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BRPI0906906B1 - A method for preparing a compound and compounds - Google Patents

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BRPI0906906B1
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Description

“MÉTODOS PARA PREPARAR UM COMPOSTO E COMPOSTOS” Campo da Invenção A presente invenção faz parte de um método para preparar 3-trifluorometil chalconas e intermediários de trifluoroacetil. A presente invenção também se refere a halo compostos e compostos de trifluoroacetil novos úteis como materiais de partida e intermediários para o método supracitado.
Descrição resumida da Invenção A presente invenção fornece um método para preparar um composto de fórmula 1 em que Z é fenil opcionalmente substituído; e Q é fenil ou 1-naftalenil, cada um opcionalmente substituído; que compreende destilar água de uma mistura que compreende um composto de fórmula 2 um composto de fórmula 3 uma base que compreende ao menos um composto selecionado do grupo consistindo em hidróxidos de metal alcalino terroso de fórmula 4 M(OH)2 4 em que M é Ca, Sr ou Ba, carbonatos de metal alcalino de fórmula 4a 4a em que M*· é Li, Na ou K, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, e um solvente aprótico capaz de formar um azeótropo com baixo ponto de ebulição com água. A presente invenção fornece, também, um método para preparar um composto de fórmula 2 em que Z é fenil opcionalmente substituído, compreendendo (1) formar uma mistura de reação compreendendo um reagente de Grignard derivado de um composto de fórmula 5 z-x 5 em que X é Cl, Br ou I, mediante o contato do composto de fórmula 5 com (a) magnésio metálico, ou (b) um haleto de alquil magnésio na presença de um solvente etéreo; e então (2) colocar a mistura de reação em contato com um composto de fórmula 6 6 em que YéOR11 ou NR12r13; R11 é alquil C1-C5; e r12 e r13 s§o jndependentemente, alquil C1-C2; ou R12 e R1^ são tomados em conjunto como -CH2CH2OCH2CH2-. A presente invenção fornece, também, um método para preparar um composto de fórmula 2 em que Z é fenil opcionalmente substituído por até 5 substituintes selecionados independentemente de R2; e cada R2 é independentemente F, Cl, Br, alquil C-j-Cg, fluoroalquil C-j-Cg, alcóxi Ci-Cg, fluoroalcóxi C-j-Cg, alquiltio Ci-Cg ou fluoroalquiltio Ci-Cg,compreendendo (1) formar uma mistura de reação compreendendo um reagente de Grignard derivado de um composto de fórmula 5 z-x 5 em que X é I, colocando o composto de fórmula 5 em contato com (a) magnésio metálico, ou (b) um haleto de alquil magnésio na presença de um solvente etéreo; e então (2) colocar a mistura de reação em contato com um composto de fórmula 6 6 em que YéOR11 ou NR12R13; R11 é alquil C1-C5; e r12 e r13 s§0i independentemente, alquil C1-C2; ou R12 e R13 são tomados em conjunto como -CH2CH2OCH2CH2-. A presente invenção também se refere ao método revelado acima para preparar um composto de fórmula 1 a partir de um composto de fórmula 2 e de um composto de fórmula 3 sendo que 0 método é adicionalmente caracterizado por preparar o composto de fórmula 2 a partir dos compostos de fórmulas 5 e 6 pelo método revelado acima. A presente invenção também se refere a um método para preparar um composto de fórmula 7 7 em que Z é fenil opcionalmente substituído; e Q é fenil ou 1-naftalenil, cada um opcionalmente substituído; com o uso de um composto de fórmula 1. O método é caracterizado por (a) preparar o composto de fórmula 1 através do método revelado acima, ou (b) usar como o dito composto de fórmula 1, um composto de fórmula 1 preparado através do método revelado acima. A presente invenção também se refere a compostos inovadores de fórmulas 2 e 5, úteis como materiais de partida para os métodos supracitados.
Descricão Detalhada da Invenção Conforme usado na presente invenção, os termos “compreende”, “compreendendo”, “inclui”, “incluindo”, “tem”, “tendo”, “contém” ou “contendo”, ou qualquer outra variação dos mesmos se destinam a cobrir uma inclusão não exclusiva. Por exemplo, uma composição, uma mistura, processo, método, artigo, ou aparelho que compreende uma lista de elementos não se limita necessariamente a apenas aqueles elementos, mas pode incluir outros elementos que não estão expressamente listados ou que são inerentes a essa composição, mistura, processo, método, artigo, ou aparelho. Além disso, a menos que seja expressamente determinado o contrário, “ou” se refere a um ou inclusivo e não a um ou exclusivo. Por exemplo, uma condição A ou B é satisfeita através de qualquer uma das seguintes: A é verdadeiro (ou presente) e B é falso (ou não presente), A é falso (ou não presente) e B é verdadeiro (ou presente), e tanto A quanto B são verdadeiros (ou presentes).
Além disso, os artigos indefinidos “um” e “uma” antecedendo um elemento ou componente da invenção se destinam a serem não restritivos em relação ao número de casos (isto é, ocorrências) do elemento ou componente. Portanto, “um” ou “uma” deve ser lido para incluir um ou ao menos um, e a forma da palavra no singular do elemento ou componente também inclui o plural a menos que o número se destine, obviamente, a estar no singular.
Nas menções acima, o termo “alquil”, usado sozinho ou em palavras de composto como “alquiltio” ou “haloalquil” inclui alquil ramificado ou de cadeia linear, como metil, etil, /7-propil, /-propil, ou os isômeros diferentes de butil, pentil ou hexil. O termo “alcóxi” inclui, por exemplo, metóxi, etóxi, n-propilóxi, isopropilóxi e os isômeros diferentes de butóxi, pentóxi e hexilóxi. O termo “alquiltio” inclui porções de alquiltio de cadeia linear ou ramificada como metiltio, etiltio, e os isômeros diferentes de propiltio, butiltio, pentiltio e hexiltio. O termo “alquilsulfinil” inclui ambos os enantiômeros de um grupo alquilsulfinil. Exemplos de “alquilsulfinil” incluem CH3S(0)-, CH3CH2S(0)-, CH3CH2CH2S(0)-, (CH3)2CHS(0)- e os isômeros diferentes de butilsulfinil, pentilsulfinil e hexilsulfinil. Exemplos de “alquilsulfonil” incluem CH3S(0)2-, CH3CH2S(0)2-, CH3CH2CH2S(0)2-, (CH3)2CHS(0)2-, e os isômeros diferentes de butilsulfonil, pentilsulfonil e hexilsulfonil. O termo “alquilamino”, “dialquilamino” e similares são definidos analogamente para os exemplos acima. O termo “cicloalquil” inclui, por exemplo, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil e ciclohexil. O termo “alquilcicloalquil” denota uma substituição de alquil em uma porção de cicloalquil, e inclui, por exemplo, etilciclopropil, /-propilciclobutil, 3-metilciclopentil e 4-metilciclohexil. O termo “cicloalquilalquil” denota uma substituição de cicloalquil em uma porção de alquil. Exemplos de “cicloalquilalquil” incluem ciclopropilmetil, ciclopentiletil, e outras porções de cicloalquii ligadas a grupos alquil ramificados ou de cadeia linear. O termo “halogênio”, sozinho ou em palavras de composto como “haloalquil”, ou quando usado em descrições como “alquil substituído por halogênio” inclui flúor, cloro, bromo ou iodo. Além disso, quando usado em palavras de composto como “haloalquil”, ou quando usado em descrições como “alquil substituído por halogênio”, o dito alquil pode ser parcial ou completamente substituído por átomos de halogênio que podem ser iguais ou diferentes. Similarmente, o termo “fluoroalquil” significa que o dito alquil pode ser parcial ou completamente substituído por átomos de flúor. Exemplos de “haloalquil” ou “alquil substituído por halogênio” incluem F3C-, CICH2-, CF3CH2- e CF3CCI2-. Os termos “halocicloalquil", “haloalcóxi”, “haloalquiltio”, “haloalquilsulfinil”, “haloalquilsulfonil”, e similares são definidos analogamente para o termo “haloalquil”. Exemplos de “haloalcóxi” incluem CF3O-, CCl3CH20-, HCF2CH2CH20- e CF3CH20-. Exemplos de “haloalquiltio” incluem CCI3S-, CF3S-, CCI3CH2S- e CICH2CH2CH2S-. Exemplos de “haloalquilsulfinil” incluem CF3S(0)-, CCl3S(0)-, CF3CH2S(0)- e CF3CF2S(0)-. Exemplos de “haloalquilsulfonil” incluem CF3S(0)2-, CCl3S(0)2-, CF3CH2S(0)2- e CF3CF2S(0)2-· O termo “halodialquilamino” denota dialquilamino em que ao menos um dos amino componentes é substituído por ao menos um halogênio. Exemplos de “halodialquilamino” incluem CH2CICH2N(CH3)- e (CF3CH2)2N-. O termo “alquilcarbonil” denota porções de alquil ramificadas ou de cadeia linear ligadas a uma porção C(=0). Exemplos de “alquilcarbonil” incluem CH3C(=0)-, CH3CH2CH2C(=0)- e (CH3)2CHC(=0)-. Exemplos de “alcóxicarbonil” incluem CH30C(=0)-, CH3CH20C(=0)-, CH3CH2CH20C(=0)-, (CH3)2CH0C(=0)- e os diferentes isômeros de butóxi- ou pentóxicarbonil.
No presente relatório descritivo e reivindicações, os radicais “SC>2” e S(0)2” significam sulfonil, “-CN” significa ciano, “-NO2” significa nitro, e “-OH” significa hidróxi. O número total de átomos de carbono em um grupo substituinte é indicado pelo prefixo “Cj-Cj” em que i e j são números de 1 a 9. Por exemplo, alquilsulfonil C1-C4 designa metilsulfonil até butilsulfonil, incluindo isômeros possíveis. Alcóxicarbonil C2 designa CH30C(0)-; alcóxicarbonil C3 designa CH3CH2C(0)-; e alcóxicarbonil C4 inclui (CH3)20HC(O)- e CH3CH2CH2C(0)-.
Quando um composto é substituído por um substituinte carregando um subscrito que indica o número dos ditos substituintes que podem exceder 1, sendo que os ditos substituintes (quando eles excedem 1) são selecionados independentemente do grupo de substituintes definido, por exemplo, para (Rv)r em U-1 da amostra 1, r é 1, 2, 3, 4 ou 5. Quando um grupo contém um substituinte que pode ser hidrogênio (por exemplo, -NR^R^na definição de R3 em que R4 ou R5 pode ser hidrogênio na Modalidade 2), então, quando este substituinte é tomado como hidrogênio, reconhece-se que isto é equivalente ao dito grupo sendo insubstituído. Quando um grupo variável é mostrado como sendo opcionalmente fixado a uma posição, por exemplo (Rv)r em U-41 da amostra 1 em que r pode ser 0, e então 0 hidrogênio pode estar na posição mesmo se não estiver relatado na definição de grupo variável. Quando uma ou mais posições em um grupo são ditas como sendo “não substituídas” ou “insubstituídas”, então os átomos de hidrogênio são fixados para aceitar qualquer valência livre.
Os termos “anel heterocíclico” ou “heterociclo” denotam um anel, ou um anel em que ao menos um átomo que forma a cadeia principal do anel não é carbono, por exemplo, nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Tipicamente, um anel heterocíclico contém não mais que 4 átomos de nitrogênio, não mais que 2 átomos de oxigênio e não mais que 2 átomos de enxofre. O termo “membro de anel” se refere a um átomo ou outra porção (por exemplo, C(=0), C(=S), S(0) ou S(0)2) formando a cadeia principal de um anel. A menos que seja indicado o contrário, um anel heterocíclico pode ser um anel saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado e, além disso, um anel heterocíclico insaturado pode ser parcialmente insaturado ou completamente insaturado. Portanto, a menção de “anel heterocíclico” sem indicar se ele é saturado ou insaturado sinônimo com relação à menção de “anel heterocíclico saturado ou insaturado”. Quando um anel heterocíclico totalmente insaturado satisfaz a regra de Hückel, então o dito anel também é chamado de “anel heteroaromático” ou “anel aromático heterocíclico”. O termo “aromático” indica que cada um dos átomos do anel está essencialmente no mesmo plano, e tem um p-orbital perpendicular ao plano do anel, e que os elétrons (4n + 2) π, em que n é um número inteiro positivo estão associados ao anel para obedecer à regra de Hückel. A menos que seja indicado de outra maneiro, os anéis heterocíclicos e os sistemas de anel podem ser fixados através de qualquer carbono ou nitrogênio disponível mediante a substituição de um hidrogênio sobre o dito carbono ou nitrogênio. O termo “opcionalmente substituído” em conexão com fenil ou 1-naftalenil nas definições de Z e Q se refere a grupos que são não-substituídos ou que têm ao menos um substituinte não-hidrogênio. Como Z e Q são periféricos com relação às poções das moléculas sendo submetidas à reação nos presentes métodos, uma faixa muito ampla de ambos o número e o tipo de substituintes é compatível com os presentes métodos. Conforme usado na presente invenção, as definições a seguir devem ser aplicadas a menos que seja indicado o contrário. O termo “opcionalmente substituído” é usado intercambiavelmente com a frase “substituído ou não-substituído” ou com o termo “(in)substituído”. A menos que seja indicado o contrário, um grupo opcionalmente substituído pode ter um substituinte em cada posição substituível do grupo, e cada substituição é independente da outra.
Quando ou é um anel heterocíclico contendo 5 ou 6 membros de nitrogênio, ele pode ser fixado ao restante de fórmula 1 através de qualquer átomo do anel de carbono ou nitrogênio disponível, a menos que esteja descrito de outra maneira. Conforme notado na Modalidade 1B, R3 ou Q1 pode ser (entre outros) fenil opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de um grupo de substituintes conforme definido na Modalidade 1B. Um exemplo de fenil opcionalmente substituído por um a cinco substituintes no anel ilustrado como U-1 na amostra 1, em que Rv é conforme definido na Modalidade 1B para r3 ou Q^e r é um número inteiro de 0 a 5.
Conforme notado acima, R^ ou Q1 podem ser (entre outros) um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros, que podem ser saturados ou insaturados, opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de um grupo de substituintes conforme definido na Modalidade 2. Exemplos de um anel aromático heterocíclico insaturado com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por desde um ou mais substituintes incluem os anéis U-2 até U-61 ilustrados na amostrai, em que Rv é qualquer substituinte conforme definido na Modalidade 2 para R^ ou Ql.er é um número inteiro de 0 a 4, limitado pelo número de posições disponíveis em cada grupo U. Como U-29, U-30, U-36, U-37, U-38, U-39, U-40, U-41, U-42 e U-43 têm apenas uma posição disponível, para esses grupos U, _r é limitado aos números inteiros 0 ou 1, e r sendo 0 significa que o grupo U é não-substituído, e um hidrogênio está presente na posição indicada por (Rv)r- Amostra 1 I
Note que, quando R3 ou é um anel heterocíclico não-aromático saturado ou insaturado com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo de substituintes conforme definido na Modalidade 2 para r3 ou Q1, um ou dois membros de anel de carbono do heterociclo podem opcionalmente estar sob a forma oxidizada de uma porção e carbonila.
Exemplos de um anel heterocíclico insaturado não-aromático ou insaturado com 5 ou 6 membros incluem os anéis G-1 até G-35 conforme ilustrado na amostra 2. Note que, quando o ponto de fixação no grupo G é ilustrado como flutuante, o grupo G pode ser fixado ao restante de fórmula 1 através de qualquer carbono ou nitrogênio disponível do grupo G mediante a substituição de um átomo de hidrogênio. Os substituintes opcionais que correspondem a Rv podem ser fixados a qualquer carbono ou nitrogênio disponível mediante a substituição de um átomo de hidrogênio. Para esses anéis G, r é, tipicamente, um número inteiro de 0 a 4, limitado pelo número de posições disponíveis em cada grupo G.
Note que, quando r3 ou compreende um anel selecionado de G-28 até G-35, G^ é selecionado de O, S ou N. Note que quando G^ é N, o átomo de nitrogênio pode completar sua valência mediante a substituição por H ou pelos substituintes que correspondem a Rv conforme definido na Modalidade 1B. AMOSTRA 2 Note que quando Rv é H, quando fixado a um átomo, é o mesmo como se o dito átomo fosse não-substituido. Os átomos de nitrogênio que precisam de uma substituição para preencher sua valência são substituídos por H ou Rv. Note que, quando o ponto de fixação entre (Rv)r e o grupo U é ilustrado como flutuante, (Rv)r pode ser fixado a qualquer átomo de carbono ou átomo de nitrogênio disponível do grupo U. Note que, quando o ponto de fixação no grupo U é ilustrado como flutuante, o grupo U pode ser fixado ao restante de fórmula 1 através de qualquer carbono ou nitrogênio disponível do grupo U mediante a substituição de um átomo de hidrogênio. Note que alguns grupos U podem apenas ser substituídos por menos que 4 grupos Rv (por exemplo, U-2 até U-5, U-7 até U-48, e U-52 até U-61).
Uma ampla variedade de métodos sintéticos é conhecida na técnica por permitir a preparação de anéis heterocíclicos aromáticos e não-aromáticos; para análises extensivas, consulte o conjunto de oito volumes Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees editors-in-chief, Pergamon Press, Oxford, 1984 e o conjunto de doze volumes Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky, C. W. Rees and E. F. V. Scriven editors-in-chief, Pergamon Press, Oxford, 1996.
Em alguns casos na presente invenção, as razões são relatadas como números únicos, que são relativos ao número 1; por exemplo, uma razão de 4 significa 4:1.
No contexto da presente invenção, “decantador” se refere a um dispositivo capaz de remover separadamente uma fase líquida superior (isto é, menos densa) e/ou uma fase líquida inferior (isto é, mais densa) de um líquido (por exemplo, condensado de azeótropo) que compreende duas fases líquidas. O coletor (trap) Dean-Stark é um exemplo de um tipo de decantador.
As modalidades da presente invenção incluem: Modalidade 1. O método descrito no Relatório Descritivo da Invenção para a preparação do composto de fórmula 1 compreende destilar água da mistura que compreende o composto de fórmula 2, o composto de fórmula 3, a base, e o solvente aprótico capaz de formar um azeótropo com baixo ponto de ebulição com água.
Modalidade 1A. Método da Modalidade 1 em que a base é um hidróxido de metal alcalino terroso de fórmula 4 e a mistura compreende, ainda, um solvente aprótico polar.
Modalidade 1B. Método da Modalidade 1 em que a base compreende um carbonato de metal alcalino de fórmula 4a.
Modalidade 1C. Método da Modalidade 1 em que a base compreende 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,8-diazabicicIo[5.4.0]undec-7-eno, ou uma mistura dos mesmos.
Modalidade 1D. Método descrito no Relatório Descritivo da Invenção para preparar um composto de fórmula 7 com o uso de um composto de fórmula 1, sendo que o método é caracterizado por preparar o composto de fórmula 1 por meio do método da Modalidade 1.
Modalidade 1E. Método descrito no Relatório Descritivo da Invenção para preparar um composto de fórmula 7 com o uso de um composto de fórmula 1, sendo que o método é caracterizado por preparar o composto de fórmula 1 por meio do método da Modalidade 1A.
Modalidade 1F. Método descrito no Relatório Descritivo da Invenção para preparar um composto de fórmula 7 com o uso de um composto de fórmula 1, sendo que o método é caracterizado por preparar o composto de fórmula 1 por meio do método da Modalidade 1B.
Modalidade 1G. Método descrito no Relatório Descritivo da Invenção para preparar um composto de fórmula 7 com o uso de um composto de fórmula 1, sendo que o método é caracterizado por preparar o composto de fórmula 1 por meio do método da Modalidade 1C.
Modalidade 2. Método de qualquer uma das Modalidades 1 até 1G em que Q é fenil ou 1-naftalenil, cada um opcionalmente substituído por até quatro substituintes selecionados independentemente de r3; sendo que cada R^ é, independentemente, halogênio, alquil C-j-Cg, haloalquil C-j-Cg, alquenil C2-C6, haloalquenil C2-C6, alquinil C2-C0, haloalquinil C3-C0, cicloalquil C3-C0, halocicloalquil C3-C6, alcóxi C^-Cg, haloalcóxi C-j-Cg, alquiltio Ci-Cg, alquilcarbonil C2-C7, haloalquilcarbonil C2-C7, haloalquiltio C-j-Cg, alquilsulfinil C-|-Cg, haloalquilsulfinil C^-Cg, alquilsulfonil C-|-Cg, haloalquilsulfonil C-j-Cg, -NÍR^RS, -C^WJNÍR^R^, -C(=W)0R5, -CN, -OR11 ou -NO2; ou um anel fenil ou um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 5 ou 6 membros, sendo que cada anel é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de halogênio, alquil C^-Cg, haloalquil C-|-Cg, cicloalquil C3-C3, halocicloalquil C3-C0, alcóxi C-j-Cg, haloalcóxi Ci~Cg, alquiltio C1-Cg, haloalquiltio C-|-Cg, alquilsulfinil C^j-Cg, haloalquilsulfinil Ci~Cg, alquilsulfonil C<|-Cg, haloalquilsulfonil C-j-Cg, -CN, -NO2, -N(R4)R5, -C(=W)N(R4)R5, -C(=0)0R5 e R?; sendo que cada R4 é independentemente H, alquil Ci~Cg, alquenil C2-Cg, alquinil C2-Cg, cicloalquil C3-C0, alquilcicloalquil C4-C7, cicloalquilalquil C4-C7, alquilcarbonil C2-C7 ou alcóxicarbonil C2-C7; sendo que cada R§ é independentemente H; ou alquil C-|-Cg, alquenil C2-Cg, alquinil C2~Cg, cicloalquil C3-C0, alquilcicloalquil C4-C7 ou cicloalquilalquil C4-C7, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R§; sendo que cada R6 é independentemente halogênio, alquil C-j-Cg, alcóxi C-i-Cg, alquiltio C-|-Cg, alquilsulfinil C-|-Cg, alquilsulfonil Ci-Cg, alquilamino Ci~Cg, dialquilamino C2-C8, cicloalquilamino C3-C0, alquilcarbonil C2-C7, alcóxicarbonil C2-C7, alquilaminocarbonil C2-C7, dialquilaminocarbonil C3-C9, haloalquilcarbonil C2-C7, haloalcóxicarbonil C2-C7, haloalquilaminocarbonil C2-C7, halodialquilaminocarbonil C3-C9, -OH, -NH2, -CNou -N02;ouQ1; sendo que cada R7 é independentemente um anel fenil ou um anel piridinil, sendo que cada anel é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R^; sendo que cada R^ é independentemente halogênio, alquil Ci~ Cg, haloalquil Ci~Cg, alcóxi C-j-Cg, haloalcóxi C-j-Cq, alquiltio Ci-Cg, haloalquiltio C-j-Cg, alquilsulfinil C-i-Cg, haloalquilsulfinil C-|-Cg, alquilsulfonil Ct-Cg, haloalquilsulfonil C-i-Cg, alquilamino Ci~Cg, dialquilamino C2-C6, alquilcarbonil C2-C4, alcóxicarbonil C2-C4, alquilaminocarbonil C2-C7, dialquilaminocarbonil C3-C7, -OH, -NH2, -C(=0)0H, -CN ou -Ν02; sendo que cada Q1 é independentemente um anel fenil ou um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 5 ou 6 membros, sendo que cada anel é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de halogênio, alquil C^j-Cg, haloalquil C-|-Ορ, cicloalquil C^-Cq, halocicloalquil C3-C6, alcóxi C-j-Cg, haloalcóxi C-|-Cg, alquiltio C-i-Cg, haloalquiltio Ci-Cg, alquilsulfinil C-|-Cg, haloalquilsulfinil C-|-Cg, alquilsulfonil C-i-Cg, haloalquilsulfonil C^-Cg, alquilamino C-|-Cg, dialquilamino C2-Cg, -CN, -N02, -C(=W)N(R9)R10 e -C(=O)ORl0; sendo que cada R^ é independentemente H, alquil C-i-Cg, haloalquil Ci-Cg, alquenil C2~Cg, alquinil C2-Cg, cicloalquil Cg-Cg, alquilcicloalquil C4-C7, cicloalquilalquil C4-C-J, alquilcarbonil C2-C7 ou alcóxicarbonil C2-C7; sendo que cada R^O é independentemente H; ou alquil C-j-Cg, haloalquil Ci-Cg, alquenil C2-Cg, alquinil C2~Cg, cicloalquil Cg-Cg, alquilcicloalquil C4-C7 ou cicloalquilalquil C4-C7; sendo que cada R11 é independentemente H; ou alquenil C2-Cg, alquinil C2~Cg, cicloalquil C3-Cg, alquilcicloalquil C4-C7, cicloalquilalquil C4-C7, alquilcarbonil C2-CJ, alcóxicarbonil C2-C7, alquilsulfonil C-j-Cg ou haloalquilsulfonil C-j-Cg; e sendo que cada W é independentemente O ou S.
Modalidade 2A. Método da Modalidade 2 em que Q é fenil, e é opcionalmente substituído por até quatro substituintes selecionados independentemente de R3.
Modalidade 2B. Método da Modalidade 2 em que Q é 1-naftalenil opcionalmente substituído por até quatro substituintes selecionados independentemente de R3.
Modalidade 2C. Método da Modalidade 2 em que cada R3 é independentemente halogênio, alquil C-j-Cg, haloalquil C-|-Cg, -C{W)N(R4)R®, -C{W)OR® ou -CN; ou um anel fenil ou um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 5 ou 6 membros, sendo que cada anel é opcionalmente substituído por substituintes selecionados independentemente de halogênio, alquil C-j-Cg, haloalquil Ci-Cg, -CN, -C(W)N(R4)r5 e -C(0)0R5.
Modalidade 2D. Método da Modalidade 2 em que cada R4 é independentemente H ou alquil Ci-Cg.
Modalidade 2E. Método da Modalidade 2 em que cada R5 é independentemente H; ou alquil C<|-Cg opcionalmente substituído por substituintes selecionados independentemente de R®.
Modalidade 2F. Método da Modalidade 2 em que cada R® é independentemente halogênio, alquil C^-Cg, alcóxi C-|-Cg, alquiltio C-i-Cg, alcóxicarbonil C2-C7, alquilaminocarbonil C2-C7, dialquilaminocarbonil C3-C9, haloalquilaminocarbonil C2-C7, halodiaiquilaminocarbonil C3-C9 ou -CN; ou Q1.
Modalidade 2G. Método da Modalidade 2 em que cada Q1 é independentemente um anel piridinil opcionalmente substituído por até quatro halogênios.
Modalidade 2H. Método da Modalidade 2B em que Q é ; e R3 é C(0)N(R4)R5 ou C(0)0R5.
Modalidade 21. Método da Modalidade 2H em que R4 é H, alquilcarbonil C2-C7 ou alcóxicarbonil C2-C7.
Modalidade 2J. Método da Modalidade 21 em que R4 é H. Modalidade 2K. Método de qualquer uma das Modalidades 2H até 2J em que R3 é C(0)N(R4)R5 ou C(0)0R3a; R3 é alquil C-|-Cg ou haloalquil C-j-Cg, cada um substituído por um substituinte selecionado independentemente de hidróxi, alcóxi C-j-Cg, alquiltio C-j-Cg, alquilsulfinil C-|-Cg, alquilsulfonil C-j-Cg, alquilaminocarbonil C2-C7, dialquilaminocarbonil C3-C9, haloalquilaminocarbonil C2-C7 e halodialquilaminocarbonil C3-C9; e R5a é alquil C-j-Cg, alquenil C2~Cg ou alquinil C2-Cg, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de halogênio, alcóxi e fenil C1-C2 são opcionalmente substituídos por até 5 substituintes selecionados de halogênio e alquil C-1-C3.
Modalidade 2L. Método de qualquer uma das Modalidades 2H até 2K em que RÕa é alquil C-j-Cg opcionalmente substituído por fenil. Modalidade 2M. Método de qualquer uma das Modalidades 2H até 2L em que R3 é C(0)N(R4)R6· Modalidade 2N. Método de qualquer uma das Modalidades 2H até 2J em que R3 é C(0)0R5.
Modalidade 20. Método de qualquer uma das Modalidades 2K até 2L em que R3 é C(0)0R5a.
Modalidade 3. Método de qualquer uma das Modalidades 1 até 20 em que Z é fenil é opcionalmente substituído por até to 5 substituintes selecionados independentemente de R2 (isto é em que n é 0, 1,2, 3,4 ou 5); e cada R2 é independentemente halogênio, alquil C-j-Cg, haloalquil Ci~Cg, alcóxi C-j-Cg, haloalcóxi C-|-Cg, alquiltio C-j-Cg, haloalquiltio C-|-Cg, alquilamino Ci-Cg, dialquilamino C2~Cg, -CN ou -NO2.
Modalidade 3A. Método da Modalidade 3 em que Z é um anel fenil substituído por até 3 substituintes selecionados independentemente de 2 R , sendo que os ditos substituintes são fixados nas posições 3, 4 ou 5 do anel fenil.
Modalidade 3B. Método da Modalidade 3 ou 3A em que cada R2 é independentemente F, Cl, Br, alquil C^-Cg, fluoroalquil C-|-Cg, alcóxi C·]-Cg, fluoroalcóxi C-|-Cg, alquiltio C-|-Cg ou fluoroalquiltio C-|-Cg.
Modalidade 3C. Método da Modalidade 3 ou 3A em que cada R2 é independentemente halogênio, alquil C-j-Cg, C^-Cg haloalquil ou -CN.
Modalidade 3D. Método da Modalidade 3C em que cada R2 é independentemente halogênio ou haloalquil C^-Cg.
Modalidade 3E. Método da Modalidade 3D em que cada R2 é independentemente halogênio ou CF3.
Modalidade 3F. Método da Modalidade 3E em que cada R2 é independentemente F, Cl ou CF3.
Modalidade 3G. Método da Modalidade 3A em que Z é R2a\ R2b—^ \— ; R2c R2a é halogênio, haloalquil C1-C2 ou haloalcóxi C1-C2; R2b é H, halogênio ou ciano; e R2c é H, halogênio ou CF3.
Modalidade 3H. Método da Modalidade 3G em que R2a é CF3 ou halogênio; e R2c é H, CF3 ou halogênio.
Modalidade 3I. Método da Modalidade 3H em que R2a é CF3. Modalidade 3J. Método de qualquer uma das Modalidades 3G até 3I em que R2^ é H.
Modalidade 3K. Método de qualquer uma das Modalidades 3G até 3J em que R2c é CF3 ou halogênio.
Modalidade 3L. Método da Modalidade 3K em que R2c é CF3, F, Cl ou Br.
Modalidade 3M. Método da Modalidade 3L em que R2c é F, Cl ou Br.
Modalidade 3N. Método da Modalidade 3L em que R2c é CF3, Cl ou Br.
Modalidade 30. Método da Modalidade 3N em que R2c é Cl ou Br.
Modalidade 3P. Método da Modalidade 30 em que R2b is H e R2c é Cl.
Modalidade 3Q. Método da Modalidade 30 em que R2*3 is H e r2c é Br.
Modalidade 4. Método descrito no Relatório Descritivo da Invenção para preparar um composto de fórmula 2, compreendendo (1) formar uma mistura de reação compreendendo um reagente de Grignard derivado de um composto de fórmula 5 colocando o composto de fórmula 5 em contato com (a) um magnésio metálico, ou (b) um haleto de alquil magnésio na presença de um solvente etéreo; e então (2) colocar a mistura de reação em contato com um composto de fórmula 6.
Modalidade 4A. Método de qualquer uma das Modalidades 1 até 20 e 3 até 3Q caracterizado ainda pela preparação do composto de fórmula 2 por meio do Método da Modalidade 4.
Modalidade 4B. Método da Modalidade 4 ou 4A em que X é Cl ou I.
Modalidade 4C. Método da Modalidade 4 ou 4A em que X é Br ou I.
Modalidade 4D. Método da Modalidade 4 ou 4A em que X é Cl ou Br.
Modalidade 4E. Método da Modalidade 4 ou 4A em que X é Cl.
Modalidade 4F. Método da Modalidade 4 ou 4A em que X é Br.
Modalidade 4G. Método da Modalidade 4 ou 4A em que X é I.
Modalidade 4H. Método de qualquer uma das Modalidades 4 até 4G em que Z é fenil, e é opcionalmente substituído por até 5 substituintes selecionados independentemente de R2 (isto é em que n é 0,1, 2, 3, 4 ou 5); e sendo que cada R2 é independentemente F, Cl, alquil Br, C-j-Cg, fluoroalquil C-|-Cg, alcóxi C-j-Cg, fluoroalcóxi Ci-Cg, alquiltio Ci~Cg ou fluoroalquiltio C-j-Cg; desde que, quando X for Cl, então cada R2 será independentemente F, Cl, alquil C^-Cg, fluoroalquil C^-Cg, alcóxi C-j-Cg, fluoroalcóxi C-i-Cg, alquiltio C^-Cg ou fluoroalquiltio Ci-Cg.
Modalidade 4I. Método da Modalidade 4H em que, quando X é Br, então cada R2 é independentemente F, Cl, alquil C^-Cg, fluoroalquil Ci~ Cg, alcóxi C-|-Cg, fluoroalcóxi C^-Cg, alquiltio C-j-Cg ou fluoroalquiltio C-j-Cg; > e quando X é Cl, então cada R2 é independentemente F, alquil C^-Cg, fluoroalquil C-j-Cg, alcóxi C-j-Cg, fluoroalcóxi Ci-Cg, alquiltio C-j-Cg ou fluoroalquiltio C-j-Cg.
Modalidade 4J. Método de qualquer uma das Modalidades 3, 4H e 4I, em que Z é um anel fenil substituído por até 3 substituintes selecionados i independentemente de R2, sendo que os ditos substituintes são fixados às posições 3, 4 ou 5 do anel fenil.
Modalidade 4K. Método de qualquer uma das Modalidades 4H, 4I e 4J em que cada R2 é independentemente F, Cl, Br, alquil C-j-Cg ou fluoroalquil C-j-Cg. ; Modalidade 4L. Método da Modalidade 4K em que cada R2 é independentemente F, Cl, Br ou fluoroalquil C-j-Cg.
Modalidade 4M. Método da Modalidade 4L em que cada R2 é independentemente F, Cl, Br ou CF3.
Modalidade 4N. Método de qualquer uma das Modalidades 4H até 4M em que Z é um anel fenil substituído por 2 substituintes selecionados independentemente de R2, os ditos substituintes fixados nas posições 3 e 5 do anel fenil.
Modalidade 40. Método da Modalidade 4N em que cada R2 é independentemente F, Cl, Br ou CF3.
Modalidade 4P. Método da Modalidade 40 em que ao menos um R2 é CF3.
Modalidade 4Q. Método da Modalidade 4P em que um R2 é CF3 e o outro R2 é Cl ou Br.
Modalidade 4R. Método da Modalidade 4Q em que um R2 é CF3 e o outro R2 é Cl.
Modalidade 4S. Método da Modalidade 3A ou 3H em que Z é R2a é F, Cl, Br, fluoroalquil C1-C2 ou fluoroalcóxi C-J-C2; R2b é H, F, Cl ou Br; e R2<3 é H, F, Cl, Br ou CF3.
Modalidade 4T. Método da Modalidade 4S em que R2a é CF3, F, Cl ou Br; e R2c é H, CF3, F, Cl ou Br.
Modalidade 4U. Método da Modalidade 4T em que R2a é CF3. Modalidade 4V. Método de qualquer uma das Modalidades 4S até 4U em que R2·3 é H.
Modalidade 4W. Método de qualquer uma das Modalidades 4S até 4V em que R2c é CF3, F, Cl ou Br.
Modalidade 4X. Método da Modalidade 4W em que R2c é F, Cl ou Br.
Modalidade 4Y. Método da Modalidade 4W em que R2c é CF3, Cl ou Br.
Modalidade 4Z. Método da Modalidade 4Y em que R2c é Cl ou Br. Modalidade 4ZA. Método da Modalidade 4Z em que R2*3 é H e R2c é Cl.
Modalidade 4ZB. Método da Modalidade 4Z em que R2*3 é H e R2c é Br.
Modalidade 4ZC. Método de qualquer uma das Modalidades 4S até 4ZB em que X é I.
Modalidade 5. Composto de fórmula 2 conforme descrito no Relatório Descritivo da Invenção, em que Zé ι R2a é CF3; R2b é H ou halogênío; e R2^ é halogênio.
Modalidade 5A. Composto da Modalidade 5 em que R2b é H.
Modalidade 5B. Compostos da Modalidade 5 ou 5A em que r2c é F, Cl ou Br.
Modalidade 5C. Composto da Modalidade 5B em que r2c é Cl ou Br.
Modalidade 5D. Composto da Modalidade 5C selecionado do grupo consistindo em: 1 ^-cloro-5-(trifluorometil)]-2,2,2-trifluoroetanona; e 1-[3-bromo-5-(trifluorometil)]-2,2,2-trifluoroetanona.
Modalidade 5E. Composto de fórmula 5 conforme descrito no Relatório Descritivo da Invenção que é 1-cloro-3-iodo-5-(trifluorometil)benzeno.
Modalidade 6. Método da Modalidade 1A ou 1E em que M é Ca (isto é, o hidróxido de metal alcalino terroso é hidróxido de cálcio).
Modalidade 6A. Método da Modalidade 1A, 1E ou 6 em que a razão molar do hidróxido de metal alcalino terroso para o composto de fórmula 2 é de ao menos aproximadamente 0,1.
Modalidade 6A1. Método da Modalidade 6A em que a razão molar do hidróxido de metal alcalino terroso para 0 composto de fórmula 2 é de ao menos aproximadamente 0,5.
Modalidade 6B. Método da Modalidade 6A1 em que a razão molar do hidróxido de metal alcalino terroso para o composto de fórmula 2 é de ao menos aproximadamente 0,8.
Modalidade 6C. Método de qualquer uma das Modalidades 1A, 1E ou 6 até 6B em que a razão molar do hidróxido de metal alcalino terroso para o composto de fórmula 2 é de não mais que aproximadamente 1.
Modalidade 6D. Método da Modalidade 1B ou 1F em que M1 é K (isto é, o carbonato de metal alcalino é carbonato de potássio).
Modalidade 6E. Método da Modalidade 1B, 1F ou 6D em que a razão molar do carbonato de metal alcalino para o composto de fórmula 2 é de ao menos aproximadamente 0,01.
Modalidade 6F. Método da Modalidade 6E em que a razão molar do carbonato de metal alcalino para o composto de fórmula 2 é de ao menos aproximadamente 0,03.
Modalidade 6G. Método de qualquer uma das Modalidades 1B, 1F ou 6D até 6F em que a razão molar do carbonato de metal alcalino para o composto de fórmula 2 é de não mais que aproximadamente 0,2.
Modalidade 6H. Método da Modalidade 1C ou 1G em que a razão molar do 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, ou uma mistura dos mesmos para o composto de fórmula 2 é de ao menos aproximadamente 0,01.
Modalidade 6I. Método da Modalidade 6H em que a razão molar do 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, ou uma mistura dos mesmos para o composto de fórmula 2 é de ao menos aproximadamente 0,03.
Modalidade 6J. Método de qualquer uma das Modalidades 1C, 1G, 6H ou 6I em que a razão molar do 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno ou uma mistura dos mesmos para o composto de fórmula 2 é de não mais que aproximadamente 0,2.
Modalidade 7. Método da Modalidade 1A ou 1E em que o solvente aprótico polar compreende um amido ou um sulfóxido (incluindo misturas dos mesmos).
Modalidade 7A. Método da Modalidade 7 em que o solvente aprótico polar compreende um ou mais de A/./V-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, A/-metilpirrolidinona e metil sulfôxido.
Modalidade 7B. Método da Modalidade 7 em que o solvente aprótico polar compreende uma amida.
Modalidade 7C. Método da Modalidade 7B em que o solvente aprótico polar compreende um ou mais de A/,A/-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona.
Modalidade 7D. Método da Modalidade 7C em que o solvente aprótico polar compreende A/,A/-dimetilformamida.
Modalidade 8. Método da Modalidade 1A ou 1E em que o solvente aprótico capaz de formar um azeótropo com baixo ponto de ebulição com água compreende um éter.
Modalidade 8A. Método da Modalidade 8 em que o solvente aprótico capaz de formar um azeótropo com baixo ponto de ebulição com água compreende terc-butil metil éter.
Modalidade 8B. Método de qualquer uma das Modalidades 1B, 1C, 1F, 1G ou 6D até 6J em que o solvente aprótico capaz de formar um azeótropo com baixo ponto de ebulição com água compreende acetonitrila.
Modalidade 8C. Método da Modalidade 8A em que o solvente aprótico polar compreende A/,/V-dimetilformamida.
Modalidade 8D. Método da Modalidade 8C em que o ferc-butil metil éter e o A/,/N/-dimetilformamida têm uma razão de peso em uma faixa de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2.
Modalidade 9. Método da Modalidade 1A ou 1E em que a mistura está em uma temperatura de cerca de aproximadamente 65 °C.
Modalidade 9A. Método da Modalidade 9 em que a mistura está em uma temperatura de ao menos aproximadamente 70 °C.
Modalidade 9B. Método da Modalidade 9A em que a mistura está em uma temperatura de ao menos aproximadamente 75 °C.
Modalidade 9C. Método da Modalidade 1B, 1C, 1F ou 1G em que a mistura está em uma temperatura de ao menos aproximadamente 65 °C.
Modalidade 9D. Método da Modalidade 9C em que a mistura está em uma temperatura de ao menos aproximadamente 80 °C.
Modalidade 9E. Método da Modalidade 9D em que a mistura está em uma temperatura de ao menos aproximadamente 85 °C.
Modalidade 9F. Método de qualquer uma das Modalidades 9 até 9E em que a mistura está em uma temperatura de não mais que aproximadamente 110 °C.
Modalidade 9G. Método da Modalidade 9F em que a mistura está em uma temperatura de não mais que aproximadamente 100 °C.
Modalidade 9H. Método da Modalidade 9G em que a mistura está em uma temperatura de não mais que aproximadamente 90 °C.
Modalidade 10. Método da Modalidade 4 ou 4A em que o composto de fórmula 5 está em contato com um magnésio metálico.
Modalidade 10A. Método da Modalidade 10 em que a razão molar do magnésio metálico para o composto de fórmula 5 é de ao menos aproximadamente 1.
Modalidade 10B. Método da Modalidade 10A em que a razão molar do magnésio metálico para o composto de fórmula 5 é de ao menos aproximadamente 1,02.
Modalidade 10C. Método da Modalidade 10B em que a razão molar do magnésio metálico para o composto de fórmula 5 é de ao menos aproximadamente 1,05.
Modalidade 10D. Método de qualquer uma das Modalidades 10 até 10C em que a razão molar do magnésio metálico para o composto de fórmula 5 é de não mais que aproximadamente 1,2.
Modalidade 10E. Método da Modalidade 10D em que a razão molar do magnésio metálico para o composto de fórmula 5 é de não mais que aproximadamente 1,1.
Modalidade 10F. Método da Modalidade 4 ou 4A em que o composto de fórmula 5 está em contato com um haleto de alquil magnésio.
Modalidade 10G. Método da Modalidade 10F em que o haleto de alquil magnésio é um haleto de alquil magnésio C-1-C4.
Modalidade 10H. Método da Modalidade 10F ou 10G em que o haleto de alquil magnésio é um haleto de alquil magnésio secundário.
Modalidade 101. Método da Modalidade 10H em que o haleto de alquil magnésio é um haleto de isopropilmagnésio.
Modalidade 10J. Método da Modalidade 101 em que o haleto de alquil magnésio é cloreto de isopropilmanésio.
Modalidade 10K. Método de qualquer uma das Modalidades 10F até 10J em que a razão molar do haleto de alquil magnésio para o composto de fórmula 5 é de ao menos aproximadamente 1.
Modalidade 10L. Método da Modalidade 10K em que a razão molar do haleto de alquil magnésio para o composto de fórmula 5 é de ao menos aproximadamente 1,05.
Modalidade 10M. Método de qualquer uma das Modalidades 10F até 10L em que a razão molar do haleto de alquil magnésio para 0 composto de fórmula 5 é de não mais que aproximadamente 1,2.
Modalidade 10N. Método da Modalidade 10M em que a razão molar do haleto de alquil magnésio para o composto de fórmula 5 é de não mais que aproximadamente 1,15.
Modalidade 100. Método da Modalidade 4 ou 4A em que 0 composto de fórmula 6 é trifluoroacetato de metila ou trifluoroacetato de etila.
Modalidade 11. Método da Modalidade 4 ou 4A em que o solvente etéreo compreende um ou mais de éter etílico, 1,4-dioxano, tetraidrofurano e 1,2-dimetóxi etano.
Modalidade 11 A. Método da Modalidade 11 em que o solvente etéreo compreende éter etílico ou tetraidrofurano.
Modalidade 11B. Método da Modalidade 11A em que o solvente etéreo compreende tetraidrofurano.
Modalidade 11C. Método de qualquer uma das Modalidades 4, 4A ou 11 até 11B em que o composto de fórmula 5 está em contato com (a) um magnésio metálico, ou (b) um haleto de alquil magnésio na presença de um solvente hidrocarboneto aromático em adição ao solvente etéreo.
Modalidade 11 D. Método da Modalidade 11C em que o solvente hidrocarboneto aromático compreende um ou mais dentre benzeno, tolueno e xileno.
Modalidade 11E. Método da Modalidade 11D em que o solvente hidrocarboneto aromático compreende tolueno.
Modalidades dessa invenção, incluindo as Modalidades 1 a 11E acima bem como quaisquer outras modalidades descritas na presente invenção podem ser combinadas de qualquer maneira, e as descrições de variáveis nas modalidades fazem parte não apenas dos métodos supracitados para preparar os compostos de fórmulas 1, 2 e 7, mas também dos compostos de partida e de compostos intermediários úteis para preparar os compostos de fórmulas 1, 2 e 7 por meio desses métodos.
As combinações das Modalidades 1 a 11E são ilustradas por: Modalidade A. Método descrito no Relatório Descritivo da Invenção para preparar o composto de fórmula 1 compreendendo destilar água da mistura compreendendo o composto de fórmula 2, o composto de fórmula 3, sendo que a base e o solvente aprótico são capazes de formar um azeótropo com baixo ponto de ebulição com água, em que Z é fenil e é opcionalmente substituído por até 5 substituintes selecionados independentemente de R2; Q é fenil ou 1-naftalenil, cada um opcionalmente substituído por até quatro substituintes selecionados independentemente de R2; sendo que cada R2 é independentemente halogênio, alquil C-j-Ορ, haloalquil C-j-Cg, alcóxi C-|-Cg, haloalcóxi C^-Cg, alquiltio C-j-Cg, haloalquiltio C-|-Cg, alquilamino C-j-Cg, dialquilamino C2-Cg, -CN ou -NO2; sendo que cada R2 é independentemente halogênio, alquil C-|-Cg, haloalquil C-j-Cg, alquenil C2~Cg, haloalquenil C2-Cg, alquinil C2-Cg, haloalquinil Cg-Cg, cicloalquil Cg-Cg, halocicloalquil Cg-Cg, alcóxi C-j-Cg, haloalcóxi C-j-Cg, alquiltio C-j-Cg, alquilcarbonil C2-C7, haloalquilcarbonil C2-C7, haloalquiltio C-|-Cg, alquilsulfinil C-j-Cg, haloalquilsulfinil C-j-Cg, alquilsulfonil C-j-Cg, haloalquilsulfonil C-|-Cg, -N(R4)R5, -C(=W)N(R4)R5, -C(=W)OR2, -CN, -OR”! Ί ou -NO2; ou um anel fenil ou um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 5 ou 6 membros, sendo que cada anel é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de halogênio, alquil C-j-Cg, haloalquil C-|-Cg, cicloalquil Cg-Cg, halocicloalquil Cg-Cg, alcóxi C-j-Cg, haloalcóxi C-|-Cg, alquiltio C-j-Cg, haloalquiltio C-|-Cg, alquilsulfinil C-j-Cg, haloalquilsulfinil C-j-Cg, alquilsulfonil C-j-Cg, haloalquilsulfonil C-j-Cg, -CN, -NO2, -N(R4)R5, -C(=W)N(R4)R5, -C(=0)0R5 e R?; sendo que R4 é independentemente H, alquil C-|-Cg, alquenil C2~Cg, alquinil C2~Cg, cicloalquil Cg-Cg, alquilcicloalquii C4-C7, cicloalquilalquil C4-C7, alquilcarbonil C2-C7 ou alcóxicarbonil C2-C7; sendo que cada R2 é independentemente H; ou alquil C-j-Cg, alquenil C2~Cg, alquinil C2~Cg, cicloalquil Cg-Cg, alquilcicloalquii C4-C7 ou cicloalquilalquil C4-C7, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R8; sendo que cada R8 é independentemente halogênio, alquil C-j-Cg, alcóxi C-j-Cg, alquiltio C-j-Cg, alquilsulfinil C-j-Cg, alquilsulfonil C-j-Cg, alquilamino C-j-Cg, dialquilamino C2-C8, cicloalquilamino Cg-Cg, alquilcarbonil C2-C7, alcóxicarbonil C2-C7, alquilaminocarbonil C2-C7, dialquilaminocarbonil C3-C9, haloalquilcarbonil C2-C7, haloalcóxicarbonil C2-C7, haloalquilaminocarbonil C2-C7, halodialquilaminocarbonil C3-C9, -OH, -NH2, -CN ou -NO2; ou Q1; sendo que cada R? é independentemente um anel fenil ou um anel piridinii, sendo que cada anel é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R8; sendo que cada R8 é independentemente halogênio, alquil C-|-Cg, haloalquil C-|-Cg, alcóxi C^-Cg, haloalcóxi C-j-Cg, alquiltio C-|-Cg, haloalquiltio C-|-Cg, alquilsulfinil C-j-Cg, haloalquilsulfinil C-j-Cg, alquilsulfonil Cj-Cg, haloalquilsulfonil C-j-Cg, alquilamino C-j-Cg, dialquilamino C2-Cg, alquilcarbonil 02-04, alcóxicarbonil C2-C4, alquilaminocarbonil C2-C7, dialquilaminocarbonil C3-C7, -OH, -NH2, -C(-0)OH, -CN ou -NO2; sendo que cada é independentemente um anel fenil ou um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 5 ou 6 membros, sendo que cada anel é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de halogênio, alquil C-j-Cg, haloalquil C-j-Cg, cicloalquil Cg-Cg, halocicloalquil C3~Cg, alcóxi C-j-Cg, haloalcóxi C-j-Cg, alquiltio C-j-Cg, haloalquiltio C-|-Cg, alquilsulfinil C-j-Cg, haloalquilsulfinil C-j-Cg, alquilsulfonil C-|-Cg, haloalquilsulfonil C-j-Cg, alquilamino C-j-Cg, dialquilamino C2-Cg, -CN, -NO2, -C(=W)N(R9)R10 e -C(=O)ORl0; 9 sendo que cada R é independentemente H, alquil C-|-Cg, haloalquil C-j-Cg, alquenil C2~Cg, alquinil C2-Cg, cicloalquil Cg-Cg, alquilcicloalquil C4-C7, cicloalquilalquil C4-C7, alquilcarbonil C2-C7 ou alcóxicarbonil C2-C7; sendo que cada R1° é independentemente H; ou alquil C-j-Cg, haloalquil Ci-Cg, alquenil C2-C6- alquinil C2-Cg, cicloalquii C3-C6, alquilcicloalquil C4-C7 ou cicloalquilalquil C4-C7; sendo que cada RH é independentemente H; ou alquenil C2-C6. alquinil C2~Cg, cicloalquii C3-C6, alquilcicloalquil C4-C7, cicloalquilalquil C4-C7, alquilcarbonil C2-C7, alcóxicarbonil C2-C7, alquilsulfonil C-j-Cg ou haloalquilsulfonil C-j-Cg; e cada W é independentemente O ou S.
Modalidade A1. Método da Modalidade A em que a base é um hidróxido de metal alcalino terroso de fórmula 4 e a mistura compreende ainda um solvente aprótico polar.
Modalidade A2. Método da Modalidade A ou A1 em que Q é fenil é opcionalmente substituído por até quatro substituintes selecionados independentemente de R^.
Modalidade A3. Método da Modalidade A ou A1 em que Q é 1-naftalenil opcionalmente substituído por até quatro substituintes selecionados independentemente de R^.
Modalidade A4. Método da Modalidade A, A1 ou A2 em que cada R^ é independentemente halogênio ou haloalquil C^-Cg; sendo que cada r3 é independentemente halogênio, alquil C1-Cg, haloalquil Ci-Cg, -C(W)N(R4)R5, -C(W)OR5 ou -CN; ou a anel fenil ou um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros, sendo que cada anel é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de halogênio, alquil C-j-Cg, haloalquil C^-Cg, -CN, -C(W)N(R4)R5 e -C(0)0R5; sendo que cada R4 é independentemente H ou alquil C-j-Cg; sendo que cada Rs é independentemente H; ou alquil Ci-Ce opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R6; sendo que cada R® é independentemente halogênio, alquil C-|-Ορ, alcóxi C-J-C6, alquiltio alcóxicarbonil C2-C7, alquilaminocarbonil C2-C7, dialquilaminocarbonil C3-C9, haloalquilaminocarbonil C2-C7, halodialquilaminocarbonil C3-C9 ou -CN; ou Q1; e sendo que cada Q1 é independentemente um anel piridinila opcionalmente substituído por até 4 halogênios.
Modalidade A5. Método da Modalidade A3 em que Zé Q é ; R2a é halogênio, haloalquil 0-)-02 ou haloalcóxi C1-C2; R2b is H, halogênio ou ciano; r2c é H, halogênio ou CF3; R3 é C(0)N(R4)R5 ou C(0)0R5a; r4 é H, alquilcarbonil C2-C7 ou alcóxicarbonil C2-C7; e R5 é alquil C1-C6 ou haloalquil C1-C6, cada um substituído por um substituinte selecionado independentemente de hidróxi, alcóxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilsulfinil C1-C6, alquilsulfonil C1-C6, alquilaminocarbonil C2-C7, dialquilaminocarbonil C3-C9, haloalquilaminocarbonil C2-C7 e halodialquilaminocarbonil C3-C9; e R5a é alquil Ο-ι-Οβ, alquenil C2-C6 ou alquinil C2-C6, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de halogênio, alcóxi C1-C2 e fenil opcionalmente substituído por até 5 substituintes selecionados de halogênio e alquil C1-C3.
Modalidade A6. Método da Modalidade A5 em que R^ é C(0)N(R4)R5.
Modalidade A7. Método da Modalidade A5 em que r3 é C(0)ORSa.
Modalidade B. Método descrito no Relatório Descritivo da 5 Invenção para preparar o composto de fórmula 1 compreendendo destilar água da mistura que compreende o composto de fórmula 2, o composto de fórmula 3, a base, e o solvente aprótico capaz de formar um azeótropo com baixo ponto de ebulição com água, em que Z é fenil, e é opcionalmente substituído por até 5 substituintes ) selecionados independentemente de r2 (isto é em que n é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5); e cada R^ é independentemente F, Cl, Br, alquil C-j-Cg, fluoroalquil C-j-Cg, alcóxi Ci-Ce, fluoroalcóxi C-j-Cg, alquiltio Ci-Cg ou fluoroalquiltio Ci-C6; i compreendendo ainda preparar o composto de fórmula 2 por meio de (1) formar uma mistura de reação compreendendo um reagente de Grignard derivado de um composto de fórmula 5 z-x 5 em queXé Cl, Br ou I, i mediante o contato do composto de fórmula 5 com (a) um magnésio metálico, ou (b) um haleto de alquil magnésio na presença de um solvente etéreo; e então (2) colocar a mistura de reação em contato com um composto de i fórmula 6 6 em que YéOR11 ou NR12r13; R^ é C1-C5 alquil; e R12 e R13 são, independentemente alquil C1-C2; ou R12 e R13são tomados em conjunto como -CH2CH2OCH2CH2-.
Modalidade B1. Método da Modalidade B em que a base é um hidróxido de metal alcalino terroso de fórmula 4 e a mistura compreende ainda um solvente aprótico polar.
Modalidade B2. Método da Modalidade B ou B1 em que Z é > R2a é F, Cl, Br, fluoroalquil C-|-C2 ou fluoroalcóxi C1-C2; R2b é H, F, Cl ou Br; e R2c é H, F, Cl, Br ou CF3.
Modalidade C. Método descrito no Relatório Descritivo da Invenção para preparar um composto de fórmula 2, compreendendo (1) formar uma mistura de reação que compreende um reagente de Grignard derivado de um composto de fórmula 5 colocando o composto de fórmula 5 em contato com (a) um magnésio metálico, ou (b) um haleto de alquil magnésio na presença de um solvente etéreo; e então (2) colocar a mistura de reação em contato com um composto de fórmula 6, em que Xé I; Z é fenil, e é opcionalmente substituído por até 5 substituintes selecionados independentemente de R2 (isto é em que n é 0,1, 2, 3, 4 ou 5); e cada R2 é independentemente F, Cl, Br, alquil C-j—Cg, fluoroalquil Ci~Cg, alcóxi C-j-Cg, fluoroalcóxi Ci-Cg, alquiltio C-j-Cg ou fluoroalquiltio C^Cg.
Modalidade C1. Método da Modalidade C em que Z é R2a é F, Cl, Br, fluoroalquil Ci-C2 ou fluoroalcóxi C<|-C2; R2b é H, F, Cl ou Br; e R2c § H, F, Cl, Br ou CF3.
Modalidade D. Método Dara preparar um composto de fórmula 7 em que Z é fenil opcionalmente substituído; e Q é fenil ou 1-naftalenil, cada um opcionalmente substituído; com o uso de um composto de fórmula 1 caracterizado por: preparar o dito composto de fórmula 1 por meio do método descrito no Relatório Descritivo da Invenção para preparar 0 composto de fórmula 1 compreendendo destilar água da mistura que compreende o composto de fórmula 2, o composto de fórmula 3, a base, e o solvente aprótico capaz de formar um azeótropo com baixo ponto de ebulição com água.
Modalidade D1. Método da Modalidade D em que a base é um hidróxido de metal alcalino terroso de fórmula 4 e a mistura compreende, ainda, um solvente aprótico polar.
Modalidade D2. Método da Modalidade D ou D1 em que Zé ;Qé ; R2a é halogênio, haloalquil C-1-C2 ou haloalcóxi C1-C2; R2b é H, halogênio ou ciano; R2c é H, halogênio ou CF3; r4 é H, alquilcarbonil C2-C7 ou alcóxicarbonil C2-C7; e R5 é alquil C1-C6 ou haloalquil C1-C6, cada um substituído por um substituinte selecionado independentemente de hidróxi, alcóxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilsulfinil C1-C6, alquilsulfonil C1-C6, alquilaminocarbonil C2-C7, dialquilaminocarbonil C3-C9, haloalquilaminocarbonil C2-C7 e halodialquilaminocarbonil C3-C9.
Modalidade e Método para preparar um composto de fórmula 7 / em que Z é fenil opcionalmente substituído; e Q é fenil ou 1-naftalenil, cada um opcionalmente substituído; com 0 uso de um composto de fórmula 1 caracterizado por: uso do composto de fórmula 1 conforme dito, um composto de fórmula 1 preparado por meio do método descrito no Relatório Descritivo da Invenção para preparar o composto de fórmula 1 compreendendo destilar água da mistura que compreende o composto de fórmula 2, o composto de fórmula 3, a base, e o solvente aprótico capaz de formar um azeótropo com baixo ponto de ebulição com água.
Modalidade E1. Método da Modalidade E em que a base é um hidróxido de metal alcalino terroso de fórmula 4 e a mistura compreende ainda um solvente aprótico polar.
Modalidade E2. Método da Modalidade E ou E1 em que Zé - ; Qé ; R2a é halogênio, haloalquil C1-C2 ou haloalcóxi C1-C2; R2b é H, halogênio ou ciano; R2Cé H, halogênio ou CF3; r4 ^ r alquilcarbonil C2-C7 ou alcóxicarbonil C2-C7; e R5 é alquil C1-C6 ou haloalquil C1-C6, cada um substituído por um substituinte selecionado independentemente de hidróxi, alcóxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilsulfinil C1-C6, alquilsulfonil C1-C6, alquilaminocarbonil C2-C7, dialquilaminocarbonil C3-C9, haloalquilaminocarbonil C2-C7 e halodialquilaminocarbonil C3-C9.
Nos esquemas a seguir de 1 a 10, as definições de Z, Q, R2, R3, r4, r5 r6j r7_ r8_ R9t r10( r11_ r12 r13 e w nos compostos de fórmulas 1 até 7 e 11 até 15 são conforme definidas acima no Relatório Descritivo da Invenção e na descrição das Modalidades a menos que seja indicado 0 contrário. A fórmula 1a é um subconjunto de fórmula 1. A fórmula 5a é um subconjunto de fórmula 5. As fórmulas 7a, 7b, 7c, 7d, 7e e 7f são subconjuntos de fórmula 7. A fórmula 13a é um subconjunto de fórmula 13.
No método da invenção ilustrado no Esquema 1, um composto de fórmula 1 é preparado através de destilar água de uma mistura compreendendo um composto de fórmula 2, um composto de fórmula 3, uma base de hidróxido de metal alcalino terroso de fórmula 4, um solvente aprótico polar, e um solvente aprótico capaz de formar um azeótropo com baixo ponto de ebulição com água.
Esquema 1 em que M é Ca, Sr ou Ba. A primeira etapa dessa reação envolve uma condensação aldol para formar um composto de fórmula 11. O composto de fórmula 11 não é isolado, mas, ao invés disso, sob as condições de reação, é convertido no composto de fórmula 1. A estequiometria dessa reação envolve quantidades equimolares dos compostos de fórmula 2 e Formula 3, e o uso de quantidades equimolares tipicamente é mais custo-efetivo. Entretanto, pequenos excessos molares de um dos reagentes não têm efeitos prejudiciais para a reação, e se um dos reagentes for muito menos dispendioso ou mais preparativamente acessível, seu uso em um ligeiro excesso (por exemplo, 1,05 equivalentes molares) pode ser desejável para assegurar uma conversão completa do reagente mais dispendioso ou menos preparativamente acessível.
Os hidróxidos de metal alcalino terroso de fórmula 4 e os compostos capazes de formar os ditos hidróxidos de metal alcalino terroso em contato com água foram verificados como sendo particularmente eficazes no fornecimento de altos rendimentos de compostos de fórmula 1. Essas bases de hidróxido de metal alcalino terroso incluem hidróxidos de cálcio, estrôncio ou bário, com o hidróxido de cálcio sendo preferencial nesse contexto de baixo custo. Os hidróxidos de metal alcalino terroso de fórmula 4 pode ser formados localmente a partir dos compostos capazes de formar hidróxidos de metal alcalino terroso em contato com água (identificados na presente invenção como “precursores de hidróxido de metal alcalino terroso”) como hidretos de metal alcalino terroso. Os precursores de hidróxido de metal alcalino terroso podem reagir com água presente na mistura de reação, incluindo a água formada pela reação, para formar os hidróxidos de metal alcalino terroso correspondentes. Os hidretos de metal alcalino terroso são preferenciais como precursores, á medida que sua reação para formar hidróxidos de metal alcalino terroso remove a água formada pela reação sem destilação. O hidreto de cálcio é particularmente preferencial como um precursor de hidróxido de metal alcalino terroso por conta de sua disponibilidade comercial e seu custo relativamente baixo. Embora o hidreto de cálcio seja vantajoso na remoção direta de água, a adição de hidróxido de cálcio para formar a mistura de reação é preferencial para o método do Esquema 1, em que a água é removida por meio de destilação azeotrópica, porque o hidróxido de cálcio não forma gás hidrogênio e é mais fácil de aumentar em escala, e inerentemente mais seguro para uso do que um hidreto de metal em uma larga escala. O hidróxido de metal alcalino terroso é adicionado para formar a mistura de reação visto que a razão molar do hidróxido de metal alcalino-terroso para o composto de fórmula 3 situa-se tipicamente na faixa de aproximadamente 0,1 a cerca de 1. Tipicamente, uma razão na faixa de aproximadamente 0,5 a cerca de 1 fornece uma taxa rápida de reação e altos rendimentos de produto.
No presente método, a mistura de reação compreende tanto um solvente aprótico polar quanto um solvente aprótico capaz de formar um azeótropo com baixo ponto de ebulição com água. O solvente aprótico polar pode compreender uma mistura de compostos de solvente aprótico polar, mas tipicamente é um único composto de solvente aprótico polar. Como é, em geral, entendido na técnica, solvente aprótico significa um composto líquido que não tem porções OH ou NH em sua estrutura molecular. Além disso, conforme é geralmente entendido na técnica, solvente polar significa um composto líquido que tem uma constante dielétrica maior que 15. Para o presente método, os solventes apróticos polares de atenção particular são suficientemente polares para serem miscíveis com água em todas as proporções à temperatura ambiente (por exemplo, aproximadamente 20 a 25 °C). O solvente aprótico polar tem mais preferencialmente um ponto de ebulição maior que o ponto de ebulição do azeótropo com baixo ponto de ebulição, de modo que o solvente aprótico polar não é removido da mistura de reação. Essas propriedades são mais bem fornecidas por meio de solventes de amida e sulfóxido, que estão comercialmente disponível com um custo relativamente baixo. Solventes de amida significa compostos de solvente contendo uma porção molecular de carboxamida. Exemplos comuns de solventes de amida são N,N-dimetilformamida, A/,/V-dimetilacetamida e /V-metilpirrolidinona. Solventes de sulfóxido compreendem uma porção molecular de sulfóxido; exemplos comuns incluem dimetil sulfóxido (também conhecido como metil sulfóxido) e sulfolano. Λ/,/V-dimetilformamida é mais preferencial, à medida que fornece excelentes resultados, tem um ponto de ebulição substancialmente maior que água, mas ainda pode ser prontamente removido por destilação, e está comercialmente disponível com um custo relativamente baixo.
No presente método, a inclusão de um solvente aprótico capaz de formar um azeótropo com baixo ponto de ebulição com água facilita a remoção por destilação de água formada como um subproduto. O solvente aprótico é comumente um composto de solvente único, mas também pode ser uma mistura de compostos solventes (por exemplo, isômeros de xileno). Azeótropo com baixo ponto de ebulição é significa um azeótropo que tem um ponto de ebulição menor que tanto o ponto de ebulição de água quanto o ponto de ebulição do solvente aprótico. Por definição, azeótropo com baixos pontos de ebulição contendo água tem pontos de ebulição normais menores que 100 °C (isto é, o ponto de ebulição normal da água). Dessa forma, o ponto de ebulição do azeótropo com baixo ponto de ebulição será substancialmente menor que os pontos de ebulição dos compostos de fórmulas 1, 2 e 3, e esses compostos permanecerão na mistura de reação durante a destilação. Conforme já mencionado, preferencialmente, o solvente aprótico polar e o solvente aprótico capaz de formar um azeótropo com baixo ponto de ebulição são selecionados para que o solvente aprótico polar tenha um ponto de ebulição maior que o azeótropo de modo que o solvente aprótico polar não seja removido durante a destilação. Os solventes apróticos que formam os azeótropos com água são bem conhecidos na técnica, e um compêndio foi publicado listando seus pontos de ebulição (consulte, por exemplo, Azeotropic Data, Number 6 in the Advances in Chemistry Series, American Chemical Society, Washington, D.C., 1952, em particular, as páginas 6-12). Exemplos de solventes apróticos adequados que foram azeótropo com baixos pontos de ebulição com água incluem ésteres como acetato de etila, hidrocarbonetos aromáticos como benzeno e tolueno, e os éteres como terc-butil metil éter, tetraidrofurano e 1,4-dioxano. Preferencialmente, o azeótropo formado pelo solvente aprótico e água contém uma porcentagem de água mais alta que a que é solúvel no solvente aprótico à temperatura ambiente (por exemplo, 15 a 35 °C), facilitando, dessa forma, uma separação em larga escala de água do azeótropo condensado em um coletor do decantador, e reciclando o solvente aprótico esgotado com água para o meio da coluna de destilação. Portanto, os solventes apróticos imiscíveis em água como acetato de etila, benzeno, tolueno e ferc-butil metil éter são preferenciais em relação à tetraidrofurano e 1,4 dioxano, que são miscíveis em água. O ferc-butil metil éter foi verificado como sendo particularmente útil como um solvente aprótico no presente método. O ferc-butil metil éter forma uma azeótropo com água com ebulição a 52,6 °C e contendo 4% de água e 96% de ferc-butil metil éter, e portanto é capaz de transferir rapidamente a água mediante a destilação da mistura de reação. Além disso, a água é solúvel em ferc-butil metil éter até a extensão de apenas cerca de 1%. Portanto, nas preparações em larga escala em que a quantidade de ferc-butil metil éter no coletor do decantador não é suficiente para dissolver toda a água formada pela reação, sendo que o condensado no coletor será separado em uma camada superior que compreende ferc-butil metil éter contendo apenas aproximadamente 1% de água, a qual pode ser retornada para o meio da coluna de destilação, e uma camada inferior que compreende predominantemente água, que pode ser removida. Além disso, os pontos de ebulição relativamente baixos de ferc-butil metil éter e seu azeótropo com água acomodam a seleção de uma ampla faixa de temperaturas de reação mediante o ajuste da proporção de ferc-butil metil éter combinado com um solvente aprótico polar tendo um ponto de ebulição acima de 100 °C, particularmente acima de 120 °C (por exemplo, /V,/V-dimetilformamida). Por exemplo, as misturas de reação que compreendem muito mais ferc-butil metil éter que N,N-dimetilformamida (DMF) podem ferver em temperaturas do recipiente não muito acima de 55 °C, enquanto misturas de reação que compreendem pouco ferc-butil metil éter em relação ao DMF podem ferver a uma temperaturas do recipiente acima de 100 °C. Tipicamente, o ferc-butil metil éter e o N,N-dimetilformamida situam-se em uma razão de peso em uma faixa de aproximadamente 0,5 a cerca de 2. A reação do método do Esquema 1 pode ser conduzida através de uma ampla faixa de temperaturas. Tipicamente, a temperatura da reação é de ao menos aproximadamente 65 °C. Embora a reação prossiga em temperaturas mais baixas, as taxas são mais lentas, e os azeótropos de água com solvente aprótico que fervem abaixo de 50 °C tipicamente compreendem relativamente pouca água (por exemplo, o diclorometano forma um azeótropo contendo 1,5% de água), que retarda a remoção de água. Mais tipicamente, a temperatura de reação é de ao menos aproximadamente 70 °C e mais tipicamente de ao menos aproximadamente 75 °C. Embora altas temperaturas aumentem a taxa de reação, elas também podem causar reações colaterais diminuindo a pureza do produto e o rendimento. Portanto, tipicamente, a temperatura de reação é de não mais que aproximadamente 110 °C, mais tipicamente de não mais que aproximadamente 100 °C, e mais tipicamente de não mais que aproximadamente 90 °C.
Os compostos de fórmulas 2 e 3, o hidróxido de metal alcalino terroso de fórmula 4 (ou um precursor como um hidreto de metal alcalino terroso), o solvente aprótico polar e o solvente aprótico capaz de formar a azeótropo com baixo ponto de ebulição podem ser combinados em qualquer ordem conveniente para formar a mistura de reação. O progresso da reação pode ser monitorado por meio de métodos convencionais como a cromatografia em camada delgada, análises de alíquotas de HPLC e NMR. Após a finalização da reação, a mistura é tipicamente resfriada em temperatura ambiente e o produto é isolado por meio de métodos convencionais, como filtragem, extração, destilação e cristalização. Por exemplo, os hidróxidos de metal alcalino e outros sólidos podem ser removidos na maioria das vezes por filtragem. A água pode ser adicionada ao filtrado, seguido de um ácido forte (como um ácido hidroclórico) para neutralizar qualquer base remanescente e ajudar a remover solventes polares como DMF. A separação da fase orgânica, em que ocorre uma lavagem adicional com água para remover solventes polares como DMF, ocorre uma secagem sobre dessecantes como sulfato de magnésio ou peneiras moleculares, e então, evaporação do solvente deixa o produto, frequentemente como um sólido cristalino, que pode ser recristalizado a partir de solventes como hexanos.
Para preparações em larga escala em que a secagem com dessecantes é impraticável, a fase orgânica separada pode ser seca e concentrada mediante a remoção por destilação tanto da água quanto do solvente aprótico capaz de formar um azeótropo com água (subsequentemente chamado na presente invenção de “Solvente Azeótropo de Reação”). O resíduo pode, então, ser diluído com um solvente não-polar tendo um ponto de ebulição maior que o do Solvente Azeótropo de Reação (por exemplo, uma fração de hexanos tendo um ponto de ebulição normal de 65 a 70 °C quando o Solvente Azeótropo de Reação é terc-butil metil éter) e uma destilação continuada para remover o Solvente Azeótropo de Reação residual e, opcionalmente, uma parte do solvente não-polar. Frequentemente, o resfriamento da mistura compreendendo o produto e o solvente não-polar causa uma cristalização do produto. Alternativamente, o solvente não-polar pode ser removido mediante uma destilação ou evaporação adicional para deixar o produto.
Em lugar de isolar o produto, transferir o produto para um solvente útil para uma reação subsequente (por exemplo, o método do Esquema 6) pode ser mais conveniente. Após a remoção por destilação tanto da água quanto do Solvente Azeótropo de Reação, o resíduo pode ser diluído com um solvente útil na reação subsequente (chamada na presente invenção de “Solvente de Reação de Substituição”). Quantidades menores de Solvente de Azeótropo de Reação residual podem ser aceitáveis na reação subsequente. Alternativamente, se o Solvente de Reação de Substituição tem um ponto de ebulição maior que o do Solvente de Azeótropo da Reação (por exemplo, tetraidrofurano como o Solvente de Reação de Substituição quando o Solvente Azeótropo de Reação é terc-butil metil éter), o Solvente de Azeótropo de Reação residual pode ser facilmente removido por destilação. O método do esquema 1 fornece tipicamente o composto de fórmula 1 como uma mistura de Isômeros geométricos E e Z (indicados pela linha ondulada na fórmula 1), em que um isômero pode predominar. Os métodos de Purificação como a recristalização fornece frequentemente produtos purificados contendo geral ou exclusivamente um único isômero geométrico.
Em um método alternativo para a preparação de compostos de fórmula 1, os compostos de fórmulas 2 e 3 são colocados em contato com um hidreto de metal alcalino terroso como o hidreto de cálcio na presença de um solvente aprótico polar como o DMF sem a necessidade de incluir um solvente aprótico capaz de formar um azeótropo com baixo ponto de ebulição com água ou destilar água da mistura. Nesse método, o hidreto de metal alcalino terroso serve tanto com uma fonte de base para catalisar o agente de condensação e um agente de secagem para remover a água formada como um subproduto. Como o hidreto de metal alcalino serve como o agente de secagem primário, a estequiometria exige uma razão molar de ao menos 0,5 em relação aos compostos de fórmulas 2 e 3. Tipicamente, uma razão de aproximadamente 1,3 fornece uma taxa rápida de reação e altos rendimentos de produto. Os hidretos de metal alcalino terroso, em geral, têm uma pequena solubilidade em solventes inertes a eles, de modo que um pequeno tamanho de partícula aperfeiçoa a transferência de massa e a disponibilidade desses reagentes para a reação (por exemplo, com água). Embora tipicamente uma razão molar de hidreto de metal alcalino em relação ao composto de fórmula 3 de não mais de aproximadamente 2 seja necessária para melhores resultados (isto é, altos rendimentos de produto e conversão), um grande tamanho de partícula de hidretos de metal alcalino terroso pode exigir uma razão molar de hidreto em relação ao composto de fórmula 3 de mais de 2 para melhores resultados. Este método é conduzido tipicamente a uma temperatura de ao menos aproximadamente 45 °C, mais tipicamente de ao menos aproximadamente 55 °C, e tipicamente de não mais de cerca de 100 °C, e mais tipicamente de não mais de cerca de 80 °C.
No método da invenção ilustrado no Esquema 1a, um composto de fórmula 1 é preparado por destilar água de uma mistura compreendendo um composto de fórmula 2, um composto de fórmula 3, uma base de carbonato de metal alcalino de fórmula 4a, e um solvente aprótico capaz de formar um azeótropo com baixo ponto de ebulição com água.
Esquema 1a em que M1 é Li, Na ou K. A primeira etapa dessa reação envolve uma condensação de aldol para formar um composto de fórmula 11.0 composto de fórmula 11 não é isolado, mas, em vez disso, sob as condições da reação, é convertido no composto de fórmula 1. A estequiometria dessa reação envolve quantidades equimolares dos compostos de fórmula 2 e da Formula 3 conforme descrito para o esquema 1.
Os carbonatos de metal alcalino de fórmula 4a foram verificados como sendo particularmente eficazes no fornecimento de altos rendimentos dos compostos de fórmula 1. Essas bases de carbonato de metal alcalino incluem lítio, sódio ou carbonato de potássio, com o carbonato de potássio sendo preferencial para este baixo custo. O carbonato de metal alcalino é adicionado para formar a mistura de reação de modo que a razão molar de carbonato de metal alcalino em relação ao composto de fórmula 3 situa-se tipicamente na faixa de aproximadamente 0,01 a cerca de 0,2. Tipicamente, uma razão na faixa de aproximadamente 0,03 a cerca de 0,05 proporciona uma conversão completa dos compostos de fórmula 3 nos compostos de fórmula 1. O carbonato de metal alcalino pode ser adicionado à mistura de reação em pequenas porções para que a taxa de reação possa ser controlada, e a taxa de geração de água no vaso de reação pode ser combinada com a taxa de remoção de água através da destilação do azeótropo solvente/água.
No método do Esquema 1a, a acetonitrila foi verificada como sendo particularmente útil como um solvente aprótico no presente método. A acetonitrila forma um azeótropo com água fervendo a 76,5 °C e contendo aproximadamente 16,3% de água e aproximadamente 83,7% de acetonitrila em peso, e portanto, é capaz de transferir rapidamente a água por destilação a partir da mistura de reação. A reação do método do Esquema 1a pode ser conduzida através de uma ampla faixa de temperaturas. Tipicamente, a temperatura de reação é de ao menos aproximadamente 65 °C. Embora a reação prossiga em baixas temperaturas, as taxas são mais lentas, e os azeótropos de água com solvente aprótico que fervem abaixo de 50 °C compreendem tipicamente relativamente pouca água (por exemplo, o diclorometano forma um azeótropo contendo 1,5% de água), o que retarda a remoção de água. Mais tipicamente, a temperatura de reação é de ao menos aproximadamente 80 °C e, mais tipicamente, de ao menos aproximadamente 85 °C. Embora as altas temperaturas aumentem a taxa de reação, elas também podem causar reações colaterais que diminuem a pureza e o rendimento do produto. Portanto, tipicamente, a temperatura de reação não é maior que aproximadamente 110 °C, mais tipicamente, não é maior que aproximadamente 100 °C, e, com a máxima preferência, não é maior que aproximadamente 90 °C.
No método da invenção ilustrado no Esquema 1b, um composto de fórmula 1 é preparado por destilar água de uma mistura compreendendo um composto de fórmula 2, um composto de fórmula 3, uma base selecionada de 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, e misturas dos mesmos, e um solvente aprótico capaz de formar um azeótropo com baixo ponto de ebulição com água.
Esquema 1b em que a base é 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, ou uma mistura dos mesmos. A primeira etapa dessa reação envolve uma condensação de aldol para formar um composto de fórmula 11.0 composto de fórmula 11 não é isolado, mas ao invés disso, sob as condições da reação, é convertido no composto de fórmula 1. A estequiometria dessa reação envolve quantidades equimolares dos compostos de fórmula 2 e fórmula 3 conforme descrito para o Esquema 1. 1.5- diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, ou misturas dos mesmos foram verificados como sendo particularmente eficazes no fornecimento de altos rendimentos de compostos de fórmula 1. Tanto o 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno quanto o 1,8-diazabiciclo-[5.4.0]undec-7-eno são líquidos a 25 °C. Em uma larga escala (isto é, comercial), os líquidos podem ser adicionados a uma mistura de reação mais precisa e com uma perda de material menor que nos sólidos. 1.5- diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, ou uma mistura dos mesmos é adicionada para formar a mistura de reação de modo que a razão molar de 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, ou uma mistura dos mesmos para o composto de fórmula 3 situa-se tipicamente na faixa de aproximadamente 0,01 a cerca de 0,2. Tipicamente, uma razão na faixa de aproximadamente 0,03 a cerca de 0,05 fornece uma taxa rápida de reação e altos rendimentos de produto. O 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, ou uma mistura dos mesmos pode ser adicionado à mistura de reação em pequenas porções para que a taxa de reação possa ser controlada, e para que a taxa de geração de água no vaso de reação possa ser combinada com a taxa de remoção de água mediante a destilação do azeótropo de solvente/água.
No método do Esquema 1b, a acetonitrila foi verificada como sendo particularmente útil como um solvente aprótico no presente método. A acetonitrila forma um azeótropo com água que ferve a 76,5 °C e que contém 16,3% de água e 83,7% de acetonitrila em peso, e portanto é capaz de transferir rapidamente a água por destilação a partir da mistura de reação. A reação do método do Esquema 1b pode ser conduzido através de uma ampla faixa de temperaturas. Tipicamente, a temperatura de reação é de ao menos aproximadamente 65°C. Embora a reação prossiga em temperaturas mais baixas, as taxas são mais lentas, e os azeótropos de água com solvente aprótico que fervem abaixo de 50 °C compreendem tipicamente relativamente pouca água (por exemplo, o diclorometano forma um azeótropo contendo 1,5% de água), o que retarda a remoção de água. Mais tipicamente, a temperatura de reação é de ao menos aproximadamente 80 °C e mais tipicamente de ao menos aproximadamente 85 °C. Embora altas temperaturas aumentem a taxa de reação, elas também podem causar reações colaterais que diminuem o rendimento e a pureza do produto. Portanto, tipicamente, a temperatura de reação não é maior que aproximadamente 110 °C, mais tipicamente não é maior que aproximadamente 100 °C, e mais tipicamente, não é maior que aproximadamente 90 °C.
Com relação aos métodos dos Esquemas 1, 1a e 1b, e o método alternativo descrito acima para preparar os compostos de fórmula 1, em suas definições mais amplas, Z nas fórmula s 1 e 2 é fenil opcionalmente substituído, e Q nas fórmulas 1 e 3 é fenil ou 1-naftalenil, cada um opcionalmente substituído. Q e Z são apêndices que não estão envolvidos diretamente na condensação e desidratação de aldol e fornecendo os compostos de fórmula 1. As condições de reação para os presentes métodos são relativamente moderadas e, dessa forma, acomodam uma ampla faixa de substituintes opcionais em fenil e 1-naftalenil. Apenas as funcionalidades mais reativas às bases de hidróxido são suscetíveis a serem afetadas. Portanto, os substituintes particulares nas porções de fenil e 1-naftalenil de Q e Z descritas nas Modalidades (por exemplo, 1 até 1G, 2 até 20, A até A7) e em outro lugar no presente relatório descritivo devem ser observados como meramente ilustrativos, visto que o escopo de utilidade dos presentes métodos seja mais geral.
No método da presente invenção ilustrado no Esquema 2, um composto de fórmula 2 é preparado a partir de um composto correspondente de fórmula 5 mediante a formação de um intermediário de Grignard reagente (descrito como fórmula 12), e então a reagir o reagente de Grignard com um composto de fórmula 6.
Esquema 2 Em uma modalidade desse método, um composto de fórmula 5 é colocado em contato com um magnésio metálico na presença de um solvente etéreo para formar um reagente de Grignard. No contexto do presente relatório descritivo e reivindicações, um solvente etéreo contém um ou mais compostos orgânicos que consistem em átomos selecionados de hidrogênio, carbono e oxigênio, e que têm ao menos uma ligação de éter (isto é, C-O-C) mas nenhuma outra funcionalidade. Exemplos comuns de éteres incluem diéter etílico, tetraidrofurano, 1,4-dioxano e 1,2-dimetóxietano, mas outros éteres como butil diglima (1,1'-[oxibis(2,1-etanodiiloxi)]bisbutano) também são empregados para preparar e usar reagentes de Grignard. Tipicamente nessa modalidade, o solvente etéreo compreende diéter etílico ou tetraidrofurano. Mais tipicamente, o solvente etéreo compreende tetraidrofurano. Quando o reagente de Grignard é preparado com o uso de um magnésio metálico, no Esquema 2 é igual a X se não forem adicionadas ouras espécies aniônicas à mistura de reação. Para preparar os reagentes de Grignard a partir do magnésio metálico, o metal está tipicamente sob a forma de fitas, aparas ou pó para fornecer uma alta área de superfície para a reação. Tipicamente, o magnésio metálico é colocado em contato com o composto de fórmula 5 a uma temperatura de ao menos aproximadamente 0 °C, mais tipicamente, de ao menos aproximadamente 20 °C, e mais tipicamente, de ao menos aproximadamente 25 °C. Tipicamente, a temperatura é de não mais que cerca de 65 °C, mais tipicamente, de não mais que cerca de 40 °C, e mais tipicamente, de não mais que cerca de 35 °C. Visto que a estequiometria exige ao menos quantidades equimolares de magnésio metálico com relação ao composto de fórmula 5 para uma conversão completa, a razão molar do magnésio metálico em relação ao composto de fórmula 5 é tipicamente de ao menos aproximadamente 1, mais tipicamente de ao menos aproximadamente 1,02 e mais tipicamente de ao menos aproximadamente 1,05. Embora excessos maiores de magnésio metálico possam ser usados, eles não proporcionam uma vantagem e aumentam os resíduos sólidos. Tipicamente, a razão molar do magnésio metálico em relação ao composto de fórmula 5 é de não mais que aproximadamente 1,2, e mais tipicamente, de não mais que cerca de 1,1.
Alternativamente, em outra modalidade desse método, o reagente de Grignard é preparado colocando o composto de fórmula 5 em contato com um haleto de alquil magnésio. Para um exemplo desse método geral de formação de reagentes de Grignard, consulte J. L. Leazer and R. Cvetovich, Org. Syn. 2005, 82, 115 a 119. O haleto de alquil magnésio é tipicamente um haleto de alquil magnésio secundário, que é mais reativo que um haleto de alquil magnésio primário. Tipicamente, o haleto de alquil magnésio é um haleto de alquil magnésio C-j-C^ De atenção particular é o haleto de alquil magnésio que é um haleto de isopropilmagnésio, particularmente um cloreto de isopropilmanésio. Nessa modalidade do presente método, χ1 no Esquema 2 representa uma mistura de ânions fornecida tanto por X no composto de fórmula 5 quanto pelo haleto do haleto de alquil magnésio. Por exemplo, se X é I e o haleto de alquil magnésio é cloreto de isopropilmanésio, então X^ representa uma mistura de Cl e I (presente como ânions). Nessa modalidade, o composto de fórmula 5 é colocado em contato com o haleto de alquil magnésio na presença de um solvente etéreo. Topicamente, o composto de fórmula 5 é colocado em contato com o haleto de alquil magnésio a uma temperatura de ao menos -30 °C, mais tipicamente de ao menos -20 °C e mais tipicamente de ao menos aproximadamente -10 °C. Tipicamente, a temperatura é de não mais que cerca de 40 °C, mais tipicamente de não mais que cerca de 20 °C, e mais tipicamente de não mais que cerca de 10 °C. Tipicamente nessa modalidade, o solvente etéreo compreende diéter etílico, tetraidrofurano ou uma mistura dos mesmos, e mais tipicamente, o solvente etéreo compreende tetraidrofurano. Visto que a estequiometria exige ao menos quantidades equimolares de haleto de alquil magnésio com relação ao composto de fórmula 5 para uma conversão completa, a razão molar do haleto de alquil magnésio com relação ao composto de fórmula 5 é tipicamente de ao menos aproximadamente 1, e mais tipicamente de ao menos aproximadamente 1,05. Embora excessos maiores de haleto de alquil magnésio possam ser usados, eles podem subsequentemente reagir com o composto de fórmula 6, para que mais composto de fórmula 6 seja exigido e mais subproduto seja produzido. Tipicamente, a razão molar do haleto de alquil magnésio em relação ao composto de fórmula 5 é de não mais que cerca de 1,2, e mais tipicamente de não mais que aproximadamente 1,15. Entretanto, maiores quantidades de haleto de alquil magnésio podem ser desejáveis para compensar as impurezas da água no solvente da reação.
Como é bem conhecido na técnica, os reagentes de Grignard reagem muito rapidamente com solventes contendo grupos hidróxi, incluindo água, e dessa forma os solventes para a preparação e para o uso de reagentes de Grignard devem conter tão pouca água impura quanto for possível, isto é, ser anidro. Além disso, visto que os reagentes de Grignard reagem com oxigênio, as misturas de reação são preferencialmente protegidas de oxigênio, por exemplo, sendo protegidas por gás nitrogênio ou argônio.
Para ambas as modalidades desse método, e particularmente para a modalidade de formação do reagente de Grignard com o uso de um haleto de alquil magnésio, o método pode ser conduzido na presença de um solvente hidrocarboneto aromático em adição ao solvente etéreo. O termo “solvente hidrocarboneto aromático” nesse método denota um solvente que compreende um ou mais compostos de hidrocarboneto aromático. Os compostos de hidrocarboneto aromático contêm apenas átomos de carbono e de hidrogênio e, com relação á aromaticidade, compreende ao menos um anel benzeno, que pode ser substituído por porções de hidrocarboneto como os grupos alquil Os solventes hidrocarboneto aromáticos compreendem comumente um ou mais dentre benzeno, tolueno e xileno (que está presente tipicamente como uma mistura de isômeros). Como os solventes hidrocarboneto aromáticos têm pontos de ebulição mais altos que os solventes etéreos comuns como o diéter etílico e o tetraidrofurano, a inclusão dos solventes hidrocarboneto aromáticos na mistura de reação formando o reagente de Grignard aperfeiçoa a margem de segurança em uma produção em larga escala. A formação dos reagentes de Grignard é, em geral, exotérmica, e no caso de perda do resfriamento e de uma parda subsequente do solvente etéreo com um ponto de ebulição inferior, a presença dos solventes hidrocarboneto aromáticos de ebulição superior irá encurtar a reação. Para o presente método, o tolueno é particularmente preferencial como o solvente hidrocarboneto aromático por conta de seu baixo custo, toxicidade relativamente baixa, baixo ponto de congelamento e ponto de ebulição moderadamente alto.
De acordo com esse método, a mistura de reação que contém o reagente de Grignard formada a partir do composto de fórmula 5 é então colocada em contato com um composto de fórmula 6 para resultar em um composto de fórmula 2. O composto de fórmula 6 é tipicamente colocado em contato com a mistura de reação contendo o reagente de Grignard com uma temperatura de ao menos aproximadamente -80 °C, mais tipicamente de ao menos aproximadamente -25 °C, e mais tipicamente de ao menos aproximadamente -5 °C. A temperatura é tipicamente de não mais que cerca de 0 °C. Tipicamente, o composto de fórmula 6 é adicionado à mistura de reação contendo o reagente de Grignard em solução, e um excesso de composto de fórmula 6 em relação ao reagente de Grignard formado a partir do composto de fórmula 5 é usado. Alternativamente, a mistura de reação contendo o reagente de Grignard formado a partir do composto de fórmula 5 pode ser adicionada a um excesso do composto de fórmula 6. Quando o reagente de Grignard é preparado a partir de magnésio metálico, a razão molar do composto de fórmula 6 em relação ao composto de fórmula 5 é tipicamente de ao menos aproximadamente 1,05 e mais tipicamente de ao menos aproximadamente 1,1, e tipicamente de não mais que cerca de 1.3 e mais tipicamente de não mais que cerca de 1,2. Quando o reagente de Grignard é preparado a partir de um haleto de alquil magnésio, a quantidade de haleto de alquil magnésio usada é mais relevante que a quantidade do composto de fórmula 5 com relação ao composto de fórmula 6, porque o haleto de alquil magnésio em excesso também pode reagir com o composto de fórmula 6. Nessa modalidade, a razão do composto de fórmula 6 em relação ao haleto de alquil magnésio usado é de tipicamente ao menos aproximadamente 1,05 e mais tipicamente de ao menos aproximadamente 1,1, e tipicamente de não mais que cerca de 1,3 e mais tipicamente de não mais que cerca de 1,2. A mistura de reação tipicamente avança gradualmente mediante a adição de um ácido mineral aquoso como o ácido hidroclórico, e mediante a extração do produto em um solvente orgânico imiscível em água moderadamente polar como o diéter etílico, diclorometano ou tolueno. Usualmente, o composto de fórmula 2 é obtido em uma mistura com seu derivado de hidrato e seu derivado hemicetal de alquil (a partir de um subproduto alcanol formado a partir do composto de fórmula 6 quando Y é OR11). Cada um ou ambos esses derivados do composto de fórmula 2 podem ser convenientemente convertidos no composto de fórmula 2 mediante o tratamento (isto é, contato) com um ácido forte como um ácido sulfônico orgânico, por exemplo, ácido p-tolueno sulfônico, na presença de um solvente orgânico aprótico, e com a remoção da água e/ou alcanol formado por destilação. Preferencialmente, o solvente orgânico aprótico é imiscível com água. Tipicamente, o solvente orgânico aprótico compreende um ou mais solventes selecionados a partir de hidrocarbonetos como heptano ou tolueno e hidrocarbonetos halogenados como o 1,2-dicIoroetano. Durante a destilação, a mistura de reação no recipiente é tipicamente aquecida a ao menos aproximadamente 45 °C, mais tipicamente a ao menos aproximadamente 80 °C, tipicamente a não mais que aproximadamente 120 °C, more tipicamente a não mais que aproximadamente 110 °C, e mais tipicamente não mais que aproximadamente 100 °C. Os solventes como o heptano, tolueno e 1,2-dicloroetano e seus azeótropos com água e alcanóis têm pontos de ebulição normais acomodando essas temperaturas de reação. Os solventes como o tolueno que forma azeótropo com um baixo ponto de ebulição com água e alcanóis são preferenciais. Após a remoção de água e de alcanóis, a destilação pode ser continuada para a remoção do solvente, e continuada com uma pressão reduzida para isolar o composto do produto de fórmula 2. O método do Esquema 2 é particularmente útil quando X é I (isto é, iodo), porque ele facilita a preparação dos compostos de fórmula 2 em que Z é um anel fenil opcionalmente substituído por até 5 substituintes selecionados não apenas de F, alquil, fluoroalquil, alcóxi, fluoroalcóxi, alquiltio e fluoroalquiltio, mas também de Cl e Br, que poderíam reagir mais provavelmente com magnésio metálico ou haletos de alquil magnésio se X fosse Cl ou Br. Embora os reagentes de Grignard sejam mais frequentemente preparados a partir de compostos de cloro ou bromofenil, verificou-se que os compostos de iodofenil (isto é, X é I) trabalham bem na formação dos reagentes de Grignard, e além disso, quando X é I, o anel fenil pode ser substituído por halogênios em outras posições, particularmente nas posições 3 e 5 (com relação a X), que é especialmente útil na formação de compostos de 4,5-dihidroisoxazol inseticidas.
De atenção particular é o método do Esquema 2 em que X é I e Z é fenil substituído nas posições 3 e 5 com relação a X com substituintes selecionados independentemente de F, Cl, Br e CF3, particularmente sendo que um substituinte é CF3 e 0 outro substituinte é CF3, Cl ou Br, mais particularmente sendo que um substituinte é CF3 e 0 outro substituinte é Cl ou Br, e mais particularmente, sendo que um substituinte é CF3 e 0 outro substituinte é Cl.
Os compostos de fórmulas 5 e 6 podem ser preparados por meio de uma ampla variedade de métodos conhecidos na técnica. Muitos desses compostos são conhecidos, e um número substancial está disponível comercialmente. A modalidade observada acima do método do Esquema 2 envolve compostos de fórmula 5 em que X é I (por exemplo, 1-cloro-3-iodo-5-(trifiuorometil)benzeno). Esses compostos podem ser preparados através do método ilustrado no Esquema 3. Nesse método, um composto de fórmula 13 é diazotado para formar um intermediário de sal de diazônio, que é, então, reduzido para formar o composto de fórmula 5a (isto é, de fórmula 5 em que X él).
Esquema 3 13 5a em que Ra são substituintes como conforme definido na Modalidade 3H.
Nesse método, um composto de fórmula 13 é colocado em contato com nitrito de sódio na presença de um ácido mineral como o ácido hidroclórico ou ácido sulfúrico. Usualmente, para melhores resultados, dois ou mais equivalentes molares do ácido mineral são necessários em relação ao número de moles do composto de fórmula 5a usado na reação. A reação é tipicamente conduzida em um solvente adequado como um ácido hidroclórico aquoso ou ácido acético. Uma temperatura na faixa de aproximadamente 5 a cerca de 5 °C é usualmente empregada na preparação do sal de diazônio, O sal de diazônio de um composto de fórmula 13 é, então, colocado em contato com um agente de redução como um ácido hipofosforoso ou etanol para fornecer um composto de fórmula 5a. A reação de redução é usualmente conduzida no mesmo solvente que foi usado para a formação do sal de diazônio a uma temperatura de aproximadamente 5 a cerca de 20 °C. O produto de fórmula 5a pode ser isolado por meio de técnicas padrão como cristalização, extração, e destilação. A diazotação e a redução de anilinas por meio desse método geral são bem conhecidas e foram analisadas; consulte, por exemplo, N. Kornblum, Org, Reactions 1944, 2, 262 a 340. 2-Cloro-6-iodo-4-(trifluorometil)benzenamina, 4-cloro-2-iodo-6-(trifluorometil)benzenamina e 2-cloro-4-iodo-6-(trifluorometil)benzenamina são de atenção particular como os compostos de fórmula 13 para preparar 1-cloro-3-iodo-5-{trifluorometil)benzeno como o composto de fórmula 5a por meio desse método.
Os compostos de fórmula 13 podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula 14 mediante a iodinação conforme mostrado no Esquema 4. PCAIICIUIt Λ 14 13 em que Ra são substituintes como o r2 conforme definido na Modalidade 3H.
Nesse método, um composto de fórmula 14 é colocado em contato com um reagente de iodinação como um monocloreto de iodo em um solvente adequado como água ou ácido acético. Opclonalmente, o ácido hidroclórico pode ser incluído na mistura de reação para aumentar a solubilidade do composto de fórmula 14 e do monocloreto de iodo no meio de reação. Usualmente, apenas cerca de um equivalente molar de monocloreto de iodo é necessário para converter completamente o composto de fórmula 14 no composto de fórmula 13. Excessos molares maiores de monocloreto de iodo podem ser usados para encurtar o tempo de reação, mas com um custo de processo aumentado. A reação pode ser conduzida em um faixa de temperatura de cerca de 0 a cerca de 100 °C, tipicamente em uma temperatura de cerca de 50 °C. O produto de fórmula 13 pode ser isolado através de meios convencionais, como filtragem, extração e destilação.
Conforme ilustrado no Esquema 5, os compostos de fórmula 13a contendo ao menos uma porção de cloro ou bromo também podem ser preparados colocando os compostos correspondentes de fórmula 13 em contato com um agente de cloração ou bromação adequado como cloro, ácido hidroclórico/peróxido de hidrogênio, ou ácido hidrobrômico/peróxido de hidrogênio.
Esquema 5 13 13a em que Ra são substituintes como conforme definido na Modalidade 3H; sendo que ao menos um R*3 é Cl (a partir da cloração) ou Br (a partir da bromação) e os outros casos de Rb são substituintes Ra de fórmula 13; e p = n + número de átomos de cloro ou bromo a partir da cloração ou bromação, respectivamente. A reação é conduzida em um solvente como água ou ácido acético. A faixa de temperatura pode situar-se de 0 a 100 °C com um faixa de temperatura entre 25 e 50 °C preferencialmente.
Em outro aspecto da presente invenção, os compostos de fórmula 1 preparados por meio do método do Esquema 1 são úteis na preparação dos compostos de fórmula 7. 7 É possível uma variedade de rotas para a preparação dos compostos de fórmula 7 a partir dos compostos de fórmula 1. Em um método conforme mostrado no Esquema 6, um composto de fórmula 1 é colocado em contato com hidróxilamina e uma base para formar um composto de 5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol de fórmula 7.
Esquema 6 A hidróxilamina pode ser gerada a partir de um sal de ácido mineral como o sulfato de hidróxilamina ou cloreto de hidróxilamina mediante o tratamento com uma base em um solvente adequado, ou pode ser obtida comercialmente como uma solução 50% aquosa. Nesse método, antes do contato com uma enona de fórmula 1, a hidróxilamina ou um sal de ácido mineral da mesma é tipicamente colocada em contato com uma base. Quando um sal de ácido mineral de hidróxilamina é usado, a base é colocada em contato com uma quantidade em excesso da quantidade necessária para converter o sal de ácido mineral de hidróxilamina em hidróxilamina. A base não é consumida na reação do Esquema 6, e aparece para atuar como um catalisador na ciclização desejada. A desprotonação da hidróxilamina com uma base antes do contato com uma enona de fórmula 1 é necessária para a obtenção de rendimentos satisfatórios, porque na ausência da base, a reação de hidróxilamina com as enonas pode resultar nos produtos além dos compostos de fórmula 1. Portanto, embora frequentemente cerca de um equivalente molar de base (em adição a qualquer base usada para converter um sal de ácido mineral de hidróxilamina em hidróxilamina) seja usado com relação à hidróxilamina, menos de um equivalente molar de base pode proporcionar resultados excelentes. Mais de um equivalente molar (por exemplo, até aproximadamente 5 equivalentes molares) de base com relação à hidróxilamina pode ser usado, desde que a base excessiva não reaja com a enona de fórmula 1 ou com o isoxazol de fórmula 7.
Um excesso molar de um a três equivalentes de hidróxilamina com relação à enona de fórmula 1 pode ser usado. Para assegurar a conversão com boa relação custo-benefício, completa, e expedita da enona de fórmula 1 no isoxazol de fórmula 7, de uma maneira adequada para uma produção em larga escala, entre cerca de um e cerca de dois equivalentes molares de hidróxilamina com relação à enona de fórmula 1 são tipicamente encontrados como sendo mais adequados.
Bases adequadas podem incluir, mas não se limitam a alcóxidos de metal alcalino como metóxido de sódio, carbonatos de metal alcalino como carbonato de sódio ou carbonato de potássio, hidróxidos de metal alcalino como hidróxido de sódio e hidróxido de potássio, e bases orgânicas. As bases orgânicas preferenciais são bases de amina que têm ao menos um par de três elétrons disponível para a protonação como piridina, trietilamina ou N,N-diisopropiletilamina. As bases mais fracas como a piridina podem ser usadas, mas bases mais fortes que desprotonam eficientemente a hidróxilamina, como um alcóxido de metal alcalino ou um hidróxido de metal alcalino, tipicamente proporcionam melhores resultados. Como a água é um solvente especialmente útil para a desprotonação de hidróxilamina, bem como para a formação de hidróxilamina a partir de seus sais, as bases compatíveis com água são de uma atenção particular. Exemplos de bases fortes que são solúveis e compatíveis com água são hidróxidos de metal alcalino. O hidróxido de sódio é preferencial porque ele tem um baixo custo e trabalha bem na desprotonação de hidróxilamina, formando dessa forma o sal de sódio de hidróxilamina em uma solução aquosa. Os alcóxidos de metal alcalino são usados frequentemente em uma solução em um alcanol inferior, sendo que, frequentemente, o alcanol corresponde ao alcóxido. O método do Esquema 6 é conduzido na presença de um solvente adequado, Para melhores resultados, o solvente deve ser inerte em relação à base e a hidróxilamina, e deve ser capaz de dissolver a enona de fórmula 1. Solventes orgânicos adequados incluem alcoóis, éteres, nitrilas ou hidrocarbonetos aromáticos. Os solventes miscíveis em água como os alcoóis (por exemplo, metanol, isopropanol), éteres (por exemplo, tetraidrofurano) ou nitrilas (por exemplo, acetonitrila) trabalham bem com bases de hidróxido de metal alcalino. Os solventes que são não-nucleofílicos (por exemplo, éteres e nitrilas) proporcionam frequentemente os melhores resultados. Particularmente, quando um único solvente é usado, os solventes mais preferenciais são tetraidrofurano e acetonitrila.
Alternativamente, pode ser mais desejável conduzir a reação com o uso de uma mistura de dois solventes formados colocando uma solução da enona de fórmula 1 em um solvente como tetraidrofurano ou acetonitrila em contato com uma solução de hidróxilamina e uma base como hidróxido de sódio em um segundo solvente, que atua como o co-solvente na mistura de solvente. A água é particularmente útil como um co-solvente porque os sais de ácido mineral de hidróxilamina e as bases de hidróxido de metal alcalino como o hidróxido de sódio são particularmente solúveis em água. A geração rápida de hidróxilamina a partir de seu sal de ácido mineral e a desprotonação subsequente de hidróxilamina facilitada por água, e a solubilidade e a estabilidade das espécies desprotonadas em água são especialmente desejáveis. Na produção em larga escala, as soluções, em vez de pastas fluidas, são preferenciais, porque elas são mais fáceis de lidar e de serem transferidas no equipamento do processo. Quando a água é o co-solvente, o outro solvente é tipicamente um solvente miscível em água como tetraidrofurano ou acetonitrila.
Outros solventes hidroxílicos altamente polares como alcanóis inferiores (por exemplo, metanol, etanol) também são particularmente úteis como co-solventes, porque, como a água, eles dissolvem prontamente os sais de ácido mineral da hidróxilamina e dos hidróxidos de metal alcalino. Os alcanóis inferiores podem proporcionar melhores resultados que a água como um co-solvente quando o outro solvente não é miscível em água, por exemplo, ferc-butil metil éter. Quando um alcanol inferior é usado como um co-solvente, particularmente com outro solvente que não é miscível em água, a base adicionada é frequentemente um alcóxido de metal alcalino em vez de um hidróxido de metal alcalino.
Contanto que a base esteja presente para desprotonar a hidróxilamina, a hidróxilamina, a base e a enona de fórmula 1 podem ser colocadas em contato com uma variedade de maneiras no método do Esquema 6. Por exemplo, uma mistura formada de hidróxilamina e a base (tipicamente em um solvente como água) podem ser adicionadas à enona de fórmula 1 (tipicamente em um solvente como tetraidrofurano ou acetonitrila). Alternativamente, a hidróxilamina e a base podem ser adicionadas separadamente ao mesmo tempo â enona de fórmula 1. Em outra modalidade, a enona de fórmula 1 (tipicamente em um solvente como tetraidrofurano ou acetonitrila) pode ser adicionada a uma mistura formada da hidróxilamina e da base (tipicamente em um solvente como água). Nessas modalidades exemplificadoras, outras combinações de solventes podem ser usadas; por exemplo, metanol com ferc-butil metil éter em vez de água com tetraidrofurano ou acetonitrila. O método do Esquema 6 pode ser conduzido a uma temperatura de reação entre cerca de 0 e 150 °C, ou mais convenientemente, entre 20 e 40 °C. O produto de fórmula 7 é isolado por meio dos métodos usuais conhecido por aqueles versados na técnica que incluem extração e cristalização.
Os compostos de fórmula s 7a, 7b e 7c são subconjuntos de compostos de fórmula 7 que são de uma atenção particular como inseticidas. em que R2, R3, R4, r5 e Rv são conforme definido no Relatório Descritivo da Invenção, amostra 1 e nas Modalidades, e n é um número inteiro de 0 a 5.
Portanto, para a preparação dos compostos de fórmulas 7a, 7b e 7c que merecem uma atenção particular são as modalidades do método do Esquema 6 mostradas no Esquema 7 em que o composto de fórmula 1 é preparado por meio do método do esquema 1.
Esquema 7 em que Q é ou (isto é, fórmula 7a) (isto é, fórmula 7b) (isto é, fórmula 7c) Os compostos de fórmula 7 também podem se preparados frequentemente a partir de outros compostos de fórmula 7 mediante a modificação de substituintes. Por exemplo, os compostos de fórmula 7a podem ser preparados através da aminocarbonilação dos compostos de fórmula 7d com compostos de amina apropriadamente substituídos de fórmula 15 conforme mostrado no Esquema 8.
Esquema 8 Esta reação é tipicamente executada com um brometo de arila de fórmula 7d na presença de um catalisador de paládio sob uma atmosfera de CO. Os catalisadores de paládio usados nesse método compreendem tipicamente paládio em um estado de oxidação formal de 0 (isto é,- Pd(0)) ou 2 (isto é, Pd(ll)). Uma ampla variedade desses compostos contendo paládio e complexos é útil como catalisadores para este método. Exemplos de compostos contendo paládio e complexos úteis como catalisadores no método do Esquema 8 incluem PdCl2(PPh3)2 (bis(trifenilfosfina)paládio(ll) dicloreto), Pd(PPh3)4 (tetraquis(trifenilfosfina)paládÍo(O)), Pd(C5‘ri702)2 (paiádio(ii) aceíii-acetonato), Pd2(dba)3 (tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(O)), e [1,1-bis-(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll). O método do Esquema 8 é, em geral, conduzido em uma fase líquida, e portanto, para ser mais eficaz, o catalisador de paládio tem preferencialmente uma solubilidade satisfatória na fase líquida. Solventes úteis incluem, por exemplo, éteres como 1,2-dimetóxietano, amidas como A/,A/-dimetilacetamida, e hidrocarbonetos aromáticos não-halogenados como tolueno. O método do Esquema 8 pode ser conduzido através de uma ampla faixa de temperaturas, situando-se entre cerca de 25 a cerca de 150 °C. De atenção particular são as temperaturas de cerca de 60 a cerca de 110 °C, que fornecem tipicamente rápidas taxas de reação e altos rendimentos de produto. Os métodos e procedimentos gerais para a aminocarbonilação com um brometo de arila e uma amina são bem conhecidos na literatura; consulte, por exemplo, H. Horino et al., Synthasis 1989, 715; and J. J. Li, G. W. Gribble, editors, Palladium in Hetenocyclic Chemistry: A Guide forthe Synthetic Chemist, 2000.
Os compostos de fórmula 7d podem ser preparados por meio do método do Esquema 6 a partir dos compostos de fórmula 1, que são preparados por meio do método do Esquema 1 de acordo com a presente invenção.
Os compostos de fórmula 7a também podem ser preparados mediante o acoplamento de um composto de ácido carboxílico de fórmula 7e com um composto amino adequadamente substituído de fórmula 15 conforme mostrado no Esquema 9.
Esquema 9 Esta reação é, em geral, executada na presença de um reagente de acoplamento desidratante como diciclohexilcarbodiimida, 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida, anidrido cíclico de ácido 1-propanofosfônico ou carbonil diimidazol na presença de uma base como trietilamina, piridina, 4-(dimetilamino)piridina ou A/,A/-diisopropiletilamina em um solvente aprótico anidro como diclorometano ou tetraidrofurano em uma temperatura tipicamente entre cerca de 20 e cerca de 70 °C.
Os compostos de fórmula 7e podem ser preparados por meio do método do Esquema 6 a partir dos compostos de fórmula 1, que são preparados por meio do método do Esquema 1 de acordo com a presente invenção. Alternativamente, os compostos de fórmula 7e podem ser preparados através de compostos de éster hidrolisantes de fórmula 7f conforme mostrado no Esquema 10.
CeAI ICMA 4 A 7e em que R^a é, por exemplo, metil ou etil.
Nesse método, um éster de fórmula 7f é convertido em um ácido carboxílico correspondente de fórmula 7e através de procedimentos gerais bem conhecidos na técnica. Por exemplo, o tratamento de um éster metílico ou etílico de fórmula 7f com um hidróxido de lítio aquoso em tetraidrofurano, seguido pela acidificação que rende o ácido carboxílico correspondente de fórmula 7e.
Os compostos de fórmula 7f podem ser preparados por meio do método do Esquema 6 a partir dos compostos de fórmula 1, que são preparados por meio do método do Esquema 1 de acordo com a presente invenção.
Sem uma elaboração adicional, acredita-se que um versado na técnica que usa a descrição anteriormente mencionada pode utilizar a presente invenção em sua extensão completa. Os Exemplos a seguir são, portanto, para serem construídos como meramente ilustrativos, e não se limitam à descrição de qualquer maneira que seja. As etapas nos Exemplos a seguir ilustram um procedimento para cada etapa em uma transformação sintética como um todo, e o material de partida para cada etapa pode necessariamente não ter sido preparado por meio de uma execução preparativa em particular cujo procedimento está descrito em outros Exemplos ou Etapas. As porcentagens são em peso exceto pela mistura de solventes cromatográfica ou onde for indicado de outro modo. Partes e porcentagens para a mistura de solventes cromatográfica são em volume a menos que seja indicado o contrário. Os espectros NMR são relatados em ppm a jusante a partir de tetrametilsilano; “s” significa singleto, “d” significa doubleto, “t” significa tripleto, “q” significa quarteto, “m” significa multipleto, “dd” significa doubleto de doubletos, “dt” significa doubleto de tripletos e “br” significa vários.
Exemplo 1 Preparação de metil 4-r5-(3.5-DiCLQROFENiLÍ-4.5-DiiDRO-5-fTRiFLuoROMEHLÍ-3- ISOXAZOLILl-1-NAFTALENOCARBOXILATO
Etapa A: Preparação de metil 4-r3-f3.5-DicLOROFENiL)-4.4.4-TRiFLUORO-1 - OXO-2-BUTEN-1 -ILl-1 -N AFT ALENOCARBOXIL AT O
Uma mistura de metil 4-acetil-1-naftalenocarboxilato (5,36 g, 23,4 mmol), 1-(3,5-diclorofenil)-2,2,2-trifluoroetanona (5,68 g, 23,4 mmol), hidróxido de cálcio (0,172 g, 2,3 mmol), /V,/V-dimetilformamida (16 ml_), e terc-butil metil éter (32 mL) foram colocados em um vaso de reação equipado com um termômetro. O vaso de reação foi conectado a uma coluna de Oldershaw de dez placas, cuja saída foi condensada e alimentada a um decantador inicialmente carregado com ferc-butil metil éter. Uma atmosfera de nitrogênio foi mantida no aparelho. A parte superior do decantador foi conectada para retornar o condensado para a quinta placa da coluna de Oldershaw. Esta disposição assegurou que o ferc-butil metil éter úmido (contendo água dissolvida) do decantador não foi retornado para o vaso de reação. Uma válvula de dreno no fundo do decantador permitiu a remoção de ferc-butil metil éter em adição à água do decantador. A mistura de reação foi aquecida para destilar o azeótropo de ferc-butil metil éter/água. Como o coletor do decantador continha uma quantidade de éter ferc-butil metil suficiente para dissolver toda a água formada pela reação, o condensado no coletor não foi separado em camadas contendo predominantemente água e predominantemente ferc-butil metil éter. Como a mistura de reação inicialmente continha na maioria das vezes ferc-butil metil éter, a mistura ferveu a uma temperatura que excede não muito o ponto de ebulição normal de ferc-butil metil éter (por exemplo, cerca de 65 a 70 °C). A reação apareceu como prosseguindo relativamente de maneira lenta nessa temperatura, e então o condensado foi gradualmente drenado a partir do coletor do decantador para remover ferc-butil metil éter. Como a concentração do ferc-butil metil éter diminuiu na mistura de reação, a temperatura da mistura em ebulição aumentou. O ferc-butil metil éter foi removido por meio da drenagem do decantador até que a temperatura da mistura de reação em ebulição alcançou cerca de 75 a 80 °C. Para manter essa faixa de temperatura, o ferc-butil metil éter foi adicionado conforme necessário para compensar a perda de solvente do aparelho. O tempo total do início do aquecimento da mistura de reação até a interrupção da destilação, sem incluir um período de fechamento durante a noite, foi de cerca de 15 h. Durante esse período de tempo, uma porção adicional de hidróxido de cálcio (1,34 g, 18,1 mmol) foi adicionada para aumentar a taxa de reação.
Para isolar o produto, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada. O sólido coletado foi lavado com fere-butil metil éter (10 mL). A água (100 mL) foi adicionada, e a camada aquosa foi acidificada com ácido hidroclórico. A fase orgânica foi lavada com água (100 mL), foi seca, e evaporou para resultar no produto como um sólido amarelo (10,1 g, 95% de rendimento) fusão a 91 a 91,5 C (após a recristalização dos hexanos). Os espectros a seguir foram do produto recristalizado dos hexanos. IR (nujol) 1723, 1670, 1560, 1280, 1257, 1230, 1186, 1171, 1132, 1098, 1022, 804 cm-1. 1H NMR (CDCI3) 8,78 a 8,76 (m, 1H), 8,32 a 8,30 (m, 1H) 8,02 (d, J=7.6 Hz, 1H) 7,65 a 7,62 (m, 3H), 7,34 (s, 1H), 7,07 a 7,06 (m, 1H), 6,94 (d, J=1,7 Hz, 2H),4,03 (s, 3H).
Etapa B: Preparação de metil 4-r5-(3.5-DicLOROFENiü-4.5-DiiDRO- 5-(trifluorometiú-3-isoxazolil1-1-naftalenocarboxilato Hidróxido de sódio (50%, 3,50 g, 43,7 mmol) foi adicionado a uma solução de sulfato de hidróxilamina (1,8 g, 11,0 mmol) em água (22 mL). Quando a mistura foi resfriada à temperatura ambiente, uma porção da mistura (-50%) foi adicionada em gotas durante 4 minutos ao metil 4-[3-(3,5-diclorofeniI)-4,4,4-trifluoro-1-oxo-2-buten-1-il]-1-naftalenocarboxilato (isto é, o produto da Etapa A) (5,00 g, 11,0 mmol) em tetraidrofurano (55 mL) à temperatura ambiente. Após 30 minutos, uma porção adicional (-10%) da mistura aquosa foi adicionada. A mistura foi agitada durante 15 minutos adicionais. A mistura foi particionada entre ácido hidroclórico (1 N, 50 mL) e ferc-butil metil éter (50 mL). A fase orgânica foi evaporada, e o sólido obtido foi agitado em metanol quente. A mistura foi resfriada e filtrada para resultar no produto como um sólido branco (4,50 g, 87%) com fusão a 137,3 a 138 C (após a recristalização do metanol). Os espectros a seguir foram do produto recristalizado do metanol. IR(nujol) 1716, 1569, 1518, 1433, 1332, 1309, 1288, 1251, 1192, 1167, 1139, 1114, 1102, 1027, 1006, 910, 867, 855 crrH. 1H NMR (CDCI3) 8,89-8,87 (m, 1H), 8,80-8,78 (m, 1H), 8,10 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,69-7,66 (m, 2H), 7,56-7,53 (m, 3H), 7,46 (t, J= 2 Hz, 1H), 4,27 (1/2ABq, J= 17 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,91 (1/2ABq, J=17 Hz, 1H).
Exemplo 2 Preparação de metil 4-r5-r3.5-Bis(TRiFLuoROMETiüFENiLl-4.5-DitDRO-5-(TRIFLU0R0METIL)-3-IS0XAZ0LIL1-1-NAFTALEN0CARB0XILAT0 Etapa A: Preparação de metil 4-r3-r3.5-Bis(TRiFLUOROMETiüFENiLl-4.4.4- TRIFLUORO-1-OXO-2-BUTEN-1 -ILl-1 -NAFTALENOCARBOXILATO
Uma mistura de metil 4-acetil-1-naftalenocarboxilato (5,36 g, 23,5 mmol), 1-[3,5-bis(trifluorometil)fenilJ-2,2,2-trifluoroetanona (7,28 g, 23,5 mmol), hidróxido de cálcio (1,40 g, 18,9 mmol), A/,/V-dimetilformamida (16 ml_) e terc-butil metil éter (32 mL) foi fervida com uma provisão do aparelho compreendendo uma coluna de Oldershaw de dez placas e um decantador descrito no Exemplo 1, Etapa A para a remoção do azeótropo de ferc-butil metil éter/água. Como 0 coletor do decantador continha uma quantidade de terc-butil metil éter suficiente para dissolver toda a água formada pela reação, o condensado no coletor não foi separado em camadas contendo predominantemente água e predominantemente terc-butil metil éter. O terc-butil metil éter foi removido através da drenagem gradual do coletor do decantador até que a temperatura do recipiente fosse de 85 °C. Para manter esta temperatura, o terc-butil metil éter foi adicionado conforme necessário para compensar a perda de solvente do aparelho. O tempo total do início do aquecimento da mistura de reação até a interrupção da destilação, sem incluir um período de parada durante a noite, foi de cerca de 10h. Durante este período de tempo, nenhum hidróxido de cálcio adicional foi adicionado à mistura de reação.
Para isolar o produto, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente e foi filtrada. O sólido foi lavado com terc-butil metil éter e o filtrado foi lavado com água (30 mL), e diluído com ferc-butil éter. A mistura foi evaporada para resultar no produto como um sólido amarelo (12,1 g, 99%) fusão a 91,5 a 92 °C (após a recristalização dos hexanos). Os espectros a seguir foram do produto recristalizado dos hexanos. IR (nujol) 1720, 1685, 1515, 1441, 1405, 1345, 1280, 1261, 1187, 1171, 1147, 1129, 1097, 1024, 899, 856 cnH. 1H NMR (CDCI3) 8,74 a 8,72 (m, 1H), 8,23 a 8,21 (m, 1H) 7,99 (d, ι/=7,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,64 a 7,57 (m, 3H), 7,51 (s, 2H), 7,47 (d, v/=1,4 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H).
Etapa B: Preparação de metil 4-r5-r3.5-Bis(TRiFLUOROMETiüFENiLl-4.5-DIIDRO-5-(TRIFLUOROMETlU-3-ISOXAZOULl-1-NAFTALENOCARBOXILATO
Hidróxido de sódio (50%, 1,53 g, 38,2 mmol) foi adicionado ao sulfato de hidróxilamina (1,57 g, 9,57 mmol) em água (18 mL). Uma porção da solução (~51%, ~9.8 mmol de hidróxilamina) foi adicionada em gotas a metil 4-[3-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-4,4,4-trifluoro-1-oxo-2-buten-1-il]-1-naftalenocarboxilato (isto é, o produto da Etapa A) (5,00 g, 9,61 mmol) em tetraidrofurano (45 mL). Após ~45 minutos, a mistura foi derramada em ácido hidroclórico (1 N, 100 mL) e foi extraída com éter (3 x 80 mL).
Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (80 mL), foram secos e evaporaram. O material foi agitado em metanol quente, e então foi resfriado à temperatura ambiente, foi coletado sob filtragem e foi seco a vácuo para resultar no produto como um sólido branco (4,14 g, 80% de rendimento) com fusão a 130 a 131 °C (após a recristalização de metanol). Os espectros a seguir foram do produto recristalizado de metanol. IR (nujol) 1722, 1515, 1437, 1330, 1284, 1208, 1193, 1174, 1128, 1106, 1025, 1009, 916, 903, 859, 842 cm"1. 1H NMR (CDCI3) 8,89-8,87 (m, 1H), 8,82-8,79 (m, 1H), 8,14-8,09 (m, 3H), 8,0 (s, 1H), 7,70-7,67 (m, 2H), 7,56 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 4,39 (½ ABq, J=17,3 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,96 (½ ABq, J=17,6 Hz, 1H).
Exemplo 3 Preparação alternativa de metil 4-r3-(3.5-picHLOROFENiL)-4.4.4-TRiFLuoRO-1-OXO-2-BUTEN-1 -ILl-1 -NAFTALENOCARBOXILATO
Uma solução de 1-(3,5-diclorofenil)-2,2,2-trifluoroetanona (1,42 g, 5,84 mmol) em /V,A/-dimetilformamida (5,5 mL) foi adicionada ao hidreto de cálcio (0,280 g, 6,66 mmol). Uma solução de metil 4-acetil-1-naftalenocarboxilato (1,34 g, 5,88 mmol) em A/,A/-dimetilformamida (5,5 mL) foi adicionada à mistura. A mistura foi aquecida de 45 a 50 °C durante 8h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Após 4h adicionais a 60 °C, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente e foi adicionada em gotas ao ácido hidroclórico (1 N, 100 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 100 mL), e os extratos combinados foram secos e evaporaram para resultar no produto (2,7 g, 102% de rendimento), que continha um pouco de A/,A/-dimetilformamida. Os espectros ^H NMR do isômero principal foram registrados da seguinte maneira. 1H NMR (CDCI3) 8,78-8,75 (m, 1H), 8,33-8,30 (m, 1H), 8,02 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,66-7,61 (m, 3H), 7,34 (s, 1H), 7,07-7,04 (m, 1H), 6,94 (d, J=2 Hz, 2H) 4,03 (s, 3H).
Exemplo 4 Preparação de 2-cloro-6-iodo-4-(trifluorometil)benzenamina Monocloreto de iodo (17,2 g, 108 mmol) em ácido hidroclórico (36%, 21,4 g) e água (35 mL) foi adicionado em gotas a 2-cloro-4-(trifiuorometil)benzenamina (20,0 g, 102 mmol) em ácido hidroclórico (36%, 20,7 g) e água (140 mL). A mistura foi aquecida a 50 °C por um total de 8 horas. O hidróxido de sódio (50%, 33,5 g, 419 mmol) foi adicionado à mistura à temperatura ambiente. A mistura foi extraída com diclorometano (2 x 250 mL), e os extratos foram secos e evaporaram para resultar no produto como um óleo (31,83 g, 97% de rendimento). 1H NMR (CDCI3) 7,78 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 4,87 (br s, 2H).
Exemplo 5 Preparação de 1-cloro-3-iodo-5-(trifluorometil1benzeno 2-cloro-6-iodo-4-(trifluorometil)benzenamina (isto é, 0 produto do Exemplo 4) (31,8 g, 98,9 mmol) foi adicionado ao ácido hidroclórico (36%, 190 mL) e a mistura foi aquecida com 55 a 60 °C durante 20 minutos. A mistura foi resfriada a 0 °C. Nitrito de sódio (13,6 g, 197 mmol) em água (36 mL) foi adicionado durante 30 minutos.
Quando a adição foi completada, a mistura foi agitada com 0 a 5 °C durante 70 minutos. O ácido hipofosforoso (50%, 36,5 mL, 351 mmol) foi adicionado em gotas com 5 a 10 °C durante 40 minutos. Quando a adução foi completada, a mistura foi brevemente aquecida espontaneamente a 35 °C, e foi então resfriada com 10 a 20 °C.
Após a agitação com 10 a 20 °C durante 2h, a mistura foi armazenada em um refrigerador de um dia para o outro. Então, a mistura foi aquecida à temperatura ambiente e foi agitada durante 1h. A mistura foi diluída com água (400 mL) e extraída com éter (2 x 250 mL). Os extratos combinados foram secos e evaporaram. A destilação resultou no produto como um óleo (19,93 g, 66% de rendimento), b.p. 98 a 112 °C a 2,0 kPa. 1H NMR (CDCI3) 7,89 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,58 (s, 1H).
Exemplo 6 PREPARAÇÃO PE 1 -r3-CLORO-5-(TRIFLUOROMETIL)FENILl-2.2.2-TRIFLUOROETANONA
Uma solução de tetraidrofurano de cloreto de isopropilmanésio (2 M, 36,0 mL, 71,8 mmol) foi adicionada em gotas a uma solução de 1-cloro-3-iodo-5-(trifluorometil)benzeno (isto é, o produto do Exemplo 5) (20,0 g, 65,3 mmol) em tetraidrofurano (30 mL) a -5 °C. A mistura foi agitada durante 1 h com 0 a 5 °C. O trifluoroacetato de metila (10,0 g, 78,1 mmol) foi adicionado em gotas à mistura enquanto mantinha a temperatura de 0 a 5 °C. Quando a adição foi completada, a mistura foi agitada durante 90 minutos. O ácido hidroclórico (1 N, 100 mL) foi adicionado em gotas à mistura com 0 a 5 °C. Quando a adição foi completada, a mistura foi extraída com éter (2 x 100 mL).
Os extratos combinados foram secos e evaporaram. O óleo foi dissolvido em tolueno (55 mL), e o monoidrato de ácido p-tolueno sulfônico (0,100 g, 0,525 mmol) foi adicionado á mistura. A mistura foi fervida durante 30 minutos, e os azeótropos de água/tolueno metanol/tolueno foram removidos por destilação com pressão atmosférica. A destilação foi continuada com uma pressão reduzida para resultar no produto como um óleo (12,4 g, 69% de rendimento), b.p. 93 a 103 C a 6.7 kPa. 1H NMR (CDCI3) 8,21 a 8,19 (m, 2H), 7,95 (s, 1H).
Exemplo 7 Preparação de 4-r5-r3-CL0R0-5-(TRiFLU0RQMETiL)FENiLl-4.5-DHPR0-5-(TRlFLUOROMETIL)-3-ISOXAZOLILl-N-r2-OXO-2-rf2.2.2-TRIFLUOROETIL)AM>NOlETILl- 1 -NAFTALENOCARBOXAMIDA
Etapa A: Preparação de cloreto de 4-acetil-1 -naftaleno carbonila O cloreto de tionila (35,00 g, 0,29 mol) foi adicionado a uma solução de ácido 4-acetil-1-naftaleno carboxílico (51,70 g, 0,24 mol) em tolueno (350 mL). A mistura foi aquecida a 90 °C durante 8,5 h. Após o resfriamento a 25 °C, o solvente foi removido sob pressão reduzida para resultar no produto titular como um sólido branco-sujo (55,1 g, 98,7% de rendimento). IR (nujol) 1758, 1681, 1515, 1352, 1282, 1245,1218, 1190, 1117, 1053, 923, 762 crm1. 1H NMR (CDCI3): 8,72-8,69 (m, 1H), 8,50 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,44-8,41 (m, 1H), 7,82 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,76-7,65 (m, 2H), 2,77 (s, 3H).
Etapa B: Preparação de 4-αοετιι.-Ν-Γ2-οχο-2-Γ(2.2·2-trifluoroetil)amino1etil1-1 -naftalenocarboxamida Uma solução de (21,90 g, 0,14 mol) de 2-amino-/V-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida em (80 mL) de 1,2-dicloroetano foi adicionada em gotas durante 15 minutos a uma solução do produto do Exemplo 7, Etapa A (32,50 g, 0,14 mol) em 1,2-dicloroetano (160 mL) com uma temperatura de 25 a 30 °C. A mistura resultante foi agitada adicionalmente durante 10 minutos a 25 °C. Uma solução de trietilamina (14,20 g, 0,14 mol) em 1,2-dicloroetano (80 mL) foi, então, adicionada em gotas durante 44 minutos a 25 °C, e a mistura foi agitada adicionalmente durante 20 minutos a 25 °C. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em acetonitrila quente (50 mL). A mistura foi, então, resfriada a 25 °C, e a água (40 mL) foi adicionada em gotas. A mistura foi resfriada adicionalmente a 0 °C e filtrada. O sólido isolado foi lavado com água (100 mL) e seco de um dia para o outro em um forno a vácuo (aproximadamente 16 a 33 kPa a 50 °C) pára fornecer o produto titular como um sólido branco-sujo (37 g, 75% de rendimento) com fusão de 169 a 169 °C. IR (nujol) 3303, 3233, 3072, 1698, 1683, 1636, 1572, 1548, 1447, 1279, 1241, 1186, 1159 cm-1. 1H NMR (CD3S(=0)CD3): 8,95 (t, J=5,8 Hz, 1H), 8,72 (t, J=6,5 Hz, 1H), 8,55 (dd, J=6,5, 2 Hz, 1H), 8,37-8,33 (m, 1H), 8,13 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,70-7,60 (m, 3H), 4,07-3,95 (m, 4H), 2,75 (s, 3H).
Etapa C: Preparação de 4-r3-r3-CLORO-5-f trifluorometiüfenil1-4.4.4- TRIFLUORO-1 -OXO-2-BUTEN-1-ILl-N-f2-OXO-2-1(2.2.2-TRIFLU0R0ETIÚAMIN01ETIL1- 1 -N AFT ALENOC ARBOXAMI DA
Uma mistura do produto do Exemplo 7, Etapa B (10,00 g, 28,38 mmol), 1-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-2,2,2-trifluoroetanona (9,00 g, 32,5 mmol), hidróxido de cálcio (1,05 g, 14,2 mmol), A/./V-dimetilformamida (20 ml_) e ferc-butil metil éter (32 ml_) foi colocada em um vaso de reação equipado com termômetro. O vaso de reação foi conectado a uma coluna de Oldershaw de dez placas, cuja saída foi condensada e alimentada a um decantador inicialmente carregado com ferc-butil metil éter. Uma atmosfera de nitrogênio foi mantida no aparelho. A parte superior do decantador foi conectada para retornar o condensado para a quinta placa da coluna de Oldershaw. Esta disposição assegurou que o ferc-butil metil éter úmido (contendo água dissolvida) não retornasse do decantador para o vaso de reação. Uma válvula de drenagem no fundo do decantador permitiu a remoção de ferc-butil metil éter em adição à água do decantador. A mistura de reação foi aquecida para destilar o azeótropo de ferc-butil metil éter/água. Como o coletor do decantador continha uma quantidade de ferc-butil metil éter suficiente para dissolver toda a água formada pela reação, o condensado no coletor não foi separado em camadas contendo predominantemente água e predominantemente ferc-butil metil éter. Como a mistura de reação continha inicialmente em sua maioria ferc-butil metil éter, a mistura ferveu a uma temperatura que excede não muito o ponto de ebulição normal de ferc-butil metil éter (por exemplo, cerca de 65 a 70 °C). A reação prosseguiu relativamente de maneira vagarosa nessa temperatura, e então o condensado foi drenado gradualmente a partir do coletor do decantador para remover o ferc-butil metil éter. Como a concentração de ferc-butil metil éter diminuiu na mistura de reação, a temperatura da mistura de reação em ebulição aumentou. O ferc-butil metil éter foi removido através da drenagem do decantador até que a temperatura da mistura de reação em ebulição alcançou aproximadamente 85 °C. Para manter esta temperatura, o ferc-butil metil éter foi adicionado conforme necessário para compensar a perda de solvente do aparelho. O tempo total do início do aquecimento da mistura de reação até a interrupção da destilação, sem incluir um período de parada durante a noite, foi de aproximadamente 6 horas.
Para isolar o produto, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente, e então, foi adicionada a uma mistura de ferc-butil metil éter (50 mL) e 1 N ácido hidroclórico (100 mL). A fase orgânica foi separada, e o heptano (60 mL) foi adicionado em gotas. A mistura foi filtrada para fornecer o produto titular como uma mistura de sólido branco-sujo de ísômeros (14 g, 81% de rendimento) com fusão de 174,5 a 177 °C. IR (nujol) 3294, 1697, 1674, 1641, 1541, 1441, 1364, 1313, 1275, 1246, 1163, 1104cm~1. 1H NMR (CD3S(=0)CD3): (isômero principal) 8,91 (t , J=6,2 Hz, 1H), 8,73 (t, J=6,4 Hz, 1H), 8,44-8,30 (m, 2H), 8,18 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,97-7,61 (m, 7H), 4,06-3,95 (m, 4H).
Etapa D: Preparação de 4-r5-F3-CLORo-5-íTRiFi_uoROMETiüFENiü-4.5- DHDRO-5-(TRIFLUOROMETILl-3-ISOXAZOLILl-N-r2-OXO-2-r(2.2.2- TRIFLUOROETIÚAMINOlETILl-1 -naftalenocarboxamipa O hidróxido de sódio aquoso (50%, 3,04 g, 38,0 mmol) foi . adicionado em gotas a uma solução agitada de sulfato de hidróxilamina (1,48 g, 9,02 mmol) em água (28 mL) a 25 °C. Após esta adição ser completada, o produto do Exemplo 7, Etapa C (10,00 g, 16,33 mmol) em tetraidrofurano (60 mL) foi adicionado em gotas durante 40 minutos. Após a adição ser completada, a mistura foi agitada adicionalmente durante 30 minutos. O solvente foi removido sob pressão reduzida e foi adicionado 1 N ácido hidroclórico (100 ml_). A mistura foi extraída com éter (2 x 100 mL), e os extratos combinados foram secos e evaporaram. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (30 mL), resfriado a 0 °C, e filtrado para resultar no produto titular como um sólido branco (7,84 g, 77% de rendimento) com fusão de 107 a 108.5 °C (após a recristalização de acetonitrila). IR (nujol) 3312, 1681, 1642, 1536, 1328, 1304, 1271, 1237, 1173, 1116 cm-1. 1H NMR (CD3S(=0)CD3): 8,98 (t, J=5,8 Hz, 1H), 8,82 (d, J=7,4 Hz, 1H), 8,74 (t, J=6,5 Hz, 1H), 8,40 (d, J=9,7 Hz, 1H), 8,09 (d, J=15,3 Hz, 2H), 7,93 (d, J= 7,6 Hz, 2H), 7,75-7,04 (m, 3H), 4,63 (s, 2H), 4,07-3,96 (4H, m).
Exemplo 7a Preparação Alternativa de 4-r5-r3-CHLORO-5-(TRiFLUOROMETiL)FENiLl-4.5-DIIDRO-5-fTRIFLUOROMETIL)-3-ISOXAZOLILl-N-r2-OXO-2-K2.2.2-TRIFLUOROETHYL)AMINOlETHYLl-1-NAPHTHALENECARBOXAMIDE Etapa A: Preparação de 4-r3-r3-CLORO-5-(TRiFLUOROMETiL)FENiLl-4.4.4- TRIFLUORO-1-OXO-2-BUTEN-1 -ILl-N-f2-OXO-2-f(2,2.2-TRIFLUOROETILlAMINOlETILl- 1 -NAFTALENOCARBOXAMIDA
Uma mistura de 4-acetil-A/-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalenocarboxamida (100,00 g, 267,23 mmol), 1-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-2,2,2-trifluoroetanona (86,92 g, 288,6 mmol) e acetonitrila (500 mL) foi colocada em um vaso de reação equipado com termômetro. O vaso de reação foi conectado a uma coluna de Oldershaw de dez placas. Uma atmosfera de nitrogênio foi mantida no aparelho. A mistura foi aquecida para ferver, no momento em que a temperatura do topo da coluna foi de 82 °C. O carbonato de potássio foi adicionado à mistura de reação em porções para controlar a taxa de reação. Inicialmente, 0,40 g de carbonato de potássio foi adicionada, seguida sequencialmente por adições individuais de 0,1 g por 30, 60, 120 e 180 minutos, e adições de 0,40 g por 240 e 300 minutos após a adição inicial de carbonato de potássio. Antes da adição à mistura de reação, o carbonato de potássio foi transformado em pasta fluida em uma pequena quantidade de acetonitrila (aproximadamente 3 mL de acetonitrila foram usados para transformar em pasta fluida as quantidades de 0,40 g de carbonato de potássio, e aproximadamente 2 mL de acetonitrila foram usados para transformar em pasta fluida as quantidades de 0,1 g de carbonato de potássio). O azeótropo de acetonitrila/água (pe 76,5 °C) foi continuamente removido do topo da coluna à medida que era formado. Após a adição final do carbonato de potássio, a mistura foi fervida durante 60 minutes adicionais. Após um tempo total de 6 horas a partir da adição inicial de carbonato de potássio, mais acetonitrila foi removida por destilação até um total de 265 mL de acetonitrila, e o azeótropo de acetonitrila/água foi removido. A mistura foi resfriada a 25 °C, e a água (48 mL) foi adicionada à mistura. A mistura foi resfriada a 0 °C durante 30 minutos, foi mantida a essa temperatura durante 60 minutos, e então, foi filtrada. O sólido isolado foi lavado com água de acetonitrila (96 mL, 26:5 acetonitrila:água). O produto foi seco em um forno a vácuo (aproximadamente 16 a 33 kPa a 55 °C) de um dia para o outro para resultar no produto como um sólido branco-sujo (150,51 g como uma mistura de isômeros, 92,2% de rendimento).
Os espectros NMR do isômero principal foram idênticos aos espectros do material preparado no Exemplo 7, Etapa C.
Etapa B: Preparação de 4-r5-r3-CLORO-5-(TRiFLUOROiviETiüFENiLl-4.5- DIIDRO-5-fTRIFLUOROMETlO-3-ISOXAZOLILl-N-r2-OXO-2-r(2.2.2- TRIFLUOROETIÜAMINOlETILl-1-NAFTALENOCARBOXAMIDE
Uma solução de hidróxido de sódio (15,10 g de uma solução aquosa de 50%, 0,19 mmol) em água (volume total de 67,5 mL) e uma solução de sulfato de hidróxilamina (7,75 g, 47,3 mmol) em água (volume total de 67,5 mL) foram adicionadas simultaneamente ao produto do Exemplo 7A, Etapa A (51,90 g, 81,78 mmol) em tetraidrofurano (300 mL) a 25 °C durante 75 minutos. Após a adição ser completada, a mistura foi agitada adicionalmente durante 180 minutos. A mistura foi acidificada para um pH de aproximadamente 3 mediante a adição de ácido hidroclórico (concentrado, aproximadamente 11 g). A camada aquosa foi removida, e a solução orgânica restante foi aquecida até ferver. A acetonitrila foi adicionada, e o destilado de acetonitrila/tetraidrofurano foi removido até que a temperatura do destilado alcançou 82 °C, indicando que todo o tetraidrofurano foi removido. A mistura foi deixada resfriar a 25 °C, e a acetonitrila foi removida sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (200 mL), resfriou a 0 °C, e a mistura resultante foi filtrada para resultar no produto titular como um sólido branco (43,45 g, 84% de rendimento).
Os espectros NMR do produto foram idênticos aos espectros do material preparado no Exemplo 7, Etapa D.
Exemplo 7b Preparação Alternativa de 4-r3-r3-CLORO-5-(TRiFLUOROMETiL)FENiLl-4.4.4-TRIFLUORO-1-OXO-2-BUTEN-1-ILl-N-r2-OXO-2-rf2.2.2-TRIFLUOROETIÜAMINOlETILl- 1 -NAFTALENOCARBOXAMIDA
Uma mistura de 4-acetil-A/-I2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalenocarboxamida (50,00 g, 135,1 mmol), 1-[3-cloro-5-(trifIuorometil)fenil]-2,2,2-trifluoroetanona (43,93 g, 145,8 mmol) e acetonitrila (250 mL) foi colocada em um vaso de reação equipado com termômetro. O vaso de reação foi conectado a uma coluna de Oldershaw de dez placas. Uma atmosfera de nitrogênio foi mantida no aparelho. A mistura foi aquecida até ferver, no momento em que a temperatura do topo da coluna foi de 82 °C. 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) foi adicionado à mistura de reação em porções para controlar a taxa de reação. Inicialmente, 0,20 g de DBU foi adicionado, seguido sequencialmente pelas adições individuais de 0,052 g durante 30, 90, 150 e 210 minutos, e as adições de 0,20 g durante 270 e 330 minutos após a adição inicial de DBU. Cada porção de DBU individual foi diluída com acetonitrila (2 mL) antes da adição à mistura de reação. O azeótropo de acetonitrila/água (pe 76,5 °C) foi removido continuamente do topo da coluna à medida que ela foi formada. Após a adição de DBU final, a mistura ferveu durante 60 minutos adicionais. Após um tempo total de 6h a partir da adição inicial de DBU, mais acetonitrila foi removida por destilação até um total de 138 mL de acetonitrila e de azeótropo de acetonitrila/água ter sido removido. A mistura foi resfriada a 25 °C, e a água (24 mL) foi adicionada à mistura. A mistura foi resfriada a 0 °C durante 30 minutos, foi mantida nessa temperatura durante 60 minutos, e então, foi filtrada. O sólido isolado foi lavado com acetonitrila.água (48 mL, 26:5 acetonitrila:água). O produto foi seco em um forno a vácuo (aproximadamente 16 a 33 kPa a 55 °C) de um dia para o outro para resultar no produto como um sólido branco-sujo (76,0 g como uma mistura de isômeros, 92.0% de rendimento).
Os espectros NMR do isômero principal foram idênticos aos espectros do material preparado no Exemplo 7, Etapa C.
Exemplo 8 Preparação de metil 4-r5-r3-CLORO-5-(TRiFLUOROMETiüFENiLl-4.5-DHPRO-5-(trifluorometil1-3-isoxazolil1-1 -naftalenocarboxilato Etapa A: Preparação de metil 4-r3-r3-CLORO-5-(TRiFLUOROMETiL)FENiü- 4.4.4-TRIFLUORO-1 -OXO-2-BUTEN-1 -ILl-1 -NAFTALENOCARBOXILATO
Uma mistura de metil 4-acetil-1-naftalenocarboxilato (7,83 g, 34,3 mmol), 1-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-2,2,2-trifluoroetanona (10,43 g, 37,71 mmol), hidróxido de cálcio (1,25 g, 16,9 mmol), /V,A/-dimetilformamida (27 mL) e ferc-butil metil éter (44 mL) foi aquecida até o refluxo. O azeótropo de terc-butil metil éter /água foi removido conforme descrito no Exemplo 7, Etapa C. Como o coletor do decantador continha uma quantidade de ferc-butil metil éter suficiente para dissolver toda a água formada pela reação, o condensado no coletor não foi separado em camadas contendo predominantemente água e predominantemente ferc-butil metil éter. O ferc-butil metil éter foi removido através da drenagem gradual do coletor do decantador até que a temperatura de reação fosse de 85 °C. Para manter esta temperatura, o ferc-butil metil éter foi adicionado conforme necessário para compensar a perda de solvente do aparelho. O tempo total do início do aquecimento da mistura de reação até a interrupção da destilação foi de cerca de 4,5 horas. A mistura foi resfriada a 25 °C e despejada em uma mistura de 0,5 N ácido hidroclórico (100 mL) e ferc-butil metil éter (50 mL). A mistura foi acidificada com ácido hidroclórico concentrado e evaporou, e o resíduo foi cristalizado a partir dos hexanos (40 mL) para resultar no produto titular como um sólido amarelo (13,24 g, 79% de rendimento) com fusão de 90 a 90,5 °C (após a recristalização a partir dos hexanos). IR (nujol) 3071, 1721, 1710, 1671, 1516, 1439, 1316, 1280, 1252, 1178, 1129, 1103, 1026, 888, 861 cm-1. 1H NMR (CDCI3): 8,77-8,73 (m, 1H), 8,28-8,25 (m, 1H), 8,0 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,67-7,60 (m, 3H), 7,40 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 4,02 (s, 3H).
Etapa B: Preparação de metil 4-r5-r3-CLQRO-5-(TRiFLuoROMETiüFENiLl- 4.5-diidro-5-(trifluorometiü-3-isoxazolil1-1 -NAFTALENOCARBOXILATO O hidróxido de sódio aquoso (50%, 2,08 g, 25,5 mmol) foi adicionado em gotas a uma solução agitada de sulfato de hidróxilamina (1,07 g, 6,52 mmol) em água (20 mL) a 25 °C. Após essa adição ser completada, o produto do Exemplo 8, Etapa A (5 g, 10,27 mmol) em tetraidrofurano (20 mL) foi adicionado em gotas durante 40 minutos. Após a adição ser completada, a mistura foi agitada adicionalmente durante 30 minutos. A fase orgânica foi separada e adicionada ao ácido hidroclórico (100 ml_). A mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 20 mL). O solvente orgânico foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi re-dissolvido em ácido acético (16 mL) e então aquecido a 100 °C. A água (2 mL) foi adicionada em gotas, e a mistura foi resfriada a 50 °C. A mistura foi semeada com uma pequena quantidade de metil 4-[5-[3-chIoro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-diidro-5-(trifluorometil)-3- isoxazolil]-1-naftalenocarboxilato anteriormente preparado, e então, foi resfriada a 25 °C. A água (2 mL) foi adicionada e a mistura foi resfriada a 0 °C. A mistura foi filtrada, e o sólido foi lavado com ácido acético:água (8 mL:2 mL). O sólido foi seco em um forno a vácuo para resultar no produto titular como um sólido branco (3,91 g, 76% de rendimento) com fusão de 111,5 a 112 °C (após a recristalização da acetonitrila). IR (nujol) 1716, 1328, 1306, 1287, 1253, 1242, 1197, 1173, 1137, 1114,1028,771 cm"1. 1H NMR (CDCI3): 8,90-8,87 (m, 1H), 8,82-8,79 (m, 1H), 8,10 (d, J=7,7 Hz), 7,87 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,72-7,67 (m, 3H) 7,55 (d, J=7,6 Hz, 1H), 4,34 (1/2 ABq, J= 17,3 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,93 (1/2 ABq, J=17,3 Hz, 1H).
As Tabelas a seguir de 1 a 8 identificam combinações específicas de reagentes, intermediários e produtos ilustrando os métodos da presente invenção. Essas tabelas descrevem especificamente os compostos bem como transformações particulares. Nessas tabelas: Et significa etil, Me significa metil, CN significa ciano, Ph significa fenil, Py significa piridinil, c-Pr significa ciclopropil, /-Pr significa isopropil, n-Pr significa propil normal, s-Bu significa butil secundário, f-Bu significa butil terciário, SMe significa metiltio, S(0)2 significa sulfonil e Thz significa tiazol. As concatenações dos grupos são abreviadas de maneira similar; por exemplo, “S(0)2Me” significa metilsulfonil.
As tabelas 1 a 6 referem-se ao método do Esquema 1 de conversão dos compostos de fórmulas 2 e 3 em compostos correspondentes de fórmula 1. Acredita-se que essa transformação ocorre através da intermediação dos compostos de fórmula 11.
Nas transformações exemplificadoras incorporadas nas Tabelas de 1 a 6, M é Ca, e a água é destilada como um azeótropo a partir de uma mistura de reação que compreende Λ/,/V-dimetilformamida como o solvente aprótico polar e ferc-butil metil éter como o solvente aprótico capaz de formar um azeótropo com baixo ponto de ebulição com água.
Tabela 1 ; e Q é p2a p2b p2c r5 p2a p2b p2c r5 Cl H Cl CH2CH3 CF3 H Cl CH2CH3 Cl H Cl CH2-/-Pr CF3 H Cl CH2-/-Pr Cl H Cl CH2CH2CI CF3 H Cl CH2CH2CI
Cl H Cl CH2CH2OH CF3 H Cl CH2CH2OH
Cl H Cl CH(Me)CH2OH CF3 H Cl CH(Me)CH2OH
Cl H Cl CH2CH(Me)OH CF3 H Cl CH2CH(Me)OH
Cl H Cl CH2C(Me)2OH CF3 H Cl CH2C(Me)2OH
Cl H Cl CH2CH2CH2OH CF3 H Cl CH2CH2CH2OH
Cl H Cl CH2C(Me)2CH2OH CF3 H Cl CH2C(Me)2CH2OH
Cl H Cl CH2CH2CH(Me)OH CF3 H Cl CH2CH2CH(Me)OH
Cl H Cl CH2C(=0)N(H)Et CF3 H Cl CH2C(=0)N(H)Et Cl H Cl CH2C(=0)N(H)-/-Pr CF3 H Cl CH2C(=0)N(H)-/-Pr Ci H Cl CH2C(=0)N(H)CH2-/-Pr CF3 H Cl CH2C(=0)N(H)CH2-/-Pr Cl H Cl CH(Me}C(=0)N(H)CH2-/-Pr CF3 H Cl CH(Me)C(=0)N(H)CH2-/-Pr Cl H Cl CH2C(=0)N(H)CH2CH2CI CF3 H Cl CH2C(=0)N(H)CH2CH2CI
Cl H Ci CH(Me)C(=0)N(H)CH2CH2CI CF3 H Cl CH(Me)C(=0)N(H)CH2CH2CI
Cl H Cl CH2C(=0)N(H)CH2CH2F CF3 H Cl CH2C(=0)N(H)CH2CH2F
Cl H Cl CH(Me)C(=0)N(H)CH2CH2F CF3 H Cl CH(Me)C(=0}N(H)CH2CH2F
Cl H Cl CH2CF3 CF3 H Cl CH2CF3 Cl H Cl CH2-(2-Py) CF3 H Cl CH2-(2-Py) Cl H Cl CH2-(4-Thz) CF3 H Cl CH2-(4-Thz) CI H Cl CH2-c-Pr CF3 H Cl CH2-c-Pr Cl H Cl CH2CH2SMe CF3 H Cl CH2CH2SMe Cl H Cl CH(Me)CH2SMe CF3 H Cl CH{Me)CH2SMe Cl H Cl CH2CH2CH2SMe CF3 H Cl CH2CH2CH2SMe Cl H Cl CH2CH2S(=0)Me CF3 H Cl CH2CH2S(=0)Me Cl H Cl CH(Me)CH2S(=0)Me CF3 H Cl CH(Me)CH2S(=0)Me Cl H Cl CH2CH2CH2S(=0)Me CF3 H Cl CH2CH2CH2S(=0)Me Cl H Cl CH2CH2S(0)2Me CF3 H Cl CH2CH2S(0)2Me Cl H Cl CH(Me)CH2S(0)2Me CF3 H Cl CH(Me)CH2S(0)2Me Cl H Cl CH2CH2CH2S(0)2Me CF3 H Cl CH2CH2CH2S(0)2Me Cl H Cl CH2C(=0)N(H)CH2CF3 CF3 H Cl CH2C(=0)N(H)CH2CF3 Cl H Cl CH(Me)C(=0)N(H)CH2CF3 CF3 H Cl CH(Me)C(=0)N(H)CH2CF3 Cl H Cl CH2C(=0)N(H)CH2CH2SMe CF3 H Cl CH2C(=0)N{H)CH2CH2SMe Cl H Cl CH2C(=0)N(H)CH2CH2S{0)2Me CF3 H Cl CH2C(=0)N(H)CH2CH2S(0)2Me Br H Br CH2CH3 CF3 H CF3 CH2CH3 Br H Br CH2-/-Pr CF3 H CF3 CH2-/-Pr Br H Br CH2CH2CI CF3 H CF3 CH2CH2CI
Br H Br CH2CH2OH CF3 H CF3 CH2CH2OH
Br H Br CH(Me)CH2OH CF3 H CF3 CH(Me)CH2OH
Br H Br CH2CH(Me)OH CF3 H CF3 CH2CH(Me)OH
Br H Br CH2C(Me)2OH CF3 H CF3 CH2C{Me)2OH
Br H Br CH2CH2CH2OH CF3 H CF3 CH2CH2CH2OH R^R^R?£ R^ Br H Br CH2C(Me)2CH2OH CF3 H CF3 CH2C(Me)2CH2OH
Br H Br CH2CH2CH(Me)OH CF3 H CF3 CH2CH2CH(Me)OH
Br H Br CH2C(=0)N(H)Et CF3 H CF3 CH2C(=0)N(H)Et Br H Br CH2C(=0)N(H)-/-Pr CF3 H CF3 CH2C(=0)N{H)-/-Pr Br H Br CH2C(=0)N(H)CH2-/-Pr CF3 H CF3 CH2C(=0)N(H)CH2-/-Pr Br H Br CH(Me)C(=0)N(H)CH2-/'-Pr CF3 H CF3 CH(Me)C(=0)N(H)CH2-/-Pr Br H Br CH2C{=0)N{H)CH2CH2C! CF3 H CF3 CH2C(=0)N(H)CH2CH2CI
Br H Br CH(Me)C(=0)N(H)CH2CH2CI CF3 H CF3 CH(Me)C(=0)N(H)CH2CH2CI
Br H Br CH2C(=0)N(H)CH2CH2F CF3 H CF3 CH2C(=0)N(H)CH2CH2F
Br H Br CH(Me)C(=0)N(H)CH2CH2F CF3 H CF3 CH(Me)C(=0)N(H)CH2CH2F
Br H Br CH2CF3 CF3 H CF3 CH2CF3 Br H Br CH2-(2-Py) CF3 H CF3 CH2-(2-Py) Br H Br CH2-(4-Thz) CF3 H CF3 CH2-(4-Thz) Br H Br CH2-c-Pr CF3 H CF3 CH2-c-Pr Br H Br CH2CH2SMe CF3 H CF3 CH2CH2SMe Br H Br CH(Me)CH2SMe CF3 H CF3 CH(Me)CH2SMe Br H Br CH2CH2CH2SMe CF3 H CF3 CH2CH2CH2SMe Br H Br CH2CH2S(=0)Me CF3 H CF3 CH2CH2S(=0)Me Br H Br CH(Me)CH2S(=0)Me CF3 H CF3 CH(Me)CH2S(=0)Me Br H Br CH2CH2CH2S(=0)Me CF3 H CF3 CH2CH2CH2S(=0)Me Br H Br CH2CH2S(0)2Me CF3 H CF3 CH2CH2S(0)2Me Br H Br CH(Me)CH2S(0)2Me CF3 H CF3 CH(Me)CH2S(0)2Me Br H Br CH2CH2CH2S(0)2Me CF3 H CF3 CH2CH2CH2S(0)2Me Br H Br CH2C(=0)N(H)CH2CF3 CF3 H CF3 CH2C(=0)N(H)CH2CF3 Br H Br CH(Me)C(=0)N(H)CH2CF3 CF3 H CF3 CH(Me)C(=0)N(H)CH2CF3 Br H Br CH2C(=0)N(H)CH2CH2SMe CF3 H CF3 CH2C(=0)N(H)CH2CH2SMe Br H Br CH2C(=0)N(H)CH2CH2S(0)2Me CF3 H CF3 CH2C(=0)N(H)CH2CH2S(0)2Me CF3 H H CH2CH3 Ci C! Cl ch2ch3 CF3 Η H CH2-/-Pr Cl Cl Cl CH2-/-Pr CF3 H H CH2CH2CI Cl Cl Cl CH2CH2CI R2a ^2b r2c r5 R2a p2b r2c r5 CF3 H H CH2CH2OH Cl Cl Cl CH2CH2OH
CF3 Η H CH(Me)CH2OH Cl Cl Cl CH(Me)CH2OH
CF3 Η H CH2CH(Me)OH Cl Cl Cl CH2CH(Me)OH
CF3 Η H CH2C(Me)2OH Cl Cl Cl CH2C(Me)2OH
CF3 H H CH2CH2CH2OH Cl Cl Cl CH2CH2CH2OH
CF3 Η H CH2C(Me)2CH2OH Cl Cl Cl CH2C(Me)2CH2OH
CF3 Η H CH2CH2CH(Me)OH Cl Cl C! CH2CH2CH(Me)OH CF3 Η H CH2C(=0)N(H)Et Cl Cl Cl CH2C(=0)N(H)Et CF3 Η H CH2C(=0)N(H)-/-Pr Cl Cl Cl CH2C(=0)N(H)-/-Pr CF3 Η H CH2C(=0)N(H)CH2-/-Pr Cl Cl Cl CH2C(=0)N(H)CH2-/'-Pr CF3 Η H CH(Me)C(=0)N(H)CH2-/-Pr Cl Cl Cl CH(Me)C(=0)N(H)CH2-/-Pr CF3 Η H CH2C(=0)N(H)CH2CH2CI Cl Cl Cl CH2C(=0)N(H)CH2CH2CI
CF3 Η H CH(Me)C(=0)N(H)CH2CH2CI Cl Cl Cl CH(Me)C(=0)N(H)CH2CH2CI
CF3 Η H CH2C(=0)N(H)CH2CH2F Cl Cl Cl CH2C(=0)N(H)CH2CH2F
CF3 Η H CH(Me)C(=0)N(H)CH2CH2F Cl Cl Cl CH(Me)C(=0)N(H)CH2CH2F CF3 H H CH2CF3 Cl Cl Cl CH2CF3 CF3 η η CH2-(2-Py) Cl Cl Cl CH2-(2-Py) CF3 Η H CH2-(4-Thz) Cl Cl Cl CH2-(4-Thz) CF3 Η H CH2-c-Pr Cl Cl Cl CH2-c-Pr CF3 Η H CH2CH2SMe Cl Cl Cl CH2CH2SMe CF3 Η H CH(Me)CH2SMe Cl Cl Cl CH(Me)CH2SMe CF3 Η H CH2CH2CH2SMe Cl Cl Cl CH2CH2CH2SMe CF3 Η H CH2CH2S(=0)Me - Cl Cl Cl CH2CH2S(=0)Me CF3 Η H CH(Me)CH2S(=0)Me Cl Cl Cl CH{Me)CH2S(=0)Me CF3 Η H CH2CH2CH2S(=0)Me Cl Cl Cl CH2CH2CH2S(=0)Me CF3 Η H CH2CH2S(0)2Me Cl Cl Cl CH2CH2S(0)2Me CF3 Η H CH(Me)CH2S(0)2Me Cl Cl Cl CH(Me)CH2S(0)2Me CF3 Η H CH2CH2CH2S(0)2Me Cl Cl Cl CH2CH2CH2S{0)2Me CF3 Η H CH2C(=0)N(H)CH2CF3 Cl Cl Cl CH2C(=0)N(H)CH2CF3 CF3 Η H CH(Me)C(=0)N(H)CH2CF3 Cl Cl Cl CH(Me)C(=0)N(H)CH2CF3 R2a r2ò r2c r5 r2s r2Id r2c r5 CF3 Η H CH2C(=0)N(H)CH2CH2SMe Cl Cl Cl CH2C(=0)N(H)CH2CH2SMe CF3 Η H CH2C(=0)N(H)CH2CH2S(0)2Me Cl Cl Cl CH2C(=0)N(H}CH2CH2S(0)2Me CF3 H F CH2CH3 Cl F Cl CH2CH3 CF3 H F CH2-/-Pr Cl F Cl CH2-/-Pr CF3 H F CH2CH2CI Cl F Cl CH2CH2CI
CF3 H F CH2CH2OH Cl F Cl CH2CH2OH
CF3 H F CH(Me)CH2OH Cl F Cl CH(Me)CH2OH
CF3 H F CH2CH(Me)OH Cl F Cl CH2CH(Me)OH
CF3 H F CH2C(Me)2OH Cl F Cl CH2C(Me)2OH
CF3 H F CH2CH2CH2OH Cl F Cl CH2CH2CH2OH
CF3 H F CH2C(Me)2CH2OH Cl F Cl CH2C(Me)2CH2OH
CF3 H F CH2CH2CH(Me)OH Cl F Cl CH2CH2CH(Me)OH CF3 H F CH2C(=0)N(H)Et Cl F Cl CH2C(=0)N(H)Et CF3 H F CH2C(=0)N(H)-/-Pr Cl F Cl CH2C(=0)N(H)-/-Pr CF3 H F CH2C(=0)N(H)CH2-/-Pr Cl F Cl CH2C(=0)N(H)CH2-/-Pr CF3 H F CH(Me)C(=0)N(H)CH2-/-Pr Cl F Cl CH(Me)C(=0)N(H)CH2-/-Pr CF3 H F CH2C(=0)N(H)CH2CH2CI Cl F Cl CH2C(=0)N(H)CH2CH2CI
CF3 H F CH(Me)C(=0)N(H)CH2CH2CI Cl F Cl CH(Me)C(=0)N(H)CH2CH2CI
CF3 H F CH2C(=0)N(H)CH2CH2F Cl F Cl CH2C(=0)N(H)CH2CH2F
CF3 H F CH(Me)C(=0)N(H)CH2CH2F Cl F Cl CH(Me)C(=0)N(H)CH2CH2F CF3 H F CH2CF3 Cl F Cl ch2cf3 CF3 H F CH2-(2-Py) Cl F Cl CH2-(2-Py) CF3 H F CH2-(4-Thz) . Cl F Cl CH2-(4-Thz) CF3 H F CH2-c-Pr Cl F Cl CH2-c-Pr CF3 H F CH2CH2SMe Cl F Cl CH2CH2SMe CF3 H F CH(Me)CH2SMe Cl F Cl CH(Me)CH2SMe CF3 H F CH2CH2CH2SMe Cl F Cl CH2CH2CH2SMe CF3 H F CH2CH2S(=0)Me Cl F Cl CH2CH2S(=0)Me CF3 H F CH(Me)CH2S(=0)Me Cl F Cl CH(Me)CH2S(=0)Me CF3 H F CH2CH2CH2S(=0)Me Cl F Cl CH2CH2CH2S(=0)Me CF3 H F CH2CH2S(0)2Me Cl F Cl CH2CH2S(0)2Me R2a R2b r2c r5 R2a g2b r2c r5 CF3 H F CH(Me)CH2S(0)2Me Ci F Cl CH(Me)CH2S(0)2Me CF3 H F CH2CH2CH2S(0)2Me Cl F Cl CH2CH2CH2S(0)2Me CF3 H F CH2C(=0)N(H)CH2CF3 Cl F Cl CH2C(=0)N(H)CH2CF3 CF3 H F CH(Me)C(=0)N(H)CH2CF3 Cl F Cl CH(Me)C(=0)N(H)CH2CF3 CF3 H F CH2C(=0)N(H)CH2CH2SMe Cl F Cl CH2C(=0)N{H)CH2CH2SMe CF3 H F CH2C(=0)N(H)CH2CH2S(0)2Me Cl F Cl CH2C(=0)N(H)CH2CH2S(0)2Me CF3 H Br CH2CH3 OCF3 H Cl CH2CH3 CF3 H Br CH2-/-Pr OCF3 H Cl CH2-/-Pr CF3 H Br CH2CH2CI OCF3 H Cl CH2CH2CI
CF3 H Br CH2CH2OH OCF3 H Cl CH2CH2OH
CF3 H Br CH(Me)CH2OH OCF3 H Cl CH(Me)CH2OH
CF3 H Br CH2CH(Me)OH OCF3 H Cl CH2CH(Me)OH
CF3 H Br CH2C(Me)2OH OCF3 H Cl CH2C(Me)2OH
CF3 H Br CH2CH2CH2OH OCF3 H Cl CH2CH2CH2OH
CF3 H Br CH2C(Me)2CH2OH OCF3 H Cl CH2C(Me)2CH2OH
CF3 H Br CH2CH2CH(Me)OH OCF3 H Cl CH2CH2CH(Me)OH CF3 H Br CH2C(=0)N(H)Et OCF3 H Cl CH2C(=0)N(H)Et CF3 H Br CH2C(=0)N(H)-/-Pr OCF3 H Cl CH2C(=0)N(H)-/-Pr CF3 H Br CH2C(=0)N(H)CH2-/-Pr OCF3 H Cl CH2C(=0)N(H)CH2-/-Pr CF3 H Br CH(Me)C(=0)N(H)CH2-/-Pr OCF3 H Cl CH(Me)C(=0)N(H)CH2-/-Pr CF3 H Br CH2C(=0)N(H)CH2CH2CI OCF3 H Cl CH2C(=0)N(H)CH2CH2CI
CF3 H Br CH(Me)C(=0)N(H)CH2CH2CI OCF3 H Cl CH(Me)C(=0)N(H)CH2CH2CI
CF3 H Br CH2C(=0)N(H)CH2CH2F OCF3 H Cl CH2C(=0)N(H)CH2CH2F
CF3 H Br CH(Me)C(=0)N(H)CH2CH2F OCF3 H Cl CH(Me)C(=0)N(H)CH2CH2F CF3 H Br CH2CF3 OCF3 H Cl CH2CF3 CF3 H Br CH2-(2-Py) OCF3 H Cl CH2-(2-Py) CF3 H Br CH2-(4-Thz) OCF3 H Cl CH2-(4-Thz) CF3 H Br CH2-c-Pr OCF3 H Cl CH2-c-Pr CF3 H Br CH2CH2SMe OCF3 H Cl CH2CH2SMe CF3 H Br CH(Me)CH2SMe OCF3 H Cl CH(Me)CH2SMe CF3 H Br CH2CH2CH2SMe OCF3 H Cl CH2CH2CH2SMe CF3 H Br CH2CH2S(=0)Me OCF3 H Cl CH2CH2S(=0)Me p2a p2b p2c r5 R2a p2b r2c r5 CF3 H Br CH(Me)CH2S(=0)Me OCF3 H Ci CH(Me)CH2S(=0)Me CF3 H Br CH2CH2CH2S(=0)Me OCF3 H Cl CH2CH2CH2S(=0)Me CF3 H Br CH2CH2S(0)2Me OCF3 H Cl CH2CH2S(0)2Me CF3 H Br CH(Me)CH2S(0)2Me OCF3 H C! CH(Me)CH2S(0)2Me CF3 H Br CH2CH2CH2S(0)2Me OCF3 H CI CH2CH2CH2S{0)2Me CF3 H Br CH2C(=0)N(H)CH2CF3 OCF3 H Cl CH2C(=0)N(H)CH2CF3 CF3 H Br CH(Me)C(=0)N(H)CH2CF3 OCF3 H Cl CH(Me)C(=0)N(H)CH2CF3 CF3 H Br CH2C(=0)N(H)CH2CH2SMe OCF3 H CI CH2C(=0)N(H)CH2CH2SMe CF3 H Br CH2C(=0)N(H)CH2CH2S(0)2Me OCF3 H Cl CH2C(=0)N(H)CH2CH2S(0)2Me Tabela 2 Zé ;e Q é r2s R2b r2c r5 jg2a R2b r2c r5 Cl H Cl CH3 CF3 H Cl ch3 Cl H Cl CH2CH3 CF3 H Cl CH2CH3 Cl H Cl CH2-/-Pr CF3 H Cl CH2-/-Pr Cl H Cl n-Pr CF3 H Cl n-Pr Cl H Cl /- Pr CF3 H Cl /- Pr Cl H Cl s-Bu CF3 H Cl s-Bu Cl H Cl f-Bu CF3 H Cl f-Bu Cl H Cl (CH2)5CH3 CF3 H Cl (CH2)5CH3 Cl H Cl CH2Ph CF3 H Cl CH2Ph Br H Br CH3 CF3 H CF3 CH3 Br H Br CH2CH3 CF3 H CF3 CH2CH3 Br H Br CH2-/-Pr CF3 H CF3 CH2-/'-Pr Br H Br n-Pr CF3 H CF3 n-Pr Br H Br /-Pr CF3 H CF3 /-Pr Br H Br s-Bu CF3 H CF3 s-Bu r2s p2b r2c r5 R2a r2Id r2c r5 Br H Br f- Bu CF3 H CF3 f-Bu Br H Br {CH2)5CH3 CF3 H CF3 (CH2)5CH3 Br H Br CH2Ph CF3 H CF3 CH2Ph CF3 H H CH3 Cl Cl Cl CH3 CF3 H H CH2CH3 Cl Cl Cl CH2CH3 CF3 Η H CH2-/-Pr Cl Cl Cl CH2-/-Pr CF3 Η H n-Pr Cl Cl Cl n-Pr CF3 Η H /-Pr Cl Cl Cl /-Pr CF3 Η H s- Bu Cl Cl Cl s- Bu CF3 Η H f-Bu Cl Cl Cl f-Bu CF3 Η H (CH2)5CH3 Cl Cl Cl (CH2)5CH3 CF3 Η H CH2Ph Cl Cl Cl CH2Ph CF3 H F CH3 Cl F Cl CH3 CF3 H F CH2CH3 Cl F Cl CH2CH3 CF3 H F CH2-/-Pr Cl F Cl CH2-/-Pr CF3 H F n-Pr Cl F Cl n-Pr CF3 H F /-Pr Cl F Cl /-Pr CF3 H F s-Bu Cl F Cl s-Bu CF3 H F f-Bu Cl F Cl f-Bu CF3 H F (CH2)5CH3 Cl F Cl (CH2)5CH3 CF3 H F CH2Ph Cl F Cl CH2Ph CF3 H Br CH3 OCF3 H Cl CH3 CF3 H Br CH2CH3 OCF3 H Cl CH2CH3 CF3 H Br CH2-/-Pr OCF3 H Cl CH2-/-Pr CF3 H Br n-Pr OCF3 H Cl n-Pr CF3 H Br /-Pr OCF3 H Cl /'-Pr CF3 H Br s-Bu OCF3 H Cl s-Bu CF3 H Br f-Bu OCF3 H Cl f-Bu CF3 H Br (CH2)5CH3 OCF3 H Cl (CH2)5CH3 CF3 H Br CH2Ph OCF3 H Cl CH2Ph Tabela 3 Zé ; e Q é p2a ^2b r2c r3 p^2a p^2b r2c r3 Cl H Cl Cl CF3 H Cl Cl Cl H Cl Br CF3 H Cl Br Cl H Cl I CF3 H Cl I
Cl H Cl OH CF3 H Cl OH
Cl H Cl OMe CF3 H Cl OMe Cl H Cl 0S(0)2CF3 CF3 H Cl 0S(0)2CF3 Cl H Cl nitro CF3 H Cl nitro Cl H Cl NH2 CF3 H Cl NH2 Cl H Cl ciano CF3 H Cl ciano Cl H Cl Me CF3 H Cl Me Cl H Cl CH2CI CF3 H Cl CH2CI
Cl H Cl CH2Br CF3 H Cl CH2Br Cl H Cl CH2OH CF3 H Cl CH2OH
Cl H Cl CH20C(0)Me CF3 H Cl CH20C(0)Me Cl H Cl co2h CF3 H Cl C02H
Cl H Cl n-Pr CF3 H Cl n-Pr Br H Br Cl CF3 H CF3 Cl Br H Br Br CF3 H CF3 Br Br H Br I CF3 H CF3 I
Br H Br OH CF3 H CF3 OH
Br H Br OMe CF3 H CF3 OMe Br H Br OS(0)2CF3 CF3 H CF3 0S(0)2CF3 Br H Br nitro CF3 H CF3 nitro Br H Br NH2 CF3 H CF3 NH2 Br H Br ciano CF3 H CF3 ciano Br H Br Me CF3 H CF3 Me g2a g2b r2c r3 r2s R2b r2c r3 Br H Br CH2CI CF3 H CF3 CH2CI
Br H Br CH2Br CF3 H CF3 CH2Br Br H Br CH2OH CF3 H CF3 CH2OH
Br H Br CH20C(0)Me CF3 H CF3 CH20C(0)Me Br H Br CO2H CF3 H CF3 CO2H
Br H Br n-Pr CF3 H CF3 n-Pr CF3 H H Cl Cl Cl Cl Cl CF3 Η H Br Cl Cl Cl Br cf3 H H I Cl Cl Cl I
cf3 h H OH Cl Cl Cl OH CF3 η H OMe Cl Cl Cl OMe CF3 Η H 0S(0)2CF3 Cl Cl Cl 0S(0)2CF3 CF3 Η H nitro Cl Cl Cl nitro CF3 H H NH2 Cl Cl Cl NH2 CF3 Η H ciano Cl Cl Cl ciano CF3 Η H Me Cl Cl Cl Me CF3 H H CH2CI Cl Cl Cl CH2CI CF3 Η H CH2Br Cl Cl Cl CH2Br CF3 H H CH2OH Cl Cl Cl CH2OH CF3 Η H CH20C(0)Me Cl Cl Cl CH2OC(0)Me CF3 H h co2h Cl Cl Cl C02H CF3 Η H n-Pr Cl Cl Cl n-Pr CF3 H F Cl Cl F Cl Cl CF3 H F Br Cl F Cl Br CF3 H F I Cl F Cl I
cf3 h f OH Cl F Cl OH CF3 H F OMe Cl F Cl OMe CF3 H F 0S(0)2CF3 Cl F Cl 0S(0)2CF3 CF3 H F nitro Cl F Cl nitro CF3 H F NH2 Cl F Cl NH2 CF3 H F ciano Cl F Cl ciano CF3 H F Me Cl F Cl Me p2a R2b r2c r3 R2a r2ò r2c r3 CF3 H F CH2C! Cl F Cl CH2CI CF3 H F CH2Br Cl F Cl CH2Br CF3 H F CH2OH Cl F Cl CH2OH CF3 H F CH20C(0)Me Cl F Cl CH20C(0)Me CF3 H F C02H Cl F Cl C02H CF3 H F n- Pr Cl F Cl n-Pr CF3 H Br Cl OCF3 H Cl Cl CF3 H Br Br OCF3 H Cl Br CF3 H Br I OCF3 H Cl I
CF3 H Br OH OCF3 H Cl OH CF3 H Br OMe OCF3 H Cl OMe CF3 H Br OS(0)2CF3 OCF3 H Cl 0S(0)2CF3 CF3 H Br nitro OCF3 H Cl nitro CF3 H Br NH2 OCF3 H Cl NH2 CF3 H Br ciano OCF3 H Cl ciano CF3 H Br Me OCF3 H Cl Me CF3 H Br CH2CI OCF3 H Cl CH2CI CF3 H Br CH2Br OCF3 H Cl CH2Br CF3 H Br CH2OH OCF3 H Cl CH2OH CF3 H Br CH20C(0)Me OCF3 H Cl CH20C(0)Me CF3 H Br C02H OCF3 H Cl C02H CF3 H Br π-Pr OCF3 H Cl n-Pr Tabela 4 Zé ; e Q é R2a R2b r2c r1 r3 R2a R2b r2c r1 r3 Cl H Cl CF3 H Br H Br CF3 H
Cl H Cl CF3 Me Br H Br CF3 Me Cl Cl CN CF3 CN Br H Br CF3 CN
CF3 H H CF3 H CF3 H F CF3 H R2a R2b r2c r1 r3 p2a p2b r2c r1 r3 CF3 H Me CF3 Me CF3 H F CF3 Me CF3 H H CF3 CN CF3 H F CF3 CN
CF3 H C! CF3 H CF3 H cf3 CF3 H CF3 H C! CF3 Me CF3 H CF3 CF3 Me CF3 H Cl CF3 CN CF3 H CF3 CF3 CN
Cl Cl Cl cf3 H Cl F Cl cf3 h Cl Cl Cl CF3 CN Cl F Cl CF3 CN
Cl Cl Cl CF3 Me Cl F Cl CF3 Me Cl H Cl CF2CI H Cl H Cl CF2CF2H H
Cl H Cl CF2CI CN Cl H Cl CF2CF2H CN
Cl H Cl CCI2F H Cl H Cl CF2CF3 H
Cl H Cl CCI2F CN Cl H Cl CF2CF3 CN
Tabela 5 Zé ;e Q é p2a R2b r2c r1 r3 ^2a R2b r2c r1 r3 Cl H Cl CF3 H Br H Br CF3 H
Cl H Cl CF3 Me Br H Br CF3 Me Cl Cl CN CF3 CN Br H Br CF3 CN
CF3 H H CF3 H CF3 H F CF3 H CF3 H Me CF3 Me CF3 H F CF3 Me CF3 Η H CF3 CN CF3 H F CF3 CN cf3 h Cl cf3 h cf3 h cf3 cf3 h CF3 H Cl CF3 Me CF3 H CF3 CF3 Me CF3 H Cl CF3 CN CF3 H CF3 CF3 CN
Cl Cl Cl CF3 H Cl F Cl CF3 H
Cl Cl Cl CF3 CN Cl F Cl CF3 CN
Cl Cl Cl CF3 Me Cl F Cl CF3 Me Cl H Cl CF2CI H Cl H Cl CF2CF2H H
Cl H Cl CF2CI CN Cl H Cl CF2CF2H CN R2a fil R^ fi2b R?£ Rl β3 Cl H Cl CCI2F H Cl H Cl CF2CF3 H
Cl H Cl CCI2F CN Cl H Cl CF2CF3 CN
Tabela 6 Zé ;e Q é p2a p2b r2c rv r3 p2a p2b r2c rv r3 Cl H Cl Br H Br H Br Br H
Cl H Cl Br Me Br H Br Br Me Cl Cl Cl Br CN Br H Br Br CN
CF3 Η H Br H CF3 H F Br H CF3 Η H Br Me CF3 H F Br Me CF3 Η H Br CN CF3 H F Br CN
CF3 H Cl Br H CF3 H CF3 Br H CF3 H Cl Br Me CF3 H CF3 Br Me CF3 H Cl Br CN CF3 H CF3 Br CN
Cl Cl Cl Br H Cl F Cl Br H
Cl Cl Cl Br CN Cl F Cl Br CN
Cl Cl Cl Br Me Cl F Cl Br Me As Tabelas de 7 a 9 referem-se ao método do Esquema 1a de conversão do compostos de fórmulas 2 e 3 em compostos correspondentes de 5 fórmula 1. Acredita-se que esta transformação ocorre através da intermediação dos compostos de fórmula 11.
Nas transformações exemplificadoras incluídas nas Tabelas 7 a 9, é Κ (isto é, a base é carbonato de potássio), e a água é destilada como um azeótropo de uma mistura de reação que compreende acetonitrila como o solvente aprótico capaz de formar um azeótropo com baixo ponto de ebulição com água. 5 Tabela 7 Zé ; e Q é R2a R2b R2c R2a R2b r2c r5 Ci H Cl CH2CH3 CF3 H Cl CH2CH3 Cl H Cl CH2-/-Pr CF3 H Cl CH2-/-Pr Cl H Cl CH2CH2CI CF3 H Cl CH2CH2CI
Cl H Cl CH2CH2OH CF3 H Cl CH2CH2OH
Cl H Cl CH(Me)CH2OH CF3 H Cl CH(Me)CH2OH
Cl H Cl CH2CH(Me)OH CF3 H Cl CH2CH(Me)OH
Cl H Cl CH2C(Me)2OH CF3 H Cl CH2C(Me)2OH
Cl H Cl CH2CH2CH2OH CF3 H Cl CH2CH2CH2OH
Cl H Cl CH2C(Me)2CH2OH CF3 H Cl CH2C(Me)2CH2OH
Cl H Cl CH2CH2CH(Me)OH CF3 H Cl CH2CH2CH(Me)OH
Cl H Cl CH2C(=0)N(H)Et CF3 H Cl CH2C(=0)N(H)Et Cl H Cl CH2C(=0)N(H)-/-Pr CF3 H Cl CH2C(=0)N(H)-/-Pr Cl H Cl CH2C(=0)N(H)CH2-/-Pr CF3 H Cl CH2C(=0)N(H)CH2-/'-Pr Cl H Cl CH(Me)C(=0)N(H)CH2-/-Pr CF3 H Cl CH(Me)C(=0)N(H)CH2-/-Pr Cl H Cl CH2C(=0)N(H)CH2CH2CI CF3 H Cl CH2C(=0)N(H)CH2CH2CI
Cl H Cl CH(Me)C(=0)N(H)CH2CH2CI CF3 H Cl CH(Me)C(=0)N(H)CH2CH2CI
Cl H Cl CH2C(=0)N(H)CH2CH2F CF3 H Cl CH2C(=0)N(H)CH2CH2F
Cl H Cl CH(Me)C(=0)N(H)CH2CH2F CF3 H Cl CH(Me)C(=0)N(H)CH2CH2F
Cl H Cl CH2CF3 CF3 H Cl CH2CF3 Cl H Cl CH2-(2-Py) CF3 H Cl CH2-(2-Py) Cl H Cl CH2-(4-Thz) CF3 H Cl CH2-(4-Thz) Cl H Cl CH2-c-Pr CF3 H Cl CH2-c-Pr R2a R2b R2c r£ R2a R2b R2c R$ Cl H Cl CH2CH2SMe CF3 H Cl CH2CH2SMe Cl H Cl CH(Me)CH2SMe CF3 H Cl CH(Me)CH2SMe Cl H Cl CH2CH2CH2SMe CF3 H Cl CH2CH2CH2SIVIe Cl H Cl CH2CH2S(=0)Me CF3 H Cl CH2CH2S(=0)Me Cl H Cl CH(Me)CH2S{=0)Me CF3 H Cl CH(Me)CH2S(=0)Me Cl H Cl CH2CH2CH2S(=0)Me CF3 H Cl CH2CH2CH2S(=0)Me Cl H Cl CH2CH2S(0)2Me CF3 H Cl CH2CH2S(0)2Me Cl H Cl CH(Me)CH2S(0)2Me CF3 H Cl CH(Me)CH2S(0)2Me Cl H Cl CH2CH2CH2S(0)2Me CF3 H Cl CH2CH2CH2S(0)2Me Cl H Cl CH2C(=0)N(H)CH2CF3 CF3 H Cl CH2C(=0)N(H)CH2CF3 Cl H Cl CH(Me)C(=0)N(H)CH2CF3 CF3 H Cl CH(Me)C(=0)N(H)CH2CF3 Cl H Cl CH2C(=0)N(H)CH2CH2SMe CF3 H Cl CH2C(=0)N(H)CH2CH2SMe Cl H Cl CH2C(=0)N(H)CH2CH2S(0)2Me CF3 H Cl CH2C(=0)N(H)CH2CH2S(0)2Me Br H Br CH2CH3 CF3 H CF3 CH2CH3 Br H Br CH2-/-Pr CF3 H CF3 CH2-/-Pr Br H Br CH2CH2CI CF3 H CF3 CH2CH2CI
Br H Br CH2CH2OH CF3 H CF3 CH2CH2OH
Br H Br CH(Me)CH2OH CF3 H CF3 CH(Me)CH2OH
Br H Br CH2CH(Me)OH CF3 H CF3 CH2CH(Me)OH
Br H Br CH2C(Me)2OH CF3 H CF3 CH2C(Me)2OH
Br H Br CH2CH2CH2OH CF3 H CF3 CH2CH2CH2OH
Br H Br CH2C(Me)2CH2OH CF3 H CF3 CH2C(Me)2CH2OH
Br H Br CH2CH2CH(Me)OH CF3 H CF3 CH2CH2CH(Me)OH
Br H Br CH2C(=0)N(H)Et CF3 H CF3 CH2C(=0)N(H)Et Br H Br CH2C(=0)N(H)-/-Pr CF3 H CF3 CH2C(=0)N(H)-/-Pr Br H Br CH2C(=0)N(H)CH2-/-Pr CF3 H CF3 CH2C(=0)N(H)CH2-/-Pr Br H Br CH(Me)C(=0)N(H)CH2-/-Pr CF3 H CF3 CH(Me)C(=0)N(H)CH2-/-Pr Br H Br CH2C(=0)N(H)CH2CH2Ct CF3 H CF3 CH2C(=0)N(H)CH2CH2CI
Br H Br CH(Me)C(=0)N(H)CH2CH2CI CF3 H CF3 CH(Me)C(=0)N(H)CH2CH2CI
Br H Br CH2C(=0)N(H)CH2CH2F CF3 H CF3 CH2C{=0)N(H)CH2CH2F
Br H Br CH(Me)C(=0)N(H)CH2CH2F CF3 H CF3 CH(Me)C(=0)N(H)CH2CH2F
Br H Br CH2CF3 CF3 H CF3 CH2CF3 p2a r2ò r2c r5 R2a p2b r2c r5 Br H Br CH2-(2-Py) CF3 H CF3 CH2-(2-Py) Br H Br CH2-(4-Thz) CF3 H CF3 CH2-(4-Thz) Br H Br CH2-c-Pr CF3 H CF3 CH2-c-Pr Br H Br CH2CH2SMe CF3 H CF3 CH2CH2SMe Br H Br CH{Me)CH2SMe CF3 H CF3 CH(Me)CH2SMe Br H Br CH2CH2CH2SMe CF3 H CF3 CH2CH2CH2SMe Br H Br CH2CH2S(=0)Me CF3 H CF3 CH2CH2S(=0)Me Br H Br CH(Me)CH2S(=0)Me CF3 H CF3 CH(Me)CH2S(=0)Me Br H Br CH2CH2CH2S(=0)Me CF3 H CF3 CH2CH2CH2S(=0)Me Br H Br CH2CH2S(0)2Me CF3 H CF3 CH2CH2S(0)2Me Br H Br CH(Me)CH2S(0)2Me CF3 H CF3 CH(Me)CH2S{0)2Me Br H Br CH2CH2CH2S(0)2Me CF3 H CF3 CH2CH2CH2S(0)2Me Br H Br CH2C(=0)N(H)CH2CF3 CF3 H CF3 CH2C(=0)N(H)CH2CF3 Br H Br CH(Me)C(=0)N(H)CH2CF3 CF3 H CF3 CH(Me)C(=0)N(H)CH2CF3 Br H Br CH2C(=0)N(H)CH2CH2SMe CF3 H CF3 CH2C(=0)N(H)CH2CH2SMe Br H Br CH2C(=0)N(H)CH2CH2S(0)2Me CF3 H CF3 CH2C(=0)N(H)CH2CH2S(0)2Me CF3 H H CH2CH3 Cl Cl Cl CH2CH3 CF3 Η H CH2-/-Pr Cl Cl Cl CH2-/-Pr CF3 H H CH2CH2CI Cl Cl Cl CH2CH2CI
cf3 h h CH2CH2OH Cl Cl Cl CH2CH2OH
CF3 η H CH(Me)CH2OH Cl Cl Cl CH(Me)CH2OH
CF3 Η H CH2CH(Me)OH Cl Cl Cl CH2CH(Me)OH
CF3 Η H CH2C(Me)2OH Cl Cl Cl CH2C(Me)2OH
CF3 H H CH2CH2CH2OH Cl Cl Cl CH2CH2CH2OH
CF3 Η H CH2C(Me)2CH2OH Ci Cl Cl CH2C(Me)2CH2OH
CF3 Η H CH2CH2CH(Me)OH Cl Cl Cl CH2CH2CH(Me)OH CF3 Η H CH2C(=0)N(H)Et Cl Cl Cl CH2C(=0)N(H)Et CF3 Η H CH2C(=0)N(H)-/-Pr Cl Cl Cl CH2C(=0)N(H)-/-Pr CF3 Η H CH2C(=0)N(H)CH2-/-Pr Cl Cl Cl CH2C(=0)N(H)CH2-/-Pr CF3 Η H CH(Me)C(=0)N(H)CH2~/-Pr Cl Cl Cl CH(Me)C(=0)N(H)CH2-/-Pr CF3 Η H CH2C(=0)N(H)CH2CH2CI Cl Cl Cl CH2C(=0)N(H)CH2CH2CI R2a r?2 Μ CF3 Η H CH(Me)C(=0)N(H)CH2CH2Ci Cl Cl Cl CH(Me}C(=0)N(H)CH2CH2CI
CF3 Η H CH2C(=0)N(H)CH2CH2F Cl Cl Cl CH2C(=0)N(H)CH2CH2F
CF3 η H CH(Me)C(=0)N(H)CH2CH2F Cl Cl Cl CH(Me)C(=0)N(H)CH2CH2F CF3 H H CH2CF3 Cl Cl Cl CH2CF3 CF3 Η H CH2-(2-Py) Cl Cl Cl CH2-(2-Py) CF3 Η H CH2-(4-Thz) Cl Cl Cl CH2-(4-Thz) CF3 Η H CH2-c-Pr Cl Cl Cl CH2-c-Pr CF3 Η H CH2CH2SMe Cl Cl Cl CH2CH2SMe CF3 Η H CH(Me)CH2SMe Cl Cl Cl CH(Me)CH2SMe CF3 Η H CH2CH2CH2SMe Cl Cl Cl CH2CH2CH2SMe CF3 Η H CH2CH2S(=0)Me Cl Cl Cl CH2CH2S(=0)Me CF3 Η H CH(Me)CH2S(=0)Me Cl Cl Cl CH(Me)CH2S(=0)Me CF3 Η H CH2CH2CH2S(=0)Me Cl Cl Cl CH2CH2CH2S(=0)Me CF3 Η H CH2CH2S(0)2Me Cl Cl Cl CH2CH2S(0)2Me CF3 Η H CH(Me)CH2S(0)2Me Cl Cl Cl CH(Me)CH2S(0)2Me CF3 Η H CH2CH2CH2S(0)2Me Cl Cl Cl CH2CH2CH2S(0)2Me CF3 Η H CH2C(=0)N(H)CH2CF3 Cl Cl Cl CH2C(=0)N(H)CH2CF3 CF3 Η H CH(Me)C(=0)N(H)CH2CF3 Cl Cl Cl CH(Me)C(=0)N(H)CH2CF3 CF3 Η H CH2C(=0)N(H)CH2CH2SMe Cl Cl Cl CH2C(=0)N(H)CH2CH2SIV!e CF3 Η H CH2C(=0)N(H)CH2CH2S(0)2Me Cl Cl Cl CH2C(=0)N(H)CH2CH2S(0)2Me CF3 H F CH2CH3 Cl F Cl CH2CH3 CF3 H F CH2-/-Pr Cl F Cl CH2-/-Pr CF3 H F CH2CH2CI Cl F Cl CH2CH2CI
CF3 H F CH2CH2OH Cl F Cl CH2CH2OH
CF3 H F CH(Me)CH2OH Cl F Cl CH(Me)CH2OH
CF3 H F CH2CH(Me)OH Cl F Cl CH2CH(Me)OH
CF3 H F CH2C{Me)2OH Cl F Cl CH2C(Me)2OH
CF3 H F CH2CH2CH2OH Cl F Cl CH2CH2CH2OH
CF3 H F CH2C(Me)2CH2OH Cl F Cl CH2C(Me)2CH2OH
CF3 H F CH2CH2CH(Me)OH Cl F Cl CH2CH2CH(Me)OH CF3 H F CH2C(=0)N(H)Et Cl F Cl CH2C(=0)N(H)Et EÊ? Ε^Ξ fga r£2 r5 CF3 H F CH2C(=0)N(H)-/'-Pr Cl F Cl CH2C(=0)N(H)-/-Pr CF3 H F CH2C(=0)N(H)CH2-/-Pr Cl F Cl CH2C(=0)N(H)CH2-/-Pr CF3 H F CH(Me)C{=0)N(H)CH2-/-Pr Cl F Cl CH(Me)C(=0)N(H)CH2-/-Pr CF3 H F CH2C(=0)N(H)CH2CH2CI Cl F Cl CH2C(=0)N(H)CH2CH2CI
CF3 H F CH(Me)C(=0)N(H)CH2CH2CI Cl F Cl CH(Me)C(=0)N(H)CH2CH2CI
CF3 H F CH2C(=0)N(H)CH2CH2F Cl F Cl CH2C{=0)N(H)CH2CH2F
CF3 H F CH(Me)C{=0)N(H)CH2CH2F Cl F Cl CH(Me)C(=0)N(H)CH2CH2F CF3 H F CH2CF3 Cl F Cl CH2CF3 CF3 H F CH2-(2-Py) Cl F Cl CH2-(2-Py) CF3 H F CH2-(4-Thz) Cl F Cl CH2-(4-Thz) CF3 H F CH2-c-Pr Cl F Cl CH2-c-Pr CF3 H F CH2CH2SMe Cl F Cl CH2CH2SMe CF3 H F CH(Me)CH2SMe Cl F Cl CH(Me)CH2SMe CF3 H F CH2CH2CH2SMe Cl F Cl CH2CH2CH2SMe CF3 H F CH2CH2S(=0)Me Cl F Cl CH2CH2S(=0)Me CF3 H F CH(Me)CH2S(=0)Me Cl F Cl CH(Me)CH2S(=0)Me CF3 H F CH2CH2CH2S(=0)Me Cl F Cl CH2CH2CH2S(=0)Me CF3 H F CH2CH2S(0)2Me Cl F Cl CH2CH2S(0)2Me CF3 H F CH(Me)CH2S(0)2Me Cl F Cl CH(Me)CH2S(0}2Me CF3 H F CH2CH2CH2S(0)2Me Cl F Cl CH2CH2CH2S(0)2M6 CF3 H F CH2C(=0)N(H)CH2CF3 Cl F Cl CH2C(=0)N(H)CH2CF3 CF3 H F CH(Me)C(=0)N(H)CH2CF3 Cl F Cl CH(Me)C(=0)N{H)CH2CF3 CF3 H F CH2C(=0)N(H)CH2CH2SMe Cl F Cl CH2C(=0)N(H)CH2CH2SMe CF3 H F CH2C(=0)N(H)CH2CH2S(0)2Me Cl F Cl CH2C(=0)N(H)CH2CH2S(0)2Me CF3 H Br CH2CH3 OCF3 H Cl CH2CH3 CF3 H Br CH2-/-Pr OCF3 H Cl CH2-/-Pr CF3 H Br CH2CH2CI OCF3 H Cl CH2CH2CI
CF3 H Br CH2CH2OH OCF3 H Cl CH2CH2OH
CF3 H Br CH(Me)CH2OH OCF3 H Cl CH(Me)CH2OH
CF3 H Br CH2CH(Me)OH OCF3 H Cl CH2CH(Me)OH
CF3 H Br CH2C(Me)2OH OCF3 H Cl CH2C(Me)2OH
CF3 H Br CH2CH2CH2OH OCF3 H Cl CH2CH2CH2OH
CF3 H Br CH2C(Me)2CH2OH OCF3 H Cl CH2C(Me)2CH2OH R2a R2^ R2c r5 r2£ R2b r2c r5 CF3 H Br CH2CH2CH(Me)OH OCF3 H Cl CH2CH2CH(Me)OH CF3 H Br CH2C(=0)N(H)Et OCF3 H Cl CH2C(=0)N(H)Et CF3 H Br CH2C(=0)N(H)-/-Pr OCF3 H Cl CH2C(=0)N(H)-/-Pr CF3 H Br CH2C(=0)N(H)CH2-/-Pr OCF3 H Cl CH2C(=0)N(H)CH2-/-Pr CF3 H Br CH(Me)C{=0)N(H)CH2-/-Pr OCF3 H Cl CH(Me)C(=0)N(H)CH2-/-Pr CF3 H Br CH2C(=0)N{H)CH2CH2CI OCF3 H Cl CH2C(=0)N(H)CH2CH2CI
CF3 H Br CH(Me)C(=0)N(H)CH2CH2CI OCF3 H Cl CH(Me)C(=0)N(H)CH2CH2CI
CF3 H Br CH2C(=0)N(H)CH2CH2F OCF3 H Cl CH2C(=0)N(H)CH2CH2F
CF3 H Br CH(Me)C(=0)N(H)CH2CH2F OCF3 H Cl CH(Me)C(=0)N(H)CH2CH2F CF3 H Br CH2CF3 OCF3 H Cl CH2CF3 CF3 H Br CH2-(2-Py) OCF3 H Cl CH2-(2-Py) CF3 H Br CH2-(4-Thz) OCF3 H Cl CH2-(4-Thz) CF3 H Br CH2-c-Pr OCF3 H Cl CH2-c-Pr CF3 H Br CH2CH2SMe OCF3 H Cl CH2CH2SMe CF3 H Br CH(Me)CH2SMe OCF3 H Cl CH(Me)CH2SMe CF3 H Br CH2CH2CH2SMe OCF3 H Cl CH2CH2CH2SMe CF3 H Br CH2CH2S(=0)Me OCF3 H Cl CH2CH2S(=0)Me CF3 H Br CH(Me)CH2S{=0)Me OCF3 H Cl CH(Me)CH2S(=0)Me CF3 H Br CH2CH2CH2S(=0)Me OCF3 H Cl CH2CH2CH2S(=0)Me CF3 H Br CH2CH2S(0)2Me OCF3 H Cl CH2CH2S(0)2Me CF3 H Br CH(Me)CH2S(0)2Me OCF3 H Cl CH(Me)CH2S(0)2Me CF3 H Br CH2CH2CH2S(0)2Me OCF3 H Cl CH2CH2CH2S(0)2Me CF3 H Br CH2C(=0)N(H)CH2CF3 OCF3 H Cl CH2C(=0)N(H)CH2CF3 CF3 H Br CH(Me)C(=0)N(H)CH2CF3 OCF3 H Cl CH(Me)C(=0)N(H)CH2CF3 CF3 H Br CH2C(=0)N(H)CH2CH2SMe OCF3 H Cl CH2C(=0)N(H)CH2CH2SMe CF3 H Br CH2C(=0)N(H)CH2CH2S(0)2Me OCF3 H Cl CH2C(=0)N(H)CH2CH2S(0)2Me Tabela 8 Zé ;e Q é g2a p2b r2c r5 R2a r2ò r2c r5 R2a R2b r2c r5 r2£ g2b r2c r5 C! H Cl CH3 CF3 H Cl CH3 C! H Cl CH2CH3 CF3 H Cl CH2CH3 Cl H Cl CH2-/-Pr CF3 H Cl CH2-/-Pr Cl H Cl n-Pr CF3 H Cl n-Pr Cl H Cl /-Pr CF3 H Cl /-Pr Cl H Cl s-Bu CF3 H Cl s-Bu Cl H Cl f-Bu CF3 H Cl f-Bu Cl H Cl (CH2)5CH3 CF3 H Cl (CH2)5CH3 Cl H Cl CH2Ph CF3 H Cl CH2Ph Br H Br CH3 CF3 H CF3 CH3 Br H Br CH2CH3 CF3 H CF3 CH2CH3 Br H Br CH2-/-Pr CF3 H CF3 CH2-/-Pr Br H Br n-Pr CF3 H CF3 n- Pr Br H Br /-Pr CF3 H CF3 /-Pr Br H Br s-Bu CF3 H CF3 s-Bu Br H Br f-Bu CF3 H CF3 t- Bu Br H Br (CH2)5CH3 CF3 H CF3 (CH2)5CH3 Br H Br CH2Ph CF3 H CF3 CH2Ph CF3 H H CH3 Cl Cl Cl CH3 CF3 H H CH2CH3 Cl Cl Cl CH2CH3 CF3 Η H CH2-/-Pr Cl Cl Cl CH2-/-Pr CF3 Η H n-Pr Cl Cl Cl n-Pr CF3 Η H /-Pr Cl Cl Cl /-Pr CF3 ' Η H s-Bu Cl Cl Cl s-Bu CF3 Η H í-Bu Cl Cl Cl í-Bu CF3 Η H (CH2)5CH3 Cl Cl Cl (CH2)5CH3 CF3 Η H CH2Ph Cl Cl Cl CH2Ph CF3 H F CH3 Cl F Cl CH3 CF3 H F CH2CH3 Cl F Cl CH2CH3 CF3 H F CH2-/-Pr Cl F Cl CH2-/-Pr CF3 H F n-Pr Cl F Cl n-Pr p2a p?2b r2c r5 R2a ^2b r2c r5 CF3 H F /-Pr Cl F Cl /-Pr CF3 H F s-Bu Cl F Cl s-Bu CF3 H F í-Bu Cl F Cl t- Bu CF3 H F (CH2)5CH3 Cl F Cl (CH2)5CH3 CF3 H F CH2Ph Cl F Cl CH2Ph CF3 H Br CH3 OCF3 H Cl CH3 CF3 H Br CH2CH3 OCF3 H Cl CH2CH3 CF3 H Br CH2-/-Pr OCF3 H Cl CH2-/-Pr CF3 H Br n-Pr OCF3 H Cl n-Pr CF3 H Br /-Pr OCF3 H Cl /-Pr CF3 H Br s-Bu OCF3 H Cl s-Bu CF3 H Br í-Bu OCF3 H Cl í-Bu CF3 H Br (CH2)5CH3 OCF3 H Cl (CH2)5CH3 CF3 H Br CH2Ph OCF3 H Cl CH2Ph Tabela 9 Zé XX ;eQé 'XX - ■*% u,, p2a r21dr2c r3 r2£ r2ò r2c r3 Cl H Cl Cl CF3 H Cl Cl Cl H Cl Br CF3 H Cl Br Cl H Cl I CF3 H Cl I
Cl H Cl OH CF3 H Cl OH
Cl H Cl OMe CF3 H Cl OMe Cl H Cl 0S(0)2CF3 CF3 H Cl 0S(0)2CF3 Cl H Cl nitro CF3 H Cl nitro Cl H Cl NH2 CF3 H Cl NH2 Cl H Cl ciano CF3 H Cl ciano Cl H Cl Me CF3 H Cl Me Cl H Cl CH2CI CF3 H Cl CH2CI p2a p2b p2c p3 p2a R2b p2c r3 Cl H Cl CH2Br CF3 H Cl CH2Br Cl H Cl CH2OH CF3 H Cl CH2OH
Cl H Cl CH2OC(0)Me CF3 H Cl CH20C(0)Me Cl H Cl co2h CF3 H Cl co2h Cl H Cl o-Pr CF3 H Cl /?-Pr Br H Br Cl CF3 H CF3 Cl Br H Br Br CF3 H CF3 Br Br H Br I CF3 H CF3 | Br H Br OH CF3 H CF3 OH
Br H Br OMe CF3 H CF3 OMe Br H Br 0S{0)2CF3 CF3 H CF3 OS(0)2CF3 Br H Br nitro CF3 H CF3 nitro Br H Br NH2 cf3 H cf3 NH2 Br H Br ciano CF3 H CF3 ciano Br H Br Me CF3 H CF3 Me Br H Br CH2CI CF3 H CF3 CH2CI
Br H Br CH2Br CF3 H CF3 CH2Br Br H Br CH2OH CF3 H CF3 CH2OH
Br H Br CH2OC(0)Me CF3 H CF3 CH20C(0)Me Br H Br C02H CF3 H CF3 C02H
Br H Br n-Pr CF3 H CF3 n-Pr CF3 H H Cl Cl Cl Cl Cl CF3 Η H Br Cl Cl Cl Br CF3 H H I Cl Cl Cl I
cf3 h H OH Cl Cl Cl OH CF3 Η H OMe Cl Cl Cl OMe CF3 Η H 0S(0)2CF3 Cl Cl Cl OS(0)2CF3 CF3 η H nitro Cl Cl Cl nitro CF3 H H NH2 Cl Cl Cl NH2 CF3 Η H ciano Cl Cl Cl ciano CF3 Η H Me Cl Cl Cl Me CF3 H H CH2CI Cl Cl Cl CH2CI CF3 Η H CH2Br Cl Cl Cl CH2Br p^2a r2ò r2c r3 p2a p2b r2c r3 CF3 H H CH2OH Cl Cl Cl CH2OH CF3 Η H CH20C(0)Me Cl Cl Cl CH20C(0)Me CF3 H H C02H Cl Cl Cl C02H CF3 Η H n-Pr Cl Cl Cl n-Pr CF3 H F Cl Cl F Cl Cl CF3 H F Br Cl F Cl Br CF3 H F I Cl F Cl I
CF3 H F OH Cl F Cl OH CF3 H F OMe Cl F Cl OMe CF3 H F 0S(0)2CF3 Cl F Cl 0S(0)2CF3 CF3 H F nitro Cl F Cl nitro CF3 H F NH2 Cl F Cl NH2 CF3 H F ciano Cl F Cl ciano CF3 H F Μθ Cl F Cl Me CF3 H F CH2CI Cl F Cl CH2CI CF3 H F CH2Br Cl F Cl CH2Br CF3 H F CH2OH Cl F Cl CH2OH CF3 H F CH20C(0)Me Cl F Cl CH20C(0)Me CF3 H F C02H Cl F Cl co2h CF3 Η F n-Pr Cl F Cl n-Pr CF3 Η Br Cl OCF3 H Cl Cl CF3 H Br Br OCF3 H Cl Br CF3 H Br I OCF3 H Cl I
CF3 H Br OH OCF3 H Cl OH CF3 H Br OMe OCF3 H Cl OMe CF3 H Br 0S(0)2CF3 OCF3 H Cl OS(0)2CF3 CF3 H Br nitro OCF3 H Cl nitro CF3 H Br NH2 OCF3 H Cl NH2 CF3 H Br ciano OCF3 H Cl ciano CF3 H Br Me OCF3 H Cl Me CF3 H Br CH2CI OCF3 H Cl CH2CI CF3 H Br CH2Br OCF3 H Cl CH2Br CF3 H Br CH2OH OCF3 H Cl CH2OH CF3 H Br CH20C(0)Me OCF3 H Cl CH20C{0)Me R2a r2òr2c r3 g2a g2b r2c r3 CF3 H Br C02H OCF3 H Cl C02H CF3 H Br n-Pr OCF3 H Cl n-Pr As Tabelas 10 a 12 referem-se ao método do Esquema 1b de conversão dos compostos de fórmulas 2 e 3 em compostos correspondentes de fórmula 1. Acredita-se que esta transformação ocorre através da intermediação dos compostos de fórmula 11.
Nas transformações exemplificadoras incorporadas nas Tabelas 10 a 12, a base é 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, e a água é destilada como um azeótropo de uma mistura de reação que compreende acetonitrila como o solvente aprótico capaz de formar um azeótropo com baixo ponto de ebulição com água.
Tabela 10 Zé ; e Q é R2a R2b R2c f£3 r£^ R£2 r5 Cl H Cl CH2CH3 CF3 h Cl ch2ch3 Cl H Cl CH2-/-Pr CF3 H Cl CH2-/-Pr Cl H Cl CH2CH2CI cf3 H Cl CH2CH2CI
Cl H Cl CH2CH2OH CF3 H Cl CH2CH2OH
Cl H Cl CH(Me)CH2OH CF3 H Cl CH(Me)CH2OH
Cl H Cl CH2CH(Me)OH CF3 H Cl CH2CH(Me)OH
Cl H Cl CH2C(Me)2OH CF3 H Cl CH2C(Me)2OH R2a R2b r2c r5 p2a r2ò r2c r5 Cl H Cl ch2ch2ch2oh cf3 h Cl CH2CH2CH2OH
Cl H Cl CH2C(Me)2CH2OH CF3 H Cl CH2C(Me)2CH2OH
Cl H Cl CH2CH2CH(Me)OH CF3 H Cl CH2CH2CH(Me)OH
Cl H Cl CH2C(=0)N(H)Et CF3 H Cl CH2C(=0)N{H)Et Cl H Cl CH2C(=0)N(H)-/-Pr CF3 H Cl CH2C(=0)N(H)-/-Pr Cl H Cl CH2C(=0)N(H)CH2-/-Pr CF3 H Cl CH2C(=0)N(H)CH2-/-Pr Cl H Cl CH(Me)C(=0)N(H)CH2-/-Pr CF3 H Cl CH(Me)C(=0)N(H)CH2-/-Pr Cl H Cl CH2C(=0)N(H)CH2CH2CI CF3 H Cl CH2C(=0)N(H)CH2CH2CI
Cl H Cl CH(IVIe)C(=0)N(H)CH2CH2CI CF3 H Cl CH(Me)C(=0)N(H)CH2CH2CI
Cl H Cl CH2C(=0)N(H)CH2CH2F CF3 H Cl CH2C(=0)N(H)CH2CH2F
Cl H Cl CH(Me)C(=0)N(H)CH2CH2F CF3 H Cl CH{Me)C(=0)N(H)CH2CH2F
Cl H Cl CH2CF3 CF3 H Cl ch2cf3 Cl H Cl CH2-(2-Py) CF3 H Cl CH2-(2-Py) Cl H Cl CH2-(4-Thz) CF3 H Cl CH2-(4-Thz) Cl H Cl CH2-c-Pr CF3 H Cl CH2-c-Pr Cl H Cl CH2CH2SMe CF3 H Cl CH2CH2SMe Cl H Cl CH(Me)CH2SMe CF3 H Cl CH(Me)CH2SMe Cl H Cl CH2CH2CH2SMe CF3 H Cl CH2CH2CH2SMe Cl H Cl CH2CH2S(=0)Me CF3 H Cl CH2CH2S(=0)Me Cl H Cl CH(Me)CH2S(=0)Me CF3 H Cl CH(Me)CH2S(=0)Me Cl H Cl CH2CH2CH2S(=0)Me CF3 H Cl CH2CH2CH2S(=0)Me Cl H Cl CH2CH2S(0)2Me CF3 H Cl CH2CH2S{0)2Me Cl H Cl CH(Me)CH2S(0)2Me CF3 H Cl CH(Me)CH2S(0)2Me Cl H Cl CH2CH2CH2S(0)2Me CF3 H Cl CH2CH2CH2S(0)2Me Cl H Cl CH2C{=0)N(H)CH2CF3 CF3 H Cl CH2C(=0}N(H)CH2CF3 Cl H Cl CH(Me)C(=0)N(H)CH2CF3 CF3 H Cl CH(Me)C(=0)N(H)CH2CF3 Cl H Cl CH2C(=0)N(H)CH2CH2SMe CF3 H Cl CH2C(=0)N(H)CH2CH2SMe Cl H Cl CH2C(=0)N(H)CH2CH2S(0)2Me CF3 H Cl CH2C(=0)N(H)CH2CH2S(0)2Me Br H Br CH2CH3 CF3 H CF3 CH2CH3 Br H Br CH2-/-Pr CF3 H CF3 CH2-/-Pr Br H Br . CH2CH2CI CF3 H CF3 CH2CH2CI β?£Ε^Β^ Bi R^RÜRÍ£ RÍ Br H Br CH2CH2OH CF3 H CF3 CH2CH2OH
Br H Br CH(Me)CH2OH CF3 H CF3 CH(Me)CH2OH
Br H Br CH2CH(Me)OH CF3 H CF3 CH2CH(Me)OH
Br H Br CH2C(Me)20H CF3 H CF3 CH2C(Me)20H
Br H Br CH2CH2CH2OH CF3 H CF3 CH2CH2CH2OH
Br H Br CH2C(Me)2CH20H CF3 H CF3 CH2C(Me)2CH20H
Br H Br CH2CH2CH(Me)OH CF3 H CF3 CH2CH2CH(Me)OH
Br H Br CH2C(=0)N(H)Et CF3 H CF3 CH2C(=0)N(H)Et Br H Br CH2C(=0)N{H)-/-Pr CF3 H CF3 CH2C(=0)N(H)-/-Pr Br H Br CH2C(=0)N(H)CH2-/-Pr CF3 H CF3 CH2C(=0)N(H)CH2-/-Pr Br H Br CH(Me)C(=0)N(H)CH2-/-Pr CF3 H CF3 CH(Me)C(=0)N(H)CH2-/-Pr Br H Br CH2C(=0)N(H)CH2CH2Ci CF3 H CF3 CH2C{=0)N{H)CH2CH2CI
Br H Br CH(Me)C(=0)N(H)CH2CH2C! CF3 H CF3 CH(IVIe)C(=0)N(H)CH2CH2CI
Br H Br CH2C(=0)N(H)CH2CH2F CF3 H CF3 CH2C(=0)N{H)CH2CH2F
Br H Br CH(Me)C(=0)N(H)CH2CH2F CF3 H CF3 CH(Me)C(=0)N(H)CH2CH2F
Br H Br CH2CF3 CF3 H CF3 CH2CF3 Br H Br CH2-(2-Py) CF3 H CF3 CH2-(2-Py) Br H Br CH2-(4-Thz) CF3 H CF3 CH2-(4-Thz) Br H Br CH2-c-Pr CF3 H CF3 CH2-c-Pr Br H Br CH2CH2SMe CF3 H CF3 CH2CH2SMe Br H Br CH(Me)CH2SMe CF3 H CF3 CH(Me)CH2SMe Br H Br CH2CH2CH2SMe CF3 H CF3 CH2CH2CH2SMe Br H Br CH2CH2S(=0)Me CF3 H CF3 CH2CH2S(=0)Me Br H Br CH(Me)CH2S(=0)Me CF3 H CF3 CH(Me)CH2S(=0)Me Br H Br CH2CH2CH2S(=0)Me CF3 H CF3 CH2CH2CH2S(=0)Me Br H Br CH2CH2S(0)2Me CF3 H CF3 CH2CH2S{0)2Me Br H Br CH(Me)CH2S(0)2Me CF3 H CF3 CH(Me)CH2S(0)2Me Br H Br CH2CH2CH2S(0)2Me CF3 H CF3 CH2CH2CH2S(0)2Me Br H Br CH2C(=0)N(H)CH2CF3 CF3 H CF3 CH2C(=0)N(H)CH2CF3 Br H Br CH(Me)C(=0)N(H)CH2CF3 CF3 H CF3 CH(Me)C(=0)N{H)CH2CF3 r2s p2b r2c r5 p2a R2b r2c r5 Br H Br CH2C(=0)N(H)CH2CH2SMe CF3 H CF3 CH2C(=0)N(H)CH2CH2SMe Br H Br CH2C(=0)N(H)CH2CH2S(0)2Me CF3 H CF3 CH2C(=0)N(H)CH2CH2S(0)2Me CF3 H H CH2CH3 Cl Cl Cl CH2CH3 CF3 Η H CH2-/-Pr Cl Cl Cl CH2-/-Pr CF3 Η H CH2CH2CI Cl Cl Cl ch2ch2ci cf3 h h ch2ch2oh Cl Cl Cl CH2CH2OH
CF3 η H CH(Me)CH2OH Cl Cl Cl CH(Me)CH2OH
CF3 Η H CH2CH(Me)OH Cl Cl Cl CH2CH(IVIe)OH
CF3 Η H CH2C(Me)2OH Cl Cl Cl CH2C(Me)2OH CF3 H H CH2CH2CH2OH Cl Cl Cl ch2ch2ch2oh CF3 Η H CH2C{Me)2CH2OH Cl Cl Cl CH2C(Me)2CH2OH
CF3 η H CH2CH2CH(Me)OH Cl Cl Cl CH2CH2CH(Me)OH CF3 Η H CH2C(=0)N(H)Et Cl Cl Cl CH2C(=0)N(H)Et CF3 η H CH2C(=0)N(H)-/-Pr Cl Cl Cl CH2C(=0)N(H)-/-Pr CF3 Η H CH2C(=0)N(H)CH2-/-Pr Cl Cl Cl CH2C(=0)N(H)CH2-/-Pr CF3 Η H CH(Me)C(=0)N(H)CH2-/-Pr Cl Cl Cl CH(Me)C(=0)N(H)CH2-/-Pr Cp3 H H CH2C(=0)N(H)CH2CH2CI Cl Cl Cl CH2C(=0)N(H)CH2CH2CI
Cp3 H h CH(Me)C(=0)N(H)CH2CH2CI Cl Cl Cl CH(Me)C(=0)N(H)CH2CH2CI
CF3 Η H CH2C(=0)N(H)CH2CH2F Cl Cl Cl CH2C(=0)N(H)CH2CH2F
CP3 η H CH(Me)C(=0)N(H)CH2CH2F C! Cl Cl CH(Me)C(=0)N(H)CH2CH2F CF3 H H ch2cf3 Cl Cl Cl ch2cf3 CF3 η H CH2-(2-Py) Cl Cl Cl CH2-(2-Py) CF3 Η H CH2-(4-Thz) Cl Cl Cl CH2-(4-Thz) CF3 η H CH2-c-Pr Cl Cl Cl CH2-c-Pr CF3 Η H CH2CH2SMe Cl Cl Cl CH2CH2SMe CF3 Η H CH(Me)CH2SMe Cl Cl Cl CH(Me)CH2SMe CF3 Η H CH2CH2CH2SMe Cl Cl Cl CH2CH2CH2SMe CF3 Η H CH2CH2S(=0)Me Cl Cl Cl CH2CH2S(=0)Me CF3 Η H CH(Me)CH2S(=0)Me Cl Cl Cl CH(Me)CH2S(=0)Me CF3 Η H CH2CH2CH2S(=0)Me Cl Cl Cl CH2CH2CH2S{=Q)Me R2a R2b R2c R5 R2a g2b g2c r5 CF3 Η H CH2CH2S(0)2Me C! C! Cl CH2CH2S(0)2Me CF3 Η H CH(Me)CH2S(0)2Me Cl Cl Cl CH(Me)CH2S{0)2Me CF3 Η H CH2CH2CH2S(0)2Me Cl Cl Cl CH2CH2CH2S{0)2Me CF3 Η H CH2C(=0)N(H)CH2CF3 Cl Cl Cl CH2C{=0)N(H)CH2CF3 CF3 η h CH(Me}C(=0)N(H)CH2CF3 Cl Cl Cl CH(Me)C(=0)N(H)CH2CF3 CF3 Η H CH2C(=0)N(H)CH2CH2SMe Cl Cl Cl CH2C(=0)N(H)CH2CH2SMe CF3 Η H CH2C(=0)N(H)CH2CH2S(0)2Me Cl Cl Cl CH2C(=0)N(H)CH2CH2S(0)2Me CF3 H F CH2CH3 Cl F Cl CH2CH3 CF3 H F CH2-/-Pr Cl F Cl CH2-/-Pr CF3 H F CH2CH2CI Cl F Cl ch2ch2ci cf3 h f ch2ch2oh Cl F Cl ch2ch2oh CF3 H F CH(Me)CH2OH Cl F Cl CH(Me)CH2OH
CF3 H F CH2CH(Me)OH Cl F Cl CH2CH(Me)OH
CF3 H F CH2C(Me)2OH Cl F Cl CH2C(Me)2OH
cf3 h F CH2CH2CH2OH Cl F Cl CH2CH2CH2OH
CF3 H F CH2C(Me)2CH2OH Cl F Cl CH2C{Me)2CH2OH
CF3 H F CH2CH2CH(Me)OH Cl F Cl CH2CH2CH(Me)OH CF3 H F CH2C(=0)N(H)Et Cl F Cl CH2C(=0)N{H)Et CF3 H F CH2C(=0)N(H)-/-Pr Cl F Cl CH2C(=0)N(H)-/-Pr CF3 H F CH2C(=0)N(H)CH2-/-Pr Cl F Cl CH2C(=0)N(H)CH2-/-Pr CF3 H F CH(Me)C(=0)N(H)CH2-/-Pr Cl F Cl CH(Me)C(=0)N(H)CH2-/-Pr Cp3 H F CH2C(=0)N(H)CH2CH2CI Cl F Cl CH2C(=0)N(H)CH2CH2CI
CF3 H F CH(Me)C(=0)N(H)CH2CH2CI Cl F Cl CH(Me)C(=0)N(H)CH2CH2CI
CF3 h f CH2C(=0)N(H)CH2CH2F Cl F Cl CH2C(=0)N(H)CH2CH2F
CF3 H F CH(Me)C(=0)N(H)CH2CH2F ci F Cl CH(Me)C(=0)N(H)CH2CH2F CF3 H F ch2cf3 Cl F Cl CH2CF3 CF3 H F CH2-(2-Py) Cl F Cl CH2-(2-Py) CF3 H F CH2-(4-Thz) Cl F Cl CH2-(4-Thz) CF3 H F CH2-c-Pr Cl F Cl CH2-c-Pr CF3 H F CH2CH2SMe Cl F Cl CH2CH2SMe R2a R2b R^c r5 R2a R2b R2c g5 CF3 H F CH(Me)CH2SMe ci F Cl CH(Me)CH2SMe CF3 H F CH2CH2CH2SMe ci F Cl CH2CH2CH2SMe CF3 H F CH2CH2S(=0)Me ci F Cl CH2CH2S(=0)Me CF3 H F CH{Me)CH2S(=0)Me ci F Cl CH(Me)CH2S(=0)Me CF3 H F CH2CH2CH2S(=0)Me ci F Cl CH2CH2CH2S(=0)Me CF3 H F CH2CH2S(0)2Me ci F Cl CH2CH2S(0)2Me CF3 H F CH(Me)CH2S(0)2Me ci F Cl CH(Me)CH2S(0)2Me CF3 H F CH2CH2CH2S(0)2Me ci f C( CH2CH2CH2S(0)2Me CF3 H F CH2C(=0)N(H)CH2CF3 ci F Cl CH2C(=0)N(H)CH2CF3 CF3 H F CH(Me)C(=0)N(H)CH2CF3 ci F Cl CH(Me)C(=0)N(H)CH2CF3 CF3 H F CH2C(=0)N(H)CH2CH2SMe ei F Cl CH2C(=0)N(H)CH2CH2SMe CF3 H F CH2C(=0)N{H)CH2CH2S(0)2Me Q| F C) CH2C(=0)N{H)CH2CH2S(0)2Me CF3 H Br CH2CH3 0CF3 H Cl CH2CH3 CF3 H Br CH2-/-Pr oCF3 H Cl CH2-/-Pr CF3 H Br CH2CH2CI 0CF3 H Cl CH2CH2CI
CF3 H Br CH2CH2OH OCF3 H Cl CH2CH2OH
CF3 H Br CH(Me)CH2OH 0CF3 H Cl CH(Me)CH2OH
CF3 H Br CH2CH(Me)OH 0CF3 H Cl CH2CH(Me)OH
CF3 H Br CH2C(Me)2OH 0CF3 H Cl CH2C(Me)2OH
CF3 H Br CH2CH2CH2OH 0CF3 H Cl CH2CH2CH2OH
CF3 H Br CH2C(Me)2CH2OH 0CF3 H Cl CH2C(Me)2CH2OH
CF3 H Br CH2CH2CH(Me)OH OCF3 H Cl CH2CH2CH{Me)OH CF3 H Br CH2C(=0)N(H)Et OCF3 H Cl CH2C(=0)N(H)Et CF3 H Br CH2C(=0)N(H)-/-Pr OCF3 H Cl CH2C(=0)N(H)-/-Pr CF3 H Br CH2C(=0)N(H)CH2-/-Pr OCF3 H Cl CH2C(=0)N(H)CH2-/-Pr CF3 H Br CH(Me)C(=0)N(H)CH2-/-Pr OCF3 H Cl CH(Me)C(=0)N(H)CH2-/'-Pr CF3 H Br CH2C(=0)N(H)CH2CH2CI OCF3 H Cl CH2C(=0)N(H)CH2CH2CI
CF3 H Br CH(Me)C(=0)N(H)CH2CH2CI OCF3 H Cl CH(Me)C(=0)N(H)CH2CH2CI
CF3 H Br CH2C(=0)N(H)CH2CH2F OCF3 H Cl CH2C(=0)N(H)CH2CH2F
CF3 H Br CH(Me)C(=0)N(H)CH2CH2F OCF3 H Cl CH(Me)C(=0)N(H)CH2CH2F CF3 H Br CH2CF3 OCF3 H Cl CH2CF3 p2a p2b r2c r5 ^2a p2b r2c r5 CF3 H Br CH2-(2-Py) OCF3 H Cl CH2-(2-Py) CF3 H Br CH2-(4-Thz) OCF3 H Cl CH2-(4-Thz) CF3 H Br CH2-c-Pr OCF3 H Cl CH2-c-Pr CF3 H Br CH2CH2SMe OCF3 H Cl CH2CH2SMe CF3 H Br CH(Me)CH2SMe OCF3 H Cl CH(Me)CH2SMe CF3 H Br CH2CH2CH2SMe OCF3 H Cl CH2CH2CH2SMe CF3 H Br CH2CH2S(=0)Me OCF3 H Cl CH2CH2S(=0)Me CF3 H Br CH(Me)CH2S(=0)Me OCF3 H Cl CH(Me)CH2S(=0)Me CF3 H Br CH2CH2CH2S(=0)Me OCF3 H Cl CH2CH2CH2S(=0)Me CF3 H Br CH2CH2S(0)2Me OCF3 H Cl CH2CH2S(0)2IVIe CF3 H Br CH(Me)CH2S(0)2Me OCF3 H Cl CH(Me)CH2S{0)2Me CF3 H Br CH2CH2CH2S(0)2Me OCF3 H Cl CH2CH2CH2S(0)2Me CF3 H Br CH2C(=0)N(H)CH2CF3 OCF3 H Cl CH2C(=0)N(H)CH2CF3 CF3 H Br CH(Me)C(=0)N(H)CH2CF3 OCF3 H Cl CH(Me)C(=0)N(H)CH2CF3 CF3 H Br CH2C(=0)N(H)CH2CH2SMe OCF3 H Cl CH2C(=0)N(H)CH2CH2SMe CF3 H Br CH2C(=0)N(H)CH2CH2S(0)2Me OCF3 H Cl CH2C(=0)N(H)CH2CH2S{0)2Me Tabela 11 Zé ; e Q é . R2a R2bfi2c r5 p2a g2b r2c r5 Cl H Cl CH3 CF3 H Cl CH3 Cl H Cl CH2CH3 CF3 H Cl CH2CH3 Cl H Cl CH2-/-Pr CF3 H Cl CH2-/-Pr Cl H Cl π-Pr CF3 H Cl n-Pr Cl H Cl /-Pr CF3 H Cl /-Pr Cl H Cl s-Bu CF3 H Cl s-Bu Cl H Cl t- Bu CF3 H Cl f-Bu Cl H Cl (CH2)5CH3 CF3 H Cl (CH2)5CH3 Cl H Cl CH2Ph CF3 H Cl CH2Ph p2a r2ò r2c r5 p2a r2ò r2c r5 Br H Br CH3 CF3 H CF3 CH3 Br H Br CH2CH3 CF3 H CF3 CH2CH3 Br H Br CH2-/-Pr CF3 H CF3 CH2-/-Pr Br H Br n-Pr CF3 H CF3 n-Pr Br H Br /-Pr CF3 H CF3 /-Pr Br H Br s-Bu CF3 H CF3 s-Bu Br H Br f-Bu CF3 H CF3 f-Bu Br H Br <CH2)5CH3 CF3 H CF3 (CH2)5CH3 Br H Br CH2Ph CF3 H CF3 CH2Ph CF3 H H CH3 Cl Cl Cl CH3 CF3 H H CH2CH3 Cl Cl Cl CH2CH3 CF3 Η H CH2-/-Pr Cl Cl Cl CH2-/-Pr CF3 Η H n-Pr Cl Cl Cl n-Pr CF3 Η H /-Pr Cl Cl Cl /-Pr CF3 Η H s-Bu Cl Cl Cl s-Bu CF3 Η H f-Bu Cl Cl Cl f-Bu CF3 Η H (CH2)5CH3 Cl Cl Cl (CH2)5CH3 CF3 Η H CH2Ph Cl Cl Cl CH2Ph CF3 H F CH3 Cl F Cl CH3 CF3 H F CH2CH3 Cl F Cl CH2CH3 CF3 H F CH2-/-Pr Cl F Cl CH2-/-Pr CF3 H F n-Pr Cl F Cl n-Pr CF3 H F /'-Pr - Cl F Cl /-Pr CF3 H F s-Bu Cl F Cl s-Bu CF3 H F f-Bu Cl F Cl f-Bu CF3 H F <CH2)5CH3 Cl F Cl (CH2)5CH3 CF3 H F CH2Ph Cl F Cl CH2Ph CF3 H Br CH3 OCF3 H Cl CH3 CF3 H Br CH2CH3 OCF3 H Cl CH2CH3 CF3 H Br CH2-/-Pr OCF3 H Cl CH2-/-Pr R2a R^R?£ r£ β££ E^£ CF3 H Br n-Pr OCF3 H Cl n-Pr CF3 H Br /-Pr OCF3 H Cl /-Pr CF3 H Br s-Bu OCF3 H Cl s-Bu CF3 H Br f-Bu OCF3 H Cl f-Bu CF3 H Br (CH2)5CH3 OCF3 H Cl (CH2)5CH3 CF3 H Br CH2Ph OCF3 H Cl CH2Ph Tabela 12 Zé ; e Q é p2a r2ò r2c r3 R2a p^2b r2c r3 Cl H Cl Cl CF3 H Cl Cl Cl H Cl Br CF3 H Cl Br Cl H Cl I CF3 H Cl I
Cl H Cl OH CF3 H Cl OH
Cl H Cl OMe CF3 H Cl OMe Cl H Cl 0S(0)2CF3 CF3 H Cl 0S(0)2CF3 Cl H Cl nitro CF3 H Cl nitro Cl H Cl NH2 CF3 H Cl NH2 Cl H Cl ciano CF3 H Cl ciano Cl H Cl Me CF3 H Cl Me Cl H Cl CH2CI CF3 H Cl CH2CI
Cl H Cl CH2Br CF3 H Cl CH2Br Cl H Cl CH2OH CF3 H Cl CH2OH
Cl H Cl CH20C(0)Me CF3 H Cl CH20C(0)Me Cl H Cl C02H CF3 H Cl C02H
Cl H Cl n.pr CF3 H Cl /7_pr Br H Br qi CF3 H CF3 q Br H Br Br CF3 H CF3 Br Br H Br I CF3 H CF3 I
Br H Br 0H CF3 H CF3 OH r2s R2b r2c r3 p2a p2b r2c r3 Br H Br 0Me CF3 H CF3 0Me Br H Br OS(0)2CF3 CF3 H CF3 OS(0)2CF3 Br H Br nitro CF3 H CF3 nitro Br H Br nh2 cf3 h cf3 NH2 Br H Br ciano (-:F3 ^ *^F3 ciano Br H Br Me CF3 H CF3 Me Br H Br CH2CI CF3 H CF3 CH2CI
Br H Br CH2Br CF3 H CF3 CH2Br Br H Br CH2OH CF3 H CF3 CH2OH
Br H Br CH20C(0)Me CF3 H CF3 CH20C(0)Me Br H Br C02 H CF3 H CF3 C02 H
Br H Br n-Pr CF3 H CF3 n-Pr CF3 H H Cl Cl Cl Cl Cl CF3 Η H Br Cl Cl Cl Br cf3 H H I Cl Cl Cl I
cf3 h H OH Cl Cl Cl OH CF3 η H OMe Cl Cl Cl OMe CF3 Η H 0S(0)2CF3 Cl Cl Cl 0S{0)2CF3 CF3 Η H nitro Cl Cl Cl nitro CF3 H H NH2 Cl Cl Cl NH2 CF3 Η H ciano Cl Cl Cl ciano CF3 Η H Me Cl Cl Cl Me CF3 H H CH2CI Cl Cl Cl CH2CI CF3 Η H CH2Br Cl Cl Cl CH2Br CF3 H H CH2OH Cl Cl Cl CH2OH CF3 Η H CH20C(0)Me Cl Cl Cl CH20C(0)Me CF3 H H co2h Cl Cl Cl C02H CF3 Η H n-Pr Cl Cl Cl n-Pr CF3 H F Cl Cl F Cl Cl CF3 H F Br Cl F Cl Br CF3 H F I Cl F Cl I
CF3 H F OH Cl F Cl OH CF3 H F OMe Cl F Cl OMe CF3 H F 0S{0)2CF3 Cl F Cl 0S(0)2CF3 CF3 H F nitro Cl F Cl nitro R2a Ri RÍ^ RÍÍ RÍ£ RÍ CF3 H F NH2 C! F Cl NH2 CF3 H F ciano Cl F Cl ciano CF3 H F Me Cl F Cl Me CF3 H F CH2CI Cl F Cl CH2CI CF3 H F CH2Br Cl F Cl CH2Br CF3 H F CH2OH Cl F Cl CH2OH CF3 H F CH20C(0)Me Cl F Cl CH2OC(0)Me CF3 H F co2h Cl F Cl C02H CF3 H F n-Pr Cl F Cl n-P r CF3 H Br Cl OCF3 H Cl Cl CF3 H Br Br OCF3 H Cl Br CF3 H Br I OCF3 H Cl I
CF3 H Br OH OCF3 H Cl OH CF3 H Br OMe OCF3 H Cl OMe CF3 H Br 0S(0)2CF3 OCF3 H Cl 0S(0)2CF3 CF3 H Br nitro OCF3 H Cl nitro CF3 H Br NH2 OCF3 H Cl NH2 CF3 H Br ciano OCF3 H Cl ciano CF3 H Br Me OCF3 H Cl Me CF3 H Br CH2CI OCF3 H Cl CH2CI CF3 H Br CH2Br OCF3 H Cl CH2Br CF3 H Br CH2OH OCF3 H Cl CH2OH CF3 H Br CH20C(0)Me OCF3 H Cl CH20C(0)Me CF3 H Br C02H OCF3 H Cl C02H CF3 H Br n-Pr OCF3 H Cl n-Pr As Tabelas 13 e 14 se referem ao método do esquema 2 de conversão dos compostos de fórmula 5 em reagentes de Grignard, que estão em contato com os compostos de fórmula 6 para preparar os compostos de fórmula 2. X1 pode ser igual ou diferente a X, conforme explicado na descrição do método do Esquema 2.
[Mg] .1 6 Z-X --------------► Z—Mg-X1 ---------► 5 12 2 Nas transformações exemplificadoras incorporadas nessas tabelas, o solvente compreende tetraidrofurano.
Tabela 13 ^ ® ; e [Mg] é um magnésio metálicos (por exemplo, fitas). 5 r2£ p2b r2c x γ R2a g2b r2c χ γ Cl H Cl I OMe CF3 H Cl I OMe Cl H Cl I OEt CF3 H Cl I OEt Cl H Cl I O-Z-Pr CF3 H Cl I O-Z-Pr Cl H Cl I 0(CH2)4CH3 CF3 H Cl I 0(CH2)4CH3 Cl H Cl I N(CH3)2 CF3 H Cl I N(CH3)2 Cl H Cl I N(CH3)(CH2CH3) CF3 H Cl I N(CH3)(CH2CH3) Cl H Cl I N(CH2CH2OCH2CH2) CF3 H Cl I N(CH2CH2OCH2CH2) Cl H Cl Br OMe CF3 H Cl Br OMe Cl H Cl Br OEt CF3 H Cl Br OEt Cl H Cl Br 0-/-Pr CF3 H Cl Br O-Z-Pr Cl H Cl Br 0(CH2)4CH3 CF3 H Cl Br 0(CH2)4CH3 Cl H Cl Br N(CH3)2 CF3 H Cl Br N(CH3)2 Cl H Cl Br N(CH3)(CH2CH3) CF3 H Cl Br N(CH3)(CH2CH3) Cl H Cl Br N<CH2CH20CH2CH2) CF3 H Cl Br N{CH2CH2OCH2CH2) CF3 H Br I OMe CF3 H CF3 I OMe CF3 H Br I OEt CF3 H CF3 I OEt CF3 H Br I O-Z-Pr CF3 H CF3 I O-Z-Pr CF3 H Br I 0(CH2)4CH3 CF3 H CF3 I 0(CH2)4CH3 CF3 H Br I N(CH3)2 CF3 H CF3 I N(CH3)2 R2a R2b R2c X Y R2Ç X Y CF3 Η Br I N(CH3)(CH2CH3) CF3 H CF3 I N(CH3)(CH2CH3) CF3 Η Br I N{CH2CH2OCH2CH2) CF3 H CF3 I N(CH2CH2OCH2CH2) CF3 Η Η I OMe CF3 H CF3 Br OMe CF3 Η Η I OEt CF3 H CF3 Br OEt CF3 Η Η I 0-/-Pr CF3 H CF3 Br 0-/-Pr CF3 Η Η I 0(CH2)4CH3 CF3 H CF3 Br 0(CH2)4CH3 CF3 Η Η I N(CH3)2 CF3 H CF3 Br N(CH3)2 CF3 Η Η I N(CH3)(CH2CH3) CF3 H CF3 Br N(CH3)(CH2CH3) CF3 Η Η I N(CH2CH2OCH2CH2) CF3 H CF3 Br N(CH2CH2OCH2CH2) CF3 Η H Br OMe CF3 H CF3 Cl OMe CF3 Η H Br OEt CF3 H CF3 Cl OEt CF3 Η H Br 0-/-Pr CF3 H CF3 Ci O-Z-Pr CF3 Η H Br 0(CH2)4CH3 CF3 H CF3 C! 0(CH2)4CH3 CF3 Η H Br N(CH3)2 CF3 H CF3 C! N(CH3)2 CF3 Η H Br N(CH3)(CH2CH3) CF3 H CF3 C! N(CH3){CH2CH3) CF3 Η H Br N{CH2CH2OCH2CH2) CF3 H CF3 Ci N(CH2CH2OCH2CH2) CF3 Η H Cl OMe Cl Cl Cl I OMe CF3 Η H Cl OEt Cl Cl Cl I OEt CF3 Η H Cl 0-/-Pr Cl Cl Cl I O-Z-Pr CF3 Η H Cl 0(CH2)4CH3 Cl Cl Cl I 0(CH2)4CH3 CF3 Η H Cl N(CH3)2 Cl Cl Cl I N(CH3)2 CF3 Η H Cl N(CH3)(CH2CH3) Cl Cl Cl I N(CH3)(CH2CH3) CF3 Η H Cl N(CH2CH2OCH2CH2) Cl Cl Cl I N(CH2CH2OCH2CH2) CF3 H F I OMe Cl Cl Cl Br OMe CF3 H F I OEt Cl Cl Cl Br OEt CF3 H F I 0-/-Pr Cl Cl Cl Br 0-/-Pr CF3 H F I 0(CH2)4CH3 Cl Cl Cl Br 0(CH2)4CH3 CF3 H F I N(CH3)2 Cl Cl Cl Br N(CH3)2 CF3 H F I N(CH3)(CH2CH3) Cl Cl Cl Br N(CH3)(CH2CH3) CF3 H F I N(CH2CH2OCH2CH2) Cl Cl Cl Br N(CH2CH2OCH2CH2) CF3 H F Br OMe Cl F Cl I OMe R^a R2b X Y R?£ X Y CF3 H F Br OEt Cl F Ci I OEt CF3 H F Br O-Z-Pr Cl F Cl I 0-/-Pr CF3 H F Br 0(CH2)4CH3 Cl F Cl I 0(CH2)4CH3 CF3 H F Br N(CH3)2 Cl F Cl I N(CH3)2 CF3 H F Br N{CH3)(CH2CH3) Cl F Cl I N(CH3)(CH2CH3) CF3 H F Br N(CH2CH2OCH2CH2) Cl F Cl I N{CH2CH2OCH2CH2) CF3 H F Cl OMe Cl F Cl Br OMe CF3 H F Cl OEt Cl F Cl Br OEt CF3 H F Cl O-Z-Pr Cl F Cl Br 0-/-Pr CF3 H F Cl 0(CH2)4CH3 Cl F Cl Br 0(CH2)4CH3 CF3 H F Cl N(CH3)2 Cl F Cl Br N(CH3)2 CF3 H F Cl N(CH3)(CH2CH3) Cl F Cl Br N(CH3)(CH2CH3) CF3 H F Cl NÍCH2CH20CH2CH2) Cl F Cl Br N{CH2CH2OCH2CH2) Tabela 14 Zé ; e [Mg] é cloreto de isopropilmangésio. p2a R2b r2c χ γ ^2a p2b r2c χ γ Cl H Cl I OMe CF3 H Cl I OMe Cl H Cl I OEt CF3 H Cl I OEt Cl H Cl I O-Z-Pr CF3 H Cl I O-Z-Pr Cl H Cl I 0(CH2)4CH3 CF3 H Cl I 0(CH2)4CH3 Cl H Cl I N(CH3)2 CF3 H Cl I N(CH3)2 Cl H Cl I N(CH3)(CH2CH3) cf3 H Cl I N(CH3)(CH2CH3) Cl H Cl I N(CH2CH2OCH2CH2) CF3 H Cl I N(CH2CH2OCH2CH2) Cl H Cl Br OMe CF3 H Cl Br OMe Cl H Cl Br OEt CF3 H Cl Br OEt Cl H Cl Br O-Z-Pr CF3 H Cl Br O-Z-Pr Cl H Cl Br 0(CH2)4CH3 CF3 H Cl Br 0(CH2)4CH3 Cl H Cl Br N(CH3)2 CF3 H Cl Br N(CH3)2 r2s p2b r2c x γ R2a p2b r2c χ γ Cl H Cl Br N(CH3)(CH2CH3) CF3 H Cl Br N(CH3)(CH2CH3) Cl H Cl Br N(CH2CH2OCH2CH2) CF3 H Cl Br N(CH2CH2OCH2CH2) CF3 H Br I OMe CF3 H CF3 I OMe CF3 H Br I O Et CF3 H CF3 I OEt CF3 H Br I 0-/-Pr CF3 H CF3 I 0-/-Pr CF3 H Br I 0(CH2)4CH3 CF3 H CF3 I 0(CH2)4CH3 CF3 H Br I N(CH3)2 CF3 H CF3 I N(CH3)2 CF3 H Br I N(CH3)(CH2CH3) CF3 H CF3 I N(CH3)(CH2CH3) CF3 H Br I N4CH2CH2OCH2CH2) CF3 H CF3 I N{CH2CH2OCH2CH2) CF3 Η Η I OMe CF3 H CF3 Br OMe CF3 Η Η I OEt CF3 H CF3 Br OEt CF3 Η Η I O-Z-Pr CF3 H CF3 Br 0-/-Pr CF3 Η Η I 0(CH2)4CH3 CF3 H CF3 Br 0(CH2)4CH3 CF3 Η Η I N(CH3)2 CF3 H CF3 Br N(CH3)2 CF3 Η Η I N(CH3)(CH2CH3) CF3 H CF3 Br N{CH3)(CH2CH3) CF3 Η Η I N(CH2CH2OCH2CH2) CF3 H CF3 Br N<CH2CH2OCH2CH2) CF3 Η H Br OMe CF3 H CF3 Cl OMe CF3 Η H Br OEt CF3 H CF3 Cl OEt CF3 Η H Br 0-/-Pr CF3 H CF3 Cl 0-/-Pr CF3 Η H Br 0{CH2)4CH3 CF3 H CF3 Cl 0(CH2)4CH3 CF3 Η H Br N(CH3)2 CF3 H CF3 Cl N(CH3)2 CF3 Η H Br N(CH3)(CH2CH3) CF3 H CF3 Cl N(CH3)(CH2CH3) CF3 Η H Br N(CH2CH2OCH2CH2) CF3 H CF3 Cl N(CH2CH2OCH2CH2} CF3 Η H Cl OMe Cl Cl Cl I OMe CF3 Η H Cl OEt Cl Cl Cl I OEt CF3 Η H Cl 0-/-Pr Cl Cl Cl I 0-/-Pr CF3 Η H Cl 0(CH2)4CH3 Cl Cl Cl I 0(CH2)4CH3 CF3 Η H Cl N(CH3)2 Cl Cl Cl I N(CH3)2 CF3 Η H Cl N(CH3){CH2CH3) Cl Cl Cl I N(CH3)(CH2CH3) CF3 Η H Cl N(CH2CH2OCH2CH2) Cl Cl Cl I N(CH2CH2OCH2CH2) CF3 H F I OMe Cl Cl Cl Br OMe R2a R2b R2c X Y R^f R^ R^£ X Y CF3 H F I OEt Cl Cl Cl Br OEt CF3 H F I O-Z-Pr Cl Cl Cl Br O-Z-Pr CF3 H F I 0(CH2)4CH3 Cl Cl Cl Br 0(CH2)4CH3 CF3 H F I N(CH3)2 Cl Cl Cl Br N(CH3)2 CF3 H F I N(CH3)(CH2CH3) Cl Cl Cl Br N(CH3)(CH2CH3) CF3 H F I N{CH2CH2OCH2CH2) Cl Cl Cl Br N(CH2CH2OCH2CH2) CF3 H F Br OMe Cl F Cl I OMe CF3 H F Br OEt Cl F Cl I OEt CF3 H F Br O-Z-Pr Cl F Cl I 0-/-Pr CF3 H F Br 0(CH2)4CH3 Cl F Cl I 0(CH2)4CH3 CF3 H F Br N(CH3)2 Cl F Cl I N(CH3)2 CF3 H F Br N{CH3)(CH2CH3) Cl F Cl I N(CH3)(CH2CH3) CF3 H F Br N{CH2CH2OCH2CH2) Cl F Cl I N{CH2CH2OCH2CH2) CF3 H F Cl OMe Cl F Cl Br OMe CF3 H F Cl OEt Cl F Cl Br OEt CF3 H F Cl 0-/'-Pr Cl F Cl Br 0-/-Pr CF3 H F Cl 0(CH2)4CH3 Cl F Cl Br 0(CH2)4CH3 CF3 H F Cl N(CH3)2 Cl F Cl Br N(CH3)2 CF3 H F Cl N(CH3)(CH2CH3) Cl F Cl Br N(CH3)(CH2CH3) CF3 H F Cl N{CH2CH2OCH2CH2) Cl F Cl Br N(CH2CH2OCH2CH2) Os compostos a seguir de fórmula 3 definidos nas Tabela 15 são de atenção particular como intermediários para a preparação dos compostos correspondentes de fórmula 1 conforme mostrado nos Esquemas 1, 1a e 1b por meio dos procedimentos descritos na presente invenção junto com os 5 métodos conhecidos na técnica.
Tabela 15 r£ r5 CH2CH3 CH2-c-Pr CH2CH2S02Et CH2-/-Pr CH2CH2SMe CH2CH2S02(n-Pr) CH2CH2CI CH(Me)CH2SMe CH2CH2CH2S02Et CH2CH2OH CH2CH2CH2SMe CH2C(0)NH(Me) CH(Me)CH2OH CH2CH2S(0)Me CH2C(0)NH(n-Pr) CH2CH(Me)OH CH(Me)CH2S(0)Me CH2C(0)NH(s-Bu) CH2C(Me)2OH CH2CH2CH2S(0)Me CH2C(0)NMe2 CH2CH2CH2OH CH2CH2S02Me CH2C<0)NMe(Et) CH2C(Me)2CH2OH CH(Me)CH2S02Me CH(Me)C(0)NH(Me) CH2CH2CH(Me)OH CH2CH2CH2S02Me CH(Me)C(0)NH(Et) CH2C{0)N(H)Et CH2C(0)N(H)CH2CF3 CH(Me)C(0)NH(/7-Pr) CH2C(0)N(H)-/-Pr CH(Me)C(0)N(H)CH2CF3 CH(Me)C(0)NH{/-Pr) CH2C(0)N(H)CH2-/-Pr CH2C(0)N(H)CH2CH2SMe CH(Me)C(0)NH(s-Bu) CH(Me)C(0)N(H)CH2-/-Pr CH2C(0)N(H)CH2CH2S02Me CH2C(0)NHCH2CHF2 CH2C(0)N(H)CH2CH2CI CH2C{0)NHCH2CH2CF3 CH(Me)C(0)N(H)CH2CH2CI CH2CH2SEt CH2C(0)NHCH(Me)CF3 CH2C(0)N(H)CH2CH2F CH2CH2S(fl-Pr) CH2C(0)NHCH2CH(Me)CF3 CH(Me)C(0)N(H)CH2CH2F CH2CH2CH2SEt CH(Me)C(0)NHCH2CHF2 CH2CF3 CH2CH2S(0)Et CH(Me)C(0)NHCH2CH2CF3 CH2-(2-Py) CH2CH2S(0)(/7-Pr) CH(Me)C(0)NHCH(Me)CF3 CH2-(4-Thz) CH2CH2CH2S(0)Et CH(Me)C(0)NHCH2CH(Me)CF3 Reivindicações

Claims (22)

1. MÉTODO PARA PREPARAR UM COMPOSTO de fórmula 1 em que Z é fenil opcionalmente substituído; e Q é fenil ou 1-naftalenil, cada um opcionalmente substituído; caracterizado pelo fato de que compreende destilar água de uma mistura que compreende um composto de fórmula 2 2 um composto de fórmula 3 ó uma base que compreende ao menos um composto selecionado do grupo consistindo em hidróxidos de metal alcalino terroso de fórmula 4 M(OH)2 4 em que M é Ca, Sr ou Ba, carbonatos de metal alcalino de fórmula 4a (M:')2C03 4a em que M^ é Li, Na ou K, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, e um solvente aprótico capaz de formar um azeótropo com baixo ponto de ebulição com água.
2. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a base compreende um hidróxido de metal alcalino terroso de fórmula 4 e a mistura compreende ainda um solvente aprótico polar.
3. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que M é Ca.
4. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o solvente aprótico polar compreende Λ/,/V-dimetilformamida.
5. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o solvente aprótico capaz de formar um azeótropo com baixo ponto de ebulição com água compreende ferc-butil metil éter.
6. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a base compreende um carbonato de metal alcalino de fórmula 4a.
7. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que M^ é K.
8. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a base compreende 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, ou uma mistura dos mesmos.
9. MÉTODO, de acordo com uma das reivindicações 6, 7 ou 8, caracterizado pelo fato de que o solvente aprótico capaz de formar um azeótropo com baixo ponto de ebulição com água compreende acetonitrila.
10. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Z é fenil opcionalmente substituído por até 5 substituintes selecionados independentemente de R2; Q é fenil ou 1-naftalenil, cada um opcionalmente substituído por até quatro substituintes selecionados independentemente de R3; cada R2 é independentemente halogênio, alquil Ο-ι-Οβ, haloalquil C-|-C0, alcóxi Ci-C0, haloalcóxi C-|-C0, alquiltio 0-)-00, haloalquiltio C-j-C©, alquilamino 0-)-00, dialquilamino C2-C0, -CN ou -NO2; cada é independentemente halogênio, alquil 0-)-00, haloalquil C-1-C0, alquenil C2-C0, haloalquenil C2-C0, alquinil 02-0©, haloalquinil C3-00, cicloalquil C3-C0, halocicloalquil C3-C0, alcóxi 0-)-00, haloalcóxi C-j-C©, alquiltio 0-)-00, alquilcarbonil C2-C7, haloalquilcarbonil C2-C7, haloalquiltio C1-C0, alquilsulfinil C^-C©, haloalquilsulfinil 0-)-00, alquilsulfonil C-|-C0, haloalquilsulfonil 0-1-00, -N(R4)R5, -C(=W)N(R4)R5, -C(=W)0R5, -CN, -0R11 ou -NO2; ou um anel fenil ou um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 5 ou 6 membros, cada anel opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de halogênio, alquil 0-)-00, haloalquil 0-)-00, cicloalquil C3-C0, halocicloalquil C3-C0, alcóxi 0-)-00, haloalcóxi C-j-C©, alquiltio 0-)-00, haloalquiltio C-j-00, alquilsulfinil 0-)-00, haloalquilsulfinil 0-)-00, alquilsulfonil 0-)-00, haloalquilsulfonil C-j-C©, -CN, -NO2, -N(R4)R5, -C(=W)N(R4)R5, -C(=0)0R5 e R7; cada R4 é independentemente H, alquil 0-)-00, alquenil C2-C0, alquinil C2-C0, cicloalquil C3-C0, alquilcicloalquil C4-C7, cicloalquilalquil C4-C7, alquilcarbonil C2-C7 ou alcóxicarbonil C2-C7; cada RS é independentemente H; ou alquil C-j-C©, alquenil C2-00, alquinil C2-C0, cicloalquil C3-C0, alquilcicloalquil C4-C7 ou cicloalquilalquil C4-C7, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R^; cada R6 é independentemente halogênio, alquil C-|-C0, alcóxi C-|-C0, alquiltio C-|-C0, alquilsulfinil C-j-C©, alquilsulfonil C-j-C©, alquilamino 0-)-00, dialquilamino C2-C8, cicloalquilamino C3-C0, alquilcarbonil C2-C7, alcóxicarbonil C2-C7, alquilaminocarbonil C2-C7, dialquilaminocarbonil C3-Cg, haloalquilcarbonil C2-C7, haloalcóxicarbonil C2-C7, haloalquilaminocarbonil C2-C7, halodialquilaminocarbonil C3-C9, -OH, -NH2, -CN ou -NO2; ou Q1; cada R? é independentemente um anel fenil ou um anel piridinila, cada anel opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R8; cada R8 é independentemente halogênio, alquil C-j-Cg, haloalquil C1-C5, alcóxi C-i-Cg, haloalcóxi C-j-Cg, alquiltio C-|-Cg, haloalquiltio C-|-Cg, alquilsulfinil C-|-Cg, haloalquilsulfinil C^-Cg, alquilsulfonil C-j-Cg, haloalquilsulfonil C<|-Cg, alquilamino C^-Cg, dialquilamino C2-Cg, alquilcarbonil C2-C4, alcóxicarbonil C2-C4, alquilaminocarbonil C2-C7, dialquilaminocarbonil C3-C7, -OH, -NH2, -C(=0)0H, -CN ou -NO2; cada é independentemente um anel fenil ou um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 5 ou 6 membros, cada anel opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de halogênio, alquil C-j-Cg, haloalquil C-j-Cg, cicloalquil C3-Cg, halocicloalquil C3-Cg, alcóxi C-i-Cg, haloalcóxi C-|-Cg, alquiltio C\-Cg, haloalquiltio Ci-Cg, alquilsulfinil C-|-Cg, haloalquilsulfinil C-^-Cg, alquilsulfonil C^-Cg, haloalquilsulfonil C-j-Cg, alquilamino C-j-Cg, dialquilamino C2-Cg, -CN, -NO2, -C(=W)N(R9)R10 e -C(=O)ORl0; cada R^ é independentemente H, alquil C^-Cg, haloalquil C^-Cg, alquenil C2~Cg, alquinil C2~Cg, cicloalquil Cg-Cg, alquilcicloalquil C4-C7, cicloalquilalquil C4-C7, alquilcarbonil C2-C7 ou alcóxicarbonil C2-C7; cada R10 é independentemente H; ou alquil C-i-Cg, haloalquil C-|-Cg, alquenil C2~Cg, alquinil C2~Cg, cicloalquil Cg-Cg, alquilcicloalquil C4-C7 ou cicloalquilalquil C4-C7; cada R11 é independentemente H; ou alquenil C2~Cg, alquinil C2~Cg, cicloalquil C3~Cg, alquilcicloalquil C4-C7, cicloalquilalquil C4-C7, alquilcarbonil C2-C7. alcóxicarbonil C2-C7, alquilsulfonil Ci-Cg ou haloalquilsulfonil C-j-Cg; e cada W é independentemente O ou S.
11. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que Qé Zé R2a é halogênio, haloalquil C1-C2 ou haloalcóxi C1-C2; R2b é H, halogênio ou ciano; R2c é H, halogênio ou CF3; R3 é C(0)N(R4)R5 ou C(0)0R5a; R^ é H, alquilcarbonil C2-C7 ou alcóxicarbonil C2-C7; e R5 é alquil C-|-Cg ou haloalquil Ci~Cg, cada um substituído por um substituinte selecionado independentemente de hidróxi, alcóxi C-|-Cg, alquiltio C-i-Cg, alquilsulfinil C-|-Cg, alquilsulfonil Ci-Cg, alquilaminocarbonil C2-C7, dialquilaminocarbonil C3-C9, haloalquilaminocarbonil C2-C7 e halodialquilaminocarbonil C3-C9; e R^a é alquil C-j-Cg, alquenil C2~Cg ou alquinil C2-Cg, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de halogênio, alcóxi C1-C2 e fenil opcionalmente substituído por até 5 substituintes selecionados de halogênio e alquil C1-C3.
12. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Z é fenil opcionalmente substituído por até 5 substituintes selecionados independentemente de R2; e cada R2 é independentemente F, Cl, Br, alquil C-j-Cg, fluoroalquil Ci~Cg, alcóxi Ci~Cg, fluoroalcóxi C-|-Cg, alquiltio Ci-Cg ou fluoroalquiltio Ci-Cg; compreendendo ainda preparar 0 composto de fórmula 2 através da (1) formação de uma mistura de reação compreendendo um reagente de Grignard derivado de um composto de fórmula 5 z-x 5 em que X é Cl, Br ou I, mediante o contato do composto de fórmula 5 com (a) magnésio metálico, ou (b) um haleto de alquil magnésio na presença de um solvente etéreo; e então (2) colocar a mistura de reação em contato com um composto de fórmula 6 6em que YéOR11 ou NR12r13; R11 é alquil C1-C5; e r12 e r13 São, independentemente, alquil C1-C2; ou r12 e R13 são tomados em conjunto como -CH2CH2OCH2CH2-.
13. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que Z é » R2a é p, Cl, Br, fluoroalquil C1-C2 ou fluoroalcóxi C1-C2; R2b é H, F, Cl ou Br; e R2céH, F, Cl, Br ou CF3.
14. MÉTODO PARA PREPARAR UM COMPOSTO de fórmula 2 2 em que Z é fenil opcionalmente substituído por até 5 substituintes selecionados independentemente de R2; e cada R2 é independentemente F, Cl, Br, alquil C-i-Cg, fluoroalquil alcóxi C-i-Cg, fluoroalcóxi C-j-Cg. alquiltio C-j-Ce ou fluoroalquiltio Ci-Ce; caracterizado pelo fato de que compreende (1) formar uma mistura de reação compreendendo um reagente de Grignard derivado de um composto de fórmula 5 z-x 5 em que X é I, mediante o contato do composto de fórmula 5 com (a) magnésio metálico, ou (b) um haleto de alquil magnésio na presença de um solvente etéreo; e então (2) colocar a mistura de reação em contato com um composto de fórmula 6 Vem que Yé OR11 ou Nr12r13; r11 é alquil C1-C5; e R12 e r13 são, independentemente, alquil C1-C2; ou R^2 e R13 são tomados em conjunto como -CH2CH2OCH2CH2-.
15. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que Z é R2a é F, Cl, Br, fluoroalquil C1-C2 ou fluoroalcóxi C1-C2; R2b @ H, F, Cl ou Br; e R2céH, F, Cl, Br ou CF3,
16. MÉTODO PARA PREPARAR UM COMPOSTO de fórmula 7 7em que Z é fenil opcionalmente substituído; e Q é fenil ou 1-naftalenil, cada um opcionalmente substituído; com o uso de um composto de fórmula 1 caracterizado pelo fato de que 0 dito composto de fórmula 1 é preparado por meio do método conforme definido na reivindicação 1.
17. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que ; Qé R2a é haiogênio, haloalqui! C1-C2 ou haloalcóxi C1-C2; R2b é H, haiogênio ou ciano; r2c é H, haiogênio ou CF3; R4 é H, alquilcarbonil C2-C7 ou alcóxicarbonil C2-C7; e R5 é alquil C-j-Cg ou haloalquil Ci-Cg, cada um substituído por um substituinte selecionado independentemente de hidróxi, alcóxi C-j-Cg, alquiltio C-i-Cg, aiquiisulfinil C^-Cg, alquilsulfonil Ci-Cg, alquilaminocarbonil C2-C7, dialquiiaminocarbonil C3-C9, haloalquilaminocarbonil C2-C7 e halodialquilaminocarbonil C3-C9.
18. MÉTODO PARA PREPARAR UM COMPOSTO de fórmula 7 7 em que Z é fenil opcionalmente substituído; e Q é fenil ou 1-naftaienil, cada um opcionalmente substituído; com o uso de um composto de fórmula 1 caracterizado pelo fato de que é usado como o dito composto de fórmula 1, um composto de fórmula 1 preparado por meio do método conforme definido na reivindicação 1.
19. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que Zé ; Qé R2a é halogênio, haloalquil C1-C2 ou haloalcóxi C1-C2; R^b é H, halogênio ou ciano; R2c é H, halogênio ou CF3; r4 é H, alquilcarbonil C2—C7 ou alcóxicarbonil C2—C7; e R5 é alquil C-i-Cg ou haloalquil C^-Cq, cada um substituído por um substituinte selecionado independentemente de hidróxi, alcóxi C-i-Cg, alquiltio alquilsulfinil C-|-C6, alquilsulfonil C1-C6, alquilaminocarbonil C2-C7, dialquilaminocarbonil C3-C9, haloalquilaminocarbonil C2-C7 e halodialquilaminocarbonil C3-C9.
20. COMPOSTO, caracterizado pelo fato de ser de fórmula 2 2 em que Zé » R2a é CF3; R2b é H ou halogênio; e r2c é halogênio.
21. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo em 1-[3-cloro-5-(trifluorometil)]-2,2,2-trifluoroetanona; e 1-[3-bromo-5-(trifluorometil)]-2,2,2-trifluoroetanona.
22. COMPOSTO, caracterizado pelo fato de ser 1-cloro-3-iodo-5-(trifluorometil)benzeno.
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