BRPI0819568B1 - Métodos para a preparação de um composto - Google Patents

Description

(54) Título: MÉTODOS PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO (51) Int.CI.: C07C 253/14; C07D 231/16; C07C 255/58 (30) Prioridade Unionista: 19/12/2007 US 61/008,458 (73) Titular(es): E. I. DU PONT DE NEMOURS AND COMPANY (72) Inventor(es): DONALD J. DUMAS; ALBERT LOREN CASALNUOVO “MÉTODOS PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO”

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a um método para a preparação de ácidos 3-substituídos 2-amino-5 cianobenzoico e derivados.

Antecedentes da Invenção

A preparação de determinados ácidos 2-amino-5 cianobenzoico e suas utilidades para preparar diamidas ciano antranílicas inseticidas foi descrita (ver, por exemplo, o Esquema 9 na Publicação WO 2004/067528; Esquema 9 e Exemplo 2, Etapa A na Publicação WO 2006/068669; e o Esquema 15 e o

Exemplo 6, Etapa B na Publicação WO 2006/062978).

Contudo, ainda são necessários métodos novos ou aperfeiçoados adequados para proporcionar rápida e economicamente ácidos 2-amino-5 cianobenzoico e derivados.

Descrição Resumida da Invenção

A presente invenção está direcionada a um método para a

I em que

R¹ é NHR³ ou OR⁴;

R² é CH₃ ou Cl;

R³ é H, CrC4 alquila, ciclopropila, ciclopropilciclopropila, ciclopropilmetila ou metilciclopropila; e

R₄ é H ou C_rC₄ alquila;

compreendendo colocar em contato (1) um composto de Fórmula

em que X é Br ou Cl;

com (2) um reagente de cianeto metálico, (3) um reagente de sal 5 de cobre (I), (4) um reagente de sal de iodeto e (5) pelo menos um composto de Fórmula 3

em que cada R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ e R⁹ é independentemente H, C^C^ alquila, Ci-C₆ alcóxi ou NR¹⁰R¹¹;

cada R¹⁰ e R¹¹ é independentemente H ou Ci-C₆ alquila; ou um par de R¹⁰ e R¹¹ ligados ao mesmo nitrogênio são tomados em conjunto como -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH₂(CH₂)₃CH₂-, CH₂CH₂OCH₂CH₂-, -CH₂CH₂N(R¹⁶)CH₂CH₂- ou CH₂CH₂S(O)nCH₂CH₂-, cada um opcionalmente substituído por até 4 substituintes independentemente selecionados de Cí -C₄ alquila, cada R¹⁶ é independentemente H ou C1-C-12 alquila; e cada n é independentemente 0, 1 ou 2;

desde que, quando X é Cl, então R² é metila.

A presente invenção também proporciona um método para preparar um composto de Fórmula 4:

em que

R² é CH₃ ou Cl;

R³ é H, CrC₄ alquila, ciclopropila, ciclopropilciclopropila, ciclopropilmetila ou metilciclopropila;

Zé CR¹⁵ ou N;

R¹² é Cl, Br, CF₃, OCF₂H ou OCH₂CF₃;

R¹³ é F, Cl ou Br;

R¹⁴ é H, Fou Cl; e

R¹⁵ é H, F, Cl ou Br, usando um composto de Fórmula 1. O método é caracterizado por (a) preparar o composto de Fórmula 1 a partir do composto de Fórmula 2 pelo método acima descrito, ou (b) usar como dito composto de Fórmula 1 um composto de Fórmula 1 preparado pelo método descrito acima.

Os aspectos adicionais da presente invenção se referem às combinações dos métodos anteriormente descritos, incluindo um método para preparar um composto de Fórmula 4 compreendendo a preparação de um composto de Fórmula 1 a partir de um composto de Fórmula 2, conforme descrito acima, e então preparar o composto de Fórmula 4 usando o composto de Fórmula 1.

Descrição Detalhada Da Invenção

Conforme aqui usados, os termos “compreende”, “compreendendo”, “incluindo”, “é dotado”, “sendo dotado” ou qualquer outra variação dos mesmos, são intencionados a incluir uma inclusão não exclusiva. Por exemplo, uma composição, processo, método, artigo, ou aparelho que compreenda uma lista de elementos não está necessariamente limitada a apenas aqueles elementos, mas podem incluir outros elementos mas pode incluir outros elementos não listado expressamente ou inerentes a tal composição, processo, método, artigo, ou aparelho. Ademais, a menos que expressamente declarado ao contrário, “ou” se refere a uma inclusão ou e não a um ou exclusivo. Por exemplo, uma condição A ou B é atendida por qualquer um do que se segue: A é verdadeiro (ou está presente) e B é falso (ou não está presente), A é falso (ou não está presente) e B é verdadeiro (ou está presente), e tanto A quanto B são verdadeiros (ou estão presentes).

Ainda, os artigos indefinidos “um” precedendo um elemento ou componente da presente invenção não restringe o número de exemplos (isto é ocorrências) do elemento ou componente. Portanto “um” deve ser compreendido como incluindo um ou pelo menos um, e a forma da palavra singular do elemento ou componente também inclui o plural, a menos que o número deva significar obviamente o singular. Nas citações acima, o termo “alquila”, usado seja isoladamente ou em palavras compostas como, por exemplo, “aloalquila” inclui cadeia linear ou alquila ramificada, como, por exemplo, metila, etila, n-propila, i-propila, ou isômeros de butila, pentila ou hexila diferentes.

O termo “ciclopropilciclopropila”, indica substituição ciclopropila ou outro anel ciclopropila. Exemplos de “ciclopropilciclopropila”, incluem 1,1’biciclopropil-1 - il, 1,1 ’-biciclopropil-2-il e os isômeros trans-ciclopropilciclopropil como, por exemplo, (1R,2S)- 1,1 ’-biciclopropil-2-il e (1 R,2R)-1,1 ’-biciclopropil-2il.

“Alcóxi” inclui, por exemplo, metóxi, etóxi, n-propiloxi, isopropiloxi e os isômeros de butoxi, pentoxi e hexiloxi diferentes.

O termo “halogênio” seja isolado ou em palavras compostas como, por exemplo, “aloalquila”, inclui flúor, cloro, bromo ou iodo. Além disso, quando usado em palavras compostas como, por exemplo, “aloalquila”, a dita alquila pode ser parcial ou inteiramente substituída com átomos de halogênio, que podem ser os mesmos ou diferentes. Exemplos de “aloalquila” incluem

F₃C, CICH_2i CF3CH2 e CF3CCI2.

Na presente invenção, as proporções são geralmente enumeradas como números simples, que são relativos ao número 1; por exemplo, uma proporção de 4 significa 4:1.

Conforme aqui usado, o termo “equivalente de cianeto” ao se 15 referir a um composto compreendendo um ou mais grupos de cianeto, se refere ao número de íons de cianeto (CN-) por mol do composto contendo cianeto. Por exemplo, um reagente hexacianoferrato (II) é dotado de seis íons de cianato por mol, portanto, se a proporção equivalente de cianeto de um reagente hexacianoferrato (II) com relação a outro reagente for 1:1, então a proporção do mol é 0,167:1.

Conforme aqui usado, o termo “ligante se refere-a uma molécula orgânica que compreende pelo menos um par de elétrons disponível para coordenar com um átomo de metal (nesse caso um átomo de cobre). Os ligantes em geral podem ser neutros ou carregados, e podem ser unidentado, bidentado ou mais alto.

O radical baseado em carbono se refere a um componente molecular monovalente que compreende um átomo de carbono que conecta o radical ao remanescente da estrutura química através de uma ligação química única. Os radicais baseados em carbono podem compreender opcionalmente saturados, não saturados e grupos aromáticos, cadeias, anéis e sistemas de anel aromáticos e heteroátomos. Apesar dos radicais não baseados em carbono não estarem sujeitos a qualquer limitação de tamanho específica, no contexto da presente invenção os mesmos podem tipicamente compreender de 1 a 6 átomos de carbono e de 0 a 3 heteroátomos. Deve ser observado que os radicais baseados em carbono selecionados de C1-C4 alquila, CÕ-C2 aloalquila e fenol opcionalmente substituídos por 1 a 3 substituintes selecionados de C1C₃ alquila, halogênio e nitro.

O método da presente invenção envolve reagente (2) (isto é, um reagente de cianeto metálico), reagente (3) (isto é, um reagente de sal de cobre (I), e um reagente (4) (isto é, um reagente de sal de iodeto). O reagente (2) está alternativamente e de modo equivalente descrito como pelo menos um cianeto metálico, porque um reagente de cianeto metálico contém um ou mais cianetos metálico. O reagente (3) está alternativamente e de modo equivalente descrito como pelo menos um sal de cobre (I), porque um reagente de sal de cobre (I) contém um ou mais sais de cobre (I). O reagente (4) está alternativamente e de modo equivalente descrito como pelo menos um sal de iodeto, porque um reagente de sal de iodeto contém um ou mais sais iodeto.

Além disso, o número de mois de um reagente de cianeto se refere ao número de mois de cianeto contido no reagente. O número de mois de um reagente de sal de cobre (I) se refere ao número de mois do cobre (I) contido no reagente. O número de mois de um reagente de sal iodeto se refere ao número de mois de iodeto contido no reagente.

Conforme referido na presente descrição, o termo “ácido carboxílico” significa um composto químico orgânico que compreende pelo menos um grupo funcional de carboxílico (isto é, -C(O)OH). O termo “ácido carboxílico” não inclui o ácido carbônico composto (isto é, HOC(O)OH. Os ácidos carboxílicos incluem, por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido cloroacético, ácido benzoico, ácido maleico e ácido cítrico. O termo “pKa eficaz” se refere ao pKa de um grupo funcional de ácido carboxilico, ou se o composto for dotado de mais de um grupo funcional de ácido carboxilico, o “pKa eficaz se refere ao pKa do grupo funcional de ácido carboxilico mais acidífero. Conforme aqui referido, o termo “pKa eficaz” de uma substância ou mistura não aquosa, como, por exemplo, uma mistura de reação, é determinada pela mistura de uma alíquota da substância com mistura de 5 a 20 volumes de água e então medindo o pH da mistura aquosa resultante (por exemplo, com um medidor de pH). Conforme aqui referido, uma substância “substancialmente anidra” significa a substância com até 1% de água por peso. O nome químico “anidrido isatoico” é outro nome correspondente ao nome Abstratos Químicos atual “2H-3,1-benzoxazina-2,4(1H)- diono”.

As modalidades da presente invenção incluem:

Modalidade A1. O método descrito na Descrição Resumida da

Invenção para preparar um composto de Fórmula 1 compreendendo reagente de contato (1) (isto é, um composto de Fórmula 2) com reagente (2) (isto é um reagente de cianeto metálico), reagente (3) (isto é, um reagente de sal de cobre (I), reagente (4) (isto é, um reagente de sal de iodeto) e reagente (5) (isto é, pelo menos um composto de Fórmula 3).

Modalidade Α2.-Ο Método,-de acordo com a Modalidade A1 em que R¹ é NHR³.

Modalidade A3. Método, de acordo com a Modalidade A1 ou A2, em que R³ é Ci-C₄ alquila, ciclopropila, ciclopropilciclopropila, ciclopropilmetila ou metilciclopropila.

Modalidade A4. Método, de acordo com a Modalidade A3, em que R³ é Ci-C₄ alquila ou ciclopropilmetila.

Modalidade A4a. Método, de acordo com a Modalidade A4, em que R₃ é metila.

Modalidade A5. Método, de acordo com a qualquer uma das Modalidades de A1 a A4a, em que R² é metila.

Modalidade A6. Método, de acordo com qualquer uma das 5 Modalidades de A1 a A5, em que X é Br.

Modalidade A7. Método, de acordo com qualquer uma das Modalidades de A1 a A6, em que o reagente (2) compreende um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo de cianetos de metal alcalino e hexacianoferratos (II) de metal alcalinos.

Modalidade A8. Método, de acordo com a Modalidade A7, em que o reagente (2) compreende pelo menos um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo de cianeto de sódio, cianeto de potássio, hexacianoferrato(ll) de potássio e hexacianoferrato(ll) de sódio.

Modalidade A9. Método, de acordo com a Modalidade A8, em que o reagente (2) compreende pelo menos um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo de cianeto de sódio, cianeto de potássio, hexacianoferrato(ll) de potássio.

Modalidade A10. Método, de acordo com a Modalidade A9, em que o reagente (2) compreende cianeto de sódio ou hexacianoferrato(ll) de potássio

Modalidade A11. Método, de acordo com a Modalidade A10, em que o reagente (2) compreende cianeto de sódio.

Modalidade 12. Método, de acordo com qualquer uma das Modalidades de A1 a A11, em que a proporção equivalente de cianeto do reagente (2) para o reagente (1) é pelo menos cerca de 1.

Modalidade A13. Método, de acordo com a Modalidade A12, em que a proporção equivalente de cianeto do reagente (2) para o reagente (1) é pelo menos cerca de 1,15.

Modalidade A14. Método, de acordo com qualquer uma das Modalidades de A1 a A13, em que a proporção equivalente de cianeto do reagente (2) para o reagente (1) não é maior do que cerca de 2,1

Modalidade A15. Método, de acordo com a Modalidade A14, em que a proporção equivalente de cianeto do reagente (2) para o reagente (1) não é maior do que cerca de 1,7.

Modalidade A16. Método, de acordo com a Modalidade A15, em que a proporção equivalente de cianeto do reagente (2) para o reagente (1) não é maior do que cerca de 1,5

Modalidade A17. Método, de acordo com a Modalidade A16, em que a proporção equivalente de cianeto do reagente (2) para o reagente (1) não é maior do que cerca de 1,4

Modalidade A17a. Método, de acordo com a Modalidade A17, em que a proporção equivalente de cianeto do reagente (2) para o reagente (1) não é maior do que cerca de 1,25.

Modalidade A18. Método, de acordo com qualquer uma das Modalidades de A1 a A17, em que cada R⁵ e R⁹ é independentemente H ou C-iC₄ alquila.

Modalidade A19. Método, de acordo com a Modalidade A18, em que cada R⁵ e R⁹ é independentemente H ou metila.

Modalidade A2Q. Método, de acordo com-qualquer urna das Modalidades de A1 a A19, em que cada R⁶ e R⁸ é independentemente H ou CiC₄ alquila.

Modalidade A21. Método, de acordo com a Modalidade A20, em que R⁶ e R⁸ é independentemente H ou metila.

Modalidade A22. Método, de acordo com qualquer uma das

Modalidades de A1 a A21, em que R⁷ é H, Ci-C₄ alquila, C1-C4 alcóxi ou

NR¹°R¹¹.

Modalidade A23. Método, de acordo com a Modalidade A22, em que R⁷ é H, C1-C4 alquila, CrC₄ alcóxi ou NR¹⁰R¹¹

Modalidade A24. Método, de acordo com a Modalidade A23, em que R⁷ é metila ou metóxi.

Modalidade A24a. Método, de acordo com a Modalidade A24, em que R⁷ é metila.

Modalidade A25. Método, de acordo com qualquer uma das Modalidades de A1 a A24a, em que cada R¹⁰ e R¹¹ é independentemente C1-C4 alquila ou um par de R¹⁰ e R¹¹é tomado junto como -CH2CH2CH2CH2-.

Modalidade A25a. Método, de acordo com a Modalidade 25, em que cada R¹⁰ e R¹¹ é metila.

Modalidade A26. Método, de acordo com qualquer uma das Modalidades de A1 a A26, em que o reagente (5) compreende um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo de piridina, 3-metilpiridina (também conhecida como 3-picolina), 4-metilpiridina (também conhecida como 4-picolina), 4-etilpiridina, 4-(1,1-dimetiletil) piridina (também conhecida como 4terc-butilpiridina), 3,4-dimetilpiridina (também conhecida como 3,4-lutidina), 3,5dimetilpiridina (também conhecida como 3,5-lutidina), 4-metoxipiridina, N-Ndimetil-4-piridina (também conhecida como 4-(dimetilamino)piridina), N-N-dietil20 4-piridinamina (também conhecida como 4-(dietilamino)piridina), 4(pirrolidinila(piridina) (também conhecida como 4=pirrolidina piridina) e 4-(4piridinila)morfolina (também conhecida como 4-morfolina piridina).

Modalidade A26a. Método, de acordo com a Modalidade 26A, em que o reagente (5) compreende um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo de piridina, 4-metilpiridina (também conhecida como 4-picolina), 4etilpiridina, N,N-dimetii-4-piridinamina (também conhecida como 4(dimetilamino(piridina), N,N-dietil-4-piridinamina (também conhecida como 4(dietilamino)piridina), 4-(pirrolidinila(piridina) (também conhecida como 411 pirrolidina piridina) e 4-(4-piridinila)morfolina (também conhecida como 4morfolina piridina).

Modalidade A27. Método, de acordo com a Modalidade A26a, em que o reagente (5) compreende um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo de piridina, 4-picolina, 3-picolina, 3,4-lutidina, 3,5 lutidina e N,Ndimetil-4-piridinamina.

Modalidade A27a. Método, de acordo com a Modalidade A27 em que o reagente (5) compreende um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo de piridina, 4-picolina e N,N-dimetil-4-piridinamina..

Modalidade A28. Método, de acordo com a Modalidade A27a, em que o reagente (5) compreende um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo 4-picolina, 3-picolina, 3,4-lutidina, 3,5 lutidina.

Modalidade A29. Método, de acordo com a Modalidade A28 em que o reagente (5) compreende 4-picolina.

Modalidade A30. Método, de acordo com qualquer uma das

Modalidades de A1 a A29, em que a proporção de mol do reagente (5) para o reagente (3) (baseado no conteúdo de cobre (I)) é pelo menos cerca de 1.

Modalidade A30a. Método, de acordo com a Modalidade A30, em que a proporção de mol do reagente (5) para o reagente (3) (baseado no conteúdo de cobre (I)) é pelo menos cerca de 1,2.

Modalidade A31. Método,-de acordo com a Modalidade A30a, em que a proporção de mol do reagente (5) para o reagente (3) é pelo menos cerca de 2.

Modalidade A32. Método, de acordo com a Modalidade A31, em que a proporção de mol do reagente (5) para o reagente (3) é pelo menos cerca de 2,4.

Modalidade A33. Método, de acordo com a Modalidade A32, em que a proporção de mol do reagente (5) para o reagente (3) é pelo menos cerca de 3.

Modalidade A34. Método, de acordo com a modalidade A33, em que a proporção de mol do reagente (5) para o reagente (3) é pelo menos cerca de 4.

Modalidade A35. Método, de acordo com qualquer uma das

Modalidades de A1 a A34, em que a proporção de mol do reagente (5) para o reagente (3) (baseado no conteúdo de cobre (I) é de até cerca de 10.

Modalidade A36. Método, de acordo com a Modalidade A35, em que a proporção de mol do reagente (5) para o reagente (3) é de até cerca de

6.

Modalidade A37. Método, de acordo com a Modalidade A36, em que a proporção de mol do reagente (5) para o reagente (3) é de até cerca de 5,7.

Modalidade A38. Método, de acordo com a Modalidade A37, em 15 que a proporção de mol do reagente (5) para o reagente (3) é de até cerca de

5.

Modalidade A39. Método, de acordo com qualquer uma das Modalidades de A1 a A38, em que a proporção de mol do reagente (3) (baseado no reagente de cobre (I) para o reagente (1) é pelo menos cerca de

0,01.

_ Modalidade A40. Método, de acordo com a Modalidade A39, em que a proporção de mol do reagente (3) para o reagente (1) é pelo menos cerca de 0,1

Modalidade A41. Método, de acordo com a Modalidade A40, em 25 que a proporção de mol do reagente (3) para o reagente (1) é pelo menos cerca de 0,15.

Modalidade A41a. Método, de acordo com a Modalidade A40, em que quando X é Cl então a proporção de mol do reagente (3) para o reagente (1) é pelo menos cerca de 0,3.

Modalidade A42. Método, de acordo com qualquer uma das Modalidades de A1 a A41, em que a proporção de mol do reagente (3) (baseado no conteúdo de cobre (I)) para o reagente (1) é pelo menos cerca de

1.

Modalidade A43. Método, de acordo com qualquer uma das Modalidades de A1 a A42, em que a proporção de mol do reagente (3) (baseado no conteúdo de cobre (I)) para o reagente (1) não é maior do que cerca de 0,99.

Modalidade A44. Método, de acordo com a Modalidade A43, em que a proporção de mol do reagente (3) para o reagente (1) não é maior do que cerca de 0,5.

Modalidade A45. Método, de acordo com a Modalidade A44, em que a proporção de mol do reagente (3) para o reagente (1) não é maior do que cerca de 0,4.

Modalidade A46. Método, de acordo com a Modalidade A44, em que quando X é Br então a proporção de mol do reagente (3) para o reagente (1) não é maior do que cerca de 0,3.

Modalidade A47. Método, de acordo com a Modalidade A46, em 20 que quando X é Br então a proporção de mol do reagente (3) para o reagente (1) não é maior do que cerca de 0,25. ’

Modalidade A48. Método, de acordo com a Modalidade A47, em que quando X é Br então a proporção de mol do reagente (3) para o reagente (1) não é maior do que cerca de 0,2.

Modalidade A49. Método, de acordo com qualquer uma das

Modalidades de A1 a A48, em que a proporção de mol do reagente (4) (baseado no conteúdo iodeto) para o reagente (1) é pelo menos cerca de 0,001.

Modalidade A50. Método, de acordo com a Modalidade A49, em que a proporção de mol do reagente (4) para o reagente (1) é pelo menos cerca de 0,01.

Modalidade A50a. Método, de acordo com a Modalidade A50, em 5 que a proporção de mol do reagente (4) para o reagente (1) é pelo menos cerca de 0,1.

Modalidade A51. Método, de acordo com a Modalidade A50a, em que a proporção de mol do reagente (4) para o reagente (1) é pelo menos cerca de 0,15.

Modalidade A52. Método, de acordo com qualquer uma das

Modalidades de A1 a A51, em que a proporção de mol do reagente (4) (baseado no conteúdo iodeto) para o reagente (1) é menor do que cerca de 1.

Modalidade A52a. Método, de acordo com qualquer uma das Modalidades de A1 a A52, em que a proporção de mol do reagente (4) (baseado no conteúdo iodeto) para o reagente (1) não é maior do que cerca de 0,99.

Modalidade A53. Método, de acordo com a Modalidade A52a, em que a proporção de mol do reagente (4) para o reagente (1) não é maior do que cerca de 0,5.

Modalidade A54. Método, de acordo com a Modalidade A53, em que a proporção de mol do reagente (4) para o reagente (1) não é maior do que cerca de 0,4.

Modalidade A55. Método, de acordo com a Modalidade A54, em que a proporção de mol do reagente (4) para o reagente (1) não é maior do que cerca de 0,3.

Modalidade A56. Método, de acordo com a Modalidade A55, em que a proporção de mol do reagente (4) para o reagente (1) não é maior do que cerca de 0,25.

Modalidade A57. Método, de acordo com a Modalidade 56, em que a proporção de mol do reagente (4) para o reagente (1) não é maior do que cerca de 0,2

Modalidade A58. Método, de acordo com qualquer uma das Modalidades de A1 a A57, em que o reagente (3) e o reagente (4) compreendem iodeto de cobre (I).

Modalidade A59. Método, de acordo com qualquer uma das Modalidades de A1 a A58, em que o reagente (1), o reagente (2) o reagente (3), o reagente (4) e o reagente (5) são conectados na presença de um solvente orgânico adequado.

Modalidade A59a. Método, de acordo com qualquer uma das Modalidades de A1 a A59, em que o reagente (1), o reagente (2) o reagente (3), o reagente (4) e o reagente (5) são conectados na presença de um solvente orgânico adequado em que a proporção de mol do reagente (5) para o reagente (3) está entre cerca de 1:1 e cerca de 1:3.

Modalidade A60. Método, de acordo com qualquer uma das Modalidades de A1 a A59a, em que o reagente (1) é conectado com um solvente orgânico adequado para formar uma mistura, e então o reagente (2) o reagente (3), o reagente (4) e o reagente (5) são adicionados em sequência à mistura.

— Modalidade A61. Método, de acordo com qualquer uma das Modalidades de A59 a A60, em que o solvente orgânico adequado compreende um ou mais solventes selecionados do grupo consistindo de hidrocarbonetos alifáticos e aromáticos halogenados e não halogenados.

Modalidade A62. Método, de acordo com a Modalidade A61, em que o solvente orgânico adequado compreende um ou mais solventes selecionados do grupo consistindo de xilenos, tolueno, clorobenzeno, metoxibenzeno (também conhecido como anisol), 1,2,4-trimetilbenzeno, 1,3,516 trimetilbenzeno (também conhecido como mesitileno), etilbenzeno, (1metiletil)benzeno (também conhecido como cumeno), C1-C3 naftalenos alquilsubstituídos (por exemplo, 1-metilnaftaleno, 2- metilnaftaleno, 1,5dimetilnaftaleno, 2,6- dimetilnaftaleno e 1,3- dimetilnaftaleno), ShelISol A100 (mistura de C9-C10 de hidrocarbonetos aromáticos) e ShelISol A 150 (mistura de C10-C11 de hidrocarbonetos aromáticos).

Modalidade A63. Método, de acordo com a Modalidade A62, em que o solvente orgânico adequado compreende um ou mais solventes selecionados do grupo consistindo de xilenos, tolueno, 1,2,4-trimetilbenzeno, 1,3,5- trimetilbenzeno, 1-metilnaftaleno, Shellsol A100 (solvente hidrocarboneto C9-C10 aromático) e ShelISol a 150 (solvente hidrocarboneto C10-C11 aromático).

Modalidade A63a. Método, de acordo com a Modalidade A62, em que o solvente orgânico adequado compreende um ou mais solventes selecionados do grupo consistindo de xilenos, tolueno, clorobenzeno, anisol, 1,2,4-trimetilbenzeno, 1,3,5- trimetilbenzeno, etilbenzeno, cumeno e 1metilnaftaleno.

Modalidade A63b. Método, de acordo com a Modalidade A63a, em que o solvente orgânico adequado compreende um ou mais solventes selecionados do grupo consistindo de xilenos, tolueno, anisol, 1,2,4- trimetilbenzeno, 1,3,5- trimetilbenzeno e 1-metilnaftaleno. — ---Modalidade A63c. Método, de acordo com a Modalidade A63b, em que o solvente orgânico adequado compreende um ou mais solventes selecionados do grupo consistindo de xilenos, tolueno e anisol.

Modalidade A64. Método, de acordo com a Modalidade A63, em que 0 solvente orgânico adequado compreende 1-metilnaftaleno ou anisol.

Modalidade A66. Método, de acordo com qualquer uma das Modalidades de A59 a A65, em que a proporção do volume do solvente adequado para o peso do reagente (1) é pelo menos cerca de 1.5 mL/g.

Modalidade A67. Método, de acordo com a Modalidade A66, em que a proporção do volume do solvente adequado para o peso do reagente (1) é pelo menos cerca de 2 mL/g.

Modalidade A68. Método, de acordo com a Modalidade A67, em que a proporção do volume do solvente adequado para o peso do reagente (1) é pelo menos cerca de 3 mL/g.

Modalidade A69. Método, de acordo com qualquer uma das Modalidades de A59 a A68, em que a proporção do volume do solvente adequado para o peso do reagente (1) não é maior do que cerca de 10 mL/g.

Modalidade A69a. Método, de acordo com a Modalidade A69, em que a proporção do volume do solvente adequado para o peso do reagente (1) não é maior do que cerca de 5 mL/g.

Modalidade A70. Método, de acordo com a Modalidade A69a, em que a proporção do volume do solvente adequado para o peso do reagente (1) não é maior do que cerca de 4 mL/g.

Modalidade A71. Método, de acordo com qualquer uma das Modalidades de A1 a A70, em que o reagente (1), o reagente (2) o reagente (3), o reagente (4) e o reagente (5) são conectados na presença de um solvente orgânico adequado para formar uma mistura, a pressão acima da mistura é aumentada acima da pressão atmosférica e a temperatura da mistura é aumentada acima do ponto de ebulição normal do solvente (isto é, o ponto de ebulição na pressão 100 kPa).

Modalidade A71a. Método, de acordo com a Modalidade A71, em que o côa compreende xilenos, tolueno e anisol.

Modalidade A72. Método, de acordo com qualquer uma das

Modalidades de A1 a A71a, em que o reagente (1), o reagente (2) o reagente (3), o reagente (4) e o reagente (5) são conectados com um solvente orgânico adequado em uma temperatura de até cerca de 200°C.

Modalidade A73. Método, de acordo com a Modalidade A72, em que o reagente (1), o reagente (2) o reagente (3), o reagente (4) e o reagente (5) são conectados com um solvente orgânico adequado em uma temperatura de até cerca de 180°C.

Modalidade A74. Método, de acordo com a Modalidade A73, em que o reagente (1), o reagente (2) o reagente (3), o reagente (4) e o reagente (5) são conectados com um solvente orgânico adequado em uma temperatura de até cerca de 170°C.

Modalidade A75. Método, de acordo com a Modalidade A74, em que o reagente (1), o reagente (2) o reagente (3), o reagente (4) e o reagente (5) são conectados com um solvente orgânico adequado em uma temperatura de até cerca de 160°C.

Modalidade A76. Método, de acordo com qualquer uma das Modalidades de A1 a A75, em que o reagente (1), o reagente (2) o reagente (3), o reagente (4) e o reagente (5) são conectados com um solvente orgânico adequado em uma temperatura de até cerca de 115°C,

Modalidade A77. Método, de acordo com a Modalidade A76, em que o reagente (1), o reagente (2) o reagente (3), o reagente (4) e o reagente (5) são conectados com um solvente orgânico adequado em uma temperatura de até cerca de 145°C. Modalidade A78. Método, de acordo com a Modalidade A77, em que o reagente (1), o reagente (2) o reagente (3), o reagente (4) e o reagente (5) são conectados com um solvente orgânico adequado em uma temperatura de até cerca de 155°C.

Modalidade A79. Método, de acordo com a Modalidade A1, em que X é Br, e o composto de Fórmula 1 é preparado como um sólido, compreendendo contatar o reagente (1) com um solvente orgânico adequado para formar uma mistura, e então adicionar em sequência o reagente (2), o reagente(3), o reagente (4) e o reagente (5) à mistura, mantendo a temperatura da mistura entre cerca de 145 a 180°C durante cerca de 6 a 12 horas, resfriando a mistura para entre cerca de 0 a 50°C, adicionando água à mistura, opcionalmente adicionando agente de coordenação de cobre à mistura, opcionalmente agitando por cerca de 1 a 2 horas, e então recuperando da mistura um composto de Fórmula 1 como um sólido.

Modalidade A80. Método, de acordo com a Modalidade A1, em que X é Cl e o composto de Fórmula 1 é preparado como um sólido, compreendendo contatar o reagente (1) com um solvente orgânico adequado para formar uma mistura, e então adicional sequencialmente o reagente (2), o reagente (3), o reagente (4) e o reagente (5) à mistura, mantendo a temperatura da mistura entre cerca de 160 a 200°C por cerca de 6 a 24 horas, resfriando mistura para cerca de 0 a 50°C, adicionando água à mistura, opcionalmente adicionando agente de coordenação de cobre à mistura, opcionalmente agitando por cerca de 1 a 2 horas, e então recuperando da mistura um composto de Fórmula 1 como um sólido.

Modalidade B1. Método descrito na Descrição Resumida da Invenção para preparar um composto de Fórmula 4 usando um composto de

Fórmula 1 preparado a partir de um composto de Fórmula 2.

Modalidade B2. Método, de acordo com a modalidade B1; em que o composto de Fórmula 1 é preparado a partir de um composto de Fórmula 2 pelo método de qualquer uma das Modalidades de A1 a A80.

Modalidade B3. Método, de acordo com a Modalidade B1 ou B2, emqueZéN.

Modalidade B4. Método, de acordo com a Modalidade B1 ou B2, emqueZéCH.

Modalidade B5. Método, de acordo com a Modalidade de B1 a

Β4, em que R¹² é BR.

Modalidade B6. Método, de acordo com qualquer uma das Modalidades de B1 a B5, em que Rn é Cl.

Modalidade B7. Método, de acordo com qualquer uma das Modalidades de B1 a B6, em que R¹⁴ é H.

Modalidade B8. Método, de acordo com qualquer uma das Modalidades de A1 a A80 ou B1 a B7, em que o composto de Fórmula 1 é 2amino-5-ciano-N,3-dimetilbenzamida.

Modalidade C1. Método descrito na Descrição Resumida da Invenção ou em qualquer uma das Modalidades de A1 a A80 ou B1 a B8, em que cada R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ e R⁹ é independentemente H, C_rC₁₂ alquila ou NR¹⁰R¹¹, a menos que seja especificada uma definição mais restrita.

Modalidade C2. Método descrito na Descrição Resumida da Invenção ou em qualquer uma das Modalidades de A1 a A80, B1 a B8 ou C1 em que o reagente (2) é um reagente cianeto metálico, o reagente (3) é um reagente (I) sal de cobre, (4) um reagente de sal de iodeto, a menos que seja especificada uma definição mais restrita.

Modalidade C2. Método descrito na Descrição Resumida da invenção ou em qualquer uma das Modalidades de A1 a A80, B1 a B8 ou C1 a CE em que um par R¹⁰ e R¹¹ é tomado junto como -CH₂CH₂CH₂-, CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂(CH₂)₃CH₂- ou -CH₂CH₂OCH₂CH₂, cada um sendo opcionalmente substituído por até 4 substitutos selecionados de maneira independente de C1-C4 alquila, a menos que seja especificada uma definição mais restrita.

As modalidades da presente invenção podem ser combinadas de qualquer maneira. Deve ser observado 0 método de qualquer uma das Modalidades de A1 a A79 ou B1 a B8 em que X é Cl.

Deve também ser observado o método para preparar um composto de Fórmula 1 a partir de um composto de Fórmula 2 pelo método descrito acima usando um composto de Fórmula 3, em que R⁵ e R⁶ ou R⁶ e R⁷ são tomados juntos como -CH=CH-CH=CH-,

Nos esquemas que se seguem as definições de 1 a 8 de R¹, R², 5 R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, X e Z no composto de

Fórmula de 1 a 10 são conforme definidas acima na Descrição Resumida da Invenção e na descrição das Modalidades, a menos que indicado de outro modo. As Fórmulas 1a, 1b e 1c são subconjuntos de Fórmula 1. A Fórmula 2a é um subconjunto da Fórmula 2.

Conforme ilustrado no Esquema 1, em um método da presente invenção um composto de Fórmula é preparado pelo contato de um composto de Fórmula 2 com pelo menos um cianeto metálico (isto é, um reagente de cianeto metálico), pelo menos um sal de cobre (I) (isto é um reagente de sal de cobre (I), pelo menos um sal de iodeto (isto é um reagente de sal) e pelo menos um composto de Fórmula 3.

Esquema 1

Reagente cianeto de metal reagente sal Cu (1) reagente sal iodeto

No método presente o reagente de cianeto metálico compreende particularmente pelo menos um composto selecionado do grupo consistindo em cianetos de metal alcalino e hexacianoferratos (II). Os cianetos de metal alcalino incluem compostos da fórmula M¹CN em que M¹ é um metal alquila como, por exemplo, sódio ou potássio. Os hexacianoferratos (II) de metal alcalino adequados incluem, por exemplo, hexacianoferrato (II) de potássio e hexacianoferrato (II) de sódio, ambos estando comercialmente disponíveis a preço acessível, e não tóxico, fácil de manipular, e sendo dotados de seis íons de cianeto disponíveis para transferir para os compostos de Fórmula 2. São usualmente alcançadas produções mais altas dos compostos de Fórmula 1 quando é usado um reagente de cianeto metálico compreendendo cianeto de sódio. Tipicamente, a proporção equivalente de cianeto do reagente de cianeto metálico relativo ao composto de Fórmula 2 é cerca de 1 a cerca de 1,5, e mais tipicamente cerca de 1,15 a cerca de 1,25. Contudo, pode ser vantajoso o uso de quantidades mais altas do reagente de cianeto metálico para remover cobre durante o isolamento dos compostos de Fórmula 1. Os cianetos de metal alcalinos como, por exemplo, cianetos de potássio são particularmente úteis como agentes de coordenação de cobre para facilitar a remoção de cobre durante o isolamento dos compostos de Fórmula 1. Quando são incluídas quantidades adicionais de um reagente de cianeto metálico compreendendo cianeto de metal alcalino (por exemplo, cianeto de sódio) na reação da mistura para facilitar a remoção posterior de cobre, a proporção total equivalente (isto é uma quantidade suficiente tanto para a etapa de cianização e remoção de cobre) do reagente de cianeto metálico relativo ao composto de Fórmula 2 é tipicamente cerca de 1,4 a cerca de 2,1 ou mesmo mais alto. O uso de um cianeto de metal alcalino pode ser útil para reduzir o tamanho da partícula do cianeto de metal alcalino por meios padrões, como, por exemplo, trituração ou moagem, antes de adicionar o cianeto de metal alcalino na mistura de reação, apesar do beneficio ser influenciado pelas condições da reação. Tipicamente, um cianeto de metal alcalino que tenha sido triturado ou moido é particularmente vantajoso ao usar apenas uma quantidade estequiométrica ou ligeiramente maior de cianeto de metal alcalino. Em comparação, quando é usado um cianeto de metal alcalino em excesso, como, por exemplo, uma quantidade suficiente não apenas para a etapa de cianização como também para a remoção posterior de cobre da mistura de reação (isto é, cerca de 1,4 a 2,1 para a Fórmula 2), a trituração ou moagem do cianeto de metal alcalino pode proporcionar pouco benefício ou mesmo resultados inferiores comparado ao uso do cianeto de metal alcalino não triturado ou moído antes de adicionar à mistura de reação.

No método do Esquema 1, acredita-se que o reagente de sal de cobre (I) aja como uma fonte de uma espécie química que catalisa a conversão dos compostos de Fórmula 2 para a Fórmula 1. Os reagentes de sal de cobre (I) adequados compreendem um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo de sais de cobre (I), como, por exemplo, iodeto de cobre (I), brometo de cobre (I), cloreto de cobre (I), cianeto de cobre (I) e triflato de cobre (I) (CuOSO₂CF₃). A proporção mol do reagente de sal de cobre (I) (baseado no Cu (I) para o composto de Fórmula 2 é de cerca de 0,01 a cerca de 1, e tipicamente cerca de 0,1 a cerca de 0,99, e mais especificamente cerca de 0,1 a cerca de 0,4. Quando X é BR, são obtidos tipicamente ótimos resultados das proporções mole cerca de 0,1 a cerca de 0,3 do reagente de sal de cobre (I) para o composto de Fórmula 2. Devido os compostos de Fórmula 2 quando X é Cl serem geralmente menos reativos do que os compostos correspondentes de

Fórmula 2 na reação do Esquema 1, são tipicamente usadas maiores quantidades de cobre (I) para promover a reação quando X é Cl. Portanto, quando X é Cl, são tipicamente usadas as proporções mol cerca de 0,3 a cerca de 0,4 do reagente de sal de cobre (I) para o composto de Fórmula 2.

Sem se deixar levar por nenhuma teoria específica, acredita-se que sob as condições do presente método um 5-(bromo ou cloro) derivado de

Fórmula 2 é pelo menos parcialmente convertido para o 5-iodo derivativo correspondente na presença de um sal iodeto. Os reagentes de sal de iodeto adequados compreendem um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo de amônia quaternária, sais iodeto de metal alcalino terroso ou alcalino como iodeto de cobre (I), iodeto de sódio, iodeto de potássio, iodeto de zinco, iodeto de lítio, iodeto de cálcio, iodeto de tetrabutilamônio ou iodeto de tetrametilamônio. A proporção mol do sal de iodeto para o composto de

Fórmula é cerca de 0,001 a cerca de 1, e tipicamente cerca de 0,01 a cerca de 0.4, e mais tipicamente cerca de 0,1 a cerca de 0,4.

No método do Esquema 1 são frequentemente obtidas as produções mais altas dos compostos de Fórmula 1 com taxas de reação ótimas quando é usado o iodeto (Cul) de cobre (I) como a fonte do reagente de sal de cobre (I) e do reagente de sal de iodeto. Quando é usado no presente método o iodeto (Cul) de cobre (I), tipicamente a proporção mol é cerca de 0,1 a cerca de 0,4 com relação ao composto de Fórmula 2. Em alguns casos, pode ser benéfico usar o iodeto de cobre (I) em combinação com outro reagente de sal de iodeto, como, por exemplo, iodeto de sódio, iodeto de potássio, iodeto de zinco, iodeto tetrabutilamônio ou iodeto tetrametilamônio. O benefício da combinação de iodeto de cobre (I) com outro reagente de sal de iodeto depende das condições da reação específica e do substrato. Tipicamente, podem ser obtidas ótimas produções dos compostos de Fórmula 1 a partir do presente processo simplesmente pelo uso do iodeto de cobre (I) como a única fonte de reagente de sal de iodeto.

_Os compostos de Fórmula 3 agem como ligantes no método do

Esquema 1. Podem ser usados tanto ligantes mono- quanto polidentados compreendendo um local (locais) de ligação do tipo amina. Foi verificado que esses ligantes aceleram a taxa de conversão dos compostos de Fórmula 2 para a Fórmula 1. Não se atendo a nenhuma teoria específica, acredita-se que os ligantes facilitem a reação pelo aumento da solubilidade, reatividade e/ou estabilidade doas espécies catalíticas de cobre (I) por via da formação de um complexo ligante de cobre. Os compostos de Fórmula 3 incluem piridina e uma ampla variedade de derivados de piridina substituída é útil como ligante no presente método. Tipicamente, os ligantes de Fórmula 3 incluem compostos em que R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ e R⁹ são independentemente H ou C1-C4 alquila, como, por exemplo, piridina, 3-metilpiridina (também conhecida como 3-picolina), 45 metilpiridina (também conhecida como 4-picolina), 4-etilpiridina, 4-(1,1dimetil)piridina (também conhecida como 4-terc-butilpiridina), 3-4dimetilpiridina (também conhecida como 3,4lutidina), 3,5-dimetílpiridina (também conhecida como 3,5-lutidina), 4-metoxipiridina, N.N-dimetil-4-piridinamina (também conhecida como 4-(-dimetilamino)piridina), N-N-dietil-4-piridinamina (também conhecida como 4-(dietilamino)piridina), 4-(-1 -pirrolidinila(piridina) (também conhecida como 4-pirrolidina piridina) e 4-(4-piridinila)morfolina (também conhecida como 4-morfolina piridina), e mistura dos mesmos. No método do esquema 1 tipicamente são alcançadas as produções mais altas dos compostos de fórmula 1 e a mais favorável reação com o uso de um ou mais dos ligantes que se seguem comercialmente disponíveis: piridina, 4-picolina, 3,4lutidina, 3,5 lutidina e 4-(dimetilamino)piridina; mais tipicamente no uso de 4picolina, 3,4lutidina e 3,5-lutidina, e o mais típico é 0 uso de 4-picolina. A proporção mol dos compostos de Fórmula 3 para o reagente de sal de cobre (I) é tipicamente em torne de 1 a cerca de 10. Como as proporções mol são maiores do que 1 podem frequentemente acelerar a reação enquanto as proporções acima de 6 geralmente adicionam pouco beneficio ao mesmo tempo em que aumentam o custo, a proporção é preferivelmente cerca de 1 a cerca de 6. Os compostos ligantes de Fórmula 3 que são líquidos sendo dotados de pontos de ebulição consistentes com a reação do esquema 1 (por exemplo, piridina) podem ser frequentemente usados para formar o solvente de reação, bem como servir como ligante. Tipicamente, o solvente de reação contém os solventes mais orgânicos do que os compostos de Fórmula 3.

Contudo, quando o solvente de reação contém quantidades substanciais de um ou mais compostos ligantes de Fórmula 3, o ligante está geralmente correspondentemente em grande excesso estequiométrico com relação ao reagente de sal de cobre (I).

A reação do Esquema 1 é tipicamente conduzida em um solvente 5 orgânico adequado. Pode ser usada uma variedade de solventes para formar o solvente adequado para esse método. Tipicamente, o método mais satisfatoriamente conduzido com o usa solventes nos quais os compostos de Fórmula 2 são preferivelmente completamente ou pelo menos substancialmente solúveis e o reagente de cianeto metálico seja dotado de baixa solubilidade no volume de solventes usados em temperaturas de reação. Apesar do solvente orgânico adequado para a reação do Esquema 1 poder compreender ou mesmo consistir essencialmente de um ou mais compostos ligantes de Fórmula 3, o solvente de reação tipicamente compreende um ou mais solventes orgânicos do que os compostos de Fórmula 3 e, no máximo, os compostos de Fórmula 3 são componentes menores (isto é, no total menor do que 20% por peso) do solvente de reação. Exemplos de solventes adequados incluem hidrocarbonetos alifáticos e aromáticos halogenados e não halogenados como, por exemplo, xilenos, tolueno, clorobenzeno, metoxibenzeno (também conhecido como anisol), 1,2,4-trimetilbenzeno, 1,3,520 trimetilbenzeno (também conhecido como mesitileno), etilbenzeno, (1metiletil)benzeno (também conhecido como cumeno), C1-C3 rraftalenos alquilsubstituídos (por exemplo, 1-metilnaftaleno, 2- metilnaftaleno, 1,5dimetilnaftaleno, 2,6-dimetilnaftaleno e 1,3-dimetilnaftaleno), e misturas de solvente aromático que são vendidas, por exemplo, por Shell Chemical SOS 0 nome comercial ShelISol, especificamente ShelISol A100 (mistura de C9-C10 hidrocarbonetos aromáticos) e ShelISol A150 (mistura de C-io-Cn hidrocarbonetos aromáticos), incluindo misturas dos solventes precedentes. O método é mais satisfatoriamente conduzido usando um solvente que permita temperaturas de reação entre cerca de 155 e 180°C. Isso pode ser realizado com o uso de um solvente com um ponto de ebulição normal (isto é, ponto de ebulição na pressão 100 kPa) dentro ou acima dessa variação ou operando em pressão elevada com um solvente de ebulição mais baixa como, por exemplo, anisol, xilenos ou tolueno. Os solventes anisol, xilenos ou tolueno são solventes úteis porque as produções altas dos compostos de Fórmula 1 são tipicamente obtidas com o uso desses solventes, particularmente quando o presente método é executado em pressão elevada. O volume do solvente orgânico com relação ao peso do composto de Fórmula 2 é tipicamente entre cerca de 1,5 ml_/g e cerca de 10 mL/g. As quantidades de solvente maiores do que 1,5 ml_/g podem facilitar o agito da mistura de reação, mas quantidades maiores de solvente podem diminuir a reação e aumentar o custo; portanto tipicamente o volume do solvente para o peso do composto de Fórmula 2 está entre cerca de 2 ml/g e cerca de 5 ml_/g e mais tipicamente entre cerca de 2 ml/ge4ml_/g.

No presente método, a ordem na qual os reagentes são combinados não é crítica para o resultado da reação. Uma ordem de combinação, por exemplo, envolve a combinação do composto de Fórmula 2 com o solvente orgânico adequado para formar uma mistura, e então adicionar em sequência à mistura o reagente de cianeto metálico, o reagente de sal de cobre (I), o reagente de sal de iodeto e pelo menos um composto de Fórmula T Alternativamente, em alguns casos é vantajoso dissolver pelo menos um composto de Fórmula 3 e o reagente de sal de cobre (I) no solvente orgânico adequado e adicionar essa solução à mistura compreendendo o composto de

Fórmula 2, reagente de cianeto metálico, reagente de sal de iodeto e solvente orgânico adequado. Para esse modo de adição, tipicamente o solvente orgânico adequado (isto é o composto solvente ou mistura dos compostos solventes) usado para dissolver o(s) composto(s) de Fórmula 3 e o reagente de sal de cobre (I) no mesmo solvente orgânico adequado usado para formar a mistura compreendendo o composto de Fórmula 2, o reagente de cianeto metálico e o reagente de sal de iodeto. Para o presente método são também úteis várias outras ordens de adição.

O método do Esquema 1 é preferivelmente conduzido em um ambiente sem oxigênio, apesar disso não ser essencial para o sucesso do resultado da reação. É uma vantagem reduzir a presença do oxigênio atmosférico no recipiente de reação antes e durante a adição dos reagentes e manter o ambiente livre de oxigênio durante o curso da reação. Podem ser usadas as técnicas padrões para se obter um ambiente livre de oxigênio incluindo, por exemplo, o esvaziar o recipiente de reação com uma bomba a vácuo e então pressurizar novamente para a pressão atmosférica com um gás inerte (por exemplo, nitrogênio ou argônio). Esse método pode ser repetido duas vezes ou mais para também reduzir a pressão do oxigênio no recipiente de reação. Alternativamente, o recipiente de reação pode ser limpo com um gás inerte e pode ser então mantida uma pressão positiva do gás inerte do começo ao fim da reação.

A reação do Esquema 1 de acordo com o presente método é tipicamente conduzida em temperaturas entre cerca de 115 e 200°C e mais tipicamente entre cerca de 145 e 180°C. As temperaturas entre cerca de 155 e 170°C alcançam frequentemente a produção mais alta de produto e pureza com as taxas de reação mais favoráveis, por exemplo, na maioria dos casos os compostos de Fórmula 1 são obtidos em produções maiores do que 95% cerca de 6 a 12 horas.

O produto de Fórmula 1 pode ser isolado por meio de técnicas padrões conhecidas no estado da técnica, incluindo filtragem, extração, evaporação e cristalização. Por exemplo, o meio de reação pode ser diluído com cerca de 1 a 8 partes por peso de água com relação ao composto de

Fórmula 2 para dissolver sais inorgânicos que estejam presentes no meio de reação. Como os compostos de Fórmula 1 são tipicamente sólidos em temperatura ambiente e geralmente parcamente solúveis no solvente de reação, os mesmos são mais facilmente isolados pela filtragem, seguida pela limpeza com água e opcionalmente com um solvente orgânico (por exemplo, xilenos ou tolueno). Se os compostos de Fórmula 1 forem solúveis no solvente de reação, os mesmos são isolados de modo mais conveniente pela diluição do meio de reação com água para dissolver sais inorgânicos, e então separando a fase orgânica, opcionalmente seguida pela limpeza com água, para remover quantidades residuais de sais e/ou cianetos metálicos, e então a removendo o solvente pela destilação ou evaporação em pressão reduzida. Em alguns casos pode ser vantajoso adicionar um agente de coordenação de cobre solúvel em água para aperfeiçoar a remoção de cobre antes de isolar os compostos de Fórmula 1.

Os agentes de coordenação de cobre úteis incluem, por exemplo, 2,2’-tiodietanol, etilenodiamina, Ν,Ν’-dimetiletilenodiamina e cianetos de metal alcalino. Conforme comentado acima, os cianetos de metal alcalinos são particularmente úteis para a remoção de cobre, como, por exemplo, cianeto de sódio. Se for usado no presente método um cianeto de metal alcalino (por exemplo, cianeto de sódio) como um agente de coordenação de - cobre tipicamente cerca de 0,4 a cerca de 0,6 mols com relação aos compostos — de Fórmula 2 é útil para reduzir a quantidade de cobre residual nos compostos de Fórmula 1. Essa quantidade de cianeto de sódio pode ser adicionada quando for adicionado o reagente de cianeto de metal (isto é, durante a reação de cianização conforme comentado acima) ou na finalização da reação e antes de isolar os compostos de Fórmula 1. Para o primeiro modo de adição o cianeto de metal alcalino é adicionado na forma anídrica e para o segundo modo é adicionado seja na forma anídrica ou como uma solução aquosa. Os compostos de Fórmula 1 podem ser também purificados pela recristalização de um solvente orgânico apropriado. Exemplos de solventes apropriados incluem aleoóis, como, por exemplo, metanol. O método do Esquema 1 está ilustrado nos Exemplos de 1 a 11 abaixo. O Exemplo 3 ilustra o método do Esquema 1 incluindo o tratamento da mistura de reação com uma solução de cianeto de sódio aquosa antes de isolar o composto de Fórmula 1.

Os aspectos do presente método proporcionam um meio eficiente usando reagentes baratos para produzir ácido 3-substituído 2-amino5-cianobenzoico derivativos de Fórmula 1 em altas produções (tipicamente 95% ou mais baseado nos mois usados do composto de Fórmula 2) de 6 a 12 horas. Deve ser particularmente observado que o presente método pode ser usado para proporcionar altas produções notáveis dos compostos de Fórmula 1 em excelente pureza mesmo que esses compostos e os compostos de início de Fórmula 2 contenham substituintes de amino e em alguns casos substituintes de amido que possam participar potencialmente em reações colaterais.

Ôs compostos de início de Fórmula 2 podem ser feitos por uma série de métodos conhecidos no estado da técnica. Conforme ilustrado no Esquema 2, de acordo com um método os compostos de Fórmula 2 podem ser preparados por halogenação de um composto de Fórmula 5 usando uma variedade de reagentes conhecidos na literatura incluindo bromo; cloro, cloro sulfúrico, N-clorosuccinimida (NCS), N-bromosuccinimida (NBS) e reagentes de halogenação como, por exemplo, misturas compreendendo peróxido de hidrogênio e um haleto de hidrogênio. Para conduzir as referências descrevendo esses métodos, ver as Publicações WO 1998/16503 (Esquema 4 e Exemplo 132), WO 2006/068669 (Esquema 11) WO 2003/015519 (Esquema 4 e Exemplo 1, Etapa A) e WO 2006/06278 (Esquema 15; Exemplo 4, Etapa B e Exemplo 5, Etapa B).

Esquema 2

Outro método para preparar compostos de Fórmula 2 em que X é Br e R¹ é NHR³ envolve brominação dos compostos de Fórmula 5 pelo tratamento com gás contendo bromina, conforme ilustrado pelo procedimento do Exemplo de Referência 1 (O Exemplo de Referência 1 é também encontrado na Publicação da Patente do PCT WO 2008/082502).

Os compostos de Fórmula 2 em que R¹ é NHR³ podem também ser preparados pelo contato de um anidro isatoico de Fórmula 6 com um amino alquil de Fórmula 7 na presença de um ácido carboxílico conforme ilustrado no

Esquema 3.

Esquema 3

em que R' é NHR³

Como os aminos, por exemplo, do composto de Fórmula 7 são bases, na ausência do ácido carboxílico, a mistura dos compostos das Fórmulas 6 e 7 são a básicos (isto é, pH7 efetivo). O ácido carboxílico age como um amortecedor para reduzir o pH efetivo da mistura de reação. Uma grande variedade de ácidos carboxílicos e útil, porque a única exigência é de pelo menos um grupo de ácido carboxílico para dar acidez. Podem estar presentes outros grupos funcionais, e pode estar presente mais de um grupo de ácido carboxílico na molécula de ácido carboxílico. Tipicamente o ácido carboxílico é dotado de um pKa efetivo na variação de cerca de 2 a cerca de 5. Os ácidos carboxílicos, por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido cloroacético, ácido benzoico, ácido ftálico, ácido maleico, ácido tartárico e ácido cítrico. Por motivos financeiros, são preferidos os ácidos carboxílicos baratos como, por exemplo, acido fórmico, ácido acético, ácido propiônico e ácido benzoico. Especificamente, é preferido o ácido acético, que está comercialmente disponível a preço baixo em sua forma anídrica (conhecida como “ácido acético glaciar).

A combinação do ácido carboxílico com o amino básico de Fórmula 7 forma um sal amino do ácido carboxílico. Esse sal amino pode ser desempenhado antes da adição do composto anidrido isatoico de Fórmula 6, ou o sal amino pode ser gerado in situ pela adição do amino de Fórmula 7 em uma mistura do composto de Fórmula 6 e do ácido carboxílico. Para qualquer modo de adição, é geralmente ótima a manutenção do pH efetivo da mistura durante a reação entre cerca de 3 a cerca de 7.

Como o pH efetivo da mistura resulta do efeito de amortização do ácido carboxílico em combinação com o amino de fórmula 7, o pH efetivo pode ser ajustado de acordo com o pKa efetivo do ácido carboxílico ajustando a proporção molar do ácido carboxílico para o amino de Fórmula 7. Tipicamente, as quantidades molares do amino de Fórmula 7 para o ácido carboxílico estão na variação de cerca de 0,8 a cerca de 3. Especificamente, quando o modo de combinação envolve a adição do amino de Fórmula 7 na mistura do composto de anidrido isatoico de fórmula 6 e do ácido carboxílico, é preferível a proporção molar do amino de Fórmula 7 para o ácido carboxílico de cerca de 0,95 a cerca de 3. Quando o modo de combinação envolve a formação do sal de amino antes da adição do composto de Fórmula 6 a proporção molar do amino de Fórmula 7 para o ácido carboxilico é preferivelmente de cerca de 0,8 a cerca de 1,05; desde que seja usada uma proporção quase equimolar (por exemplo, cerca de 0,95 a cerca de 1,05) do amino de Fórmula 7 para o ácido carboxilico, o sal amino assim formado é tipicamente usado em uma proporção de cerca de 1,1 a cerca de 5 equivalentes molares com relação ao composto de Fórmula 6. Para conversões ideais, a proporção molar de amino de Fórmula 7 para o composto anidrido isatoico de Fórmula 6 deve ser de pelo menos 1,0, apesar da preferência da proporção molar de cerca de 1,1 a cerca de 1,5 pela eficiência e por economia, sem considerar como os componentes são misturados. A quantidade molar de amino de Fórmula 7 com relação ao composto de Fórmula 6 pode ser substancialmente maior do que 1,5, particularmente quando é usada uma proporção quase equimolar (por exemplo, cerca de 0,95 a cerca de 1,05) do amino para o ácido.

É alcançada produção e pureza mais altas do produto quando o meio de reação é substancialmente anidrido. O meio de reação é, portanto, tipicamente formado dos compostos substancialmente anidridos das Fórmulas 6 e 7 e do ácido carboxilico. Preferivelmente, o meio de reação e os materiais de formação contêm cerca de 5% ou menos, mais preferivelmente cerca de 1%, e ainda mais preferível cerca de 0.1% de água ou menos (por peso). Se o ácido carboxilico for ácido acético, está preferivelmente na forma de ácido acético glacial.

A reação do Esquema 3 é tipicamente conduzida em uma fase líquida. Em muitos casos, a reação pode ser realizada sem solvente exceto os compostos das Fórmulas 2, 6 e 7 e o ácido carboxilico. Mas um procedimento preferido envolve o uso de um solvente que possa suspender e pelo menos parcialmente dissolver os reagentes. Os solventes preferidos são aqueles que não são reativos com os componentes de reação e que são dotados de uma constante dielétrica cerca de 5 ou maior, como, por exemplo, nitrilos alquil, ésteres, éteres ou cetonas. Preferivelmente, o solvente deve ser substancialmente anidrido para facilitar o alcance de um meio de reação substancialmente anidrido. A proporção do peso do solvente para o composto de Fórmula 6 é tipicamente cerca de 1 a cerca de 20, e preferivelmente cerca de 5, por motivos de eficiência e econômicos.

O dióxido de carbono se forma como um subproduto da reação do Esquema 3. A maior parte do dióxido de carbono formada evolui a partir do meio de reação como um gás. A adição do composto de Fórmula 6 no meio de reação contendo o amino de Fórmula 7 ou a adição do amino de Fórmula 7 no meio de reação contendo o composto de Fórmula 6 é preferivelmente conduzida em uma taxa e temperatura de modo a facilitar o controle da evolução do dióxido de carbono. A temperatura do meio de reação é tipicamente entre cerca de 5 e 75°C, mais tipicamente entre cerca de 35 e 55°C.

O produto de Fórmula 2 pode ser isolado por meio das técnicas padrões conhecidas no estado da técnica, incluído o ajuste do pH, extração, evaporação, cristalização e cromatografia. Por exemplo, o meio de reação pode ser diluído com cerca de 3 a 15 partes por peso de água com relação ao composto de início de Fórmula 6, o pH pode ser opcionalmente ajustado com ácido ou base para aperfeiçoar a remoção tanto do ácido quanto das impurezas básicas, a fase de água pode ser Opciònalmente separada, e a maior parte do solvente orgânico pode ser removida por meio de destilação ou evaporação em pressão reduzida. Como os compostos de Fórmula 2 são tipicamente sólidos cristalinos na temperatura ambiente, os mesmos são geralmente facilmente isolados por filtragem, opcionalmente seguidos de limpeza com água e então de secagem.

Conforme ilustrado no Esquema 4, os anidridos isatoicos de Fórmula 6 podem ser preparados a partir dos ácidos antranílicos de Fórmula 2a (Fórmula 2 em que R¹ ou OR⁴ e R⁴ é H) por via de uma reação de ciclização envolvendo tratamento dos ácidos antranílicos com fosgênio ou um fosgênio equivalente como, por exemplo, trifosgênio ou cloroformato de alquilo (por exemplo, cloroformato de metilo) em um solvente adequado como, por exemplo, tolueno ou tetrahidrofurano. O método está descrito na Publicação WO 2006/068669, incluindo um exemplo específico relevante para o Esquema 4. Ver também Coppola, Synthesis 1980, 505 e Fabis et al., Tetrahedron 1998, 10.789.

Em outro aspecto da presente invenção, os compostos de Fórmula 1 preparados pelo método do Esquema 1 são úteis como intermediários para preparar compostos de Fórmula 4. Os compostos de Fórmula 4 são úteis como inseticidas, conforme descrito, por exemplo, nas Publicações WO 2003/015518

em que ι

Λ

R² é CH₃ ou Cl;

R³ é H, C1-C4 alquila, ciclopropila, ciclopropilciclopropila, * ciclopropilmetila ou metilciclopropila;

Zé CR¹⁵ ou N;

. R¹² é Cl, Br, CF₃, OCF₂H ou OCH₂CF₃;

R¹³é F, Cl ou Br,

R¹⁴ é H, F ou Cl; e R¹⁵é H, F, Cl ou Br;

São possíveis vários caminhos para a preparação do composto 10 de Fórmula 4 a partir do composto de Fórmula 1. Conforme delineado no

Esquema 5, tal método envolve o acoplamento de um composto de Fórmula 1a (Fórmula 1 em que R¹ é OR⁴ e R⁴ é H) com um ácido pirazole-5-carboxílico de Fórmula 8, resultando em uma cianobenzoxazinona de Fórmula 9. A reação subsequente da cianobenzoxazinona com um amino de Fórmula 7 proporciona um composto de Fórmula 4. As condições para a primeira etapa envolvem adição sequencial do cloreto de metanosulfonila na presença de uma amina terciária como, por exemplo, trietilamina ou piridina para um pirazole de Fórmula 8, seguida pela adição de um composto de Fórmula 1a, seguida por uma segunda adição de amina terciária e cloreto de metanosulfonila. A reação pode transcorrer pura ou em vários solventes adequados incluindo tetrahidrofurano, dietil éter, dioxano, tolueno, diclorometano ou clorofórmio com temperaturas ideais variando de temperatura ambiente à temperatura de refluxo do solvente. A segunda etapa, reação de benzoxazinonas com aminas para produzir antranilamidas, está bem documentada na literatura química.

Para uma revisão geral da química da benzoxazinona ver Jacobson et al., “Biorganic and Medicai Chemistry” 2000, 8, 2.095 a 2.103 e referências citadas no mesmo, e G.M. Coppola, J. “Heterocyclic Chemistry” 1999, 36, 563 a 588.

Ver também a Publicação WO 2004/067528, que ensina o método geral ilustrado no Esquema 5, incluindo os exemplos experimentais relevantes para o Esquema 5.

Esquema 5

Outro método de preparar os compostos de Fórmula 4 está ilustrado 5 no Esquema 6. Nesse método é preparado um composto de Fórmula 4 pela combinação de um composto de Fórmula (Fórmula 1 em que R¹ é NHR³), um pirazole de Fórmula 8 e um cloreto de sulfonila de acordo com o método geral ensinado na Publicação WO 2006/062978, cuja descrição encontra-se inteiramente incorporada à presente invenção a guisa de referência.

Conforme descrito no documento WO 2006/062978, são possíveis várias reações para essa transformação. Tipicamente, um cloreto de sulfonila é adicionado a uma mistura dos compostos das Fórmulas 1b e 8 na presença de um solvente e de uma base. Os cloretos de sulfonila são geralmente de fórmula RS(O)₂CI em que R é um radical baseado em carbono. Usualmente para esse método R é C1-C4 alquila, CrC₂ haloalquila, ou fenila opcionalmente substituída por de 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halogênio, C1-C3 alquila e nitro. Os cloretos de sulfonila comercialmente disponíveis incluem cloreto metanosulfonila (R é CH₃), cloreto de propano sulfonila (R é (CH₂)₂CH₃), cloreto de benzenosulfonila (R é fenila), e cloreto de p-toluenosulfonila (R é 4metilfenila). O cloreto metanosulfonila deve ser observado por motivos de baixo custo, fácil adição e/ou menor perda. Pelo menos um equivalente molar do cloreto de sulfonila por mol do composto de Fórmula 8 é necessário de maneira estequiométrico para conversão completa. Tipicamente, a proporção molar do cloreto de sulfonila para o composto de Fórmula 8 não é maior do que cerca de 2,5, mais tipicamente não mais do que 1,4.

O composto de Fórmula 4 é formado quando os compostos de início das Fórmulas 1b, 8 e o cloreto de sulfonila são contatados um com o outro em uma combinação de fase líquida, na qual cada um é pelo menos parcialmente solúvel. Urna vez que os materiais dejnício das Fórmulas 1b e 8 são tipicamente sólidos em temperaturas ambientes normais, o método é conduzido de maneira mais satisfatória usando um solvente no qual os compostos de início sejam dotados de solubilidade significativa. Portanto, tipicamente o método é conduzido em uma fase líquida compreendendo um solvente. Em alguns casos, o ácido carboxílico de Fórmula 8 pode ser apenas dotado de leve solubilidade, mas seu sal com base adicionada pode ser dotado de maior solubilidade no solvente. Os solventes adequados para esse método incluem nitrilos como, por exemplo, acetonitrila e propionitrila, ésteres como, por exemplo, acetato de metila, acetato de etila, e acetato de butila, cetonas como, por exemplo, acetona, cetona etila metila (MEK), e cetona butila metila; haloalcanos como, por exemplo, diclorometano e triclorometano; éteres como, por exemplo, éter etílico, éter terc-butil metil, tetrahidrofurano (THF), e pdioxano; hidrocarbonetos aromáticos como, por exemplo, benzeno, tolueno, clorobenzeno, e diclorobenzeno, aminas terciárias como, por exemplo, trialquilaminas, dialquilaminas, e opcionalmente piridinas substituídas; e misturas dos mesmos. Os solventes dignos de nota incluem acetonitrila, propionitrila, acetato de etila, acetona, MEK, diclorometano, éter terc-butil metil, THF, p-dioxano, tolueno, e clorobenzeno. A acetonitrila é de interesse especifico como solvente, porque proporciona frequentemente produtos de produção e/ou pureza superior.

Como a reação do presente método gera cloreto de hidrogênio como um subproduto, que iria de outro modo se ligar aos centros básicos nos compostos das Fórmulas 1b, 4 e 8, o método é conduzido de maneira mais satisfatória na presença de pelo menos uma base adicionada. A base pode também facilitar a interação construtiva do ácido carboxílico com o composto de cloreto de sulfonila e a antranilamida. A reação da base adicionada com o ácido carboxílico de Fórmula 8 forma um sal, que pode ser dotado de maior solubilidade do que o ácido carboxílico no meio de reação. Apesar de a base poder ser adicionada ao mesmo tempo, em alternação, ou mesmo após a adição do cloreto de sulfonila, a base é tipicamente adicionada antes da adição do cloreto de sulfonila. Alguns solventes como, por exemplo, as aminas terciárias também servem como bases, e quando são usadas como solventes as mesmas estarão em grande excesso estequiométrico como bases. Quando a base não é usada como o solvente a proporção mol nominal da base para o cloreto de sulfonila é tipicamente cerca de 2,0 a cerca de 2,2, preferivelmente cerca de 2,1 a cerca de 2,2. As bases preferidas são as aminas terciárias, incluindo as piridinas substituídas. As bases mais preferidas incluem 2picolina, 3-picolina, 2-6lutidina, e piridina. A 3-picolina é de interesse específico como a base porque os seus sais com os ácidos carboxílicos de

Fórmula 8 são frequentemente mais solúveis nos solventes como, por exemplo, acetonitrila.

Os compostos de Fórmula 4 podem ser isolados das misturas de reação pelos métodos conhecidos pelos técnicos no assunto, incluindo a cristalização, filtragem e extração. Conforme descrito no documento WO

2006/062978, em alguns casos sob as condições da reação de acoplamento do

Esquema 6 os compostos de Fórmula 4 podem se tornar parcialmente cíclicos para formar os derivados “imino benzoxazina” de Fórmula 10, conforme ilustrado abaixo no esquema 7.

Esquema 7

Conforme comentado do WO 2006/062978, nesses casos é frequentemente vantajoso converter os compostos “imino benzoxazina” de Fórmula 10 de volta para as amidas de Fórmula 4 antes do isolamento. Essa conversão pode ser realizada por meio do tratamento da mistura de reação com uma solução aquosa ácida (por exemplo, ácido hidroclórico aquoso); ou isolando a mistura de Fórmula 10 e os compostos de Fórmula 4, e então tratando a mistura com uma solução aquosa de ácido, opcionalmente na presença de um solvente orgânico adequado (por exemplo, acetonitrila). A publicação WO 2006/062978 descreve exemplos específicos relevantes para o método do Esquema 6, incluindo os exemplos que ilustram o tratamento da mistura de reação com uma solução ácida aquosa antes de isolar os compostos de Fórmula 4.

Alternativamente, os compostos de Fórmula 10 podem ser convertidos de volta para os compostos de Fórmula 4 antes do isolamento pelo contato da mistura da reação com água e aquecimento. Tipicamente, a conversão dos componentes de Fórmula 10 para os compostos de Fórmula 4 pode ser alcançada pela adição entre cerca de 2 a 16 partes por peso de água com relação ao peso do composto de início de Fórmula 1 e então aquecendo entre cerca de 45 a cerca de 65°C. A conversão do composto de Fórmula 10 para o composto de Fórmula 4 é usualmente concluída em 1 hora ou menos. O exemplo de referência 2 abaixo ilustra o método do esquema 6 incluindo o tratamento do meio de reação com água e aquecimento antes de isolar o composto de Fórmula 4.

Os ácidos pirazole-5-carboxílicos de Fórmula 8 podem ser preparados a partir de 5-oxo-3-pirazolidinacarboxilatos pelo tratamento com um agente de halogenação para proporcionar 3-halo-4,5-dihidro-1H-pirazole-520 carboxilatos, que pode ser subsequentemente tratado com um agente de oxidação para proporcionar ésteres de Fórmula 8. Os ésteres podem ser então convertidos para os ácidos (isto é, Fórmula 8). Os agentes de halogenação que podem ser usados incluem, por exemplo, oxihaletos, trihaletos de fósforo, pentahaletos de fósforo, cloreto de tionila, “dihalo trialquila fosforanos”, “dihalo difenila fosforanos” cloreto de oxalila e fosgênio. Os agentes de oxidação podem ser, por exemplo, peróxido de hidrogênio, peróxidos orgânicos, persulfato de potássio, persulfato de sódio, persulfato de amônia, monopersulfato de potássio (por exemplo, Oxone® ou permanganato de potássio. Ver as Publicações WO 2003/016283, WO 2004/087689 e WO 2004/011453 para a descrição dos métodos de halogenação e oxidação, e um procedimento para preparar o início 5-oxo-3-pirazolidinacarboxilatos. Para converter os ésteres para ácidos carboxílicos podem ser usados vários métodos reportados na literatura química, incluindo divisão celular nucleofílica sob condições anídricas ou hidrólise envolvendo o uso seja de ácidos ou bases (ver T.W. Greene e P.G.M Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, segunda edição, John Wiley & Sons, Inc., Nova York, 1991, páginas 224 a 269 para uma revisão dos métodos). São preferidos os métodos hidrolíticos de base catalisada para preparar os ácidos carboxílicos de Fórmula 8 a partir dos ésteres correspondentes. As bases adequadas incluem hidróxidos de metal alcalino (como, por exemplo, lítio, sódio ou hidróxidos de potássio). Por exemplo, os ésteres podem ser dissolvidos em uma mistura de água e álcool como, por exemplo, metanol. No tratamento com hidróxido de sódio, os ésteres saponificam para proporcionar o sal de sódio ou potássio do ácido carboxílico. A acidificação com um ácido forte, como, por exemplo, ácido hidroclórico ou ácido sulfúrico, proporciona os ácidos carboxílicos. A Publicação WO 2003/016283 proporciona um exemplo experimental relevante ilustrando o método de hidrólise com base catalisada para a conversão de um éster para um ácido.

Alternativamente, os ácidos pirazole-5-carboxílicos de Fórmula 8 podem ser preparados a partir de 4,5-dihidro-1H-pirazole-5-carboxilatos por via de uma reação de desidratação de ácido catalisado para proporcionar ésteres, que pode podem então ser convertidos para ácidos de Fórmula 8. As condições da reação típica envolvem tratamento de 4,5-dihidro-5-hidróxi-1Hpirazole-5-carboxilatos com um ácido, por exemplo, ácido sulfúrico, em um solvente orgânico, como, por exemplo, ácido acético, em temperaturas entre cerca de 0 e 100°C. O método está descrito na Publicação 2003/016282. A conversão dos ésteres para ácidos pode ser feita usando os métodos acima descritos. Ainda, a publicação WO 2003/016282 proporciona um exemplo experimental relevante para a conversão de um Éster para um ácido.

As amidas antranílicas de Fórmula 1b podem também ser preparadas a partir dos ácidos ou ésteres correspondentes de Fórmula 1c (Fórmula 1 em que R¹ ou OR⁴) em que R⁴ é H ou C1-C4 alquila conforme ilustrado abaixo no Esquema 8. A formação das amidas a partir dos ácidos carboxílicos envolve tipicamente a adição de um agente de acoplamento (por exemplo, tetracloreto de silicone, ou, alternativamente, diciclohexilcarbodiimida ou 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida frequentemente na presença de 1-hidróxi-benzotriazola).

A preparação das amidas antranílicas a partir dos ácidos antranílicos está descrita em M.J. Kornet, “Journal of Heterocyclic Chemistry” 1992, 29(1), 103 a 5; a Publicação WO 01/66519-A2; T. Asano et al., “Biorganic & Medicai Chemistry Letters” 2004, 14(9), 2.299 a 2.302; H.L. Birch et al., “Biorganic & Medicai Chemistry Letters” 2005, 15(23), 5.335 a 5.339; e D. Kim et al., ““Biorganic & Medicai Chemistry Letters” 2005, 15(8), 2.129 a 2.134. Ainda T. Asano et al. relata a preparação de um amido antranílico a partir de um ácido antranílico a através de uma anilina N-protegida intermediária ou através de um diodo 4H-3,1-benzoxazina-2,4(1H)-diodo (anidrido isatoico) intermediário. A formação de amidas a partir de ésteres frequentemente envolve o aquecimento de éster com a amina apropriada em um solvente polar como, por exemplo, glicol etileno. Um procedimento útil para conversão de ésteres antranílicos para amidas antranílicas está descrito na Publicação do PCT WO 2006/062978. Ainda, E.B.Skibo et al., “Journal of Medicinal Chemistry” 2002, 45(25), 5.543 a 5.555, descreve a preparação de uma amida antranílica a partir do Ester antranílico correspondente usando catalisador de cianeto de sódio.

Esquema 8

Os métodos dos Esquemas 5 e 6 ilustram apenas dois dos muitos métodos para converter um composto de Fórmula 1 para o composto de carboxamida de Fórmula 4. É conhecida no estado da técnica uma grande variedade de métodos gerais conhecidos para preparar carboxamidas dos ácidos carboxílicos e aminas. Para uma revisão geral, ver M. North, “Contemporary Org. Synth.” 1995, 2, 269 a 287. Métodos específicos incluem o contatar um composto de Fórmula 1b com um composto de Fórmula 8 na presença de um agente de acoplamento de desidratação como, por exemplo,

Ι,Γ-carbonildiimidazola, cloreto bis(2-oxo-oxazolidina)fosfônica ou benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio hexafluorofosfato, ou um reagente polímero ligado análogo como, por exemplo, um polímero ligado diclohexilcarbodiimida, tipicamente em um solvente inerte como, por exemplo, diclorometano ou Ν,Ν-dimetilformamida, como está descrita em geral na

Publicação WO 2003/15518. A publicação WO 2003/15518 também descreve um método para preparar um cloreto de acila correlativo do composto de Fórmula 8, como, por exemplo, pelo contato com cloreto de tionila ou cloreto de oxalila na presença de uma quantidade catalítica de Ν,Ν-dimetilformamida, e então contando o cloreto acila derivado com o composto de Fórmula 1b na presença de um catador de ácido, como, por exemplo, uma base amina (por exemplo, trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina, piridina, e polímero suportado análogo) ou um hidróxido ou carbonato (por exemplo, NaOH, KOH, Na₂CO₃,

K2CO3), tipicamente em um solvente inerte como, por exemplo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter etil ou diclorometano. O produto dos compostos de Fórmula 4 pode ser isolado das misturas de reação pelos métodos conhecidos pelos técnicos no assunto, incluindo cristalização, filtragem e extração.

Sem colaboração adicional, acredita-se que o técnico no assunto que usar a descrição precedente pode utilizar inteiramente a presente invenção. Portanto, os exemplos que se seguem devem ser considerados como meras ilustrações, e de modo algum como limitadores da descrição As etapas nos Exemplos que se seguem ilustram um procedimento para cada etapa em uma transformação sintética geral, e o material de início para cada etapa pode não ter sido necessariamente preparado por uma operação preparativa específica cujo procedimento esteja descrito em outros Exemplos ou Etapas. Conforme usado nos Exemplos que se seguem, o termo “livre de oxigênio” se refere a um solvente ou reagente do qual foi removido o oxigênio atmosférico antes do uso por destilação na atmosfera inerte na presença de hidreto de cálcio. Nos Exemplos 8 e 0 as misturas de reação foram analisadas pela fase HPLC invertida (HP Zorbax® Eclipse XDB-C8, fabricado por Agilent Technologies, 5 pm 4.6 Método, de acordo com a Modalidade x 75 Método, de acordo com a Modalidade). O sistema de solvente era o solvente A: água com

0.1% por volume de ácido trifluoroacético, e o solvente B: acetonitrila com 0.1% por volume de ácido trifluoroaeético (gradiente iniciado em 0 minuto com 95% de solvente A e 5% de solvente B, e o solvente B foi aumentado para 95% em 8 minutos, o fluxo era de 1 mL/minuto). No Exemplo 11a meio de reação foi analisada pela fase invertida (HP Zorbax® SB-Fenil, fabricado por Agilent

Technologies, 3,5 pm, 4.6 Método, de acordo com a Modalidade x 15 cm). O sistema de solvente era o solvente A: água com pH ajustado para 3.0 pela adição de ácido fosfórico, e o solvente B: acetonitrila (gradiente iniciado em 0 minuto com 83% de solvente A e 17% de solvente B, e o solvente B foi aumentado para 95% em 15 minutos, o fluxo era de 1.5 mL/minutos). Os espectros ¹H NMR e ³P NMR foram relatados em “downfield” ppm a partir de tetrametilsilano e de ácido fosfórico, respectivamente; s significa singlet, d significa “doublet, m significa “multiplet”, br s significa “broad singlet” e br d significa “broad doublet”.

Exemplo De Referência 1

Preparação de 2-amino-5-bromo-N,3-pimetilbenzamida (um composto de

Fórmula 2)

Um frasco de 1000-mL equipado com um agitador mecânico, termoelemento, condensador e tubulação de fluoropolímero Teflon® (1/16” (0,16) cm I.D. x 1/8” (0,32 cm) (posicionada de maneira que a extremidade da tubulação estivesse submersa abaixo da superfície da meio de reação) foi carregada com ácido acético (226 mL). Foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio (50%, 25g) na água (85g) por cerca de 15 minutos, e então foi adicionada 2-amino-N,3-dimetilbenzamida (50g, 3,305 mol) (ver Publicação WO 2006/062978 para um método de preparação) e a mistura foi aquecida em 55°C. Um frasco de 200-mL de dois gargalos encaixado em um gargalo com um tubo de imersão de tubulação Teflon® foi carregado com bromina líquida (50,1 g), e o outro gargalo foi conectado na tubulação Teflon® no frasco de

1.000 mL. O gás nitrogênio foi então seguido através do tubo de imersão o

abaixo da superfície da bromina líquida em uma taxa cerca de 0,012 m (0,4 cu ft) por hora por 2,5 horas, em cujo período toda bromina evaporada e o vapor de bromina entraram no gás nitrogênio que flui para fora do frasco de 200-mL com dois gargalos e entraram na mistura de reação através da tubulação

Teflon®. A temperatura de reação foi mantida cerca de 55°C durante a adição do vapor de bromina e por 30 minutos depois disso, e então resfriada para

45°C e agitada durante toda noite. Foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio (50%, 52g) em água (88 mL) à mistura de reação em uma taxa de 0,8 mL/minuto. Após ter sido adicionado cerca de 10% do volume total da solução de hidróxido de sódio, a adição foi interrompida e a mistura de reação foi agitada por 1 hora em 45°C. Após 1 hora a solução de hidróxido de sódio remanescente foi adicionada em uma taxa de 0,8 mL/minuto. Após a adição ter sido concluída, a reação foi agitada por 30 minutos em 45°C, e então resfriada para 10°C e agitada por 1 hora. A mistura foi filtrada e o sólido coletado foi lavado com metanol (130 mL) e água (260 mL), e então secada para um de peso constante em um forno a vácuo em 45°C para fornecer o composto titulado como um sólido (67g, 99,4 % de pureza de área pelo HPLC,

90% de produção) fundindo em 133-135°C.

¹H NMR (DMSO-cfe) δ 8,30 (m, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,22 (d, 1H),

6,35 (BR s, 2H), 2,70 (d, 3H), 2,06 (s, 3H).

Exemplo 1

Preparação de 2-amino-5-ciano-N,3-dimetilbenzamida (um composto de 15 FÓRMULA 1)

Um frasco de 100-mL de três gargalos equipado com um agitador mecânico, termômetro e condensador foi carregado com 2-amino-5-bromoN,3-dimetilbenzamida (preparada pelo método do Exemplo de Referência 1) (5,0 g, 0,020 mol, 99,1% de pureza) e 1-metilnaftaleno (20 g) ao mesmo tempo em que foi mantido o fluxo de nitrogênio através de um tubo de entrada de gás conectado no condensador. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente, e foram adicionados cianeto de sódio pulverizado (pulverizado exatamente antes do uso) (1,25 g, 0,024 mol, presumindo 95% de pureza), iodeto de cobre (I) (0,57 g, 0,0030 e 4-picolina (1,60 g, 0,017 mol). A mistura foi aquecida em de 158 a 162°C por 6 horas, e então transferida para um frasco de 200 mL e resfriada durante a noite. Foi adicionada água (20 mL) em gotas à mistura de reação por cerca de 5 minutos durante a agitação. Após agitar por um período adicional de 2 horas, a mistura de reação foi filtrada, e o sólido coletado foi lavado com água (3x10 mL) e xilenos (10 mL), e então secada para um peso constante em um forno a vácuo em 50°C para fornecer o composto titulado como um sólido marrom claro (2,8 g).

¹H NMR (DMSO-c/₆) δ 8,44 (br d, 1H), 7,83 (br d, 1H), 7,44 (br s, 5 1H), 7,18 (br s, 2H), 2,75 (d, 3H), 2,10 (s, 3H)

Exemplo 2

Uma Segunda Preparação De 2-Amino-5-Ciano-N,3-Dimetilbenzamida

Um frasco de 100 mL de três gargalos equipado com um agitador mecânico, termômetro e condensador foi carregado com 2-amino-5-bromo10 N,3-dimetilbenzamida (preparada pelo método do Exemplo de Referência 1) (5,0 g, 0,020 mol, 99,1% de pureza) e 1-metilnaftaleno (20 g) ao mesmo tempo em que foi mantido o fluxo de nitrogênio através de um tubo de entrada de gás conectado no condensador. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente, e foram adicionados cianeto de sódio pulverizado (pulverizado exatamente antes do uso) (1,25 g, 0,024 mol, presumindo 95% de pureza), iodeto de cobre (I) (0,57 g, 0,0030 e 4-(dimetilamino)piridina (2,10 g, 0,17 mol). A mistura foi aquecida em 160 a 165°C por 4,25 horas e então resfriada para 25°C. Foi adicionada água (20 mL) em gotas à mistura de reação por cerca de 5 minutos durante a agitação. Após agitar por um período adicional de 30 minutos, a mistura de reação foi filtrada, e o sólido coletado foi lavado com água (3 x 10 mL) e xilenos (10 mL), e então secada para um peso constante em um forno a vácuo em 50°C para fornecer o composto titulado como um sólido marrom claro (3,9 g).

¹H NMR (DMSO-de) δ 8,44 (br d, 1H), 7,83 (br d, 1H), 7,44 (br s,

1H), 7,18 (br s, 2H), 2,75 (d, 3H), 2,10 (s, 3H).

Exemplo 3

Terceira Preparação De 2-Amino-5-Ciano-N,3-Dimetilbenzamida

Um frasco de 100 mL de quatro gargalos equipado com um agitador magnético, termoelemento e condensador foi carregado com iodeto de cobre (I) (1,01 g, 5,3 mmol), 2-amino-5-bromo-N,3-dimetilbenzamida (preparada pelo método do Exemplo de Referência 1) (5,00 g, 20,6 mmol), cianeto de sódio pulverizado (1,27 g, 25,1 mmol, 97% de pureza), 4-picolina livre de oxigênio (1,92 g, 20,6 mmol) e anisol livre de oxigênio (10 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio em um porta-luvas. A mistura de reação foi aquecida cerca de 153°C por 12 horas e resfriada para temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação sólida foi então aquecida em 125°C e foi adicionado mais anisol (10 mL). Foi adicionada uma solução de cianeto de sódio (0,505 g,

10,0 mmol) em água (20 mL) à mistura de reação cerca de 105°C, e então a mistura retirada do porta-luvas e resfriada para temperatura ambiente ao mesmo tempo em era agitada. A mistura de reação foi filtrada, e o sólido coletado foi lavado com água (2x10 mL, 1x5 mL) e tolueno (2x10 mL), e então secada em um forno a vácuo em 55°C para fornecer o composto titulado como um sólido quase branco (3,66 g).

Ή NMR (DMSO-de) δ 8,44 (br d, 1H), 7,83 (br d, 1H), 7,44 (br s,

1H), 7,18 (br s, 2H), 2,75 (d, 3H), 2,10 (s, 3H)

Exemplo 4

Quarta Preparação de 2-amino-5-ciano-N,3-dimetilbenzamida

Um frasco de 100 mL de quatro gargalos equipado com um agitador magnético, termoelemento e condensador foi carregado com iodeto de cobre (I) (0,88g, 4,6 mmol), cianeto de sódio pulverizado (1,87 g, 37,0 mmol, 97% de pureza), 2-amino-5-bromo-N,3-dimetilbenzamida (preparada pelo método do Exemplo de Referência 1) (7,50 g, 30,9 mmol), 425 metoxipiridina livre de oxigênio (0,505 g, 4,6 mmol) e anisol livre de oxigênio (15 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio em um porta-luvas. A mistura de reação foi aquecida cerca de 155°C por 12 horas e então resfriada para temperatura ambiente. A mistura de reação sólida foi então aquecida em

155°C, e então foi adicionado o iodeto de cobre (0,588 g, 4,6 mmol). Após 3 horas, foram adicionados mais anisol (15 ml_) e cianeto de sódio pulverizado (0,779 g, 15,4 mmol) à mistura de reação, a mistura foi resfriada para 110°C, e então foi adicionada água (30 mL). A mistura de reação foi retirada do porta-luvas, resfriada para temperatura ambiente e filtrada. O sólido coletado foi lavado com água (3x15 mL) e tolueno (2x15 mL), e então secada em um forno a vácuo em 55°C para conferir o composto titulado como um sólido quase branco (5,22 g).

Ή NMR (DMSO-cfe) δ 8,43 (br m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,44 (s, 1H),

7,17 (br s, 2H), 2,74 (d, 3H), 2,10 (s, 3H).

Exemplo 5

Quinta Preparação de 2-amino-5-ciano-N,3-dimetilbenzamida

Um frasco de 100 mL de quatro gargalos equipado com um agitador magnético, termoelemento e condensador foi carregado com iodeto de cobre (I) (1,47 g, 7,7 mmol), cianeto de sódio pulverizado (1,87 g, 37,0 mmol, 97% de pureza), 2-amino-5-bromo-N,3-dimetilbenzamida (preparada pelo método do Exemplo de Referência 1) (7,50 g, 30,9 mmol), 3,5-lutidina livre de oxigênio (1,98 g, 18,5 mmol) e anisol livre de oxigênio (15 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio em um porta-luvas. A mistura de reação foi aquecida cerca de 155°C por 12 horas e resfriada para temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação sólida foi aquecida em 155°C por duas horas, e então foram adicionados à mistura mais anisol (15 mL) e cianeto de sódio pulverizado (0,779 g, 15,4 mmol). A mistura de reação foi retirada do portaluvas, aquecida cerca de 115°C e foi adicionada água (45 mL) durante 5 minutos. Após o resfriamento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada. O sólido coletado foi lavado com água (2x15 mL) e tolueno (2x15 mL), e então secada em um forno a vácuo em 40°C para conferir o composto titulado como um sólido quase branco (5,53 g).

Ή NMR (DMSO-c/e) δ 8,44 (br d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,44 (s, 1H),

7,18 (br s, 2H), 2,74 (d, 3H), 2,10 (s, 3H).

Exemplo 6

Sexta Preparação de 2-amino-5-ciano-N,3-dimetilbenzamida 5 O composto titulado foi obtido como um sólido quase branco (5,47

g) pelo procedimento do Exemplo 5 com exceção de que foi usada 3,4-lutidina livre de oxigênio (1,98 g, 18,5 mmol) em vez da 3,5-lutidina e a temperatura no forno a vácuo era de 55°C em vez de 40°C.

Ή NMR (DMSO-de) δ 8,44 (br d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,44 (s, 1H),

7,18 (brs, 2H), 2,74 (d, 3H), 2,10 (s, 3H)

Exemplo 7

Sétima Preparação de 2-amino-5-ciano-N,3-dimetilbenzamida

O composto titulado foi obtido como um sólido marrom claro (5,45

g) pelo procedimento do Exemplo 5 com exceção de que foi usada 3-picolina livre de oxigênio (1,72 g, 18,5 mmol) no lugar de 3,5-lutidina e a mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente antes da adição de água. Ainda, a temperatura no forno a vácuo era de 55°C em vez de 40°C,

Ή NMR (DMSO-cfe) δ 8,44 (br d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,44 (s, 1H),

7,18 (brs, 2H), 2,74 (d, 3H), 2,10 (s, 3H).

Exemplo 8

Oitava Preparação De 2-Amino-5-Ciano-N,3-Dimetilbenzamida

O composto titulado foi obtido pelo procedimento do Exemplo 5 com a exceção de que foi usada 2,4-lutidina livre de oxigênio (1,98 g, 18,5 mmol) em vez de 3,5-lutidina, e após o aquecimento da mistura de reação em

155°C por 12 horas, a mistura de reação foi analisada por HPLC, que mostrou

80% de conversão do 2-amino-5-bromo-N,3-dimetilbenzamida com 2-amino-5ciano-N,3-dimetilbenzamida sendo o produto principal, e 2-amino-5-iodo-N,3dimetilbenzamida e 2-amino-N,3-dimetilbenzamida sendo os produtos secundários ( proporção molar de 72 para 7 para 1).

Exemplo 9

Nona Preparação de 2-amino-5-ciano-N,3-dimetilbenzamida

Um frasco de 100-mL de quatro gargalos equipado com um agitador magnético, termoelemento e condensador foi carregado com iodeto de cobre (I) (0,881 g, 4,63 mmol), cianeto de sódio pulverizado (97% de pureza, 1,87 g, 37,0 mmol,), 2-amino-5-bromo-N,3-dimetilbenzamida (preparada pelo método do Exemplo de Referência 1) (7,50 g, 30,9 mmol), 4-terc-butilpiridina (1,67 g, 12,3 mmol) e anisol livre de oxigênio (15 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio em um porta-luvas. A mistura de reação foi aquecida em 155°C por 12 horas e resfriada para temperatura ambiente durante a noite. A analise da mistura de reação por HPLC indicou 33% de conversão do 2-amino-5-bromoN,3-dimetilbenzamida com 2-amino-5-ciano-N,3-dimetilbenzamida sendo o produto principal e 2-amino-5-iodo-N,3-dimetilbenzamida e 2-amino-N,315 dimetilbenzamida os produtos secundários (proporção molar de 23 para 9 para 1).

Exemplo 10

Décima Preparação de 2-amino-5-ciano-N,3-dimetilbenzamida

Um frasco de 250-mL de quatro gargalos equipado com um agitador mecânico e condensador foi carregado com iodeto de cobre (I) (1,97 g, 10,3 mmol), cianeto de sódio (95% de pureza, 3,30 g, 64,0 mmol), 2-amino-5bromo-N,3-dimetilbenzamida (preparada pelo método do Exemplo de Referência 1) (10,0 g, 40,9 mmol), 4-picolina (destilada antes do uso) (1,16 g, 12,5 mmol) e anisol livre de oxigênio (20 mL), e então purificado com nitrogênio, após esse tempo a mistura de reação foi mantida sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida cerca de 155°C por 12 horas e então resfriada para temperatura ambiente durante a noite. Foi adicionado tolueno (20 mL) à mistura de reação contendo sólido, a mistura foi aquecida cerca de 100°C, e então foi adicionada água (60 mL) durante 20 minutos com agitação. A mistura de reação foi agitada por i hora em 85°C, resfriada para temperatura ambiente, e então filtrada. O sólido coletado foi lavado com água (3 x mL) e tolueno (1 x 20 mL), e então secada em um forno a vácuo em 55°C para proporcionar o composto titulado como um sólido quase brando (7,34 g).

Ή NMR (DMSO-cfe) δ 8,43 (br d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,17 (br s, 2H), 2,74 (d, 3H), 2,10 (s, 3H)

Exemplo 11

Décima Primeira Preparação de 2-amino-5-ciano-N,3-dimetilbenzamida

Um reator de 100 mL (sistema de reator de alta pressão HP “autoMATE” construído de Hastelloy® C e produzido por HEL, Inc. foi equipado com um agitador mecânico (construído de Hastelloy® C) com um misturador mecânico de turbina dupla (turbina inferior bombeando para cima e turbina superior bombeando para baixo). O reator foi limpo com nitrogênio, então mantido sob uma atmosfera de nitrogênio, e carregado sucessivamente com 2amino-5-bromo-N,3-dimetilbenzamida (99% de pureza, 12,3 g, 0,05mol), cianeto de sódio em pó (CyPlus®, 3,9 g, 0,075 mol), iodeto de cobre (I) (98% de pureza, 2,4 g, 0,0125 mol) e xileno (20g). O reator foi pressurizado para 345 kPa (50 psia) com nitrogênio e então ventilado. A pressurização de nitrogênio / procedimento de ventilação foi repetida duas vezes. A agitação foi iniciada em 300 rpm e o reator então testado para vazamento por pressurização para 690 kPa (100 psia) por 20 minutos. O reator foi então ventilado para pressão atmosférica e foi adicionada uma solução de 4-picolina (98% de pureza, 1,4 g,

0,015 mol) e de xilenos (5,0 g) à mistura de reação. O reator foi pressurizado para 345 kPa (50 psia) com nitrogênio e então ventilado. A pressurização de nitrogênio / procedimento de ventilação foi repetida duas vezes. A ventilação do reator foi fechada e a mistura aquecida em 170°C por 6 horas. A mistura de reação foi resfriada para entre 20 e 25°C e ventilada. Após permanecer durante a noite, a mistura de reação foi diluída com dimetilformamida para um peso total de 166,6 g. A analise dessa mistura por HPLC mostrou 99% de conversão do 2-amino-5-ciano-N,3-dimetilbenzamida com 2-amino-5-bromo-N,35 dimetilbenzamida sendo o produto principal.

Exemplo De Referência 2

Preparação de 3-bromo-1 -(3-CLORO-2-piRiDiNiLA)-N-r4-ciANO-2-METiLA-6Rmetilamino)carbonil1fenila1-1H-pirazole-5-carboxamida (UM COMPOSTO DE

Fórmula 4)

Para uma mistura de 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinila)-1H-pirazole5-ácido carboxílico (ver Publicação WO 2003/015519 para um método de preparação) (97% de pureza, 15 g, 0,049 mol) e 2-amino-5-ciano-N,3dimetilbenzamida (ver Publicação WO 2006/62978 para um método de preparação) (10,Og, 0,0525 mol) em acetonitrila (80 mL) foi adicionada 315 picolina (13,9 g, 0,148 mol). A mistura foi resfriada para 15 para 20°C, e então foi adicionado cloreto de metanosulfonila (8,2 g, 0,071 mol) em gotas. Após 1 hora, foi adicionada água (37,3 g) em gota à mistura de reação ao mesmo tempo em que foi mantida a temperatura em 15 a 20°C. A mistura foi aquecida em 45 a 50°C por 30 minutos, e então resfriada para 15 para 25°C por 1 hora.

A mistura foi filtrada, e o sólido coletado foi lavado com água acetonitrila (aproximadamente uma mistura 5:1, 2x 10 mL) e acetonitrila (2 x 10 mL), e então secada sob nitrogênio para proporcionar o composto titulado como um sólido quase banco (24,0 g, 93.6% de produção corrigida com base em um material examinado de 91,6%).

Ή NMR (DMSO-cfe) δ 10,53 (br s, 1H), 8,49 (dd, 1H), 8,36 (m,

1H), 8,16 (dd, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 2,67 (d, 3H), 2,21 (s, 3H).

A Tabela 1 ilustra as transformações específicas para preparar os compostos de Fórmula 1 de acordo com um método da presente invenção. Para essas transformações, o reagente de sal de cobre (I) e o reagente de sal de iodeto são iodeto de cobre (I). Na Tabela 1 e nas tabelas que se seguem; t significa terciário, s significa secundário, n significa normal, i significa iso, c significa ciclo, Me significa metila, Et significa etila, Pr significa propila, e Bu significa butila. As concatenações de grupos são abreviadas similarmente, por exemplo, “c-PrCH₂” significa ciclopropilmetila.

Tabela 1

reagente cianeto de metal reagente sal de cobre(l) reagente sal de iodeto

R¹ é NHR³, X é Br, e o regente cianeto metálico é cianeto de sódio.

b!	b!	b!	B6	Bl	b!	b!
Me	H	H	H	Me	H	H
Me	Me	H	H	Me	H	H
Me	Et	H	H	Me	H	H
Me	n-Pr	H	H	Me	H	H
Me	/-Pr	H	H	Me	H	H
Me	n-Bu	H	H	Me	H	H
Me	/-Bu	H	H	Me	H	H
Me	s-Bu	H	H	Me	H	H
Me	f-Bu	H	H	Me	H	H
Me	c-Pr	H	H	Me	H	H
Me	c-PrCH2	H	H	Me	H	H
Me	1-CH3-c-Pr	H	H	Me	H	H
Me	2-CH3-c-Pr	H	H	Me	H	H
Me	1, T-biciclopropil-2-ila	H	H	Me	H	H
Me	1,1 ’-bicliclopropil-1-ila	H	H	Me	H	H
Me	(1 R,2S)-1,1’-	H	H	Me	H	H

biciclopropil-2-ila

1 3 R é NHR , X é Br, e o regente cianeto metálico é cianeto de potássio	e!
e!	e!	e!	E6	eL	e!
Me	H	H	H	Me	H	H
Me	Me	H	H	Me	H	H
Me	Et	H	H	Me	H	H
Me	n-Pr	H	H	Me	H	H
Me	/-Pr	H	H	Me	H	H
Me	n-Bu	H	H	Me	H	H
Me	/'-Bu	H	H	Me	H	H
Me	s-Bu	H	H	Me	H	H
Me	f-Bu	H	H	Me	H	H
Me	c-Pr	H	H	Me	H	H
R1 é NHR3	, X é Br, e o regente	cianeto	metálico	é hexacianoferrato	(II) de
potássio
r!	e!	e!	E6	Ri	e!	e!
Me	H	H	H	Me	H	H
Me	Me	H	H	Me	H	H
Me	Et	H	H	Me	H	H
Me	n-Pr	H	H	Me	H	H
Me	/'-Pr	H	H	Me	H	H
Me	n-Bu	H	H	Me	H	H
Me	/'-Bu	H	H	Me	H	H
Me	s-Bu	H	H	Me	H	H
Me	f-Bu	H	H	Me	H	H
Me	c-Pr	H	H	Me	H	H
Me	c-PrCH2	H	H	Me	H	H
Me	1-CH3-c-Pr	H	H	Me	H	H
Me	2-CH3-c-Pr	H	H	Me	H	H
Me	1,1 ’-biciclopropil-2-ila	H	H	Me	H	H
Me	1,1 ’-bicliclopropil-1 -ila	H	H	Me	H	H
Me	(1R,2S)-1,1’-	H	H	Me	H	H
	biciclopropil-2-ila

R¹ é NHR³, X é Br, e o regente cianeto metálico é cianeto de sódio.

e!	e!	b!	R6	eI	e!	e!
Me	H	H	H	NMe2	H	H
Me	Me	H	H	NMe2	H	H
Me	Et	H	H	NMe2	H	H
Me	/7-Pr	H	H	NMe2	H	H

R¹ é NHR³, X é Br e o reagente de cianeto metálico é cianeto de sódio

e!	e!	e!	E6	eí	e!	e!
Me	/-Pr	H	H	NMe2	H	H
Me	n-Bu	H	H	NMe2	H	H
Me	/'-Bu	H	H	NMe2	H	H
Me	s-Bu	H	H	NMe2	H	H
Me	í-Bu	H	H	NMe2	H	H
Me	c-Pr	H	H	NMe2	H	H
Me	c-PrCH2	H	H	NMe2	H	H
Me	1-CH3-c-Pr	H	H	NMe2	H	H
Me	2-CH3-c-Pr	H	H	NMe2	H	H
Me	1,1’-biciclopropil-2-ila	H	H	NMe2	H	H
Me	1,1 ’-bicliclopropil-1 -ila	H	H	NMe2	H	H
Me	(1R,2S)-1,1’- biciclopropril-2-ila	H	H	NMe2	H	H
é NHR3,	X é Br, e o regente cianeto metálico é cianeto de potássio
R2	e!	e!	E6	R7	R8	e!
L
Me	H	H	H	NMe2	H	H
Me	Me	H	H	NMe2	H	H
Me	Et	H	H	NMe2	H	H
Me	n-Pr	H	H	NMe2	H	H
Me	/'-Pr	H	H	NMe2	H	H
Me	n-Bu	H	H	NMe2	H	H
Me	/-Bu	H	H	NMe2	H	H
Me	s-Bu	H	H	NMe2	H	H
Me	f-Bu	H	H	NMe2	H	H
Me	c-Pr	H	H	NMe2	H	H

R1 é NHR3,	X é Br, e o regente	cianeto	metálico	é hexacianoferrato	(II) de
potássio
e!	e!	e!	E6	e!	e!	e!
Me	H	H	H	NMe2	H	H
Me	Me	H	H	NMe2	H	H
Me	Et	H	H	NMe2	H ·	H
Me	n-Pr	H	H	NMe2	H	H
Me	/-Pr	H	H	NMe2	H	H
Me	n-Bu	H	H	NMe2	H	H
Me	/-Bu	H	H	NMe2	H	H
Me	s-Bu	H	H	NMe2	H	H

R¹ é NHR³, X é Br, e o regente cianeto metálico é hexacianoferrato (II) de

potássio e!	e!	e!	E6	eI	e!	e!
Me	í-Bu	H	H	NMe2	H	H
Me	c-Pr	H	H	NMe2	H	H
Me	c-PrCH2	H	H	NMe2	H	H
Me	1-CH3-c-Pr	H	H	NMe2	H	H
Me	2-CH3-c-Pr	H	H	NMe2	H	H
Me	1,1’-biciclopropil-2-ila	H	H	NMe2	H	H
Me	1,1 ’-bicliclopropil-1 -ila	H	H	NMe2	H	H
Me	(1R,2S)-1,1’-	H	H	NMe2	H	H
	biciclopropil-2-ila
R1 é NHR3,	X é Br, e o regente cianeto metálico é cianeto de sódio
EÍ	e!	e!	E6	e!	e!	e!
Me	H	H	H	NEt2	H	H
Me	Me	H	H	NEt2	H	H
Me	Et	H	H	NEt2	H	H
Me	/?-Pr	H	H	NEt2	H	H
Me	/-Pr	H	H	NEt2	H	H
Me	n-Bu	H	H	NEt2	H	H
Me	/-Bu	H	H	NEt2	H	H
Me	s-Bu	H	H	NEt2	H	H

e!	e!	e!	E6	eI	e!	e!
Me	f-Bu	H	H	NEt2	H	H
Me	c-Pr	H	H	NEt2	H	H
Me	c-PrCH2	H	H	NEt2	H	H
Me	1-CH3-c-Pr	H	H	NEt2	H	H
Me	2-CH3-c-Pr	H	H	NEt2	H	H
Me	1,1 ’-biciclopropil-2-ila	H	H	NEt2	H	H
Me	1,1 '-bicliclopropil-1 -ila	H	H	NEt2	H	H
Me	(1R,2S)-1,1’- biciclopropil-2-ila	H	H	NEt2	H	H
é NHR3,	X é Br, e o regente cianeto metálico é cianeto de sódio
R2	e!	e!	E6	eI	R8	R9
					1 '
Me	H	H	H	1 -pirrolidinila	H	H
Me	Me	H	H	1 -pirrolidinila	H	H
Me	Et	H	H	1-pirrolidinila	H	H
Me	n-Pr	H	H	1 -pirrolidinila	H	H
Me	/-Pr	H	H	1 -pirrolidinila	H	H
Me	n-Bu	H	H	1 -pirrolidinila	H	H

R¹ é NHR³, X é Br, e o regente cianeto metálico é cianeto de sódio

e!	e!	e!	E6	eI	e!	e!
Me	/'-Bu	H	H	1-pirrolidinila	H	H
Me	s-Bu	H	H	1 -pirrolidinila	H	H
Me	f-Bu	H	H	1-pirrolidinila	H	H
Me	c-Pr	H	H	1-pirrolidinila	H	H
R1 é NHR3,	X é Br, e o	regente cianeto	metálico é hexacianoferrato	(ll)
potássio
e!	e!	e!	E6	R7	e!	e!
Me	H	H	H	1-pirrolidinila	H	H
Me	Me	H	H	1-pirrolidinila	H	H
Me	Et	H	H	1-pirrolidinila	H	H
Me	n-Pr	H	H	1-pirrolidinila	H	H
Me	/-Pr	H	H	1-pirrolidinila	H	H

e!	e!	e!	E6	e!	e!	e!
Me	n-Bu	H	H	1-pirrolidinila	H	H
Me	/'-Bu	H	H	1-pirrolidinila	H	H
Me	s-Bu	H	H	1-pirrolidinila	H	H
Me	f-Bu	H	H	1 -pirrolidinila	H	H
Me	c-Pr	H	H	1 -pirrolidinila	H	H
é NHR3,	X é Br, e o i	regente cianeto metálico é cianeto de sódio
R2	R3	e!	E6	R7	e!	e!
	—			' 1'
Me	Me	H	H	H	H	H
Me	Me	H	Me	Me	H	H
Me	Me	H	Me	H	H	H
Me	Me	H	Me	H	Me	H
Me	Me	Me	H	H	H	H
Me	Me	Me	Me	H	H	H
Me	Me	Me	H	Me	H	H
Me	Me	Me	H	H	Me	H
Me	Me	Me	H	H	H	Me
Me	Me	H	H	1-piperidinila	H	H
Me	Me	H	H	4-morfolinila	H	H
Me	Me	Et	H	H	H	H
Me	Me	H	Et	H	H	H
Me	Me	H	H	Et	H	H
Me	/-Pr	H	Me	Me	H	H
Me	/-Pr	H	Me	H	H	H

R¹ é NHR³, X é Br, e o regente cianeto metálico é cianeto de sódio

Rj e! E⁶ eL b!

Me /-Pr Η Η Η H

R¹ é NHR³, X é Cl, e o regente cianeto metálico é cianeto de sódio

E_

Me

Me

Me

Me

E_

Me

Me

Me

Me

E_

H

H

H

H

E

H

H

H

H

El

Me

NMe

NEt₂

-pirrolidinila e:

H

H

H

H

H e!

H

H

H

H

	b!	b!	B6	Bl	b!	b!
Me		Me	H	H	H	H	H
Me		Me	H	Me	Me	H	H
Me		Me	H	Me	H	H	H
Me		Me	H	Me	H	Me	H
Me		Me	Me	H	H	H	H
Me		Me	Me	Me	H	H	H
Me		Me	Me	H	Me	H	H
Me		Me	Me	H	H	Me	H
Me		Me	Me	H	H	H	Me
Me		Me	H	H	1-piperidinila	H	H
Me		Me	H	H	4-morfolinila	H	H
Me		Me	Et	H	H	H	H
Me		Me	H	Et	H	H	H
Me		Me	H	H	Et	H	Me
Me		/'-Pr	H	Me	Me	H	H
Me		/-Pr	H	Me	H	H	H
Me		/-Pr	H	H	H	H	H
é NHR3,	Xé Br,	e o	regente cianeto metálico é cianeto de sódio
b!		b!	b!	B6	bI	b!	b!
Cl		Me	H	H	Me	H	H
Cl		Me	H	H	NMe	H	H
Cl		Me	H	H	NEt2	H	H
Cl		Me	H	H	1 -pirrolidinila	H	H
Cl		Me	H	H	H	H	H
Cl		Me	Me	H	Me	H	H
Cl		Me	Me	H	H	H	H
Cl		Me	Me	Et	H	Me	H
é NHR3,	Xé Br,	e o	regente cianeto metálico é cianeto de sódio
b!		b!	b!	B6	bI	b!	b!
Cl		Me	Me	H	H	H	H
Cl		Me	Me	Me	H	H	H
Cl		Me	Me	H	Me	H	H

RÍ	rí	RÍ	R6	rí	rí	rí
Cl	Me	Me	H	H	Me	H
Cl	Me	Me	H	H	H	Me
Cl	Me	H	H	1 -piperidinila	H	H
Cl	Me	H	H	4-morfolinila	H	H
Cl	Me	Et	H	H	H	H
Cl	Me	H	Et	H	H	H
Cl	Me	H	H	Et	H	H
Cl	/-Pr	H	Me	Me	H	H
Cl	/-Pr	H	Me	H	H	H
Cl	/-Pr	H	H	H	H	Me

R¹ é OR⁴, X é Br, e o reagente de cianeto metálico é cianeto de sódio

rí	Rí	EÍ	R6	EÍ	EÍ	EÍ
Me	H	H	H	Me	H	H
Me	Me	H	H	Me	H	H
Me	Et	H	H	Me	H	H
Me	n-Pr	H	H	Me	H	H
Me	/'-Pr	H	H	Me	H	H
Me	n-Bu	H	H	Me	H	H
Me	/-Bu	H	H	Me	H	H
Me	s-Bu	H	H	Me	H	H
Me	f-Bu	H	H	Me	H	H
é OR4, X é Br,	e o reagente de cianeto metálico é cianeto de sódio
R2	RÍ	RÍ	R6	EÍ	R8	EÍ
Cl	H	H	H	Me	H	H
Cl	Me	H	H	Me	H	H
Cl	Et	H	H	Me	H	H
é OR4, X é Br,	e o reagente de cianeto metálico é cianeto de sódio
R2	Rí	EÍ	E6	EÍ	R8	EÍ
Me	H	H	H	1 -pirrolidinila	H	H
Me	Me	H	H	1 -pirrolidinila	H	H

R¹ é OR⁴, X é Br, e o reagente de cianeto metálico é cianeto de sódio rí rí rí r⁶ rí rí rí

Me	Et	H	H	1 -pirrolidinila	H	H
Me	n-Pr	H	H	1 -pirrolidin ila	H	H
Me	/-Pr	H	H	1-pirrolidinila	H	H
Me	H	H	H	NMe2	H	H
Me	Me	H	H	NMe2	H	H
Me	Et	H	H	NMe2	H	H
Me	n-Pr	H	H	NMe2	H	H
Me	/'-Pr	H	H	NMe2	H	H
Me	H	H	H	NEt2	H	H
Me	Me	H	H	NEt2	H	H
Me	Et	H	H	NEt2	H	H
Me	/7-Pr	H	H	NEt2	H	H
Me	/-Pr	H	H	NEt2	H	H
é OR4,	X é Br, e o reagente de cianeto metálico é cianeto de sódio
RÍ	Rí	RÍ	R6	EÍ	RÍ	EÍ
Me	H	H	H	Me	H	H
Me	Me	H	H	H	H	H
Me	Et	H	Me	Me	H	H
Me	n-Pr	H	Me	H	H	H
Me	/'-Pr	H	Me	H	Me	H
Me	H	Me	H	H	H	H
Me	Me	Me	Me	H	H	H
Me	- Et	Me	H '	Me	H	H
Me	n-Pr	Me	H	H	Me	H
Me	/'-Pr	Me	H	H	H	Me
Me	H	H	H	1 -piperidinila	H	H
Me	H	H	H	4-morfolinila	H	H
Me	Me	Et	H	H	H	H
Me	Et	H	Et	H	H	H
Me	n-Pr	H	H	Et	H	H

A Tabela 2 ilustra transformações especificas para preparar compostos de Fórmula 4 a partir dos compostos de Fórmula 2 de acordo com um método da presente invenção. A conversão do composto de Fórmula 1 para o composto de Fórmula 4 pode realizado ser, por exemplo, de acordo com o método do Esquema 6 usando um cloreto sulfonila como, por exemplo, cloreto metanosulfonila na presença de um solvente como, por exemplo, acetonitrila e uma base como, por exemplo, 3-picolina. Para essas transformações, o reagente de cianeto metálico é cianeto de sódio, o reagente de sal de cobre (I) e o reagente de sal de iodeto são iodeto de cobre (I), e o composto de Fórmula

5 é 4-picolina (isto é R⁵, R⁶, R⁸ e R⁹ e H, e R⁷ é metila.

Tabela 2

R² é Me, X é Br, R¹⁴ é H e Z é N.

R² é Cl, X é Br, R¹⁴éHeZéN.

r!	r2	R13
n-Pr	Br	F
/-Pr	Br	F
n-Bu	Br	F
/'-Bu	Br	F
s-Bu	Br	F
f-Bu	Br	F
c-Pr	Br	F
c-PrCH2	Br	F
1-CH3-c-Pr	Br	F

r!	r2	R13
n-Pr	Br	F
/-Pr	Br	F
n-Bu	Br	F
/-Bu	Br	F
s-Bu	Br	F
f-Bu	Br	F
c-Pr	Br	F
c-PrCH2	Br	F
1-CH3-c-Pr	Br	F

R² é Me, X é Br, R¹⁴éHeZéN.

Rj	RZ	R13
2-CH3-c-Pr	Br	F
1’-biciclopropil-2-ila	Br	F
1 ’-bicliclopropil-1 -ila	Br	F
(1R,2S)-1,1’-	Br	F
biciclopropil-2-ila
H	Br	Cl
Me	Br	Cl
Et	Br	Cl
n-Pr	Br	Cl
/-Pr	Br	Cl
n-Bu	Br	Cl
/-Bu	Br	Cl
s-Bu	Br	Cl
f-Bu	Br	Cl
c-Pr	Br	Cl
c-PrCH2	Br	Cl
1-CH3-c-Pr	Br	Cl
2-CH3-c-Pr	Br	Cl

R² é Cl, X é Br, R¹⁴éHeZéN.

Rj	R12	R13
2-CH3-c-Pr	Br	F
1’-biciclopropil-2-ila	Br	F
, 1 ’-bicliclopropil-1 -	Br	F
ila
(1R,2S)-1,1’-	Br	F
biciclopropil-2-ila
H	Br	Cl
Me	Br	Cl
Et	Br	Cl
n-Pr	Br	Cl
/-Pr	Br	Cl
n-Bu	Br	Cl
/-Bu	Br	Cl
s-Bu	Br	Cl
f-Bu	Br	Cl
c-Pr	Br	Cl
c-PrCH2	Br	Cl
1-CH3-c-Pr	Br	Cl
2-CH3-c-Pr	Br	Cl

R² é Cl, X é Br, R¹⁴ é H e Z é N.

R2 é Me, X é Br, R14 r!	é H eZé N. r2	R13
1,1 ’-biciclopropil-2-ila	Br	Cl
1,1 ’-bicliclopropil-1 -ila	Br	Cl
(1R,2S)-1,1’-	Br	Cl
biciclopropil-2-ila
H	Br	Br
Me	Br	Br
Et	Br	Br
n-Pr	Br	Br
/-Pr	Br	Br
n-Bu	Br	Br
/-Bu	Br	Br
s-Bu	Br	Br
f-Bu	Br	Br
c-Pr	Br	Br
c-PrCH2	Br	Br
1-CH3-c-Pr	Br	Br
2-CH3-c-Pr	Br	Br
1,1 ’-biciclopropil-2-ila	Br	Br
1,1 ’-bicliclopropil-1-ila	Br	Br
H	Cl	F
Me	Cl	F
Et	Cl	F
n-Pr	Cl	F
/-Pr	Cl	F
n-Bu	Cl	F
/'-Bu	Cl	F

R² é Me, X é Br, R¹⁴ é H e Z é N.

b!	R12	R13
1,1 ’-biciclopropil-2-ila	Br	Cl
1,1 '-bicliclopropil-1 -	Br	Cl
ila
(1R,2S)-1,1’-	Br	Cl
biciclopropil-2-ila
H	Br	Br
Me	Br	Br
Et	Br	Br
n-Pr	Br	Br
/-Pr	Br	Br
n-Bu	Br	Br
/'-Bu	Br	Br
s-Bu	Br	Br
f-Bu	Br	Br
c-Pr	Br	Br
c-PrCH2	Br	Br
1-CH3-c-Pr	Br	Br
2-CH3-c-Pr	Br	Br
1,1 '-biciclopropil-2-ila	Br	Br
1,1 '-bicliclopropil-1 -	Br	Br
ila
H	Cl	F
Me	Cl	F
Et	Cl	F
n-Pr	Cl	F
/'-Pr	Cl	F
n-Bu	Cl	F
/'-Bu	Cl	F

R² é Cl, X é Br, R¹⁴éHeZéN.

r!		R13
s-Bu	Cl	F

r!	r2	R13
s-Bu	Cl	F

R² é Me, X é Br, R¹⁴ é H e Z é N.

R² é Cl, X é Br, R¹⁴ é H eZé N.

e!	r2	R13
f-Bu	Cl	F
c-Pr	Cl	F
c-PrCH2	Cl	F
1-CH3-c-Pr	Cl	F
2-CH3-c-Pr	Cl	F
,1’-biciclopropil-2-ila	Cl	F
, 1 ’-bicliclopropíl-1 -ila	Cl	F
(1S,2R)-1,1’-	Cl	F
biciclopropil-2-ila
H	Cl	Cl
Me	Cl	Cl
Et	Cl	Cl
n-Pr	Cl	Cl
/-Pr	Cl	Cl
n-Bu	Cl	Cl
/-Bu	Cl	Cl
s-Bu	Cl	Cl
f-Bu	Cl	Cl
c-Pr	Cl	Cl
c-PrCH2	Cl	Cl
1-CH3-c-Pr	Cl	Cl
2-CH3-c-Pr	Cl	Cl
, 1 ’-biciclopropil-2-ila	Cl	Cl
1 ’-bicliclopropil-1-ila	Cl	Cl
(1R,2R)-1,1’-	Cl	Cl
biciclopropil-2-ila
H	Cl	Br
Me	Cl	Br
Et	Cl	Br
n-Pr	Cl	Br

e!	R12	R13
f-Bu	Cl	F
c-Pr	Cl	F
c-PrCH2	Cl	F
1-CH3-c-Pr	Cl	F
2-CH3-c-Pr	Cl	F
1,1 ’-biciclopropil-2-ila	Cl	F
1,1 ’-bicliclopropil-1 -	Cl	F
ila
(1R,2S)-1,1’-	Cl	F
biciclopropil-2-ila
H	Cl	Cl
Me	Cl	Cl
Et	Cl	Cl
r?-Pr	Cl	Cl
/-Pr	Cl	Cl
n-Bu	Cl	Cl
/'-Bu	Cl	Cl
s-Bu	Cl	Cl
f-Bu	Cl	Cl
c-Pr	Cl	Cl
c-PrCH2	Cl	Cl
1-CH3-c-Pr	Cl	Cl
2-CH3-c-Pr	Cl	Cl
1,1 ’-biciclopropil-2-ila	Cl	Cl
1,1 '-bicliclopropil-1-ila	Cl	Cl
(1R,2S)-1,1’-	Cl	Cl
biciclopropil-2-ila
H	Cl	Br
Me	Cl	Br
Et	Cl	Br
n-Pr	Cl	Br

R2 é Me, X é Br, R14éHeZéN.	R2 é Cl, X é Br, R14éHeZéN.
Rj	RÜ	R13	Rj	r2	R13
/-Pr	Cl	Br	/-Pr	Cl	Br
n-Bu	Cl	Br	n-Bu	Cl	Br
/-Bu	Cl	Br	/-Bu	Cl	Br
s-Bu	Cl	Br	s-Bu	Cl	Br
f-Bu	Cl	Br	f-Bu	Cl	Br
c-Pr	Cl	Br	c-Pr	Cl	Br
c-PrCH2	Cl	Br	c-PrCH2	Cl	Br
1-CH3-c-Pr	Cl	Br	1-CH3-c-Pr	Cl	Br
2-CH3-c-Pr	Cl	Br	2-CH3-c-Pr	Cl	Br
1,1 ’-biciclopropil-2-i1a	Cl	Br	1,1 ’-biciclopropil-2-ila	Cl	Br
1,1 ’-bicliclopropil-1 -ila	Cl	Br	1,1 '-bicliclopropil-1 - ila	Cl	Br
H	cf3	F	H	cf3	F
Me	cf3	F	Me	cf3	F
f-Bu	cf3	F	f-Bu	cf3	F
1-CH3-c-Pr	cf3	F	1-CH3-c-Pr	cf3	F
2-CH3-c-Pr	cf3	F	2-CH3-c-Pr	cf3	F
1, T-bicliclopropil-1 -ila	cf3	F	1,1 ’-bicliclopropii-1 - ila	cf3	F
(1f?,2S)-1,T- biciclopropil-2-ila	cf3	F	(1R,2S)-1,1’- bicidopropil-2-ila	cf3	F
H	cf3	Cl	H	cf3	Cl
Me	cf3	Cl	_ Me _	cf3 ..	Cl
f-Bu	cf3	Cl	f-Bu	cf3	Cl
1-CH3-c-Pr	cf3	Cl	1-CH3-c-Pr	cf3	Cl
2-CH3-c-Pr	cf3	Cl	2-CH3-c-Pr	cf3	Cl
1,1 ’-bicliclopropil-2-ila	cf3	Cl	1,1 '-bicliclopropil-2-ila	cf3	Cl
1,1 ’-bicliclopropil-1 -ila	cf3	Cl	1,1'-bicliclopropil-1 - ila	cf3	Cl
H	cf3	Br	H	cf3	Br
Me	cf3	Br	Me	cf3	Br

R2 é Me, X é Br, R14 é H e Z é N.	R2 é Cl, X é Br, R14 é H e Z é N.
b!	R12	R13	b!	R12	R13
f-Bu	cf3	Br	f-Bu	cf3	Br
1-CH3-c-Pr	cf3	Br	1-CH3-c-Pr	cf3	Br
2-CH3-c-Pr	cf3	Br	2-CH3-c-Pr	cf3	Br
1,1 ’-bicliclopropil-2-ila	cf3	Br	1,1'-bicliclopropil-2- ila	cf3	Br
H	och2 cf3	F	H	och2 cf3	F
Me	och2 cf3	F	Me	och2 cf3	F
f-Bu	och2 cf3	F	f-Bu	och2 cf3	F
1,1 ’-bicliclopropil-1 -ila	och2 cf3	F	1,1 ’-bicliclopropil-1 - ila	och2 cf3	F
H	och2 cf3	Cl	H	och2 cf3	Cl
Me	och2 cf3	Cl	Me	och2 cf3	Cl
f-Bu	och2 cf3	Cl	f-Bu	och2 cf3	Cl
1,1 ’-bicliclopropil-1 -ila	och2 cf3	Cl	1,1 ’-biclíclopropil-1 - ila	och2 cf3	Cl
H	och2	Br	H	och2	Br
	cf3			cf3
Me	och2 cf3	Br	Me	och2 cf3	Br
f-Bu	och2 cf3	Br	f-Bu	och2 cf3	Br
1,1 ’-bicliclopropil-1 -ila	och2 cf3	Br	1,1 ’-bicliclopropil-1 - ila	och2 cf3	Br
H	ocf2	F	H	ocf2	F

R² é Me, X é Br, R¹⁴ é H e Z é N.

r!		R13
Me	ocf2 H	F
f-Bu	ocf2 H	F
1,1’-bicliclopropil-1-ila	ocf2 H	F
H	ocf2 H	Cl
Me	ocf2 H	Cl
f-Bu	ocf2 H	Cl
1,1 ’-bicliclopropil-1-ila	ocf2 H	Cl
H	ocf2 H	Br
Me	ocf2 H	Br
f-Bu	ocf2	Br

H

R² é Me, X é Br, R¹⁴ é H e Z é CH.

	r2	R13
H	Br	F
Me	Br	F
f-Bu	Br	F
c-Pr	Br	F
c-PrCH2	Br	F
1,1 ’-biciclopropil-2-ila	Br	F
1, T-bicliclopropil-l-ila	Br	F

R2 é Cl, Xé Br, R14 é H e Z é N	R13
fP	R]2
Me	ocf2 H	F
f-Bu	ocf2 H	F
1,1 ’-bicliclopropil-1 -	ocf2	F
ila	H
H	ocf2 H	Cl
Me	ocf2 H	Cl
f-Bu	ocf2 H	Cl
1,1 ’-bicliclopropil-1 -	ocf2	Cl
ila	H
H	ocf2 H	Br
Me	ocf2 H	Br
f-Bu	ocf2 H	Br

R² é Cl, X é Br, R¹⁴ é H e Z é CH.

R3	R12	R13
H	Br	F
Me	Br	F
f-Bu	Br	F
c-Pr	Br	F
c-PrCH2	Br	F
1,1 ’-biciclopropil-2-ila	Br	F
1,1 ’-bicliclopropil-1 -	Br	F

R2 é Me, X é Br, R14 é H e Zé CH.	R2 é Cl, X é Br, R,4é H eZé CH.
r!		p13	Rj	R12	r2
(1R,2S)-1,1’- biciclopropil-2-ila	Br	F	(1 R,2S)-1,1’- biciclopropil-2-ila	Br	F
(1R,2R)-1,1’- biciclopropil-2-ila	Br	F	(1R,2R)-1,1'- biciclopropil-2-ila	Br	F
H	Br	Cl	H	Br	Cl
Me	Br	Cl	Me	Br	Cl
f-Bu	Br	Cl	f-Bu	Br	Cl
c-Pr	Br	Cl	c-Pr	Br	Cl
c-PrCH2	Br	Cl	c-PrCH2	Br	Cl
1,1 ’-biciclopropil-2-ila	Br	Cl	1,1 ’-biciclopropil-2-ila	Br	Cl
1,1 ’-bicliclopropil-1 -ila	Br	Cl	1,1’-bicliclopropil-1- ila	Br	Cl
H	Br	Br	H	Br	Br
Me	Br	Br	Me	Br	Br
f-Bu	Br	Br	f-Bu	Br	Br
c-Pr	Br	Br	c-Pr	Br	Br
c-PrCH2	Br	Br	c-PrCH2	Br	Br
1,1 ’-biciclopropil-2-ila	Br	Br	1,1 ’-biciclopropil-2-ila	Br	Br
1,1 ’-bicliclopropil-1 -ila	Br	Br	1,1 ’-bicliclopropil-1 - ila	Br	Br
H	Cl	F	H	Cl	F
Me	Cl	F	Me	Cl	F
f-Bu	Cl	F	fcBu -	Cl	F
c-Pr	Cl	F	c-Pr	Cl	F
c-PrCH2	Cl	F	c-PrCH2	Cl	F
1,1 '-biciclopropil-2-ila	Cl	F	1,1 ’-biciclopropil-2-ila	Cl	F
1,1 ’-biclíclopropil-1-ila	Cl	F	1,1 ’-bicliclopropil-1- ila	Cl	F
(1R,2R)-1,1’- biciclopropil-2-ila	Cl	F	(1R,2R)-1,1'- biciclopropil-2-ila	Cl	F
H	Cl	Cl	H	Cl	Cl

R² é Cl, X é Br, R'⁴ é H e Z é CH.

R2 é Me, X é Br, R14	éHeZéCH.
Rj	r2	R13
Me	Cl	Cl
f-Bu	Cl	Cl
c-Pr	Cl	Cl
c-PrCH2	Cl	Cl
1,1 ’-b iciclo propi l-2-ii a	Cl	Cl
1,1 ’-bicliclopropil-1 -ila	Cl	Cl
(1S,2/?)-1,T-	Cl	Cl
biciclopropil-2-ila
H	Cl	Br
Me	Cl	Br
f-Bu	Cl	Br
c-Pr	Cl	Br
c-PrCH2	Cl	Br
1,1 ’-biciclopropi l-2-ila	Cl	Br
1,1 ’-bicliclopropil-1 -ila	Cl	Br
H	cf3	F
Me	cf3	F
f-Bu	cf3	F
c-Pr	cf3	F
2-CH3-c-Pr	cf3	F
1,1’-biciclopropil-2-ila _	çf3	F
H	cf3	Cl
Me	cf3	Cl
f-Bu	cf3	Cl
Me	cf3	Cl
Et	cf3	Br
c-Pr	cf3	Br
c-PrCH2	cf3	Br
1,1 ’-biciclopropil-2-ila	cf3	Br

e!	R12	R13
Me	Cl	Cl
f-Bu	Cl	Cl
c-Pr	Cl	Cl
c-PrCH2	Cl	Cl
1, T-biciclopropil-2-ila	Cl	Cl
1,1 ’-bicliclopropil-1-	Cl	Cl
ila
(1S,2R)-1,T-	Cl	Cl
biciclopropil-2-ila
H	Cl	Br
Me	Cl	Br
f-Bu	Cl	Br
c-Pr	Cl	Br
c-PrCH2	Cl	Br
1,1 ’-biciclopropil-2-ila	Cl	Br
1,1 ’-bicliclopropil-1 -	Cl	Br
ila
H	cf3	F
Me	cf3	F
f-Bu	cf3	F
c-Pr	cf3	F
2-CH3-c-Pr	cf3	F
1,1 ’-biciclopropi l-2-i Ia	cf3	F
H	cf3	Cl
Me	cf3	Cl
f-Bu	cf3	Cl
Me	cf3	Cl
Et	cf3	Br
c-Pr	cf3	Br
c-PrCH2	cf3	Br
1,1 '-biciclopropil-2-ila	cf3	Br

R2 é Me, X é Br, R14	é H eZéCH.	R2 é Cl, X é Br, R14	é H e Z é (	3H.
Rj	r2	r2	Rj	R12	r2
Me	och2 cf3	F	Me	och2 cf3	F
Et	och2 cf3	F	Et	och2 cf3	F
c-Pr	och2 cf3	F	c-Pr	och2 cf3	F
c-PrCH2	och2 cf3	Cl	c-PrCH2	och2 cf3	Cl
1,1 ’-biciclopropil-2-ila	och2 cf3	Cl	1,1 ’-biciclopropil-2-ila	och2 cf3	Cl
Me	och2 cf3	Br	Me	och2 cf3	Br
Et	och2 cf3	Br	Et	och2 cf3	Br
Me	ocf2 H	F	Me	ocf2 H	F
Et	ocf2 H	F	Et	ocf2 H	F
c-Pr	ocf2 H	Cl	c-Pr	ocf2 H	Cl
c-PrCH2	ocf2 H	Cl	c-PrCH2	ocf2 H	Cl
1,1 '-biciclopropil-2-ila	ocf2	Cl	1,1 ’-biciclopropil-2-ila	ocf2	Cl
	H			H
Me	ocf2 H	Br	Me	ocf2 H	Br
Et	ocf2	Br	Et	ocf2	Br

R² é Me, X é Br, R¹⁴éFeZéN.

R²éCI, X é Br, R¹⁴éFeZéN.

Rj	r2	r2
H	Br	F
Me	Br	F
f-Bu	Br	F
c-Pr	Br	F
c-PrCH2	Br	F
1,1 ’-biciclopropil-2-ila	Br	F
1,1’-bicliclopropil-1-ila	Br	F
H	Br	Cl
Me	Br	Cl
f-Bu	Br	Cl
c-Pr	Br	Cl
c-PrCH2	Br	Cl
1,1 ’-bicliclopropil-1 -ila	Br	Cl
H	Br	Br
Me	Br	Br
f-Bu	Br	Br
c-Pr	Br	Br
c-PrCH2	Br	Br
1,1 ’-bicliclopropil-1 -ila	Br	Br

(1R,2S)-1,1’- __	Br .	Br
biciclopropil-2-ila
H	Cl	F
Me	Cl	F
f-Bu	Cl	F
c-Pr	Cl	F
c-PrCH2	Cl	F
1,1 ’-biciclopropil-2-ila	Cl	F

b!	bT	R13
H	Br	F
Me	Br	F
f-Bu	Br	F
c-Pr	Br	F
c-PrCH2	Br	F
1 ’-biciclopropil-2-ila	Br	F
1,1 ’-bicliclopropil-1 -	Br	F
ila
H	Br	Cl
Me	Br	Cl
f-Bu	Br	Cl
c-Pr	Br	Cl
c-PrCH2	Br	Cl
1,1 ’-bicliclopropil-1 -	Br	Cl
ila
H	Br	Br
Me	Br	Br
f-Bu	Br	Br
c-Pr	Br	Br
c-PrCH2	Br	Br
1,1 ’-bicliclopropil-1 -	Br	Br
ila
(1R,2S)-1,T-	. . . Br	Br
biciclopropil-2-ila
H	Cl	F
Me	Cl	F
f-Bu	Cl	F
c-Pr	Cl	F
c-PrCH2	Cl	F
,1’-biciclopropil-2-ila	Cl	F

R2 é Me, X é Br, R14	éFeZéN.	R2 é Cl, Xé Br, R'4	éFeZéN.
	R12	R13		R12	R13
Me	Cl	Cl	Me	Cl	Cl
f-Bu	Cl	Cl	f-Bu	Cl	Cl
c-Pr	Cl	Cl	c-Pr	Cl	Cl
c-PrCH2	Cl	Cl	c-PrCH2	Cl	Cl
1,1 '-bicliclopropil-1 -ila	Cl	Cl	1,1 '-bicliclopropil-1 - ila	Cl	Cl
H	Cl	Br	H	Cl	Br
Me	Cl	Br	Me	Cl	Br
f-Bu	Cl	Br	f-Bu	Cl	Br
c-Pr	Cl	Br	c-Pr	Cl	Br
c-PrCH2	Cl	Br	c-PrCH2	Cl	Br
1,1 ’-biciclopropil-2-ila	Cl	Br	1,1 ’-biciclopropil-2-ila	Cl	Br
1,1 '-bicliclopropil-1 -ila	Cl	Br	1,1 '-bicliclopropil-1 - ila	Cl	Br
H	cf3	F	H	cf3	F
Me	cf3	F	Me	cf3	F
f-Bu	cf3	F	f-Bu	cf3	F
2-CH3-c-Pr	cf3	F	2-CH3-c-Pr	cf3	F
1,1 ’-biciclopropil-2-ila	cf3	F	1,1 ’-biciclopropil-2-ila	cf3	F
H	cf3	Cl	H	cf3	Cl
Me	cf3	Cl	Me	cf3	Cl
f-Bu	cf3	Cl	f-Bu	cf3	Cl
Me	cf3	Br	_ Me -	cf3	Br-
Et	cf3	Br	Et	cf3	Br
c-Pr	cf3	Br	c-Pr	cf3	Br
c-PrCH2	cf3	Br	c-PrCH2	cf3	Br
1, T-biciclopropil-2-ila	cf3	Br	1,1 ’-biciclopropil-2-ila	cf3	Br
Me	och2 cf3	F	Me	och2 cf3	F
Et	och2 cf3	F	Et	och2 cf3	F

R2 é Me, X é Br, R14 é F e Z é N.	R2 é Cl, X é Br, R14 é F e Z é N.
RÍ	RÍÍ	R13	RÍ	RÍÍ	R13
c-Pr	och2 cf3	Cl	c-Pr	OCH2 cf3	Cl
c-PrCH2	och2 cf3	Cl	c-PrCH2	och2 cf3	Cl
1,1’-biciclopropil-1-ila	och2 cf3	Cl	1,1 ’-biciclopropil-1 -ila	och2 cf3	Cl
Me	och2 cf3	Br	Me	och2 cf3	Br
Et	och2 cf3	Br	Et	och2 cf3	Br
Me	ocf2 H	F	Me	ocf2 H	F
Et	ocf2 H	F	Et	ocf2 H	F
c-Pr	ocf2 H	Cl	c-Pr	ocf2 H	Cl
c-PrCH2	ocf2 H	Cl	c-PrCH2	ocf2 H	Cl
1,1 ’-biciclopropil-1-ila	ocf2 H	Cl	1,1 ’-biciclopropil-1 -ila	ocf2 H	Cl
Me	ocf2 H	Br	Me	ocf2 H	Br
Et	ocf2 H	Br	Et	ocf2 H	Br
R2 é Me, X é Br, R14	éCleZé N		R2 é Cl, X é Br, R14	éCleZéN.
RÍ	R12	RÍÍ	RÍ	RÍÍ	RÍÍ
H	Br	F	H	Br	F
Me	Br	F	Me	Br	F
f-Bu	Br	F	f-Bu	Br	F
c-Pr	Br	F	c-Pr	Br	F

R²éMe, X é Br, R¹⁴éCleZéN.

R²éCI, XéBr, R¹⁴éCleZéN.

Rj	R12	r2
c-PrCH2	Br	F
1,1 ’-biciclopropil-2-ila	Br	F
1,1 ’-bicliclopropil-1 -ila	Br	F
H	Br	Cl
Me	Br	Cl
f-Bu	Br	Cl
c-Pr	Br	Cl
c-PrCH2	Br	Cl
1,1 '-biciclopropil-2-ila	Br	Cl
(1R,2S)-1,1’-	Br	Cl
biciclopropil-2-ila
H	Br	Br
Me	Br	Br
f-Bu	Br	Br
c-Pr	Br	Br
c-PrCH2	Br	Br
1,1’-biciclopropil-1 -ila	Br	Br
(1R,2R)-1,1’-	Br	Br
biciclopropil-2-ila
H	Cl	F
Me	Cl	F
f-Bu	Çl_	F
c-Pr	Cl	F
c-PrCH2	Cl	F
1,1 ’-biciclopropil-2-ila	Cl	F
H	Cl	Cl
Me	Cl	Cl
f-Bu	Cl	Cl
c-Pr	Cl	Cl
c-PrCH2	Cl	Cl

e!	R12	r2
c-PrCH2	Br	F
1,1 '-biciclopropil-2-ila	Br	F
1,1 ’-bicliclopropil-1 -	Br	F
ila
H	Br	Cl
Me	Br	Cl
f-Bu	Br	Cl
c-Pr	Br	Cl
c-PrCH2	Br	Cl
1,1 ’-biciclopropil-2-il a	Br	Cl
(1R,2S)-1,T-	Br	Cl
biciclopropil-2-ila
H	Br	Br
Me	Br	Br
f-Bu	Br	Br
c-Pr	Br	Br
c-PrCH2	Br	Br
1,1’-biciclopropil-1-ila	Br	Br
(1R,2R)-1,T-	Br	Br
biciclopropil-2-ila
H	Cl	F
Me	Cl	F
f-Bu _	Cl	... F_
c-Pr	Cl	F
c-PrCH2	Cl	F
1,1 ’-biciclopropil-2-ila	Cl	F
H	Cl	Cl
Me	Cl	Cl
f-Bu	Cl	Cl
c-Pr	Cl	Cl
c-PrCH2	Cl	Cl

R²éMe, X é Br, R¹⁴éCleZéN.

RÍ	R12	R13
1,1 ’-biciclopropil-2-ila	Cl	Cl
1,1 ’-bicliclopropil-1 -ila	Cl	Cl
H	Cl	Br
Me	Cl	Br
f-Bu	Cl	Br
c-Pr	Cl	Br
c-PrCH2	Cl	Br
1,1 ’-biciclopropil-2-ila	Cl	Br
1,1 ’-bicliclopropil-1 -ila	Cl	Br
H	cf3	F
Me	cf3	F
f-Bu	cf3	F
2-CH3-c-Pr	cf3	F
1,1 ’-biciclopropil-2-ila	cf3	F
1,1 ’-bicliclopropil-1 -ila	cf3	F
H	cf3	Cl
Me	cf3	Cl
f-Bu	cf3	Cl
Me	cf3	Br
Et	cf3	Br
c-Pr	cf3	Br
c-PrCH2	cf3	Br
1,1 ’-biciclopropil-2-ila	cf3	Br
Me	och2 cf3	F
Et	och2 cf3	F
c-Pr	och2 cf3	Cl

R² é Cl, Xé Br, R¹⁴ é Cl e Z é N.

RÍ	R12	R13
1,1 ’-biciclopropil-2-ila	Cl	Cl
1,1 ’-bicliclopropil-1 -	Cl	C!
ila
H	Cl	Br
Me	Cl	Br
f-Bu	Cl	Br
c-Pr	Cl	Br
c-PrCH2	Cl	Br
1,1 ’-biciclopropil-2-ila	Cl	Br
1,1 ’-bicliclopropil-1 -	Cl	Br
ila
H	cf3	F
Me	cf3	F
f-Bu	cf3	F
2-CH3-c-Pr	cf3	F
1,1 ’-biciclopropil-2-ila	cf3	F
1,1 ’-bicliclopropil-1 -ila	cf3	F
H	cf3	Cl
Me	cf3	Cl
f-Bu	cf3	Cl
Me	cf3	Br
Et	cf3	Br
c-Pr	cf3	Br
c-PrCH2	cf3	Br
1,1 ’-biciclopropil-2-ila	cf3	Br
Me	och2 cf3	F
Et	och2 cf3	F
c-Pr	och2 cf3	Cl

R2 é Me, X é Br, R14 é Cl e Z é N.	R2 é Cl, X é Br, R14éCleZéN.
r!	rL	r2	e!	R12	R13
c-PrCH2	och2 cf3	Cl	c-PrCH2	och2 cf3	Cl
1,1 ’-biciclopropil-1 -ila	och2 cf3	Cl	1,1 ’-biciclopropil-1 -ila	och2 cf3	Cl
Me	och2 cf3	Br	Me	och2 cf3	Br
Et	och2 cf3	Br	Et	och2 cf3	Br
Me	ocf2 H	F	Me	ocf2 H	F
Et	ocf2 H	F	Et	ocf2 H	F
c-Pr	ocf2 H	Cl	c-Pr	ocf2 H	Cl
c-PrCH2	ocf2 H	Cl	c-PrCH2	ocf2 H	Cl
1,1’-biciclopropil-2-ila	ocf2 H	F	1,1 ’-biciclopropil-2-ila	ocf2 H	F
Me	ocf2 H	Br	Me	ocf2 H	Br
Et	ocf2 H	Br	Et	ocf2 H	Br 1
R2 é Me, X é Cl, R14	é H eZé N.		R2éMe, XéCI, R14éHeZéN.
r2	r2	r2	e!	eL	e2
H	Br	F	H	Br	Ci
Me	Br	F	Me	Br	Cl
Et	Br	F	Et	Br	Cl
n-Pr	Br	F	n-Pr	Br	Cl
/-Pr	Br	F	/-Pr	Br	ci |
n-Bu	Br	F	n-Bu	Br	Cl

R2 é Me, XéCI, R14 é H e Z é N.	R2 é Me, XéCI, R,4éHeZéN.
r!		R13	R3	R12	R13
/'-Bu	Br	F	/-Bu	Br	Cl
s-Bu	Br	F	s-Bu	Br	Cl
f-Bu	Br	F	f-Bu	Br	Cl
c-Pr	Br	F	c-Pr	Br	Cl
c-PrCH2	Br	F	c-PrCH2	Br	Cl
1-CH3-c-Pr	Br	F	1-CH3-c-Pr	Br	Cl
2-CH3-c-Pr	Br	F	2-CH3-c-Pr	Br	Cl
1,1 ’-biciclopropil-2-ila	Br	F	1,1 ’-biciclopropil-2-ila	Br	Cl
1,1 ’-bicliclopropil-1 -ila	Br	F	1,1 ’-bicliclopropil-1- ila	Br	Cl
(1 R,2S)-1,1 biciclopropil-2-ila	Br	F	(1 R,2R)-1,1’- biciclopropil-2-ila	Br	Cl
H	Br	Br	H	Cl	Cl
Me	Br	Br	Me	Cl	F
Et	Br	Br	Et	Cl	F
n-Pr	Br	Br	n-Pr	Cl	F
/'-Pr	Br	Br	/'-Pr	Cl	F
n-Bu	Br	Br	n-Bu	Cl	F
/'-Bu	Br	Br	/'-Bu	Cl	F
s-Bu	Br	Br	s-Bu	Cl	F
f-Bu	Br	Br	f-Bu	Cl	F
c-Pr	Br	Br	c-Pr	Cl	F
c-PrCH2	Br	Br	c-PrCHz	Cl	F
1-CH3-c-Pr	Br	Br	1-CH3-c-Pr	Cl	F
2-CH3-c-Pr	Br	Br	2-CH3-c-Pr	Cl	F
1,1 ’-biciclopropil-2-ila	Br	Br	1,1 ’-biciclopropil-2-ila	Cl	F
1,1 ’-bicliclopropil-1 -ila	Br	Br	1,1 ’-bicliclopropil-1 - ila	Cl	F
(1S,2R)-1,T- biciclopropil-2-ila	Br	Br	(1S,2R)-1,1'- biciclopropil-2-ila	Cl	F
H	Cl	Cl	H	Cl	Br

R2éMe, XéCI, R14 é H e Z é N.	r2
r!	R12
Me	Cl	Cl
Et	Cl	Cl
n-Pr	Cl	Cl
/-Pr	Cl	Cl
n-Bu	Cl	Cl
/'-Bu	Cl	Cl
s-Bu	Cl	Cl
f-Bu	Cl	Cl
c-Pr	Cl	Cl
c-PrCH2	Cl	Cl
1-CH3-c-Pr	Cl	Cl
2-CH3-c-Pr	Cl	Cl
,1’-biciclopropil-2-ila	Cl	Cl
1 ’-bicliclopropil-1 -ila	Cl	Cl
(1R,2R)-1,1 '- biciclopropil-2-ila	Cl	Cl
H	cf3	F
Me	cf3	F
f-Bu	cf3	F
1-CH3-c-Pr	cf3	F
2-CH3-c-Pr	cf3	F
1 '-biciclopropil-1 -ila	cf3	F
1’-bicliclopropil-2-ila	cf3	F
H	cf3	Br
Me	cf3	Br
f-Bu	cf3	Br

R²éMe, XéCI, R¹⁴éHeZéN.

e!	R12	p13
Me	Cl	Br
Et	Cl	Br
n-Pr	Cl	Br
/-Pr	Cl	Br
n-Bu	Cl	Br
/-Bu	Cl	Br
s-Bu	Cl	Br
f-Bu	Cl	Br
c-Pr	Cl	Br
c-PrCH2	Cl	Br
1-CH3-c-Pr	Cl	Br
2-CH3-c-Pr	Cl	Br
1,1 ’-biciclopropil-2-ila	Cl	Br
1,1 ’-bicliclopropil-1 -	Cl	Br
ila
(1R,2R)-1,1’-	Cl	Br
biciclopropil-2-ila
H	cf3	Cl
Me	cf3	Cl
f-Bu	cf3	Cl
1-CH3-c-Pr	cf3	Cl
2-CH3-c-Pr	cf3	Cl
1,1 '-biciclopropil-2-ila _	cf3	Cl
1,1 ’-bicliclopropil-1 -	cf3	Cl
ila
H	och2 cf3	F
Me	och2 cf3	F
f-Bu	och2 cf3	F

R2 é Me, X é Cl, R14éHeZéN.	R2éMe, XéCI, R,4éHeZéN.
R?		R13	e!	R12	R13
1-CH3-c-Pr	cf3	Br	1-CH3-c-Pr	och2 cf3	F
2-CH3-c-Pr	cf3	Br	1,1 ’-biciclopropil-1 -ila	och2 cf3	F
1,1 ’-biciclopropil-1 -ila	cf3	Br	H	och2 cf3	Cl
H	ocf2 H	F	Me	och2 cf3	Cl
Me	ocf2 H	F	f-Bu	och2 cf3	Cl
f-Bu	ocf2 H	F	2-CH3-c-Pr	och2 cf3	Cl
1,1 '-biciclopropil-1 -ila	ocf2 H	F	1,1 ’-biciclopropil-1 -ila	och2 cf3	Cl
H	ocf2 H	Cl	H	och2 cf3	Br
Me	ocf2 H	Cl	Me	och2 cf3	Br
f-Bu	ocf2 H	Cl	f-Bu	och2 cf3	Br
1,1 ’-biciclopropil-2-ila	ocf2 H	Cl	1-CH3-c-Pr	och2 cf3	Br
H	ocf2 H	Br	1,1 ’-biciclopropil-2-ila	och2 cf3	Br
Me	ocf2 H	Br	f-Bu	och2 cf3	Br
R2 é Me, XéCI, R14	éHeZéCH		R2 é Me, XéCI, R14	éHeZéCH.
R/	r2	R13	b!	R12	r2
H	Br	F	H	Br	Cl
Me	Br	F	Me	Br	Cl

R² é Me, X é Cl, R¹⁴ é H e Z é CH.

r!	R12	R13
f-Bu	Br	F
c-Pr	Br	F
c-PrCH2	Br	F
1,1’-biciclopropil-2-ila	Br	F
1,1 '-bicliclopropil-1 -ila	Br	F
(1R,2S)-1,1’-	Br	F
biciclopropil-2-ila
(1 R,2R)-1,1	Br	F
biciclopropil-2-ila
H	Br	Br
Me	Br	Br
f-Bu	Br	Br
c-Pr	Br	Br
C-PrCH2	Br	Br
1,1 ’-biciclopropil-2-ila	Br	Br
1,1 ’-bícliclopropil-1 -ila	Br	Br
(1R,2R)-1,1’-	Br	Br
biciclopropil-2-ila
H	Cl	Cl
Me	Cl	Cl
f-Bu	Cl	Cl
c-Pr	Cl	Cl
c-PrCH2	Cl	Cl
1,1 ’-biciclopropil-2-ila	Cl	Cl
1,1 ’-bicliclopropil-1 -ila	Cl	Cl
(1 S,2R)-1,1’-	Cl	Cl
biciclopropil-2-ila
H	cf3	F

R2 é Me, X é Cl, R14 é H e Z é CH.
e!	El!	r2
f-Bu	Br	Cl
c-Pr	Br	Cl
c-PrCH2	Br	Cl
1,1 ’-biciclopropil-2-ila	Br	Cl
1,1 '-bicliclopropil-1 -	Br	Cl
ila
(1R,2S)-1,1’-	Br	Cl
biciclopropil-2-ila
(1R,2R)-1,T-	Br	Cl
biciclopropil-2-ila
H	Cl	F
Me	Cl	F
f-Bu	Cl	F
c-Pr	Cl	F
c-PrCH2	Cl	F
1,1 ’-biciclopropil-2-ila	Cl	F
1,1'-bicliclopropil-1-	Cl	F
ila
(1R,2R)-1,1’-	Cl	F
biciclopropil-2-ila
H	Cl	Br
Me	Cl	Br
í-Bu	Cl	Br
c-Pr	Cl	Br
c-PrCH2	Cl	Br
1,1 ’-biciclopropil-2-ila	Cl	Br
1,1'-bicliclopropil-1-	Cl	Br
ila
(1S,2R)-1,T-	Cl	Br
biciclopropil-2-ila
H	CF3	Cl

R2 é Me, X é Cl, R14	é HeZéCH.	R2éMe, XéCI, R14	é H e Z é CH.
R^	r2	R13	r!	Ri!	R13
Me	cf3	F	Me	cf3	Cl
f-Bu	cf3	F	f-Bu	cf3	Cl
2-CH3-c-Pr	cf3	F	Me	cf3	Cl
1,1’-biciclopropil-2-ila	cf3	F	Et	cf3	Br
Me	och2 cf3	F	c-Pr	cf3	Br
Et	och2 cf3	F	c-PrCH2	cf3	Br
c-Pr	och2 cf3	F	1,1 ’-bicliclopropíl-1 - ila	cf3	Br
Me	och2 cf3	Cl	Me	ocf2 H	F
c-PrCH2	och2 cf3	Cl	Et	ocf2 H	F
1,1'-bicliclopropil-1-ila	och2 cf3	Cl	c-Pr	ocf2 H	Cl
Me	och2 cf3	Br	c-PrCH2	ocf2 H	Cl
Et	och2 cf3	Br	1,1 ’-bicliclopropil-1 - ila	ocf2 H	Cl
Et	och2 cf3	Br	Me	ocf2 H	Br
c-Pr	och2 cf3	Br	Et	ocf2 H	Br
R2éMe, XéCI, R14	é F e Z é N.		R2éMe, XéCI, R14 é F e Z é N.
e!	R12	R13	e!	EÜ	e2
H	Br	F	H	Br	Cl
Me	Br	F	Me	Br	Cl
f-Bu	Br	F	f-Bu	Br	Cl
c-Pr	Br	F	c-Pr	Br	Cl

R² é Me, XéCI, R¹⁴ é F e Z é N.

r!	R12	R13
c-PrCH2	Br	F
1,1’-biciclopropil-2-ila	Br	F
1,1’-bicliclopropil-1-ila	Br	F
H	Br	Br
Me	Br	Br
f-Bu	Br	Br
c-Pr	Br	Br
c-PrCH2	Br	Br
1,1 ’-biciclopropil-2-ila	Br	Br
(1R,2S)-1,1’-	Br	Br
biciclopropil-2-ila
H	Cl	Cl
Me	Cl	Cl
f-Bu	Cl	Cl
c-Pr	Cl	Cl
c-PrCH2	Cl	Cl
1,1 ’-biciclopropil-2-ila	Cl	Cl
1,1 ’-bicliclopropil-1 -ila	Cl	Cl
H	cf3	F
Me	cf3	F
f-Bu	cf3	F
2-CH3-c-Pr	cf3	F
1,1 ’-biciclopropil-2-ila	cf3	F
H	cf3	Cl

R²éMe, XéCI, R^l4éFeZéN

Rj	R12	R13
c-PrCH2	Br	Cl
T-biciclopropil-2-ila	Br	Cl
, 1 ’-bicliclopropil-1 -	Br	Cl
ila
H	Cl	F
Me	Cl	F
f-Bu	Cl	F
c-Pr	Cl	F
c-PrCH2	Cl	F
T-biciclopropil-1-ila	Cl	F
(1R,2S)-1,1’-	Cl	F
biciclopropil-2-ila
H	Cl	Br
Me	Cl	Br
f-Bu	Cl	Br
c-Pr	Cl	Br
c-PrCH2	Cl	Br
1’-biciclopropil-2-ila	Cl	Br
, 1 ’-bicliclopropil-1-ila	Cl	Br
Me	och2 cf3	F
Et	och2	F
	cf3	-
c-Pr	och2 cf3	Cl
c-PrCH2	och2 cf3	Cl
1 ’-biciclopropil-1 -ila	och2 cf3	Cl
Me	och2 cf3	Br

R2 é Me, XéCI, R14éFeZéN.	R2éMe, XéCI, R,4éFeZéN.
R3	R12	R13	b!	r2	R13
Me	cf3	Cl	Et	och2 cf3	Br
f-Bu	cf3	Cl	Me	ocf2 H	F
c-Pr	cf3	Cl	Et	ocf2 H	F
Me	cf3	Br	c-Pr	ocf2 H	Cl
Et	cf3	Br	c-PrCH2	ocf2 H	Cl
c-Pr	cf3	Br	1,1 ’-biciclopropil-2-ila	ocf2 H	Cl
c-PrCH2	cf3	Br	Me	ocf2 H	Br
1,1 ’-biciclopropil-1 -ila	cf3	Br	Et	ocf2 H	Br

R2éMe, XéCI, R14éCleZéN.	R2 é Me, XéCI, R14éCleZéN.
b!	b2	R13	b!	Bl!	p13
H	Br	F	H	Br	Cl
Me	Br	F	Me	Br	Cl
f-Bu	Br	F	f-Bu	Br	Cl
c-Pr	Br	F	c-Pr	Br	Cl
c-PrCH2	Br	F	c-PrCH2	Br	Cl
1,1 ’-biciclopropil-2-ila	Br	F	1,1 ’-biciclopropil-2-ila	Br	Cl
1,1 ’-bicliclopropil-1-ila	Br	F	(1R,2S)-1,1’-	Br	Cl
			biciclopropil-2-ila
H	Br	Br	H	Cl	F
Me	Br	Br	Me	Cl	F
f-Bu	Br	Br	f-Bu	Cl	F
c-Pr	Br	Br	c-Pr	Cl	F

R2 é Me, XéCI, R14éCleZéN.	R2éMe, XéCI, R14éCleZéN.
s!	R^	R13	Rj	R12	R13
c-PrCH2	Br	Br	c-PrCH2	Cl	F
1,1 ’-bicliclopropil-1 -ila	Br	Br	1,1 ’-bicliclopropil-2- ila	Cl	F
(1 R,2R)-1,1 biciclopropil-2-ila	Br	Br	(1R,2R)-1,1’- biciclopropil-2-ila	Cl	F
H	Cl	Br	H	Cl	Cl
Me	Cl	Br	Me	Cl	Cl
f-Bu	Cl	Br	f-Bu	Cl	Cl
c-Pr	Cl	Br	c-Pr	Cl	Cl
c-PrCH2	Cl	Br	c-PrCH2	Cl	Cl
1,1 ’-biciclopropil-2-ila	Cl	Br	1,1 ’-biciclopropil-2-ila	Cl	Cl
1,1 ’-bicliclopropil-1 -ila	Cl	Br	1,1 ’-bicliclopropil-1 - ila	Cl	Cl
H	cf3	F	Me	OCH2 cf3	F
Me	cf3	F	Et	och2 cf3	F
f-Bu	cf3	F	c-Pr	och2 cf3	Cl
2-CH3-c-Pr	cf3	F	c-PrCH2	och2 cf3	Cl
1,1 ’-biciclopropil-2-ila	cf3	F	1,1 ’-biciclopropil-1 -ila	och2 CF3 -	Cl
1,1 ’-bicliclopropil-1 -ila	cf3	F	Me	och2 cf3	Br
H	cf3	Cl	Et	och2 cf3	Br
Me	cf3	Cl	Me	ocf2 H	F
f-Bu	cf3	Cl	Et	ocf2	F

1,1 ’-biciclopropil-1-ila

R² é Me, XéCI, R¹⁴ é Cl e Z é N.

RÍ RÍÍ RÍÍ

Me CF₃ Br

Et CF₃ Br c-Pr CF₃ Br c-PrCH₂ CF₃ Br

CF₃ Br

R²éMe, XéCI, R¹⁴ éCleZéN.

RÍ	RÍÍ	R13
c-Pr	ocf2 H	Cl
c-PrCH2	ocf2 H	Cl
biciclopropil-2-ila	ocf2 H	F
Me	ocf2 H	Br
Et	ocf2	Br

Claims (19)

1. Reivindicações

   1. MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO de Fórmula 1:

   em que

   R¹ é NHR³ ou OR⁴;

   R² é CH₃ ou Cl;

   R³ é H, C1-C4 alquila, ciclopropila, ciclopropilciclopropila, ciclopropilmetila ou metilciclopropila; e

   R⁴ é H ou C1-C4 alquila;

   caracterizado pelo fato de que compreende colocar em contato em que X é Br ou Cl;

   com (2) um reagente de cianeto metálico, (3) um reagente de sal de cobre (I), (4) um reagente de sal de iodeto e (5) pelo menos um composto de Fórmula 3:

   N em que R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ e R⁹ é independentemente H, CÓ-C12 alquila, Ci-C₆ alcóxi ou NR¹⁰R¹¹; e cada R¹⁰e R¹¹ é independentemente H ou Ci-C₆ alquila; ou um par de R¹⁰ e R¹¹ ligados ao mesmo nitrogênio são tomados em conjunto como

   -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH₂CH2-, -CH2(CH₂)₃CH2-, CH2CH2OCH2CH2-, -CH₂CH2N(R¹⁶)CH₂CH2- ou -CH₂CH2S(O)nCH₂CH2-, cada um opcionalmente substituído por até 4 substituintes independentemente selecionados a partir de C1-C4 alquila;

   cada R¹⁶ é independentemente H ou Ci-C₁₂ alquila; e cada n é independentemente 0,1 ou 2; desde que, quando X é Cl, então R² é metila.
2. 2. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o reagente de sal de cobre (I) e o reagente de sal de iodeto compreendem iodeto de cobre (I).
3. 3. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um composto de Fórmula 3 compreende um ou mais compostos selecionados a partir do grupo que consiste em piridina, 3picolina, 4- picolina, 4-etilpiridina, 4-ferc-butilpiridina, 3,4-lutidina, 3,5-lutidina, 4metoxipiridina, 4-(dimetilamino)piridina, 4-(dietilamino)piridina, 4pirrolidinopiridina e 4-morfolinopiridina.
4. 4. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um composto de Fórmula 3 compreende um ou mais compostos selecionados a partir do grupo que consiste em piridina, 4picolina, 3-picolina, 3,4-lutidina, 3,5-lutidina e N,N-dimetil-4-piridinamina.
5. 5. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um composto de Fórmula 3 compreende 4picolina.

   ü'
6. 6. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula 2, o reagente de cianeto metálico, o reagente de sal de cobre (I), o reagente de sal de iodeto e o pelo menos um composto de Fórmula 3 são colocados em contato na presença de um solvente

   5 orgânico adequado; e em que a proporção molar do componente de Fórmula 3 para o componente reagente de sal de cobre (I) está entre cerca de 1:1 e cerca de 1:3.
7. 7. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula 2 é colocado em contato com um

   10 solvente orgânico adequado para formar uma mistura, e então o reagente de cianeto metálico, o reagente de sal de cobre (I), o reagente de sal de iodeto e o pelo menos um composto de Fórmula 3 são sequencialmente adicionados à mistura.
8. 8. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado

   15 pelo fato de que um composto de Fórmula 2, o reagente de cianeto metálico, o reagente de sal de cobre (I), o reagente de sal de iodeto e o pelo menos um composto de Fórmula 3 são colocados em contato na presença de um solvente orgânico adequado para formar uma mistura, e a pressão acima da mistura é aumentada acima da pressão atmosférica e a temperatura da mistura é

   20 aumentada acima do ponto de ebulição normal do solvente.
9. 9. MÉTODO, de acordo com uma das reivindicações 6 a 8, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico adequado compreende um ou mais solventes selecionados a partir do grupo que consiste em xilenos, tolueno, clorobenzeno, anisol, 1,2,4-trimetilbenzeno, 1,3,5-trimetilbenzeno,

   25 etilbenzeno, (l-metiletil)benzeno e 1-metilnaftaleno.
10. 10. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico adequado compreende um ou mais solventes selecionados a partir do grupo que consiste em xilenos, tolueno, anisol, 1,2,4-trimetilbenzeno, 1,3,5-trimetilbenzeno e 1-metilnaftaleno.
11. 11. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico adequado compreende xilenos, tolueno ou anisol.
12. 12. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o reagente de cianeto metálico compreende um ou mais compostos selecionados a partir do grupo que consiste em cianetos de metal alcalino e hexacianoferratos (II) de metal alcalino.
13. 13. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o reagente de cianeto metálico compreende um ou mais compostos selecionados a partir do grupo que consiste em cianeto de sódio, cianeto de potássio, hexacianoferratos (II) de sódio e hexacianoferratos (II) de potássio.
14. 14. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o cianeto metálico compreende cianeto de sódio.
15. 15. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é Br e o composto de Fórmula 1 é preparado como um sólido compreendendo: colocar em contato um composto de Fórmula 2 com um solvente orgânico adequado para formar uma mistura, e então adicionar, em sequência, o reagente de cianeto metálico, o reagente de sal de cobre (I), o reagente de sal iodeto e o composto ou compostos de Fórmula 3, mantendo a temperatura da mistura entre cerca de 145 e 180°C por cerca de 6 a 12 horas, resfriando a mistura entre cerca de 0 e 50°C, adicionando água à mistura, opcionalmente agitando por cerca de 1 a cerca de 2 horas, e então recuperando da mistura um composto de Fórmula 1 como um sólido.
16. 16. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1 ou 15, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula 1 é 2-amino-5-ciano5

    N,3-dimetilbenzamida,
17. 17. MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO de Fórmula 4:

    em que

    5 R²éCH₃ouCI;

    R³ é H, C1-C4 alquila, ciclopropila, ciclopropilciclopropila, ciclopropilmetila ou metilciclopropila;

    Zé CR¹⁵ ou N;

    R¹² é Cl, Br, CF₃, OCF₂H ou OCH₂F₃;

    10 R¹³ é F, Cl ou Br;

    R¹⁴é H, F ou Cl; e R¹⁵é H, F, Cl ou Br;

    caracterizado pelo fato de que utiliza um composto de Fórmula 1:

    em que

    R¹ é NHR³ ou OR⁴; e R⁴ é H ou C1-C4 alquila;

    em que compreende preparar o dito composto de Fórmula 1 pelo método conforme definido na reivindicação 1.

    5
18. 18. MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO de Fórmula 4:

    em que

    R² é CH₃ ou Cl;

    R³ é H, C1-C4 alquila, ciclopropila, ciclopropilciclopropila, 10 ciclopropilmetila ou metilciclopropila;

    Zé CR¹⁵ ou N;

    R¹² é Cl, Br, CF₃, OCF₂H ou OCH₂CF₃;

    R₁₃ é F, Cl ou Br;

    R¹⁴ é H, F, ou Cl; e

    15 R¹⁵éH, F, Ciou Br;

    caracterizado pelo fato de que utiliza um composto de Fórmula 1:

    JL <.

    em que

    R¹ é NHR³ ou OR⁴; e R⁴ é H ou C1-C4 alquila;

    em que usa como dito composto de Fórmula 1 um composto de 5 Fórmula 1 preparado pelo método conforme definido na reivindicação 1.
19. 19. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que R² é CH3, R³ é CH3, R¹² é Br, R¹³ é Cl, R¹⁴ é H, eZéN.