de tipo ii, compuesto, sus combinaciones, y agente potenciador y agente inductor, relacionados con estos |
| EP4309722A3 (en) | 2019-12-13 | 2024-08-07 | Biora Therapeutics, Inc. | Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract |
| IL312692A (en) | 2021-11-16 | 2024-07-01 | Genentech Inc | Methods and compositions for the treatment of systemic lupus erythematosus (SLE) with musontuzumab |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
| US5736137A (en) * | 1992-11-13 | 1998-04-07 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma |
| PT1071700E (pt) * | 1998-04-20 | 2010-04-23 | Glycart Biotechnology Ag | Modificação por glicosilação de anticorpos para melhorar a citotoxicidade celular dependente de anticorpos |
| RU2306952C2 (ru) * | 2001-01-31 | 2007-09-27 | Байоджен Айдек Инк. | Лечение в-клеточных злокачественных опухолей с использованием комбинации применений, связанных с антителами, уменьшающими количество b-клеток, и с иммуномодулирующими антителами |
| NZ568769A (en) * | 2002-10-17 | 2010-04-30 | Genmab As | Human monoclonal antibodies against CD20 |
| DK2289936T3 (en) * | 2002-12-16 | 2017-07-31 | Genentech Inc | IMMUNGLOBULIN VARIATIONS AND APPLICATIONS THEREOF |
| DK2380910T3 (en) * | 2003-11-05 | 2015-10-19 | Roche Glycart Ag | Antigen binding molecules with increased Fc receptor binding affinity and effector function |
| DOP2006000029A (es) * | 2005-02-07 | 2006-08-15 | Genentech Inc | Antibody variants and uses thereof. (variantes de un anticuerpo y usos de las mismas) |
| CN101282993A (zh) * | 2005-06-02 | 2008-10-08 | 阿斯利康公司 | 针对cd20的抗体和其用途 |
| AR055137A1 (es) * | 2005-08-26 | 2007-08-08 | Glycart Biotechnology Ag | Moleculas de union al antigeno modificadas con actividad de senalizacion celular alterada |
| US20110243931A1 (en) * | 2007-09-02 | 2011-10-06 | Thomas Friess | Combination therapy with type i and type ii anti-cd20 antibodies |
| BRPI0909227B8 (pt) * | 2008-03-25 | 2021-05-25 | Roche Glycart Ag | uso de um anticorpo b-ly1 humanizado e um ou mais agentes quimioterápicos selecionados do grupo consistindo em ciclofosfamida,vincristina e doxorubicina para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um linfoma não hodgkin de células b (nhl) |
-
2009
- 2009-03-23 BR BRPI0909227A patent/BRPI0909227B8/pt active IP Right Grant
- 2009-03-23 US US12/408,746 patent/US20090246197A1/en not_active Abandoned
- 2009-03-23 CN CN2009801101810A patent/CN101983071A/zh active Pending
- 2009-03-23 RU RU2010143454/15A patent/RU2589704C2/ru active
- 2009-03-23 NZ NZ587284A patent/NZ587284A/en unknown
- 2009-03-23 LT LTEP09723808.3T patent/LT2268310T/lt unknown
- 2009-03-23 AU AU2009228616A patent/AU2009228616B2/en active Active
- 2009-03-23 HU HUE09723808A patent/HUE028828T2/en unknown
- 2009-03-23 EP EP09723808.3A patent/EP2268310B1/en active Active
- 2009-03-23 MX MX2010009647A patent/MX2010009647A/es active IP Right Grant
- 2009-03-23 TW TW098109412A patent/TWI500624B/zh active
- 2009-03-23 CN CN201611215290.7A patent/CN107198772A/zh active Pending
- 2009-03-23 MY MYPI2010004461A patent/MY163544A/en unknown
- 2009-03-23 SI SI200931530A patent/SI2268310T1/sl unknown
- 2009-03-23 WO PCT/EP2009/002111 patent/WO2009118142A1/en not_active Ceased
- 2009-03-23 AR ARP090101035A patent/AR072947A1/es unknown
- 2009-03-23 HR HRP20161301TT patent/HRP20161301T1/hr unknown
- 2009-03-23 CA CA2716884A patent/CA2716884C/en active Active
- 2009-03-23 KR KR1020107021332A patent/KR101280716B1/ko active Active
- 2009-03-23 JP JP2011501133A patent/JP5547709B2/ja active Active
- 2009-03-23 RS RS20160864A patent/RS55258B1/sr unknown
- 2009-03-23 CL CL2009000713A patent/CL2009000713A1/es unknown
- 2009-03-23 PL PL09723808T patent/PL2268310T3/pl unknown
- 2009-03-23 PT PT97238083T patent/PT2268310T/pt unknown
- 2009-03-23 ES ES09723808.3T patent/ES2592312T3/es active Active
- 2009-03-23 DK DK09723808.3T patent/DK2268310T3/en active
- 2009-03-24 PE PE2009000437A patent/PE20091821A1/es not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-05-10 US US12/777,141 patent/US20100310581A1/en not_active Abandoned
- 2010-08-30 ZA ZA2010/06190A patent/ZA201006190B/en unknown
- 2010-09-03 MA MA33145A patent/MA32140B1/fr unknown
- 2010-09-06 IL IL208018A patent/IL208018A/en active IP Right Grant
- 2010-09-23 CR CR11687A patent/CR11687A/es unknown
-
2011
- 2011-03-07 US US13/042,305 patent/US20110177067A1/en not_active Abandoned
- 2011-10-28 US US13/284,415 patent/US20120301459A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-03-14 US US13/829,409 patent/US20140065134A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-01-24 JP JP2014011332A patent/JP5912142B2/ja active Active
- 2014-06-05 US US14/297,478 patent/US20160000911A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-03-18 JP JP2016055096A patent/JP6154039B2/ja active Active
- 2016-09-07 CY CY20161100889T patent/CY1117984T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BRPI0909227B1 (pt) | Uso de um anticorpo b-ly1 humanizado e um ou mais agentes quimioterapicos selecionados do grupo consistindo em ciclofosfamida,vincristina e doxorubicina para a fabricaqao de um medicamento para o tratamento de um linfoma nao hodgkin de celulas b (nhl) | |
| ES2630158T3 (es) | Terapia combinada de un anticuerpo CD20 afucosilado con bendamustina | |
| BRPI0816458A2 (pt) | terapia combinada com anticorpos anti-cd20 tipo i e tipo ii | |
| JP2013501741A (ja) | アフコシル化ｃｄ２０抗体とフルダラビン及び／又はミトキサントロンの併用療法 | |
| TW201208703A (en) | Combination therapy of an afucosylated CD20 antibody with an anti-VEGF antibody | |
| RU2575820C2 (ru) | Комбинированная терапия нефукозилированным анти-cd20 антителом с бендамустином | |
| HK1149503A (en) | Use of a type ii anti-cd20 antibody with increased antibody dependent cellular cytotoxicity (adcc) in combination with cyclophosphamide, vincristine and doxorubicine for treating non-hodgkin' s lymphomas | |
| BR112012002855B1 (pt) | Composição | |
| HK1173388A (en) | Combination therapy of an afucosylated cd20 antibody with bendamustine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] |
Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI |
|
| B07A | Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 24/11/2020, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |
|
| B16C | Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 23/03/2009 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF |