[go: up one dir, main page]

MX2010011014A - Metodo para preparar chalconas de 3-trifluorometilo. - Google Patents

Metodo para preparar chalconas de 3-trifluorometilo.

Info

Publication number
MX2010011014A
MX2010011014A MX2010011014A MX2010011014A MX2010011014A MX 2010011014 A MX2010011014 A MX 2010011014A MX 2010011014 A MX2010011014 A MX 2010011014A MX 2010011014 A MX2010011014 A MX 2010011014A MX 2010011014 A MX2010011014 A MX 2010011014A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
modality
halogen
Prior art date
Application number
MX2010011014A
Other languages
English (en)
Inventor
Gary David Annis
Original Assignee
Du Pont
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Du Pont filed Critical Du Pont
Publication of MX2010011014A publication Critical patent/MX2010011014A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/455—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation with carboxylic acids or their derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/80—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/35—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions not affecting the number of carbon or of halogen atoms in the reaction
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
    • C07C209/74—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton by halogenation, hydrohalogenation, dehalogenation, or dehydrohalogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/14—Preparation of carboxylic acid amides by formation of carboxamide groups together with reactions not involving the carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C25/00—Compounds containing at least one halogen atom bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C25/02—Monocyclic aromatic halogenated hydrocarbons
    • C07C25/13—Monocyclic aromatic halogenated hydrocarbons containing fluorine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/813—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/38—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Se describe un método para preparar un compuesto de la Fórmula 1, en donde Q y Z son tal como se define en la descripción; el método comprende destilar agua de una mezcla que comprende un compuesto de la Fórmula 2, un compuesto de la Fórmula 3, una base que comprende por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de hidróxidos de metales alcalinotérreos de la Fórmula 4, en donde M es Ca, Sr o Ba, carbonatos de metales alcalinos de la Fórmula 4a, en donde M1 es Li, Na o K, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7- eno y un solvente aprótico con la capacidad de formar un azeótropo de bajo punto de ebullición con agua. (Ver fórmulas 1, 2, 3, 4, 4a) Además, se describe un método para preparar un compuesto de la Fórmula 2; el método comprende (1) formar una mezcla de reacción que comprende un reactivo de Grignard que se deriva al poner en contacto un compuesto de la Fórmula 5, en donde X es Cl, Br o I, con metal magnesio o un haluro de alquilmagnesio en presencia de un solvente etéreo y después (2) poner en contacto la mezcla de reacción con un compuesto de la Fórmula 6, en donde Y es OR11 o NR12R13 y R11, R12 y R13 son tal como se define en la descripción. (Ver fórmulas 5, 6) Adicionalmente, se describe un método para preparar un compuesto de la Fórmula 7, en donde Q y Z son tal como se definen en la descripción, con el uso de un compuesto de la Fórmula 1; el método se caracteriza por la preparación del compuesto de la Fórmula 1 mediante el método descrito anteriormente o por el uso de un compuesto de la Fórmula 1 preparado mediante el método descrito anteriormente. (Ver fórmula 7).

Description

METODO PARA PREPARAR CHALCONAS DE 3 -TRIFLUOROMETILO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un método para preparar chalconas de 3 - trif luorometilo e intermedios de t r i f luoroace t i lo . La presente invención también se relaciona con compuestos novedosos de t ri f luoroace t i lo y halo útiles como materias primas e intermedios para el método mencionado anteriormente.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de la Fórmula 1 en donde Z es fenilo opcionalmente sustituido; y Q es fenilo o 1 -naftalenilo , cada uno está opcionalmente sustituido; que comprende agua destilada de una mezcla que comprende un compuesto de la Fórmula 2 Ref . :213941 un compuesto de la fórmula 3 una base que comprende por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de hidróxidos de metales alcalinotérreos de la Fórmula 4 M(OH)2 4 en donde M es Ca, Sr o Ba, carbonatos de metales alcalinos de la Fórmula 4a (M')2C03 4a en donde M1 es Li, Na o K, 1 , 5-diazabiciclo [4.3.0] ???-5-eno y 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7 -eno y un solvente aprótico con la capacidad de formar un azeótropo de bajo punto de ebullición con agua.
La presente invención también proporciona un método para preparar un compuesto de la Fórmula 2, en donde Z es fenilo opcionalmente sustituido; el método comprende (1) formar una mezcla de reacción que comprende un reactivo de Grignard derivado de un compuesto de la Fórmula 5 z-x 5 en donde X es Cl, Br o I , al poner en contacto el compuesto de la Fórmula 5 con (a) metal magnesio, o (b) un haluro de alquilmagnesio en presencia de un solvente etéreo; y después (2) poner en contacto la mezcla de reacción con un compuesto de la Fórmula 6 6 en donde Y es OR11 o NR12R13; R11 es alquilo de C^-Cs; y R12 y R13 son independientemente alquilo de Ci-C2; o R12 y R13 se toman juntos como -CH2CH20CH2CH2- .
La presente invención también proporciona un método para preparar un compuesto de la Fórmula 2, en donde Z es fenilo opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R2 ; y cada R2 es independientemente F, Cl, Br, alquilo de Ci-C6, fluoroalquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, fluoroalcoxi de Ci-C6, alquiltio de Ci-C6 o fluoroalquiltio de Ci-C6; el método comprende formar una mezcla de reacción que comprende un reactivo de Grignard derivado de un compuesto de la Fórmula 5 Z-X 5 en donde X es I , al poner en contacto el compuesto de la Fórmula 5 con a) metal magnesio, o b) un haluro de alquilmagnesio en presencia de un solvente etéreo; y después poner la mezcla de reacción en contacto con un compuesto de la Fórmula 6 6 en donde Y es OR11 O NR12R13; R11 es alquilo de Ci-C5; y R12 y R13 son independientemente alquilo de Ci-C2; o R12 y R13 se toman juntos como - CH2CH2OCH2CH2- .
La presente invención también se relaciona con el método descrito anteriormente para preparar un compuesto de la Fórmula 1 de un compuesto de la Fórmula 2 y un compuesto de la Fórmula 3, en donde el método se caracteriza, además', por la preparación del compuesto de la Fórmula 2 de los compuestos de las Fórmulas 5 y 6, mediante el método descrito anteriormente.
La presente invención también se relaciona con un método para preparar un compuesto de la Fórmula 7 Z es fenilo opcionalmente sustituido; y Q es fenilo o 1-naftalenilo, cada uno está opcionalmente sustituido; con el uso de un compuesto de la Fórmula 1. El método se caracteriza porque (a) el compuesto de la Fórmula 1 se prepara mediante el método descrito anteriormente, o (b) se usa un compuesto de la Fórmula 1 preparado mediante el método descrito anteriormente como el compuesto de la Fórmula 1.
La presente invención se relaciona, además, con compuestos novedosos de las Fórmulas 2 y 5, útiles como materias primas para los métodos descritos anteriormente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se usa en la presente descripción, los términos "comprende", "que comprende", "incluye", "que incluye", "tiene", "que tiene", "contiene" o "que contiene", o cualquier otra variante de éstos, pretenden abarcar una inclusión no excluyente. Por ejemplo, una composición, una mezcla, proceso, método, artículo o aparato que comprende una lista de elementos no se limita necesariamente sólo a esos elementos, sino que puede incluir otros que no estén expresamente listados o sean inherentes a tal composición, mezcla, proceso, método, artículo, o aparato. Además, a menos que se especifique expresamente lo contrario, la disyunción se relaciona con un "o" incluyente y no con un "o" excluyente. Por ejemplo, una condición A o B se satisface mediante cualquiera de los siguientes criterios: A es verdadero (o actual) y B es falso (o no actual) , A es falso (o no actual) y B es verdadero (o actual) , y tanto A como B son verdaderos (o actuales) .
Asimismo, los artículos indefinidos "un (a)" y "unos (as)" que preceden un elemento o componente de la invención están previstos para ser no restrictivos con respecto a la cantidad de instancias (es decir, incidencias) del elemento o componente. Por consiguiente, "un (a)" o "unos (as)" deben interpretarse para incluir uno o por lo menos uno, y la forma singular de la palabra del elemento o componente también incluye el plural, a menos que el número obviamente indique que es singular.
En las menciones anteriores, el término "alquilo", usado solo o en palabras compuestas, tales como "alquiltio" o "haloalquilo", incluye alquilos de cadena lineal o ramificada, tales como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo o los diferentes isómeros de butilo, pentilo o hexilo.
"Alcoxi" incluye, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propiloxi, isopropiloxi y los diferentes isómeros de butoxi , pentoxi y hexiloxi . "Alquiltio" incluye porciones alquiltio de cadena lineal o ramificada, tales como metiltio, etiltio y los diferentes isómeros de propiltio, butiltio, pentiltio y hexiltio. "Alquilsulfinilo" incluye ambos enantiómeros de un grupo alquilsulfinilo . Los ejemplos de "alquilsulfinilo" incluyen CH3S(0)-, CH3CH2S(0)-, CH3CH2CH2S (0) - , (CH3) 2CHS (0) - y los diferentes isómeros de butilsulfinilo, pentilsulfinilo y hexilsulfinilo . Los ejemplos de "alquilsulfonilo" incluyen CH3S(0)2-, CH3CH2S(0)2-, CH3CH2CH2S(0)2-, (CH3) 2CHS (0) 2- y los diferentes isómeros de butilsulfonilo, pentilsulfonilo y hexilsulfonilo . El "alquilamino", "dialquilamino" y similares se definen análogamente a los ejemplos anteriores.
"Cicloalquilo" incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El término "alquilcicloalquilo" indica una sustitución alquilo en una porción cicloalquilo e incluye, por ejemplo, etilciclopropilo, i-propilciclobutilo, 3-metilciclopentilo y 4 -metilciclohexilo . El término "cicloalquilalquilo" indica una sustitución cicloalquilo en una porción alquilo. Ejemplos de "cicloalquilalquilo" incluyen ciclopropilmetilo , ciclopentiletilo y otras porciones cicloalquilo enlazadas a grupos alquilo de cadena recta o ramificada.
El término "halógeno", ya sea solo o en palabras compuestas, tales como "haloalquilo", o cuando se usa en descripciones tales como "alquilo sustituido con halógeno" incluye flúor, cloro, bromo o yodo. Además, cuando se usa en palabras compuestas tales como "haloalquilo", o cuando se usa en descripciones tales como "alquilo sustituido con halógeno", el alquilo puede estar parcial o totalmente sustituido con átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes. De manera similar, "fluoroalquilo" se refiere a que el alquilo puede estar parcial o totalmente sustituido con átomos de flúor. Los ejemplos de "haloalquilo" o "alquilo sustituido con halógeno" incluyen F3C-, ClCH2-, CF3CH2- y CF3CC12-. Los términos "halocicloalquilo", "haloalcoxi", "haloalquiltio", "haloalquilsulfinilo", "haloalquilsulfonilo" y similares se definen análogamente al término "haloalquilo" . Los ejemplos de "haloalcoxi" incluyen CF30-, CC13CH20- , HCF2CH2CH20- y CF3CH20- . Los ejemplos de "haloalquiltio" incluyen CC13S-, CF3S-, CC13CH2S-y C1CH2CH2CH2S- . Los ejemplos de "haloalquilsulfinilo" incluyen CF3S(0)-, CC13S(0)-, CF3CH2S(0)- y CF3CF2S (O) - . Los ejemplos de "haloalquilsulfonilo" incluyen CF3S(0)2-, CC13S(0) -, CF3CH2S(0)2-y CF3CF2S (0) 2- . El término "halodialquilamino" indica dialquilamino, en donde por lo menos uno de los componentes amino se sustituye con por lo menos un halógeno. Los ejemplos de "halodialquilamino" incluyen CH2C1CH2N (CH3) - y (CF3CH2) 2N- .
"Alquilcarbonilo" indica porciones alquilo de cadena recta o ramificada enlazadas a una porción C(=0) . Algunos ejemplos de "alquilcarbonilo" incluyen CH3C(=0)-, CH3CH2CH2C (=0) - y (CH3) 2CHC (=0) - . Algunos ejemplos de "alcoxicarbonilo" incluyen CH30C (=0) - , CH3CH2OC (=0) - , CH3CH2CH2OC (=0) - , (CH3) 2CH0C (=0) - y los diferentes isómeros de butoxi- o pentoxicarbonilo .
En la presente descripción y reivindicaciones, los radicales "S02" y S(0)2" se refieren a sulfonilo, "-CN" se refiere a ciano, "-N02" se refiere a nitro y "-0H" se refiere a hidroxi .
La cantidad total de átomos de carbono en un grupo sustituyente se indica con el prefijo "Cj.-Cj", en donde i y j son números de 1 a 9. Por ejemplo, alquilsulfonilo de Ci-C4 indica de metilsulfonilo a butilsulfonilo, que incluye posibles isómeros. Alcoxicarbonilo de C2 indica CH30C(0)-; alcoxicarbonilo de C3 indica CH3CH2C (O) - ; y alcoxicarbonilo de C4 incluye (CH3) 2CHC (O) - y CH3CH2CH2C (O) - .
Cuando un compuesto se sustituye con un sustituyente que comprende un subíndice que indica que la cantidad de sustituyentes puede exceder 1, los sustituyentes (cuando exceden 1) se seleccionan independientemente del grupo de sustituyentes definidos, por ejemplo, para (Rv)r en U-l de la Exhibición 1, r es l, 2, 3, 4 ó 5. Cuando un grupo contiene un sustituyente que puede ser hidrógeno (por ejemplo, -NR4R5 en la definición de R3, en donde R4 o R5 puede ser hidrógeno en la Modalidad 2) , entonces cuando este sustituyente se toma como hidrógeno, se reconoce que es equivalente al grupo que no se sustituye. Cuando se indica que un grupo variable está opcionalmente unido a una posición, por ejemplo, (Rv)r en U-41 de la Exhibición 1, en donde r puede ser 0, entonces en esa posición puede haber hidrógeno aun cuando no se haya indicado en la definición del grupo variable. Cuando se dice que una o más posiciones en un grupo "no están sustituidas" o son "no sustituidas", entonces los átomos de hidrógeno están unidos para ocupar cualquier valencia libre.
Los términos "anillo heterocíclico" o "heterociclo" indican un anillo o sistema de anillos en el cual por lo menos un átomo que forma la cadena principal del anillo no es carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre. Típicamente, un anillo heterocíclico contiene no más de 4 nitrógenos, no más de 2 oxígenos y no más de 2 azufres. El término "miembro del anillo" se refiere a un átomo u otra porción (por ejemplo, C(=0), C(=S), S(0) o S(0)2) que forma la cadena principal de un anillo. A menos que se indique de otra manera, un anillo heterocíclico puede ser un anillo saturado, parcial o completamente insaturado, además, un anillo heterocíclico insaturado puede ser parcial o completamente insaturado. Por lo tanto, la mención de "anillo heterocíclico" sin indicar si es saturado o insaturado es sinónima de la mención de "anillo heterocíclico saturado o insaturado". Cuando un anillo heterocíclico insaturado cumple con la regla de Hückel, entonces el anillo también se denomina "anillo heteroaromático" o "anillo heterocíclico aromático". "Aromático" indica que cada uno de los átomos del anillo se encuentra prácticamente en el mismo plano y tiene un orbital -p perpendicular al plano del anillo y que los electrones n (4n + 2), en donde n es un entero positivo, están asociados con el anillo para cumplir la regla de Hückel. A menos que se indique de otra manera, los anillos heterocíclicos y los sistemas de anillos pueden estar unidos mediante cualquier carbono o nitrógeno disponible mediante el reemplazo de un hidrógeno en el carbono o nitrógeno .
El término "opcionalmente sustituido", en relación con fenilo o 1-naftalenilo en las definiciones de Z y Q, se refiere a grupos que son no substituidos o que tienen por lo menos un sustituyente que no es hidrógeno. Como Z y Q se encuentran en la periferia de las porciones de las moléculas que experimentan la reacción en los métodos presentes, una amplia variedad tanto de cantidades como de tipos de sust ituyentes es compatible con los presentes métodos. Como se usa en la presente descripción se debe aplicar las siguientes definiciones, a menos que se indique de otra manera. El término "opcionalmente sustituido" se usa indistintamente con la frase "sustituido o no sustituido" o con el término "(no) sustituido". A menos que se indique de otra manera, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cada sustitución es independiente de la otra.
Cuando R3 o Q1 es un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 ó 6 miembros, puede estar unido al resto de la Fórmula 1 mediante cualquier átomo del anillo de carbono o nitrógeno, a menos que se describa de otra manera. Como se indica en la Modalidad IB, R3 o Q1 puede ser (entre otros) fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes , tal como se define en la Modalidad IB. Un ejemplo de fenilo opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes es el anillo que se ilustra como U-l en la Exhibición 1, en donde Rv es tal como se define en la Modalidad IB para R3 o Q1 y r es un entero de 0 a 5.
Como se indicó ante iormente, R3 o Q1 puede ser (entre otros) un anillo heterocíel ico de 5 ó 6 miembros que puede ser saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo de sustituyentes, tal como se define en la Modalidad 2. Los ejemplos de un anillo heterocíclico aromático insaturado, de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes incluyen los anillos U-2 a U-61 que se ilustran en la Exhibición 1, en donde Rv es cualquier sust ituyente , tal como se define en la Modalidad 2 para R3 o Q1 y r es un entero de 0 a 4 limitado por la cantidad de posiciones disponibles en cada grupo U. Dado que U-29, U-30, U-36, U-37, U-38, U-39, U-40, U-41, U-42 y U-43 tienen solamente una posición disponible, en estos grupos U r está limitado a los enteros 0 ó 1, y r es 0 significa que el grupo U no está sustituido y que un hidrógeno está presente en la posición indicada por (Rv)r.
?? U-31 U-32 U-33 U-34 U-35 U-36 U-37 U-38 U-39 U-40 U-41 U-42 U-43 U-44 U-45 U-46 U-47 U-48 U-49 U-50 U-61 Nótese que cuando R3 o Q1 es un anillo heterocíclico no aromático, saturado o insaturado, de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes, tal como se define en la Modalidad 2 para R3 o Q1, uno o dos miembros del anillo de carbono del heterociclo pueden estar, opcionalmente, en la forma oxidada de una porción carbonilo.
Algunos ejemplos de un anillo heterocíclico saturado o no aromático insaturado de 5 ó 6 miembros incluyen los anillos G-l a G-35 como se ilustran en la Exhibición 2. Debe mencionarse que cuando el punto de unión en el grupo G se ilustra como un punto flotante, el grupo G puede unirse al resto de la Fórmula 1 a través de cualquier carbono o nitrógeno disponible del grupo G mediante el reemplazo de un átomo de hidrógeno. Los sustituyentes opcionales que corresponden a Rv se pueden unir a cualquier carbono o nitrógeno disponible mediante el reemplazo de un átomo de hidrógeno. Para estos anillos G, r es, generalmente, un entero de 0 a 4 , limitado por el número de posiciones disponibles en cada grupo G.
Note que cuando R3 o Q1 comprende un anillo seleccionado de G-28 a G-35, G2 se selecciona de 0, S o N. Note que cuando G2 es N, el átomo de nitrógeno puede completar su valencia por medio de sustitución, ya sea con H o con los otros sustituyentes que corresponden a Rv, tal como se define en la Modalidad IB.
G-31 G-32 G-33 G-34 G-35 Debe mencionarse que cuando Rv es H y está unido a un átomo, se considera que ese átomo no está sustituido. Los átomos de nitrógeno que requieren sustitución para completar su valencia están sustituidos con H o Rv. Debe mencionarse que cuando el punto de unión entre (Rv)r y el grupo U se ilustra como un punto flotante, (Rv)r puede estar unido a cualquier átomo de carbono o de nitrógeno disponible del grupo U. Debe mencionarse que cuando el punto de unión en el grupo U se ilustra como un punto flotante, el grupo U puede unirse al resto de la Fórmula 1 a través de cualquier carbono o nitrógeno disponible del grupo U mediante el reemplazo de un átomo de hidrógeno. Debe mencionarse que algunos grupos U pueden sustituirse solamente con menos de 4 grupos Rv (por ejemplo, U-2 a U-5, U-7 a U-48 y U-52 a U-61) .
En la técnica se conoce una amplia variedad de métodos de síntesis para facilitar la preparación de anillos heterocíclicos aromáticos y no aromáticos; Para revisiones más extensas, véase la colección de ocho volúmenes de Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky y C. W. Rees, editores en jefe, Pergamon Press, Oxford, 1984 y la serie de doce volúmenes de Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky, C. . Rees y E. F. V.
Scriven, editores en jefe, Pergamon Press, Oxford, 1996.
En algunos casos en la presente descripción las relaciones se indican en una sola cifra, que se relaciona con 5 el número 1; por ejemplo, una relación de 4 significa 4: 1.
En el contexto de la presente invención "decantador" se refiere a un dispositivo con la capacidad de eliminar por separado una fase líquida superior (es decir, menos densa) y/o una fase líquida inferior (es decir, más densa) de un 0 líquido (por ejemplo, condensado azeotrópico) que comprende dos fases líquidas. Una trampa de Dean-Stark es un ejemplo de un tipo de decantador.
Las modalidades de la presente invención incluyen: Modalidad 1. El método que se describe en la Breve 5 descripción de la invención para preparar el compuesto de la Fórmula 1 que comprende agua destilada de la mezcla que comprende el compuesto de la Fórmula 2, el compuesto de la Fórmula 3, la base y el solvente aprótico con la capacidad de formar un azeótropo de Q bajo punto de ebullición con agua.
Modalidad 1A. El método de conformidad con la Modalidad 1, en donde la base es un hidróxido de metales alcalinotérreos de la Fórmula 4 y la mezcla también comprende un solvente polar aprótico. c Modalidad IB. El método de conformidad con la Modalidad 1, en donde la base comprende un carbonato de metales alcalinos de la Fórmula 4a.
Modalidad 1C. El método de conformidad con la Modalidad 1, en donde la base comprende 1,5-diazabiciclo [4.3.0] ???-5-eno, 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno o una mezcla de éstos. Modalidad ID. El método que se describe en la Breve descripción de la invención para preparar un compuesto de la Fórmula 7 con el uso de un compuesto de la Fórmula 1; el método se caracteriza por la preparación del compuesto de la Fórmula 1 mediante el método de conformidad con la Modalidad 1.
Modalidad 1E . El método que se describe en la Breve descripción de la invención para preparar un compuesto de la Fórmula 7 con el uso de un compuesto de la Fórmula 1; el método se caracteriza por la preparación del compuesto de la Fórmula 1 mediante el método de conformidad con la Modalidad 1A.
Modalidad 1F. El método que se describe en la Breve descripción de la invención para preparar un compuesto de la Fórmula 7 con el uso de un compuesto de la Fórmula 1; el método se caracteriza por la preparación del compuesto de la Fórmula 1 mediante el método de conformidad con la Modalidad IB.
Modalidad 1G. El método que se describe en la Breve descripción de la invención para preparar un compuesto de la Fórmula 7 con el uso de un compuesto de la Fórmula 1; el método se caracteriza por la preparación del compuesto de la Fórmula 1 mediante el método de conformidad con la Modalidad 1C.
Modalidad 2. El método de conformidad con cualquiera de las Modalidades 1 a 1G, en donde Q es fenilo o 1-naftalenilo, cada uno está opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente cada R3 es independientemente halógeno, alquilo de Cx-Ce, haloalquilo de Ci-C6, alquenilo de C2- C6, haloalquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, haloalquinilo de C3-C6, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alcoxi de C1-C6, haloalcoxi de Ci-C6, alquiltio de CI-CÉ, alquilcarbonilo de C2-C7, haloalquilcarbonilo de C2-C7, haloalquiltio de Ci-C6, alquilsulfinilo de Ci-C6, haloalquilsulfinilo de Ci-C6, alquilsulfonilo de Ci-C6, haloalquilsulfonilo de Ci-C6, -N(R4)R5, -C(=W)N(R4)R5, -C(= )0R5, -CN, - OR11 o -N02/- o un anillo fenilo o un anillo heterocíclico, saturado o insaturado, de 5 ó 6 miembros, cada anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C6/ halocicloalquilo de C3-C6, alcoxi de Ci-C6, haloalcoxi de Ci-C6, alquiltio de Ci-C6, haloalquiltio de Ci-C6/ alquilsulfinilo de Ci-C6/ haloalquilsulfinilo de ?!-06/ alquilsulfonilo de Cx-Cg, haloalquilsulfonilo de Ci-C6, -CN, -N02, -N(R )R5, -C ( = ) N (R ) R5 , C(=0)OR5 y R7; cada R4 es independientemente H, alquilo de 0?-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, alquilcicloalquilo de C-C7, cicloalquilalquilo de C4-C7, alquilcarbonilo de C2-C7 o alcoxicarbonilo de C2-C7; cada R5 es independientemente H; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6/ cicloalquilo de C3-C3, alquilcicloalquilo de C4-C7 o cicloalquilalquilo de C4-C7, cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente cada R6 es independientemente halógeno, alquilo de C!-C6, alcoxi de Ci-C6, alquiltio de Ci-C6, alquilsulfinilo de Cx-Cg, alquilsulfonilo de Ci- C6, alquilamino de Ci-C6, dialqui lamino de C2-C8, cicloalquilamino de C3-C6, alquilcarbonilo de C2-C7, alcoxicarbonilo de C2-C7, alquilaminocarbonilo de C2-C7, dialquilaminocarbonilo de C3-C9, haloalquilcarbonilo de C2-C7, haloalcoxicarbonilo de C2-C7, haloalquilaminocarbonilo de C2-C7, halodialquilaminocarbonilo de C3-C9, -OH, -NH2, -CN o -N02; o Q1; cada R7 es independientemente un anillo fenilo o un anillo piridinilo, cada anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sust ituyentes seleccionados independientemente de R8; cada R8 es independientemente halógeno, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, haloalcoxi de C!-C6., alquiltio de Ci-C6, haloalquilt io de x-C6, alquilsulf inilo de Ci-C6, haloalquilsulf inilo de Ci-C6, alquilsulfonilo de Ci-C6, haloalquilsulfonilo de Ci-C6/ alquilamino de C1-C6, dialquilamino de C2-C6, alquilcarbonilo de C2-C4, alcoxicarbonilo de C2-C4, alquilaminocarbonilo de C2-C7, dialquilaminocarbonilo de C3-C7, -OH, -NH2( C(=0)OH, -CN o -N02; cada Q1 es independientemente un anillo fenilo o un anillo heterocíclico, saturado o insaturado, de 5 ó 6 miembros, cada anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de Ci-C6 , haloalquilo de Ci-C6 , cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alcoxi de Ci-C6 , haloalcoxi de Ci-C6 , alquiltio de Ci-C6 , haloalquiltio de Ci-C6 , alquilsulfinilo de C!-C6, haloalquilsulfinilo de Ci-C6 , alquilsulfonilo de Ci-C6 , haloalquilsulfonilo de Ci-C6 , alquilamino de Ci-C6 , dialquilamino de C2-C6, -CN, -N02, -C(=W)N( R9 ) R10 y -C(=0) OR10 ; cada R9 es independientemente H , alquilo de Ci-C6, haloalquilo de C!-C6j alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, alquilcicloalquilo de C4-C7, cicloalquilalquilo de C4-C7, alquilcarbonilo de C2-C7 o alcoxicarbonilo de C2-C7; cada R10 es independientemente H; o alquilo de Ci-C6 , haloalquilo de C!-C6, alquenilo de C2-C6/ alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, alquilcicloalquilo de C4-C7 o cicloalquilalquilo de C4-C7; cada R11 es independientemente H ; o alquenilo de C2-Ce, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6; alquilcicloalquilo de C4-C7, cicloalquilalquilo de C4-C7, alquilcarbonilo de C2-C7/ alcoxicarbonilo de C2-C7, alquilsulfonilo de Ci- C6 o haloalquilsulfonilo de Ci-C6; y cada W es independientemente 0 o S.
Modalidad 2A. El método de conformidad con la Modalidad 2, en donde Q es fenilo opcionalmente sustituido con hasta cuatro sust ituyentes seleccionados independientemente de R3.
Modalidad 2B. El método de conformidad con la Modalidad 2, en donde Q es 1 -naftalenilo opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de R3.
Modalidad 2C. El método de conformidad con la Modalidad 2, en donde cada R3 es independientemente halógeno, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Cj-Ce, -C (W) N (R4) R5., -C(W)OR5 o -CN; o un anillo fenilo o un anillo heterocíclico , saturado o insaturado, de 5 ó 6 miembros, cada anillo está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de Ci-C6í haloalquilo de Ci-C6, -CN, -C(W)N(R4)R5 y -C(0)OR5.
Modalidad 2D . El método de conformidad con la Modalidad 2, en donde cada R4 es independientemente H o alquilo de Ci-C3 - Modalidad 2E. El método de conformidad con la Modalidad 2, en donde cada R5 es independientemente H; o alquilo de Ci-C6 opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados independientemente de R6.
Modalidad 2F. El método de conformidad con la Modalidad 2, en donde cada R6 es independientemente halógeno, alquilo de 0?-06, alcoxi de Ci-C6, alquiltio de C!-C6í alcoxicarbonilo de C2-C7, alquilaminocarbonilo de C2-C7, dialquilaminocarbonilo de C3-C9, haloalquilaminocarbonilo de C2-C7, halodialquilaminocarbonilo de C3-C9 o -CN; o Q1. Modalidad 2G. El método de conformidad con la Modalidad 2, en donde cada Q1 es independientemente un anillo piridinilo opcionalmente sustituido con hasta cuatro halógenos .
Modalidad 2H. El método de conformidad con la Modalidad 2B, en donde Modalidad 21. El método de conformidad con la Modalidad 2H, en donde R4 es H, alquilcarbonilo de C2-C7 o alcoxicarbonilo de C2-C7.
Modalidad 2J. El método de conformidad con la Modalidad 21, en donde R4 es H.
Modalidad 2K. El método de conformidad con cualquiera de las Modalidades 2H a 2J, en donde R3 es C(0)N(R4)R5 o C(0)OR5a; R5 es alquilo de Ci-C6 o haloalquilo de C!-C6, cada uno está sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente de hidroxi, alcoxi de Ci-C6< alquiltio de Ci-C6/ alquilsulf inilo de Cx-C6, alquilsulfonilo de Ci- C6, alquilaminocarbonilo de C2-C7, dialquilaminocarbonilo de C3-C9, haloalquilaminocarbonilo de C2-C7 y halodialquilaminocarbonilo de C3-C9; y R5a es alquilo de Ci-C3, alquenilo de C2-C3 o alquinilo de C2-C6, cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alcoxi de Ci-C2 y fenilo opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo de Ci-C3.
Modalidad 2L. El método de conformidad con cualquiera de las Modalidades 2H a 2K, en donde R5a es alquilo de Ci-C6 opcionalmente sustituido con fenilo.
Modalidad 2M. El método de conformidad con cualquiera de las Modalidades 2H a 2L, en donde R3 es C(0)N(R4)R5.
Modalidad 2N. El método de conformidad con cualquiera de las Modalidades 2H a 2J, en donde R3 es C(0)OR5.
Modalidad 20. El método de conformidad con cualquiera de las Modalidades 2K a 2L, en donde R3 es C(0)0R5a.
Modalidad 3. El método de conformidad con cualquiera de las Modalidades 1 a 20, en donde Z es fenilo opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R2 (es decir, 3 2 en donde n es O, 1, 2, 3, 4 ó 5); y cada R2 es independientemente halógeno, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, haloalcoxi de ??-Cs, alquiltio de Ci-C6, haloalquilt io de Ci-C6, alquilamino de Ci-C6, dialquilamino de C2-C6, -CN o -N02.
Modalidad 3A. El método de conformidad con la Modalidad 3, en donde Z es un anillo fenilo sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R2, los sustituyentes unidos a las posiciones 3, 4 ó 5 del anillo fenilo.
Modalidad 3B. El método de conformidad con la Modalidad 3 ó 3A, en donde cada R2 es independientemente F, Cl, Br, alquilo de Ci-C6, fluoroalquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, fluoroalcoxi de Ci-C6, alquiltio de Ci-C6 o fluoroalquiltio de Ci-C6.
Modalidad 3C. El método de conformidad con la Modalidad 3 ó 3A, en donde cada R2 es independientemente halógeno, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6 o -CN. Modalidad 3D. El método de conformidad con la Modalidad 3C, en donde cada R2 es independientemente halógeno o haloalquilo de d-C6.
Modalidad 3E. El método de conformidad con la Modalidad 3D, en donde cada R2 es independientemente halógeno o CF3. Modalidad 3F. El método de conformidad con la Modalidad 3E, en donde cada R2 es independientemente F, Cl o CF3. Modalidad 3G. El método de conformidad con la Modalidad 3A, en donde Z es R2a es halógeno, haloalquilo de Ci-C2 o haloalcoxi de C1-C2 ; R2b es H, halógeno o ciano; y R2c es H, halógeno o CF3.
Modalidad 3H. El método de conformidad con la Modalidad 3G, en donde R2a es CF3 o halógeno; y Rc es H, CF3 o halógeno .
Modalidad 31. El método de conformidad con la Modalidad 3H, en donde R2a es CF3.
Modalidad 3J. El método de conformidad con cualquiera de las Modalidades 3G a 31, en donde R2b es H.
Modalidad 3K. El método de conformidad con cualquiera de las Modalidades 3G a 3J, en donde R2c es CF3 o halógeno. Modalidad 3L. El método de conformidad con la Modalidad 3K, en donde R2c es CF3 , F, Cl o Br.
Modalidad 3M. El método de conformidad con la Modalidad 3L, en donde R2c es F, Cl o Br.
Modalidad 3N. El método de conformidad con la Modalidad 3L, en donde R2c es CF3, Cl o Br .
Modalidad 30. El método de conformidad con la Modalidad 3N, en donde R2c es Cl o Br.
Modalidad 3P. El método de conformidad con la Modalidad 30, en donde R2b es H y R2c es Cl .
Modalidad 3Q. El método de conformidad con la Modalidad 30, en donde R2b es H y R2c es Br .
Modalidad 4. El método que se describe en la Breve descripción de la invención para preparar un compuesto de la Fórmula 2; el método comprende (1) formar una mezcla de reacción que comprende un reactivo de Grignard derivado de un compuesto de la Fórmula 5 al poner en contacto el compuesto de la Fórmula 5 con (a) metal magnesio, o (b) un haluro de alquilmagnesio en presencia de un solvente etéreo; y después (2) poner en contacto la mezcla de reacción con un compuesto de la Fórmula 6. Modalidad 4A. El método de conformidad con cualquiera de las Modalidades 1 a 20 y 3 a 3Q que también se caracteriza por la preparación del compuesto de la Fórmula 2 mediante el método de conformidad con la Modalidad 4.
Modalidad 4B. El método de conformidad con la Modalidad 4 ó 4A, en donde X es Cl o I .
Modalidad 4C. El método de conformidad con la Modalidad 4 ó 4A, en donde X es Br o I .
Modalidad 4D. El método de conformidad con la Modalidad 4 ó 4A, en donde X es Cl o Br.
Modalidad 4E. El método de conformidad con la Modalidad 4 ó 4A, en donde X es Cl .
Modalidad 4F. El método de conformidad con la Modalidad 4 ó 4A, en donde X es Br.
Modalidad 4G. El método de conformidad con la Modalidad 4 ó 4A, en donde X es I .
Modalidad 4H. El método de conformidad con cualquiera de las Modalidades 4 a 4G, en donde Z es fenilo opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R2 (es decir, 3 2 en donde n es O, 1, 2, 3, 4 ó 5); y cada R2 es independientemente F, Cl , Br, alquilo de Ci-C6 , fluoroalquilo de Ci-C6 , alcoxi de Ci-C6 , fluoroalcoxi de Ci-C6 , alquiltio de Ci-C6 o fluoroalquiltio de Ci-C6 ; siempre y cuando X sea Cl, cada R2 es independientemente F, Cl, alquilo de Ci-C8, fluoroalquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, fluoroalcoxi de Ci-C6, alquiltio de Ci-C6 o fluoroalquiltio de Ci-C6.
Modalidad 41. El método de conformidad con la Modalidad 4H, en donde cuando X es Br, cada R2 es independientemente F, Cl, alquilo de Ci-C6, fluoroalquilo de Cx-C6, alcoxi de C!-C6, fluoroalcoxi de Ci-C6, alquiltio de Ci-C6 o fluoroalquiltio de Ci-C6; y cuando X es Cl , cada R2 es independientemente F, alquilo de Ci-C6 , fluoroalquilo de C!-C6 , alcoxi de Ci-C6 , fluoroalcoxi de Ci-C6, alquiltio de Ci-C6 o fluoroalquiltio de Ci-C6.
Modalidad 4J. El método de conformidad con cualquiera de las Modalidades 3, 4H y 41, en donde Z es un anillo fenilo sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R2, los sustituyentes unidos en las posiciones 3, 4 ó 5 del anillo fenilo.
Modalidad 4K. El método de conformidad con cualquiera de las Modalidades 4H, 41 y 4J, en donde cada R2 es independientemente F, Cl , Br, alquilo de Ci-C6 o fluoroalquilo de Ci-C6.
Modalidad 4L. El método de conformidad con la Modalidad 4K, en donde cada R2 es independientemente F, Cl, Br o fluoroalquilo de Ci-C6.
Modalidad 4M. El método de conformidad con la Modalidad 4L, en donde cada R2 es independientemente F, Cl, Br o CF3.
Modalidad 4N. El método de conformidad con cualquiera de las Modalidades 4H a 4M, en donde Z es un anillo fenilo sustituido con 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R2, los sustituyentes unidos a las posiciones 3 y 5 del anillo fenilo.
Modalidad 40. El método de conformidad con la Modalidad 4N, en donde cada R2 es independientemente F, Cl, Br o CF3.
Modalidad 4P. El método de conformidad con la Modalidad 40, en donde por lo menos un R2 es CF3.
Modalidad 4Q. El método de conformidad con la Modalidad 4P, en donde un R2 es CF3 y el otro R2 es Cl o Br.
Modalidad 4R. El método de conformidad con la Modalidad 4Q, en donde un R2 es CF3 y el otro R2 es Cl .
Modalidad 4S. El método de conformidad con la Modalidad 3A o 3H, en donde Z es R a es F, Cl, Br, fluoroalquilo de Ci-C2 o fluoroalcoxi de Ci-C2 R2b es H, F, Cl o Br; y R2 es H, F, Cl, Br o CF3.
Modalidad 4T. El método de conformidad con la Modalidad 4S, en donde R2a es CF3, F, Cl o Br; y R2° es H, CF3, F, Cl o Br.
Modalidad 4U. El método de conformidad con la Modalidad 4T, en donde R2a es CF3.
Modalidad 4V. El método de conformidad con cualquiera de las modalidades 4S a 4U, en donde R2b es H.
Modalidad 4W. El método de conformidad con cualquiera de las modalidades 4S a 4V, en donde R2c es CF3, F, Cl o Br.
Modalidad 4X. El método de conformidad con la Modalidad 4W, en donde R c es F, Cl o Br.
Modalidad 4Y. El método de conformidad con la Modalidad 4W, en donde R2c es CF3, Cl o Br.
Modalidad 4Z. El método de conformidad con la Modalidad 4Y, en donde R2c es Cl o Br.
Modalidad ZA. El método de conformidad con la Modalidad 4Z, en donde R2b es H y R2c es Cl .
Modalidad 4ZB. El método de conformidad con la Modalidad 4Z, en donde R2b es H y R2c es Br.
Modalidad 4ZC. El método de conformidad con cualquiera de las modalidades 4S a 4ZB, en donde X es I .
Modalidad -5. Un compuesto de la Fórmula 2 como se describe en la Breve descripción de la invención, en donde Z es R2a es CF3; R2b es H o halógeno; y R2c es halógeno. Modalidad 5A. Un compuesto de la Modalidad 5, en donde R2b es H.
Modalidad 5B. Un compuesto de la Modalidad 5 ó 5A, en donde R2c es F, Cl o Br .
Modalidad 5C. Un compuesto de la Modalidad 5B, en donde R2c es Cl o Br.
Modalidad 5D. Un compuesto de la Modalidad 5C seleccionado del grupo que consiste de: 1- [3 -cloro- 5- (trifluorometil) ] -2,2,2- trifluoroetanona ; y 1- [3 -bromo-5- (trifluorometil) ] -2 , 2 , 2- trifluoroetanona .
Modalidad 5E. Un compuesto de la Fórmula 5 como se describe en la Breve descripción de la invención, que es l-cloro-3-yodo-5- (trifluorometil ) benceno .
Modalidad 6. El método de conformidad con la Modalidad 1A o 1E, en donde M es Ca (es decir, el hidróxido de metales alcalinotérreos es hidróxido cálcico) .
Modalidad 6A. El método de conformidad con la Modalidad 1A, 1E o 6, en donde la relación molar del hidróxido de metales alcalinotérreos y el compuesto de la Fórmula 2 es por lo menos aproximadamente 0.1.
Modalidad 6A1. El método de conformidad con la Modalidad 6A, en donde la relación molar del hidróxido de metales alcalinotérreos y el compuesto de la Fórmula 2 es por lo menos aproximadamente 0.5.
Modalidad 6B. El método de conformidad con la Modalidad 6A1 , en donde la relación molar del hidróxido de metales alcalinotérreos y el compuesto de la Fórmula 2 es por lo menos aproximadamente 0.8.
Modalidad 6C. El método de conformidad con cualquiera de las Modalidades 1A, 1E o 6 a 6B, en donde la relación molar del hidróxido de metales alcalinotérreos y el compuesto de la Fórmula 2 no es mayor que aproximadamente 1.
Modalidad 6D. El método de conformidad con la Modalidad IB o 1F, en donde M1 es K (es decir, el carbonato de metales alcalinos es carbonato potásico) .
Modalidad 6E. El método de conformidad con la Modalidad IB, 1F o 6D, en donde la relación molar del carbonato de metales alcalinos y el compuesto de la Fórmula 2 es por lo menos aproximadamente 0.01.
Modalidad 6F. El método de conformidad con la Modalidad 6E, en donde la relación molar del carbonato de metales alcalinos y el compuesto de la Fórmula 2 es por lo menos aproximadamente 0.03.
Modalidad 6G. El método de conformidad con cualquiera de las Modalidades IB, 1F o 6D a 6F, en donde la relación molar del carbonato de metales alcalinos y el compuesto de la Fórmula 2 no es mayor que aproximadamente 0.2.
Modalidad 6H. El método de conformidad con la Modalidad 1C o 1G, en donde la relación molar del 1,5-diazabiciclo[4.3.0] non- 5 -eno , 1 , 8 -diazabiciclo [5. .0] undec-7-eno o una mezcla de éstos y el compuesto de la Fórmula 2 es por lo menos aproximadamente 0.01.
Modalidad 61. El método de conformidad con la Modalidad 6H, en . donde la relación molar del 1,5-diazabiciclo [4.3.0] ???-5-eno, 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno o una mezcla de éstos y el compuesto de la Fórmula 2 es por lo menos aproximadamente 0.03.
Modalidad 6J. El método de conformidad con cualquiera de las Modalidades 1C, 1G, 6H o 61, en donde la relación molar del 1, 5-diazabiciclo [4.3.0] ???-5-eno, 1 , 8-diazabiciclo- [5.4.0] undec-7-eno o una mezcla de éstos y el compuesto de la Fórmula 2 no es mayor que aproximadamente 0.2.
Modalidad 7. El método de conformidad con la Modalidad 1A o 1E, en donde el solvente polar aprótico comprende una amida o sulfóxido (incluso mezclas de éstos) .
Modalidad 7A. El método de conformidad con la Modalidad 7, en donde el solvente polar aprótico comprende uno o más de N, iV-dimetilformamida , N, W-dimetilacetamida , N-metilpirrolidinona y sulfóxido de metilo.
Modalidad 7B. El método de conformidad con la Modalidad 7, en donde el solvente polar aprótico comprende una amida .
Modalidad 7C. El método de conformidad con la Modalidad 7B, en donde el solvente polar aprótico comprende uno o más de N, iV-dimetilformamida, iV, iV-dimetilacetamida, N- metilpirrolidinona .
Modalidad 7D. El método de conformidad con la Modalidad 7C, en donde el solvente polar aprótico comprende N,N-dimetilformamida .
Modalidad 8. El método de conformidad con la Modalidad 1A o 1E, en donde el solvente aprótico con la capacidad de formar un azeótropo de bajo punto de ebullición con agua comprende un éter.
Modalidad 8A. El método de conformidad con la Modalidad 8, en donde el solvente aprótico con la capacidad de formar un azeótropo de bajo punto de ebullición con agua comprende éter metílico de tert-butilo.
Modalidad 8B . El método de conformidad con cualquiera de las modalidades IB, 1C, 1F, 1G o 6D a 6J, en donde el solvente aprótico con la capacidad de formar un azeótropo de bajo punto de ebullición con agua comprende acetonitrilo .
Modalidad 8C. El método de conformidad con la Modalidad 8A, en donde el solvente polar aprótico comprende N, N-dimetilformamida .
Modalidad 8D. El método de conformidad con la Modalidad 8C, en donde el éter metílico de tert-butilo y la N,N-dimetilformamida se encuentran en una relación en peso en el intervalo de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2. Modalidad 9. El método de conformidad con la Modalidad 1A o 1E, en donde la mezcla se encuentra a una temperatura de por lo menos aproximadamente 65 °C.
Modalidad 9A. El método de conformidad con la Modalidad 9, en donde la mezcla se encuentra a una temperatura de por lo menos aproximadamente 70 °C.
Modalidad 9B . El método de conformidad con la Modalidad 9A, en donde la mezcla se encuentra a una temperatura de por lo menos aproximadamente 75 °C.
Modalidad 9C. El método de conformidad con la Modalidad IB, 1C, 1F o 1G, en donde la mezcla se encuentra a una temperatura de por lo menos aproximadamente 65 °C.
Modalidad 9D. El método de conformidad con la Modalidad 9C, en donde la mezcla se encuentra a una temperatura de por lo menos aproximadamente 80 °C.
Modalidad 9E. El método de conformidad con la Modalidad 9D, en donde la mezcla se encuentra a una temperatura de por lo menos aproximadamente 85 °C.
Modalidad 9F. El método de conformidad con cualquiera de las Modalidades 9 a 9E, en donde la mezcla se encuentra a una temperatura no mayor que aproximadamente 110 °C.
Modalidad 9G. El método de conformidad con la Modalidad 9F, en donde la mezcla se encuentra a una temperatura no mayor que aproximadamente 100 °C.
Modalidad 9H. El método de conformidad con la Modalidad 9G, en donde la mezcla se encuentra a una temperatura no mayor que aproximadamente 90 °C.
Modalidad 10. El método de conformidad con la Modalidad 4 ó 4A, en donde el compuesto de la Fórmula 5 está en contacto con metal magnesio.
Modalidad 10A. El método de conformidad con la Modalidad 10, en donde la relación molar entre el metal magnesio y el compuesto de la Fórmula 5 es por lo menos aproximadamente 1.
Modalidad 10B. El método de conformidad con la Modalidad 10A, en donde la relación molar entre el metal magnesio y el compuesto de la Fórmula 5 es por lo menos aproximadamente 1.02.
Modalidad 10C. El método de conformidad con la Modalidad 10B, en donde la relación molar entre el metal magnesio y el compuesto de la Fórmula 5 es por lo menos aproximadamente 1.05.
Modalidad 10D. El método de conformidad con cualquiera de las Modalidades 10 a 10C, en donde la relación molar entre el metal magnesio y el compuesto de la Fórmula 5 no es mayor que aproximadamente 1.2.
Modalidad 10E. El método de conformidad con la Modalidad 10D, en donde la relación molar entre el metal magnesio y el compuesto de la Fórmula 5 no es mayor que aproximadamente 1.1.
Modalidad 10F. El método de conformidad con la Modalidad 4 ó 4A, en donde el compuesto de la Fórmula 5 está en contacto con un haluro de alquilmagnesio .
Modalidad 10G. El método de conformidad con la Modalidad 10F, en donde el haluro de alquilmagnesio es un haluro de alquilmagnesio de Ci-C4.
Modalidad 10H. El método de conformidad con la Modalidad 10F o 10G, en donde el haluro de alquilmagnesio es un haluro de alquilmagnesio secundario.
Modalidad 101. El método de conformidad con la Modalidad 10H, en donde el haluro de alquilmagnesio es un haluro de isopropilmagnesio .
Modalidad 10J. El método de conformidad con la Modalidad 101, en donde el haluro de alquilmagnesio es cloruro de isopropilmagnesio.
Modalidad 10K. El método de conformidad con cualquiera de las Modalidades 10F a 10J, en donde la relación molar del haluro de alquilmagnesio y el compuesto de la Fórmula 5 es por lo menos aproximadamente 1.
Modalidad 10L. El método de conformidad con la Modalidad 10K, en donde la relación molar del haluro de alquilmagnesio y el compuesto de la Fórmula 5 es por lo menos aproximadamente 1.05.
Modalidad 10M. El método de conformidad con cualquiera de las modalidades 10F a 10L, en donde la relación molar del haluro de alquilmagnesio y el compuesto de la Fórmula 5 no es mayor que aproximadamente 1.2.
Modalidad ION. El método de conformidad con la Modalidad 10M, en donde la relación molar del haluro de alquilmagnesio y el compuesto de la Fórmula 5 no es mayor que aproximadamente 1.15.
Modalidad 10O. El método de conformidad con la Modalidad 4 ó 4A, en donde el compuesto de la Fórmula 6 es trifluoroacetato de metilo o trifluoroacetato de etilo. Modalidad 11. El método de conformidad con la Modalidad 4 ó 4A, en donde el solvente etéreo comprende uno o más de éter etílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano y 1,2-dimetoxietano .
Modalidad 11A. El método de conformidad con la Modalidad 11, en donde el solvente etéreo comprende éter etílico o tetrahidrofurano .
Modalidad 11B. El método de conformidad con la Modalidad 11A, en donde el solvente etéreo comprende tetrahidrofurano .
Modalidad 11C. El método de conformidad con cualquiera de las modalidades 4, 4A u 11 a 11B, en donde el compuesto de la Fórmula 5 está en contacto con (a) metal magnesio, o (b) un haluro de alquilmagnesio en presencia de un solvente de hidrocarburo aromático además del solvente etéreo.
Modalidad 11D. El método de conformidad con la Modalidad 11C, en donde el solvente de hidrocarburo aromático comprende uno o más de benceno, tolueno y xileno.
Modalidad 11E. El método de conformidad con la Modalidad 11D, en donde el solvente de hidrocarburo aromático comprende tolueno.
Las modalidades de la presente invención, que incluyen las modalidades 1-11E anteriores, así como cualquier otra modalidad descrita en la presente descripción, se pueden combinar de cualquier manera y las descripciones de las variables en las modalidades no solamente se relacionan con los métodos descritos anteriormente para preparar los compuestos de las Fórmulas 1, 2 y 7, sino también con los compuestos iniciales y los compuestos intermedios útiles para preparar los compuestos de las Fórmulas 1, 2 y 7 mediante estos métodos.
Las combinaciones de las modalidades 1-11E se ilustran mediante las siguientes modalidades: Modalidad A. El método que se describe en la Breve descripción de la invención para preparar el compuesto de la Fórmula 1; el método comprende agua destilada de la mezcla que comprende el compuesto de la Fórmula 2, el compuesto de la Fórmula 3, la base y el solvente aprótico con la capacidad de formar un azeótropo de bajo punto de ebullición con agua, en donde ¦ Z es fenilo opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R2; Q es fenilo o 1-naftalenilo, cada uno está opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente cada R2 es independientemente halógeno, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, haloalcoxi de Ci-C6, alquiltio de Ci-C6, haloalquiltio de Ci-C6, alquilamino de Ci-C6, dialquilamino de C2-C6, -CN o -N02; cada R3 es independientemente halógeno, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de C!-C6, alquenilo de C2-C6, haloalquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, haloalquinilo de C3-C6, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alcoxi de Ci-C6, haloalcoxi de C!-C6, alquiltio de Ci-C6, alquilcarbonilo de C2-C7, haloalquilcarbonilo de C2-C7, haloalquiltio de C-L-Ce, alquilsulf inilo de Ci-C6, haloalquilsulf inilo de Ci-C6, alquilsulfonilo de Ci-C6, haloalquilsulfonilo de Ci-C6, -N(R4)R5, -C(=W)N(R4)R5, -C(=W)OR5, -CN, -OR11 o -N02; o un anillo fenilo o un anillo heterocíclico, saturado o insaturado, de 5 ó 6 miembros, cada anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6; alcoxi de C -Ce, haloalcoxi de Ci-C6, alquiltio de Ci-C6, haloalquiltio de Ci-C6, alquilsulfinilo de Ci-C6, haloalquilsulfinilo de Ci-C6, alquilsulfonilo de Ci-C6, haloalquilsulfonilo de d-C6, -CN, -N02, -N(R4)R5, -C(= )N(R4)R5, cada R4 es independientemente H, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, alquilcicloalquilo de C4-C7, cicloalquilalquilo de C4-C7, alquilcarbonilo de C2-C7 o alcoxicarbonilo de C2-C7; cada R5 es independientemente H; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C3, alquilcicloalquilo de C4-C7 o cicloalquilalquilo de C4-C7, cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R6; cada R6 es independientemente halógeno, alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, alquiltio de Ci-C<5, alquilsulfinilo de Ci-C6, alquilsulfonilo de Ci-C6, alquilamino de Ci-C6, dialquilamino de C2-C8, cicloalquilamino de C3-C6, alquilcarbonilo de C2-C7, alcoxicarbonilo de C2-C7, alquilaminocarbonilo de C2-C7, dialquilaminocarbonilo de C3-C9, haloalquilcarbonilo de C2-C7, haloalcoxicarbonilo de C2-C7, haloalquilaminocarbonilo de C2-C7, halodialquilaminocarbonilo de C3-C9, -OH, -NH2, CN o -N02; o Q1; cada R7 es independientemente un anillo fenilo o un anillo piridinilo, cada anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R8; cada R8 es independientemente halógeno, alquilo de Ci-C6 , haloalquilo de Ci-C6 , alcoxi de Ci-C6 , haloalcoxi de Ci-C6 , alquiltio de Ci-C6 , haloalquiltio de Ci-C6 , alquilsulfinilo de Ci-C6 , haloalquilsulfinilo de C!-C6, alquilsulfonilo de Ci-C6 , haloalquilsulfonilo de Ci-C6 , alquilamino de Ci-C6 , dialquilamino de C2-C6, alquilcarbonilo de C2-C4, alcoxicarbonilo de C2-C4, alquilaminocarbonilo de C2-C7, dialquilaminocarbonilo de C3-C7, -OH, -NH2, C(=0)OH, -CN o -N02; cada Q1 es independientemente un anillo fenilo o un anillo heterocíclico, saturado o insaturado, de 5 ó 6 miembros, cada anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de Ci-C6 , haloalquilo de Ci-C6 , cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alcoxi de Ci-C6 , haloalcoxi de O -Ce, alquiltio de C!-C6, haloalquiltio de Ci-C6 , alquilsulf inilo de Ci-C6 , haloalquilsulfinilo de Ci-C6 , alquilsulfonilo de Cx-C6, haloalquilsulfonilo de Ci-C6 , alquilamino de Ci-C6 , dialquilamino de C2-C6, -CN, -N02, -C(=W)N(R9)R10 y -C(=0)OR10; cada R9 es independientemente H , alquilo de Ci-C6 , haloalquilo de Ci-C6 , alquenilo de C2 -C6 , alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, alquilcicloalquilo de C -C7, cicloalquilalquilo de C4-C7, alquilcarbonilo de C2-C7 o alcoxicarbonilo de C2-C7; cada R10 es independientemente H; o alquilo de Ci-C6 , haloalquilo de Ci-C6 , alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, alquilcicloalquilo de C4-C7 o cicloalquilalquilo de C4-C7; cada R11 es independientemente H; o alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, alquilcicloalquilo de C4-C7, cicloalquilalquilo de C4-C7, alquilcarbonilo de C2-C7, alcoxicarbonilo de C2-C7, alquilsulfonilo de Ci-C6 o haloalquilsulfonilo de Ci-C6; y cada es independientemente 0 o S.
Modalidad Al. El método de conformidad con la Modalidad A, en donde la base es un hidróxidó de metales alcalinotérreos de la Fórmula 4 y la mezcla también comprende un solvente polar aprótico.
Modalidad A2. El método de conformidad con la Modalidad A o Al , en donde Q es fenilo opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de R3.
Modalidad A3. El método de conformidad con la Modalidad A o Al, en donde Q es 1 -naftalenilo opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de R3. Modalidad A4. El método de conformidad con la Modalidad A, Al o A2 , en donde cada R2 es independientemente halógeno o haloalquilo de Ci-C6; cada R3 es independientemente halógeno, alquilo de Cx-Ce, haloalquilo de Ci-C6, C( )N(R4)R5, -C(W)OR5 o -CN; o un anillo fenilo o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, cada anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de Ci- C6/ haloalquilo de Ci-C6, -CN, -C( )N(R4)R5 y - C(0)0R5; cada R4 es independientemente H o alquilo de C3.-C6 ; cada R5 es independientemente H; o alquilo de Ci-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente cada R6 es independientemente halógeno, alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, alquiltio de Ci-C6/ alcoxicarbonilo de C2-C7, alquilaminocarbonilo de C2-C7, dialqui laminocarboni lo de C3-C9, haloalquilaminocarbonilo de C2-C7, halodialquilaminocarbonilo de C3-C9 o -CN; o Q1; y cada Q1 es independientemente un anillo piridinilo opcionalmente sustituido con hasta 4 halógenos.
Modalidad A5. El método de conformidad con la Modalidad A3 , en donde R2a es halógeno, haloalquilo de Ci-C2 ( haloalcoxi de C^-C^; R2b es H, halógeno o ciano; R2c es H, halógeno o CF3; R3 es C(0)N(R4)R5 o C(0)OR5a; R4 es H, alquilcarbonilo de C2-C7 i alcoxicarbonilo de C2-C7; y R5 es alquilo de Ci-C6 o haloalquilo de C^-Ce cada uno está sustituido con un sustituyent< seleccionado independientemente de hidroxi alcoxi de Ci-C6, alquiltio de Ci-C6 alquilsulf inilo de Ci-C6, alquilsulfonilo de Ci C6, alquilaminocarbonilo de C2-C7 dialquilaminocarbonilo de C3-C9 haloalquilaminocarbonilo de C2-C7 halodialquilaminocarbonilo de C3-C9; y R5a es alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 alquinilo de C2-C6, cada uno está opcionalment sustituido con uno o más sustituyente seleccionados independientemente de halógeno alcoxi de C!-C2 y fenilo opcionalment sustituido con hasta 5 sust ituyentes seleccionados de halógeno y alquilo de C1-C3.
Modalidad A6. El método de conformidad con la Modalidad A5, en donde R3 es C(0)N(R4)R5.
Modalidad A7. El método de conformidad con la Modalidad A5, en donde R3 es C(0)OR5a.
Modalidad B. El método que se describe en la Breve descripción de la invención para preparar el compuesto de la Fórmula 1; el método comprende destilar agua de la mezcla que comprende el compuesto de la Fórmula 2, el compuesto de la Fórmula 3, la base y el solvente aprótico con la capacidad de formar un azeótropo de bajo punto de ebullición con agua, en donde Z es fenilo opcionalmente sustituido con hasta 5 sust ituyentes seleccionados independientemente de R2 (es decir, en donde n es O, 1, 2, 3, 4 ó 5) ; y cada R2 es independientemente F, Cl, Br, alquilo de Ci-C6, f luoroalquilo de C!-C6, alcoxi de Ci-C6, fluoroalcoxi de Ci-C6, alquiltio de C1-C6 o f luoroalquiltio de C^-Ce; que además comprende preparar el compuesto de la Fórmula 2 de la siguiente manera (1) formar una mezcla de reacción que comprende un reactivo de Grignard derivado de un compuesto de la Fórmula 5 Z-X 5 en donde X es Cl , Br o I , al poner en contacto el compuesto de la Fórmula 5 con (a) metal magnesio, o (b) un haluro de alquilmagnesio en presencia de un solvente etéreo; y después (2) poner en contacto la mezcla de reacción con un compuesto de la Fórmula 6 en donde Y es OR11 o NR12R13; R11 es alquilo de Ci-C5 ; y R12 y R13 son independientemente alquilo de Cx-C2; o R12 y R13 se toman juntos como - CH2CH2OCH2CH2 - .
Modalidad Bl El método de conformidad con la Modalidad B, en donde la base es un hidróxido de metales alcalinotérreos de la Fórmula 4 y la mezcla también' comprende un solvente polar aprótico.
Modalidad B2. El método de conformidad con la Modalidad B o Bl, en donde Z es R2a es F, Cl, Br, fluoroalquilo de Ci-C2 o fluoroalcoxi de Ci-C2; R2b es H, F, Cl o Br; y R2c es H, F, Cl, Br o CF3.
Modalidad C. El método que se describe en la Breve descripción de la invención para preparar un compuesto de la Fórmula 2; el método comprende (1) formar una mezcla de reacción que comprende un reactivo de Grignard derivado de un compuesto de la Fórmula 5 al poner en contacto el compuesto de la Fórmula 5 con (a) metal de magnesio, o (b) un haluro de alquilmagnesio en presencia de un solvente etéreo; y después (2) poner en contacto la mezcla de reacción con un compuesto de la Fórmula 6, en donde X es I; Z es fenilo opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R2 (es decir, en donde n es O, 1, 2, 3, 4 ó 5) ; y cada R2 es independientemente F, Cl, Br, alquilo de C!-C6, fluoroalquilo de C^Cs, alcoxi de Ci-C6/ fluoroalcoxi de Ci-C6( alquiltio de Ci-C6 o fluoroalquiltio de C!-C6.
Modalidad Cl . El método de conformidad con la Modalidad C, en donde Z es R2a es F, Cl, Br, fluoroalquilo de Ci-C2 o fluoroalcoxi de Ci-C2; R2b es H, F, Cl o Br; y R2c es H, F, Cl, Br o CF3.
Modalidad D. Un método para preparar un compuesto de la Fórmula 7 7 en donde Z es fenilo opcionalmente sustituido; y Q es fenilo o 1-naftalenilo, cada uno está opcionalmente sustituido; con el uso de un compuesto de la Fórmula 1 caracterizado por: la preparación del compuesto de la Fórmula 1 mediante el método que se describe en la Breve descripción de la invención para preparar el compuesto de la Fórmula 1; el método comprende destilar agua de la mezcla que comprende el compuesto de la Fórmula 2, el compuesto de la Fórmula 3, la base y el solvente aprótico con la capacidad de formar un azeótropo de bajo punto de ebullición con agua.
Modalidad DI. El método de conformidad con la Modalidad D, en donde la base es un hidróxido de metales alcalinotérreos de la Fórmula 4 y la mezcla también comprende un solvente polar aprótico.
Modalidad D2. El método de conformidad con la Modalidad D o DI , en donde R2a es halógeno, haloalquilo de Ci-C2 o haloalcoxi de Ci-C2; R2b es H, halógeno o ciano; R2c es H, halógeno o CF3; R4 es H, alquilcarbonilo de C2-C7 o alcoxicarbonilo de C2-C7; y R5 es alquilo de Ci-C6 o haloalquilo de Ci-C6, cada uno está sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente de hidroxi, alcoxi de Cj-Ce, alquiltio de C1-C6, alquilsulf inilo de Cx-C6l alquilsulfonilo de Ci- C6, alquilaminocarbonilo de C2-C7, dialquilaminocarbonilo de C3-C9, haloalquilaminocarbonilo de C2-C7 y halodialquilaminocarbonilo de C3-C9.
Modalidad E. Un método para preparar un compuesto de la Fórmula 7 en donde Z es fenilo opcionalmente sustituido; y Q es fenilo o 1-naftalenilo, cada uno está opcionalmente sustituido; con el uso de un compuesto de la Fórmula 1 caracterizado por: el uso como compuesto de la Fórmula 1 un compuesto de la Fórmula 1 preparado mediante el método que se describe en la Breve descripción de la invención para preparar el compuesto de la Fórmula 1; el método comprende destilar agua de la mezcla que comprende el compuesto de la Fórmula 2, el compuesto de la Fórmula 3, la base y el solvente aprótico con la capacidad de formar un azeótropo de bajo punto de ebullición con agua .
Modalidad El. El método de conformidad con la Modalidad E, en donde la base es un hidróxido de metales alcalinotérreos de la Fórmula 4 y la mezcla también comprende un solvente polar aprótico.
Modalidad E2. El método de conformidad con la Modalidad E o El , en donde R2a es halógeno, haloalquilo de Ci-C2 o haloalcoxi de Ci-C2; R2b es H, halógeno o ciano; R2c es H, halógeno o CF3; R4 es H, alquilcarbonilo de C2-C7 o alcoxicarbonilo de C2-C7; y R5 es alquilo de Ci-C6 o haloalquilo de Ci-C6, cada uno está sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente de hidroxi, alcoxi de Ci-C6, alquiltio de Ci-C6, alquilsulf inilo de Ci-C6, alquilsulfonilo de Ci- C6í alquilaminocarbonilo de C2-C7, dialquilaminocarbonilo de C3-C9, haloalquilaminocarbonilo de C2-C7 y halodialquilaminocarbonilo de C3-C9.
En los siguientes Esquemas de reacción 1-10, las definiciones de Z, Q, R2 , R3, R4 , R5, R6, R7, R8, R9 , R10, R11 , R12, R13 y en los compuestos de las fórmulas 1 a 7 y 11 a 15 son tal como se definieron anteriormente en la Breve descripción de la invención y en la descripción de las modalidades, a menos que se indique de otra manera. La Fórmula la es un subgrupo de la Fórmula 1. La Fórmula 5a es un subgrupo de la Fórmula 5. Las Fórmulas 7a, 7b, 7c, 7d, 7e y 7f son subgrupos de la Fórmula 7. La Fórmula 13a es un subgrupo de la Fórmula 13.
En el método de la presente invención que se ilustra en el Esquema de reacción 1 se prepara un compuesto de la Fórmula 1 mediante la destilación de agua de una mezcla que comprende un compuesto de la Fórmula 2, un compuesto de la Fórmula 3, un hidróxido de metal alcalinotérreo base de la Fórmula 4, un solvente polar aprótico y un solvente aprótico con la capacidad de formar un azeótropo de bajo punto de ebullición con agua.
Esquema de reacción 1 en donde M es Ca, Sr o Ba.
La primera etapa de esta reacción requiere una condensación aldólica para formar un compuesto de la Fórmula 11. El compuesto de la Fórmula 11 no se aisla, sino que bajo las condiciones de reacción se convierte en el compuesto de la Fórmula 1.
La estequiometríá de esta reacción requiere cantidades equimolares de los compuestos de la Fórmula 2 y la Fórmula 3, así como el uso de cantidades equimolares es, típicamente, lo más rentable. Sin embargo, los pequeños excesos molares de uno de los reactivos no perjudican la reacción y si uno de los reactivos es mucho menos costoso o de preparación más accesible, se puede preferir el uso de un ligero exceso (por ejemplo, 1.05 equivalentes molares) para asegurar la conversión completa del reactivo más costoso o de preparación menos accesible.
Se ha descubierto que los hidróxidos de metales alcalinotérreos de la Fórmula 4 y los compuestos con la capacidad de formarlos en contacto con agua son particularmente eficaces en proporcionar una alta producción de compuestos de la Fórmula 1. Estas bases de hidróxido de metales alcalinotérreos incluyen hidróxidos de calcio, estroncio o bario, de los cuales se prefiere el hidróxido de calcio por su bajo costo. Los hidróxidos de metales alcalinotérreos de la Fórmula 4 se pueden formar in situ de compuestos con la capacidad de formar hidróxidos de metales alcalinotérreos en contacto con agua (que se identifican en la presente como "precursores de hidróxido de metales alcalinotérreos") , tales como hidruros de metales alcalinotérreos. Los precursores de hidróxido de metales alcalinotérreos pueden reaccionar con el agua presente en la mezcla de reacción, incluso con agua formada por la reacción, para formar los hidróxidos de metales alcalinotérreos correspondientes. Se prefiere los hidruros de metales alcalinotérreos como precursores, debido a que su reacción para formar hidróxidos de metales alcalinotérreos remueve el agua formada por la reacción sin destilación. Se prefiere, particularmente, el hidruro cálcico como precursor de hidróxido de metales alcalinotérreos debido a su disponibilidad comercial y su' costo relativamente bajo. Aunque el hidruro cálcico es favorable para la eliminación directa del agua, se prefiere la adición de hidróxido cálcico para formar la mezcla de reacción para el método del Esquema de reacción 1, en el cual el agua se remueve por destilación azeotrópica, debido a que el hidróxido cálcico no forma gas de hidrógeno y es más fácil de aumentar de forma gradual e intrínsecamente es más seguro de usar que un hidruro metálico de gran escala.
El hidróxido de metales alcalinotérreos se agrega para formar la mezcla de reacción de tal manera que la relación molar entre el hidróxido de metal alcalinotérreo y el compuesto de la Fórmula 3 se encuentra, típicamente, en el intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1. Típicamente, una relación en el intervalo de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1 proporciona una rápida velocidad de reacción y alto rendimiento.
En el presente método la mezcla de reacción comprende tanto un solvente polar aprótico como un solvente aprótico con la capacidad de formar un azeotropo de bajo punto de ebullición con agua. El solvente polar aprótico puede comprender una mezcla de compuestos de solvente polar aprótico, pero es, típicamente, un único compuesto de solvente polar aprótico. Como se comprende, generalmente, en la técnica, solvente aprótico se refiere a un compuesto líquido que no tiene porciones -OH ni -NH en su estructura molecular. Además, como se entiende, generalmente, en la técnica, solvente polar se refiere a un compuesto líquido con una constante dieléctrica mayor que 15. Para el presente método los solventes polares apróticos de especial importancia son lo suficientemente polares para ser miscibles con agua en todas las proporciones a temperatura ambiente (por ejemplo, de aproximadamente 20 a 25 °C) . Con la máxima preferencia, el solvente polar aprótico tiene un punto de ebullición mayor que el punto de ebullición del azeotropo de bajo punto de ebullición, de manera que el solvente polar aprótico no se remueva de la mezcla de reacción. Estas propiedades las proporcionan mejor los solventes de amida y sulfóxido, que están disponibles comercialmente a precios relativamente bajos. Solventes de amida se refiere a compuestos solventes que contienen una porción molecular de carboxamida. Los ejemplos comunes de solventes de amida son N, N-diraetilformamida , N, N-dimetilacetamida y N-metilpirrolidinona . Los solventes de sulfóxido comprenden una porción molecular de sulfóxido; Los ejemplos comunes incluyen sulfóxido de dimetilo (también denominado sulfóxido de metilo) y sulfolano. Se prefiere más la N, N-dimetilformamida, debido a que proporciona excelentes resultados, tiene un punto de ebullición sustancialmente mayor que el agua, pero se puede eliminar fácilmente mediante destilación y está disponible comercialmente a un precio relativamente bajo.
En el presente método · la inclusión de un solvente aprótico con la capacidad de formar un azeótropo de bajo punto de ebullición con agua facilita la eliminación por destilación del agua formada como subproducto. Comúnmente, el solvente aprótico es un compuesto solvente único, pero también puede ser una mezcla de compuestos solventes (por ejemplo, isómeros de xileno) . Azeótropo de bajo punto de ebullición se refiere a un azeótropo con un punto de ebullición menor que el punto de ebullición del agua y que el punto de ebullición del solvente aprótico. Por definición, los azeótropos de bajo punto de ebullición que contienen agua tienen puntos de ebullición normales menores que 100 °C (es decir, el punto de ebullición normal del agua) . De este modo, el punto de ebullición del azeótropo de bajo punto de ebullición será sustancialmente menor que los puntos de ebullición de los compuestos de las Fórmulas 1, 2 y 3 y estos compuestos permanecerán en la mezcla de reacción durante la destilación. Como se mencionó anteriormente, preferentemente, el solvente polar aprótico y el solvente aprótico con la capacidad de formar un azeótropo de bajo punto de ebullición se seleccionan de modo que el solvente polar aprótico tenga un punto de ebullición mayor que el azeótropo para que el solvente polar aprótico no se remueva durante la destilación. Los solventes apróticos que forman azeótropos con agua se conocen bien en la técnica y se ha publicado compendios que enumeran sus puntos de ebullición (véase, por ejemplo, Azeotropic Data, número 6 en Advances in Chemistry Series, American Chemical Society, Washington, D.C., 1952, particularmente, las páginas 6-12). Los ejemplos de solventes apróticos adecuados que forman azeótropos de bajo punto de ebullición con agua incluyen ésteres, tales como acetato de etilo, hidrocarburos aromáticos, tales como benceno y tolueno y éteres, tales como éter metílico de tert-butilo, tetrahidrofurano y 1,4-dioxano. Preferentemente, el azeótropo formado por el solvente aprótico y agua contiene un porcentaje más alto de agua que lo soluble en el solvente aprótico a temperatura ambiente (por ejemplo, 15-35 °C) ; por lo tanto, facilita la separación de agua a gran escala del azeótropo condensado en una trampa de decantación y recicla el solvente aprótico reducido en agua a la mitad de la columna de destilación. Por lo tanto, los solventes apróticos inmiscibles en agua, tales como acetato de etilo, benceno, tolueno y éter metílico de tert-butilo, se prefieren más que el tetrahidrofurano y el 1,4-dioxano, que son miscibles con agua.
Se ha descubierto que el éter metílico de tert-butilo es particularmente útil como solvente aprótico en el presente método. El éter metílico de tert-butilo forma un azeótropo con agua que alcanza su punto de ebullición a 52.6 °C y que contiene 4 % de agua y 96 % de éter metílico de tert-butilo y, por lo tanto, tiene la capacidad de transferir rápidamente el agua mediante destilación de la mezcla de reacción. Además, el agua es soluble en éter metílico de tert-butilo en una proporción de únicamente aproximadamente 1 %. Por lo tanto, en las preparaciones de gran escala en donde la cantidad de éter metílico de tert-butilo en la trampa del decantador no és suficiente para disolver toda el agua formada por la reacción, el condensado en la trampa se separará en una capa superior que comprende éter metílico de tert-butilo que contiene únicamente aproximadamente 1 % de agua, que se puede reenviar a la mitad de la columna de destilación y una capa inferior que comprende, predominantemente, agua, la cual se puede eliminar. Además, los puntos de ebullición relativamente bajos del éter metílico de tert-butilo y su azeótropo con agua facilitan la selección de una amplia variedad de temperaturas de reacción con el ajuste de la proporción del éter metílico de tert-butilo combinado con un solvente polar aprótico que tiene un punto de ebullición mayor que 100 °C, particularmente, mayor que 120 °C (por ejemplo, N, N-dimetilformamida) . Por ejemplo, las mezclas de reacción que comprenden mucho más éter metílico de tert-butilo que N, N-dimetilformamida (DMF) pueden llegar al punto de ebullición a temperaturas de mezcla no mucho mayores que 55 °C, mientras que una mezcla de reacción que comprende poco éter metílico de tert-butilo con relación a DMF puede llegar al punto de ebullición a una temperatura de mezcla mayor que 100 °C. Típicamente, el éter metílico de tert-butilo y la N,i\7-dimetilformamida se encuentran en una relación en peso en el intervalo de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2.
La reacción del método del Esquema de reacción 1 se puede realizar con una amplia variedad de temperaturas. Típicamente, la temperatura de reacción es por lo menos aproximadamente 65 °C. Aunque la reacción continúa a temperaturas más bajas, las velocidades son más lentas y los azeótropos de solvente aprótico-agua que llegan a puntos de ebullición menores que 50 °C comprenden, típicamente, relativamente poca agua (por ejemplo, el diclorometano forma un azeótropo que contiené 1.5 % de agua), que retrasa la eliminación de agua. Con mayor frecuencia, la temperatura de reacción es por lo menos aproximadamente 70 °C y, con la máxima frecuencia, por lo menos aproximadamente 75 °C. Aunque las temperaturas altas incrementan la velocidad de reacción, también pueden causar reacciones secundarias que reducen la pureza y el rendimiento del producto. Por lo tanto, típicamente, la temperatura de reacción no es mayor que aproximadamente 110 °C, con mayor frecuencia, no mayor que aproximadamente 100 °C y, con la máxima frecuencia, no mayor que aproximadamente 90 °C.
Los compuestos de las Fórmulas 2 y 3, el hidróxido de metales alcalinotérreos de la Fórmula 4 (o un precursor, como un hidruro de metales alcalinotérreos) , el solvente polar aprótico y el solvente aprótico con la capacidad de formar un azeótropo de bajo punto de ebullición se pueden combinar en cualquier orden conveniente para formar la mezcla de reacción.
El progreso de la reacción se puede monitorear mediante métodos convencionales, tales como cromatografía de capa fina, HPLC y análisis de alícuotas 1H NMR. Después de terminar la reacción, la mezcla se enfría, típicamente, hasta temperatura ambiente y el producto se aisla mediante métodos convencionales, tales como filtración, extracción, destilación y cristalización. Por ejemplo, los hidróxidos de metales alcalinos y otros sólidos se pueden eliminar principalmente mediante filtración. Se puede agregar agua al filtrado, seguido de un ácido fuerte (como ácido clorhídrico) para neutralizar cualquier base restante y ayudar a eliminar los solventes polares, como DMF . La separación de la fase orgánica, el lavado adicional con agua para eliminar los solventes polares, tales como DMF, el secado de los desecantes, tales como sulfato magnésico o tamices moleculares y después la evaporación del solvente dejan el producto, frecuentemente, como un sólido cristalino que se puede recristalizar de . solventes , tales como hexanos.
Para las preparaciones en gran escala en las que el secado con desecantes es poco práctico, la fase orgánica separada se puede secar y concentrar al eliminar mediante destilación tanto el agua como el solvente aprótico con la capacidad de formar un azeótropo con agua (posteriormente denominado en la presente "solvente azeotrópico de reacción") . Después, el residuo se puede diluir con un solvente no polar que tenga un punto de ebullición mayor que el solvente azeotrópico de reacción (por ejemplo, fracción de hexanos con una temperatura de ebullición normal de 65-70 °C cuando el solvente azeotrópico de reacción es éter metílico de ter -butilo) y la destilación puede continuar con la eliminación del solvente azeotrópico de reacción residual y, opcionalmente , algo del solvente no polar. Frecuentemente, el enfriamiento de la mezcla que comprende el producto y el solvente no polar causa la cristalización del producto. Alternativamente, el solvente no polar se puede eliminar mediante destilación adicional o evaporación para que abandone el producto.
En vez de aislar el producto, puede ser más conveniente trasladarlo a un solvente útil para una reacción posterior (por ejemplo, el método del Esquema de reacción 6) . Después de eliminar mediante destilación tanto el agua como el solvente azeotrópico de reacción, el residuo se puede diluir con un solvente útil en la reacción subsiguiente (denominado en la presente "reemplazo del solvente de reacción") . Pequeñas cantidades residuales de solvente azeotrópico de reacción pueden ser aceptables en la reacción subsiguiente. Alternativamente, si el reemplazo del solvente de reacción tiene un punto de ebullición mayor que el solvente azeotrópico de reacción (por ejemplo, el tetrahidrofurano como reemplazo del solvente de reacción cuando el solvente azeotrópico de reacción es éter metílico de tert-butilo) , el solvente azeotrópico de reacción residual se puede eliminar fácilmente mediante destilación.
El método del Esquema de reacción 1 proporciona, típicamente, el compuesto de la Fórmula 1 como una mezcla de los isómeros geométricos E y Z (que se indican con una línea ondulada en la Fórmula 1) , en donde puede predominar un isómero. Los métodos de purificación, tales como la recristalización, proporcionan, frecuentemente, productos purificados que contienen principal y exclusivamente un solo isómero geométrico.
En un método alternativo para preparar los compuestos de la Fórmula 1, los compuestos de las Fórmulas 2 y 3 se ponen en contacto con un hidruro de metales alcalinotérreos, como el hidruro cálcico, en presencia de un solvente polar aprótico, como DMF sin necesidad de incluir un solvente aprótico con la capacidad de formar un azeótropo de bajo punto de ebullición con agua o agua destilada de la mezcla. En este método, el hidruro de metales alcalinotérreos funciona como fuente de base para catalizar la condensación y como agente de secado para eliminar el agua formada como subproducto. Dado que el hidruro de metales alcalinos funciona como el principal agente de secado, la estequiometría requiere una relación molar de por lo menos 0.5 con relación a los compuestos de las Fórmulas 2 y 3. Típicamente, una relación de aproximadamente 1.3 proporciona una velocidad rápida de reacción y un alto rendimiento de los productos. Los hidruros de metales alcalinotérreos tienen, generalmente, poca solubilidad en solventes inertes a ellos, por lo que el tamaño pequeño de las partículas mejora la transferencia de la masa, así como la disponibilidad de estos reactivos para reaccionar (por ejemplo, con agua) . Aunque, típicamente, se requiere una relación molar de hidruro de metal alcalino y el compuesto de la Fórmula 3 no mayor que aproximadamente 2 para mejores resultados (es decir, alta conversión y rendimiento del producto) , un tamaño grande de las partículas de los hidruros de metales alcalinotérreos puede requerir una relación molar del hidruro y el compuesto de la Fórmula 3 mayor que 2 para mejores resultados. Este método se realiza, típicamente, a una temperatura de por lo menos aproximadamente 45 °C, con mayor frecuencia, por lo menos aproximadamente 55 °C y, típicamente, no mayor que aproximadamente 100 °C, con mayor mayor que aproximadamente 80 °C.
En el método de la presente invención que se ilustra en el Esquema de reacción la, se prepara un compuesto de la Fórmula 1 mediante la destilación de agua de una mezcla que comprende un compuesto de la Fórmula 2, un compuesto de la Fórmula 3, una base de carbonato de metal alcalino de la Fórmula 4a y un solvente aprótico con la capacidad de formar un azeótropo de bajo punto de ebullición con agua.
Esquema de reacción la en donde M1 es Li, Na o K.
La primera etapa de esta reacción requiere una condensación aldólica para formar un compuesto de la Fórmula 11. El compuesto de la Fórmula 11 no se aisla, en su lugar y bajo las condiciones de reacción se convierte en el compuesto de la Fórmula 1.
La estequiometría de esta reacción requiere cantidades equimolares de los compuestos de la Fórmula 2 y de la Fórmula 3, tal como se describe para el Esquema de reacción 1.
Se ha descubierto que los carbonatos de metal alcalino de la Fórmula 4a son particularmente eficaces en proporcionar altas producciones de compuestos de la Fórmula 1. Estas bases de carbonato de metales alcalinos incluyen carbonato de litio, sódico o potásico, de los cuales se prefiere el carbonato potásico debido a su bajo costo.
Se agrega el carbonato de metales alcalinos para formar la mezcla de reacción de tal manera que la relación molar del carbonato de metales alcalinos y el compuesto de la Fórmula 3 se encuentre, típicamente, en el intervalo de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 0.2. Típicamente, una relación en el intervalo de aproximadamente 0.03 a aproximadamente 0.05 proporciona la conversión completa de los compuestos de la Fórmula 3 en compuestos de la Fórmula 1. El carbonato de metales alcalinos se puede agregar a la mezcla de reacción en pequeñas porciones, de modo que la velocidad de reacción se pueda controlar y la velocidad de generación de agua en el recipiente de reacción pueda coincidir con la velocidad de eliminación de agua mediante la destilación del azeótropo de solvente/agua .
En el método del Esquema de reacción la, se ha descubierto que el acetonitrilo es particularmente útil como solvente aprótico en el presente método. El acetonitrilo forma un azeótropo de agua que llega a su punto de ebullición a 76.5 °C y que contiene aproximadamente 16.3 % de agua y aproximadamente 83.7 % de acetonitrilo en peso y, por lo tanto, tiene la capacidad de transferir agua rápidamente mediante destilación de la mezcla de reacción.
La reacción del método del Esquema de reacción la se puede realizar con una amplia variedad de temperaturas. La temperatura de reacción es, típicamente, por lo menos aproximadamente 65 °C. Aunque la reacción continúa a temperaturas más bajas, las velocidades son más lentas y los azeótropos de solvente aprótico-agua que llegan al punto de ebullición por debajo de 50 °C comprenden, típicamente, relativamente poca agua (por ejemplo, el diclorometano forma un azeótropo que contiene 1.5 % de agua) que retrasa la eliminación del agua. Con mayor frecuencia, la temperatura de reacción es por lo menos aproximadamente 80 °C y, con la máxima frecuencia, por lo menos aproximadamente 85 °C. Aunque las temperaturas altas incrementan la velocidad de reacción, también pueden causar reacciones secundarias que reducen la pureza y el rendimiento del producto. Por lo tanto, típicamente, la temperatura de reacción no es mayor que aproximadamente 110 °C, con mayor frecuencia, no mayor que aproximadamente 100 °C y, con la máxima frecuencia, no mayor que aproximadamente 90 °C.
En el método de la presente invención que se ilustra en el Esquema de reacción Ib, se prepara un compuesto de la Fórmula 1 mediante la destilación de agua de una mezcla que comprende un compuesto de la Fórmula 2 , un compuesto de la Fórmula 3, una base seleccionada de 1,5-diazabiciclo [4.3.0] ???-5-eno, 1, 8 -diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno y mezclas de éstos y un solvente aprótico con la capacidad de formar un azeótropo de bajo punto de ebullición con agua .
Esquema de reacción Ib azeotróp ca de agua en donde la base es 1 , 5-diazabiciclo [4.3.0] ???-5-eno, 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno o una mezcla de éstos.
La primera etapa de esta reacción requiere una condensación aldólica para formar un compuesto de la Fórmula 11. El compuesto de la Fórmula 11 no se aisla, en lugar de eso y bajo las condiciones de reacción se convierte en el compuesto de la Fórmula 1.
La estequiometría de esta reacción requiere cantidades equimolares de los compuestos de la Fórmula 2 y de la Fórmula 3, tal como se describe para el Esquema de reacción 1.
Se ha descubierto que el 1 , 5 -diazabiciclo [4.3.0] non- 5 - eno, el 1 , 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno o la mezclas de éstos son particularmente eficaces en proporcionar altas producciones de compuestos de la Fórmula 1. Tanto el 1,5-diazabiciclo [4.3.0] ???-5-eno como el 1 , 8-diazabiciclo- [5.4.0] undec-7-eno son líquidos a 25 °C. En gran escala (es decir, comercial) , se puede agregar líquidos a una mezcla de reacción con más precisión y menos pérdida de material en comparación con los sólidos.
El 1 , 5-diazabiciclo [4.3.0] ??-5-eno, el 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno o una mezcla de éstos se agrega para formar la mezcla de reacción, de tal manera que la relación molar del 1, 5-diazabiciclo [4.3.0] ??-5-eno, 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno o una mezcla de éstos y el compuesto de la Fórmula 3 se encuentre, típicamente, en el intervalo de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 0.2. Típicamente, una relación en el intervalo de aproximadamente 0.03 a aproximadamente 0.05 proporciona una velocidad rápida de reacción y alto rendimiento de productos. El 1,5-diazabiciclo [4.3.0] ??-5-eno, 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno o una meza de éstos puede agregarse a la mezcla de reacción en pequeñas porciones a fin de controlar la velocidad de reacción y que la velocidad de generación de agua en el vaso de reacción pueda igualar la velocidad de eliminación de agua mediante destilación del azeótropo de solvente/agua .
En el método del Esquema de reacción Ib, se ha descubierto que el acetonitrilo es particularmente útil como solvente aprótico en el presente método. El acetonitrilo forma un azeótropo de agua que alcanza su punto de ebullición a 76.5 °C y que contiene. 16.3 % de agua y 83.7 % de acetonitrilo en peso y, por lo tanto, tiene la capacidad de transferir agua rápidamente mediante destilación de la mezcla de reacción.
La reacción del método del Esquema de reacción Ib se puede realizar con una amplia variedad de temperaturas. Típicamente, la temperatura de reacción es por lo menos aproximadamente 65 °C. Aunque la reacción continúa a temperaturas más bajas, las velocidades son más lentas y los azeótropos de solvente aprótico-agua que llegan al punto de ebullición por debajo de 50 °C comprenden, típicamente, relativamente poca agua (por ejemplo, el diclorometano forma un azeótropo que contiene 1.5 % de agua), lo que retrasa la eliminación de agua* Con mayor frecuencia, la temperatura de reacción es por lo menos aproximadamente 80 °C y, con la máxima frecuencia, por lo menos aproximadamente 85 °C. Aunque las temperaturas altas incrementan la velocidad de reacción, también pueden causar reacciones secundarias que reducen la pureza y el rendimiento del producto. Por lo tanto, típicamente, la temperatura de reacción no es mayor que aproximadamente 110 °C, con mayor frecuencia, no mayor que aproximadamente 100 °C y, con la máxima frecuencia, no mayor que aproximadamente 90 °C.
Con respecto a los métodos de los Esquemas de reacción 1, la y Ib y el método alternativo descrito anteriormente para preparar compuestos de la Fórmula 1, en sus definiciones más amplias, Z en las fórmulas 1 y 2 es fenilo opcionalmente sustituido y Q en las fórmulas 1 y 3 es fenilo o 1-naftalenilo, cada uno está opcionalmente sustituido. Q y Z son adjuntos no directamente involucrados en la condensación y deshidratación del aldol que proveen los compuestos de la Fórmula 1. Las condiciones de reacción para los presentes métodos son relativamente leves y por lo tanto incluyen una amplia variedad de sustituyentes opcionales en fenilo y 1-naftalenilo. Sólo las funcionalidades más reactivas a las bases de hidróxido son susceptibles a ser afectadas. Por lo tanto, los sustituyentes particulares en las porciones de fenilo y 1-naftalenilo de Q y Z que se describen en las modalidades (por ejemplo, 1 a 1G, 2 a 20, A a A7) y en otras secciones de la presente descripción deben considerarse meramente ilustrativos, a medida que el campo de utilidad de los presentes métodos sea más general.
En el método de la presente invención que se ilustra en el Esquema de reacción 2, se prepara un compuesto de la Fórmula 2 del compuesto correspondiente de la Fórmula 5 con la formación de un intermedio de reactivo de Grignard (representado como Fórmula 12) y después se hace reaccionar reactivo de Grignard con un compuesto de la Fórmula Esquema de reacción 2 En una modalidad del presente método, un compuesto de la Fórmula 5 está en contacto con metal magnesio en presencia de un solvente etéreo para formar un reactivo de Grignard. En el contexto de la presente descripción y reivindicaciones, un solvente etéreo contiene uno o más compuestos orgánicos que consisten en átomos seleccionados de hidrógeno, carbono y oxígeno y que tienen por lo menos un enlace éter (es decir, C-O-C) pero sin ninguna otra funcionalidad. Los ejemplos comunes de éteres incluyen éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y 1, 2-dimetoxietano, pero otros éteres, tales como diglime de butilo (1 , 11 - [oxibis (2 , 1-etanodiiloxi) ] bisbutano) , también se usan para preparar y usar reactivos de Grignard. Típicamente, en esta modalidad el solvente etéreo comprende éter dietílico o tetrahidrofurano . Con mayor frecuencia, el solvente etéreo comprende tetrahidrof rano . Cuando el reactivo de Grignard se prepara con el uso del metal magnesio, X1 en el Esquema de reacción 2 es el mismo que X si no se agrega otras especies aniónicas a la mezcla de reacción. Para preparar reactivos de Grignard de metal magnesio, el metal se encuentra, típicamente, en la forma de viruta, fragmentos o polvo para proporcionar un área de superficie alta para la reacción. Típicamente, el metal magnesio está en contacto con el compuesto de la Fórmula 5 a una temperatura de por lo menos aproximadamente 0 °C, con mayor frecuencia, por lo menos aproximadamente 20 °C y, con la máxima frecuencia, por lo menos aproximadamente 25 °C. Típicamente, la temperatura no es mayor que aproximadamente 65 °C, con mayor frecuencia, no mayor que aproximadamente 40 °C y, con la máxima frecuencia, no mayor que aproximadamente 35 °C. Dado que la estequiometría requiere por lo menos cantidades equimolares del metal magnesio con relación al compuesto de la Fórmula 5 para finalizar la conversión, la relación molar del metal magnesio y el compuesto de la Fórmula 5 es, típicamente, por lo menos aproximadamente 1, con mayor frecuencia, por lo menos aproximadamente 1.02 y, con la máxima frecuencia, , por lo menos aproximadamente 1.05. Aunque los excesos mayores del metal magnesio se pueden usar, éstos no brindan ningún beneficio e incrementan los residuos sólidos. Típicamente, la relación molar del metal magnesio y el compuesto de la Fórmula 5 no es mayor que aproximadamente 1.2 y, con mayor frecuencia, no mayor que aproximadamente 1.1.
Alternativamente, en otra modalidad del presente método, el reactivo de Grignard se prepara al poner en contacto el compuesto de la Fórmula 5 con un haluro de alquilmagnesio. Para un ejemplo de este método general para formar reactivos de Grignard, véase J. L. Leazer and R. Cvetovich, Org. Syn. 2005, 82, 115-119. El haluro de alquilmagnesio es, típicamente, un haluro de alquilmagnesio secundario que es más reactivo que un haluro de alquilmagnesio primario. Típicamente, el haluro de alquilmagnesio es un haluro de alquilmagnesio de Ci-C4. Es de interés el haluro de alquilmagnesio por ser un haluro de isopropilmagnesio, particularmente, cloruro de isopropilmagnesio . En esta modalidad del presente método, X1 en el Esquema de reacción 2 representa una mezcla de aniones proporcionados por X en el compuesto de la Fórmula 5 y por el haluro del haluro de alquilmagnesio. Por ejemplo, si X es I y el haluro de alquilmagnesio es cloruro de isopropilmagnesio, entonces X1 representa una mezcla de Cl y I (presentes como aniones) . En esta modalidad, el compuesto de la Fórmula 5 está en contacto con el haluro de alquilmagnesio en presencia de un solvente etéreo. Típicamente, el compuesto de la Fórmula 5 está en contacto con el haluro de alquilmagnesio a una temperatura de por lo menos -30 °C, con mayor frecuencia, por lo menos -20 °C y, con la máxima frecuencia, por lo menos aproximadamente - 10 °C. Típicamente, la temperatura no es mayor que aproximadamente 40 °C, con mayor frecuencia, no mayor que aproximadamente 20 °C y, con la máxima frecuencia, no mayor que aproximadamente 10 °C. Típicamente, en esta modalidad, el solvente etéreo comprende éter dietílico, tetrahidrofurano o una mezcla de éstos y, con mayor frecuencia, el solvente etéreo comprende tetrahidrofurano . Dado que la estequiometría requiere por lo menos cantidades equimolares de haluro de alquilmagnesio con relación al compuesto de la Fórmula 5 para finalizar la conversión, la relación molar del haluro de alquilo de magnesio y el compuesto de la Fórmula 5 es, típicamente, por lo menos aproximadamente 1 y, con mayor frecuencia, por lo menos aproximadamente 1.05. Aunque se puede usar excesos mayores de haluro de alquilmagnesio, éstos pueden reaccionar posteriormente con el compuesto de la Fórmula 6 de modo que se requiera más compuesto de la Fórmula 6 y se produzca más subproducto. Típicamente, la relación molar del haluro de alquilo de magnesio y el compuesto de la Fórmula 5 no es mayor que aproximadamente 1.2 y, con mayor frecuencia, no mayor que aproximadamente 1.15. Sin embargo, se puede preferir cantidades mayores de haluro de alquilmagnesio para compensar las impurezas del agua en el solvente de reacción.
Como se conoce bien en la técnica, los reactivos de Grignard reaccionan muy rápidamente con solventes que contienen grupos hidróxido, incluso agua y, por lo tanto, los solventes para preparar y usar reactivos de Grignard deben contener tan poca agua impura como sea posible, es decir, deben ser anhidros. Además, debido a que los reactivos de Grignard reaccionan con oxígeno, las mezclas de reacción se protegen, preferentemente, del oxígeno, por ejemplo, recubriéndolas con nitrógeno o gas argón.
Para ambas modalidades de este método y, particularmente, la modalidad que forma el reactivo de Grignard con el uso de un haluro de alquilmagnesio, el método se puede realizar en presencia de un solvente de hidrocarburo aromático además del solvente etéreo. El término "solvente de hidrocarburo aromático" en el presente método indica un solvente que comprende uno o más compuestos de hidrocarburo aromático. Los compuestos de hidrocarburo aromático contienen únicamente átomos de carbono e hidrógeno y para aromaticidad comprenden por lo menos un anillo benceno, el cual se puede sustituir con porciones de hidrocarburo, tales como grupos alquilo. Los solventes de hidrocarburo aromático comprenden, comúnmente, uno o más de benceno, tolueno y xileno (presente, típicamente, como una mezcla de isómeros) . El margen de seguridad de la producción de gran escala mejora debido a que los solventes de hidrocarburo aromático llegan a un punto de ebullición más elevado que los solventes etéreos comunes, tales como éter dietílico y tetrahidrofurano, que incluyen los solventes de hidrocarburo aromático en la mezcla de reacción que forman el reactivo de Grignard. La formación de reactivos de Grignard es, generalmente, exotérmica y en caso de pérdida de enfriamiento y de pérdida posterior del solvente etéreo de punto de ebullición más bajo, la presencia del solvente del hidrocarburo aromático de punto de ebullición más alto reducirá la reacción. Para el presente método se prefiere, particularmente, el tolueno como solvente de hidrocarburo aromático debido a su bajo costo, relativamente baja toxicidad, bajo punto de congelación y su punto de ebullición moderadamente alto.
De conformidad con este método, la mezcla de reacción que contiene el reactivo de Grignard formado del compuesto de la Fórmula 5 después se pone en contacto con un compuesto de la Fórmula 6 para proporcionar un compuesto de la Fórmula 2. El compuesto de la Fórmula 6 se pone en contacto, típicamente, con la mezcla de reacción que contiene el reactivo de Grignard a una temperatura de por lo menos aproximadamente -80 °C, con mayor frecuencia, por lo menos aproximadamente -25 °C y, con la máxima frecuencia, por lo menos aproximadamente -5 °C. La temperatura es, típicamente, no mayor que aproximadamente 0 °C. Típicamente, el compuesto de la Fórmula 6 se agrega a la mezcla de reacción que contiene el reactivo de Grignard en solución y se usa un exceso del compuesto de la Fórmula 6 con relación al reactivo de Grignard formado del compuesto de la Fórmula 5.
Alternativamente, la mezcla de reacción que contiene el reactivo de Grignard formado del compuesto de la Fórmula 5 se puede agregar a un exceso del compuesto de la Fórmula 6. Cuando el reactivo de Grignard se prepara de metal magnesio, la relación molar del compuesto de la Fórmula 6 con relación al compuesto de la Fórmula 5 es, típicamente, por lo menos aproximadamente 1.05 y, con mayor frecuencia, por lo menos aproximadamente 1.1 y, típicamente, no mayor que aproximadamente 1.3 y, con mayor frecuencia, no mayor que aproximadamente 1.2. Cuando el reactivo de Grignard se prepara de un haluro de alquilmagnesio, la cantidad de haluro de alquilmagnesio que se usa es más relevante que la cantidad del compuesto de la Fórmula 5 con relación al compuesto de la Fórmula 6, ya que el haluro de alquilmagnesio en exceso también puede reaccionar con el compuesto de la Fórmula 6. En la presente modalidad, la relación del compuesto de la Fórmula 6 y el haluro de alquilmagnesio que se usa es, típicamente, por lo menos aproximadamente 1.05 y, con mayor frecuencia, por lo menos aproximadamente 1.1 y, típicamente, no mayor que aproximadamente 1.3 y, con mayor frecuencia, no mayor que aproximadamente 1.2.
La mezcla de reacción se altera, típicamente, por la adición de un ácido mineral acuoso, como ácido clorhídrico, y la extracción del producto en un solvente orgánico inmiscible en agua y moderadamente polar, tal como éter dietílico, diclorometano o tolueno. Usualmente, el compuesto de la Fórmula 2 se obtiene en una mezcla con su derivado de hidrato y su derivado de alquil hemicetal (del subproducto de alcanol formado del compuesto de la Fórmula 6 cuando Y es OR11) . Uno o ambos derivados del compuesto de la Fórmula 2 se pueden convertir, favorablemente, en el compuesto de la Fórmula 2 mediante tratamiento (es decir, contacto) con un ácido fuerte, como un ácido sulfónico orgánico, por ejemplo, ácido p-toluenosulfónico, en presencia de un solvente orgánico aprótico y la eliminación de agua y/o alcanol formado mediante destilación. Preferentemente, el solvente orgánico aprótico es inmiscible con agua. Típicamente, el solvente orgánico aprótico comprende uno o más solventes seleccionados de hidrocarburos, tales como heptano o tolueno, e hidrocarburos halogenados, tales como 1 , 2 -dicloroetano . Durante la destilación, la mezcla de reacción en el contenedor se calienta, típicamente, hasta por lo menos aproximadamente 45 °C, con mayor frecuencia, por lo menos aproximadamente 80 °C, típicamente, a no más que aproximadamente 120 °C, con mayor frecuencia, a no más que aproximadamente 110 °C y, con la máxima frecuencia, a no más que aproximadamente 100 °C. Los solventes, tales como heptano, tolueno y 1, 2 -dicloroetano y sus azeótropos con agua y alcanoles tienen puntos de ebullición normales que se ajustan a estas temperaturas de reacción. Se prefiere los solventes, tales como tolueno, que forman azeótropos de bajo punto de ebullición con agua y alcanoles. Después de la eliminación del agua y de los alcanoles, la destilación se puede continuar para eliminar el solvente y se continúa a presión reducida para aislar el compuesto de productos de la Fórmula 2.
El método del Esquema de reacción 2 es particularmente útil cuando X es I (es decir, yodo) , debido a que ésto facilita la preparación de los. compuestos de la Fórmula 2, en donde Z es un anillo fenilo opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados no sólo de F, alquilo, fluoroalquilo, alcoxi, fluoroalcoxi , alquiltio y fluoroalquiltio, sino también de Cl y Br, que serían más propensos a reaccionar con metal magnesio o haluros de alquilmagnesio si X fuera Cl o Br. Aunque los reactivos de Grignard se preparan, con mayor frecuencia, de compuestos de cloro o bromofenilo, se ha descubierto que los compuestos de yodofenilo (es decir, X es I) funcionan bien en la formación de reactivos de Grignard y, además, cuando X es I, el anillo fenilo se puede sustituir con halógenos en otras posiciones, particularmente, en las posiciones 3 y 5 (con relación a X) , lo cual es especialmente útil para formar compuestos insecticidas de 4 , 5-dihidroisoxazol .
Es importante el método del Esquema de reacción 2, en donde X es I y Z es fenilo sustituido en las posiciones 3 y 5 con relación a X con sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, Br y CF3, particularmente, en donde un sustituyente es CF3 y el otro sustituyente es CF3í Cl o Br, más particularmente, en donde un sustituyente es CF3 y el otro sustituyente es Cl o Br y, con la máxima particularidad, en donde un sustituyente es CF3 y el otro sustituyente es Cl .
Los compuestos de las Fórmulas 5 y 6 se pueden preparar mediante una amplia variedad de métodos conocidos en la técnica. Muchos de estos compuestos son conocidos y hay una cantidad considerable disponible comercialmente. La modalidad mencionada anteriormente del método del Esquema de reacción 2 requiere compuestos de la Fórmula 5, en donde X es I (por ejemplo, l-cloro-3-yodo-5- (trifluorometil) benceno) . Estos compuestos se pueden preparar mediante el método que se ilustra en el Esquema de reacción 3. En el presente método, se diazotiza un compuesto de la Fórmula 13 para formar un intermedio de sal de diazonio, que después se reduce para formar el compuesto de la Fórmula 5a (es decir, la Fórmula 5, en donde X es I) .
Esquema de reacción 3 en donde Ra son sustituyentes como R2, tal como se define en la Modalidad 3H.
En el presente método, un compuesto de la Fórmula 13 está en contacto con nitrito sódico en presencia de un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico. Usualmente, para mejores resultados, se requiere dos o más equivalentes molares del ácido mineral, con relación a la cantidad de moles del compuesto de la Fórmula 5a que se usa en la reacción. La reacción se realiza, típicamente, en un solvente adecuado, tal como ácido clorhídrico acuoso o ácido acético. Usualmente, para la preparación de la sal de diazonio se usa una temperatura en el intervalo de aproximadamente -5 a aproximadamente 5 °C. Después, la sal de diazonio de un compuesto de la Fórmula 13 se pone en contacto con un agente reductor, tal como ácido hipofosforoso o etanol para proporcionar un compuesto de la Fórmula 5a. La reacción de reducción se realiza, usualmente, en el mismo solvente que se usó para la formación de la sal de diazonio, a una temperatura de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 °C. El producto de la Fórmula 5a se puede aislar mediante técnicas estándar, tales como cristalización, extracción y destilación. La diazotización y reducción de anilinas mediante este método general se conoce bien y ha sido analizado; véase, por ejemplo, N. Kornblum, Org. Reactions 1944, 2, 262-340.
La 2 -cloro- 6 -yodo-4 - ( tri fluorometil ) bencenoamina , 4- cloro-2 -yodo-6- ( trifluorometil ) bencenoamina y 2-cloro-4-yodo-6- (trifluorometil) bencenoamina son de especial importancia como compuestos de la Fórmula 13 para preparar l-cloro-3-yodo-5- (trifluorometil) benceno como el compuesto de la Fórmula 5a mediante este método.
Los compuestos de la Fórmula 13 se pueden preparar de compuestos de la Fórmula 14 mediante yodación, tal como se muestra en el Esquema de reacción 4.
Esquema de reacción 4 14 13 en donde Ra son sustituyentes como R2, tal como se define en la Modalidad 3H.
En el presente método, un compuesto de la Fórmula 14 está en contacto con un reactivo de yodación, tal como monocloruro de yodo, en un solvente adecuado, como agua o ácido acético. Opcionalmente, se puede incluir ácido clorhídrico en la mezcla de reacción para incrementar la solubilidad del compuesto de la Fórmula 14 y el monocloruro de yodo en el medio de reacción. Usualmente, sólo se necesita aproximadamente un equivalente molar de monocloruro de yodo para convertir completamente el compuesto de la Fórmula 14 en el compuesto de la Fórmula 13. Los mayores excesos molares de monocloruro de yodo se pueden usar para acortar el tiempo de reacción, pero con un costo de proceso aumentado. La reacción se puede realizar en un intervalo de temperatura de aproximadamente 0 a aproximadamente 100 °C, típicamente, a una temperatura de aproximadamente 50 °C. El producto de la Fórmula 13 se puede aislar mediante métodos convencionales, tales como filtración, extracción y destilación.
Tal como se ilustra en el Esquema de reacción 5, los compuestos de la Fórmula 13a que contienen por lo menos una porción de cloro o bromo también se pueden preparar al poner en contacto los compuestos correspondientes de la Fórmula 13 con un agente de cloración o bromación adecuado, tal como cloro, ácido clorhídrico/peróxido de hidrógeno o ácido bromhídrico/peróxido de hidrógeno.
, Esquema de reacción 5 13 13a en donde Ra son sustituyentes como R2, tal como se define en la Modalidad 3H; por lo menos un Rb es Cl (de cloración) o Br (de bromación) y las otras instancias de R son sustituyentes de Ra de la Fórmula 13; y p = n + cantidad de átomos de cloro o bromo de la cloración o bromación, respectivamente.
La reacción se realiza en un solvente, como agua ó ácido acético. El intervalo de temperatura puede ser de 0 a 100 °C, y se prefiere un intervalo de temperatura de 25 a 50 °C.
En otro aspecto de la presente invención, los compuestos de la Fórmula 1 preparados mediante el método del Esquema de reacción 1 son útiles para preparar compuestos de la Fórmula 7 Existe una gran variedad de rutas posibles para la preparación de compuestos de la Fórmula 7 a partir de los compuestos de la Fórmula 1. En un método, tal como se muestra en el Esquema de reacción 6, un compuesto de la Fórmula 1 está en contacto con hidroxilamina y una base para formar un compuesto de 5- (trifluorometil) - , 5-dihidroisoxazol de la Fórmula 7.
Esquema de reacción 6 La hidroxilamina se puede generar de una sal ácida mineral, tal como sulfato de hidroxilamina o cloruro de hidroxilamina, mediante tratamiento con una base en un solvente adecuado, o se puede obtener comercialmente como solución acuosa al 50 %. En el presente método antes del contacto con una enona de la Fórmula 1, la hidroxilamina o una sal ácida mineral de ésta está en contacto, típicamente, con una base. Cuando se usa una sal ácida mineral de hidroxilamina, la base está en contacto en una cantidad que excede la cantidad necesaria para convertir la sal ácida mineral de hidroxilamina en hidroxilamina. La base no se consume en la reacción del Esquema de reacción 6 y parece actuar como catalizador para la ciclización deseada. Se requiere la deprotonación de la hidroxilamina con una base antes del contacto con una enona de la Fórmula 1 para obtener buenos productos, ya que en ausencia de la base, la reacción de la hidroxilamina con las enonas puede permitir productos aparte de los compuestos de la Fórmula 1. Por lo tanto, aunque frecuentemente se usa aproximadamente un equivalente molar de base (además de cualquier base usada para convertir una sal ácida mineral de hidroxilamina en hidroxilamina) con relación a hidroxilamina, menos de un equivalente molar de base puede brindar excelentes resultados. Se puede usar más de un equivalente molar (por ejemplo, hasta aproximadamente 5 equivalentes molares) de base con relación a la hidroxilamina, siempre y cuando la base en exceso no reaccione con la enona de la Fórmula 1 o el isoxazol de la Fórmula 7.
Se puede usar un exceso molar de uno a tres equivalentes de hidroxilamina con relación a la enona de la Fórmula 1. Para asegurar la conversión eficiente, completa y rentable de la enona de la Fórmula 1 en el isoxazol de la Fórmula 7, de manera adecuada para la producción de gran escala, se ha descubierto que entre aproximadamente uno y aproximadamente dos equivalentes molares de hidroxilamina con relación a la enona de la Fórmula 1 es, típicamente, lo más adecuado.
Las bases adecuadas pueden incluir, pero no se limitan a, alcóxidos de metales alcalinos, tales como metóxido sódico, carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato sódico o carbonato potásico, hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido sódico e hidróxido potásico y bases orgánicas. Las bases orgánicas preferidas son las bases amina que tienen por lo menos un par de electrones libres disponibles para protonación, tales como piridina, trietilamina o N, N-diisopropiletilamina . Se puede usar bases débiles, tales como piridina, pero las bases más fuertes que deprotonan eficazmente la hidroxilamina, tales como un alcóxido de metales alcalinos o un hidróxido de metales alcalinos, proporcionan, típicamente, mejores resultados. Debido a que el agua es un solvente especialmente útil para deprotonar hidroxilamina, así como para formar hidroxilamina de sus sales, las bases compatibles con agua son especialmente importantes. Los ejemplos de bases fuertes solubles y compatibles con agua son los hidróxidos de metales alcalinos. Se prefiere el hidróxido sódico porque es económico y funciona bien para deprotonar hidroxilamina, formando así la sal sódica de hidroxilamina en solución acuosa. Frecuentemente, se usa alcóxidos de metales alcalinos' en solución en un alcanol inferior, frecuentemente, el alcanol corresponde al alcóxido.
El método del Esquema de reacción 6 se realiza en presencia de un solvente adecuado. Para mejores resultados el solvente debe ser inerte a la base y a la hidroxilamina y debe tener la capacidad de disolver la enona de la Fórmula 1. Los solventes orgánicos adecuados incluyen alcoholes, éteres, nitrilos o hidrocarburos aromáticos. Los solventes miscibles en agua, tales como alcoholes (por ejemplo, metanol, isopropanol) , éteres (por ejemplo, tetrahidrofurano) o nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo) actúan bien con las bases del hidróxido de metales alcalinos. Los solventes no nucleofílicos (por ejemplo, éteres y nitrilos) proporcionan, frecuentemente, los mejores resultados. Particularmente, cuando se usa un solo solvente, los solventes más preferidos son el tetrahidrofurano y el acetonitrilo .
Alternativamente, es posible que se prefiera más realizar la reacción con una mezcla de dos solventes que se forman al poner en contacto una solución de la enona de la Fórmula 1 en un solvente, tal como tetrahidrof ranoso acetonitrilo, con una solución de hidroxilamina y una base, como hidróxido sódico, en un segundo solvente que actúa como cosolvente en la mezcla de solventes. El agua es particularmente útil como cosolvente, debido a que las sales ácidas minerales de hidroxilamina y las bases del hidróxido de metales alcalinos, tales como hidróxido sódico, son particularmente solubles en agua. Se prefiere especialmente la generación rápida de hidroxilamina de su sal ácida mineral y la deprotonación posterior de hidroxilamina facilitada mediante agua, así como la solubilidad y estabilidad de las especies deprotonadas en agua. En la producción de gran escala se prefiere soluciones en vez de lechadas, porque son más fáciles de manejar y transferir en el equipo de proceso. Cuando el agua es el cosolvente, el otro solvente es, típicamente, un solvente miscible en agua, tal como tetrahidrofurano o acetonitrilo .
Otros solventes hidroxilieos polares, tales como alcandés inferiores (por ejemplo, metanol, etanol) , también son particularmente útiles como cosolventes, debido a que, al igual que el agua, disuelven fácilmente las sales ácidas minerales de hidroxilamina y los hidróxidos de metal alcalino. Los alcanoles inferiores pueden brindar mejores resultados en comparación con el agua como cosolvente, cuando los otros solventes no son miscibles en agua, por ejemplo, el éter metílico de tert-butilo. Cuando se usa un alcanol inferior como cosolvente, particularmente con otro solvente que no es miscible en agua, frecuentemente, la base agregada es un alcóxido de metales alcalinos en vez de un hidróxido de metales alcalinos.
Siempre y cuando esté presente la base para deprotonar hidroxilamina, la hidroxilamina, la base y la enona de la Fórmula 1 se pueden contactar de varias maneras en el método del Esquema de reacción 6. Por ejemplo, una mezcla formada de hidroxilamina y la base (típicamente, en un solvente como el agua) se puede agregar a la enona de la Fórmula 1 (típicamente, en un solvente como el tetrahidrofurano o el acetonitrilo) . Alternativamente, la hidroxilamina y la base se pueden agregar simultáneamente aparte de la enona de la Fórmula 1. En otra modalidad, la enona de la Fórmula 1 (típicamente, en un solvente tal como tetrahidrofurano o acetonitrilo) se puede agregar a una mezcla formada de la hidroxilamina y la base (típicamente, en un solvente tal como agua) . En estas modalidades de ejemplo se puede usar otras combinaciones de solventes; por ejemplo, metanol con éter metílico de tert-butilo en vez de agua con tetrahidrofurano o acetonitrilo.
El método del Esquema de reacción 6 se puede realizar a una temperatura de reacción entre aproximadamente 0 y 150 °C o, de modo más conveniente, entre 20 y 40 °C. El producto de la Fórmula 7 se aisla mediante los métodos usuales conocidos para aquellos con experiencia en la técnica, que incluyen extracción y cristalización.
Los compuestos de las Fórmulas 7a, 7b y 7c son subgrupos de los compuestos de la Fórmula 7 particularmente importantes como insecticidas. en donde R2, R3, R4 , R5 y Rv son tal como se define en la Breve descripción de la invención, la Exhibición 1 y las modalidades, y n es un entero de 0 a 5.
Por lo tanto, para la preparación de los compuestos de las Fórmulas 7a, 7b y 7c son especialmente importantes las modalidades del método del Esquema de reacción 6 que se indican en el Esquema de reacción 7, en donde el compuesto de la Fórmula 1 se prepara mediante el método del Esquema de reacción 1.
Esquema de reacción 7 en donde (es decir, (es decir, (es decir, Fórmula 7a) Fórmula 7b) Fórmula 7c) Los compuestos de la Fórmula 7 se pueden preparar, frecuentemente, de otros compuestos de la Fórmula 7 por medio de la modificación de sustituyentes . Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula 7a se pueden preparar mediante la aminocarbonilación de los compuestos de la Fórmula 7d con compuestos amina adecuadamente sustituidos de la Fórmula 15, tal como se indica en el Esquema de reacción 8.
Esquema de reacción 8 Esta reacción se realiza, típicamente, con un bromuro de arilo de la Fórmula 7d, en presencia de un catalizador de paladio en una atmósfera de CO. Los catalizadores de paladio que se usan para este método comprenden, típicamente, paladio en un estado formal de oxidación de 0 (es decir, Pd(0)) o 2 (es decir, Pd(II)). Una amplia variedad de los compuestos y complejos que contienen paladio son útiles como catalizadores para este método. Los ejemplos de compuestos y complejos que contienen paladio útiles como catalizadores en el método del Esquema de reacción 8 incluyen PdCl2(PPh3)2 (dicloruro de bis ( trifenilfosfina) paladio (II) ) , Pd(PPh3)4 ( tetraquis (trifenilfosfina) paladio ( 0 ) ) , Pd(C5H702)2 (acetilacetonato de paladio (II )) , Pd2(dba)3 ( tris (dibencilidenacetona) dipaladio ( 0) ) y [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) .
Generalmente, el método del Esquema de reacción 8 se realiza en una fase líquida y, por consiguiente, para la máxima eficacia, preferentemente, el catalizador de paladio tiene buena solubilidad en la fase líquida. Los solventes útiles incluyen, por ejemplo, éteres, tales como 1 , 2-dimetoxietano, amidas, tales como N, iV-dimetilacetamida , e hidrocarburos aromáticos no halogenados, tales como tolueno.
El método del Esquema de reacción 8 puede llevarse a cabo en un amplio intervalo de temperaturas que varían de aproximadamente 25 a aproximadamente 150 °C. Son de interés las temperaturas de aproximadamente 60 a aproximadamente 110 °C, que proporcionan, por lo general, velocidades rápidas de reacción y altos rendimientos de producto. Los métodos y procedimientos generales para la aminocarbonilación con un bromuro de arilo y una amina son muy conocidos en la literatura; véase, por ejemplo, H. Horino et al., Synthesis 1989, 715; y J. J. Li , G. W. Gribble, editores, Palladium in Heterocyclic Chemistry: A Guide for the Synthetic Che ist, 2000.
Los compuestos de la Fórmula 7d se pueden preparar mediante el método del Esquema de reacción 6 de compuestos de la Fórmula 1, los cuales se preparan mediante el método del Esquema de reacción 1, de conformidad con la presente invención .
Los compuestos de la Fórmula 7a también se pueden preparar mediante acoplamiento de un compuesto de ácido carboxílico de la Fórmula 7e con un compuesto amino adecuadamente sustituido de la Fórmula 15, tal como se indica en el Esquema de reacción 9.
Esquema de reacción 9 ta reacción se realiza, generalmente, en presencia de un reactivo de acoplamiento deshidratante, tal como diciclohexilcarbodiimida, 1- (3-dimetilaminopropil) -3- etilcarbodiimida, anhídrido cíclico del ácido 1- propanofosfónico o diimidazol de carbonilo en presencia de una base, tal como trietilamina, piridina, 4- (dimetilamino) piridina o N, iV-diisopropiletilamina en un solvente aprótico anhidro, tal como diclorometano o tetrahidrofurano a una temperatura, típicamente, entre aproximadamente 20 y aproximadamente 70 °C.
Los compuestos de la Fórmula 7e se pueden preparar mediante el método del Esquema de reacción 6 de compuestos de la Fórmula 1, los cuales se preparan mediante el método del Esquema de reacción 1, de conformidad con la presente invención. Alternativamente, los compuestos de la Fórmula 7e se pueden preparar mediante hidrolización de los compuestos de éster de la Fórmula 7f, tal como se indica en el Esquema de reacción 10.
Esquema de reacción 10 en donde R5a es, por ejemplo, metilo o etilo.
En este método, un éster de la Fórmula 7f se convierte en un ácido carboxilico correspondiente de la Fórmula 7e mediante procedimientos generales muy conocidos en la técnica. Por ejemplo, el tratamiento de un éster metílico o etílico de la Fórmula 7f con hidróxido de litio acuoso en tetrahidrofurano, seguido de acidificación produce el ácido carboxilico correspondiente de la Fórmula 7e.
Los compuestos de la Fórmula 7f se pueden preparar mediante el método del Esquema de reacción 6 de compuestos de la Fórmula 1, los cuales se preparan mediante el método del Esquema de reacción 1, de conformidad con la presente invención.
Sin entrar en otros detalles innecesarios, se considera que, basándose en la descripción precedente, un experimentado en la técnica podrá usar al máximo la presente invención. Por lo tanto, los siguientes ejemplos se interpretarán como solamente ilustrativos, sin limitar la descripción en ningún sentido. En los siguientes ejemplos, las etapas ilustran un procedimiento para cada etapa de una transformación sintética total, y la materia prima para cada etapa puede no haberse preparado necesariamente mediante un proceso de preparación determinado cuyo procedimiento se describe en otros ejemplos o etapas. Los porcentajes son en peso, excepto para las mezclas de solventes para cromatografía o en donde se indique de otra manera. Las partes y los porcentajes para las mezclas de solventes para cromatografía son en volumen, a menos que se indique de otra manera. Los espectros de 1H RMN se reportan en ppm menores que el tetrametilsilano ; "s" significa singulete, "d" significa doblete, "t" significa triplete, "q" significa cuadruplete, "m" significa multiplete, "dd" significa doblete de dobletes, "dt" significa doblete de tripletes y "br" significa amplio.
Ejemplo 1 Preparación de metil 4- [5- (3 , 5-diclorofenil) -4 , 5-dihidro-5- (trifluorometil) -3-isoxazolil] -1 -naftalenocarboxilato Etapa A: Preparación de metil 4- [3 - (3 , 5-diclorofenil) - 4,4, 4-trifluoro-l-oxo-2-buten-l-il] -1 -naftalenocarboxilato Se colocó una mezcla de metil 4-acetil-l-naftalenocarboxilato (5.36 g, 23.4 mmol) , l-(3,5-diclorofenil ) -2 , 2 , 2 -trifluoroetanona (5.68 g, 23.4 mmol), hidróxido cálcico (0.172 g, 2.3 mmol), N, N-dimetilformamida (16 mi) y éter metílico de tert-butilo (32 mi) en un recipiente de reacción con termómetro. El recipiente de reacción se conectó a una columna de Oldershaw de diez placas, cuya salida se condensó y se alimentó en un decantador lleno, principalmente, con éter metílico de tert-butilo. Dentro del aparato, se mantuvo una atmósfera de nitrógeno. La parte superior del decantador se conectó para reenviar el condensado a la quinta placa de la columna de Oldershaw. Este arreglo garantizó que el éter metílico de tert-butilo húmedo (que contiene agua disuelta) del decantador no se reenviara al recipiente de reacción. Una válvula de drenaje en el fondo del decantador permitió la eliminación del éter metílico de tert-butilo, además del agua, del decantador. La mezcla de reacción se calentó para destilar el azeótropo de éter metílico de terfc-butilo/agua . Dado que la trampa del decantador contenía una cantidad suficiente de éter metílico de tert-butilo para disolver toda el agua formada por la reacción, el condensado en la trampa no se separó en capas que contienen, predominantemente, agua y éter metílico de tert-butilo. Debido a que la mezcla de reacción contenía, inicialmente, éter metílico de tert-butilo, la mezcla llegó al punto de ebullición a una temperatura que no excedió mucho el punto de ebullición normal del éter metílico de tert-butilo (por ejemplo, aproximadamente 65-70 °C) . La reacción parecía continuar relativamente lento a esta temperatura, de modo que el condensado se drenó gradualmente de la trampa del decantador para eliminar el éter metílico de tert-butilo. A medida que disminuía la concentración del metilo de tert-butilo en la mezcla de reacción, incrementaba la temperatura de la mezcla en ebullición. El éter metílico de tert-butilo se removió al drenar el decantador hasta que la temperatura de la mezcla de reacción en ebullición alcanzó aproximadamente 75 a 80 °C. Para mantener este intervalo de temperatura, se agregó el éter metílico de tert-butilo necesario para compensar la pérdida de solvente del aparato. El tiempo total desde que se empezó a calentar la mezcla de reacción hasta detener la destilación, sin incluir el período de suspensión durante la noche, fue aproximadamente 15 horas. Durante este período de tiempo, se agregó una porción adicional de hidróxido cálcico (1.34 g, 18.1 mmol) para incrementar la velocidad de reacción.
Para aislar el producto, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El sólido recolectado se lavó con éter metílico de tert-butilo (10 mi) . Se agregó agua (100 mi) y la capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico. La fase orgánica se lavó con agua (100 mi) , se secó y se evaporó para dar como resultado un producto en forma de un sólido amarillo (10.1 g, 95 % de rendimiento) que se funde a 91-91.5 °C (después de la recristalización de hexanos) . Los siguientes espectros fueron del producto recristal i zado de hexanos.
IR (nujol) 1723, 1670, 1560, 1280, 1257, 1230, 1186, 1171, 1132, 1098, 1022, 804 crn-1.
?? NMR (CDC13) 8.78-8.76 (m, 1H) , 8.32-8.30 (m, 1H) 8.02 (d, J"=7.6 Hz, 1H) 7.65-7.62 (m, 3H) , 7.34 (s, 1H) , 7.07-7.06 (m, 1H) , 6.94 (d, J=1.7 Hz , 2H) , 4.03 (s, 3H) .
Etapa B: Preparación de metil 4- [5- (3 , 5-diclorofenil) - 4 , 5-dihidro-5- (trifluorometil ) -3-isoxazolil] -1- naftalenocarboxilato Se agregó hidróxido sódico (50 %, 3.50 g, 43.7 mmol) a una solución de sulfato de hidroxilamina (1.8 g, 11.0 mmol) en agua (22 mi) . Cuando la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se agregó gota a gota una porción de la mezcla (-50 %) durante 4 minutos al metil 4- [3- (3, 5-diclorofenil) -4 , 4 , 4-trifluoro-l-oxo-2-buten-l-il] -1-naftalenocarboxilato (es decir, el producto de la Etapa A) (5.00 g, 11.0 mmol) en tetrahidrofurano (55 mi) a temperatura ambiente. Después de 30 minutos se agregó una porción (-10 %) adicional de la mezcla acuosa. La mezcla se agitó durante 15 minutos más. La mezcla se dividió entre ácido clorhídrico (1 N, 50 mi) y éter metílico de tert-butilo (50 mi) . La fase orgánica se evaporó y el sólido obtenido se mezcló en metanol caliente. La mezcla se enfrió y se filtró para darle al producto como un sólido blanco (4.50 g, 87 %) que se funde a 137.3-138 °C (después de la recristalización de metanol) . Los siguientes espectros fueron del producto recristalizado de metanol.
IR(nujol) 1716, 1569, 1518, 1433, 1332, 1309, 1288, 1251, 1192, 1167, 1139, 1114, 1102, 1027, 1006, 910, 867, 855 cm"1.
H NMR (CDC13) 8.89-8.87 (m, 1H) , 8.80-8.78 (m, 1H) , 8.10 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.69-7.66 (m, 2H) , 7.56-7.53 (m, 3H) , 7.46 (t, J"=2 Hz , 1H) , 4.27 (l/2ABq, J"=17 Hz, 1H) , 4.03 (S, 3H) , 3.91 (l/2ABq, J=17 Hz , 1H) Ejemplo 2 Preparación de metil 4- [5- [3 , 5-bis (trifluorometil) fenil] -4 , 5-dihidro-5- (trifluorometil) -3-isoxazolil] -1-naftalenocarboxilato Etapa A: Preparación de metil 4- [3- [3,5- bis (trifluorometil ) fenil] -4,4, 4 -trifluoro- l-oxo-2 -bute - 1-il] - 1 -naftalenocarboxilato Una mezcla de metil 4 -acetil- 1-naftalenocarboxilato (5.36 g, 23.5 mmol) , 1- [3 , 5-bis (trifluorometil) fenil] -2 , 2 , 2-trifluoroetanona (7.28 g, 23.5 mmol), hidróxido cálcico (1.40 g, 18.9 mmol), N, iV-dimetilformamida (16 mi) y éter metílico de tert-butilo (32 mi) se llevó a ebullición con el aparato que comprende un columna de Oldershaw de diez placas y el decantador descrito en el Ejemplo 1, Etapa A, para la eliminación del azeótropo de éter metílico de tert-butilo/agua. Dado que la trampa del decantador contenía una cantidad suficiente de éter metílico de tert-butilo para disolver toda el agua formada por la reacción, el condensado en la trampa no se separó en capas que contienen, predominantemente, agua y éter metílico de tert-butilo. El éter metílico de tert-butilo se removió mediante el drenaje gradual de la trampa del decantador hasta que la temperatura de mezcla fue 85 °C. Para mantener esta temperatura se agregó el éter metílico de tert-butilo necesario para compensar la pérdida de solvente del aparato. El tiempo total desde que se empezó a calentar la mezcla de reacción hasta detener la destilación, sin incluir el período de suspensión durante la noche, fue aproximadamente 10 horas. Durante este período de tiempo no se agregó hidróxido cálcico adicional a la mezcla de reacción.
Para aislar el producto, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El sólido se lavó con éter metílico de tert-butilo y el filtrado se lavó con agua (30 mi) y se diluyó con éter de tert-butilo. La mezcla se evaporó para darle al producto como un sólido amarillo (12.1 g, 99 %) que se funde a 91.5-92 °C (después de la recristalización de hexanos) . Los siguientes espectros fueron del producto recristalizado de hexanos.
IR (nujol) 1720, 1685, 1515, 1441, 1405, 1345, 1280, 1261, 1187, 1171, 1147, 1129, 1097, 1024, 899, 856 cm"1.
XK NMR (CDC13) 8.74-8.72 (m, 1H) , 8.23-8.21 (m, 1H) 7.99 (d, J=7.3 Hz, 1H) , 7.67 (d, J=7.6 Hz , 1H) , 7.64-7.57 (m, 3H) , 7.51 (s, 2H) , 7.47 (d, J=1.4 Hz , 1H) , 4.04 (s, 3H) .
Etapa B: Preparación de metil 4- [5- [3,5- bis ( trifluorometil) fenil] -4 , 5-dihidro-5- (trifluorometil) -3-isoxazolil] - 1-naftalenocarboxilato Se agregó hidróxido sódico (50 %, 1.53 g, 38.2 mmol) a sulfato de hidroxilamina (1.57 g, 9.57 mmol) en agua (18 mi) . Se agregó gota a gota una porción de la solución (-51 %, -9.8 mmol de hidroxilamina) al metil 4- [3- [3,5- bis (trifluorometil ) fenil] -4,4, 4 -trifluoro-l-oxo-2-buten-l-il] -1-naftalenocarboxilato (es decir, el producto de la Etapa A) (5.00 g, 9.61 mmol) en tetrahidrofurano (45 mi). Después de -45 minutos, la mezcla se vertió en ácido clorhídrico (1 N, 100 mi) y se extrajo con éter (3 x 80 mi) .
Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (80 mi), se secaron y se evaporaron. El material se mezcló en metanol caliente, después se enfrió hasta temperatura ambiente, se recolectó con filtración y se secó al vacío para darle al producto como un sólido blanco (4.14 g, 80 % de producción) que se funde a 130-131 °C (después de la recristalización de metanol) . Los siguientes espectros fueron del producto recristalizado de metanol.
IR (nujol) 1722, 1515, 1437, 1330, 1284, 1208, 1193, 1174, 1128, 1106, 1025, 1009, 916, 903, 859, 842 cm"1.
NMR (CDC13) 8.89-8.87 (m, 1H) , 8.82-8.79 (m, 1H) , 8.14-8.09 (m, 3H) , 8.0 (s, 1H) , 7.70-7.67 (m, 2H) , 7.56 (d, J"=7.6 Hz, 1H) , 4.39 (½ ABq, .7=17.3 Hz, 1H) , 4.03 (s, 3H) , 3.96 (¾ ABq, J=17.6 Hz, 1H) .
Ejemplo 3 Preparación alterna de metil 4 - [3 - ( 3 , 5 -diclorofenil ) -4 , , 4 -trifluoro-1 -oxo- 2 -buten- 1-il] -1-naftalenocarboxilato Se agregó una solución de 1- (3 , 5-diclorofenil) -2 , 2 , 2-trifluoroetanona (1.42 g, 5.84 mmol) en N, N-dimetilformamida (5.5 mi) a hidruro cálcico (0.280 g, 6.66 mmol) . Se agregó una solución de metil 4-acetil-l-naftalenocarboxilato (1.34 g, 5.88 mmol) en N, N-dimetilformamida (5.5 mi) a la mezcla. La mezcla se calentó hasta 45-50 °C durante 8 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente durante la noche. Después de 4 horas más a 60 °C, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se agregó gota a gota al ácido clorhídrico (1 N, 100 mi) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mi) y los extractos combinados se secaron y se evaporaron para obtener el producto (2.7 g, 102 % de producción), que contenía un poco de N, ?-dimetilformamida . El espectro del ??. NMR del isómero principal se registró de la siguiente manera.
XH NMR (CDC13) 8.78-8.75 (m, 1H) , 8.33-8.30 (m, 1H) , 8.02 (d, J=7.7 Hz, 1H) , 7.66-7.61 (m, 3H) , 7.34 (s, 1H) , 7.07-7.04 (m, 1H) , 6.94 (d, J=2 Hz, 2H) 4.03 (s, 3H) .
Ejemplo 4 Preparación de 2 -cloro- 6 -yodo-4 - (trifluorometil) bencenoamina Se agregó gota a gota monocloruro de yodo (17.2 g, 108 mmol) en ácido clorhídrico (36 %, 21.4 g) y agua (35 mi) a 2-cloro-4- (trifluorometil) bencenoamina (20.0 g, 102 mmol) en ácido clorhídrico (36 %, 20.7 g) y agua (140 mi) . La mezcla se calentó hasta 50 °C durante un total de 8 horas. Se agregó hidróxido sódico (50 %, 33.5 g, 419 mmol) a la mezcla a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con diclororaetano (2 x 250 mi) y los extractos se secaron y se evaporaron para obtener el producto como un aceite (31.83 g, 97 % de producción) .
XH NMR (CDC13) 7.78 (s, 1H) , 7.5 (s, 1H) , 4.87 (br s, 2H) .
Ejemplo 5 Preparación de l-cloro-3-yodo-5- (trifluorometil ) benceno Se agregó 2-cloro-6-yodo-4- (trifluorometil) bencenoamina (es decir, el producto del Ejemplo 4) (31.8 g, 98.9 mmol) a ácido clorhídrico (36 %, 190 mi) y la mezcla se calentó hasta 55-60 °C durante 20 minutos. La mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se agregó nitrito sódico (13.6 g, 197 mmol) en agua (36 mi) durante 30 minutos. Cuando se finalizó la adición, la mezcla se mezcló a 0-5 °C durante 70 minutos. Se agregó gota a gota ácido hipofosforoso (50 %, 36.5 mi, 351 mmol) a 5-10 °C durante 40 minutos. Cuando se finalizó la adición, la mezcla se calentó espontáneamente con brevedad hasta 35 °C y después se enfrió hasta 10-20 °C. Después de agitar la mezcla a 10-20 °C durante 2 horas, ésta se almacenó en un refrigerador durante la noche. Después, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se diluyó con agua (400 mi) y se extrajo con éter (2 x 250 mi) . Los extractos combinados se secaron y se evaporaron. La destilación dio como resultado un producto en la forma de aceite (19.93 g, 66 % de rendimiento), punto de ebullición 98-112 °C a 2.0 kPa.
XH NMR (CDCI3) 7.89 (s, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 7.58 (s, 1H) Ejemplo 6 Preparación de 1- [3-cloro-5- (trifluorometil) fenil] -2 , 2 , 2-trifluoroetanona Se agregó gota a gota una solución de tetrahidrofurano de cloruro de isopropilmagnesio (2 M, 36.0 mi, 71.8 mmol) a una solución de l-cloro-3-yodo-5- (trifluorometil) benceno (es decir, el producto del Ejemplo 5) (20.0 g, 65.3 mmol) en tetrahidrofurano (30 mi) a -5 °C. La mezcla se agitó durante 1 hora a 0-5 °C. Se agregó gota a gota trifluoroacetato de metilo (10.0 g, 78.1 mmol) a la mezcla, mientras se mantenía la temperatura de 0-5 °C. Cuando se finalizó la adición, la mezcla se agitó durante 90 minutos.
Se agregó gota a gota ácido clorhídrico (1 N, 100 mi) a la mezcla a 0-5 °C. Cuando se finalizó la adición, la mezcla se extrajo con éter (2 x 100 mi) .
Los extractos combinados se secaron y se evaporaron. El aceite se disolvió en tolueno (55 mi) y se agregó monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (0.100 g, 0.525 mmol) a la mezcla. La mezcla se llevó a punto de ebullición durante 30 minutos y los azeótropos de agua/tolueno metanol/tolueno se removieron mediante destilación a presión atmosférica. La destilación se continuó a presión reducida para dar como resultado un producto en la forma de aceite (12.4 g, 69 % de rendimiento), punto de ebullición 93-103 °C a 6.7 kPa . 1H NMR (CDC13) 8.21-8.19 (m, 2H) , 7.95 (s, 1H) .
Ejemplo 7 Preparación de 4- [5- [3-cloro-5- (trifluorometil) fenil] -4 , 5-dihidro-5- (trifluorometil) -3-isoxazolil] -N- [2 -oxo- 2- [(2,2,2-trifluoroetil ) amino] etil] - 1 -naftalenocarboxamida Etapa A: Preparación de cloruro de 4-acetil-l- naftalencarbonilo Se agregó cloruro de tionilo (35.00 g, 0.29 mol) a una solución de ácido 4 -acetil-l-naftalencarboxílico (51.70 g, 0.24 mol) en tolueno (350 mi) . La mezcla se calentó hasta 90 °C durante 8.5 horas. Después de enfriar el solvente hasta 25 °C, se removió a presión reducida para dar como resultado un producto titulado en forma de sólido blancuzco (55.1 g, 98.7 % de rendimiento).
IR (nujol) 1758, 1681, 1515, 1352, 1282, 1245,1218, 1190, 1117, 1053, 923, 762 cm"1. 2H NMR (CDCI3) : 8.72-8.69 (m, 1H) , 8.50 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 8.44-8.41 (m, 1H) , 7.82 (d, J=7.9 Hz, 1H) , 7.76-7.65 (m, 2H) , 2.77 (s, 3H) .
Etapa B: Preparación de 4 -acetil -N- [2 -oxo-2- [(2,2,2- trifluoroetil ) amino] etil] -1 -naftalenocarboxamida Se agregó gota a gota una solución de 2-amino-N- (2, 2,2-trifluoroetil) acetamida (21.90 g, 0.14 mol) en 1, 2-dicloroetano (80 mi) durante 15 minutos a una solución del producto del Ejemplo 7, Etapa A (32.50 g, 0.14 mol) en 1, 2-dicloroetano (160 mi) a una temperatura de 25 a 30 °C. La mezcla resultante se mezcló durante 10 minutos más a 25 °C. Después se agregó gota a gota una solución de trietilamina (14.20 g, 0.14 mol) en 1, 2-dicloroetano (80 mi) durante 44 minutos a 25 °C y la mezcla se mezcló durante 20 minutos más a 25 °C. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetonitrilo caliente (50 mi) . Después la mezcla se enfrió hasta 25 °C y se agregó agua (40 mi) gota a gota. La mezcla se enfrió más hasta 0 °C y se filtró. El sólido aislado se lavó con agua (100 mi) y se secó durante la noche en un horno de vacío (aproximadamente 16-33 kPa a 50 °C) para proporcionar un producto titulado como un sólido blancuzco (37 g, 75 % de rendimiento) que se fusiona a 169-169 °C.
IR (nujol) 3303, 3233, 3072, 1698, 1683, 1636, 1572, 1548, 1447, 1279, 1241, 1186, 1159 cm"1.
XH NMR (CD3S (=0) CD3) : 8.95 (t, J=5.8 Hz , 1H) , 8.72 (t, J"=6.5 Hz, 1H) , 8.55 (dd, J=6.5, 2 Hz , 1H) , 8.37-8.33 (m, 1H) , 8.13 (d, J"=7.3 Hz, 1H) , 7.70-7.60 (m, 3H) , 4.07-3.95 (m, 4H) , 2.75 (s, 3H) .
Etapa C: Preparación de 4- [3- [3-cloro-5- (trifluorometil) fenil] -4,4, 4-trifluoro-l-oxo-2-buten-l- il] -N- [2-???-2- [(2,2, 2 - trifluoroetil ) amino] etil] -1- naftalenocarboxamida Se colocó una mezcla del producto del Ejemplo 7, Etapa B (10.00 g, 28.38 mmol), 1- [3-cloro-5- (trifluorometil) fenil] -2 , 2 , 2 -trifluoroetanona (9.00 g, 32.5 mmol) , hidróxido cálcico (1.05 g, 14.2 mmol), ?,?-dimetilformamida (20 mi) y éter metílico de tert-b tilo (32 mi) en un recipiente de reacción con termómetro. El recipiente de reacción se conectó a una columna de Oldershaw de diez placas, cuya salida se condensó y se alimentó en un decantador lleno, principalmente, con éter metílico de tert-butilo. Dentro del aparato se mantuvo una atmósfera de nitrógeno. La parte superior del decantador se conectó para reenviar el condensado a la quinta placa de la columna de Oldershaw. Este arreglo garantizó que el éter metílico de tert-butilo húmedo (que contiene agua disuelta) del decantador no se reenviara al recipiente de reacción. Una válvula de drenaje en el fondo del decantador permitió la eliminación del éter metílico de tert-butilo, además del agua, del decantador. La mezcla de reacción se calentó para destilar el azeótropo de éter metílico de tert-butilo/agua . Dado que la trampa del decantador contenía una cantidad suficiente de éter metílico de tert-butilo para disolver toda el agua formada por la reacción, el condensado en la trampa no se separó en capas que contienen, predominantemente, agua y éter metílico de tert-butilo. Debido a que la mezcla de reacción contenía, inicialmente , éter metílico de tert-butilo, la mezcla llegó al punto de ebullición a una temperatura que no excedió mucho el punto de ebullición normal del éter metílico de tert-butilo (por ejemplo, aproximadamente 65-70 °C) . La reacción continuó, relativamente, lentamente a esta temperatura, de modo que el condensado se drenó gradualmente de la trampa del decantador para eliminar el éter metílico de tert-butilo. A medida que disminuía la concentración de éter metílico de tert-butilo en la mezcla de reacción, incrementaba la temperatura de la mezcla de reacción en ebullición. El éter metílico de tert-butilo se removió al drenar el decantador hasta que la temperatura de la mezcla de reacción en ebullición alcanzó aproximadamente 85 °C. Para mantener esta temperatura se agregó el éter metílico de tert-butilo necesario para compensar la pérdida de solvente del aparato. El tiempo total desde que se empezó a calentar la mezcla de reacción hasta detener la destilación, sin incluir el período de suspensión durante la noche, fue aproximadamente 6 horas.
Para aislar el producto la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y después se agregó a la mezcla de éter metílico de tert-butilo (50 mi) y 1 N ácido clorhídrico (100 mi) . La fase orgánica se separó y se agregó heptano (60 mi) gota a gota. La mezcla se filtró para proporcionar un producto titulado en forma de una mezcla de isómeros sólida blancuzca (14 g, 81 % de rendimiento) que se funde a 174.5-177 °C.
IR (nujol) 3294, 1697, 1674, 1641, 1541, 1441, 1364, 1313, 1275, 1246, 1163, 1104 cm"1.
JH NMR (CD3S (=0) CD3) : (isómero principal) 8.91 (t, J=6.2 Hz, 1H) , 8.73 (t, .7=6.4 Hz , 1H) , 8.44-8.30 (m, 2H) , 8.18 (d, J=7.7 Hz, 1H) , 7.97-7.61 (m, 7H) , 4.06-3.95 (m, 4H) .
Etapa D: Preparación de 4 - [5 - [3 -cloro- 5 - ( trifluorometil ) fenil] -4 , 5-dihidro-5- (trifluorometil) -3- isoxazolil] -N- [2-oxo-2- [(2,2,2- trifluoroetil) amino] etil] -1-naftalenocarboxamida Se agregó gota a gota hidróxido sódico acuoso (50 %, 3.04 g, 38.0 mmol) a una solución mezclada de sulfato de hidroxilamina (1.48 g, 9.02 mmol) en agua (28 mi) a 25 °C. Después de finalizar esta adición se agregó gota a gota el producto del Ejemplo 7, Etapa C (10.00 g, 16.33 mmol) en tetrahidrofurano (60 mi) durante 40 minutos. Después de finalizar la adición, la mezcla se mezcló durante 30 minutos más. El solvente se removió bajo presión reducida y se agregó 1 N de ácido clorhídrico (100 mi) . La mezcla se extrajo con éter (2 x 100 mi) y los extractos combinados se secaron y se evaporizaron. El residuo se disolvió en acetonitrilo (30 mi) , se enfrió hasta 0 °C y se filtró para permitir el producto titulado como un sólido blanco (7.84 g, 77 % de producción) que se funde a 107-108.5 °C (después de la recristalización de acetonitrilo) .
IR (nujol) 3312, 1681, 1642, 1536, 1328, 1304, 1271, 1237, 1173, 1116 cnf1.
? NMR (CD3S (=0) CD3) : 8.98 (t, .7=5.8 Hz, 1H) , 8.82 (d, J=7.4 Hz, 1H) , 8.74 (t, J=6.5 Hz, 1H) , 8.40 (d, J=9.7 Hz, 1H) , 8.09 (d, J=15.3 Hz, 2H) , 7.93 (d, J=7.6 Hz, 2H) , 7.75-7.04 (m, 3H) , 4.63 (s, 2H) , 4.07-3.96 (4H, ni) .
Ejemplo 7A Preparación alterna de 4- [5- [3-cloro-5- (trifluorometil) fenil] -4 , 5-dihidro-5- (trifluorometil) -3 -isoxazolil] -N- [2-oxo-2-[(2,2, 2-trifluoroetil) amino] etil] -1-naftalenocarboxamida Etapa A: Preparación de 4- [3- [3-cloro-5- ( trifluorometil) fenil] -4,4, 4 -trifluoro-l-oxo-2-buten-l- il] -N- [2-OXO-2- [(2,2, 2 -trifluoroetil ) amino] etil] -1- naftalenocarboxamida Se colocó una mezcla de 4-acetil-N- [2 -oxo-2 - [ (2 , 2 , 2 -trifluoroetil) amino] etil] -1-naftalenocarboxamida (100.00 g, 267.23 mmol) , 1- [3-cloro-5- (trifluorometil) fenil] -2 , 2 , 2-trifluoroetanona (86.92 g, 288.6 mmol) y acetonitrilo (500 mi) en un recipiente de reacción con termómetro. El recipiente de reacción se conectó a una columna de Oldershaw de diez placas. Dentro del aparato se mantuvo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó hasta el punto de ebullición, en ese momento la temperatura de la parte superior de la columna era 82 °C. Se agregó en porciones carbonato potásico a la mezcla de reacción para controlar la velocidad de reacción. Inicialmente, se agregó 0.40 g de carbonato potásico seguido secuencialmente de adiciones individuales de 0.1 g a los 30, 60, 120 y 180 minutos, así como adiciones de 0.40 g a los 240 y 300 minutos después de la adición inicial de carbonato potásico. Antes de la adición a la mezcla de reacción, el carbonato potásico se remojó en una pequeña cantidad de acetonitrilo (se usó aproximadamente 3 mi de acetonitrilo para remojar las cantidades de 0.40 g de carbonato potásico y aproximadamente 2 mi de acetonitrilo para remojar las cantidades de 0.1 g de carbonato potásico) . El azeótropo de acetonitrilo/agua (bp 76.5 °C) se removió continuamente de la parte superior de la columna a medida que se fue formando. Después de la adición final de carbonato potásico, la mezcla se llevó a punto de ebullición durante 60 minutos más. Después de un período total de 6 horas desde la adición inicial de carbonato potásico, se removió acetonitrilo mediante destilación hasta haber removido un total de 265 mi de acetonitrilo y de azeótropo de acetonitrilo/agua. La mezcla se enfrió hasta 25 °C y se agregó agua (48 mi) a la mezcla. La mezcla se enfrió hasta 0 °C durante 30 minutos, se mantuvo a esta temperatura durante 60 minutos y después se filtró. El sólido aislado se lavó con acetonitrilo: agua (96 mi, 26:5 acetonitrilo: agua) .
El producto se secó en un horno de vacío (aproximadamente 16-33 kPa a 55 °C) durante la noche para dar como resultado un producto en forma de sólido blancuzco (150.51 g como una mezcla de isómeros, 92.2 % de producción).
El espectro del XH NMR del isómero principal fue idéntico al espectro del material preparado en el Ejemplo 7, Etapa C.
Etapa B: Preparación de 4- [5- [3-cloro-5- (trifluorometil) fenil] -4 , 5-dihidro-5- (trifluorometil ) -3- isoxazolil] -N- [2-oxo-2- [(2,2,2- trifluoroetil ) amino] etil] -1-naftalenocarboxamida Una solución de hidróxido sódico (15.10 g de una solución acuosa al 50 %, 0.19 mmol) en agua (volumen total 67.5 mi) y una solución de sulfato de hidroxilamina (7.75 g, 47.3 mmol) en agua (volumen total 67.5 mi) se agregó simultáneamente al producto del Ejemplo 7A, Etapa A (51.90 g, 81.78 mmol) en tetrahidrofurano (300 mi) a 25 °C durante 75 minutos. Después de finalizar la adición, la mezcla se agitó durante 180 minutos más. La mezcla se acidificó hasta aproximadamente pH 3 mediante la adición de ácido clorhídrico (concentrado, aproximadamente 11 g) . La capa acuosa se removió y la solución orgánica restante se calentó hasta llegar al punto de ebullición. Se agregó acetonitrilo y el destilado de acetonitrilo/tetrahidrofurano se removió hasta que la temperatura del destilado alcanzó 82 °C, que indicaba que se había removido todo el tetrahidrofurano . Se permitió que la mezcla enfriara hasta 25 °C y el acetonitrilo se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetonitrilo (200 mi) , se enfrió hasta 0 °C y la mezcla resultante se filtró para proporcionar un producto titulado en forma de sólido blanco (43.45 g, 84 % de rendimiento) .
El espectro del 1H NMR del producto fue idéntico al espectro del material preparado en el Ejemplo 7, Etapa D.
Ejemplo 7B Alternativamente, preparación de 4- [3- [3-cloro-5-( trifluoromet il ) fenil] -4,4, 4 - 1ri fluoro- 1 -oxo- 2 -buten- 1 -il] -N- [2-???-2- [(2,2, 2 -trifluoroetil) amino] etil] -1-naftalenocarboxamida Se colocó una mezcla de 4 -acetil -N- [ 2 -oxo- 2 - [ ( 2 , 2 , 2 -trif luoroetil) amino] etil] -1-naftalenocarboxamida (50.00 g, 135.1 mmol) , 1- [3 -cloro- 5 - ( trifluoromet il ) fenil] - 2 , 2 , 2 -trif luoroetanona (43.93 g, 145.8 mmol) y acetonitrilo (250 mi) en un recipiente de reacción con termómetro. El recipiente de reacción se conectó a una columna de Oldershaw de diez placas. Dentro del aparato se mantuvo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó hasta el punto de ebullición y, en ese momento, la temperatura de la parte superior de la columna era 82 °C. Se agregó en porciones 1 , 8 -diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) a la mezcla de reacción para controlar la velocidad de reacción. Inicialmente , se agregó 0.20 g de DBU, seguido posteriormente por adiciones individuales de 0.052 g a los 30, 90, 150 y 210 minutos y adiciones de 0.20 g a los 270 y 330 minutos después de la adición inicial de DBU. cada porción individual de DBU se diluyó con acetonitrilo (2 mi) antes de la adición a la mezcla de reacción. El azeótropo de acetonitrilo/agua (bp 76.5 °C) se removió constantemente de la parte superior de la columna a medida que se fue formando. Después de la adición final de DBU, la mezcla se llevó a punto de ebullición durante 60 minutos más. Después de un período total de 6 horas desde la adición inicial de DBU, se removió acetonitrilo mediante destilación hasta haber removido un total de 138 mi de acetonitrilo y de azeótropo de acetonitrilo/agua. La mezcla se enfrió hasta 25 °C y se agregó agua (24 mi) a la mezcla. La mezcla se enfrió hasta 0 °C durante 30 minutos, se mantuvo a esta temperatura durante 60 minutos y después se filtró. El sólido aislado se lavó con acetonitrilo: agua (48 mi, 26:5 acetonitrilo: agua) .
El producto se secó en un horno de vacío (aproximadamente 16-33 kPa a 55 °C) durante la noche para dar como resultado un producto en forma de sólido blancuzco (76.0 g en forma de mezcla de isómeros, 92.0 % de producción) .
El espectro del 1H NMR del isómero principal fue idéntico al espectro del material preparado en el Ejemplo 7, Etapa C.
Ejemplo 8 Preparación de metil 4- [5- [3-cloro-5- (trifluorometil) fenil] -4 , 5-dihidro-5- ( trifluorometil) -3-isoxazolil] -1-naftalenocarboxilato Etapa A: Preparación de metil 4- [3- [3-cloro-5- ( trifluorometil) fenil] -4,4, 4 -trifluoro-l-oxo-2-buten-l- il] - 1-naftalenocarboxilato Se calentó a reflujo una mezcla de metil 4-acetil-l-naftalenocarboxilato (7.83 g, 34.3 mmol) , 1- [3-cloro-5- (trifluorometil) fenil] -2 , 2 , 2-trifluoroetanona (10.43 g, 37.71 mmol), hidróxido cálcico (1.25 g, 16.9 mmol), N,N-dimetilformamida (27 mi) y éter metílico de tert-butilo (44 mi) . El azeótropo de éter metílico de tert-butilo/agua se removió tal como se describe en el Ejemplo 7, Etapa C. Dado que la trampa del decantador contenía una cantidad de éter metílico de tert-butilo suficiente para disolver toda el agua formada por la reacción, el condensado en la trampa no se separó en capas predominantemente con agua y éter metílico de tert-butilo. El éter metílico de tert-butilo se removió mediante el drenaje gradual de la trampa del decantador hasta que la temperatura de reacción fue 85 °C. Para mantener esta temperatura se agregó el éter metílico de tert-butilo necesario para compensar la pérdida de solvente del aparato. El tiempo total desde que se comenzó a calentar la mezcla de reacción hasta detener la destilación fue aproximadamente 4.5 horas.
La mezcla se enfrió hasta 25 °C y se vertió en una mezcla de 0.5 N de ácido clorhídrico (100 mi) y éter metílico de tert-butilo (50 mi) . La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico concentrado y se evaporizó y el residuo se cristalizó de hexanos (40 mi) para proporcionar un producto titulado en forma de sólido amarillo (13.24 g, 79 % de rendimiento) que se fusiona a 90-90.5 °C (después de la recristalización de hexanos) .
IR (nujol) 3071, 1721, 1710, 1671, 1516, 1439, 1316, 1280, 1252, 1178, 1129, 1103, 1026, 888, 861 era"1.
¾ NMR (CDC13) : 8.77-8.73 (m, 1H) , 8.28-8.25 (m, 1H) , 8.0 (d, J= 7.6 Hz, 1H) , 7.67-7.60 (m, 3H) , 7.40 (d, J= 1.4 Hz , 1H) , 7.32 (s, 1H) , 7.23 (s, 1H) , 7.20 (s, 1H) , 4.02 (s, 3H) .
Etapa B : Preparación de metil 4- [5- [3-cloro-5- (trifluorometil) fenil] -4 , 5-dihidro-5- (trifluorometil ) -3- isoxazolil] -l-naftalenocarboxilato Se agregó gota a gota hidróxido sódico acuoso (50 %, 2.08 g, 25.5 mmol) a una solución mezclada de sulfato de hidroxilamina (1.07 g, 6.52 mmol) en agua (20 mi) a 25 °C. Después de finalizar esta adición se agregó gota a gota el producto del Ejemplo 8, Etapa A (5 g, 10.27 mmol) en tetrahidrofurano (20 mi) durante 40 min. Después de finalizar la adición, la mezcla se mezcló durante 30 minutos más. La fase orgánica se separó y se agregó a ácido clorhídrico (100 mi) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mi) . El solvente orgánico se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió otra vez en ácido acético (16 mi) y después se calentó hasta 100 °C. Se agregó agua (2 mi) gota a gota y la mezcla se enfrió hasta 50 °C. En la mezcla se colocó una pequeña cantidad de metil 4- [5- [3-cloro-5- (trifluorometil ) fenil] -4, 5-dihidro-5- (trifluorometil) -3-isoxazolil] -1-naftalenocarboxilato preparado previamente y después se enfrió hasta 25 °C. Se agregó agua (2 mi) y la mezcla se enfrió hasta 0 °C. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con ácido acético: agua (8 mi: 2 mi) . El sólido se secó en un horno de vacío para dar un producto titulado en forma de sólido blanco (3.91 g, 76 % de rendimiento) que se fusiona a 111.5-112 °C (después de la recristalización de acetonitrilo) .
IR (nujol) 1716, 1328, 1306, 1287, 1253, 1242, 1197, 1173, 1137, 1114, 1028, 771 cm"1.
XH NMR (CDC13) : 8.90-8.87 (m, 1H) , 8.82-8.79 (m, 1H) , 8.10 (d, J=7.7 Hz) , 7.87 (s, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 7.72-7.67 (m, 3H) 7.55 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 4.34 (1/2 ABq, J=17.3 Hz, 1H) , 4.03 (s, 3H) , 3.93 (1/2 ABq, J=17.3 Hz , 1H) .
Las siguientes Tablas 1-8 identifican las combinaciones específicas de los reactivos, intermedios y productos, e ilustran los métodos de la presente invención. Estas tablas describen, específicamente, compuestos así como transformaciones particulares. En estas tablas: Et significa etilo, Me significa metilo, CN significa ciano, Ph significa fenilo, Py significa piridinilo, c-Pr significa ciclopropilo, i-Pr significa isopropilo, n-Pr significa propilo normal, s-Bu significa butilo secundario, t-Bu significa butilo terciario, SMe significa metiltio, S(0)2 significa sulfonilo y Thz significa tiazol . Las concatenaciones de grupos se abrevian similarmente ; por ejemplo, "S(0)2Me" se refiere a metilsulfonilo .
Las Tablas 1-6 se relacionan con el método del Esquema de reacción 1 para convertir los compuestos de las Fórmulas 2 y 3 en los compuestos correspondientes de la Fórmula 1. Se cree que esta transformación ocurre por mediación de los compuestos de la Fórmula 11.
En las transformaciones de ejemplo representadas en las Tablas 1-6, M es Ca y el agua se destila como un azeótropo de una mezcla de reacción que comprende N, N-dimetilformamida como el solvente polar aprótico y éter metílico de tert-butilo como el solvente aprótico con la capacidad de formar un azeótropo de bajo punto de ebullición con agua.
Tabla 1 CH2CH3 CH2-i-Pr CH2CH2C1 CH2CH2OH CH(Me)CH2OH CH2CH( e)OH CH2C(Me)2OH CH2CH2CH2OH CH2C(Me)2CH2OH CH2CH2CH(Me)OH CH2C(=0)N(H)Et CH2C(=0)N(H) -i-Pr CH2C(=0)N(H) CH2-i-P CH(Me)C(=0)N(H) CH2- Pr Cl H Cl CH2C(=0)N(H)CH2CH2 CF3 H Cl CH2C(=0)N(H) CH2CH2C1 Cl Cl H Cl CH(Me)C(=0)N(H) CH2 CF3 H Cl CH(Me)C(=0)N(H)CH2CH CH2C1 2C1 Cl H Cl CH2C(=0)N(H) CH2CH2F CF3 H Cl CH2C(=0)N(H) CH2CH2F Cl H Cl CH(Me)C(=0)N(H)CH2 CF3 H Cl CH(Me)C(=0)N(H) CH2CH2 CH2F F Cl H Cl CH2CF3 CF3 H Cl CH2CF3 Cl H Cl CH2- (2-Py) CF3 H Cl CH2- (2-Py) Cl H Cl ' CH2- (4-Thz) CF3 H Cl CH2- (4-Thz) Cl H Cl CH2-c-Pr CF3 H Cl CH2-c-Pr Cl H Cl CH2CH2SMe CF3 H Cl CH2CH2SMe Cl H Cl CH(Me) CH2SMe CF3 H Cl CH(Me) CH2SMe Cl H Cl CH2CH2CH2SMe CF3 H Cl CH2CH2CH2SMe Cl H Cl CH2CH2S (=0)Me CF3 H Cl CH2CH2S (=0)Me Cl H Cl CH(Me) CH2S (=0)Me CF3 H Cl CH(Me) CH2S (=0)Me Cl H Cl CH2CH2CH2S (=0)Me CF3 H Cl CH2CH2CH2S (=0)Me Cl H Cl CH2CH2S (0) 2Me CF3 H Cl CH2CH2S (0) 2Me Cl H Cl CH(Me) CH2S (0)2Me CF3 H Cl CH(Me)CH2S(0)2Me Cl H Cl CH2CH2CH2S (0)2Me CF3 H Cl CH2CH2CH2S(0)2Me Cl H Cl CH2C (=0)N(H) CH2CF3 CF3 H Cl CH2C(=0)N(H) CH2CF3 Cl H Cl CH(Me)C(=0)N(H)CH2 CF3 H Cl CH (Me) C (=0) N (H) CH2CF3 CF3 Cl H Cl CH2C(=0)N(H)CH2CH2 CF3 H Cl CH2C(=0)N(H) CH2CH2SMe SMe Cl H Cl CH2C(=0)N(H)CH2CH2 CF3 H Cl CH2C(=0)N(H) CH2CH2S S(0)2Me (0) 2Me Br H Br CH2CH3 CF3 H CF3 CH2CH3 Br H Br CH2-i-Pr CF3 H CF3 CH2-i-Pr Br H Br CH2CH2C1 CF3 H CF3 CH2CH2C1 Br H Br CH2CH2OH CF3 H CF3 CH2CH2OH Br H Br CH(Me) CH2OH CF3 H CF3 CH(Me) CH2OH Br H Br CH2CH(Me)OH CF3 H CF3 CH2CH(Me)OH Br H Br CH2C(Me)2OH CF3 H CF3 CH2C(Me)2OH Br H Br CH2CH2CH2OH CF3 H CF3 CH2CH2CH2OH Br H Br CH2C(Me)2CH2OH CF3 H CF3 CH2C(Me)2CH2OH Br H Br CH2CH2CH(Me)OH CF3 H CF3 CH2CH2CH(Me)OH Br H Br CH2C(=0)N(H)Et CF3 H CF3 CH2C(=0)N(H)Et Br H Br CH2C(=0)N(H) -i-Pr CF3 H CF3 CH2C(=0)N(H) -i-Pr Br H Br CH2C(=0)N(H)CH2-i- CF3 H CF3 CH2C (=0)N(H) CH2-i-Pr Pr Br H Br CH(Me)C(=0)N(H)CH2- CF3 H CF3 CH(Me)C(=0)N(H)CH2- i-Pr i-Pr Br H Br CH2C(=0)N(H)CH2CH2 CF3 H CF3 CH2C(=0)N(H) CH2CH2C1 Br H Br CH(Me)C(=0)N(H)CH2 CF3 H CF3 CH (Me) C (=0) N (H) CH2CH2 CH2C1 Cl Br H Br CH2C(=0)N(H)CH2CH2F CF3 H CF3 CH2C(=0)N(H) CH2CH2F Br H Br CH(Me)C(=0)N(H)CH2 CF3 H CF3 CH (Me) C (=0) N (H) CH2CH2 CH2F F Br H Br CH2CF3 CF3 H CF3 CH2CF3 Br H Br CH2- (2-Py) CF3 H CF3 CH2- (2-Py) Br H Br CH2- (4-Thz) CF3 H CF3 CH2- (4-Thz) Br H Br CH2-c-Pr CF3 H CF3 CH2-c-Pr Br H Br CH2CH2SMe CF3 H CF3 CH2CH2SMe Br H Br CH(Me)C¾SMe CF3 H CF3 CH(Me)CH2SMe Br H Br CH2CH2CH2SMe CF3 H CF3 CH2CH2CH2SMe Br H Br CH2CH2S (=0)Me CF3 H CF3 CH2CH2S (=0)Me Br H Br CH(Me)CH2S(=0)Me CF3 H CF3 CH (Me) CH2S (=0)Me Br H Br CH2CH2CH2S (=0)Me CF3 H CF3 CH2CH2CH2S (=0)Me Br H Br CH2CH2S (0) 2Me CF3 H CF3 CH2CH2S (0) 2Me Br H Br CH(Me)CH2S(0)2Me CF3 H CF3 CH(Me)CH2S(0)2Me Br H Br CH2CH2CH2S(0)2Me CF3 H CF3 CH2CH2CH2S (0) 2Me Br H Br CH2C(=0)N(H)CH2CF3 CF3 H CF3 CH2C(=0)N(H) CH2CF3 Br H Br CH(Me)C(=0)N(H)CH2 CF3 H CF3 CH (Me) C (=0) N (H) CH2CF3 CF3 Br H Br CH2C(=0)N(H)CH2CH2 CF3 H CF3 CH2C (=0)N(H) CH2CH2SMe SMe Br H Br CH2C(=0)N(H)CH2CH2 CF3 H CF3 CH2C(=0)N(H)CH2CH2S S(0)2Me (0)2Me CF3 H H CH2CH3 Cl Cl Cl CH2CH3 CF3 H H CH2-i-Pr Cl Cl Cl CH2-i-Pr CF3 H H CH2CH2C1 Cl Cl Cl CH2CH2C1 CF3 H H CH2CH2OH Cl Cl Cl CH2CH2OH CF3 H H CH(Me) CH20H Cl Cl Cl CH(Me)CH2OH CF3 H H CH2CH(Me)OH Cl Cl Cl CH2CH(Me)0H CF3 H H CH2C(Me)2OH Cl Cl Cl CH2C(Me)2OH CF3 H H CH2CH2CH2OH Cl Cl Cl CH2CH2CH2OH CF3 H H CH2C(Me)2CH2OH Cl Cl Cl CH2C(Me)2CH20H CF3 H H CH2CH2CH(Me)OH Cl Cl Cl CH2CH2CH(Me)OH CF3 H H CH2C(=0)N(H)Et Cl Cl Cl CH2C(=0)N(H)Et CF3 H H CH2C(=0)N(H) -i-Pr Cl Cl Cl CH2C(=0)N(H) -i-Pr CF3 H H CH2C (=0) N (H) CH2-i- Cl Cl Cl CH2C(=0)N(H) CH2-i-Pr Pr CF3 H H CH(Me)C(=0)N(H)CH2- Cl Cl Cl CH(Me)C(=0)N(H)CH2-i- i-Pr Pr CF3 H H CH2C(=0)N(H)CH2CH2 Cl Cl Cl CH2C (=0) N (H) CHCHC1 Cl CF3 H H CH(Me) C(=0)N(H) CH2 • Cl Cl Cl CH(Me) C(=0)N(H) CH2CH CH2C1 Cl CF3 H H CH2C(=0)N(H)CH2CH2F Cl Cl Cl CH2C(=0)N(H)CH2CH2F CF3 H H CH(Me)C(=0)N(H)CH2 Cl Cl Cl CH (Me) C (=0) N (H) CH2CH2 CH2F F CF3 H H CH2CF3 Cl Cl Cl CH2CF3 CF3 H H CH2- (2-Py) Cl Cl Cl CH2- (2-Py) CF3 H H CH2- (4-Thz) Cl Cl Cl CH2-(4-Thz) CF3 H H CH2-c-Pr Cl Cl Cl CH2-c-Pr CF3 H H CH2CH2SMe Cl Cl Cl CH2CH2SMe CF3 H H CH(Me)CH2SMe Cl Cl Cl CH(Me) CH2SMe CF3 H H CH2CH2CH2SMe Cl Cl Cl CH2CH2CH2SMe CF3 H H CH2CH2S (=0)Me Cl Cl Cl CH2CH2S (=0)Me CF3 H H CH(Me) CH2S (=0)Me Cl Cl Cl CH(Me) CH2S (=0)Me CF3 H H CH2CH2CH2S (=0)Me Cl Cl Cl CH2CH2CH2S (=0)Me CF3 H H CH2CH2S (0) 2Me Cl Cl Cl CH2CH2S (0) 2Me CF3 H H CH(Me) CH2S (0)2Me Cl Cl Cl CH(Me)CH2S(0)2Me CF3 H H CH2CH2CH2S (0)2Me Cl Cl Cl CH2CH2CH2S (0)2Me CF3 H H CH2C(=0)N(H)CH2CF3 Cl Cl Cl CH2C(=0)N(H)CH2CF3 CF3 H H CH(Me)C(=0)N(H)CH2 Cl Cl Cl CH (Me) C (=0) N (H) CH2CF3 CF3 CF3 H H CH2C(=0)N(H)CH2CH2 Cl Cl Cl CH2C(=0)N(H) CH2CH2SMe SMe CF3 H H CH2C (=0)N(H) CH2CH2 Cl Cl Cl CH2C(=0)N(H) CH2CH2S S (0) 2Me (0) 2Me CF3 H F CH2CH3 Cl F Cl CH2CH3 CF3 H F CH2- (2-Py) Cl F Cl CH2- (2-Py) CF3 H F CH2- (4-Thz) Cl F Cl CH2- (4-Thz) CF3 H F CH2-c-Pr Cl F Cl CH2-c-Pr CF3 H F CH2CH2SMe Cl F Cl CH2CH2SMe CF3 H F CH(Me) CH2SMe Cl F Cl CH(Me)CH2SMe CF3 H F CH2CH2CH2SMe Cl F Cl CH2CH2CH2SMe CF3 H F CH2CH2S (=0)Me Cl F Cl CH2CH2S (=0)Me CF3 H F CH(Me) CH2S (=0)Me Cl F Cl CH(Me)CH2S (=0)Me CF3 H F CH2CH2CH2S (=0)Me Cl F Cl CH2CH2CH2S (=0)Me CF3 H F CH2CH2S (0) 2Me Cl F Cl CH2CH2S (0) 2Me CF3 H F CH( e)CH2S(0)2Me Cl F Cl CH(Me)CH2S(0)2Me CF3 H F CH2CH2CH2S (0)¾Me Cl F Cl CH2CH2CH2S (0) 2Me CF3 H F CH2C(=0)N(H) CH2CF3 Cl F Cl CH2C(=0)N(H)CH2CF3 CF3 H F CH(Me) C(=0)N(H)CH2 Cl F Cl CH (Me) C (=0) N (H) CH2CF3 CF3 CF3 H F CH2C(=0)N(H)CH2CH2 Cl F Cl CH2C(=0)N(H) CH2CH2SMe SMe CF3 H F CH2C(=0)N(H)CH2CH2 Cl F Cl CH2C(=0)N(H) CH2CH2S S (0) 2Me (0)2Me CF3 H Br CH2CH3 0CF3 H Cl CH2CH3 CF3 H Br CH2-i-Pr OCF3 H Cl . CH2-i-Pr CF3 H Br CH2CH2C1 0CF3 H Cl CH2CH2C1 CF3 H Br CH2CH2OH OCF3 H Cl CH2CH2OH CF3 H Br CH(Me)CH2OH OCF3 H Cl CH(Me)CH2OH CF3 H Br CH2CH(Me)OH 0CF3 H Cl CH2CH(Me)0H CF3 H Br CH2C(Me)2OH OCF3 H Cl CH2C(Me)2OH CF3 H Br CH2CH2CH2OH 0CF3 H Cl CH2CH2CH2OH CF3 H Br CH2C(Me)2CH2OH OCF3 H Cl CH2C(Me)2CH2OH CF3 H Br CH2CH2CH(Me)OH OCF3 H ci CH2CH2CH(Me)OH CF3 H Br CH2C(=0)N(H)Et OCF3 H Cl CH2C(=0)N(H)Et CF3 H Br CH2C(=0)N(H) -i-Pr OCF3 H Cl CH2C(=0)N(H) -i-Pr CF3 H Br CH2C(=0)N(H)CH2-i- 0CF3 H Cl CH2C(=0)N(H)CH2-i-Pr Pr CF3 H Br CH(Me) C(=0)N(H) CH2- OCF3 H Cl CH(Me)C(=0)N(H) CH2-i- i-Pr Pr CF3 H Br CH2C(=0)N(H)CH2CH2 OCF3 H Cl CH2C(=0)N(H) CH2CH2C1 Cl CF3 H Br CH (Me) C (=0) N (H) CH2 OCF3 H Cl CH (Me) C (=0) N (H) CH2CH CH2C1 Cl CF3 H Br CH2C(=0)N(H)CH2CH2F OCF3 H Cl CH2C(=0)N(H) CH2CH2F CF3 H Br CH(Me)C(=0)N(H)CH2 OCF3 H Cl CH (Me) C (=0) N (H) CH2CH CH2F F CF3 H Br CH2CF3 OCF3 H Cl CH2CF3 CF3 H Br CH2- (2-Py) OCF3 H Cl CH2- (2-Py) CF3 H Br CH2- (4-Thz) OCF3 H Cl CH2- (4-Thz) CF3 H Br CH2-c-Pr OCF3 H Cl CH2-C-Pr CF3 H Br CH2CH2SMe 0CF3 H Cl CH2CH2SMe CF3 H Br CH(Me)CH2SMe OCF3 H Cl CH(Me)CH2SMe CF3 H Br CH2CH2CH2SMe OCF3 H Cl CH2CH2CH2SMe CF3 H Br CH2CH2S (=0)Me 0CF3 H Cl CH2CH2S (=0)Me CF3 H Br CH( e)CH2S(=0)Me OCF3 H Cl CH(Me) CH2S (=0)Me CF3 H Br CH2CH2CH2S (=0)Me OCF3 H Cl CH2CH2CH2S (=0)Me CF3 H Br CH2CH2S (0) 2 e OCF3 H Cl CH2CH2S (0) 2Me CF3 H Br CH(Me)CH2S (0)2Me OCF3 H Cl CH(Me)CH2S(0)2Me CF3 H Br CH2CH2GH2S(0)2Me 0CF3 H Cl CH2CH2CH2S (0)2Me CF3 H Br CH2C(=0)N(H) CH2CF3 OCF3 H Cl CH2C(=0)N(H) CH2CF3 CF3 H Br CH(Me)C(=0)N(H)CH2 OCF3 H Cl CH (Me) C (=0) N (H) CH2CF3 CF3 CF3 H Br CH2C(=0)N(H)CH2CH2 OCF3 H Cl CH2C (=0) N (H) CH2CH2SMe SMe CF3 H Br CH2C(=0)N(H)CH2CH2 OCF3 H Cl CH2C (=0)N(H) CH2CH2S S(0)2Me (0)2Me Tabla 2 F3 Me Me F3 Me F3 Me Tabla 4 R2a R2b R2C R1 R3 R2a R2b R2c R1 R3 Cl H Cl CF3 H Br H Br CF3 H Cl H Cl CF3 Me Br H Br CF3 Me Cl Cl CN CF3 CN Br H Br CF3 CN CF3 H H CF3 H CF3 H F CF3 H CF3 H Me CF3 e CF3 H F CF3 Me CF3 H H CF3 CN CF3 H F CF3 CN CF3 H Cl CF3 H CF3 H CF3 CF3 H CF3 H Cl CF3 Me CF3 H CF3 CF3 Me CF3 H Cl CF3 CN CF3 H CF3 CF3 CN Cl Cl Cl CF3 H Cl F Cl CF3 H Cl Cl Cl CF3 CN Cl F Cl CF3 CN Cl Cl Cl CF3 e Cl F Cl CF3 Me Cl H Cl CF2C1 H Cl H Cl CF2CF2H H Cl H Cl CF2C1 CN Cl H Cl CF2CF2H CN Cl H Cl CC12F H Cl H Cl CF2CF3 H Cl H Cl CC12F CN Cl H Cl CF2CF3 CN Tabla 5 ,2a ,2b ,2c ,2a ,2b ,2c Cl H Cl CF3 H Br H Br CF3 H Cl H Cl CF3 Me Br H Br CF3 Me Cl Cl CN CF3 CN Br H Br CF3 CN CF3 H H CF3 H CF3 H F CF3 H CF3 H e CF3 Me CF3 H F CF3 Me CF3 H H CF3 CN CF3 H F CF3 CN CF3 H Cl CF3 H CF3 H CF3 CF3 H CF3 H Cl CF3 Me CF3 H CF3 CF3 Me CF3 H Cl CF3 CN CF3 H CF3 CF3 CN Cl Cl Cl CF3 H Cl F Cl CF3 H Cl Cl Cl CF3 CN Cl F Cl CF3 CN Cl Cl Cl CF3 Me Cl F Cl CF3 Me Cl H Cl CF2C1 H Cl H Cl CF2CF2H H Cl H Cl CF2C1 CN Cl H Cl CF2CF2H CN Cl H Cl CC12F H Cl H Cl CF2CF3 H Cl H Cl CC12F CN Cl H Cl CF2CF3 CN Tabla 6 Z es Las Tablas 7-9 se relacionan con el método del Esquema de reacción la para convertir los compuestos de las Fórmulas 2 y 3 en los compuestos correspondientes de la Fórmula 1. Se cree que esta transformación ocurre por mediación de los compuestos de la Fórmula 11. azeotr p ca de agua En las transformaciones del ejemplo que se representan en las Tablas 7-9, M1 es K (es decir, la base es carbonato potásico) y el agua se destila como un azeótropo de una mezcla de reacción que comprende acetonitrilo como solvente aprótico con la capacidad de formar un azeótropo de bajo punto de ebullición con agua.
Tabla 7 Cl H Cl CH2CH3 CH2CH3 Cl H Cl CH2-i-Pr CH2-i-Pr Cl H Cl CH2CH2C1 CH2CH2C1 Cl H Cl CH2CH2OH CH2CH2OH Cl H Cl CH(Me)CH2OH CH (Me) CH20H Cl H Cl CH2CH(Me)OH CH2CH(Me)OH Cl H Cl CH2C(Me)2OH CH2C(Me)2OH Cl H Cl CH2CH2CH2OH CH2CH2CH2OH Cl H Cl CH2C (Me) 2CH2OH CH2C(Me)2CH2OH Cl H Cl CH2CH2CH(Me)OH CH2CH2CH(Me)OH Cl H Cl CH2C(=0)N(H)Et CH2C(=0)N(H)Et CF3 H F CF3 H F CF3 H F CF3 H F CF3 H F CF3 H F CF3 H F CF3 H F CF3 H F CF3 H F CF3 H F CF3 H F CF3 H F CF3 H F CF3 H F CF3 H F F Cl CH2CH2CH2S(=0)Me F Cl CH2CH2S (0) 2Me F Cl CH(Me)CH2S(0)2Me F Cl CH2CH2CH2S(0)2Me F Cl CH2C(=0)N(H)CH2 CF3 F Cl CH(Me)C(=0)N(H) CH2CF3 F Cl CH2C(=0)N(H)CH2 CH2S e F Cl CH2C(=0)N(H)CH2 CH2S (0) 2Me H Cl CH2CH3 H Cl CH2-i-Pr H Cl CH2CH2C1 H Cl CH2CH2OH H Cl CH(Me)CH20H H Cl CH2CH(Me)0H H Cl CH2C(Me)20H H Cl CH2CH2CH2OH H Cl CH2C( e)2CH2OH H Cl CH2CH2CH(Me)OH H Cl CH2C(=0)N(H)Et CF3 H Br CH2C(=0)N(H) -i- OCF3 H Cl CH2C(=0)N(H) -i- Pr Pr CF3 H Br CH2C(=0)N(H)CH2- OCF3 H Cl CH2C(=0)N(H) CH2- i-Pr i-Pr CF3 H Br CH(Me)C(=0)N(H) OCF3 H Cl CH(Me)C(=0)N(H) CH2-i-Pr CH2-i-Pr CF3 H Br CH2C(=0)N(H)CH2 OCF3 H Cl CH2C(=0)N(H)CH2 CH2C1 CH2C1 CF3 H Br CH(Me)C(=0)N(H) OCF3 H Cl CH(Me)C(=0)N(H) CH2CH2C1 CH2CH2C1 CF3 H Br CH2C(=0)N(H)CH2 OCF3 H Cl CH2C(=0)N(H)CH2 CH2F CH2F CF3 H Br CH(Me)C(=0)N(H) OCF3 H Cl CH(Me)C(=0)N(H) CH2CH2F CH2CH2F CF3 H Br CH2CF3 OCF3 H Cl CH2CF3 CF3 H Br CH2- (2-Py) OCF3 H Cl CH2- (2-Py) CF3 H Br CH2- (4-Thz) OCF3 H Cl CH2- (4-Thz) CF3 H Br CH2-C-Pr OCF3 H Cl CH2-c-Pr CF3 H Br CH2CH2SMe OCF3 H Cl CH2CH2SMe CF3 H Br CH(Me) CH2SMe OCF3 H Cl CH(Me)CH2SMe CF3 H Br CH2CH2CH2SMe OCF3 H Cl CH2CH2CH2SMe CF3 H Br CH2CH2S (=0)Me OCF3 H Cl CH2CH2S (=0)Me CF3 H Br CH(Me) CH2S (=0)Me OCF3 H Cl CH(Me)CH2S(=0)Me Tabla 8 Cl CH3 Cl CH2CH3 Cl CH2-i-Pr Tabla 9 Me F3 Me F3 Me Las Tablas 10-12 se relacionan con el método de Esquema de reacción Ib para convertir los compuestos de las Fórmulas 2 y 3 en los compuestos correspondientes de la Fórmula 1. Se cree que esta transformación ocurre por mediación de los compuestos de la Fórmula 11.
En las transformaciones de ejemplo que se representan en las Tablas 10-12, la base es 1,8- diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno y el agua se destila como un azeótropo de una mezcla de reacción que comprende acetonitrilo como el solvente aprótico con la capacidad de formar un azeótropo de bajo punto de ebullición con agua.
R' 2a R' 2b R' 2c R2a R2b ,2c Cl H Cl CF3 H Cl CH2CH3 Cl H Cl CF3 H Cl CH2-i-Pr Cl H Cl CF3 H Cl CH2CH2C1 Cl H Cl CF3 H Cl CH2CH2OH Cl H Cl CF3 H Cl CH (Me) CH20H Cl H Cl CF3 H Cl CH2CH(Me)0H CF3 H H CF3 H H CF3 H H CF3 H H CF3 H H CF3 H H CF3 H H CF3 H H CF3 H H CF3 H H CF3 H H CF3 H H CF3 H H CF3 H H CF3 H H CF3 H H Tabla 11 Tabla 12 F3 Me F3 Me c Esquema de reacción 2 para convertir los compuestos de la Fórmula 5 en reactivos de Grignard, que se ponen en contacto con los compuestos de la Fórmula 6 para preparar los compuestos de la Fórmula 2. X1 puede ser igual o diferente a X, tal como se explicó en la descripción del método del Esquema de reacción 2.
En las transformaciones de ejemplo que se representan en estas tablas, el solvente comprende tetrahidrofurano .
Tabla 13 es metal magnesio (por ejemplo Cl H Cl Cl H Cl Cl H Cl Cl H Cl Cl H Cl Cl H Cl ) Cl H Cl 2-)- Cl H Cl Cl H Cl Cl H Cl X Y X Y Cl H Cl Br 0(CH2)4CH3 CF3 H Cl Br 0(CH2)4CH3 Cl H Cl Br N(CH3)2 CF3 H Cl Br N(CH3)2 Cl H Cl Br N(CH3) (CH2CH3) CF3 H Cl Br N(CH3) (CH2CH3) Cl H Cl Br N CH2CH2OCH2CH2 CF3 H Cl Br N4CH2CH2OCH2CH2-)- CF3 H Br I OMe CF3 H CF3 I OMe CF3 H Br I OEt CF3 H CF3 I OEt CF3 H Br I O-i-Pr CF3 H CF3 I O-i-Pr CF3 H Br I 0(CH2)4CH3 CF3 H CF3 I 0(CH2)4CH3 CF3 H Br I N(CH3)2 CF3 H CF3 I N(CH3)2 CF3 H Br I N(CH3) (CH2CH3) CF3 H CF3 I N(CH3) (CH2CH3) CF3 H Br I N4CH2CH2OCH2CH2- CF3 H CF3 I N4CH2CH2OCH2CH2-)- CF3 H H I OMe . CF3 H CF3 Br OMe CF3 H H I OEt CF3 H CF3 Br OEt CF3 H H I O-i-Pr CF3 H CF3 Br O-i-Pr CF3 H H I 0(CH2)4CH3 CF3 H CF3 Br 0(CH2)4CH3 CF3 H H I N(CH3)2 CF3 H CF3 Br N(CH3)2 CF3 H H I N(CH3) (CH2CH3) CF3 H CF3 Br N(CH3) (CH2CH3) CF3 H H I N4CH2CH2OCH2CH2- CF3 H CF3 Br N4CH2CH2OCH2CH2 CF3 H H Br OMe CF3 H CF3 Cl OMe CF3 H H Br OEt CF3 H CF3 Cl OEt CF3 H H Br O-i-Pr CF3 H CF3 Cl O-i-Pr CF3 H H Br 0(CH2)4CH3 CF3 H CF3 Cl 0(CH2)4CH3 CF3 H H Br N(CH3)2 CF3 H CF3 Cl N(CH3)2 ) 2-)- Tabla 14 Z es [Mg] es cloruro de isopro ilmagne ) 2-)- CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 Los siguientes compuestos de la Fórmula 3 que se definen en la Tabla 15 son especialmente importantes como intermedios para preparar los compuestos correspondientes de la Fórmula 1, tal como se indica en los Esquemas de reacción 1, la y Ib mediante los procedimientos descritos en la presente junto con los métodos conocidos en la técnica .
Tabla 15 CH2CH3 CH2-c-Pr CH2CH2S02Et CH2-i-Pr CH2CH2SMe CH2CH2S02(n-Pr) CH2CH2C1 CH(Me)CH2SMe CH2CH2CH2S02Et CH2CH2OH CH2CH2CH2SMe CH2C(0)NH(Me) CH(Me) CH2OH CH2CH2S (O)Me CH2C(0)NH(n-Pr) CH2CH (Me) OH CH (Me) CH2S (O) Me CH2C(0)NH(s-Bu) CH2C (Me) 2OH CH2CH2CH2S (O)Me CH2C(0)NMe2 CH2CH2CH2OH CH2CH2S02Me CH2C(0)NMe (Et) CH2C(Me)2CH2OH CH(Me) CH2S02Me CH(Me) C(0)NH(Me) CH2CH2CH(Me)OH CH2CH2CH2S02Me CH(Me)C(0)NH(Et) CH2C(0)N(H)Et CH2C (O)N(H) CH2CF3 CH(Me) C(0)NH(n-Pr) CH2C(0)N(H) -i-Pr CH(Me)C(0)N(H)CH2CF3 CH(Me) C(0)NH(i-Pr) CH2C(0)N(H) CH2-i- CH2C (0) N (H) CH2CH2SMe CH (Me ) C (0) NH ( 3 -Bu) Pr CH(Me)C(0)N(H)CH2 CH2C (0) N (H) CH2CH2S02Me CH2C(0)NHCH2CHF2 -i-Pr CH2C(0)N(H)CH2CH2C1 CH2C(0)NHCH2CH2CF3 CH(Me)C(0)N(H)CH2 CH2CH2SEt CH2C(0)NHCH(Me)CF3 CH2C1 CH2C(0)N(H)CH2CH2F CH2CH2S (n-Pr) CH2C (0) NHCH2CH (Me) CF3 CH(Me)C(0)N(H)CH2 CH2CH2CH2SEt CH(Me) C(0)NHCH2CHF2 CH2F CH2CF3 CH2CH2S (0) Et CH (Me) C (O) NHCH2CH2CF3 CH2- (2-Py) ' CH2CH2S (0) (n-Pr) CH(Me)C(0)NHCH(Me)CF3 R CH2- (4-Thz) CH2CH2CH2S (O)Et CH (Me) C (O) NHCH2CH (Me) CF3 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (22)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede," se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un método para preparar un compuesto de la Fórmula 1 caracterizado porque Z es fenilo opcionalmente sustituido; y Q es fenilo o 1-naftalenilo, cada uno está opcionalmente sustituido; en donde comprende destilar agua de una mezcla que comprende un compuesto de la Fórmula 2 2 un compuesto de la Fórmula 3 una base que comprende por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de hidróxidos de metales alcalinotérreos de la Fórmula 4 M(OH)2 4 en donde M es Ca, Sr o Ba, carbonatos de metales alcalinos de la Fórmula 4a (M1)2C03 4a en donde M1 es Li, Na o K, 1, 5-diazabiciclo [4.3.0] ???-5-eno y 1,8- diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno, y un solvente aprótico con la capacidad de formar un azeótropo de bajo punto de ebullición con agua. 2. El método de conformidad con la reivindicación i, caracterizado porque la base comprende un hidróxido de metales alcalinotérreos de la Fórmula 4 y la mezcla comprende, además, un solvente polar aprótico. 3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque M es Ca. 4. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el solvente polar aprótico comprende N, N-dimetilformamida . 5. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el solvente aprótico con la capacidad de formar un azeótropo de bajo punto de ebullición con agua comprende éter metílico de tert-butilo. 6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque además la base comprende un carbonato de metales alcalinos de la Fórmula 4a. 7. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque además M1 es K. 8. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque además la base comprende 1,5-diazabiciclo [4.3.0] ???-5-eno, 1 , 8 -diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno o una mezcla de éstos. 9. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6, 7 u 8, caracterizado porque además el solvente aprótico con la capacidad de formar un azeótropo de bajo punto de ebullición con agua comprende acetonitrilo . 10. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque además Z es fenilo opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R2; Q es fenilo o 1-naftalenilo, cada uno está opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente cada R2 es independientemente halógeno, alquilo de C!-C6, haloalquilo de C!-C6, alcoxi de Ci-C6, haloalcoxi de C!-C5, alquiltio de Ci-C6, haloalquiltio de Ci-C6, alquilamino de Ci-C6, dialquilamino de C2-C6, -CN o -N02; cada R3 es independientemente halógeno, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Cx-C6l alquenilo de C2-C6, haloalquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, haloalquinilo de C3-C6, cicloalquilo de C3-C5, halocicloalquilo de C3-C6, alcoxi de Ci-C3, haloalcoxi de Ci-C6, alquiltio de Ci-CS/ alquilcarbonilo de C2-C7, haloalquilcarbonilo de C2-C7, haloalquiltio de C1-C6, alquilsulf inilo de Ci-C6, haloalquilsulf inilo de Ci-C3, alquilsulfonilo de Ci-C6, haloalquilsulfonilo de Ci-C6, -N(R4)R5, -C(= )N(R4)R5, -C(=W)OR5, -CN, -OR11 o -N02; o un anillo fenilo o un anillo heterocíclico, saturado o insaturado, de 5 ó 6 miembros, cada anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alcoxi de C;L-C6, haloalcoxi de Ci-C6, alquiltio de Ci-C6, haloalquiltio de Ci~C6, alquilsulf inilo de Ci-C6, haloalquilsulf inilo de Ci-C6, alquilsulfonilo de Ci-C6, haloalquilsulfonilo de Ci-C6 í -CN, -N02, -N(R4)R5, -C (=W) N (R4) R5, C(=0)OR5 y R7; cada R4 es independientemente H, alquilo de Ci-C6 , alquenilo de C2 -C6 , alquinilo de C2-C6 , cicloalquilo de C3-C5, alquilcicloalquilo de C4-C7 , cicloalquilalquilo de C4-C7, alquilcarbonilo de C2-C7 o alcoxicarbonilo de C2 -C7 ; cada R5 es independientemente H; o alquilo de Ci-C6 , alquenilo de C2-CS; alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, alquilcicloalquilo de C4-C7 o cicloalquilalquilo de C4-C7, cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R6; cada R6 es independientemente halógeno, alquilo de Ci-C6 , alcoxi de C1-C6, alquiltio de C1-C6 , alquilsulfinilo de Cx-Cg , alquilsulfonilo de Ci-C6 , alquilamino de Ci-C6 , dialquilamino de C2 -C8 , cicloalquilamino de C3-C6, alquilcarbonilo de C2-C7 , alcoxicarbonilo de C2-C7, alquilaminocarbonilo de C2-C7, dialquilaminocarbonilo de C3-C9, haloalquilcarbonilo de C2-C7, haloalcoxicarbonilo de C2-C7, haloalquilaminocarbonilo de C2-C7, halodialquilaminocarbonilo de C3-C9 , - OH , -NH2 , -CN o -N02; O Q1; cada R7 es independientemente un anillo fenilo o un anillo piridinilo, cada anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R8; cada R8 es independientemente halógeno, alquilo de Ci-C6 , haloalquilo de Ci-C6 , alcoxi de Ci-C6 , haloalcoxi de C;L-C6, alquiltio de Ci-C6 , haloalquiltio de Ci-C6 , alquilsulfinilo de Ci-C3 , haloalquilsulfinilo de Ci-C6 , alquilsulfonilo de C1-C6l haloalquilsulfonilo de Ci-C6 , alquilamino de Ci-C6 , dialquilamino de C2-C6 , alquilcarbonilo de C2-C , alcoxicarbonilo de C2-C4, alquilaminocarbonilo de C2-C7, dialquilaminocarbonilo de C3-C7, -OH, -NH2 , C( =0)OH, -CN o -NO2; cada Q1 es independientemente un anillo fenilo o un anillo heterocíclico, saturado o insaturado, de 5 ó 6 miembros, cada anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de Ci-C6 , haloalquilo de Ci-C6 , cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alcoxi de Ci-C6 , haloalcoxi de Ci-C6 , alquiltio de Ci-C3 , haloalquiltio de d-C6 , alquilsulfinilo de Ci-C6, haloalquilsulfinilo de Ci-C6, alquilsulfonilo de Ci-C6, haloalquilsulfonilo de Ci-C6, alquilamino de Ci-C6, dialquilamino de C2- C6, -CN, -N02, -C(= )N(R9)R10 y -C(=0)OR10; cada R9 es independientemente H, alquilo de Ci- C6, haloalquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-Ce, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, alquilcicloalquilo de C4-C7, cicloalquilalquilo de C4-C7, alquilcarbonilo de C2-C7 o alcoxicarbonilo de C2-C7; cada R10 es independientemente H; o alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C3, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, alquilcicloalquilo de C4-C o cicloalquilalquilo de C4-C7; cada R11 es independientemente H; o alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, alquilcicloalquilo de C4-C7, cicloalquilalquilo de C4-C7, alquilcarbonilo de C2-C7, alcoxicarbonilo de C2-C7, alquilsulfonilo de Ci- C6 o haloalquilsulfonilo de C1-C6; y cada W es independientemente 0 o S. 11. El método de conformidad con la reivindicación , caracterizado porque además R a es halógeno, haloalquilo de Cx-C2 o haloalcoxi de C!-C2; R2b es H, halógeno o ciano; R2c es H, halógeno o CF3; R3 es C(0)N(R4)R5 o C(0)OR5a; R4 es H, alquilcarbonilo de C2-C7 o alcoxicarbonilo de C2-C7; y R5 es alquilo de Ci-C6 o haloalquilo de Ci-C6, cada uno está sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente de hidroxi, alcoxi de Ci-C6, ¦ alquiltio de Ci-C6, alquilsulfinilo de Ci~C6, alquilsulfonilo de Ci- C6 , alquilaminocarbonilo de C2-C7, dialquilaminocarbonilo de C3-C9, haloalquilaminocarbonilo de C2-C7 y halodialquilaminocarbonilo de C3-C9; y R5a es alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alcoxi de Ci-C2 y fenilo opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo de C1-C3. 12. El método de conformidad con la reivindicación caracterizado porque además Z es fenilo opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R2 ; y cada R2 es independientemente F, Cl, Br, alquilo de Ci-C6, fluoroalquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci- C6, fluoroalcoxi de Ci-C6, alquiltio de Ci-C6 o fluoroalquilt io de Ci-C6; además comprende preparar el compuesto de la Fórmula 2 (1) con la formación de una mezcla de reacción que comprende un reactivo de Grignard derivado de un compuesto de la Fórmula 5 Z-X 5 en donde X es Cl, Br o I, al poner en contacto el compuesto de la Fórmula 5 con (a) metal magnesio, o (b) un haluro de alquilmagnesio en presencia de un solvente etéreo; y después (2) poner en contacto la mezcla de reacción con un compuesto de la Fórmula 6 en donde además Y es OR11 o NR1 R13; R11 es alquilo de Ci-C5 ; y R12 y R13 son independientemente alquilo de Ci-C2 ; o R12 y R13 se toman juntos como - CH2CH2OCH2CH2 - . 13. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque además Z es R2a es F, Cl, Br, fluoroalquilo de Ci-C2 o fluoroalcoxi de 0 -02; R2b es H, F, Cl o Br; y R2c es H, F, Cl, Br o CF3. 14. Un método para preparar un compuesto de la Fórmula 2 caracterizado porque Z es fenilo opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R2; y cada R2 es independientemente F, Cl, Br, alquilo de Ci-C6, fluoroalquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci- C6, fluoroalcoxi de Cx-Cg, alquiltio de Ci-C6 o fluoroalquiltio de Ci-C6; que comprende (1) formar una mezcla de reacción que comprende un reactivo de Grignard derivado de un compuesto de la Fórmula 5 z-x 5 en donde X es I, al poner en contacto el compuesto de la Fórmula 5 con (a) metal magnesio, o (b) un haluro de alquilmagnesio en presencia de un solvente etéreo; y después (2) poner en contacto la mezcla de reacción con un compuesto de la Fórmula 6 en donde Y es OR11 o NR12R13; R11 es alquilo de Ci-C5; y R12 y R13 son independientemente alquilo de Ci-C2; o R12 y R13 se toman juntos como -CH2CH2OCH2CH2- . 15. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque además Z es R2a es F, Cl, Br, fluoroalquilo de Ci-C2 o fluoroalcoxi de Ci-C2; R2b es H, F, Cl o Br; y R2c es H, F, Cl, Br o CF3. 16. Un método para preparar un compuesto de la Fórmula 7 7 caracterizado porque Z es fenilo opcionalmente sustituido; y Q es fenilo o 1-naftalenilo, cada uno está opcionalmente sustituido; con el uso de un compuesto de la Fórmula en donde el compuesto de la Fórmula 1 se prepara mediante el método de conformidad con la reivindicación 1. 17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque además R2 es halógeno, haloalquilo haloalcoxi de Ci-C2; R2b es H, halógeno o ciano; R2c es H, halógeno o CF3; R4 es H, alquilcarbonilo c2-c7 alcoxicarbónilo de C2-C7; y R5 es alquilo de Ci-C6 o haloalquilo de Ci- C6 , cada uno está sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente de hidroxi , alcoxi de Ci-C6, alquiltio de Ci-C6, al qui 1 sul f ini lo de Ci-C6, alquilsulfonilo de Ci-C6, alqui laminocarboni lo de C2-C7, dialqui laminocarboni lo de C3-C9( haloalqui laminocarboni lo de C2-C7 y halodialquilaminocarbonilo de C3-C9. 18. Un método para preparar un compuesto de la Fórmula 7 7 caracterizado porque Z es fenilo opcionalmente sustituido; y Q es fenilo o 1-naftalenilo, cada uno está opcionalmente sustituido; con el uso de un compuesto de la Fórmula 1 en donde el uso como compuesto de la Fórmula 1 de un compuesto de la Fórmula 1 preparado mediante el método de conformidad con la reivindicación 1. 19. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque además R2a es halógeno, haloalquilo de C1-C2 haloalcoxi de Ci-C2; R2b es H, halógeno o ciano; R2c es H, halógeno o CF3í- R4 es H, alquilcarbonilo de C2-C7 alcoxicarbonilo de C2-C7; y R5 es alquilo de Ci-C6 o haloalquilo de Ci-C6 cada uno está sustituido con un sustituyent seleccionado independientemente de hidroxi alcoxi de Ci-C6, alquiltio de Ci-C6 alquilsulfinilo de Ci-C6í alquilsulfonilo de Ci C6, alquilaminocarbonilo de C2-C7 dialquilaminocarbonilo de C3-C9 haloalquilaminocarbonilo de C2-C7 halodialquilaminocarbonilo de C3-C9. Un compuesto de la Fórmula 2 F3C caracterizado porque Z es R2a es CF3; R2b es H o halógeno; y R2c es halógeno . 21. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque es seleccionado del grupo que consiste de 1- [3 -cloro-5- (trifluorometil ) ] -2,2,2- trifluoroetanona; y 1- [3 -bromo- 5- (trifluorometil) ] -2,2,2- trifluoroetanona . 22. Un compuesto caracterizado porque es l-cloro-3-yodo-5- (t ifluorometil ) benceno . RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se describe un método para preparar un compuesto de la Fórmula 1, en donde Q y Z son tal como se define en la descripción; el método comprende destilar agua de una mezcla que comprende un compuesto de la Fórmula 2, un compuesto de la Fórmula 3, una base que comprende por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de hidróxidos de metales alcalinotérreos de la Fórmula 4, en donde M es Ca, Sr o Ba, carbonatos de metales alcalinos de la Fórmula 4a, en donde M1 es Li , Na o K, 1, 5 -diazabiciclo [4.3.0] non-5-eno y 1, 8 -diazabiciclo [5. .0] undec-7-eno y un solvente aprótico con la capacidad de formar un azeótropo de bajo punto de ebullición con agua. Además, se describe un método- para preparar un compuesto de la Fórmula 2; el método comprende (1) formar una mezcla de reacción que comprende un reactivo de Grignard que se deriva al poner en contacto un compuesto de la Fórmula 5, en donde X es Cl , Br o I , con metal magnesio o un haluro de alquilmagnesio en presencia de un solvente etéreo y después (2) poner en contacto la mezcla de reacción con un compuesto de la Fórmula 6, en donde Y es OR11 o NR12R13 y R11, R12 y R13 son tal como se define en la descripción. 5 6 Adicionalmente , se describe un método para preparar un compuesto de la Fórmula 7, en donde Q y Z son tal como se definen en la descripción, con el uso de un compuesto de la Fórmula 1; el método se caracteriza por la preparación del compuesto de la Fórmula 1 mediante el método descrito anteriormente o por el uso de un compuesto de la Fórmula 1 preparado mediante el método descrito anteriormente. 7
MX2010011014A 2008-04-09 2009-04-08 Metodo para preparar chalconas de 3-trifluorometilo. MX2010011014A (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4345208P 2008-04-09 2008-04-09
US8043708P 2008-07-14 2008-07-14
PCT/US2009/039832 WO2009126668A2 (en) 2008-04-09 2009-04-08 Method for preparing 3-trifluoromethyl chalcones

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2010011014A true MX2010011014A (es) 2010-11-22

Family

ID=40941677

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2010011014A MX2010011014A (es) 2008-04-09 2009-04-08 Metodo para preparar chalconas de 3-trifluorometilo.
MX2015000090A MX377927B (es) 2008-04-09 2009-04-08 Metodo para preparar chalconas de 3-trifluorometilo.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2015000090A MX377927B (es) 2008-04-09 2009-04-08 Metodo para preparar chalconas de 3-trifluorometilo.

Country Status (24)

Country Link
US (7) US8546618B2 (es)
EP (3) EP2706050B1 (es)
JP (2) JP5755135B2 (es)
KR (2) KR20160118372A (es)
CN (3) CN105646215B (es)
AR (1) AR071361A1 (es)
AU (4) AU2009233858B2 (es)
BR (1) BRPI0906906B8 (es)
CA (3) CA2954596C (es)
CO (1) CO6310992A2 (es)
DK (1) DK2260016T3 (es)
ES (3) ES2604008T3 (es)
HU (1) HUE028299T2 (es)
IL (3) IL208118A (es)
LT (2) LT2706053T (es)
MX (2) MX2010011014A (es)
MY (3) MY174828A (es)
PL (1) PL2260016T3 (es)
PT (2) PT2706053T (es)
RU (1) RU2502720C2 (es)
TW (4) TWI455919B (es)
UA (1) UA112324C2 (es)
WO (1) WO2009126668A2 (es)
ZA (1) ZA201006482B (es)

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1731512T1 (sl) 2004-03-05 2015-01-30 Nissan Chemical Industries, Ltd. Z izoksazolinom substituirana benzamidna spojina in sredstvo za uravnavanje škodljivih organizmov
TW200803740A (en) 2005-12-16 2008-01-16 Du Pont 5-aryl isoxazolines for controlling invertebrate pests
TWI412322B (zh) 2005-12-30 2013-10-21 Du Pont 控制無脊椎害蟲之異唑啉
US8623875B2 (en) 2007-06-13 2014-01-07 E.I. Du Pont De Nemours And Company Isoxazoline insecticides
EP2957284B1 (en) 2007-06-27 2018-01-17 E. I. du Pont de Nemours and Company Animal pest control method
EP2172462A4 (en) 2007-06-27 2010-12-15 Nissan Chemical Ind Ltd METHOD FOR PRODUCING A 3-HYDROXYPROPAN-1-ON COMPOUND, METHOD FOR PRODUCING A 2-PROPENE-1-ON COMPOUND, AND METHOD FOR PRODUCING AN ISOXAZOLINE COMPOUND
TWI455919B (zh) 2008-04-09 2014-10-11 Du Pont 製備３－三氟甲基查耳酮（ｃｈａｌｃｏｎｅ）之方法
WO2010003923A1 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Basf Se Pestcidal active mixtures comprising isoxazoline compounds i
JP5488835B2 (ja) * 2008-09-04 2014-05-14 日産化学工業株式会社 置換アセトフェノン化合物、その製造方法及び用途
AU2009331664A1 (en) 2008-12-23 2011-07-14 Basf Se Substituted amidine compounds for combating animal pests
KR20110098848A (ko) 2008-12-23 2011-09-01 바스프 에스이 무척추동물 해충을 퇴치하기 위한 이민 화합물
JP2012522750A (ja) 2009-04-01 2012-09-27 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 無脊椎動物害虫を駆除するためのイソキサゾリン化合物
KR20120060780A (ko) 2009-04-28 2012-06-12 바스프 코포레이션 발포성 살충제 조성물
MX2011011079A (es) 2009-04-30 2011-11-04 Basf Se Procedimiento para preparar compuestos de isoxazolina sustituidos y sus precursores.
CA2771752A1 (en) 2009-08-28 2011-03-03 Basf Corporation Foamable pesticide compositions and methods of application
WO2011057942A1 (en) 2009-11-12 2011-05-19 Basf Se Insecticidal methods using pyridine compounds
BR112012011808B1 (pt) 2009-11-17 2020-02-04 Merial Ltd derivados heteroarilalquilsulfeto oxa tio fluorados para combater pragas invertebradas.
WO2011064188A1 (en) 2009-11-27 2011-06-03 Basf Se Insecticidal methods using nitrogen-containing heteroaromatic compounds
AU2010325827B2 (en) 2009-12-04 2015-11-05 Basf Se Pesticidal bis-organosulfur compounds
WO2011069955A1 (en) 2009-12-07 2011-06-16 Basf Se Sulfonimidamide compounds for combating animal pests
MX336189B (es) 2009-12-17 2016-01-11 Merial Ltd Compuesto de dihidroazol antiparasiticos y composiciones qe¡ue comprenden los mismos.
BR112012014944A2 (pt) 2009-12-18 2015-09-15 Basf Se compostos de azolina substituída , composição , uso de um composto , e, métodos para controlar pragas invertebradas e para tratar , controlar , prevenir ou proteger animais contra infestação ou infecção por parasitas.
EP2531493B1 (en) 2010-02-01 2015-07-22 Basf Se Substituted ketonic isoxazoline compounds and derivatives for combating animal pests
ES2573793T3 (es) 2010-03-23 2016-06-10 Basf Se Compuestos de piridazina para controlar plagas de invertebrados
CN102834391A (zh) 2010-03-23 2012-12-19 巴斯夫欧洲公司 防治无脊椎动物害虫的哒嗪化合物
CN103025161A (zh) 2010-05-24 2013-04-03 明治制果药业株式会社 有害生物防治剂
MX2012013758A (es) 2010-05-27 2013-01-24 Du Pont Forma cristalina de 4-[5-[3-cloro-5-trifluorometil)fenil]-4,5-dihi dro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-n-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoro etil)amino]etil]-1-naftalenocarboxamida.
TWI587786B (zh) 2010-05-28 2017-06-21 巴地斯顏料化工廠 農藥混合物
MX2012014439A (es) 2010-06-23 2013-02-07 Basf Se Proceso para producir compuestos aromaticos de carbonilo e imina.
WO2012007426A1 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Basf Se Azoline substituted isoxazoline benzamide compounds for combating animal pests
JP2013532643A (ja) 2010-07-22 2013-08-19 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 無脊椎有害生物を防除するための新規なヘタリール（チオ）カルボキサミド化合物
JP2013537885A (ja) 2010-09-13 2013-10-07 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 無脊椎有害生物ｉｉを防除するためのピリジン化合物
US8609700B2 (en) 2010-09-13 2013-12-17 Basf Se Pyridine compounds for controlling invertebrate pests I
EP2615917A2 (en) 2010-09-13 2013-07-24 Basf Se Pyridine compounds for controlling invertebrate pests iii
CA2812718C (en) * 2010-09-27 2018-11-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company Method for preparing 2-amino-n-(2,2,2-trifluoroethyl)acetamide
JP2013540116A (ja) 2010-10-01 2013-10-31 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 殺有害生物剤としてのイミン置換−２，４−ジアリール−ピロリン誘導体
EP2621897A1 (en) 2010-10-01 2013-08-07 Basf Se Imine compounds
US9006447B2 (en) 2010-11-03 2015-04-14 Basf Se Method for preparing substituted isoxazoline compounds and their precursors 4-chloro, 4-bromo- or 4-iodobenzaldehyde oximes
JP2014028758A (ja) 2010-11-19 2014-02-13 Nissan Chem Ind Ltd 寄生虫及び衛生害虫防除剤
WO2012076704A2 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basf Se Pyrazole compounds for controlling invertebrate pests
WO2012084670A1 (en) 2010-12-20 2012-06-28 Basf Se Pesticidal active mixtures comprising pyrazole compounds
WO2012085081A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Basf Se Sulfoximinamide compounds for combating invertebrate pests ii
KR20140025429A (ko) 2011-04-06 2014-03-04 바스프 에스이 동물 해충을 퇴치하기 위한 치환된 피리미디늄 화합물
UA110825C2 (uk) 2011-04-21 2016-02-25 Басф Се Пестицидні сполуки піразолу
ES2558166T3 (es) 2011-08-12 2016-02-02 Basf Se Compuestos de N-tio-antranilamida y su uso como pesticidas
IN2014CN01024A (es) 2011-08-12 2015-04-10 Basf Se
KR20140054211A (ko) 2011-08-12 2014-05-08 바스프 에스이 안트라닐아미드 화합물 및 살충제로서의 그의 용도
US20140179519A1 (en) 2011-08-12 2014-06-26 Basf Se N-thio-anthranilamide compounds and their use as pesticides
BR112014003221A2 (pt) 2011-08-12 2017-04-18 Basf Se composto da fórmula geral (i), método para preparação de um comporto da fórmula (i), composição agrícola ou veterinária, métodos para combater ou controlar pragas invertebradas, para a proteção de plantas em crecimento contra o ataque ou infestação por pragas invertebradas, para a proteção de sementes contra insetos terrestres e das raízes e galhos de mudas contra insetos terrestres e foliares, semente, uso de um composto e método para tratamento de um animal infestado ou infectado por parasitas ou para evitar que animais fiquem infestados ou infectados por parasitas ou para proteção de um animal contra infestação ou infecção por parasitas
JP2014522874A (ja) 2011-08-12 2014-09-08 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア アントラニルアミド化合物および殺虫剤としてのその使用
IN2014CN01217A (es) 2011-08-18 2015-04-24 Basf Se
CN103889960A (zh) 2011-08-18 2014-06-25 巴斯夫欧洲公司 用于防治无脊椎动物害虫的氨基甲酰基甲氧基-和氨基甲酰基甲硫基-及氨基甲酰基甲基氨基苯甲酰胺
JP2014524434A (ja) 2011-08-18 2014-09-22 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 有害無脊椎動物を駆除するためのカルバモイルメトキシベンズアミドおよびカルバモイルメチルチオベンズアミドおよびカルバモイルメチルアミノベンズアミド
US20140213445A1 (en) 2011-09-02 2014-07-31 Basf Se Use of Pesticidal Active 3-Arylquinazolin-4-One Derivatives in Soil Application Methods
US20140221201A1 (en) 2011-09-02 2014-08-07 Basf Se Insecticidal active mixtures comprising arylquinazolinone compounds
JP6075563B2 (ja) 2011-11-08 2017-02-08 日産化学工業株式会社 光学活性イソキサゾリン化合物の触媒的不斉合成方法及び光学活性イソキサゾリン化合物
AU2012356947A1 (en) 2011-12-23 2014-07-10 Basf Se Isothiazoline compounds for combating invertebrate pests
US9487523B2 (en) 2012-03-14 2016-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for making CGRP receptor antagonists
JP6279563B2 (ja) 2012-06-20 2018-02-14 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ ピラゾール化合物およびピラゾール化合物を含む殺有害生物性混合物
EP2684879A1 (en) 2012-07-09 2014-01-15 Basf Se Substituted mesoionic compounds for combating animal pests
WO2014045228A1 (en) 2012-09-21 2014-03-27 Basf Se Pyrethroid insecticide for protecting plants and seed
CN102964233A (zh) * 2012-11-18 2013-03-13 大连九信生物化工科技有限公司 一种3,5-二氟三氟甲基苯酮的合成方法
NZ716598A (en) 2012-11-20 2017-02-24 Merial Inc Anthelmintic compounds and compositions and method of using thereof
EA030935B1 (ru) 2013-11-01 2018-10-31 Мериал, Инк. Антипаразитарные и пестицидные изоксазолиновые соединения
CN103664511B (zh) * 2013-12-13 2015-07-08 浙江林江化工股份有限公司 一种3,5-二氯-4-氟溴苯的制备方法
CA2949511A1 (en) 2014-05-19 2015-11-26 Merial, Inc. Anthelmintic compounds
EP3196183B1 (en) * 2014-09-19 2019-05-01 Toray Fine Chemicals Co., Ltd. Method for producing 2'-trifluoromethyl group-substituted aromatic ketone
BR112017007508B1 (pt) * 2014-10-14 2021-02-02 Syngenta Participations Ag processo para a preparação de trifluoroacetofenonas substituídas por halo
WO2016058895A1 (en) * 2014-10-14 2016-04-21 Syngenta Participations Ag Process for the preparation of halo-substituted benzenes
CN117550960A (zh) * 2014-10-14 2024-02-13 先正达参股股份有限公司 用于制备1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮的方法
AU2015339096B2 (en) 2014-10-31 2018-08-02 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Parasiticidal composition comprising fipronil
UY37137A (es) 2016-02-24 2017-09-29 Merial Inc Compuestos antiparasitarios de isoxazolina, formulaciones inyectables de acción prolongada que los comprenden, métodos y usos de los mismos
CN106748695B (zh) * 2016-11-28 2020-09-22 常州市阳光药业有限公司 间三氟甲基肉桂醛的制备方法
KR20200044099A (ko) 2017-09-06 2020-04-28 바이엘 애니멀 헬스 게엠베하 동물 기생충의 방제 및 예방을 위한 국소 투여가능한 제형
TWI812673B (zh) 2018-02-12 2023-08-21 美商富曼西公司 用於防治無脊椎害蟲之萘異噁唑啉化合物
TW202012399A (zh) 2018-09-12 2020-04-01 美商富曼西公司 用於防制無脊椎動物害蟲之異口咢唑啉化合物
EP3891113B1 (en) 2018-12-04 2022-08-17 Basf Se Process for preparation of 5-bromo-1,3-dichloro-2-fluoro-benzene
US12497370B2 (en) 2019-12-18 2025-12-16 Elanco Tiergesundheit Ag Isoxazoline derivatives
CN112110790B (zh) * 2020-09-28 2023-06-23 台州臻挚生物科技有限公司 一种3,5-二卤三氟甲苯及3`-氯-5`-(三氟甲基)苯基三氟乙酮的制备方法
WO2022061918A1 (zh) * 2020-09-28 2022-03-31 杭州臻挚生物科技有限公司 一种3,5-二卤三氟甲苯及3'-氯-5'-(三氟甲基)苯基三氟乙酮的制备方法
CN113024390B (zh) * 2021-02-22 2023-12-05 台州臻挚生物科技有限公司 3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮衍生物的合成方法
KR20240016325A (ko) 2021-06-02 2024-02-06 에프엠씨 코포레이션 무척추동물 해충을 방제하기 위한 융합된 피리딘
WO2023012821A1 (en) * 2021-08-01 2023-02-09 Zenfold Sustainable Technologies Private Limited A process for the preparation of carbamoyl benzamide phenyl isoxazoline class drug/s and its intermediates
CN113651765A (zh) * 2021-08-20 2021-11-16 江苏君若药业有限公司 阿福拉纳的合成
CN115710185B (zh) * 2021-08-23 2024-05-03 中国石油化工股份有限公司 利用金属碳化物催化剂生产甲胺的方法
CN113636919B (zh) * 2021-08-23 2023-10-24 上海恩氟佳科技有限公司 一种合成3-氯-5-三氟甲基三氟苯乙酮的方法
CN115433140B (zh) * 2022-11-08 2023-01-31 世华合创生物技术开发(山东)有限公司 一种阿福拉纳的合成方法
CN116253658B (zh) * 2022-11-25 2023-08-11 济南久隆医药科技有限公司 一种阿福拉纳中间体合成方法
CN115784858B (zh) * 2022-12-21 2023-07-21 济南久隆医药科技有限公司 一种1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮的制备方法
EP4669632A1 (en) 2023-02-24 2025-12-31 KRKA, d.d., Novo mesto METHOD FOR PREPARING SUBSTITUTED CHALCONES
CN119899156A (zh) * 2023-10-27 2025-04-29 华北制药集团动物保健品有限责任公司 一种阿福拉纳的制备方法

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3879532A (en) * 1974-01-18 1975-04-22 Shell Oil Co Control by isoxazoles of endoparasitic nematodes
US4129568A (en) * 1977-05-12 1978-12-12 Monsanto Company 2-[3-Aryl-2-isoxazolin-5-yl]benzoates
EP0074069B1 (en) * 1981-09-03 1986-01-08 Daikin Kogyo Co., Ltd. Process for preparing chlorotrifluoromethylbenzene
GB8523126D0 (en) * 1985-09-19 1985-10-23 Ici Plc Aryl pyridones
DE3534133A1 (de) 1985-09-25 1987-04-02 Kolbenschmidt Ag Wartungsarmer gleitlagerwerkstoff
DE68916315T2 (de) * 1988-04-22 1994-10-06 Zeneca Ltd Pyrimidinon-Derivate.
US5849736A (en) 1993-11-24 1998-12-15 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
GB9505651D0 (en) 1995-03-21 1995-05-10 Agrevo Uk Ltd AgrEvo UK Limited
CA2252543C (en) 1996-04-26 2003-01-14 Nippon Soda Co., Ltd. Benzene derivatives substituted by heterocycles and herbicides
AR007292A1 (es) 1996-06-06 1999-10-27 Rohm & Haas Compuestos aromaticos benciloxi sustituidos, una composicion fungicida, un metodo para controlar hongos fitopatogenicos y un metodo para controlarinsectos.
US5932766A (en) 1997-05-30 1999-08-03 Abbott Laboratories Process for the preparation of substituted keto-enamines
GB9816729D0 (en) * 1998-08-01 1998-09-30 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituted cyclohexylaminopyrimidines
GB2351081A (en) 1999-06-18 2000-12-20 Lilly Forschung Gmbh Pharmaceutically active imidazoline compounds and analogues thereof
GB9928568D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9929562D0 (en) * 1999-12-14 2000-02-09 Novartis Ag Organic compounds
JP2002005224A (ja) 2000-06-16 2002-01-09 Tokai Rubber Ind Ltd 能動型流体封入式防振装置
DE10114597A1 (de) 2001-03-23 2002-10-02 Bayer Cropscience Gmbh Arylisoxazolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
BR0313943A (pt) 2002-08-26 2005-08-02 Nissan Chemical Ind Ltd Composto benzanilida substituìdo e agente de controle de organismo nocivo
DE10320782A1 (de) 2003-05-09 2004-11-25 Bayer Cropscience Ag Substituierte Oxyarene
MXPA06006548A (es) * 2003-12-15 2006-08-23 Basf Ag Metodo para la produccion de 2-arilpropenales 2, 3-cis-sustituidos.
JP2005272452A (ja) 2004-02-23 2005-10-06 Nissan Chem Ind Ltd 置換ベンズアニリド化合物及び有害生物防除剤
SI1731512T1 (sl) * 2004-03-05 2015-01-30 Nissan Chemical Industries, Ltd. Z izoksazolinom substituirana benzamidna spojina in sredstvo za uravnavanje škodljivih organizmov
CN101098697B (zh) 2004-03-26 2010-11-10 塞托凯恩药物科学公司 与抑制巨噬细胞游走抑制因子有关的化合物、组合物、其制备方法和使用方法
CN1247512C (zh) * 2004-07-07 2006-03-29 浙江工业大学 三氟甲基苯乙酮化合物的制备方法
JP5051340B2 (ja) 2005-06-06 2012-10-17 日産化学工業株式会社 置換イソキサゾリン化合物及び有害生物防除剤
MY146795A (en) * 2005-06-09 2012-09-28 Novartis Ag Process for the synthesis of organic compounds
JP4479917B2 (ja) 2005-09-02 2010-06-09 日産化学工業株式会社 イソキサゾリン置換ベンズアミド化合物及び有害生物防除剤
JP5293921B2 (ja) 2005-09-02 2013-09-18 日産化学工業株式会社 イソキサゾリン置換ベンズアミド化合物及び有害生物防除剤
JP2007106756A (ja) 2005-09-14 2007-04-26 Nissan Chem Ind Ltd 置換イソキサゾリン化合物及び有害生物防除剤
AU2006326449A1 (en) 2005-12-14 2007-06-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Isoxazolines for controlling invertebrate pests
TW200803740A (en) 2005-12-16 2008-01-16 Du Pont 5-aryl isoxazolines for controlling invertebrate pests
EP1975149B1 (en) 2005-12-26 2012-02-15 Nissan Chemical Industries, Ltd. 1,3-bis(substituted phenyl)-3-hydroxypropan-1-one or 2-propen-1-one compound, and salt thereof
TWI412322B (zh) * 2005-12-30 2013-10-21 Du Pont 控制無脊椎害蟲之異唑啉
WO2007105814A1 (ja) 2006-03-10 2007-09-20 Nissan Chemical Industries, Ltd. 置換イソキサゾリン化合物及び有害生物防除剤
KR20090005201A (ko) * 2006-04-20 2009-01-12 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 무척추 해충 방제용 피라졸린
WO2007125984A1 (ja) 2006-04-28 2007-11-08 Nihon Nohyaku Co., Ltd. イソキサゾリン誘導体及び有害生物防除剤並びにその使用方法
JP2008044880A (ja) 2006-08-15 2008-02-28 Bayer Cropscience Ag 殺虫性イソオキサゾリン類
EP2151437A4 (en) 2007-03-07 2012-05-02 Nissan Chemical Ind Ltd ISOXAZOLINE SUBSTITUTED BENZAMIDE COMPOUND AND PEST CONTROL AGENT
BRPI0810196A2 (pt) 2007-04-10 2011-12-06 Bayer Cropscience Ag inseticidas de derivados de aril isoxazolina
US8623875B2 (en) * 2007-06-13 2014-01-07 E.I. Du Pont De Nemours And Company Isoxazoline insecticides
TWI430995B (zh) * 2007-06-26 2014-03-21 Du Pont 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑
EP2172462A4 (en) 2007-06-27 2010-12-15 Nissan Chemical Ind Ltd METHOD FOR PRODUCING A 3-HYDROXYPROPAN-1-ON COMPOUND, METHOD FOR PRODUCING A 2-PROPENE-1-ON COMPOUND, AND METHOD FOR PRODUCING AN ISOXAZOLINE COMPOUND
EP2957284B1 (en) 2007-06-27 2018-01-17 E. I. du Pont de Nemours and Company Animal pest control method
TWI556741B (zh) * 2007-08-17 2016-11-11 英特威特國際股份有限公司 異唑啉組成物及其作為抗寄生蟲藥上的應用
TWI600639B (zh) 2007-08-17 2017-10-01 杜邦股份有限公司 製備５-鹵烷基-４，５-二氫異唑衍生物之化合物
JP2009203220A (ja) 2007-09-10 2009-09-10 Nissan Chem Ind Ltd 置換イソキサゾリン化合物及び有害生物防除剤
WO2009035004A1 (ja) * 2007-09-10 2009-03-19 Nissan Chemical Industries, Ltd. 置換イソキサゾリン化合物および有害生物防除剤
KR20100075996A (ko) * 2007-10-03 2010-07-05 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 무척추 해충의 방제를 위한 나프탈렌 이속사졸린 화합물
TWI455919B (zh) * 2008-04-09 2014-10-11 Du Pont 製備３－三氟甲基查耳酮（ｃｈａｌｃｏｎｅ）之方法
WO2014000222A1 (en) 2012-06-28 2014-01-03 Regina Miracle International (Group) Limited Brassieres, brassiere cups and methods of making same

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0906906A2 (pt) 2015-07-21
CN105646215B (zh) 2020-04-14
CN101990530A (zh) 2011-03-23
JP6162746B2 (ja) 2017-07-12
CA2718668A1 (en) 2009-10-15
BRPI0906906B1 (pt) 2017-07-25
JP5755135B2 (ja) 2015-07-29
TW201444791A (zh) 2014-12-01
ZA201006482B (en) 2012-07-25
LT2706050T (lt) 2016-11-10
US9035101B2 (en) 2015-05-19
US20160376242A9 (en) 2016-12-29
EP2706050B1 (en) 2016-08-31
AU2015202910B2 (en) 2017-06-29
MY160225A (en) 2017-02-28
BRPI0906906B8 (pt) 2022-12-06
TWI583664B (zh) 2017-05-21
US20140155617A1 (en) 2014-06-05
UA112324C2 (uk) 2016-08-25
LT2706053T (lt) 2017-01-10
AU2015202911B2 (en) 2017-02-23
ES2554511T3 (es) 2015-12-21
JP2011519827A (ja) 2011-07-14
ES2610830T3 (es) 2017-05-03
CA3052421C (en) 2021-12-14
AU2017235974B2 (en) 2018-07-05
CN105646215A (zh) 2016-06-08
CA2718668C (en) 2017-03-21
AU2009233858A1 (en) 2009-10-15
US8546618B2 (en) 2013-10-01
CN105566089B (zh) 2019-07-02
EP2706053B1 (en) 2016-10-26
HK1154563A1 (zh) 2012-04-27
US20110009638A1 (en) 2011-01-13
AU2015202911A1 (en) 2015-06-18
US20160304474A1 (en) 2016-10-20
AU2017235974A1 (en) 2017-10-19
US20170197925A1 (en) 2017-07-13
US9611231B2 (en) 2017-04-04
EP2260016B1 (en) 2015-09-02
RU2010145402A (ru) 2012-05-20
US20180222873A1 (en) 2018-08-09
US10160731B2 (en) 2018-12-25
PT2706050T (pt) 2016-11-29
ES2604008T3 (es) 2017-03-02
EP2706053A1 (en) 2014-03-12
IL208118A (en) 2015-05-31
US20180057468A1 (en) 2018-03-01
EP2260016A2 (en) 2010-12-15
EP2706050A1 (en) 2014-03-12
CA2954596C (en) 2019-10-01
AR071361A1 (es) 2010-06-16
CN105566089A (zh) 2016-05-11
KR20160118372A (ko) 2016-10-11
US9938248B2 (en) 2018-04-10
WO2009126668A3 (en) 2010-04-08
KR101662852B1 (ko) 2016-10-05
IL238437A0 (en) 2015-06-30
HUE028299T2 (en) 2016-12-28
TW201444808A (zh) 2014-12-01
TWI455919B (zh) 2014-10-11
PT2706053T (pt) 2017-01-06
DK2260016T3 (en) 2015-12-07
JP2016006037A (ja) 2016-01-14
CA2954596A1 (en) 2009-10-15
CO6310992A2 (es) 2011-08-22
TW201444787A (zh) 2014-12-01
IL238437A (en) 2016-08-31
RU2502720C2 (ru) 2013-12-27
US20150210654A1 (en) 2015-07-30
IL238438A0 (en) 2015-06-30
IL208118A0 (en) 2010-12-30
IL238438A (en) 2016-08-31
KR20100134101A (ko) 2010-12-22
WO2009126668A2 (en) 2009-10-15
CN101990530B (zh) 2016-02-10
US9527822B2 (en) 2016-12-27
MX377927B (es) 2025-03-10
MY174828A (en) 2020-05-18
US9834523B2 (en) 2017-12-05
AU2009233858B2 (en) 2015-03-12
CA3052421A1 (en) 2009-10-15
AU2015202910A1 (en) 2015-06-18
PL2260016T3 (pl) 2016-02-29
TW200948770A (en) 2009-12-01
TWI518076B (zh) 2016-01-21
MY198064A (en) 2023-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2010011014A (es) Metodo para preparar chalconas de 3-trifluorometilo.
EP2176244B1 (en) Method for preparing 5-haloalkyl-4,5-dihydroisoxazole derivatives
HK1195765A (en) 1-chloro-3-iodo-5-(trifluoromethyl)benzene
HK1195765B (en) 1-chloro-3-iodo-5-(trifluoromethyl)benzene
HK1143373B (en) Method for preparing 5-haloalkyl-4,5-dihydroisoxazole derivatives
HK1154563B (en) Method for preparing 3-trifluoromethyl chalcones

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration