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BRPI0814529B1 - Derivados de 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil como antagonistas de alfa2c para uso no tratamento de doenças do sistema nervoso periférico e central - Google Patents

Derivados de 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil como antagonistas de alfa2c para uso no tratamento de doenças do sistema nervoso periférico e central Download PDF

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BRPI0814529B1
BRPI0814529B1 BRPI0814529-6A BRPI0814529A BRPI0814529B1 BR PI0814529 B1 BRPI0814529 B1 BR PI0814529B1 BR PI0814529 A BRPI0814529 A BR PI0814529A BR PI0814529 B1 BRPI0814529 B1 BR PI0814529B1
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BR
Brazil
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dioxin
dihydrobenzo
alkyl
ylmethyl
methyl
Prior art date
Application number
BRPI0814529-6A
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David Din Belle
Patrik Holm
Arto Karljalainen
Arto Tolvanen
Gerd Wohlfahrt
Petteri Rummakko
Original Assignee
Orion Corporation
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Publication date
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Application filed by Orion Corporation filed Critical Orion Corporation
Publication of BRPI0814529A2 publication Critical patent/BRPI0814529A2/pt
Publication of BRPI0814529B1 publication Critical patent/BRPI0814529B1/pt
Publication of BRPI0814529B8 publication Critical patent/BRPI0814529B8/pt

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Abstract

derivados de 2,3-dihidrobenzo[l,4]dioxin-2-ilmetil como antagonistas de alfa2c para uso no tratamento de doenças do sistema nervoso periférico e central os compostos de fórmula (i), em que x, z, r1-r4, e m são como definidos nas reivindicações, exibem atividade antagônica de alfa2c e assim são úteis para o tratamento de doenças e condições do sistema periférico e sistema nervoso central (snc).

Description

-5 A presente invenção relaciona-se aos 3-substituído 1(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)azaciclos farmacologicamente ativos, ou sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, bem como as composições farmacêuticas compreendendo-os e seu uso como 10 antagonistas de alfa2C.
FUNDAMENTO DA INVENÇÃO
Ê geralmente conhecido e aceito na técnica que os compostos exibindo atividade adrenérgica alfa podem ser usados para o tratamento de uma grande variedade de doenças 15 e condições do sistema periférico e do sistema nervoso central (SNC).
Os receptores adrenérgicos alfa podem ser divididos em uma base farmacológica em adrenoceptores alfa 1 e alfa 2, que podem ainda ser divididos em subtipos. Três subtipos 20 geneticamente codificados, especificamente adrenoceptores alfa2A, alfa2B, e alfa2C, foram descobertos em humanos. Um quarto subtipo farmacologicamente definido, especificamente adrenoceptor alfa2D, é conhecido em alguns outros mamíferos e em roedores. Corresponde ao adrenoceptor alfa2A 25 geneticamente definido.
Os subtipos de adrenoceptor alfa2 têm distribuições de tecido e papéis funcionais distintas. Por exemplo, enquanto os adrenoceptores alfa2A são amplamente expressos em vários tecidos, os adrenoceptores alfa2C são concentrados no SNC e 30 parecem ter um papel na modulação de respostas fisiológicas
2/133 e comportamentais mediadas de SNC específicas.
Alguns compostos que são não específicos para quaisquer dos subtipos alfa2 acima mencionados e alguns compostos que são específicos para determinados subtipos 5 alfa2 são conhecidos na técnica. Por exemplo, atipamezol divulgado em EP 183 492 Al (composto XV na página 13) é um antagonista alfa2 não específico. Compostos que são antagonistas seletivos para o subtipo alfa2C e são úteis para o tratamento de doença mental, por exemplo distúrbio 10 mental induzido por estresse, são descritos na US 5.902.807.
Tais compostos são, por exemplo, MK-912 e BAM-1303. Os derivados de imidazol tendo atividade tipo agonista para adrenoceptores alfa2B ou 2B/2C são divulgados no WO 99/28300. Os derivados de quinolina úteis como antagonistas 15 de alfa2 são divulgados no WO 01/64645 e WO 2004/067513. Os derivados de arilquinolizina úteis como antagonistas de alfa2 são divulgados no WO 03/082866.
A fim de ser capaz de reduzir o risco de eventos adversos durante o tratamento, uma seletividade melhorada 20 dos antagonistas de alfa2 seria desejável. Por exemplo, o uso de antagonistas de alfa2 não seletivos é atribuído aos efeitos colaterais, tais como aumentos na pressão sanguínea, frequência cardíaca, secreção salivar, secreção gastrintestinal, e ansiedade. Também uma potência melhorada 25 dos antagonistas de alfa2C seria desejável, a fim de ser capaz de reduzir a dose necessária.
Como conhecido 3-substituído 1-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)azaciclos, 1-(6-tercbutil-2,3-dihidrobenzo[1,4] dioxin-2-ilmetil)-3,5-dimetil30 piperidina, 1-(7-terc-butil-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2
3/133 ilmetil)-3,5-dimetil-piperidina, 1-[1-(7-terc-butil-2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)-etil]-3,5-dimetil-piperidina, 1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3,5-dimetilpiperidina, 1-(7-terc-butil-2,3- dihidrobenzo[1,4]dioxin-2- 5 ilmetil)-3,3-dimetil-piperidina, 1-(6-terc-butil-2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3,3-dimetil-piperidina,
1- (7-terc-butil-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3- metil-piperidina, 1-(6-terc-butil-2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-metil-piperidina, e ΙΙΟ [1-(6-terc-butil-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)-etil]3,5-dimetil-piperidina foram divulgados em WO 90/02122.
Metil éster de ácido 1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2ilmetil)-piperidina-3-carboxílico, metil éster de ácido 1(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-4-oxo-piperidina-315 carboxílico, metil éster de ácido 1-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-1,2,5,6 -tetrahidropiridina-3-carboxílico, e metil éster de ácido 1-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-4-hidróxi-1,2,5,6tetrahidro-piridina-3-carboxílico foram divulgados em US
4.957.928. 2-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-6,7dimetóxi-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e 2-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-6,7-dimetóxi-l,2,3,4tetrahidro-isoquinolina foram divulgados em DD 250 930 Al.
2- (2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-1,2,3,4- tetrahidro-isoquinolina foi divulgado em J. Org. Chem., 26 (1961) 339. 1-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil-3-(3trifluorometil-fenil)-pirrolidina foi divulgado em US 3.644.414.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Um objeto da presente invenção é fornecer antagonistas
4/133 de alfa2C adicionais que podem ser usados para o tratamento de doenças ou condições do sistema nervoso periférico ou central em que os antagonistas de alfa2C são indicados por serem úteis. Consequentemente, um objeto da presente 5 invenção é fornecer compostos adicionais a serem usados como antagonistas de alfa2C no tratamento de mamíferos.
Além disso, as composições farmacêuticas compreendendo os compostos presentes são fornecidas.
Os antagonistas de alfa2 da presente invenção têm uma 10 seletividade melhorada para o subtipo de adrenoceptor alfa2C e/ou uma potência melhorada.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção relaciona-se aos novos antagonistas de alfa2C tendo a fórmula geral I,
em que, X é C(R5) (R6) ou C(R7) (Rs);
Z é - [C(R4)2]n- ou uma ligação simples;
Ri é, independentemente em cada ocorrência hidróxi, (Ci-C6) alquil, (Ci-C6) alcóxi, halogênio, halo (Ci-C6) alquil, fenil (Ci-C6) alcóxi, (Ci-C6) alcóxi-(C=O) - , CN, NO2, NH2, monoou di (Ci-C6) alquilamino ou carbóxi;
R2 é, independentemente em cada ocorrência H ou (Ci-
25 C6) alquil;
R3 é, independentemente em cada ocorrência H ou (Cx-
C6) alquil;
R4 é, independentemente em cada ocorrência H, hidróxi,
(Ci-C6) alquil, (C2-C6) alquenil, hidróxi (Ci-C6) alquil, hidróxi (C2-C6) alquenil, (Ci-C6) alcóxi (Ci-C6) alquil, (C25/133
C6) alquenilóxi (Ci-Cs) alquil, (Ci-C6) alquil-(C=0) - , (CiC6) alcóxi-(C=0) - , hidróxi (Ci-C6) alcóxi (Ci-C6) alquil ou (CxC6) alcóxi (Ci-C6) alcóxi (Ci-C6) alquil; ou R4 e R4 ambos unidos *
ao mesmo átomo de anel de carbono formam, junto com o átomo • 5 de anel de carbono ao qual são unidos, um grupo -(C=0)-;
R5 é H ou hidróxi;
ou R4 e R5 unidos aos átomos de anel de carbono adjacentes formam uma ligação entre os átomos de anel de carbono aos quais são unidos;
R6 é fenila não substituída ou substituída com 1 ou 2 substituintes R9;
R7 é H, (Ci-Cs) alquil, hidróxi (Ci-C6) alquil, (CxC6) alcóxi (Ci-C6) alquil ou (Ci-C6) alcóxi- (C=O)-;
ou r4 e R7 unidos aos átomos de anel de carbono
15 adjacentes formam uma ligação entre os átomos de anel de
carbono aos quais são unidos;
r8 >· e hidróxi, (Ci-C6) alquil, (C2- -C6) alquenil, (Cx-
C6) alcóxi, halogênio, hidróxi (Ci-C6) alquil, halo(CiC6) alquil, hidróxi (C2-C6) alquenil, hidróxi (Ci-C6) alcóxi, halo (Ci-C6) alcóxi, fenil (Ci-C6) alcóxi, (Ci-C6) alcóxi (CiC6) alquil, (C2-C6) alquenilóxi (Ci-C6) alquil, (Ci-C6) alquil(C=O)-, (Ci-C6) alcóxi- (C=O) - , (Ci-C6) alcóxi- (C=O) - (CxC6) alquil, (Ci-C6) alquil-S-, (Ci-C6) alquil- (C=O) -O- , (CxC6) alquil- (C=O) -O- (Ci-C6) alquil, hidróxi- (C=O) - (Ci~C6) alcóxi, hidróxi- (C=O) - (Ci-C6) alcóxi (Ci-C6) alquil, (Ci-C6) alcóxi(C=O) - (Ci-C6) alcóxi (Ci-C6) alquil, (Ci-C6) alquil-S- (CxC6) alquil, hidróxi (Ci-C6) alquil-S-(Ci-C6) alquil, (CiC6) alcóxi (Ci-C6) alquil-S- (Ci-C6) alquil, (Ci-C6) alquil - (C=O) S- (Ci-C6) alquil, (Ci-C6) alcóxi- (C=0) - (Ci-C6) alquil-S- (Cx30 C6) alquil, (Ci-C6) alquil-S-(Ci-C6) alcóxi (Ci-C6) alquil,
6/133 hidróxi (Ci-C6) alquil-S- (Cx-Cg) alcóxi (Cx-Cg) alquil, (CxCg) alcóxi (Ci-C6) alquil-S- (Cx-Cg) alcóxi (Ci-C6) alquil, (CxCg) alquil- (0=S=0) - (Ci-C6) alquil, hidróxi (Cx-Cg) alquil* (0=S=0) - (Cx-Cg) alquil, (Ci-C6) alcóxi (Cx-Cg) alquil- (0=S=0) ' 5 (Cx-Cg) alquil, (Ci-C6) alquil- (0=S=0) - (Ci-C6) alcóxi (CxC6) alquil, hidróxi (Cx-Cg) alquil- (0=S=0) - (Cx-Cg) alcóxi (CxCg) alquil, (Ci-C6) alcóxi (Cx-Cg) alquil- (0=S=0) - (CxCg) alcóxi (Ci-C6) alquil, (Cx-Cg) alquil-O- (O=S=O) - (Cx-Cg) alquil, hidróxi (Cx-Cg) alquil-O- (O=S=O) - (Ci-C6) alquil, (Cx-Cg) alquil10 (O=S=O)-O-(Ci-C6) alquil, hidróxi (Cx-C6) alquil-(O=S=O) -O- (CxC6)alquil, (Cx-Cg) alquil- (O=S=O) -N(R10) - (Cx-Cg) alquil, hidróxi (Ci-C6) alcóxi (Cx-Cg) alquil, (Ci-C6) alcóxi (CiC6) alcóxi (Cx-Cg) alquil, halo (Ci-C6) alcóxi (Cx-Cg) alquil, CN,
NO2, (Rio)2N-, (R1o)2N-(Cx-Cg) alquil, (Rx0) 2N- (C=O) - , (Rxo)2N15 (C=O) - (Cx-Cg) alcóxi (Cx-Cg) alquil, (R10) 2N- (C=O) - (Cx-C6) alquilS- (Cx-Cg) alquil, (Rxo)2N- (C=O) - (Cx-C6) alquil- (O=S=O) - (CxC6) alquil, carbóxi, Rxx- (O=S=O) -, Rxx- (O=S=O) -O- ou (CxCg) alcóxi- (Cx-Cg) alcóxi;
ou R4 e R8 unidos aos átomos de anel de carbono adjacentes formam, juntos com os átomos de anel de carbono aos quais são unidos, a um anel fenila condensado, em que o dito anel fenila é não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes cada um independentemente sendo hidróxi, (Cx-Cg) alquil, (Cx-Cg) alcóxi, hidróxi (Cx-C6) alquil, halo(Cx25 Cg) alquil, (Cx-Cg) alcóxi (Cx-Cg) alquil, (Cx-Cg) alquil-(C=O) ou (Cx-Cg) alcóxi-(C=O) - ;
ou R4 e R8 unidos aos átomos de anel de carbono adjacentes formam, juntos com os átomos de anel de carbono aos quais são unidos, um anel carbocíclico saturado ou
0 insaturado de 5 ou 6 membros condensado ou um anel
7/133 heterocíclico saturado ou insaturado de 5 ou 6 membros condensado contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, 0, e S, em que o referido anel carbocí clico ou heterocíclico é não substituído ou substituído com 1 ou 2 ' 5 substituintes cada um independentemente sendo hidróxi, (CiC6) alquil, (Ci-C6) alcóxi, hidróxi (Ci-C6) alquil, halo(CiC6) alquil, (Ci-C6) alcóxi (Ci-C6) alquil, (C!-C6) alquil-(C=0) ou (Ci-C6) alcóxi-(C=0) - ou oxo;
ou R7 e R8 formam, junto com o átomo de anel de carbono ao qual são unidos, um um anel carbocíclico saturado de 5 ou 6 membros ou um anel heterocíclico
saturado de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos
selecionados de N, 0, e S, em que o referido anel
carbocíclico ou heterocíclico é não substituído ou
15 substituído com 1 ou 2 substituintes cada um
independentemente sendo hidróxi, (Ci-C6) alquil ou oxo;
R9 é, independentemente em cada ocorrência hidróxi, (Ci-C6) alquil, (C2-C6) alquenil, (Ci-C6) alcóxi, halogênio, hidróxi (Ci-C6) alquil, halo (Ci-C6) alquil, hidróxi (C220 C6) alquenil, hidróxi (Ci-C6) alcóxi, halo (Ci-C6) alcóxi, fenil (Ci-C6) alcóxi, (Ci-C6) alcóxi (Ci-C6) alquil, (C2C6) alquenilóxi (Ci-C6) alquil, (Ci-C6) alquil-(C=O) - , (CiC6) alcóxi-(C=O) - , (Ci-C6) alcóxi-(C=0) - (Ci-C6) alquil, (CiC6) alquil-S-, (Ci-C6) alquil- (C=O) -O-, (Ci-C6) alquil-(C=0)-O25 (Ci-C6) alquil, hidróxi-(C=0) - (Ci-C6) alcóxi, hidróxi-(C=O)(Ci-C6) alcóxi (Ci-C6) alquil, (Ci-C6) alcóxi- (C=0) - (CiC6) alcóxi (Ci-C6) alquil, (Cx-C6) alquil-S - (Ci-C6) alquil, hidróxi (Ci-C6) alquil-S - (Ci-C6) alquil, (Ci-C6) alcóxi (CiC6) alquil-S- (Ci-C6) alquil, (Ci-C6) alquil- (C=O) -S- (Ci30 C6) alquil, (Ci-C6) alcóxi-(C=O) - (Ci-C6) alquil-S-(Ci-C6) alquil,
8/133 (Ci-C6) alquil-S- (Ci-C6) alcóxi (Ci-C6) alquil, hidróxi(Ci10
C6) alquil-S - (Ci-Cg) alcóxi (Ci-C6) alquil,
C6) alquil-S- (Ci~C6) alcóxi (Ci-C6) alquil, (0=S=0) - (Ci-Cg) alquil, (Ci-C6) alcóxi (Ci(Ci-C6) alquilhidróxi (Ci-C6) alquil- (0=S=0) - (CiC6) alquil, (Ci-C6) alcóxi (Ci-C6) alquil- (O=S=O) - (Ci-C6) alquil, (Ci-Cg) alquil- (0=S=0) - (Ci-C6) alcóxi (Ci-C6) alquil, hidróxi (CxC6) alquil- (0=S=0) - (Ci-C6) alcóxi (Ci-C6) alquil,
C6) alcóxi (Ci-Cg) alquil- (0=S=0) - (Ci-C6) alcóxi (Ci-C6) alquil, (Ci(Ci-Cg) alquil-O- (0=S=0) - (Ci-C6) alquil, hidróxi (Ci-C6) alquil0- (0=S=0) - (Cx-Cg) alquil, (Ci-Cg) alquil- (0=S=0) -0- (CxCg) alquil, hidróxi (Ci-C6) alquil-(O=S=O) -O- (Ci-C6) alquil, (CiC6) alquil- (0=S=0) -N (R10) - (Ci-Ce) alquil, hidróxi (CiC6) alcóxi (Ci-Cg) alquil, (Ci-C6) alcóxi (Ci-C6) alcóxi (CxC6) alquil, halo (Ci-C6) alcóxi (Ci-C6) alquil, CN, N02, (Rio)2N-, (R10)2N- (Ci-Cg) alquil, (R10) 2N- (C=O) - , (R10) 2N- (C=O) - (CxC6) alcóxi (Ci-Cg) alquil, (Rio)2N- (C=0) - (Ci-C6) alquil-S- (CxCG) alquil, (Ri0)2N- (C=O) - (Ci-C6) alquil- (O=S=O) - (Ci-C6) alquil, carbóxi, Rn-(O=S=O)- ou Rn- (O=S=O)-O-;
ou R9 e Rg unidos aos átomos de anel de carbono adjacentes formam, juntos com os átomos de anel de carbono aos quais são unidos, um anel fenila condensado, um anel carbocíclico insaturado de 5 ou 6 membros condensado ou um anel heterocíclico insaturado de 5 ou 6 membros condensado contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de O e S, em que o referido anel fenila, carbocíclico ou heterocíclico é não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes cada um independentemente sendo hidróxi, (Ci-C6)alquil, (CxC6)alcóxi, hidróxi (Ci-Cg) alquil, halo (Ci-C6) alquil, (CiC6) alcóxi (Ci-Cg) alquil, (Ci-C6) alquil-(C=0) - ou (Ci3 0 Cg) alcóxi-(C=O) - ;
9/133
Rio é, independente em cada ocorrência H, (Ci-C6) alquil, hidróxi (Ci-C6) alquil, (Ci-C6) alquil-(C=O) - ou Rn- (O=S=O) - ;
Rn é, independente em cada ocorrência hidróxi, (Ci-
C6) alquil, (Ci-C6) alcóxi, halo (Ci-C6) alquil ou mono- ou
di (Ci-C6) alquilamino;
m é 0, 1 ou 2; e
n é 1 ou 2 ;
ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável dos
mesmos;
com as condições que o composto não é 1-(6-terc-butil-
2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3,5-dimetilpiperidina, 1-(7-terc-butil-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2ilmetil)-3,5-dimetil-piperidina, 1-[1-(7-terc-butil-2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)-etil]-3,5-dimetil-piperidina, 1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3,5-dimetilpiperidina, 1-(7-terc-butil-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2ilmetil)-3,3-dimetil-piperidina, 1-(6-terc-butil-2,3- dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3,3-dimetil-piperidina, 1-(7-terc-butil-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3metil-piperidina, 1-(6-terc-butil-2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-metil-piperidina, 1[1-(6-terc-butil-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)-etil]3,5-dimetil-piperidina, metil éster de ácido 1-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-piperidina-3-carboxílico, metil éster de ácido 1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2ilmetil)-4-oxo-piperidina-3-carboxílico, metil éster de ácido 1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-1,2,5,6tetrahidro-piridina-3-carboxílico, metil éster de ácido 1(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-4-hidróxi-1,2,5,6tetrahidro-piridina-3-carboxílico, 2- (2,310/133 dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-6,7- dimetóxi-l-metil1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina, 2- (2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-6,7-dimetóxi-l,2,3,4tetrahidro-isoquinolina, 2-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin- 2* <5 ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina ou 1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil-3-(3-trifluorometil-fenil)pirrolidina.
Em um subgrupo possível dos compostos de fórmula I, Z é - [C(R4)2]n-·
10 Em um subgrupo possível adicional dos compostos de
fórmula I, n é 1.
Em outro subgrupo possível dos compostos de fórmula I,
n é 2.
Em um subgrupo possível adicional dos compostos de
15 fórmula I, Z é uma ligação simples.
Em um subgrupo possível adicional dos compostos de
fórmula I, R2 é H.
Em um subgrupo possível adicional dos compostos de
fórmula I, R3 é H.
20 Em um subgrupo possível adicional dos compostos de
fórmula I, R4 é, independentemente em cada ocorrência H,
(Ci-C6) alquil, (C2-C6) alquenil, hidróxi (C2-C6) alquenil, (CiC6) alcóxi (Ci-C6) alquil, (C2-C6) alquenilóxi (Ci-C6) alquil, (CiC6) alquil-(C=0) - , (Ci-C6) alcóxi-(C=0) - , hidróxi (Ci25 C6) alcóxi (Ci-C6) alquil ou (Ci-Cs)alcóxi(Ci-C6)alcóxi(CiC6)alquil; por exemplo, H.
Em outro subgrupo possível dos compostos de fórmula I, R4 é, independentemente em cada ocorrência H, hidróxi ou (Ci-C6) alquil; por exemplo, H.
Em um subgrupo possível adicional dos compostos de
11/133 fórmula I, m é 0.
Em outro subgrupo possível dos compostos de fórmula I, m é 1.
Em um subgrupo possível adicional dos compostos de fórmula I, Ri é, independentemente em cada ocorrência hidróxi, fenil (Ci-C6) alcóxi, (Ci-C6) alcóxi-(C=O) - , CN, NO2, NH2, mono ou di (Ci-C6) alquilamino ou carbóxi .
Em um subgrupo possível adicional dos compostos de fórmula I, Ri é, independentemente em cada ocorrência hidróxi, halogênio, fenil(Ci-C6)alcóxi ou NO2.
Em outro subgrupo possível dos compostos de fórmula I, Ri é, independentemente em cada ocorrência hidróxi, (Ci~ C6)alquil, (C!-C6) alcóxi ou halogênio; por exemplo, hidróxi ou halogênio.
Em um subgrupo possível adicional dos compostos de
fórmula I, X é C(R5) (r6) .
Em um subgrupo possível adicional dos compostos de
fórmula I, R5 é H.
Em outro subgrupo possível dos compostos de fórmula I,
R5 é hidróxi.
Em outro subgrupo possível dos compostos de fórmula I, R4 e R5 unidos aos átomos de anel de carbono adjacentes formam uma ligação entre os átomos de anel de carbono aos quais são unidos.
Em um subgrupo possível adicional dos compostos de fórmula I. R6 é fenila não substituída.
Em outro subgrupo possível dos compostos de fórmula I, R6 é fenila substituída com 1 ou 2 substituintes R9;
Rg é, independentemente em cada ocorrência hidróxi, (C2-C6) alquenil, hidróxi (Cx-C6) alqui 1, halo (Ci-C6) alquil,
12/133 hidróxi (C2-C6) alquenil, hidróxi (Cx-C6) alcóxi, halo(CxC6) alcóxi, fenil (Cx-Cg) alcóxi, (Cx-C6) alcóxi (Cx-C6) alquil, (C2-C6) alquenilóxi (Cx-C6) alquil, (Cx-C6) alquil-(C=0) - , (CxC6) alcóxi-(C=0) - , (Cx-C6) alcóxi-(C=0) - (Cx-C6) alquil, (Cx5 C6) alquil-S-, (Cx-C6) alquil-(C=0) -0-, (Cx-C6) alquil-(C=0)-0(Cx-C6) alquil, hidróxi-(C=0) - (Ci-C6) alcóxi, hidróxi-(C=0)(Ci-Cs) alcóxi (Cx-C6) alquil, (Cx-C6) alcóxi- (C=0) - (CxC6) alcóxi (Cx-C6) alquil, (Ci-C6) alquil-S- (Cx-C6) alquil, hidróxi (C1-C6) alquil-S- (Cx-C6) alquil, (Cx-C6) alcóxi (Cx10
C6) alquil-S- (Cx-C6) alquil, (Cx-C6) alquil- (C=0) -S- (CxCg) alquil, (Cx-C6) alcóxi- (C=O) - (Cx-C6) alquil-S- (Cx-C6) alquil, (Ci-Cg) alquil-S- (Cx-C6) alcóxi (Cx-C6) alquil,
Cg) alquil-S- (Cx-C6) alcóxi (Cx-C6) alquil, hidróxi(Cx(Cx-C6) alcóxi (Cx(Cx-C6) alquil15 hidróxi (Cx-C6) alquil- (O=S=O) - (CxCg) alquil, (Cx-C6) alcóxi (Cx-C6) alquil- (O=S=O) - (Cx-C6) alquil, (Cx-C6) alquil- (O=S=O) - (Cx-C6) alcóxi (Cx-Cg) alquil, hidróxi (CxC6) alquil- (O=S=O) - (Cx-C6) alcóxi (Cx-C6) alquil, (CxC6) alcóxi (Cx-C6) alquil- (O=S=O) - (Cx-C6) alcóxi (Cx-C6) alquil, (Cx-C6) alquil-O-(O=S=O) - (Cx-C6) alquil, hidróxi (Cx-C6) alquil0- (O=S=O) - (Cx-Cg) alquil, (Cx-C6) alquil- (O=S=O) -O- (CxC6) alquil, hidróxi (Cx-C6) alquil-(O=S=O)-O-(Cx-C6) alquil, (CxCg) alquil- (O=S=O) -N(R10) - (Cx-C6) alquil, hidróxi (CxC6) alcóxi (Cx-Cg)alquil, (Cx-C6)alcóxi (Cx-C6) alcóxi (Cx25 Cg) alquil, halo (Cx-C6) alcóxi (Cx-C6) alquil, CN, NO2, (RXo)2N-, (R10)2N- (Cx-C6) alquil, (R10) 2N- (C=O) - , (R10) 2N- (C=O) - (CxC6) alcóxi (Cx-Cg) alquil, (Rxo) 2N- (C=O) - (Cx-C6) alquil-S - (CxC6) alquil, (RX0)2N- (C=O) - (Cx-C6) alquil- (O=S=O) - (Cx-C6) alquil, carbóxi, Rxx- (O=S=O) - ou R1X-(O=S=O)-O-;
ou R9 e R9 unidos aos átomos de anel de carbono
13/133 adjacentes formam, juntos com os átomos de anel de carbono aos quais são unidos, um anel fenila condensado, um anel carbocíclico insaturado de 5 ou 6 membros condensado ou um anel heterocíclico insaturado de 5 ou 6 membros condensado ’ 5 contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de O e S, em que o referido anel fenila, carbocíclico ou heterocíclico é não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes cada um independentemente sendo hidróxi, (Ci-C6)alquil, (CxC6) alcóxi, hidróxi (Ci-C6) alquil, halo (Cx-C6) alquil, (Cx10 C6) alcóxi (Cx-C6) alquil, (Cx-C6) alquil-(C=O) - ou (CxC6) alcóxi - (C=O) - .
Em outro subgrupo possível dos compostos de fórmula I,
R6 é fenila substituída com 1 ou 2 substituintes R9;
R9 é, independentemente em cada ocorrência hidróxi, (Cx-C6) alquil, (Cx-C6) alcóxi, halogênio, hidróxi (Cx-C6) alquil, halo (Cx-C6) alquil, hidróxi (Cx-C6) alcóxi, halo (Cx-C6) alcóxi, fenil (Cx-C6) alcóxi, (Cx-C6) alcóxi-(C=O) - , (Cl - C6) alquil(C=O)-O, hidróxi-(C=O) - (Cx-C6) alcóxi, CN, (R10)2N-, (R10)2N(C=O)-, Rxx- (O=S=O) - ou Rxx-(O=S=O)-O;
ou R9 e R9 unidos aos átomos de anel de carbono adjacentes formam, juntos com os átomos de anel de carbono aos quais são unidos, um anel heterocíclico insaturado de 5 membros condensado contendo 2 heteroatoms selecionados de O, em que o anel heterocíclico dito é não substituído; por exemplo, R6 é fenila substituída com 1 substituinte R9 e R9 é hidróxi, (Cx-C6) alquil, (Cx-C6) alcóxi, halogênio, hidróxi (Cx-C6) alcóxi ou (R10)2N-.
Em outro subgrupo possível dos compostos de fórmula I,
X é C(R7) (R8) .
Em um subgrupo possível adicional dos compostos de
14/133 fórmula I, R7 é H, hidróxi (Ci-C6) alquil, (Ci-C6) alcóxi (CxC6) alquil, (Ci-C6) alcóxi-(C=O) - ; por exemplo, H.
Em um subgrupo possível adicional dos compostos de formla I, R7 é (Ci-C6) alquil, hidróxi (Ci-C6) alquil, (CiC6) alcóxi (Ci-C6) alquil ou (Ci-C6) alcóxi-(C=O) - ; por exemplo, (Ci-C6) alquil.
Em outro subgrupo possível dos compostos de fórmula I, R4 e R7 unidos aos átomos de anel de carbono adjacentes formam uma ligação entre os átomos de anel de carbono aos quais são unidos.
Em um subgrupo possível adicional dos compostos de fórmula I, R8 é (C2-C6) alquenil, halogênio, halo(CiC6) alquil, hidróxi (C2-C6) alquenil, hidróxi (Ci-C6) alcóxi, halo (Ci-C6) alcóxi, fenil (Ci-C6) alcóxi, (Ci-C6) alcóxi (CiC6) alquil, (C2-C6) alquenilóxi (Ci-C6) alquil, (Ci-C6) alquil(C=O)-, (Ci-Cs) alcóxi-(C=O) - (Ci-C6) alquil, (Ci-C6) alquil-S-, hidróxi- (C=0) - (Ci-C6) alcóxi, hidróxi- (C=O) - (Ci-C6) alcóxi (CxC6) alquil, (Ci-C6) alcóxi - (C=O) - (Ci~C6) alcóxi (Ci-C6) alquil, (Ci-C6) alquil-S- (Ci-C6) alquil, hidróxi (Ci-C5) alquil-S- (CxC6) alquil, (Ci-C6) alcóxi (Ci-C6) alquil-S-(Ci-C6) alquil, (CiC6) alquil- (C=O) -S- (C^-Cg) alquil, (Ci-C6) alcóxi- (C=O) - (CxC6) alquil-S- (Ci-C6) alquil, (Ci-C6) alquil-S- (Ci-C6) alcóxi (CiC6) alquil, hidróxi (Οχ-Cg) alquil-S- (Ci-C6) alcóxi (Ci-C6) alquil, (Ci-Cg) alcóxi (Ci-Cg) alquil-S - (Ci-C6) alcóxi (Ci-C6) alquil, (CxC6) alquil- (O=S=O) - (Ci-C6) alquil, hidróxi (Ci-C6) alquil(O=S=O) - (Ci-Cg) alquil, (Ci-C6) alcóxi (Ci-Ce) alquil- (O=S=O) (Ci-Cg) alquil, (Cx-C6) alquil - (0=S=0) - (Ci-C6) alcóxi (CiC6) alquil, hidróxi (Ci-C6) alquil- (0-S=0) - (Ci-C6) alcóxi (CxC6) alquil, (Ci-C6) alcóxi (Ci-C6) alquil - (0=S=0) - (CxC6) alcóxi (Ci-Cg) alquil, (Ci-C6) alquil-0- (O=S=O) - (Ci-C6) alquil,
15/133 hidróxí (Ci-C6) alquil-O- (O=S=O) - (Cx~C6) alquil, (Cx-Cg) alquil(O=S=O) -O- (Ci-C6) alquil, hidróxi (Cx-Cg) alquil- (O=S=O) -O- (CxCg) alquil, (Ci-C6) alquil- (O=S=O) -N(R10) - (Cx-Cg) alquil, hidróxi (Ci-C6) alcóxi (Ci-C6) alquil, (Ci-C6) alcóxi (CiC6) alcóxi (Ci-C6) alquil, halo (Cx-Cg) alcóxi (Cx-C6) alquil, CN, NO2, (Rio)2N-, (R1o)2N-(Ci-Cg) alquil, (Rio) 2N- (C=O) - (ΟχCg) alcóxi (Ci-Cg) alquil, (Rx0) 2N- (C=O) - (Ci-C6) alquil-S- (CxC5) alquil, (Rxo) 2N- (C=O) - (Cx-C6) alquil- (O=S=O) - (Οχ-Cg) alquil, Rn-(O=S=O) - ou Rxx-(O=S=O)-O-; por exemplo, (C2-C6) alquenil, halogênio, hidróxi (C2-C6) alquenil, hidróxi (Cx-C6) alcóxi, halo (Cx-C6) alcóxi, (C2-C6) alquenilóxi (Οχ-Cg) alquil, hidróxi(C=O) - (Cx-C6) alcóxi, hidróxi- (C=O) - (Cx-C6) alcóxi (Cx-C6) alquil, (Cx-Cg) alcóxi- (C=O) - (Cx-Cg) alcóxi (Cx-C6) alquil, hidróxi (CxC6) alquil-S- (Cx-Cg) alquil, (Cx-Cg) alcóxi (Cx-Cg) alquil-S- (CxCg) alquil, (Cx-Cg) alcóxi- (C=O) - (Cx-C6) alquil-S- (Cx-C6) alquil, (Cx-Cg) alquil-S- (C-Cs) alcóxi (Cx-Cg) alquil, hidróxi (CxCg) alquil-S- (Cx-Cg) alcóxi (Cx-C6) alquil, (Cx-C6) alcóxi (CxCg) alquil-S- (Cx-Cg) alcóxi (Cx-C6) alquil, hidróxi (Cl-C6) alquil(O=S=O) - (Cx-Cg) alquil, (Cx-Cg) alcóxi (Cx-Cg) alquil- (O=S=O) (Cx-Cg) alquil, (Cx-C6) alquil- (O=S=O) - (Cx-Cg) alcóxi (CxCg) alquil, hidróxi (Cx-Cg) alquil- (O=S=O) - (Cx-C6) alcóxi (CxCg) alquil, (Cx-Cg) alcóxi (Cx-C6) alquil- (O=S=O) - (CxCg) alcóxi (Cx-C6) alquil, (Cx-C6) alquil-O- (O=S=O) - (Cx-C6) alquil, hidróxi (Cx-Cg) alquil-O- (O=S=O) - (Cx-C6) alquil, (Cx-Cg) alquil(O=S=O) -O- (Cx-Cg) alquil, hidróxi (Cx-C6) alquil- (O=S=O) -O- (CxCg) alquil, (Cx-Cg) alquil- (O=S=O) -N(Rx0) - (Cx-Cg) alquil, hidróxi (Cx-Cg) alcóxi (Cl-C6) alquil, (Cx-C6) alcóxi (CxCg) alcóxi (Cx-Cg) alquil, CN, NO2, (R10) 2N- (C=O) - (CxCg) alcóxi (Cx-Cg) alquil, (R10)2N- (C=O) - (Cx-C6) alquil-S- (CxCg) alquil, (R10)2N- (C=O) - (Cx-Cg) alquil- (O=S=O) - (Cx-Cg) alquil
16/133
OU Rn- (0=S=0)-0- .
Em outro subgrupo possível dos compostos de fórmula I, R8 é hidróxi, (Ci-C6) alquil, (C2-Cs) alquenil, halogênio, hidróxi (Ci-C6) alqui 1, halo (C1-C6) alquil, hidróxi (Cx5 C6) alcóxi, (Ci-C6) alcóxi (Ci-C6) alquil, (C2-C6) alquenilóxi (CxC6) alquil, (Cx-C6) alquil-(C=0) - , (Cx-C6) alcóxi-(C=0) - , (CxC6) alcóxi- (C=0) - (Cx-C6) alquil, (Cx-C6) alquil- (C=0) -0- (CxC6) alquil, hidróxi-(C=0) - (Ci-C6) alcóxi (Ci-C6) alquil, (CxC6) alcóxi- (C=0) - (Cx-C6) alcóxi (Cx-C6) alquil, hidróxi (Cx10 C6) alquil-S-(Ci-C6) alquil, (Cx-C6) alquil- (C=0) -S- (CxC6) alquil, (Ci-C6) alquil- (0=S=0) -O- (Cx-C6) alquil, hidróxi (Cx-Cs) alcóxi (Cx-C6) alquil, (Ci-C6) alcóxi (CxC6) alcóxi (Cx-C6) alquil, halo (Cx-C6) alcóxi (Cx-Cs) alquil, CN, (R10) 2N-(Ci-C6) alquil, (Rio) 2N- (C=0) - ou carbóxi; por exemplo, 15 hidróxi, (C2-C6) alquenil, halogênio, hidróxi (Cx-C6) alquil, halo (Cx-C6) alquil, hidróxi (Cx-C6) alcóxi, (Ci-C6) alcóxi (CxC6) alquil, (C2-C6) alquenilóxi (Cx-C6) alquil, (Cx-C6) alquil(C=0)-, (Cx-C6) alcóxi-(C=0) - (Cx-C6) alquil, (Cx-C6) alquil(C=0) -0- (Cx-C6) alquil, hidróxi- (C=0) - (Ci-C6) alcóxi (Cx20 C6) alquil, (Cx-C6) alcóxi-(C=0) - (Cx-C6) alcóxi (Cx-C6) alquil, hidróxi (Cx-C6) alquil-S- (Ci-C6) alquil, (Ci-C6) alquil- (C=0) -S(Ci-C6) alquil, (Ci-C6) alquil- (0=S=0) -0- (Ci-C6) alquil, hidróxi (Cx-C6) alcóxi (Ci-C6) alquil, (Cx-C6) alcóxi (CxC6) alcóxi (Cx-C6) alquil, halo (Cx-C6) alcóxi (Cx-C6) alquil, CN, 25 (R10) 2N-(Ci-C6) alquil, (Ri0) 2N- (C=0) - ou carbóxi; tal como hidróxi (Cx-C6) alquil, hidróxi (Cx-C6) alcóxi, (Cx-C6) alcóxi (CxC6) alquil ou hidróxi (Cx-C6) alcóxi (Cx-C6) alquil.
Em outro subgrupo possível dos compostos de fórmula I,
R4 e R8 unidos aos átomos de anel de carbono adjacentes 30 formam, juntos com os átomos de anel de carbono aos quais
17/133 são unidos, um anel fenila condensado, em que o referido anel fenila é não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes cada um independentemente sendo hidróxi, (CiC6) alquil, (Ci-C6) alcóxi, hidróxi (Ci-C6) alquil, halo(Ci5 C6) alquil, (Ci-C6) alcóxi (Ci-C6) alquil, (Ci-C6) alquil-(C=0) ou (Ci-C6) alcóxi-(C=0) -, por exemplo, R4 e R8 unidos aos átomos de anel de carbono adjacentes formam, juntos com os átomos de anel de carbono aos quais são unidos, um anel fenila condensado, em que o referido anel fenila é 10 substituído com 1 substituinte sendo hidróxi (Ci-C6) alquil ou (Ci-C6) alcóxi-(C=O) - .
Em outro subgrupo possível dos compostos de fórmula I, R4 e R8 unidos aos átomos de anel de carbono adjacentes formam, juntos com os átomos de anel de carbono aos quais 15 são unidos, um anel carbocíclico saturado ou insaturado de 5 ou 6 membros condensado ou um anel heterocíclico saturado ou insaturado de 5 ou 6 membros condensado contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, O, e S, em que o referido anel carbocíclico é não substituído ou substituído com 1 ou 20 2 substituintes cada um independentemente sendo hidróxi, (Ci-C6) alquil, (Ci-C6) alcóxi, hidróxi (Ci-C6) alquil, halo(CiC6) alquil, (C!-C6) alcóxi (Ci-Ce) alquil, (Ci-C6) alquil-(C=O) - , (Ci-C6)alcóxi-(C=O)- ou oxo.
Em ainda outro subgrupo possível dos compostos de fórmula I, R4 e R8 unidos aos átomos de anel de carbono adjacentes formam, juntos com os átomos de anel de carbono aos quais são unidos, um anel carbocíclico saturado de 6 membros condensado, em que o referido anel carbocíclico é não substituído.
Em ainda outro subgrupo possível dos compostos de
18/133 fórmula I, R4 e R8 unidos aos átomos de anel de carbono adjacentes formam, juntos com os átomos de anel de carbono aos quais são unidos, um anel heterocíclico saturado ou insaturado de 5 ou 6 membros condensado contendo 1 ou 2 5 heteroátomos selecionados de N, O, e S, em que o referido anel heterocíclico é não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes cada um independentemente sendo hidróxi, (Ci-C6) alquil, (Ci-C6) alcóxi, hidróxi (Ci-C6) alquil, halo(CiC6) alquil, (Ci-C6) alcóxi (Ci-C6) alquil, (Ci-C6) alquil-(C=0) - , 10 (Ci-C6) alcóxi-(C=O) - ou oxo.
Em outro subgrupo possível dos compostos de fórmula I, R7 e R8 formam, junto com o átomo de anel de carbono ao qual são unidos, um anel carbocíclico saturado de 5 ou 6 membros ou um anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros 15 contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, 0, e S, em que o referido anel carbocíclico ou heterocíclico é não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes cada um independentemente sendo hidróxi, (Ci-C6)alquil ou oxo, por exemplo, R7 e R8 formam, junto com ao átomo de anel de 20 carbono ao qual são unidos, um anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, 0, e S, em que o referido anel heterocíclico é não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes cada um independentemente sendo hidróxi, (Ci-C6) alquil ou oxo.
Em um subgrupo possível adicional dos compostos de fórmula I, X é C(RS) (Rs) ou C(R7) (R8) ;
Z é -[C(R4)2]n ou uma ligação simples;
Ri é, independentemente em cada ocorrência hidróxi, (Ci-C6) alquil, (Ci-C6) alcóxi, halogênio, fenil (Ci-C6) alcóxi ou N02;
19/133
R2 é, independentemente em cada ocorrência H;
R3 é, independentemente em cada ocorrência H;
R4 é, independentemente em cada ocorrência H, hidróxi ou (Ci-C6) alquil ;
ou R4 e R4 ambos unidos ao mesmo átomo de anel de carbono formam, junto com o átomo de anel de carbono ao qual são unidos, um grupo -(C=0)-;
Rs é H;
ou R4 e R5 unidos aos átomos de anel de carbono adjacentes formam uma ligação entre os átomos de anel de carbono aos quais são unidos;
R6 é fenil não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes R9;
R7 é H, (Ci-C6) alquil, hidróxi (Cx-C6) alquil, (Cx15 C6) alcóxi (Ci-C6) alquil ou (Cx-C6) alcóxi-(C=O) - ;
ou R4 e R7 unidos aos átomos de anel de carbono adjacente formam uma ligação entre os átomos de anel de carbono aos quais são unidos;
R8 é hidróxi, (Ci-C6) alquil, (C2-C6) alquenil, (Ci20 C6) alcóxi, halogênio, hidróxi (Cx-C6) alquil, halo(CxC6) alquil, hidróxi (Ci-C6) alcóxi, (Cx-C6) alcóxi (Ci-C6) alquil, (C2-C6) alquenilóxi (Cx-C6) alquil, (Cx-C6) alquil- (C=O) - , (CxC6) alcóxi- (C=O) - , (Ci-C6) alcóxi-(C=0) - (C!-C6) alquil, (CxC6) alquil- (C=O) -O- (Ci-C6) alquil, hidróxi- (C=O) - (Cx25 C6) alcóxi (Ci-C6) alquil, (Cx-Ce) alcóxi-(C=O) - (Ci-C6) alcóxi (CiC6) alquil, hidróxi (Cx-C6) alquil-S- (Cx-Cs) alquil, (CiC6) alquil- (C=O) -S- (Cx-C6) alquil, (Cx-C6) alquil- (O=S=O) -O- (CxC6) alquil, hidróxi (Cx-C6) alcóxi (Cx-C6) alquil, (CxC6) alcóxi (Cx-C6) alcóxi (Cx~C6) alquil, halo (Cx-C6) alcóxi (Cx30 C6) alquil, CN, (R10) 2N-(Cx-C6) alquil, (R10) 2N- (C=O) - , carboxi,
20/133 ou (Ci-C6) alcóxi-(Ci-C6) alcóxi;
ou R4 e R8 unidos aos átomos de anel de carbono adjacentes formam, juntos com os átomos de anel de carbono aos quais são unidos, um anel fenila condensado, em que o referido anel fenila é não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes cada um independentemente sendo hidróxi (Ci-C6) alquil ou (Ci-C6) alcóxi-(C=O) - ;
ou R4 e R8 unidos aos átomos de anel de carbono adjacentes formam, juntos com os átomos de anel de carbono 10 aos quais são unidos, um anel carbocíclico saturado de 6 membros condensado, em que o referido anel carbocíclico é não substituído;
R9 é, independentemente em cada ocorrência hidróxi, (Ci-C6) alquil, (Ci-C6) alcóxi, halogênio, hidróxi (Ci-C6) alquil, halo (Ci-C6) alquil, hidróxi (Ci-C6) alcóxi, halo (Ci-C6) alcóxi, fenil (Ci-C6) alcóxi, (Ci-C6) alcóxi-(C=O) - , (Ci-C6) alquil(C=0) -O, hidróxi-(C=O) - (Ci-C6) alcóxi, CN, (Rio)2N-, (Rio)2N(C=O)-, RU-(O=S=O)- ou Ru-(O=S=O)-O;
ou R9 e R9 unidos aos átomos de anel de carbono adjacentes formam, juntos com os átomos de anel de carbono aos quais são unidos, um anel heterocíclico insaturado de 5 ou 6 membros condensado contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de O, em que o referido anel fenila, carbocíclico ou heterocíclico é não substituído;
Rio é, independentemente em cada ocorrência H ou (CiC6) alquil,
Rn é, independentemente em cada ocorrência, (CiC6) alquil ou halo (Ci~C6) alquil ;
m é 0, 1 ou 2; e n é 1 ou 2.
21/133
Em outro subgrupo possível dos compostos de fórmula I,
X é C(RS) (R6) ou C(R7) (R8) ;
Z é - [C(R4)2]n;
Ri é, independentemente em cada ocorrência hidróxi, (Ci-C6) alquil, ou halogênio;
R2 é, independentemente em cada ocorrênciaH;
R3 é, independentemente em cada ocorrênciaH;
R4 é, independentemente em cada ocorrênciaH;
Rs é H;
R6 é fenil não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes R9;
R7 é (Ci~C6) alquil ;
R8 é hidróxi (Ci-C6) alquil, hidróxi (Ci-C6) alcóxi, (CiC6) alcóxi (Ci-C6) alquil ou hidróxi (Ci-C6) alcóxi (Ci-C6) alquil,
R9 é, independentemente em cada ocorrência hidróxi, (Ci~C6) alquil, (Ci-C6) alcóxi, halogênio, hidróxi (Ci-C6) alcóxi ou (Rio)2N-;
Rio é, independentemente em cada ocorrência H ou (CxC6) alquil, m é 0 ou 1;
n é 1.
Em ainda outro subgrupo possível dos compostos de fórmula I, X é C(RS) (R6) ou C(R7) (R8) ;
Z é uma ligação simples;
Ri é, independentemente em cada ocorrência hidróxi, (Ci-Ce) alquil, ou halogênio;
r2 é, independentemente em cada ocorrência H;
r3 é, independentemente em cada ocorrência H;
r4 é, independentemente em cada ocorrência H;
30 Rs é H;
22/133
R6 é fenil não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes R9;
R7 é H ou (Ci-C6) alquil ;
R8 é hidróxi (Ci-C6) alquil, hidróxi (Ci-C6) alcóxi, (Cx5 C6) alcóxi (Ci-C6) alquil ou hidróxi (Ci-C6) alcóxi (Ci-C6) alquil,
R9 é, independentemente em cada ocorrência hidróxi, (Ci-C6) alquil, (Ci-C6) alcóxi, halogênio, hidróxi (Ci-C6) alcóxi
OU (Rio)2N-;
R10 é, independentemente em cada ocorrência H ou (Ci10 C6) alquil, m é 0 ou 1;
n é 1.
Em um subgrupo possível adicional dos compostos de fórmula I, o composto é 1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-215 ilmetil)-5-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridina, 1-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-fenilpiperidina, 1(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-(2metóxifenil)piperidina, 3-(4-clorofenil)-1- (2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)piperidina, 1-(2,320 dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-(3metóxifenil)piperidina, 1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2ilmetil)-3-p-tolilpiperidina, 1- (2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-(4metóxifenil)piperidina, 1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-225 ilmetil)-3-o-tolilpiperidina, 4-[1-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)piperidin-3-il]fenol, 1(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-(3fluorofenil)piperidina, 3-[1-(2,3- dihidrobenzo[1,4]dioxin2-ilmetil)piperidin-3-il]fenol, 2- [1- (2,330 dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)piperidin-3-il]fenol,
23/133 (R*) -1-[(S)-1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-3(2-fluorofenil)piperidina, (S*)-l-[(S)-l-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-3-(2fluorofenil)piperidina, (R*)-l-[(S)-l-(2,35 dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-3-(3fluorofenil)piperidina, (R*)-l-[(S)-l-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metb-il]-3-(3fluorofenil)piperidina-HCl, (S*)-1- [ (5)-1- (2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-3-(310 fluorofenil)piperidina, (R*)-1-[ (S)-1-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-3-(4fluorofenil)piperidina, (S*)-1-[(S)-1-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-3-(4fluorofenil)piperidina, (R*)-1-[(S)-1-(2,315 dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-3-(3-trifluorometilfenil)piperidina, (S*)-1-[(S)-1-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-3-(3-trifluorometilfenil)piperidina, (R*)-1- [ (5) -1-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-3-(420 trifluorometilfenil)piperidina, (S*)-1-[ (S)-1-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-3-(4trifluorometilfenil)piperidina, (R*)-1-[(S)-1-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-3-(3metóxifenil)piperidina, (R*)-1- [ (S)-1-(2,325 dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-3-(3metóxifenil)piperidina-HCl, (S*)-1- [ (S)-1-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-3-(3metóxifenil)piperidina, (R*)-3-{1-[(S)-1-(2,3-dihidrobenzo [1,4]dioxin-2-il)metil]piperidin-3-il}fenol, (R*)-3-{l30 [(S)-1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]piperidin-324/133
Íl}fenol-HCl, (3-{(R*)-1-[(S)-1-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]piperidin-3il}fenil)metanol, éster de ácido acético 3-{(5)-1-[(R*)-1(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]piperidin-35 il}fenil-HCl, 2-(3-{(R*)-1-[(S)-1-(2,3 dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]piperidin-3il}fenóxi)etanol, 3-(3-{(R*)-1-[(S)-1-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]piperidin-3il}fenóxi)propan-l-ol, éster de ácido 3-{(R*)-1-[(S)-ΙΙΟ (2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-piperidin-3il}fenil trifluorometanosulfônico, ácido (3-{(R*)-1-[(S)-1(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]piperidin-3 il}fenóxi)acético, 3-{(R*)-1-[(S)-1-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-piperidin-3-il}15 benzonitrila, 3-benzo[1,3]dioxol-5-il-l-[ (S)-1-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-piperidina, 3-[(R*)-1((5)-6-benzilóxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)piperidin-3-il]-fenol, (S)-2-[(R*)-3-(3-hidróxi-fenil)piperidin-l-ilmetil]-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ol, 320 [(R*)-1-((S)-7-benzilóxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2ilmetil)-piperidin-3-il]-fenol, (S)-3-[(R*)-3-(3-hidróxifenil) -piperidin-l-ilmetil]-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6ol, 3-[(R*)-1-((5)-8-benzilóxi-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin2-ilmetil)piperidin-3-il]fenol, (S)-3-[(R*)-3-(3-hidróxi25 fenil)-piperidin-l-ilmetil]-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5ol, (R*)-3 -[1-((S)-7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2ilmetil)piperidin-3-il]fenol, 1-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-5-metil-l,2,3,6tetrahidropiridina, 1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-230 ilmetil)-3,5-dimetil-l,2,3,6-tetrahidropiridina, [1-(2,325/133 dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-1,2,5,6tetrahidropiridin-3-il]metanol, 2-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-1,2,3,4,5,6,7,8octahidroisoquinolina, 2-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-25 ilmetil)decahidroisoquinolina, etil éster de ácido 1-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)piperidina-3-carboxílico, [1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)piperidin-3il]metanol, etil éster de ácido 1-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-metilpiperidina-310 carboxílico, etil éster de ácido 1-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-etilpiperidina-3carboxílico, [1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3metilpiperidin-3-il]metanol, 1-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-metóximetil-315 metilpiperidina, 1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)3-etóximetil-3-metilpiperidina, 3-clorometil-1-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-metilpiperidina, 2- [1(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-metilpiperidin-3il]propan-2-ol, 1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)20 3-(1-metóxi-l-metiletil)-3-metilpiperidina, 1-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-hidróximetil-3metilpiperidin-4-ol, éster de ácido 1(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3- metilpiperidin-3ilmetil acético, éster de ácido 1-(2,325 dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-metilpiperidin-3ilmetil metanosulfônico, [1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2ilmetil)-3-etilpiperidin-3-il]metanol, 1- (2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-etil-3metóximetilpiperidina, 1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-230 ilmetil)-3-metóximetóximetil-3-metilpiperidina, 1-[1-(2,326/133 dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-etilpiperidin-3il]etanona, 1-[1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3etilpiperidin-3-il]etanol, 3-alilóximetil-l-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-etilpiperidina, 2- [15 (2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-etilpiperidin-3il-metóxi]etanol, 3-alilóximetil-l-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-metil-piperidina, etil éster de ácido 3-alil-l-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2ilmetil)-piperidina-3-carboxílico, [3-alil-l-(2,310 dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)piperidin-3-il]metanol,
3-alil-l-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3metóximetilpiperidina, 3-alil-l-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-etóximetilpiperidina,
1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-metil-3-(2,2,215 trifluoroetóximetil)-piperidina, 2-[1-(2,3-dihidrobenzo [1,4]dioxin-2-ilmetil)-3- metilpiperidin-3-ilmetóxi]etanol, etil éster de ácido [1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2ilmetil)piperidin-3-il] acético, 2-[1-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)piperidin-3-il]etanol, 120 (2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-(2metóxietil)piperidina, amida de ácido 1-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)piperidina-3-carboxílico, 1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)piperidina-3carbonitrila, C-[1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-225 ilmetil)piperidin-3-il]metilamina, 1-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)piperidin-3-ol, metil éster de ácido 2-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-
1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-8-carboxílico, [2- (2,3- dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-1,2,3,430 tetrahidroisoquinolin-8-il] metanol, etil éster de ácido
27/133 (S)-1-((R)-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina-2-carbonil)-3metilpiperidina-3-carboxílico, (S)-1- [ (S)-1-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-3-metil-piperidina-3carboxilato de lítio, {(S)-l-[(S)-l-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-3-metilpiperidin-3il}metanol, 2 - {(5)-1-[(5)-1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2il)metil]-3-metilpiperidin-3-ilmetóxi}-etanol, 2-{(S)-1[(S)-1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-3metilpiperidin-3-ilmetóxi}-etanol D-tartrato, (S)-1-[(S)-1(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-3 -(2metóxietóximetil)-3-metilpiperidina, (S)-1-[(5)-1-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-3-metil-3-(2,2,2trifluoroetóximetil)piperidina, éster de ácido (S)-1-[(S)1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-3-metilpiperidin-3-ilmetil metanosulfônico, éster de ácido 5-{(S)1-[(S)-1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-3metilpiperidin-3-ilmetil} tioacético, 2-{(S)-1-[(S)-1-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-3-metilpiperidin-3ilmetil-sulfaniljetanol, terc-butil éster de ácido {(S)-ΙΕ (S) -1- (2 , 3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-3metilpiperidin-3-ilmetóxi} acético, {(S)-1-[ (S)-1-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-3-metilpiperidin-3-ilmetóxi}acetato de sódio, 2-[ (S)-1-((S)-7-fluoro-2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-metilpiperidin-3-ilmetóxi]etanol, etil éster de ácido 1-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-fluoro-piperidina-3carboxílico, [1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3fluoro-piperidin-3-il]metanol, etil éster de ácido (S)-1[ (S)-1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-3-metilpiperidina-3-carboxílico, [(S)-1-((S)-7-fluoro-2,3-dihidro28/133 benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-metil-piperidin-3-il]-metanol, (S)-1-((S)-7-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2ilmetil)-3-metóximetil-3-metil-piperidina, (S)-1-((S)-7fluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3metóximetil-3-metil-piperidina-HCl, (S)-1- [ (S)-1-(2,3dihidro-benzo[1,4]-dioxin-2-il)metil]-3-metóximetil-3metil-piperidina, 3-{(R*)-1-[(S)-1-(2,3-dihidrobenzo [1,4]dioxin-2-il)metil]-piperidin-3-il}-fenilamina, (R*)-3-{l-[(5)-1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2 il)metil]piperidin-3-il}fenol oxalato, (S)-2-[(R*)-3-(3hidróxi-fenil)-piperidin-l-ilmetil]-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-ol, l-[(S)-l-(2,3-dihidrobenzo [1,4]dioxin-2-il)metil]-3-(2-metóxi-fenil)-pirrolidina, (S)-1-[(S)-1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-3(2-fluoro-etóximetil)-3-metil-piperidina-HCl, (R*)-1-[(S)1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-3- (3fluorometóxi-fenil)-piperidina, metil éster de ácido 1(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-pirrolidina-3carboxílico, [1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)pyrrolidin-3-il]-metanol, 2-[1-(2,3-dihidrobenzo [1,4]dioxin-2-ilmetil)-pirrolidin-3-ilmetóxi]-etanol, metil éster de ácido 1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2ilmetil)-3-metil-pirrolidina-3-carboxílico, [1- (2,3dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-metil-pirrolidin-3il]-metanol, 2-[1-(2,3-dihidro-benzo[1,4] dioxin-2-ilmetil)3-metil-pirrolidin-3-ilmetóxi]-etanol, 1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-metóximetil-3-metilpirrolidina ou 3-[(R)-1-((S)-7-nitro-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-piperidin-3-il]-fenol.
Ê evidente a uma pessoa hábil na técnica que, nos
29/133 compostos de fórmula I, quando os substituintes R9 e R9 unidos aos átomos de anel de carbono adjacentes formam, juntos com os átomos aos quais são unidos, um anel carbocíclico insaturado de 5 ou 6 membros condensado ou um anel heterocíclico insaturado de 5 ou 6 membros condensado, o referido anel carbocíclico ou anel heterocíclico pode ter ligações insaturadas adicionais além da ligação insaturada entre os átomos de anel de carbono, ao qual os referidos substituintes estão unidos.
Os termos empregados aqui têm os significados indicados abaixo. O termo pelo menos um empregado nos significados abaixo se refere a um ou vários, tais como um. Por exemplo, o termo pelo menos um halogênio se refere a um ou vários halogênios, tais como um halogênio.
O termo hidróxi, como empregado aqui como tal ou como parte de outro grupo, se refere a um grupo -OH.
O termo (0χ-06) alquil, como empregado aqui como tal ou como parte de outro grupo, refere-se a um grupo de hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada tendo
1, 2, 3, 4, ou 6 átomos de carbono. Os exemplos representativos de (Ci-C6) alquil incluem, mas não são limitados a, metil, etil, n-propil, iso-propil, n-butil, iso-butil, sec-butil, terc-butil, n-pentil, iso-pentil, e n-hexil.
O termo (Ci-C6) alcóxi, como empregado aqui como tal ou como parte de outro grupo, refere-se a um grupo (0χC6)alquil, como definido aqui, adicionado à porção molecular de origem através de um átomo de oxigênio.
Exemplos representativos de (Ci-C6) alcóxi incluem, mas não são limitados a, metóxi, etóxi, n-propóxi, n-butoxi, iso30/133 butóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, 2,2-dimetilpropóxi, 3metilbutóxi, e n-hexóxi.
O termo halo ou halogênio, como empregado aqui como tal ou como parte de outro grupo, refere-se ao flúor, cloro, bromo ou iodo.
O termo halo(Ci-C6)alquil, como empregado aqui, refere-se a pelo menos um halogênio, como definido aqui, adicionado à porção molecular de origem através de um grupo (Ci-C6)alquil, como definido aqui. Quando há vários halogênios, os halogênios podem ser idênticos ou diferentes Os exemplos representativos de halo (Ci-C6) alquil incluem, mas não são limitados a, fluorometil, clorometil, difluorometil, trifluorometil, 2-cloroetil, 3-bromopropil, e 2-cloropropil.
O termo fenil(Ci-C6)alcóxi, como empregado aqui, refere-se a pelo menos um grupo fenila adicionado à porção molecular de origem com um grupo (C1-C6)alcóxi, como definido aqui. Os exemplos representativos de fenil(CiC6)alcóxi incluem, mas não são limitados a, fenilmetóxi, 2feniletóxi, e 3-fenilpropóxi.
O termo amino, como empregado aqui como parte de outro grupo, refere-se a um grupo -NH2.
O termo mono(Ci-C6)alquilamino, como empregado aqui, refere-se a um um grupo (Ci-C6) alquil, como definido aqui, adicionado à porção molecular de origem através de um grupo amino, como definido aqui. Os exemplos representativos de mono (Οχ-C6) alquilamino incluem, mas não são limitados a, Nmetilamino, N-etilamino, e N-butilamino.
O termo di (Ci-C6) alquilamino, como empregado aqui, refere-se a dois grupos (Ci-C6) alquil, como definido aqui,
31/133 adicionados à porção molecular de origem através de um grupo amino, como definido aqui. Os grupos (0χ-06) alquil podem ser idênticos ou diferentes. Os exemplos representativos de di (Ci-C6) alquilamino incluem, mas não são limitados a, N,N-dimetilamino e N,N-dietilamino.
O termo carbóxi, como empregado aqui, refere-se a um grupo -COOH.
termo (C2-C6) alquenil , como empregado aqui como tal ou como parte de outro grupo, refere-se a um grupo de 10 hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada tendo 2, 3, 4, ou 6 átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono. Exemplos representativos de (C2C6)alquenil incluem, mas não são limitados a, etenil e prop-2-enil.
O termo hidróxi(C1-C6)alquil, como empregado aqui como tal ou como parte de outro grupo, refere-se a pelo menos um grupo hidróxi, como definido aqui, adicionado à porção molecular de origem através de um grupo (CiC6)alquil, como definido aqui. Os exemplos representativos de hidróxi (Ci-C6) alquil incluem, mas não são limitados a, hidróximetil, 1-hidróxietil, 2-hidróxietil, 2,2dihidróxietil, 1-hidróxipropil, 3-hidróxipropil, 1-hidróxi1-metiletil, e 1-hidróxi-1-metilpropil.
O termo hidróxi(C2-C6)alquenil, como empregado aqui, refere-se a pelo menos um grupo hidróxi, como definido aqui, adicionado à porção molecular de origem através de um grupo (C2-C6)alquenil, como definido aqui. Os exemplos representativos de hidróxi (C2-C6) alquenil incluem, mas não são limitados a, 1-hidróxietenil, 2-hidróxietenil, e 130 hidróxiprop-2-enil.
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O termo (Ci~C6) alcóxi (Ci-C6) alquil, como empregado aqui como tal ou como parte de outro grupo, refere-se a pelo menos um grupo (Ci-C6) alcóxi, como definido aqui, adicionado à porção molecular de origem através de um grupo (Ci-C6)alquil, como definido aqui. Quando houver vários grupos (Ci-C6) alcóxi, os grupos (Ci-C6) alcóxi podem ser idênticos ou diferentes. Os exemplos representativos (CiΟε) alcóxi (Ci-C6) alquil incluem, mas não são limitados a, metóximetil, etóximetil, propóximetil, 2-metóxietil, 2etóxietil, 2,2-dimetóxietil, l-metil-2-propóxietil, 1metóxi-l-metiletil, e 4-metóxibutil.
O termo (C2-C6) alquenilóxi , como empregado aqui como parte de outro grupo, refere-se a um grupo (C2-C6) alquenil, como definido aqui, adicionado à porção molecular de origem através de um átomo de oxigênio. Os exemplos representativos de (C2-C6) alquenilóxi incluem, mas não são limitados a, etenilóxi, prop-2-enilóxi, bute-2-nilóxi, e hex-3-enilóxi.
O termo (C2-Ce) alquenilóxi (Ci-C6) alquil, como empregado aqui, refere-se a pelo menos um grupo (C2C6)alquenilóxi, como definido aqui, adicionado à porção molecular de origem através de um grupo (Ci-C6) alquil, como definido aqui. Quando houver diversos grupos (C2C6) alquenilóxi, os grupos (C2-C6) alquenilóxi podem ser idênticos ou diferentes. Os exemplos representativos de (C2-C6) alquenilóxi (Ci-C6) alquil incluem, mas não são limitados a, prop-2-enilóximetil e etenilóxietil.
O termo hidróxi (Ci-C6) alcóxi, como empregado aqui como tal ou como parte de outro grupo, refere-se a pelo menos um grupo hidróxi, como definido aqui, adicionado à
33/133 porção molecular de origem através de um grupo (CiC6) alcóxi, como definido aqui.
Os exemplos representativos hidróxi (Οχ-C6) alcóxi incluem, mas não são limitados a, hidróximetóxi, dihidróximetóxi,
2-hidróxietóxi,
2hidróxipropõxi, 3-hidróxipropóxi,
2-hidróxibutóxi, e
2hidróxi-l-metiletóxi.
termo (Ci-C6) alcóxi (Ci-C6) alcóxi , como empregado aqui como tal ou como parte de outro grupo, refere-se a pelo menos um grupo (0χ-06) alcóxi, como definido aqui, 10 adicionado à porção molecular de origem através de um grupo (Ci-C6) alcóxi, como definido aqui. Os grupos (Ci-C6) alcóxi podem ser idênticos ou diferentes. Os exemplos representativos (Ci-C6) alcóxi (Ci-C6) alcóxi incluem, mas não são limitados a, metóximetóxi, propóximetóxi, 2-metóxietóxi, 15 2-etóxietóxi, 2-butóxietóxi, 2,2-dimetóxietóxi, l-metil-2propóxietóxi, 2-metóxibutóxi, 4-metóxipropóxi.
O termo halo (Ci-C6) alcóxi , como empregado aqui como tal ou como parte de outro grupo, refere-se a pelo menos um halogênio, como definido aqui, adicionado à porção 20 molecular de origem através de um grupo (Ci-C6) alcóxi, como definido aqui. Quando há vários halogênios, os halogênios podem ser idênticos ou diferentes. Os exemplos representativos de halo (Οχ-Ο6) alcóxi incluem, mas não são limitados a, fluorometóxi, clorometóxi, difluorometóxi, 25 trifluorometóxi, 2-bromoetóxi, 2,2,2-tricloroetóxi, 3bromopropóxi, 2-cloropropóxi, e 4-clorobutóxi.
O termo oxo, como empregado aqui, refere-se a um grupo =0.
A expressão compostos da invenção como empregado aqui refere-se aos compostos de fórmula I.
34/133
Os sais farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo sais de metal e sais de adição ácida, com ácidos orgânicos e inorgânicos, são conhecidos no campo farmacêutico. Os exemplos representativos de sais de metal farmaceuticamente 5 aceitáveis incluem, mas não são limitados a, sais de lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio, alumínio e zinco. Os exemplos representativos de sais farmaceuticamente aceitáveis de adição ácida incluem, mas não são limitados a, cloretos, brometos, sulfatos, nitratos, fosfatos, 10 sulfonatos, sulfonatos de metano, formatos, tartratos, maleatos, citratos, benzoatos, salicilatos, ascorbatos, acetatos e oxalatos.
Os ésteres farmaceuticamente aceitáveis, quando aplicáveis, podem ser preparados por métodos conhecidos usando ácidos farmaceuticamente aceitáveis que convencionais no campo farmacêutico e que retêm as propriedades farmacológicas da forma livre. Os exemplos não limitantes destes ésteres incluem ésteres de álcoois alifáticos ou aromáticos. Os exemplos representativos de ésteres farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a, ésteres metílicos, etílicos, n-propílicos, iso-propílicos, n-butílicos, iso-butílicos, sec-butílicos, terc-butílicos, e benzílicos.
A invenção inclui dentro de seu escopo todos os 25 isômeros geométricos possíveis, por exemplo, isômeros Z e E (isômeros eis e trans) , dos compostos bem como todos os isômeros óticos possíveis, por exemplo, diasteroisômeros e enantiômeros, dos compostos. Além disso, a invenção inclui em seu escopo ambos os isômeros individuais e quaisquer 30 misturas dos mesmos, por exemplo, misturas racêmicas. Os
35/133 ísômeros individuais podem ser obtidos usando as formas isoméricas correspondentes do material de partida ou podem ser separadas após a preparação do composto final de acordo com métodos de separação convencionais. Para a separação de isômeros óticos, por exemplo, enantiômeros, da mistura do mesmo, os métodos de resolução convencionais, por exemplo, cristalização fracionária, podem ser usados.
Os compostos de fórmula I podem ser preparados por uma variedade de rotas analogamente sintéticas ou de acordo com métodos conhecidos na literatura usando materiais de partida apropriados. Os materiais de partida descritos abaixo nas fórmulas A, B, C, e D estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados através de rotas sintéticas conhecidas na literatura.
Os materiais de partida apropriados contendo a porção benzodioxano são compostos de fórmulas A e B:
o
OH (A) (B) em que Rx e m são como definidos acima e L é um grupo de saída, por exemplo halogênio, mesilato ou tosilato.
O ácido 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina-2-carboxílico (fórmula A) está comercialmente disponível e facilmente resolúvel a seus enantiômeros como descrito em Tetrahedron: Asymmetry, 16 (2005) 1639. Os compostos de fórmula B podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos.
Os materiais de partida apropriados contendo a porção azaciclo são piperidinas ou homopiperidinas apropriadamente substituídas e também, em alguns casos, piridinas. Tais compostos são compostos de fórmulas C, D, e E:
36/133
R representa R6
em que X e Z são como definidos acima, ou R8 como definido acima, e R' e R representam grupos alquila. Embora não mostrado em suas fórmulas, os anéis heterocíclicos nos compostos de fórmulas C, D, e E podem conter substituintes apropriados adicionais. Os compostos de fórmula E tendo dois substituintes unidos ao mesmo átomo de carbono podem ser preparados, por exemplo, através de aalquilação de carboxilatos de piperidina apropriados como descritos em Org. Lett., 7 (2005) 55 ou através de construção do anel de piperidina de um precursor de cadeia aberta apropriado, por exemplo, redução de 2-cianoacetatos apropriadamente alquilados. O grupo éster nos compostos de fórmula E é adicionalmente transformável a uma grande variedade de outros grupos funcionais.
Em geral, os compostos de fórmula
I podem ser preparados analogamente ou de acordo com o esquema 1, em que X e Z são como definidos acima:
Esquema 1
Outra rota para preparar intermediários de amida do esquema 1, em que Z é uma ligação simples, procede através da reação de uma amina apropriada e um análogo de iteconato
37/133 apropriado como descrito em J.
Org. Chem., 26 (1961) 15191524 .
Uma rota adicional para preparar os compostos de fórmula I é mostrada no esquema
2, em que X, Z, Rx, em como definidos acima:
Os compostos de
formula que R5 ou seguida pela ser preparados através de é H, podem piridinas apropriadamente substituídas como ilustrada no esquema 3, em que Ri, m, L, como definidos acima:
Esquema 3
fórmula I
compostos desejado, que racêmicos pode ser realizada, se por exemplo, ao converter o composto racêmico em sua mistura de sal com um ácido oticamente ativo dos diasteroisômeros por cristalização. Os exemplos representativos de ácidos oticamente ativos referidos incluem, mas não são limitados a, ácido D-tartárico e ácido dibenzoil-D-tartárico.
Uma pessoa hábil na técnica realiza que qualquer
38/133 material de partida ou intermediário nas reações descritas acima pode ser protegido, se necessário, em uma maneira conhecida na técnica. Qualquer funcionalidade protegida pode subsequentemente ser conhecida na técnica.
As rotas sintéticas ilustrar a preparação dos preparação não é isto é, desprotegida em uma maneira descritas acima significam compostos de fórmula I e a limitada de nenhuma maneira às mesmas, há também outros métodos sintéticos possíveis que estão dentro do conhecimento geral de uma pessoa hábil na técnica.
Os compostos de fórmula I podem ser convertidos, se desejado, em sua forma de sal ou éster farmaceuticamente aceitável usando os métodos conhecidos na técnica.
A presente invenção será explicada mais detalhadamente pelos seguintes exemplos. Os exemplos significam ilustrar finalidades somente e não limitar o escopo da invenção definida nas reivindicações.
Abreviações: DCM = diclorometano, DIPEA = N,Ndiisopropiletilamina, DMF = N,N-dimetilformamida, EtOAc = acetato de etila, IPA = isopropanol, CL-EM = cromatografia líquida - espectrometria de massa, TA = temperatura ambiente, THF = tetrahidrofurano, CCF = cromatografia de camada fina.
A cromatografia de coluna foi executada em gel de sílica 60 obtido de Merck, ou usando um instrumento de
CombiFlash junto com colunas de Redisep, ambos fornecidos por Teledyne ISCO. O aquecimento por microonda foi realizado usando um reator de microonda Optimiser Emrys de
Personal Chemistry ou um reator de microonda Iniciator 2.0
39/133 de Biotage. As estruturas dos produtos foram confirmadas por 1H NMR. Os espectros foram medidos com um instrumento Bruker Avance 400. As análises de CL-EM foram realizadas usando Waters 2690 Alliance HPLC e espectrómetro de massa quadripolo simples Waters Micromass ZQ4000 usando ESI.
Preparação de materiais de partida
3- (Piperidin-3-il)fenol-HBr pode ser preparado de 3(3metóxifenil)piperidina como descrito em J. Med. Chem., 24 (1981) 1475.
2-(Piperidin-3-il)fenol·HBr foi preparado aquecendo 3(2-metóxifenil)piperidina’HCl (46 mg, 0,20 mmol) com 48% de HBr em um reator de microonda em 120°C por uma hora. Após a evaporação, 61 mg do composto título foi obtido.
4- (Piperidin-3-il)fenol·HBr foi preparado aquecendo 3(4-metóxifenil)piperidina-HCI (46 mg, 0,20 mmol) com 48% de HBr em um reator de microonda em 120°C por uma hora. Após a evaporação, 53 mg do composto de título foram obtidos.
(R*)-3-(3-Metóxifenil)piperidina foi preparada pela resolução cristalográfica com ácido D-(-)tartárico como descrito para um substrato análogo em Tetrahedron Lett., 35 (1994) 9063.
(R*)-3(Piperidin-3-il)fenol·HBr ou · HCI foi preparado de (R*)-3-(3-metóxifenil)piperidina pelo método descrito acima para o racemato. O HCI concentrado pode ser usado em vez de 48% de HBr.
O ácido (R)-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina-2-carboxílico foi obtido do racemato comercialmente disponível como descrito em Tetrahedron: Asymmetry, 16 (2005) 1639.
Cloreto de (R)-2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxina-2-carbonil pode ser preparado pelo aquecimento do ácido (R)-2,3
40/133 dihidrobenzo[1,4]dioxina-2-carbóxilico em 70°C na presença de excesso de cloreto de tionila por 1-8 h. A quantidade catalítica de DMF pode ser adicionada. A evaporação à secura dá o composto título em rendimento elevado.
O éster de ácido (R)-(7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[1,4] dioxin-2-il)metil metanosulfônico foi preparado em quatro etapas de 5'-fluoro-2'-hidróxiacetofenona de acordo com os métodos análogos descritos na literatura (<7. Med. Chem. , 30 (1987) 814 e US 5.935.973).
Preparação de intermediários
Intermediário Al: (R)-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2il-[(R*)-3-(2-fluorofenil)piperidin-l-il]metanona
Intermediário A2: (R)-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2il-[(S*)-3-(2-fluorofenil)piperidin-l-il]metanona
Cloreto de (R)-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina-2-carbonil (46 mg, 0,23 mmol) em DCM (1 ml) foi adicionado a uma solução fria de 3 -(2-fluorofenil)piperidina HC1 (50 mg, 0,23 mmol) e DCM (1 ml). Trietilamina (56 mg, 0,55 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada por 50 min. Água (1 ml) foi adicionada e a fase aquosa extraída com DCM (3x1 ml). Os orgânicos combinados foram absorvidos em sílica. A mistura foi purificada por cromatografia flash usando heptano/EtOAc como eluente. O primeiro diasteroisômero eluído foi coletado para render 24 mg de Al (mistura rotamérica).
XH NMR (CDC13) : δ 1,63-1,73 (m, 1H) , 1,79-1,96 (m, 2H) ,
2,03-2,14 (m, 1H) , 2,63-2,75 (m, 0,5H), 2,80 (t, 0,5H)
2,98-3,16 (m, 1,5H) , 3,20 (t, 0,5H), 4,14-4,26 (m, 1H)
4,29-4,38 (m, 1H) , 4,48-4,55 (m, 1H) , 4,67-4,75 (m, 1H)
4,84-4,93 (m, 1H) 6, 78-7,06 (m, 7H) , 7,26-7,33 (m, 1H) .
41/133
O segundo diasteroisômero eluído foi coletado para render 25 mg de A2 (mistura rotamérica).
1H NMR (CDC13) : δ 1,60-1,76 (m, 1H) , 1,78-1,95 (m, 2H) ,
2,02-2,13 (m, 1H) , 2,62-2,71 (m,
0,7H),
2,80 (t, 0,3H),
2,98-3,35 (m, 2H) , 4,14-4,25 (m, 1H) , 4,29-4,39 (m, 1H) ,
4,45-4,57 (m, 1H), 4,65-4,74 (m, 1H), 4,76-4,82 (m, 0,7H),
4,86-4,93 (m, 0,3H)
6,81-7,30 (m, 8H).
Intermediário A3: (R)-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2 il-[(R*)-3-(3-fluorofenil)piperidin-1-il]metanona
Intermediário A4: (R)-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2il-[(S*)-3-(3-fluorofenil)piperidin-l-il]metanona
Cloreto de (R)-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina-2-carbonil (46 mg, 0,23 mmol) em DCM (1 ml) foi adicionado a uma solução fria de (3-f luorofenil) piperidina HC1 (50 mg, 0,23 mmol) e DCM (1 ml) . Trietilamina (56 mg, 0,55 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada por 50 min. Após o processamento aquoso como descrito para o intermediário Al, a mistura crua purificada pela cromatografia flash usando heptano/EtOAc como eluente. O primeiro diasteroisômero eluído foi coletado para dar 29 mg de A3.
1H NMR (CDCI3) : δ 1,61-2,00 (m, 2H) , 2,06-2,17 (m, 1H) ,
2,58-2,82 (m, 2H), 3,04-3,12 (m, 0,7H), 3,18-3,28 (t, 0,3H),
4,10-4,25 (m, 2H), 4,27-4,39 (m, 1H) , 4,46-4,54 (m, 1H) ,
4,65-4,76 (m, 1H) , 4,84-4,90 (m, 1H) 6,80-7,06 (m, 7H) ,
7,26-7,33 (m, 1H) .
O segundo diasteroisômero eluído foi coletado para render 19 mg de A4.
1H NMR (CDCI3) : δ 1,59-1,81 (m, 2H) , 1,86-1,96 (m, 1H) ,
2,08-2,20 (m, 1H) , 2,61-3,30 (m, 3H) , 4,14-4,25 (m, 1H) ,
4,30-4,41 (m, 1H) , 4,48-4,57 (m, 1H) , 4,65-4,72 (m, 1H) ,
42/133
4,77-4,83 (m, 0,7H), 4,86-4,90 (m, 0,3H), 6,80-7,09 (m, 7H) ,
7,26-7,34 (m, 1H).
Intermediário A5: (R)-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2 il-[(R*)-3-(4-fluorofenil)piperidin-l-il]metanona
Intermediário A6: (R)-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2il-[(S*)-3-(4- fluorofenil)piperidin-l-il]metanona
Cloreto de (R)-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina-2-carbonil (4 6 mg, 0,23 mmol) em DCM (1 ml) foi adicionado a uma solução fria de 3 -(4-fluorofenil)piperidina·HC1 (50 mg, 0,23 mmol) e DCM (1 ml) . Trietilamina (56 mg, 0,55 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada por 50 min. Após o processamento aquoso como descrito para o intermediário Al, a mistura crua purificada por cromatografia flash usando heptano/EtOAc como eluente. Além disso, o primeiro diasteroisômero eluído foi coletado para dar 37 mg de A5.
XH NMR (CDC13) : δ 1,60-2,00 (m, 3H) , 2,04-2,16 (m, 1H) ,
2,56-2,81 (m, 2H) , 3,05-3,15 (m, 0,6H), 3,20 (t, 0,4H)
4,13-4,24 (m, 1H) , 4,28-4,40 (m, 1H) , 4,47-4, 55 (m, 1H)
4,65-4,74 (m, 1H) , 4,84-4,89 (m, 1H) 6,70-,6, 95 (m, 4H)
6,98-7,05 (m, 2H) , 7,15-7,24 (m, 2H).
eluído foi coletado para
0 segundo diasteroisômero
render 20 mg de A6. τΗ NMR (CDCI3) : : δ 1,60-1,76
2,02-2,13 (m, 1H) , 2,62- 2,71
2,98-3,35 (m, 2H) , 4,14-4,25 (1
4,45-4,57 (m, 1H) , 4,65-4,74 (m
4,86-4,93 (m, 0,3H) , 6,81-7,30 (
(m, m, 8H).
(m, 1H), 1,78-1,95 (m, 2H),
0,7H), 2,80 (t, 0,3H) m, 1H) , 4,29-4,39 (m, 1H) , 1H), 4,76-4,82 (m, 0,7H)
Intermediário A7: (R)-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2 il-[(R*)-3-(3-hidróxifenil)piperidin-l-il]metanona
Intermediário A8: (R)-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-243/133 il-[(5*)-3-(3- hidróxifenil)piperidin-1-il]metanona
Uma mistura de ácido (R)-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina2-carboxílico (5,06 g, 28,1 mmol), tolueno (25 ml) e cloreto de tionila (6,68 ml, 56,2 mmol) foi aquecida em refluxo. Após 1,5 horas a mistura de reação foi resfriada e evaporada à secura. O tolueno foi adicionado ao resíduo de evaporação e evaporado à secura. O resíduo de evaporação em THF (10 ml) foi adicionado lentamente a uma mistura de hidrocloreto de (R*)-3-(piperidin-3-il)fenol (5,0 g, 23,4 mmol), carbonato de potássio (4,85 g, 35,1 mmol), água (16,5 ml) e THF (33,5 ml). Após a adição a mistura de reação foi agitada em TA por 10 minutos, as camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com solução aquosa de NaCI. A fase orgânica foi evaporada à secura e o resíduo de evaporação foi cristalizado do acetato de etila para render 6,79 g de A7.
XH NMR (CDC13) : δ 1,60-1,97 (m, 3H) , 2,05-2,15 (m, 1H) ,
2,62-2,76 (m, 2H) , 3,05-3,27 (m, 1H) , 4,15-4,18 (m, 1H) ,
4,31-4,37 (m, 1H) , 4,48-4,52 (m, 1H) , 4,66-4,68 (m, 1H) ,
4,86-4,89 (m, 1H) , 5,25 & 5,40 (2x s, 1H) , 6,71- 6,94 (m,
7H), 7,16- 7,20 (m, 1H) .
Cloreto de (R)-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina-2-carbonil (475 mg, 2,4 mmol) em DCM (4 ml) foi adicionado a uma mistura de 3-(piperidin-3-il)fenol HBr (259 mg, 1,06 mmol), trietilamina (307 mg, 3,01 mmol) e DCM (4 ml). A mistura foi agitada por 2 h, depois da qual HC1 1M (5 ml) foi adicionado. As fases foram separadas e a fase orgânica foi absorvida na sílica. A mistura foi purificada por cromatografia flash usando heptano/EtOAc como eluente. As frações contendo o segundo diasteroisômero eluído foram
44/133 coletadas. O produto isolado (199 mg) foi o composto que foi acilado na amina e no fenol. A ligação de éster foi hidrolisada tratando o composto com dois equivalentes de KOH em MeOH (5 ml) por uma hora. A mistura foi evaporada à secura, o produto bruto foi pego em EtOAc (10 ml) , lavado com 1 M de K2CO3, seco e evaporado à secura para render 77 mg de A8.
1H NMR (CDC13) : δ 1,59-1,95 (m, 3H) , 2,06-2,15 (m, 1H) ,
2,61-3,30 (m, 3H) , 4,13-4,23 (m, 1H) , 4,31-4,39 (m, 1H) ,
4,46-4,55 (m, 1H) , 4,65-4,71 (m, 1H) , 4,80-4,92 (m, 2H) ,
6,65-6,98 (m, 7H), 7,15-7,28 (m, 1H).
Intermediário A9: (R)-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2il-[(R*)-3-(3-trifluorometilfenil)piperidin-l-il]-metanona
Intermediário A10: (R)-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2il-[(S*)-3-(3-trifluorometilfenil)-piperidin-l-il]metanona
Cloreto de (R)-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina-2-carbonil (44 mg, 0,22 mmol) em DCM (1 ml) foi adicionado a uma mistura de 3-(3-trifluorometilfenil)piperidina HCI (50 mg, 0,19 mmol) e DCM (1 ml). Trietilamina (54 mg, 0,53 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 1 h. HCI 1M (2 ml) foi adicionado, e as fases foram separadas. A fase orgânica foi absorvida na sílica e a mistura crua foi purificada por cromatografia flash usando heptano/EtOAc como eluente. As frações contendo o primeiro diasteroisômero eluído foram coletadas para dar 30 mg de A9.
1H NMR (CDC13) : δ 1,72-2,00 (m, 3H) , 2,06-2,20 (m, 1H) ,
2,60-2,87 (m, 2H) , 3,06-3,16 (m, 0,7H) , 3,26 (t, 0,3H)
4,16-4,26 (m, 1H) , 4,27-4,40 (m, 1H), 4,46-4, 55 (m, 1H)
4,67-4,80 (m, 1H) , 4,84-4,91 (m, 1H) 6,79-,6, 95 (m, 4H)
7,40-7,56 (m, 4H) .
45/133
O segundo diasteroisômero eluído foi coletado para render 19 mg de A10.
1H NMR (CDC13) : δ 1,59-1,99 (m, 3H) , 2,08-2,19 (m, 1H) ,
2,61-3,34
4,48-4,57 (m, 3H), 4,14- 4,25 (m, 1H) , 4,30-4,41 (m, 1H) , (m, 1H), 4,65-4,72 (m, 1H), 4,77-4,83 (m, 0,7H),
4,86-4,90 (m, 0,3H),
6,80-7,09 (m, 7H), 7,26-7,34 (m, 1H).
Intermediário All: (R)-2,3-dihidrobenzo[1,4] dioxin-2 il-[(R*)-3-(4-trifluorometilfenil)piperidin-l-il]-metanona
Intermediário A12 : (R)-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2 il-[(S*)-3-(4-trifluorometilfenil)-il-piperidin-1il]metanona
Cloreto de (R)-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina-2-carbonil (44 mg, 0,22 mmol) foi dissolvido em DCM (4 ml). 3-(4trifluorometilfenil)piperidina HCI (51 mg, 0,19 mmol) e trietilamina foi adicionada. A mistura foi agitada por 1 h,
HCI 1M (2 ml) foi adicionado, e as fases foram separadas. A fase orgânica foi absorvida na sílica e a mistura purificada por cromatografia flash usando heptano/EtOAc como eluente. As frações contendo o primeiro diasteroisômero eluído foram coletadas para render 21 mg de (m, 3H), 2,07-2,18 (m, 1H),
1H), 3,07-3,18 (m, 0,6H),
4,26-4,40 (m, 1H), 4,474,84-4,91 (m, 1H) 6,777,55-7,65 (m, 2H).
eluído foi coletado para (m, 3H), 2,06-2,19 (m, 1H) ,
All.
1H NMR (CDCI3) : õ 1,64-2,01 2,62-2,75 (m, 1H), 2,77-2,88 (m,
3,26 (t, 0,4H), 4,16-4,27 (m, 1H), 4,58 (m, 1H) , 4,67-4,77 (m, 1H) ,
6,99 (m, 4H), 7,32-7,42 (m, 2H),
O segundo diasteroisômero render 21 mg de A12.
XH NMR (CDCI3) : <5 1,59-1,97
2,59-3,36 (m, 3H) , 4,16-4,26 (m, 1H) , 4,33-4,40 (m, 1H) ,
46/133
7H) ,
4,46-4,55 (m, 1H), 4
4,86-4,93 (m, 0,3H),
7,54-7,64 (m, 2H).
2Η) ,
Intermediário A13: (R)
dioxin-2il-[(R*)-3-(3-metôxifenil)piperidin-l-il]metanona
Intermediário Al 4: (R)
il-[(S*)-3-(3-metóxifenil)piperidin-l-il]metanona
Cloreto de (R)-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina-2-carbonil (3,04 g, 15,3 mmol) foi dissolvido em DCM (50 ml). (R*)-3(3-Metóxifenil)piperidina (2,92 g, 15,3 mmol) e trietilamina (1,87 g, 18,36 mmol) foram adicionados. Após a agitação por 40 min, a mistura foi lavada com água (50 ml), Na2CO3 1 M (50 ml) e HCI 1M (50 ml) . A secagem (Na2SO4) e a evaporação deu 5,12 g de A13.
1H NMR (CDC13) : δ 1,58-1,99 (m, 3H) , 2,06-2,17 (m, 1H) ,
2,58-2,82 (m, 2H), 3,05-3,17 (m, 0,6H), 3,20-3,29 (m, 0,4H),
3,80 (s, 3H), 4,15-4,23 (m, 1H), 4,27-4,39 (m, 1H) , 4,48-
4,52 (m, 1H), 4,65-4,77 (m, 1H), 4,84-4,90 (m, 1H) 6,71-
6,96 (m, 7H), 7,23-7,30 (m, 1H) .
Cloreto de (R)-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina-2-carbonil (54 mg, 0,27 mmol) foi dissolvido em DCM (4 ml). 3-(3Metóxifenil)piperidina HCI (72 mg, 0,26 mmol) e trietilamina (59 mg, 0,58 mmol) foram adicionadas. Após agitação por 1 h, o processamento ácido como acima deu o produto bruto, que foi purificado por cromatografia flash usando heptano/EtOAc como eluente. 0 segundo diasteroisômero eluído foi coletado para dar 19 mg de A14.
XH NMR (CDC13) : δ 1,57-1,99 (m, 3H) , 2,08-2,21 (m, 1H) ,
2,60-3,31 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,17-4,25 (m, 1H), 4,314,40 (m, 1H), 4,45-4,55 (m, 1H), 4,66-4,75 (m, 1H), 4,7747/133
4,85 (m, 0,7H), 4,86-4,90 (m, 0,3H), 6,78-7,01 (m, 7H) ,
7,23-7,33 (m, 1H).
Redução de intermediários: Procedimento geral intermediário (A1-A14) foi dissolvido em THF seco (c=0,l-0,5 M) . BH3 THF (1 M em THF, 5-7 equivalentes) foi adicionado e a mistura agitada em 60-90°C usando o aquecimento de microonda ou um banho de óleo (tempos de reação de 20 min até 16 h). A formação de complexos boranoamina foi monitorada por CCF ou CL-EM. À mistura resfriada em banho de gelo HCI 1M foi adicionado em grande excesso, e a mistura foi agitada em 40-60°C por 20 min - 12 h. O progresso da hidrólise dos complexos de borano foi monitorado por CCF ou CL-EM. A mistura foi colocada em um banho de gelo, e KOH sólido ou Na2CO3 foi adicionado até a mistura estar alcalina. THF foi removido por evaporação antes ou após a adição de base. A fase aquosa restante foi extraída com EtOAc ou DCM. Os produtos orgânicos foram selecionados, secos (Na2SO4) e evaporados à secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna, usando um gradiente de EtOAc/heptano, com ou sem trietilamina 1% adicionada, ou por cristalização de um solvente apropriado.
Preparação de compostos da invenção
EXEMPLO 1: 1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)5-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridina
Uma mistura de 2-bromometil-2,3-dihidrobenzo[1,4] dioxina (500 mg, 2,18 mmol) e 3-f enil-piridina (339 mg,
2,18 mmol) em xileno (2 ml) foi refluxada por 4 h. Após resfriar, o solvente foi decantado para dar o sal de piridínio oleoso bruto, que foi dissolvido em MeOH (5 ml) .
48/133
NaBH4 (330 mg, 4 eq) foi adicionado em porções pequenas à mistura resfriada. Após a agitação por 2 h em TA, MeOH foi evaporado, água foi adicionada e a mistura extraída com EtOAc. A secagem (Na2SO4) e evaporação deram o produto bruto, que foi purificado por cromatografia flash (heptano/EtOAc).
XH NMR (CDC13) : δ 2,36 (m, 1H) , 2,66-2,92 (m, 4H) ,
3,40-3,55 (m, 2H), 4,04 (m, 1H), 4,30-4,45 (m, 2H), 6,13 (m, 1H), 6,80-6,95 (m, 4H), 7,20-7,35 (m, 5H).
EXEMPLO 2: 1- (2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)3-fenilpiperidina
O procedimento acima foi repetido exceto que o sal de pirídio bruto foi hidrogenado em MeOH sob pressão normal (6,5 h, TA) usando PtO2 como catalisador. Após o processamento alcalino o produto bruto foi purificado por cromatografia flash (heptano/EtOAc).
1H NMR (CDCI3) : δ 1,40-1,51 (m, 1H) , 1,60-1,85 (m, 2H), 2,11 (br d, 1H), 2,05-2,28 (m, 2H), 2,58 (ddd, 1H), 2,662,75 (m, 1H) , 2,78-3,10 (m, 3H) , 3,92-4,05 (m, 1H), 4,254,37 (m, 2H), 6,77-6,90 (m, 4H), 7,15-7,32 (m, 5H).
EXEMPLO 3: 1-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)3-(2-metóxifenil)piperidina
Uma mistura de 2-bromometil-2,3-dihidrobenzo[1,4] dioxina (34 mg, 0,15 mmol), 3-(2-metóxifenil)piperidina (38 mg, 0,165 mmol) e trietilamina (41 mg, 0,39 mmol) em acetonitrila (2 mL) foram aquecidas em um reator de microonda em 110-150°C por 90 min. Após a evaporação a seco, o produto bruto foi purificado por cromatografia flash usando um gradiente de heptano e EtOAc como eluente para dar 12 mg do composto de título.
49/133 ΤΗ NMR (CDC13) : δ 1,40-1,53 (m, 1Η) , 1,71-1,81 (m, 2H) ,
1H) ,
1H) ,
1H) ,
3,80 (s, 3H) ,
3,96-4,04 (m, 1H) ,
4,26(m,
3,21-3,33
2H) .
EXEMPLO 4:
3-(4-Clorofenil)-1-(2,3-dihidrobenzo [1,4]dioxin-2-ilmetil)piperidina
Uma mistura de 2-bromometil-2,3-dihidrobenzo[1,4] dioxina (34 mg, 0,15 mmol), 3-(4-cloro-fenil)piperidina (38 mg, 0,165 mmol) e trietilamina (38 mg, 0,38 mmol) em acetonitrila (2 ml) foi aquecida em um reator de microonda em 110-150°C por 290 min. Após evaporação a seco, o produto bruto foi purificado por cromatografia flash usando um gradiente de heptano e EtOAc como eluente para dar 36 mg do composto título.
NM R (CDCI3) δ 1,35-1,48 (m, 1H) , 1,63-1 ,83 (m, 2H) ,
1,86-1, 94 (m, 1H) , 2,06-2,24 (m, 2H) , 2,53-2, 65 (m, 1H) ,
2,66-2, 75 (m, 1H) , 2,77-2,86 (m, 1H) , 2,90-2, 97 (m, 1H) ,
2,99-3, 08 (m, 1H) , 3,95-4,03 (m, 1H) , 4,26-4, 37 (m, 2H) ,
6,78-6, 91 (m, 4H) , 7,13-7,20 (m, 2H), 7, 23-7,30 (m, 2H)
EXEMPLO 5: 1-(2,3-dihidrobenzo[1,4] dioxin-2-ilmetil)3-(3-metóxifenil)piperidina
Uma mistura de 2-bromometil-2,3-dihidrobenzo[1,4] dioxina (36 mg, 0,16 mmol), 3-(3-metóxifenil)piperidina HCI (36 mg, 0,16 mmol) e trietilamina (40 mg, 0,39 mmol) em acetonitrila (2 mL) foi aquecida em um reator de microonda em 140-150°C por 300 min. Após evaporação a seco, o produto bruto foi purificado por cromatografia flash usando um gradiente de heptano e EtOAc como eluente para dar 17 mg do composto título.
50/133 τΗ NMR (CDC13) :
δ 1,39-1,51 (m, 1H), 1,67-1,83 (m,
2Η) ,
1,89-1,96 (m,
2,07-2,25 (m,
2H), 2,53-2,64 (m,
1Η) ,
2,68-2,75 (m,
1H) ,
2,76-2,87 (m,
1H) , 2,91-3,02 (m,
3,03-3,09 (m,
1H) ,
3,80 (S, 3H),
3,95-4,04 (m, 1H),
4,284,38 (m, 2H) ,
EXEMPLO
6,74-6,90 (m, 7H), 7,22 (t, 1H).
6: 1- (2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)3-p-tolilpiperidina
Uma mistura de 2-bromometil-2,3-dihidrobenzo[1,4] dioxina (36 mg, 0,16 mmol), 3-(4-metilfenil)piperidina·HC1 (35 mg, 0,16 mmol) e trietilamina (38 mg, 0,38 mmol) em acetonitrila (2 mL) foi aquecida em um reator de microonda em 140-150°C por 9 h. A mistura foi absorvida em sílica e purificada por cromatografia flash usando um gradiente de heptano e EtOAc como eluente para dar 20 mg do composto título.
ΧΗ NMR (CDCI3) : δ 1,38-1,50 (m, 1H) , 1,65-1,83 (m, 2H) ,
1,86- •1,96 (m, 1H), 2,06- 2,23, (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,53-
2,63 (m, 1H) , 2,67-2,75 (m, 1H), 2,75-2,85 (m, 1H) , 2,91-
3,00 (m, 1H) , 3,01-3,09 (m, 1H), 3,95-4,03 (m, 1H) , 4,27-
4,37 (m, 2H) , 6,79-6,90 (m, 4H) , 7,09-7,15 (m, 4H) .
EXEMPLO 7: 1-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)3-(4-metôxifenil)piperidina
Uma mistura de 2-bromometil-2,3-dihidrobenzo[1,4] mmol), 3-(4-metôxifenil)piperidina·HC1 dioxina (35 mg, 0,15
(38 mg, 0,17 mmol) e trietilamina (41 mg, 0 ,39 mmol) em
acetonitrila (2 mL) foi aquecida em um reator de microonda
em 160 °C por 3 h. A mistura foi absorvida em sílica e
purificada por cromatografia flash usando um gradiente de
heptano e EtOAc como eluente para dar 18 mg do composto título.
51/133
XH NMR (C !DC13) : δ 1,33-1,45 (m, 1H), 1,62-1,82 (m , 2H)
1,83- -1,94 (m, 1H) , 2,05-2,20 (m , 2H) , 2 ,51-2,65 (m, 1H) ,
2,66- -2,82 (m, 2H) , 2,90-2,99 (m , 1H), 2 ,99-3,09 (m, 1H) ,
3,78 (s, 3H), 3,93 -4,03 (m, 1H) , 4,26-4, 38 (m, 2H), 6,80-
6,93 (m, 6H) , 7,10- 7,20 (m, 2H).
EXEMPLO 8: 1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)3-o-tolilpiperidina
Uma mistura de 2-bromometil-2,3-dihidrobenzo[1,4] dioxina (35 mg, 0,15 mmol), 3-(2-metilfenil)piperidina·HC1 (35 mg, 0,16 mmol) e trietilamina (38 mg, 0,38 mmol) em acetonitrila (2 mL) foi aquecida em um reator de microonda em 140-150°C por 12,5 h. A mistura foi absorvida em sílica e purificada por cromatografia flash usando um gradiente de heptano e EtOAc como eluente para dar 29 mg do composto título.
XH NMR (CDC13) : δ 1,40-1,53 (m, 1H) , 1,72-1,90 (m, 3H) ,
2,10-2,27 (m, 2H) , 2,36 (s, 3H) , 2,53-2,65 (m, 1H) , 2,692,76 (m, 1H), 2,90-3,11 (m, 3H), 3,95-4,03 (m, 1H), 4,284,37 (m, 2H), 6,80-6,91 (m, 4H), 7,08-7,24 (m, 4H).
EXEMPLO 9: 4 -[1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2ilmetil)piperidin-3-il]fenol
Uma mistura de 2-bromometil-2,3-dihidrobenzo [1,4] dioxina (47 mg, 0,20 mmol), 4-(piperidin-3-il)fenol·HBr (53 mg, 0,20 mmol) e KHCO3 (84 mg, 0,84 mmol) em acetonitrila (2 mL) foi aquecida em um reator de microonda em 160°C por
6,5 h. A mistura foi absorvida em sílica e purificada por cromatografia flash usando um gradiente de DCM e MeOH como o eluente para dar 6 mg do composto título.
XH NMR (CD3OD) : δ 1,38-1,45 (m, 1H) , 1,67-1,90 (m, 3H) ,
2,07-2,21 (m, 2H) , 2,56-2,79 (m, 3H) , 2,93-3,14 (m, 2H) ,
52/133
3,89-3,96 (m, 1H) , 4,24-4,29 (m, 1H) , 4,39-4,39 (m, 1H) ,
6,68-6,73 (m, 2H) , 6,76-6,84 (m, 4H) , 7,01-7,08 (m, 2H) .
EXEMPLO 10: 1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)3-(3-fluorofenil)piperidina
Uma mistura de 2-bromometil-2,3-dihidrobenzo[1,4] dioxina (340 mg, 0,48 mmol), 3-(3-fluorofenil)piperidina (323 mg, 2,50 mmol) e trietilamina (455 mg, 4,50 mmol) em acetonitrila (3 mL) foi aquecida em um reator de microonda em 14 0°C por 60 min. A mistura foi absorvida em sílica e purificada por cromatografia flash usando um gradiente de heptano e EtOAc como eluente para dar 213 mg do composto título.
XH NMR (CDC13) : δ 1,35-1,50 (m, 1H) , 1,64-1,83 (m, 2H) ,
1,88-1,97 (m, 1H), 2,08-2,25 (m , 2H) , 2,53-2,65 (m, 1H)
2,67-2,75 (m, 1H) , 2,79-2,89 (m , 1H) , 2,89-2, 99 (m, 1H)
2,99-3,09 (m, 1H), 3,95-4,04 (m , 1H) , 4,28-4, 38 (m, 2H)
6,80-6,98 (m, 6H), 6,97-7,01 (m, 7H), 7, 21-7,29 (m, 1H)
EXEMPLO 11: 3-[1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2ilmetil)piperidin-3-il]fenol
Uma mistura de 2-bromometil-2,3-dihidrobenzo[1,4] dioxina (54 mg, 0,24 mmol), 3-(piperidin-3-il)fenol·HBr (60 mg, 0,23 mmol) e KHCO3 (84 mg, 0,84 mmol) em acetonitrila (2 mL) foi aquecida em um reator de microonda em 160°C por
5,5 h. A mistura foi absorvida em sílica e purificada por cromatografia flash usando um gradiente de DCM e MeOH (trietilamina 1%) como eluente para dar 74 mg do composto título.
XH NMR (CDCI3) : δ 1,38-1,53 (m, 1H) , 1,68-1,84 (m, 2H) ,
1,87-1,97 (m, 1H) , 2,06-2,24 (m, 2H) , 2,53-2,65 (m, 1H) ,
2,66-2,75 (m, 1H) , 2,77-2,86 (m, 1H) , 2,90-2,97 (m, 1H) ,
53/133
2,99-3,08 (m, 1H) , 3,95-4,03 (m, 1H) , 4,26-4,37 (m, 2H) ,
6,78-6,91 (m, 4H), 7,13-7,20 (m, 2H), 7,23-7,30 (m, 2H).
EXEMPLO 12: 2-[1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2ilmetil)piperidin-3-il]fenol
Uma mistura de 2-bromometil-2,3-dihidrobenzo[1,4] dioxina (54 mg, 0,24 mmol), 2-(piperidin-3-il)fenol·HBr (61 mg, 0,24 mmol) e KHCO3 (84 mg, 0,84 mmol) em acetonitrila (2 mL) foi aquecida em um reator de microonda em 160°C por
5,5 h. A mistura foi absorvida em sílica e purificada por cromatografia flash usando um gradiente de DCM e MeOH (trietilamina 1%) como eluente para dar 11 mg do composto título.
δ 1,51-1,63 (m, 1H) , 1,69-1,87 (m, 3H) ,
2,57-2,75 (m, 2H) ,
3,22-3,31 (m, 1H) ,
4,31-4,39 (m, 1H)
,23-7,30 (m, 2H).
2,86-3,14 (m, 2H) ,
3,88-3,95 (m, 1H) ,
6,78-6,91 (m, 4H) ,
1H NMR (CDC13)
2,20-2,41 (m, 2H) ,
2,66-2,75 (m, 1H) ,
4,24-4,30 (m, 1H) ,
7,13-7,20 (m, 2H) ,
EXEMPLO 13:
(R*)-l-[(S)-l-(2,3-dihidrobenzo[1,4] dioxin-2-il)metil]-3-(2-fluorofenil)piperidina (R)-2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il-[(R*)-3-(2 fluorofenil)piperidin-l-il]metanona (10 mg, 0,0035 mmol) foi tratado com BH3 THF de acordo com o procedimento geral acima. A cromatografia flash deu 2,7 mg do composto título.
XH NMR (CDC13) : δ 1,45-1,57 (m , 1H), 1,73-1,81 (m, 2H)
1,87-1,94 (m, 1H) , 2,18-2,29 (m, 2H) , 2,59-2,68 (m, 1H) ,
2,68-2,75 (m, 1H) , 2,76-2,85 (m, 1H) , 2,91-2,98 (m, 1H) ,
3,00-3,09 (m, 1H) , 3,97-4,06 (m, 1H) , 4,28-4,37 (m, 2H) ,
6,79-6,80 (m, 4H) , 6,97-7,05 (m, 1H) , 7,06-7,12 (m, 1H) ,
7,15-7,23 (m, 1H) , 7,23-7,33 (m, 1H).
EXEMPLO 14 : (S*)-1- [ (S)- 1-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]
54/133 dioxin-2-il)metil]-3-(2-fluorofenil)piperidina (R)-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il-[(S*)-3-(2 fluorofenil)piperidin-l-il]metanona (25 mg, 0,073 mmol) foi tratado com BH3 THF de acordo com o procedimento geral acima. A cromatografia flash deu 18 mg do composto título.
1H NMR (CDC13) : δ 1,44-1,!
1,84-1,94 (m, 1H) , 2,11-2,17
2,55-2,61 (m, 1H) , 2,68-2,76
3,01-3,08 (m, 1H) , 3,14-3,24
4,28-4,38 (m, 2H) , 6,79-6,92 (
EXEMPLO 15 : (R*)-1-
7 (m, 1H), 1,61-1,82 (m, 2H) ,
(m, 1H) , 2,22-2,32 (m, 1H) ,
(m, 1H) , 2,92-2,98 (m, 1H) ,
(m, 1H) , 3,96-4,06 (m, 1H) ,
m, 4H), 6,98-7,30 (m, 4H).
[(S)-1-(2,3-dihidrobenzo [1,4] dioxin-2-il)metil]-3-(3-fluorofenil)piperidina (R)-2,3-Dihidrobenzo[1,4] dioxin-2-il-[(R*)-3-(3fluorofenil)piperidin-l-il]metanona (1,21 g, 3,51 mmol) foi tratado com BH3 THF de acordo com o procedimento geral acima 1,28 g de produto bruto foi obtido.
1H NMR (CDCI3) : δ 1,45-1,57 (m, 1H) , 1,73-1,81 (m, 2H) ,
1,87-1, 94 (m, 1H) , 2,18-2,29 (m, 2H) , 2,59-2,68 (m, 1H) ,
2,68-2, 75 (m, 1H) , 2,76-2,85 (m, 1H) , 2,91-2,98 (m, 1H) ,
3,00-3, 09 (m, 1H) , 3,97-4,06 (m, 1H) , 4,28-4,37 (m, 2H) ,
6,79-6, 80 (m, 4H) , 6,97-7,05 (m, 1H) , 7,06-7,12 (m, 1H) ,
7,15-7, 23 (m, 1H) , 7,23-7,33 (m, 1H).
EXEMPLO 16: (R*)-1-[(S)- 1-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]
dioxin-2-il)metil]-3-(3-fluorofenil)piperidina*HCl (R*)-1-[(S)-1-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-2il)metil]-3-(3-fluorofenil)piperidina 3 (1,28 g, 3,91 mmol) foi tratado com grande excesso de HCl/EtOAc 8% e evaporado à secura. O sal bruto foi dissolvido fervendo EtOAC/IPA. Um precipitado foi formado sob resfriamento. A filtração deu
657 mg do composto título.
55/133
1H NMR (CDC13) : δ 1,45-1,57 (m, 1H) , 1,73-1,81 (m, 2H) ,
1,87-1,94 (m, 1H) , 2,18-2,29 (m, 2H) , 2,59-2,68 (m, 1H) ,
2,68-2,75 (m, 1H) , 2,76-2,85 (m, 1H) , 2,91-2,98 (m, 1H) ,
3,00-3,09 (m, 1H) , 3,97-4,06 (m, 1H) , 4,28-4,37 (m, 2H) ,
6,79-6,80 (m, 4H) , 6,97-7,05 (m, 1H) , 7,06-7,12 (m, 1H) ,
7,15-7,23 (m, 1H) , 7,23-7,33 (m, 1H).
EXEMPLO 17: (S*)-1-[ (S)-1-(2,3-Dihidrobenzo[1,4] dioxin-2-il)metil]-3-(3-fluorofenil)piperidina (R)-2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il- [ (S*)-3-(3 fluorofenil)piperidin-l-il]metanona (19 mg, 0,056 mmol) foi tratado com BH3 THF de acordo com o procedimento geral acima. A cromatografia flash deu mg do composto título.
2H) , (m, 1H NMR (CDC13) : δ 1,38-1,49
1H), 1,65-1,82 (m,
1,88-1,97 (m, 1H) , 2,07 - 2,25 (m, 2H), 2,53-2,63 (m, 1H) ,
2,67-2,76 (m, 1H) , 2,80-2 ,90 (m, 1H) , 2,92-3,10 (m, 2H) ,
3,94-4,04 (m, 1H) , 4,27-4 ,40 (m, 2H) , 6,76-7,04 (m, 7H) ,
7,20-7,30 (m, 1H) .
EXEMPLO 18 : (R* )-i- [ (S) - -1-(2,3-Dihidrobenzo [1,4]
dioxin-2-il)metil]-3-(4-fluorofenil)piperidina (R)-2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il-[(R*)-3-(4fluorofenil)piperidin-l-il]metanona (20 mg, 0,058 mmol) foi tratado com BH3 THF de acordo com o procedimento geral acima. A cromatografia flash deu 16 mg do composto título.
XH NMR (CDC13) : δ 1,35-1,48 (m, 1H), 1,64-1,82 (m, 2H
1,86-1,94 (m, 1H) , 2,07-2,24 (m, 2H) , 2,57-2,65 (m, 1H)
2,66-2,75 (m, 1H) , 2,76-2,85 (m, 1H) , 2,91-2,98 (m, 1H)
3,00-3,09 (m, 1H) , 3,95-4,08 (m, 1H) , 4,28-4,38 (m, 2H)
6,80-6,89 (m, 4H) , 6,94-7,03 (m, 2H), 7,16-7,23 (m, 2H)
EXEMPLO 19: (S*)-1-[(S)-1-(2,3-Dihidrobenzo[1,4] dioxin-2-il)metil]-3-(4-fluorofenil)piperidina
56/133 (R)-2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il-[(S*)-3-(4fluorofenil)piperidin-l-il]metanona (20 mg, 0,058 mmol) foi tratado com BH3 THF de acordo com o procedimento geral acima. A cromatografia flash deu o composto título.
5 XH NMR (CDC13) : δ 1,35-1, 43 (m, 1H), 1,65-2,23 (m, 3H) ,
2,05-2,22 (m, 2H) , 2,53- 2,62 (m, 1H) , 2,67-2,75 (m, 1H) ,
2,77-2,88 (m, 1H) , 2,92-3,00 (m, 1H), 3,00-3,10 (m, 1H) ,
3,93-4,03 (m, 1H) , 4,28-4,40 (m, 2H) , 6,81-6,92 (m, 4H) ,
6,95-7,03 (m, 2H), 7,15-7,24 (m, 2H).
EXEMPLO 20: (R*)-1-[(S)-1-(2,3-Dihidrobenzo[1,4] dioxin-2-il)metil]-3-(3-trifluorometil-fenil)piperidina (R)-2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il-[(R*)-3 -(3 trifluorometilfenil)piperidin-l-il]metanona (30 mg, 0,077 mmol) foi tratado com BH3 THF de acordo com o procedimento 15 geral acima. A cromatografia flash deu 16 mg do composto título.
XH NMR (CDC13) : δ 1,40-1,55 (m, 1H) , 1,65-1,85 (m, 2H) ,
1,89-1,99 (m, 1H) , 2,15 - 2,28 (m, 2H) , 2,59-2,64 (m, 1H) ,
2,70-2,77 (m, 1H) , 2,84-2,99 (m, 2H) , 3,03-3,12 (m, 1H) ,
20 3,98-4,04 (m, 1H) , 4,29-4,38 (m, 2H) , 6,78-6,90 (m, 4H) ,
7,38-7,54 (m, 4H).
EXEMPLO 21: (S*)-1-[(S)-1-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin
-2-il)metil]-3-(3-trifluorometil-fenil)piperidina (R)-2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il-[(S*)-3- (325 trifluorometilfenil)piperidin-l-il]metanona (29 mg, 0,074 mmol) foi tratado com BH3 THF de acordo com o procedimento geral acima. A cromatografia flash deu 15 mg do composto título.
1H NMR (CDC13) : δ 1,40-1,55 (m, 1H) , 1,61-1,87 (m, 2H) ,
1,87-1,99 (m, 1H) , 2,09-2,30 (m, 2H) , 2,52-2,64 (m, 1H) ,
57/133
2,66-2,77 (m, 1H) , 2,84-3,12 (m, 3H) , 3,94-4,07 (m, 1H) ,
4,24-4,41 (m, 2H), 6,78-6,96 (m, 4H), 7,36-7,53 (m, 4H).
EXEMPLO 22: (R*)-1- [ (S)-1-(2,3-Dihidrobenzo[1,4] dioxin-2-il)metil]-3-(4-trifluorometilfenil)piperidina ‘ 5 (R)-2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il-[(R*)-3-(4trifluorometilfenil)piperidin-l-il]metanona (18 mg, 0,046 mmol) foi tratado com BH3 THF de acordo com o procedimento geral acima. A cromatografia flash deu 7,6 mg do composto título.
XH NMR (CDC13) : δ 1,40-1,52 (m, 1H) , 1,68-1,84 (m, 2H),
1,80-1,98 (m, 1H) , 2,15-2,27 (m, 2H) , 2,59-2,65 (m, 1H) ,
2,67-2,76 (m, 1H) , 2,86-3,00 (m, 2H) , 3,01-2,15 (m, 1H) ,
3,95-4,01 (m, 1H) , 4,29-4,37 (m, 2H) , 6,78-6,93 (m, 4H) ,
7,31-7,39 (m, 2H) , 7,51-7,59 (m, 2H).
EXEMPLO 23: (S*)-1 - [ (S) -1-(2, 3-Dihidrobenzo [1,4]
dioxin-2-il)metil]-3-(4-trifluorometilfenil)piperidina (R)-2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il-[(S*)-3(4trifluorometilfenil)piperidin-l-il]metanona (13 mg, 0,033 mmol) foi tratado com BH3 THF de acordo com o procedimento 20 geral acima. A cromatografia flash deu 6 mg do composto título.
1H NMR (CDC13) :
1,88-1,97 (m, 1H) ,
2,68-2,77 (m, 1H) ,
25 4,27-4,38 (m, 2H) ,
7,51-7,61 (m, 2H) .
EXEMPLO 24 :
δ 1,39-1,53 (m, 1H)
2,09-2,29 (m, 2H) ,
2,84-3,11 (m, 3H) ,
6,78-6,95 (m, 4H) ,
(R*)-1-[ (S)-1-(2
, 1,65-1,86 (m, 2H) ,
2,55-2,64 (m, 1H) ,
3,95-4,05 (m, 1H) ,
7,31-7,38 (m, 2H) ,
3-Dihidrobenzo[1,4] dioxin-2-il)metil]-3-(3-metóxifenil)piperidina (R)-2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il-[(R*)-3-(330 metóxifenil)piperidin-l-il]-metanona (21 mg, 0,059 mmol)
58/133 foi tratado com BH3 THF de acordo com o procedimento geral acima. A cromatografia flash deu 7,0 mg do composto título.
2H) ,
1H) ,
1H) ,
1H) ,
3,80 (s, 3H),
3,95-4,01 (m, 1H),
4,28(m,
3,02-3,10
1H) .
EXEMPLO 25:
(R*)-1-[(S)-1-(2,3-Dihidrobenzo[1,4] dioxin-2-il)metil]-3-(3-metóxifenil)piperidina'HCI (R*)-1-[(S)-1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2il)metil]-3-(3-metóxifenil)piperidina bruta (2,5 g) foi tratado três vezes com HCl/EtOAc 8% e evaporado à secura. Após a cristalização de EtOAc/IPA quente (10 ml/2,5 ml), 1,24 g do composto título foi obtido como cristais quase brancos.
1H NMR (CD3OD) : δ 1,72-1,88 (m, 1H), 1,93-2,22 (m, 3H) ,
3,04-3, 27 (m, 4H) , 3,39-3,56 (m, 2H) , 3,64-3,79 (m, 2H) ,
3,99-4, 08 (m, 1H) , 4,29-4,35 (m, 1H) , 4,29-4,40 (m, 1H) ,
4,75-4, 90 (m, 1H) , 6,84-6,94 (m, 4H) , 7,00-7,17 (m, 3H) ,
7,34-7, 43 (m, 1H) .
EXEMPLO 26: (S*)-1-[(S)-1-(2,3-Dihidrobenzo[1,4] dioxin-2-il)metil]-3-(3-metóxifenil)piperidina (R)-2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il-[(S*)-3(3metóxifenil)piperidin-l-il]-metanona (21 mg, 0,059 mmol) foi tratado com BH3 THF de acordo com o procedimento geral acima. A cromatografia flash deu 7,0 mg do composto título.
XH NMR (CDC13) : δ 1,38-1,52 (m, 1H) , 1,67-1,83 (m, 2H) ,
1,88-1,97 (m, 1H), 2,06 - 2,16, (m, 1H) , 2,16-2,25 (m, 1H),
2,53-2,61 (m, 1H) , 2,69-2,75 (m, 1H) , 2,76-2,87 (m, 1H) , 2,94-3,01 (m, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 3,93-4,02 (m, 1H), 4,27
59/133
4,37 (m, 2H), 6,71-6,90 (m, 7H), 7,18-7,27 (m, 1H).
EXEMPLO 27: (R*)-3{1[(S)-1-(2,3-Dihidrobenzo[1,4] dioxin-2-il)metil]piperidin-3-il}fenol (R)-2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il-[(R*)-3-(3hidróxifenil)piperidin-l-il]-metanona (17,8 g, 54,7 mmol) foi tratado com BH3 THF de acordo com o procedimento geral acima. A cristalização de EtOH quente deu 8,5 g do composto título como cristais quase brancos.
ΧΗ NMR (CD3OD) : δ 1,40-1,54 (m, 1H) , 1,71-1,82 (m, 2H) ,
1,84-1,93 (m, 1H) , 2 ,12-2,23 (m, 2H) , 2,59-2,74 (m, 2H)
2,74-2,83 (m, 1H) , 2 ,99-3,14 (m, 1H) , 3,92-3,98 (m, 1H)
4,24-4,31 (m, 1H) , 4 , 33-4,39 (m, 1H) , 6,59-6,63 (m, 1H)
6,66-6,68 (m, 1H) , 6 ,69-6,74 (m, 1H) , 6,76-6,83 (m, 4H)
7,06-7,12 (m, 1H) .
EXEMPLO 28: (R*)-3-{l[(S) -1- (2, 3-Dihidrobenzo [1,4
dioxin-2-)il)metil]piperidin-3-il}fenol*HC1 (R)-2,3-Dihidrobenzo[1,4] dioxin-2-il-[(R*)-3-(3 hidróxifenil)piperidin-l-il]-metanona (200 mg, 0,615 mmol) foi dissolvido em EtOAc (4 ml). HC1 ΙΜ/éter dietílico foi adicionado em excesso. O precipitado foi filtrado para dar 172 mg do sal desejado.
NMR (CDCI3) : δ 1,52-1,62 (m, 1H), 1,89-2,11 (m, 2H) ,
2,35-2, 53 (m, 1H) , 2,69-2,96, (m, 2H), 3,10-3,21 (m, 1H) ,
3,35-3, 62 (m, 3H) , 3,89-4,00 (m, 1H) , 4,07-4,15 (m, 1H) ,
4,20-4, 32 (m, 1H) , 6,64-6,72 (m, 1H) , 6,80-7,01 (m, 7H) ,
7,12-7, 19 (m, 1H), 12,45 (br, 1H) .
EXEMPLO 29: (3{(R*)-1· - [(S) - 1- (2,3-Dihidrobenzo[1/4]
dioxin-2-il)metil]piperidin-3-il}fenil)metanol
Metil éster de ácido (R*)-3 -[1((R)-2,3dihidrobenzo[1,4]dioxina-2 -carboni1)piperidin-3 -il]benzóico
60/133
Cloreto de (R)-2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxina-2-carbonil (24 0 mg, 1,21 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado a uma mistura de gelo de metil éster de ácido 3-(piperidin-3il)benzóico (267 mg, 1,21 mmol), trietilamina (59 mg, 0,58 mmol) e DCM (10 ml) . Após a agitação por 2 h em TA, a mistura foi lavada com HCI 1M (10 ml) e Na2CO3 1M. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e evaporada à secura e o resíduo foi purificado por cromatografia flash usando heptano/EtOAc como eluente. 0 primeiro diasteroisômero eluído foi coletado para render 98 mg do composto título.
ΧΗ NMR (CDC13) : δ 1,72-2,02 (m, 3H) , 2,09-2,19 (m, 1H) ,
2,65- •2,89 (m, 2H), 3,07- 3,19 (m, 0,6H), 3,24-3,33 (m, 0,4H),
3,92 (s, 3H), 4,16-4,27 (m, 1H) , 4,30-4,39 (m, 1H) , 4,48-
4,54 (m, 1H), 4,68-4,76 (m, 1H) , 4,76-4,89 (m, 1H) 6,79-
6,99 (m, 4H), 7,38-7,46 (m, 2H), 7,90-7,73 (m, 2H).
(3-[(R*)—1—[(S)-1-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-2il)metil]piperidin-3-il}fenil)metanol
Metil éster de ácido ((R*)-3-[1((R)-2,3dihídrobenzo[1,4]dioxina-2-carbonil)piperidin-3-il]benzóico (54 mg, 0,147 mmol) foi dissolvido em THF seco (4 ml) e resfriado a °0C. LiAlH4 (26 mg, 0,680 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em TA por 2 H. Água (1 ml), NaOH 1M (1 ml) e água novamente (1 ml) foram adicionados lentamente. A mistura foi filtrada através de Celite e evaporada. A cromatografia flash, usando um gradiente de heptano/EtOAc, deu 3,5 mg do composto título.
τΗ NMR (CDCI3) : δ 1,47-1,60 (m, 1H) , 1,72-1,85 (m, 2H) ,
1,89-1,96 (m, 1H) , 2,17-2,26 (m, 2H) , 2,60-2,74 (m, 2H) ,
2,59-2,75 (m, 2H) , 2,82-2,91 (m, 1H) , 4,06-4,14 (m, 1H) ,
4,25-4,31 (m, 1H), 4,32-4,30 (m, 1H) , 4,58 (s, 2H), 6,75-
61/133
6,85 (m, 4H), 7,13-7,22 (m, 2H) , 7,23-7,35 (m, 2H) .
EXEMPLO 30: Éster de ácido acético 3-{(S)-1-[(R*)-1(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]piperidin-3il}fenil·HC1
Cloreto de acetila (58 mg, 0,74 mmol) foi adicionado a uma solução de (R*)-3-{1 [ (S)-1-(2,3-dihidrobenzo-[1,4] dioxin-2-il)metil]piperidin-3-il}fenol (198 mg, 0,608 mmol) e trietilamina (75 mg, 0,74 mmol) em DCM (5 ml). A mistura foi agitada por 40 min, lavada com água, seca sobre Na2SO4 e evaporada à secura. 0 produto bruto foi tratado com excesso de EtOAc/HCl e evaporado à secura. 0 A recristalização de EtOAc/IPA quente deu 60 mg do composto título.
1H NMR (CD3OD) : δ 1,69-1,85 (m, 1H) , 1,91-2,18 (m, 3H) ,
2,28 (S, 3H), 3,05-3,36 (m, 4H) , 3,45-3,60 (m, 1H), 3,64-
3,86 (m, 1H), 4,00-4,08 (m, 1H) , 4,25-4,42 (m, 1H), 4,71 -
4,80 (m, 2H), 6,84-6,94 (m, 4H) , 7,01-7,10 (m, 2H), 7,18-
7,23 (m, 1H), 7,37-7,43 (m, 1H) .
EXEMPLO 31: 2-(3{(R*)-1-[(S)-1-(2,3-Dihidrobenzo[1,4] dioxin-2-il)metil]piperidin-3 -il}fenóxi)etanol (R*)-3-{l[(S)-1-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-2il)metil]piperidin-3-il}fenol (51 mg), K2CO3 (28 mg, 0,20 mmol) , 2-cloroetanol e MeCN (2 ml) eram aquecidos sob microondas em 80-105°C por 6 h. O solvente foi removido e o resíduo foi coletado em DCM. Esta solução foi lavada com água e NaOH 1M e evaporada à secura. A cromatografia flash (heptano/EtOAc) deu 3 mg do composto título.
XH NMR (CD3OD) : δ 1,44-1,56 (m, 1H) , 1,69-1,84 (m, 2H),
1,85-1,94 (m, 1H) , 2,14-2,26 (m, 2H) , 2,58-2,74 (m, 2H) ,
2,76-2,87 (m, 1H) , 2,98-3,16 (m, 2H) , 3,83-3,89 (m, 2H) ,
62/133
3,89-3,97 (m, 2H) , 3,99-4,06 (m, 2H) , 4,24-4,31 (m, 1H) ,
4,33-4,39 (m, 1H), 6,76-6,88 (m, 7H), 7,16-7,23 (m, 1H).
EXEMPLO 32: 3-(3{(R*)-1-[(S)-1-(2,3-Dihidrobenzo[1,4] dioxin-2-)metil]piperidin-3-il}fenóxi)propan-l-ol (R*)-3-{l[(S)-1-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-2il)metil]piperidin-3-il}fenol (208 mg, 0,64 mmol), K2CO3 (103 mg, 0,74 mmol), 3-bromo-l-propanol (86 mg, 0,62 mmol) e MeCN (5 ml) foram aquecidos sob microondas em 105°C por 6 h. Mais K2CO3 (103 mg) e 3-bromo-l-propanol (86 mg) foram adicionados e o aquecimento foi continuado por 2 h. 0 solvente foi removido e o resíduo foi coletado em DCM. Esta solução foi lavada com água e NaOH 1M e evaporada à secura. A cromatografia flash (heptano/EtOAc) deu 76 mg do composto título.
XH NM R (CD3OD) : δ 1,44-1, 56 (m, 1H), 1,64-1,84 (m, 2H)
1,84-1, 93 (m, 1H) , 1,93-2,00 (m, 2H) , 2,15-2,26 (m, 2H) ,
2,59-2, 74 (m, 2H) , 2,76-2,86 (m, 1H) , 2,98-3,16 (m, 2H) ,
3,70-3, 76 (m, 2H) , 3,90-3,97 (m, 1H), 4,02 -4,09 (m, 2H) ,
4,25-4, 30 (m, 1H), 4,32 - 4,3 8 (m , 1H), 6,72-6,84 (m, 7H) ,
7,14-7,22 (m, 1H).
EXEMPLO 33: Éster de ácido 3-{(R*)-1-[(S)-1-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-piperidin-3-il}fenil trifluorometanosulfônico (R*)-3-[1[(S)-1-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-2il)metil]piperidin-3-il}fenol (1,77 g, 5,44 mmol) foi dissolvido em DCM (10 ml) sob uma atmosfera inerte.
Trietilamina (0,58 g, 5,71 mmol) foi adicionada e a mistura foi resfriada a -30°C. Anidrido de ácido trifluorometanosulfônico (1,61 g, 5,71 mmol) foi adicionado gota a gota. 0 banho de resfriamento foi removido e a
63/133 mistura agitada por 1 h. A mistura foi lavada com água (2 x ml) e evaporada à secura. A cromatografia de coluna, usando um gradiente de DCM:MeOH como eluente, deu 1,1 g do composto título.
XH NMR (CDC13) : δ 1,38-1,51 (m, 1H) , 1,65-1,84 (m, 2H) ,
1,89-1,99 (m, 1H) , 2,11-2,28 (m , 2H) , 2,57-2,64 (m, 1H)
2,68-2,75 (m, 1H) , 2,83-3,09 (m , 3H) , 3,96-4,03 (m, 1H)
4,26-4,38 (m, 2H) , 6,80-6,92 (m , 4H) , 7,08-7,18 (m, 2H)
7,25-7,34 (m, 1H), 7,36-7,41 (m, 1H) .
EXEMPLO 34: Ácido (3- {(R*)-1-[(S) -1- (2,3
dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-)metil]piperidin-3-il}fenóxi) acético
A uma solução de (R*)-3-{l[(S)-1-(2,3-dihidrobenzo[1,4] dioxin-2-il)metil]piperidin-3-il}fenol (201 mg, 0,62 mmol) em DMF seco (2 ml) foi adicionado NaH (60% em óleo, 30 mg, 0,75 mmol) sob atmosfera de nitrogênio e a mistura foi agitada em 0°C por 5 min, então permitida aquecer a TA e agitada por 2,5 h adicionais. A mistura de reação foi resfriada a 0°C, bromoacetato de etila (106 mg, 0,62 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada em TA durante a noite. 0 terc-butóxido de potássio (69 mg, 0,61 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 3 h em TA e filtrada. O precipitado foi dissolvido em MeOH seco, a solução foi filtrada e evaporada à secura para dar 170 mg do composto título.
XH NMR (DMSO-dg) : δ 1,33-1,46 (m, 1H) , 1,52-1,73 (m,
2H) , 1,74-1,83 (m , 1H) , 2,04-2,17 (m, 2H) , 2,56 -2,73 (m,
3H) , 2,88-2,98 (m , 2H) , 3,93-3,99 (m, 1H) , 4,06 (s, 2H) ,
4,27-4,39 (m, 2H) , 6,59- 6,64 (m, 1H) , 6,69 -6,88 (m, 6H) ,
7,11 (t, 1H, J = 6,8 Hz).
64/133
EXEMPLO 35: 3-{ (R*)-1-[ (S)-1-(2,3-Dihidrobenzo[1,4] dioxin-2-il)metil]-piperidin-3-il}-benzonitrila
Uma mistura de éster de ácido 3-{(R*)-1-[ (S)-1-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-piperidin-3-il}fenil trifluorometanosulfônico (51 mg, 0,11 mmol), cianeto de tributiltina (mg 142, 0,45 mmol) e tetrakis (trifenilfosfina)paládio (189 mg, 0,164 mmol) em 1,2dicloroetano (15 ml) foi aquecida em um reator de microonda em 80°C por 80 h. O precipitado sólido foi filtrado e a mistura foi evaporada à secura. 0 resíduo foi redissolvido em DCM, filtrado e lavado duas vezes com HCI 1M. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4) e evaporadas à secura. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia flash usando primeiramente o gradiente de DCM e MeOH e então usando o gradiente de heptano e EtOAc como eluente para dar 2,8 mg do composto título.
XH NMR (CDC13) : δ 1,48-1,59 (m, 1H) , 1,70-1,84 (m, 2H) ,
2H) ,
1,89-1,94 (m, 1H) ,
2,89-3,10 (m, 3H) ,
4,35-4,40 (m, 1H) ,
EXEMPLO 36:
1H) ,
5H)
3-Benzo[1,3]dioxol-5-il-l-[(S)-1- (2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-piperidina
3-Benzo[1,3]dioxol-5ilpiridina
Uma mistura de ácido 3,4-(metilenodioxi)fenilborônico (500 mg, 3,0 mmol), 3-bromopiridina (290 μΐ, 476 mg, 3,0 mmol), Na2CO3 2M (3,05 ml, 6,0 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paládio (35 mg, 0,03 mmol), EtOH (0,75 ml) e tolueno (3 ml) foi aquecida em um reator de microonda em 120°C por 40 min. Outra coleta de ácido 3,465/133 (metilenodioxi)fenilborônico (250 mg, 1,5 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida sob microondas em 120°C por 10 min. A mistura de reação foi filtrada e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi extraída duas vezes com HCI 1M. Todas as fases aquosas foram combinadas, basif içadas com NaOH 5M e extraídas duas vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) , filtradas e evaporadas para dar 585 mg do composto título.
1H NMR (DMSO-dg) : δ 6,08 (s, 2H), 7,03-7,06 (m, 1H) ,
7,19-7,24 (m, 1H) , 7,33-7,35 (m, 1H) , 7,42-7,46 (m, 1H) ,
7,99-8,03 (m, 1H), 8,52 (dd, 1H, J = 1,77, 4,80 Hz) , 8,84
(dd, 1H, J = 2,65, 0,88 Hz) .
3-Benzo[1,3]dioxol-5-ilpiperidina·HCI
3-Benzo[1,3]dioxol-5ilpiridina (578 mg, 2,9 mmol), hidrato de PtO2 (58 mg), metanol (20 ml) e conc. de HCI (2 ml) foram carregados no frasco de reação Parr e hidrogenados (3 79 kPa) por 4 h. A mistura de reação foi filtrada e evaporada à secura. O produto bruto foi cristalizado de EtOAc/IPA para dar 226 mg do composto título.
1H NMR (CD3OD) : δ 1,71-1,91 (m, 2H) , 1,96-2,08 (m, 2H) ,
2,85-2,95 (m, 1H) , 2,96-3,06 (m, 2H) , 3,32-3,46 (m, 2H) ,
5,92 (s, 2H), 6,73-6,83 (m, 3H).
(3-Benzo[1,3]dioxol-5-ilpiperidin-l-il-(R)-2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetanona
A mistura de ácido (R)-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina-2carboxílico (167 mg, 0,93 mmol), cloreto de tionila (338 μΐ,
551 mg, 4,63 mmol) e tolueno seco foi aquecida em 95°C por
1,5 h e então evaporado à secura. O tolueno foi adicionado e a evaporação foi repetida. O resíduo de evaporação foi
66/133 dissolvido em DCM (2 ml) e adicionado lentamente a uma solução fria (0°C) de 3-benzo[1,3]dioxol-5-il-piperidina HC1 (224 mg, 0,93 mmol) e DIPEA (0,324 ml, 240 mg, 1,85 mmol) em DCM (5 ml). A mistura de reação foi agitada por 1 hora e 45 min em TA. A água foi adicionada, as camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada duas vezes com HC1 1M e NaHCO3 saturado. A fase orgânica foi seca (Na2SO4) , filtrada e evaporada para dar 290 mg do composto título.
1H NMR (CDC13) : δ 1,56-1,77 (m, 2H), 1,82-1,97 (m, 1H) ,
2,03-2,14 (m, 1H), 2,52-2,73 (m, 2H) , 2,85-3,25 (m, 1H) ,
4,10-4,22 (m, 1H) , 4,29-4,38 (m, 1H) , 4,45-4,55 (m, 1H) ,
4,63-4,73 (m, 1H), 4,78-4,91 (m, 1H) , 5,94 (s, 2H), 6,64-
6,97 (m, 7H).
3-Benzo[1,3]dioxol-5-il-l-[(S)-1-(2,3-dihidrobenzo[1,4] dioxin-2-il)metil]-piperidina (3-Benzo[1,3]dioxol-5-ilpiperidin-l-il-(R)-2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetanona (285 mg, 0,77 mmol) foi dissolvido em DMF seco (2,5 ml) e BH3 THF 1M (3,10 ml, 3,10 mmol) foram adicionados lentamente sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada por 4,5 h em TA e então resfriada a 0°C. Água foi lentamente adicionada e a mistura basifiçada com NaOH 2,5M e foi extraída três vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) , filtradas e evaporadas à secura. O produto bruto foi dissolvido no metanol (25 ml) e HC1 5M (1,5 ml) foi adicionado lentamente. A mistura foi agitada por 1 h em TA e então em 60°C por 2 h. A mistura de reação foi evaporada à secura, redissolvida em EtOAc e lavada duas vezes com Na2CO3 1M e água. As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) , filtradas e evaporadas à secura para dar 228 mg
67/133 do composto título.
1H NMR (CDC13) : δ 1,33-1,46
1,85-1,94 (m, 1H) , 2,05-2,21
2,66-2,81 (m, 2H) , 2,90-2,98
3,94-4,03 (m, 1H) , 4,27-4,36
6,71 (m, 1H), 6,72-6,76 (m, (m, 1H), 1,63-1,82 (m, 2H), (m, 2H) , 2,53-2,63 (m, 1H), (m, 1H) , 2,98-3,07 (m, 1H) , (m, 2H) , 5,92 (s, 2H) , 6,662H) , 6,79-6,90 (m, 4H) .
EXEMPLO 37: 3-[(R*)-1-((S)-6-Benzilóxi-2,3-dihidro benzo [1,4] dioxin-2-ilmetil)-piperidin-3-il]-fenol
1-[4-Benzilóxi-2-((R)-1-oxiranilmetóxi)fenil]etanona
A uma solução agitada de 1-(4-(benzilóxi)-2hidróxifenil)etanona (3,36 g, 13,9 mmol) em DMF anidro (15 ml) foi adicionado NaH (0,62 g, 15,5 mmol). A mistura foi permitida agitar em TA por 30 min, e em uma solução de (R)oxiran-2-ilmetil-4-metilbenzenosulfonato (3,17 g, 13,9 mmol) em DMF foi adicionado gota-a-gota em TA. A mistura foi lentamente aquecida a 60°C e agitada por 3 h. A reação foi resfriada pela adição de água (80 ml) e extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram extraídas duas vezes com NaOH 1M aq. e lavadas com água e salmoura. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 e concentrada. 0 produto bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna com EtOAc/heptano (1:1) como eluente para render o composto título (2,64 g) como um sólido branco.
XH NMR (CDCI3) : δ 2,63 (s, 3H) , 2,76 (m, 1H) , 2,94 (t,
1H), 3,39 (m, 1H) , 3,96 (dd, 1H) , 4,32 (dd, 1H) , 5,10 (s,
2H), 6,52 (d, 1H) , 6,62 (dd, 1H) , 7,34-7,44 (m, 5H), 7,84
(d, 1H).
Éster de ácido 4 -benzilóxi -2-((R)-1-oxiranilmetóxi)
fenil acético
A uma solução agitada de 1-[4-berizilóxi-2-((R)-1
68/133 oxiranilmetóxi)fenil]etanona (1,62 g, 5,43 mmol) em DCM (60 ml) foi adicionado ácido m-cloroperbenzóico (2,15 g) e NaHCO3 sólido (3,24 g) . A agitação foi continuada em 40°C por 1 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi lavado uma vez com solução NaHSO4 10% e então duas vezes com solução de NaHCO3. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca com Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 produto bruto obtido (1,34 g) estava suficientemente puro para a etapa seguinte.
XH NMR (CDC13) : δ 2,30 (s, 3H) , 2,71 (m, 1H) , 2,87 (t,
1H), 3,30 (m, 1H) , 3,94 (dd, 1H) , 4,21 (dd, 1H) , 5,02 (s,
2H), 6,54 (dd, 1H) , 6,64 (d, 1H) , 6,94 (d, 1H) , 7,33-7,42
(m, 5H).
((S)-6-Benzilóxi-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2il)metanol
A uma solução agitada de éster de ácido 4-benzilóxi-2((R)-1-oxiranilmetóxi)fenil acético (1,34 g, 4,26 mmol) em THF (30 ml), foi adicionado NaOH 2M aq. (2,45 ml) . A mistura foi agitada durante a noite em TA, THF foi removido sob pressão reduzida e água (50 ml) foi adicionada. A solução aquosa foi então extraída três vezes com EtOAc e os extratos combinados lavados com água e salmoura. A camada orgânica foi seca (Na2S04) , e evaporada em vácuo. O produto bruto (1,07 g) foi usado sem purificação.
1H NMR (CDC13) : δ 1,96 (Br s, 1H) , 3,80-3,91 (m, 2H) , 4,08 (m, 1H) , 4,11 (m, 1H) , 4,27 (dd, 1H) , 4,99 (s, 2H) , 6,50-6,54 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 7,30-7,42 (m, 5H).
Éster de ácido (R)-6-benzilóxi-2,3-dihidrobenzo[1,4] dioxin-2-ilmetil metanosulfônico
A uma solução agitada de ((S)-6-benzilóxi-2,3
69/133 dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metanol bruto (1,65 g, 6,06 mmol) em DCM seco (10 ml) , foi adicionada trietilamina (0,88 ml) . A mistura foi resfriada a 0°C e cloreto de metanosulfonil (0,49 ml) foi lentamente adicionado gota a gota à mistura de reação. A mistura foi agitada em TA por 1 h e 10 ml de HCI 1M aq. foi então adicionado. A mistura foi extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas com Na2SO4. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o produto bruto (2,22 g) foi cristalizado de IPA (15 ml), que deu um sólido branco (1,50 g).
XH NMR (CDC13) : õ 3,08 (s, 3H) , 4,11 (m, 1H) , 4,28 (d,
1H), 4,42 (s, 3H), 4,98 (s, 2H), 6,51-6,55 (m, 2H), 6,79 (d, 1H), 7,31-7,42 (m, 5H).
3-[(R*)-1-((S)-6-Benzilôxi-2,3-dihidro-benzo[1,4] dioxin-2-ilmetil)-piperidin-3-il]-fenol
A uma solução de éster de ácido (R)-6-benzilóxi-2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil metanosulfônico (129 mg, 0,368 mmol) e (R*)-3 -(3-piperidin-3-il)fenol·HBr (100 mg, 0,387 mmol) em acetonitrila foi adicionado Kl sólido (40 mg) e NaHCO3 (98 mg, 1,162 mmol). A mistura foi aquecida sob irradiação de microonda em 150°C por 1 h. O material sólido foi filtrado e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido a DCM e lavado duas vezes com água e salmoura. A fase orgânica foi seca (Na2SO4) , e evaporada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash (EtOAc/heptano) para dar o produto desejado (66,2 mg) .
1H NMR (CDCI3) : δ 1,42-1,49 (m, 1H) , 1,74-1,77 (m, 2H) ,
1,91 (d, 1H) , 2,14-2,20 (m, 2H) , 2,59 (dd, 1H) , 2,68-2,73
70/133 (dd, 1H) , 2,79-2,85 (m, 1H) , 2,97 (d, 1H) , 3,13 (d, 1H) ,
3,96 (dd, 1H) , 4,24-4,29 (m, 2H) , 4,96 (s, 2H) , 6,46 (dd,
1H), 6,53 (d, 1H), 6,66-6,80 (m, 4H), 6,75 (IH, m), 7,17 (t,
1H), 7,30-7,42 (m, 5H).
EXEMPLO 38: (S)-2-[(R*)-3-(3-Hidróxi-fenil)-piperidin-
1-ilmetil]-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ol
A uma solução de Pd/C 10% (33 mg) em EtOAc (10 ml) foi adicionado 3-[(R*)-l-((S)-6-benzilóxi-2,3-dihidro-benzo[1,4] dioxin-2-ilmetil)-piperidin-3-il]-fenol (66 mg, 0,125 mmol) A mistura foi agitada sob hidrogênio por 3 h em pressão normal. A mistura foi então filtrada e evaporada para dar um óleo. Após a trituração com éter dietílico o composto título foi obtido como um sólido branco (40 mg).
1H NMR (DMSO-dg) : δ 1,30-1,40 (m, 1H) , 1,53-1,69(m,
2H) , 1,78 (d, 1H) , 2,04-2,11 (m, 2H), 2,56 (m, 2H) ,2,612,67 (m, 1H) , 2,90 (dd, 2H) , 3,89 (dd, 1H) , 4,21-4,26(m,
2H) , 6,20-6,25 (m, 2H) , 6,57-6,68 (m, 4H) , 7,06 (t,1H) ,
8,90 (s, 1H), 9,21 (s, 1H).
EXEMPLO 39: 3-[(R*)-1-((S)-7-Benzilóxi-2,3-dihidro benzo [1,4] dioxin-2-ilmetil)-piperidin-3-il]-fenol
1-[5-Benzilóxi-2 -((R)-1-oxiranilmetóxi)fenil]etanona
A uma solução agitada de 1-(5-benzilóxi-2-hidróxifenil) etanona (3,0 g, 12,4 mmol) em DMF anidro (15 ml) foi adicionado NaH (0,55 g, 13,6 mmol). A mistura foi permitida agitar em TA por 3 0 min e então aquecida a 60°C. Uma solução de (R)-oxiran-2-ilmetil 4-metilbenzenosulfonato (2,83 g, 12,4 mmol) em DMF foi adicionada gota a gota em 60°C durante 1 h. A agitação foi então continuada em 60°C por 3 h. A reação gelada foi resfriada pela adição de água (80 ml) e extraída três vezes com EtOAc. As camadas
71/133 orgânicas combinadas foram extraídas duas vezes com NaOH 1M aq. e lavadas com água e salmoura. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 e concentrada. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna com EtOAc/tolueno como eluente para render o composto título (2,35 g) como um sólido branco.
XH NMR (CDC13) : δ 2,67 (s, 3H) , 2,75 (m, 1H) , 2,93 (t,
1H) , 3,37-3,40 (m, 1H) , 3,96 (dd, 1H), 4,32 (dd, 1H) , 5,04 (s, 2H) , 6,89 (d, 1H) , 7,08 (dd, 1H) , 7,32-7,43 (m, 6H) .
Éster de ácido 5-benzilóxi-2-((R)-1-oxiranilmetôxi) fenil acético
A uma solução agitada de 1-[5-benzilóxi-2-((R)-1oxiranilmetóxi) fenil]etanona (1,0 g, 3,36 mmol) em DCM (20 ml) foi adicionado ácido m-cloroperbenzóico (1,24 g) e NaHCO3 sólido (3,24 g) . A mistura foi agitada em TA por 3 dias. A mistura foi filtrada e o filtrado lavado uma vez com solução de NaHSO4 10% e então duas vezes com solução de NaHCO3. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura e seca com Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com éter para dar o composto título (0,55 g) como um sólido branco, que foi usado sem purificação.
1H NMR (CDC13) : δ 2,32 (s, 3 H) , 2,70 (m, 1H) , 2,86
(dd, 1H) , 3, 29-3,30 (m, 1H) , 3,92 (dd, 1H) , 4,19 (dd, 1H) ,
5,00 (s, 2H) , 6,73 (d, 1H) , 6,79 (dd, 1H) , 6,94 (d, 1H) ,
7,33-7,42 (5H, m).
((S)-7-Benzilóxi-2,3-dihidrobenzo[1,4] dioxin-2il)metanol
A uma solução agitada de éster de ácido 5-benzilóxi-2((R)-1-oxiranilmetóxi)fenil acético (0,5 g, 1,59 mmol) em
72/133
THF (10 ml) foi adicionado NaOH 2M aq. (1,04 ml) . Após a agitação durante a noite em TA, THF foi removido sob pressão reduzida e água (20 ml) foi adicionada. A solução aquosa foi então extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas (Na2SO4), e evaporadas a vácuo. O produto bruto (0,45 g) foi usado sem purificação.
1H NMR (CDC13) : δ 1,89 (t, 1H) , 3,83-3,91 (m, 2H) ,
4,06 (dd, 1H), 4,23-4,28 (m, 2H) , 4,99 (s, 2H), 6,50 (dd,
1H), 6,56 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,26-7,41 (m, 5H).
Éster de ácido (R)-7-benzilóxi-2,3-dihidrobenzo[1,4] dioxin-2-ilmetil metanosulfônico
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para o éster de ácido (R)-6-benzilóxi-2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil metanosulfônico.
XH NMR (CDCI3) : δ 3,07 (s, 3H) , 4,07 (dd, 1H) , 4,27 (d, 1H) , 4,44-4,49 (m, 3H) , 4,99 (s, 2H) , 6,51-6,54 (m, 2H) ,
6,81 (d, 1H), 7,32-7,37 (m, 5H).
3-[(R*)-1-((S)-7-Benzilóxi-2,3-dihidro-benzo[1,4] dioxin-2-ilmetil)piperidin-3-il]-fenol
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para 3-[(R*)-1-((5)-6-benzilóxi-2,3-dihidro-benzo[1,4] dioxin-2-ilmetil)-piperidin-3-il] -fenol.
XH NMR (CDCI3) : δ 1,38-1,48 (m, 1H) , 1,75 (m 2H) , 1,89 (d, 1H) , 2,10-2,16 (m, 2H) , 2,55 (dd, 1H) , 2,70 (dd, 1H) , 2,83 (t, 1H) , 3,01 (d, 1H) , 3,11 (d, 1H) , 3,90 (dd, 1H) , 4,18 (dd, 1H), 4,33-4,38 (m, 1H) , 4,99 (s, 2H) , 6,43-6,78 (m, 6H), 7,14 (t, 1H), 7,28-7,41 (m, 5H).
EXEMPLO 40: (S)-3-[(R*)-3-(3-Hidróxi-fenil)-piperidin-
1-ilmetil]-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ol
73/133
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para (S)-2-[(R*)-3-(3-hidróxi-fenil)-piperidin-l-ilmetil]-
2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ol.
XH NMR (DMSOdg) : δ 1,33-1,37 (m, 2H) , 1,57-1,79 (m,
2H) , 2,02-2,12 (m, 1H), 2,55-2,67 (m, 2H) , 2,91 (dd, 2H) ,
3,86 (dd, 1H), 4,19 (dd, 1H), 4,29 (m, 1H), 6,20-6,22 (m,
2H) , 6,57-6,68 (m, 4H), 7,06 (t, 1H) , 8,90 (s, 1H), 9,21 (s
1H) .
EXEMPLO 41: 3-[(R*)-1-((S)-8-Benzilóxi-2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)piperidin-3-il]fenol
Éster de ácido de (R)-8-benzilôxi-2,3-dihidrobenzo[1,4] dioxin-2-ilmetil metanosulfônico
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para o éster de ácido (R)-6-benzilóxi-2,3-dihidrobenzo[1,4] dioxin-2-ilmetil metanosulfônico.
XH NMR (CDC13) : S2,96 (s, 3H) , 4,08 (dd, 1H) , 4,29 (d, 1H) , 4,41 -4,54 (m, 3H) , 5,06 (s, 2H) , 6,58 (dd, 2H) , 6,79 (t, 1H), 7,32-7,41 (m, 5H).
3-[(R*)-1-((S)-8-Benzilóxi-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin -2-ilmetil)piperidin-3-il]fenol
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para 3-[(R*)-1-((S)-6-benzilóxi-2,3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-2-ilmetil)-piperidin-3-il]-fenol.
XH NMR (CDCI3) : δ 1,35-1,45 (m, 1H) , 1,71-1,75 (m, 2H) ,
1,87 (d, 1H), 2,20-2,28 (m, 2H), 2,65 (dd, 1H), 2,75 - 2,80 (m, 2H), 2,94 (d, 1H), 3,10 (d IH), 3,99 (dd, 1H), 4,27 (dd, 1H) , 4,37-4,40 (m, 1H) , 5,08 (s, 2H) , 6,49-6,59 (m, 2H) ,
6,63-6,78 (m, 4H), 7,11 (t, 1H), 7,25-7,47 (m, 5H).
EXEMPLO 42: (S)-3-[(R*)-3-(3-Hidróxi-fenil)-piperidin- l-ilmetil] -2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-ol
74/133
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para (S)-2-[(R*)-3-(3-hidróxi-fenil)-piperidin-l-ilmetil]-
2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ol.
1H NMR (CDC13) : δ 1,52-1,56 (m, 1H) , 1,70-2,17 (m, 4H) ,
2,14 (t, 1H) , 2,41 (dd, 1H) , 2,93 (dd, 1H), 3,06 (t, 1H),
3,32 -3,35 (m, 2H) , 3,89 (dd, 1H) , 4,25 (dd, 1H) , 4,48 (t,
1H) , 6,42 (dd, 1H) , 6,54 (dd, 1H) , 6,69-6,77 (m, 2H), 6,85-
6,87 (m, 2H), 7,23 (t, 1H), 8 , 2-8- 9 (br, s, 2H) .
EXEMPLO 43 : (R*) - 3- [1- ((S)-7 -Fluoro-2, 3-dihidrobenzo
[1,4]dioxin-2-ilmetil)piperidin-3-il]fenol
Uma mistura de éster de ácido (R)-(7-fluoro-2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil metanosulfônico (51 mg, 0,19 mmol), (R*)-3-(piperidin-3-il)fenol HBr (50 mg, 0,19 mmol) e NaHCO3 (33 mg, 0,3 9 mmol) em DMF (3,5 ml) foi aquecida em 120°C por 1,5 h. Água (10 ml) foi adicionada à mistura resfriada, que foi então extraída com EtOAc (3 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas diversas vezes com água e finalmente duas vezes com salmoura. A secagem (Na2SO4) , filtração e evaporação do solvente deram o produto bruto, que foi recristalizado de EtOH para render 24 mg do composto título como um sólido branco.
XH NMR (CDCI3) : δ 1,35-1,82 (m, 4H) , 1,92 (br d, 1H) ,
2,10-2,22 (m, 2H), 2,58 (dd, J = 13,2 e 6 Hz, 1H), 2,69 (dd, J = 13,2 e 6 Hz, 1H), 2,75-2,85 (m, 1H) , 2,95 (br d, 1H), 3,06 (br d, 1H) , 3,92-3,99 (m, 1H) , 4,25-4,37 (m, 2H) , 6,50-6,82 (m, 6H), 7,17 (dd, J = 7,5 Hz, 1H).
EXEMPLO 44: 1-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)
-5-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina
2-Bromometil-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina (500 mg,
2,18 mmol) e 3-picolina (203 mg, 2,18 mmol) foram
75/133 ref luxados em xileno (2 ml) por 4 h. Após resfriar, o solvente foi decantado para dar sal de picolínio oleoso bruto, que foi dissolvido em MeOH (5 ml). NaBH4 (330 mg, 4 eq.) foi adicionado em porções pequenas à mistura resfriada por gelo. Após agitação por 2 h em TA, MeOH foi evaporado, a água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc. A secagem (Na2SO4) , filtração e evaporação deram o produto bruto, que foi purificado por cromatografia flash (heptano/EtOAc).
1H NMR (CDC13) : δ 1,65 (s, 3H) , 2,10-2,18 (m, 2H) , 2,50-2,80 (m, 4H) , 2,86-3,04 (m, 2H) , 3,95-4,05 (m, 1H) , 4,28-4,40 (m, 2H), 5,45 (m, 1H), 6,77-6,90 (m, 4H).
EXEMPLO 45: 1-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)3,5-dimetil-1,2,3,6-tetrahidropiridina
Depois do procedimento acima, 2-bromometil-2,3dihidrobenzo[1,4]dioxina (856 mg, 3,73 mmol) e 3,5-lutidina (400 mg, 3,73 mmol) foram refluxados em xileno (2 ml) por
4,5 h. A redução de sal de lutidinium bruto com NaBH4 em MeOH deu o produto título bruto, que foi purificado por cromatografia flash (heptano/EtOAc).
XH NMR (CDCI3) : δ 0,95 (d, J = 7 Hz, 3H) , 1,64 (s, 3H) , 2,08 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,60-3,08 (m, 5H), 3,95-4,03 (m, 1H), 4,28-4,37 (m, 2H), 5,31 (s, 1H), 6,78-6,90 (m, 4H).
EXEMPLO 46: [1-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-2ilmetil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il]metanol
Como acima, 2-bromometil-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina (500 mg, 2,18 mmol) e piridin-3-ilmetanol (238 mg, 2,18 mmol) foram refluxados em xileno (2 ml) por 4 h. A redução do sal de piridínio bruto com NaBH4 em MeOH deu o produto título bruto, que foi purificado por cromatografia flash
76/133 (heptano/EtOAc).
ΤΗ NMR (CDC13) : δ 2,15-2,25 (m, 2H) , 2,55-2,82 (m, 4H) ,
3,03-3,18 (τη, 2Η) , 3,95- 4,05 (m, 1Η) , 4,03 (s, 2Η) , 4,274,40 (τη, 2Η) , 5,75 (τη, 1Η) , 6,77-6,90 (m, 4Η) .
EXEMPLO 47: 2 -(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)1,2,3,4,5,6,7,8-octahidroisoquinolina
Como acima, 2-bromometil-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina (500 mg, 2,18 mmol) e 5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolina (290 mg, 2,18 mmol) foram refluxados em xileno (2 ml) por 4 h. A redução do sal de tetrahidroisoquinolínio bruto com NaBH4 em MeOH deu o produto título bruto, que foi purificado por cromatografia flash (heptano/EtOAc).
XH NMR (CDCI3) : δ 1,50-1,65 (m, 4H) , 1,77-1,92 (m, 4H) ,
2,03 (m, 2H), 2,55-2,78 (m, 4H), 2,80-2,98 (m, 2H), 3,954,02 (m, 1H), 4,30-4,38 (m, 2H), 6,78-6,90 (m, 4H).
EXEMPLO 48: 2 -(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil) decahidroisoquinolina
O acima descrito 2-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-2ilmetil)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahidroiso-quinolina (195 mg, 0,68 mmol) foi hidrogenado em MeOH (20 ml) sob pressão normal (12 h, 50°C) para dar o composto título bruto, que foi purificado por cromatografia flash (heptano/EtOAc).
TH NMR (CDCI3) : δ 1,15-1,95 (m, 12H) , 2,10-2,42 (m, 2H) , 2,45-2,80 (m, 4H) , 3,92-4,02 (m, 1H) , 4,18-4,36 (m, 2H) , 6,75-6,90 (m, 4H) .
EXEMPLO 49: Etil éster de ácido 1-(2,3-dihidrobenzo [1,4]dioxin-2-ilmetil)piperidina-3-carboxílico
A uma mistura de 2-bromometil-2,3-dihidrobenzo[1,4] dioxina (3,0 g, 13,09 mmol) e nipecotato de etila (2,65 ml, 17,02 mmol) em DMF (15 ml) foi adicionado DIPEA (7,5 ml). A
77/133 mistura de reação foi irradiada no reator de microonda em 110°C por 3 min. Água (20 ml) foi então adicionada. A mistura de reação foi extraída com DCM (3 x 20 ml) . As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas para dar o composto título bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna (DCM/MeOH, 95:5).
1H NMR (DMSO-d6) : δ 1,14 (t, 3H) , 1,14-1,46 (m, 5H) ,
2,10-2,80 (m, 6H), 3,94 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 4,28 (m, 2H), 6,82 (m, 4H).
EXEMPLO 50: [1-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil) piperidin-3 -il]metanol
A uma suspensão de LiAlH4 (0,11 g, 2,78 mmol) em THF seco (1 ml) foi adicionado etil éster de ácido 1-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)piperidina-3-carboxílico
(0,17 g, 0,55 mmol) em THF seco (10 ml). A mistura de
reação foi refluxada por 2 h. Água foi lentamente
adicionada sob resfriamento e a mistura de reação foi
extraída com EtOAc (3 X 20 ml) As fases orgânicas
combinadas foram secas (Na2SO4) , filtradas e o filtrado foi evaporado para dar o composto título.
1H NMR (DMSO-ds) : δ 0,90 (m, 1H) , 1,48 (m, 1H) , 1,64 (m, 3H) , 1,70-2,20 (m, 3H) , 2,80 (m, 2H) , 3,20 (m, 3H) ,
3,95 (dd, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,36 (m, 1H), 6,82 (m, 4H).
EXEMPLO 51: Etil éster de ácido 1-(2,3Dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-metilpiperidina-3carboxílico
A uma solução de etil éster de ácido 1-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)piperidina-3-carboxílico (10,05 g, 32,90 mmol) em THF seco (100 ml) em -78°C foi
78/133 lentamente adicionado LDA (20,1 ml, 1,8 M) . A mistura de reação foi agitada nesta temperatura por 1 h. Iodeto de metila (2,25 ml, 36,21 mmol) foi então adicionado, o banho de resfriamento removido e a agitação foi continuada por 10 h. Após a adição de água, a mistura de reação foi extraída com EtOAc (3 x 25 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e o filtrado foi evaporado para dar o composto título, que foi purificada por cromatografia de coluna (EtOAc/heptano, 70:30).
XH NMR (DMSO-ds) : δ 1,06 (s, 3H) , 1,15 (t, 3H) , 1,58 (m, 2H) , 1,94 (m, 1H) , 2,10 (m, 2H) , 2,40-2,70 (m, 4H) , 3,01 (dd, 1H) 3,94-4,05 (m, 3H), 4,28 (m, 2H), 6,85 (m, 4H).
EXEMPLO 52: Etil éster de ácido 1-(2,3-dihidrobenzo [1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-etilpiperidina-3-carboxílico
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para etil éster de ácido 1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2ilmetil)-3-metilpiperidina-3-carboxílico exceto que iodeto de etila foi usado em vez de iodeto de metila.
XH NMR (DMSO-de) : δ 0,74 (t, 3H) , 1,04 (m, 1H) , 1, ΙΟΙ,20 (m, 3H), 1,38 (m, 1H), 1,48-1,62 (m, 3H), 1,90-2,02 (m, 3H) , 2,40-2,82 (m, 3H) , 3,05 (m IH) , 3,80-4,12 (m, 3H) ,
4,20-4,32 (m, 2H), 6,82 (m, 4H).
EXEMPLO 53: [1-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-2ilmetil)-3-metilpiperidin-3-il]metanol
A uma suspensão de LiAlH4 (0,59 g, 15,54 mmol) em THF seco (45 ml), foi adicionado etil éster de ácido 1-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-metilpiperidina-3carboxílico (1,0 g, 3,13 mmol)em THF seco (5 ml). A mistura de reação foi ref luxada por 1 h. Água foi lentamente adicionada e a mistura de reação foi extraída com EtOAc (3
79/133 χ 20 ml) . As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e o filtrado foi evaporado para dar o produto desejado que, foi purificado por cromatografia de coluna (EtOAc/heptano, 50:50).
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0,85 (s, 3H) , 1,06 (m, 1H) , 1,31 (m, 1H) , 1,50 (m, 2H) , 1,85-2,45 (m, 6H) , 3,22 (m, 2H) ,
3,95 (m, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,40 (m, 1H), 6,86 (m, 4H).
EXEMPLO 54: 1-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)
-3-metóximetil-3-metilpiperidina
Uma solução de [1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2ilmetil)-3-metilpiperidin-3-il]metanol (0,1 g, 0,36 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada a NaH (60% em óleo, 79,0 mg, 1,79 mmol) que foi previamente lavada com heptano. A mistura de reação foi agitada em 70°C por lhe então resfriada a TA seguida pela adição gota a gota de uma solução de iodeto de metila (0,034 ml, 0,54 mmol) em THF (1 ml). A agitação foi continuada por 1 h. Água foi lentamente adicionada e a mistura de reação foi extraída com DCM (3 x 20 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e o filtrado foi evaporado para dar o composto título, que foi purificado por cromatografia de coluna (DCM/MeOH, 90:10).
XH NMR (DMSO-dg) : δ 0,88 (s, 3H) , 1,08 (m, 1H) , 1,35 (m, 1H) , 1,49 (m, 2H) , 1,85-2,45 (m, 6H) , 3,15 (m, 2H) , 3,31 (s, 3H), 3,95 (m, 1H), 4,27 (m, 2H), 6,86 (m, 4H).
EXEMPLO 55: 1-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)3 -etóximetil-3-metilpiperidina
Preparado de acordo com o procedimento descrito para 1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-metóximetil-3 metilpiperidina exceto que iodeto de etila foi usado em vez
80/133 de iodeto de metila.
1H NMR (DMSO-dg) : δ 0,88 (s, 3H) , 1, 08 (m, 3H) , 1,35
(m, 1H) , 1,52 (m, 2H) , 1,85-2,45 (m, 4H) , 3,15 (m, 2H) ,
3,31 (s, 3H) , 3,40 (m, 2H) , 3,95 (m, 1H) , 4,28 (m, 2H) ,
6,86 (m, 4H).
EXEMPLO 56: 3- Clorometil- 1- (2 ,3-dihidrobenzo [1,4]
dioxin-2-ilmetil)-3-metilpiperidina
Uma mistura de oxicloreto de fósforo (1,93 ml, 0,02 mmol) e [1-(2, 3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-310 metilpiperidin-3-il] metanol (0,2 g, 0,72 mmol) foram refluxados por 3 h. 0 excesso de oxicloreto de fósforo foi evaporado. Água foi lentamente adicionada e a mistura de reação foi tornada alcalina com NaOH aq. e extraída com DCM (3 x 5 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre 15 Na2SO4/ filtradas e o filtrado foi evaporado para dar o composto título, que foi purificado por cromatografia de coluna (DCM/MeOH, 90:10).
XH NMR (DMSO-d6) : δ 0,93 (s, 3H) , 1,19 (m, 1H) , 1,50 (m, 3H) , 1,85-2,45 (m, 6H) , 3,66 (m, 2H) , 3,95 (m, 1H) , 20 4,31 (m, 2H), 6,83 (m, 4H).
EXEMPLO 57: Etil éster de ácido 2-[1-(2,3Dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-metilpiperidin-3il]propan-2-ol
A uma solução de 1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-225 ilmetil)-3-metilpiperidina-3-carboxílico (1,13 g, 3,53 mmol) em THF seco (50 ml) sob nitrogênio em 0°C uma solução de cloreto de magnésio de metila em THF (3,53 ml, 3,0 M) foi adicionada gota a gota. A solução resultante foi refluxada por 2,5 h. Água foi então lentamente adicionada sob resfriamento e o produto foi extraído com DCM e purificada
81/133 por cromatografia de coluna (DCM/MeOH, 95:5) para dar o composto título.
XH NMR (DMSO-dg) : δ 0,94 (s, 3H) , 1,04 (d, 6H) , 1,24 (m, 1H), 1,50 (m, 2H), 1,70 - 2,48 (m, 7H), 2,52 (br d, 1H), 3,97 (m, 1H), 4,31 (m, 2H), 6,82 (m, 4H).
EXEMPLO 58: 1-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-
3-(1-metóxi-l-metiletil)-3-metilpiperidina
Preparado de acordo com o procedimento descrito para 1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-metóximetil-3metilpiperidina exceto que 2-[1-(2,3-dihidrobenzo[1,4] dioxin-2-ilmetil)-3-metilpiperidin-3-il]propan-2-ol foi usado em vez de [1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)3-metilpiperidin-3-il]metanol.
XH NMR (DMSOdg) : δ 0,90-1,05 (m, 9H) , 1,08-2,50 (m,
9H), 2,56 (br d, 1H), 3,09 (s, 3H), 3,97 (m, 1H), 4,28 (m,
2H), 6,83 (m, 4H).
EXEMPLO 59: 1-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)
-3-hidróximetil-3-metilpiperidin-4-ol
A uma mistura de cloreto de 2,3-dihidrobenzo[1,4] dioxina-2-carbonil (2,0 g, 10,0 mmol) e metil éster de ácido 4-oxopiperidina-3-carboxílico (2,14 g, 11,0 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionada trietilamina (1,54 ml). A mistura de reação foi agitada em TA por 5 h. A mistura de reação foi coletada em água, tornada alcalina com NaOH aq. e extraída com DCM para dar metil éster de ácido 1-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxina-2-carbonil)-4-oxopiperidina-3carboxílico. Uma mistura deste produto (0,2 g, 0,62 mmol), K2CO3 (0,17 g, 1,23 mmol) e iodeto de metila (0,08 ml, 1,25 mmol) em acetona (20 ml) foi irradiada no reator de microonda em 56 °C por 90 min. Água foi adicionada e a
82/133 mistura de reação foi extraída com EtOAc (3 x 5 ml) . As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4z filtradas e o filtrado foi evaporado para dar metil éster de ácido 1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina-2-carbonil) -3metil-4-oxopiperidina-3-carboxílico, que foi finalmente reduzido com LiAlH4 em THF para render o composto título.
XH NMR (DMSO-de) : δ 0,88 (s, 3H) , 1,06 (m, 1H) , 1,153,80 (m, 11H) , 3,95 (m, 1H) , 4,32 (m, 2H) , 4,42 (m, 1H) ,
6,84 (m, 4H).
EXEMPLO 60: Éster de ácido 1-(2,3dihidrobenzo [1,4] dioxin-2-ilmetil)-3-metilpiperidin-3-ilmetil acético
A uma solução de [1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2ilmetil)-3-metilpiperidin-3-il]metanol (0,5 g, 1,80 mmol), piridina (0,29 ml) e DCM (40 ml) em 0°C foi adicionado anidrido acético (0,34 ml). A mistura de reação foi agitada em TA por 6 h. Água foi lentamente adicionada e a mistura de reação foi extraída com DCM (3 x 2 0 ml) . As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e o filtrado foi evaporado para dar o composto título.
XH NMR (DMSO-de): δ 0,85 (s, 3H) , 1,08 (m, 1H) , 1,33 (m, 1H) , 1,50 (m, 2H) , 1,85-2,45 (m, 7H) , 2,49 (s, 3H) ,
3,95 (m, 1H), 4,25-4,39 (m, 3H), 6,83 (m, 4H).
EXEMPLO 61: Éster de ácido 1-(2,3-dihidrobenzo[1,4] dioxin-2-ilmetil)3-metilpiperidin-3-ilmetil metanosulfônico
A uma solução de [1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2ilmetil)-3-metilpiperidin-3-il]metanol (0,92 g, 3,31 mmol) em DCM (4 0 ml) em 0°C foi adicionado cloreto de metanosulfonila (0,51 ml). A mistura de reação foi agitada em TA por 12 h. A mistura de reação foi tornada básica com
NaOH 2M e extraída então com DCM (3 x 20 ml) . As fases
83/133 orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e o filtrado foi evaporado para dar o composto título.
XH NMR (DMSO-d6) : δ 0,86 (s, 3H) , 0,88-1,40 (m, 5H) ,
1,50 (m, 2H), 2,02-2,32 (m, 5H), 3,16 (m, 3H), 3,96 (m, 1H), 4,29 (m, 2H), 6,81 (m, 4H).
EXEMPLO 62: [1-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)
-3-etilpiperidin-3-il]metanol
Preparado de acordo com o procedimento descrito para [1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-metilpiperidin -3-il]metanol exceto que etil éster de ácido 1-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-etil-piperidina-3carboxílico foi usado em vez de etil éster de ácido 1-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-metilpiperidina-3carboxílico.
1H NMR (DMSO-dg) : δ 0,74 (t, 3H) , 1,10 (m, 1H) , 1,231,50 (m, 6H), 2,01-2,32 (m, 5H), 3,27 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 4,28 (m, 3H), 6,83 (m, 4H).
EXEMPLO 63: 1-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)3-etil-3-metóximetilpiperidina
Preparado de [1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2ilmetil)-3-etilpiperidin-3-il]metanol de acordo com o procedimento descrito para 1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-
2- ilmetil)-3-metóximetil-3-metilpiperidina.
XH NMR (DMSO-dg) : δ 0,73 (t, 3H) , 1,10 (m, 2H) , 1,32 (m, 3H), 1,49 (m, 2H), 2,01-2,40 (m, 5H), 3,22-3,30 (m, 5H),
3,95 (m, 1H), 4,26 (m, 2H), 6,81 (m, 4H).
EXEMPLO 64: 1-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-
3- metóximetóximetil-3-metilpiperidina
A uma solução de [1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2ilmetil)-3-metil-piperidin-3-il]metanol (0,20 g, 0,72 mmol)
84/133 em DCM seco (10 ml) em 0°C foi adicionado DIPEA (0,42 ml) e éter clorometilmetílico (0,11 ml). A mistura de reação foi agitada em TA por 16 h. Água foi adicionada e o produto foi extraído com DCM (3 x 20 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e o filtrado foi evaporado para dar o composto título.
XH NMR (DMSOd6) : δ 0,91 (s, 3H) , 1,09 (m, 1H) , 1,26 (m, 1H) , 1,39 (m, 1H) , 1,51 (m, 2H) , 2,07-2,39 (m, 4H) , 3,233,32 (m, 6H) , 3,95 (m, 1H) , 4,28 (m, 2H) , 4,54 (m, 2H) ,
6,81 (m, 4H).
EXEMPLO 65: 1-[1-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-2ilmetil)-3-etilpiperidin-3-il]etanona
O procedimento descrito para 2-[1-(2,3-dihidrobenzo [1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-metilpiperidin-3-il] propan-2-ol foi repetido exceto que etil éster de ácido 1-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-etilpiperidina-3carboxílico foi usado como material de partida e somente um em vez de três equivalentes de brometo metílico de magnésio foi usado.
20 XH NMR (DMSOd6) : δ 0,65 (t, 3H), 0,96 (m, 1H) , 1,10-
1,80 (m, 5H) , 2,05 (m, 3H) , 2,11 (s, 3H) , 2,53 (m, 1H) ,
2,66 (m, 1H) , 3,15 (dd, 1H) , 3,93 (m, 1H) , 4,34 (m, 1H) ,
4,34 (m, 1H) , 6,82 (m, 4: H) .
EXEMPLO 66: 1-[1-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-225 ilmetil)-3-etilpiperidin-3-il]etanol
A uma suspensão de LiAlH4 (0,10 g, 2,58 mmol) em THF seco (4 ml), foi adicionado 1-[1-(2,3-dihidrobenzo[1,4] dioxin-2-ilmetil)-3-etilpiperidin-3-il]etanona (0,08 g, 0,26 mmol) em THF seco (3 ml) . A mistura de reação 30 ref luxada por 1,5 h. Água foi lentamente adicionada e a
85/133 mistura de reação foi extraída com EtOAc (3 x 10 ml) . As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e o filtrado foi evaporado para dar o produto desejado, que foi purificado por cromatografia de coluna (EtOAc/heptano, 50:50).
1H NMR (CDC13) : δ 0,80 (t, 3H) , 1,16 (m, 4H) , 1,18-
1,90 (m, 5H) , 1,97-2,27 (m, 3H) , 2,25 (m, 2H), 2,94 (m, 2H),
3,97 (m, 2H) , 4,31 (m, 2H), 6,83 (m, 4H) .
EXEMPLO 67: 3-Alilóximetil-1-(2,3-dihidrobenzo[1,4] dioxin-2-ilmetil)-3-etilpiperidina
O procedimento descrito para 1-(2,3-dihidrobenzo[1,4] dioxin-2-ilmetil)-3-etil-3-metóximetilpiperidina foi repetido exceto que brometo de alila foi usado em vez de iodeto de metila.
XH NMR (DMSOd6) : δ 0,76 (t, 3H) , 1,12 (m, 1H) , 1,131,55 (m, 6H), 2,50-2,01 (m, 5H) 3,28 (m, 2H), 3,90 (m, 3H),
4,27 (m, 2H) , 5,11 (t, 1H) , 5,23 (dd, 1H) , 5,87 (m, 1H) ,
6,84 (m, 4H).
EXEMPLO 68: 2-[1-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-2ilmetil)-3-etilpiperidin-3-il-metóxi]etanol
A uma solução de [1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2ilmetil)-3-etilpiperidin-3-il]metanol (0,40 g, 1,37 mmol) em DCM (1,5 ml) foi adicionado NaOH 50% (6 ml), hidrogensulfato de tetrabutilamônio (0,46 g, 1,37 mmol) e bromoacetato de terc-butila (5,35 g, 27,45 mmol). A mistura de reação foi agitada em TA por 24 h. Água foi adicionada, a mistura de reação foi extraída com EtOAc (3 x 10 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e o filtrado foi evaporado para dar 3-(2-tercbutóxi-etóximetil)-1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)
86/133
-3-etilpiperidina. Este intermediário bruto (0,20 g, 0,50 mmol) em THF seco (2 ml) foi então adicionado a uma suspensão de LiAlH4 (0,19 g, 5,00 mmol) em THF seco (4 ml) . A mistura de reação foi refluxada por 1,5 h. Água foi lentamente adicionada e a mistura de reação foi extraída com EtOAc (3 x 10 ml) . As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e o filtrado foi evaporado para dar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna (EtOAc/heptano, 50:50).
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0,76 (t, 3H) , 1,10 (m, 1H) , 1,23 (Br. s, 2H), 1,34 (m, 3H), 1,48 (m, 2H) , 1,80-2,40 (m, 4H) , 3,28 (m, 2H) , 3,38 (m, 2H) , 3,47 (m, 2H) , 3,95 (m, 1H) ,
4,27 (m, 2H), 4,46 (m, 1H), 6,81 (m, 4H).
EXEMPLO 69: 3-Alilôximetil-1-(2,3-dihidrobenzo[1,4] dioxin-2-ilmetil)-metil-piperidina
O procedimento descrito acima para 1-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-metóximetil-3metilpiperidina foi repetido exceto que brometo de alila foi usado em vez de iodeto de metila.
1H NMR (CDC13) : δ 0,95 (s, 3H) , 1,12 (m, 1H) , 1,42 (m,
1H) , 1,55 (m, 3H) , 2,05-2,62 (m, 7H) , 3,21-3,32 (m, 2H) , 4,00 (m, 1H) , 4,31 (m, 1H) , 4,35 (m, 1H) , 5,14 (d, 1H) , 5,25 (d, 1H), 5,90 (m, 1H), 6,83 (m, 4H).
EXEMPLO 70: Etil éster de ácido 3-alil-l-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-piperidina-3-carboxílico
O procedimento descrito acima para etil éster de ácido
1-(2,3-dihidrobenzo[1,4] dioxin-2-ilmetil)-3-etilpiperidina3-carboxílico foi repetido exceto que brometo de alila foi usado em vez de iodeto de metila.
1H NMR (DMSOds) : δ 1,13 (t, 3H) , 1,40-2,58 (m, HH) ,
87/133
3,03 (dd, 1H) , 3,96 (m, 2H) , 4,04 (m, 1H) , 4,26 (m, 2H) ,
5,03 (m, 2H), 5,62 (m, 1H), 6,78 (m, 4H).
EXEMPLO 71: [3-Alil-l-(2,3-dihidrobenzo[l,4]dioxin-2ilmetil)piperidin-3-il]metanol
Preparado de etil éster de ácido 3-alil-l-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-piperidina-3-carboxílico usando o procedimento descrito para [1-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-metilpiperidin-3-il] metanol.
1H NMR (DMSOde) : δ 1,12-1,30 (m, 2H) , 1,51 (m, 2H) ,
2,01-2,45 (m, 7H), 3,26 (m, 3H), 3,95 (m, 1H), 4,29 (m, 2H), 4,41 (m, 1H) , 4,99 (s, 1H) , 5,02 (d, 1H) , 5,81 (m, 1H) ,
6,81 (m, 4H).
EXEMPLO 72: 3-Alil-1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2ilmetil)-3-metóximetilpiperidina
Preparado de [3-alil-l-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2ilmetil)-piperidin-3-il]metanol usando o procedimento descrito para 1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3metóximetil-3-metilpiperidina.
XH NMR (DMSO-d6) : δ 1,15-1,52 (m, 5H) , 1,98-2,50 (m,
6H), 3,10 (m, 2H), 3,26 (m, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,95 (m, 1H),
4,27 (m, 2H) , 5,00 (br d, 1H), 5,02 (m, 1H) , 5,79 (m, 1H) ,
6,81 (m, 4H) .
EXEMPLO 73: 3-Alil-1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2ilmetil)-3-etôximetilpiperidina
O procedimento descrito para 1-(2,3-dihidrobenzo[1,4] dioxin-2-ilmetil)-3-metóximetil-3-metilpiperidina foi repetido exceto que iodeto de etila foi usado em vez de iodeto de metila.
XH NMR (CDC13) : δ 1,16 (t, 3H) , 1,18-1,77 (m, 3H) ,
88/133
1,90-2,88 (m, 8H), 3,24 (m, 1H), 3,42 (q, 2H), 3,63 (m, 2H),
3,98 (m, 1H) , 4,28 (m, 2H) , 5,03 (m, 2H) , 5,78 (m, 1H) ,
6,84 (m, 4H).
EXEMPLO 74: 1-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)3-metil-3-(2,2,2 -trifluoroetóximetil)-piperidina
Uma mistura de éster de ácido 1-(2,3-dihidrobenzo[1,4] dioxin-2-ilmetil)3-metilpiperidin-3-ilmetil metanosulfônico (0,35 g, 0,98 mmol), K2CO3 (0,68 g) e trifluoroetanol (4 ml) foi irradiada em um reator de microonda em 150°C por 10 min. Água foi adicionado e a mistura de reação foi extraída com DCM (2 x 20 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e o filtrado foi evaporado para dar o composto título, que foi purificado por cromatografia de coluna (DCM/MeOH, 90:10).
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0,89 (m, 3H) , 1,10 (m, 1H) , 1,251,60 (m, 4H), 2,01-2,50 (m, 4H), 3,39 (m, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,80-4,10 (m, 3H), 4,28 (m, 2H), 6,81 (m, 4H).
EXEMPLO 75: 2 -[1-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-2ilmetil)-3-metilpiperidin-3-ilmetóxi]etanol
Preparado de [1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil) -3-metilpiperidin-3-il]metanol usando o procedimento descrito acima para 2-[1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2ilmetil)-3-etilpiperidin-3-il-metóxi]etanol.
XH NMR (CDC13) : δ 0,96 (s, 3H) , 1,16 (m, 1H) , 1,40 (m, 1H), 1,59 (m, 2H), 2,16 (d, 1H), 2,30 (br. s, 1H), 2,46 (d, 1H), 2,47-2,50 (m, 3H) , 3,26 (d, 1H), 3,39 (dd, 1H) , 3,45 (d, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 4,29 (m, 2H), 6,83 (m, 4H) .
EXEMPLO 76: Etil éster de ácido [1-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-piperidin-3-il]acético
89/133
A uma mistura de 2-bromometil-2,3-dihidrobenzo[1,4] dioxina (1,34 g, 5,84 mmol), etil éster de ácido piperidin3-il-acético (1,0 g, 5,84 mmol) em acetonitrila (25 ml) foi adicionado (0,81 g, 5,84 mmol) e Kl (0,97 g, 5,84 mmol). A mistura de reação foi irradiada sob microondas em 82°C por 8 h. Água (100 ml) foi então adicionada. A mistura de reação foi extraída com DCM (3 x 50 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) , filtradas e o filtrado foi evaporado para dar o composto título, que foi purificado por cromatografia de coluna (DCM/MeOH, 95:5).
XH NMR (DMSO-d6) : δ 0,83 (m, 1H) , 1,16 (t, 3H) , 1,181,59 (m, 3H), 1,80-2,40 (m, 5H), 2,52 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 3,93 (dd, 1H), 4,04 (q, 2H), 4,29 (m, 2H), 6,81 (m, 4H).
EXEMPLO 77: 2- [1-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-2ilmetil)piperidin-3-il]etanol
A uma suspensão de LiAlH4 (0,12 g, 3,16 mmol) em THF seco (4 ml) foi adicionado etil éster de ácido [1-(2,3dihidrobenzo-[1,4]dioxin-2-ilmetil)piperidin-3-il]acético 2,0 g (0,62 mmol) em THF seco (2 ml). A mistura de reação foi refluxada por 1,5 h. Água foi lentamente adicionada e a mistura de reação foi extraída com EtOAc (3 x 20 ml) . As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) , filtradas e o filtrado foi evaporado para dar o produto desejado que foi purificado por cromatografia de coluna (EtOAc/heptano, 50:50).
1H NMR (DMSO-dg) : δ 0,84 (m, 1H) , 1,14-2,03 (m, 8H) , 2,52 (m, 2H) , 2,74-2,87 (m, 2H) , 3,42 (m, 2H) , 3,94 (dd, 1H), 4,29 (m, 3H), 6,81 (m, 4H).
EXEMPLO 78: 1-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)3-(2-metóxietil)piperidina
90/133
Uma solução de 2-[1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2ilmetil)piperidin-3-il]etanol (0,1 g, 0,36 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado NaH (79,0 mg, 1,79 mmol), que foi lavado previamente com heptano. A mistura de reação foi agitada em 5 70°C por 1 h seguido por uma adição gota a gota de uma solução de iodometano (0,034 ml, 0,54 mmol) em THF (1 ml). A agitação foi continuada por 1 h. Água foi lentamente adicionada e a mistura de reação foi extraída com DCM (3 x 20 ml) . As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) , 10 filtradas e o filtrado foi evaporado para dar o composto título, que foi purificado por cromatografia de coluna (DCM/MeOH, 90:10).
1H NMR (DMSOdg) : δ 0,84 (m, 1H) , 1,32-2,13 (m, 9H) , 2,74-2,83 (m, 2H) , 3,19 (s, 3H) , 3,32 (m, 3H) , 3,94 (dd, 15 1H), 4,29 (m, 2H), 6,83 (m, 4H).
EXEMPLO 79: Amida de ácido 1-(2,3-dihidrobenzo[1,4] dioxin-2-ilmetil)piperidina-3-carboxílico
A uma mistura de 2-bromometil-2,3-dihidrobenzo[1,4] dioxina (0,2 g, 0,87 mmol) e amida de ácido piperidina-320 carboxílico (0,13 g, 1,05 mmol) em acetonitrila (20 ml) foi adicionado K2CO3 (0,60 g, 4,36 mmol) e Kl (0,72 g, 4,36 mmol). A mistura de reação foi refluxada por 2 h. Água (100 ml) foi então adicionada. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (3 x 5 ml) . As fases orgânicas combinadas foram 25 secas (Na2SO4) , filtradas e o filtrado foi evaporado para dar o composto título, que foi purificado por cromatografia de coluna (EtOAc/heptano, 50:50).
1H NMR (DMSO-dg) : δ 1,40-1,80 (m, 4H) , 1,80-2,40 (m,
3H) , 2,50-2,80 (m, 4H), 3,94 (m, 1H), 4,30 (m, 2H), 6,83 (m, 30 4H) , 7,31 (s, 2H) .
91/133
EXEMPLO 80: 1-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil) piperidina-3-carbonitrila
Cloreto de tionila (20 ml) foi adicionado sob resfriamento à amida de ácido 1-(2,3-dihidrobenzo[1,4] dioxin-2-ilmetil)-piperidina-3-carboxílico (2,34 g, 8,46 mmol) . A mistura de reação foi refluxada por 3 h. Excesso de cloreto de tionila foi evaporado. Água foi lentamente adicionada ao resíduo, a mistura foi tornada alcalina com NaOH aq. e extraída com DCM (3 x 5 ml) . As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) , filtradas e o filtrado foi evaporado para dar o composto título, que foi purificado por cromatografia de coluna (DCM /MeOH, 90:10).
1H NMR (DMSO-dg) : δ 1,20 (m, 1 Η) , 1,40-1,70 (m, 5H) ,
2,50-2,62 (m, 5H), 3,98 (m, 1H), 4,32 (m, 2H), 6,82 (m, 4H)
EXEMPLO 81: C-[1-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-2ilmetil)piperidin-3-il]metilamina
A uma suspensão de LiAlH4 (0,62 g, 16,30 mmol) em THF seco (15 ml) foi adicionado amida de ácido 1-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-piperidina-3-carboxílico (0,45 g, 01,63 mmol) em THF seco (5 ml) . A mistura de reação foi aquecida sob microondas em 66°C por 1 h. Água foi lentamente adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 20 ml) . As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) , filtradas e o filtrado foi evaporado para dar o produto desejado, que foi purificado por cromatografia de coluna (DCM/MeOH, 98:2).
ΧΗ NMR (DMSO-dg) : δ 0,84 (m, 1H) , 1,40-1,80 (m, 7H) ,
2,01 (m, 1H), 2,33 (m, 2H), 2,70-2,90 (m, 3H), 3,30 (br. s, 1H), 3,94 (m, 1H), 4,28 (m, 2H), 6,83 (m, 4H).
EXEMPLO 82: 1-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)
92/133 piperidin-3-ol
Uma mistura de 2-bromometil-2,3-dihidrobenzo[1,4] dioxina (2,26 g, 9,88 mmol), piperidin-3-ol (1,0 g, 9,88 mmol), K2CO3 (6,8 g, 49,43 mmol) DMF (30 ml) foi aquecida sob microondas em 153°C por 120 min para dar o composto título bruto após o processamento usual. O produto foi purificado por cromatografia de coluna (DCM/MeOH, 98:2).
1H NMR (DMSO-d6) : δ 1,04 (m, 1H) , 1,38 (m, 1H) , 1,41 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,60-2,10 (m, 3H), 2,40-2,90 (m, 3H), 3,45 (Br. s, 1H), 3,93 (m, 1H), 4,29 (m, 2H), 4,61 (m, 1H), 6,82 (m, 4H).
EXEMPLO 83: Metil éster de ácido 2 -(2,3-dihidrobenzo [1,4]dioxin-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-8carboxílico
A uma mistura de de 2-bromometil-2,3-dihidrobenzo[1,4] dioxina (0,2 g, 0,88 mmol) e metil éster de ácido 1,2,3,4tetrahidroisoquinolina-8-carboxilico (0,14 g, 0,88 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado K2CO3 (0,61 g, 4,41 mmol). A mistura de reação foi aquecida sob microondas em 140°C por 10 min. Água foi então adicionada e a mistura foi extraída com DCM (3 x 5 ml) . As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) , filtradas e o filtrado foi evaporado para dar o composto título, que foi purificado por cromatografia de coluna (DCM/MeOH, 95:5).
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2,70-2,90 (m, 6H) , 3,62 (s, 2H) , 3,89 (s, 3H) , 3,92 (m, 1H) , 4,28 (m, 2H) , 6,85 (m, 4H) , 7,01 (d, 1H), 7,11 (t, 1H), 7,18 (d, 1H).
EXEMPLO 84: [2-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-2ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il]metanol
A uma suspensão de LiAlH4 (0,20 g, 5,44 mmol) em THF
93/133 seco (10 ml) foi adicionado metil éster de ácido 2-(2,3dihidrobenzo-[1,4]dioxin-2-ilmetil)-1,2,3,4tetrahidroisoquinolina-8-carboxílico (0,18 g, 0,54 mmol). A mistura de reação foi aquecida sob microondas em 80°C por 10 min. Água (10 ml) foi lentamente adicionada sob resfriamento seguido pela extração com EtOAc (3x5 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) , filtradas e o filtrado foi evaporado para dar o composto título, que foi purificado por cromatografia de coluna (EtOAc/heptano, 50:50).
XH NMR (DMSO-d6) : δ 2,70-2,90 (m, 6H) , 3,66 (m, 2H) ,
4,00 (dd, 1H), 4,38 (dd, 1H), 4,42 (d, 2H) , 4,44 (q. 1H) ,
5,01 (t, 1H) , 6,84 (m, 4H) , 7,01 (d, 1H) , 7,10 (t, 1H) ,
7,16 (d, 1H).
EXEMPLO 85: Etil éster de ácido (S)-1-((R)-2,3dihidrobenzo[1,4]dioxina-2-carbonil)-3-metilpiperidina-3carboxílico
Etil éster de ácido 3-metilpiperidina-3-carboxílico
Etil-5-cloro-2-ciano-2-metilpentanoate (DE 31 39 301
Al) (10,43 g, 51,2 mmol), hidrato de PtO2 (1,16 g) e HCI concentrado (12,5 ml) em EtOH absoluto (125 ml) foram agitados e aquecidos em 40°C sob hidrogênio em pressão normal por 2 h. A solução resfriada foi filtrada. Após a evaporação do solvente, o resíduo foi dissolvido em EtOH absoluto (125 ml) . A solução foi resfriada com um banho de gelo-água e trietilamina (9,8 g, 96,8 mmol) foi adicionada. Após a adição a mistura foi agitada em TA por 16 h sob atmosfera de nitrogênio. O solvente e trietilamina foram evaporados, e o resíduo foi dissolvido em DCM (100 ml) e extraído com HCI 1M (3 x 100 ml) . Após ter separado as
94/133 camadas, gelo (150 g) e NaOH 5 M (100 ml) foram adicionados à camada aquosa, que foi então extraída com DCM (3 x 60 ml) Os extratos combinados foram secos, filtrados e evaporados à secura seguido pela destilação a vácuo (pe. 62-65°C/0,2 kPa) para dar 6,0 g do composto título como um líquido incolor.
1H NMR (CDC13) : δ 1,09 (s, 3H) , 1,27 (t, 3H) , 1,331,57 (m, 4H) , 2,17 (m, 1H) , 2,41 (d, 1H) , 2,58 (m, 1H) , 2,92 (m, 1H), 3,32 (dd, 1H), 4,17 (m, 2H).
Etil éster de ácido (S)-3-metil-piperidina-3carboxílico
O composto título foi resolvido do racemato acima de acordo com o método descrito em Org. Lett., 7 (2005) 55.
Etil éster de ácido (S)-1-((R)-2,3-dihidrobenzo[1,4] dioxina-2-carbonil)-3-metilpiperidina-3-carboxílico
Cloreto de (R)-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina-2-carbonil (6,05 g, 30,5 mmol) em DCM (20 ml) foi adicionado a uma mistura agitada de etil éster de ácido (S)-3-metilpiperidina-3-carboxílico (5,0 g, 29,2 mmol), DIPEA (5,5 ml, 31,7 mmol) e DCM (30 ml), previamente resfriada a 5°C. O banho de resfriamento foi removido e a agitação continuada em TA por 1 h. A mistura de reação foi lavada duas vezes com HC1 1M, duas vezes com NaHCO3 aq. saturado e duas vezes com água e seco com Na2SO4. O solvente foi evaporado para dar 9,66 g do composto título.
XH NMR (DMSO-d6) : δ 1,05-1,75 (m, 9H) , 1,85-2,15 (m,
1H) , 2,75-3,18 (m, 1H) , 3,35-3,78 (m, 2H) , 3,95-4,25 (m,
4H) , 4,25-4,37 (m, 1H) , 5,15-5,50 (m, 1H) , 6,75-6,95 (m,
4H) .
EXEMPLO 86: (S)-1-[(S)-1-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin95/133
2-íl)metil]-3-metil-piperidina-3-carboxilato de lítio
Etil éster de ácido (S)-1-((R)-2,3-Dihidrobenzo[1,4] dioxina-2-carbonil)-3-metilpiperidina-3-carboxílico (512 mg, 1,60 mmol), hidróxido de lítio 1M (4,81 ml, 4,81 mmol) e solução de THF:H2O (9:1) (5ml) foram aquecidos sob microondas em 100°C por 26 h. A mistura foi filtrada e evaporada à secura. O resíduo foi dissolvido em água e lavado duas vezes com EtOAc e a fase aquosa foi evaporada à secura para dar 353 mg do composto título.
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0,98 (s, 3H) , 1,06-1,16 (m, 1H) ,
1,40-1, 49 (m, 1H) , 1, 50 - 1,61 (m, 1H), 1,69-1,79 (m, 1H) ,
2,09-2, 18 (m, 1H) , 2 ,21-2,30 (m, 1H) , 2,37-2,50 (m, 3H) ,
2,60-2, 69 (m, 1H) , 3 ,96-4,03 (m, 1H), 4,18-4,26 (m, 1H) ,
4,30-4, 37 (dd, 1H, J = 2,4, 11, .2 Hz), 6,76-6,86 (m, 4H)
EXEMPLO 87: {(S)-1-[(S)-1-(2,3-Dihidrobenzo[1,4] dioxin-2-il)metil]-3-metilpiperidin-3-il}metanol
Uma mistura de etil éster de ácido (S)-1-((R)-2,3dihidrobenzo[1,4]dioxina-2-carbonil)-3-metilpiperidina-3carboxílico (27,7 g, 83,1 mmol) e THF (150 ml) foi adicionado a um mistura resfriada (0°C) de THF seco (150 ml) e LíA1H4 (10 g, 264 mmol) . A mistura de reação foi refluxada por 2 h, após foi resfriada à TA e água foi adicionada. A mistura foi extraída duas vezes com EtOAc e seca com Na2SO4. O solvente foi evaporado para dar 21,93 g do composto título.
1H NMR (CD3OD) : δ 0,93 (s, 3H) , δ 1,14-1,21 (m, 1H) ,
1,42-1,48 (m, 1H) , 1,61-1,69 (m, 2H) , 2,22-2,27 (m, 1H) ,
2,32-2,42 (m, 2H) , 2,49-2,60 (m, 3H) , 3,40-3,47 (m, 2H) ,
3,92-3,97 (m, 1H), 4,23-4,31 (m, 2H), 6,76 - 6,82 (m, 4H)
EXEMPLO 88: 2-{(S)-1-[(S)-1-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]
96/133 dioxin-2 -il)metil]-3-metilpiperidin-3 -ilmetóxi}-etanol
Uma mistura de {(S)-1-[ (S)-1-(2,3-dihidrobenzo[1,4] dioxin-2-il)metil]-3-metilpiperidin-3-il}-metanol (5,12 g,
18,5 mmol), NaOH 50% (125 ml) e brometo de tetrabutilamônio (0,585 g, 1,8 mmol) foram agitados em TA por 15 min e então aquecidos até 60°C. 2-(2-Bromoetóxi)tetrahidropirano (11,3 g, 54,0 mmol) foi adicionado à mistura de reação em 60°C durante 2 h. Após a adição a mistura de reação foi agitada em 60°C por 5 h. A mistura de reação foi resfriada à TA e salmoura e água foram adicionadas. A mistura de reação foi extraída três vezes com tolueno. As fases de tolueno foram combinadas e lavadas duas vezes com água e uma vez com salmoura, secas (Na2SO4) e evaporadas para dar (S) -1- [ (S) 1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-3-metil-3-[2(tetra-hidropiran-2-ilóxi)etóximetil]piperidina. Para remover o grupo THP, este composto foi agitado em água (100 ml) e HCI conc. (10 ml) em TA por 3 h. A mistura de reação foi lavada duas vezes com tolueno e pH da fase de água foi ajustado a 11-12 com NaOH. A fase alcalina foi extraída duas vezes com tolueno. Os extratos combinados foram lavados duas vezes com água e uma vez com salmoura e secos (Na2SO4) . O tolueno foi evaporado e EtOAc foi adicionado ao resíduo. EtOAc foi evaporado para dar 4,74 g do composto título bruto. Uma mistura do composto título bruto (4,6 g, 14,3 mmol), EtOAc (50 ml) e ácido (-)-di-p-toluoil-Ltartárico (5,53 g, 14,3 mmol) foi agitada em 60°C por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada à TA e agitada por algumas horas. O precipitado foi filtrado, lavado com EtOAc e seco sob vácuo em 80°C. O produto bruto (8,9 g, 12,6 mmol) foi recristalizado de IPA (90 ml) para dar 7,5 g de sal de
97/133 tartrato de di-p-toluoil-L- de 2-[ (S)-1-[(S)-1-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-3-metil-piperidin-3ilmetóxi}etanol. Este sal foi agitado em EtOAc (50 ml) e água (50 ml). O pH da mistura foi ajustado a 9 (1 M NaOH) e a agitação foi continuada em TA por 30 min. As fases foram separadas e a fase de água foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04) e evaporadas para dar 3,4 g do composto título puro.
XH NMR (CDC13) : õ 0,96 (s, 3H) , 1,11-1,18 (m, 1H) ,
1,39-1,45 (m, 1H) , 1,56-1,62 (m, 2H) , 2,09-2,62 (m, 7H) ,
3,27-3,29 (d, 1H) , 3,44-3,46 (d, 1H) , 3,51-3,55 (m, 2H) ,
3,69 - 3,72 (m, 2H), 3,97-4,02 (m, 1H) , 4,24-4,33 (m, 2H) ,
6,80-6,88 (m, 4H).
EXEMPLO 89: D-tartrato de 2-((8)-1-1(8)-1-(2,3Dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-3-metilpiperidin-3ilmetôxi}-etanol
Uma mistura de 2-[(S)-1-[(S)-1-(2,3-dihidrobenzo [1,4] dioxin-2-il)metil]-3-metilpiperidin-3-ilmetóxi}-etanol (3,1 g, 9,6 mmol) e acetona (30 ml) foi aquecida a 50°C e ácido D-tartárico (1,45 g, 9,7 mmol) foi adicionado em porções pequenas em 50°C. A mistura de reação foi refluxada por 1 h, após foi resfriada à TA e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi seco sob vácuo em 40°C para dar 4,17 g do sal título.
XH NMR (CDCI3) : õ 0,99 ( s, 3H) , 1,20-1,32 (m, 1H) ,
1,52-1, 62 (m, 1H) , 1,68-1,78 (m, 1H) , 1,82-1,94 (m, 1H) ,
2,35-2, 60 (m, 2H) , 2,78-2,83 (m, 1H) , 2,90-3,31 (m, 4H) ,
3,56 - 3,59 (m, 3H) , 3,70-3,74 (m, 2H) , 4,02-4,06 (m, 1H) ,
4,27-4,30 (m, 2H) , 4,56-4,57 (m, 1H) , 6,84-6,88 (m, 4H) .
EXEMPLO 90: (S)-1-[(S)-1-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin98/133
2-il)metil]-3-(2-metóxietóximetil)-3-metilpiperidina
Preparado de {(S)-1-[(S)-1-(2,3-dihidrobenzo[1,4] dioxin-2-il)metil]-3-metilpiperidin-3-il}-metanol usando o procedimento para a preparação de 1-(2,3-dihidrobenzo[1,4] dioxin-2-ilmetil)-3-metóximetil-3-metilpiperidina exceto que l-bromo-2-metóxietano foi usado em vez de iodeto de metila.
ΧΗ NMR (CDCls) : δ 0,96 (s, 3H) , 0,98-1,75 (m, 7H) ,
2,10-2,60 (m, 5H), 3,32-3,34 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,56 (m 3H) , 3,98 (dd, 1H) , 4,24 (m, 1H) , 4,35 (m, 1H) , 6,83 (m,
4H) .
EXEMPLO 91: (S)-1-[(S)-1-(2,3-Dihidrobenzo[1,4] dioxin-2-il)metil]-3-metil-3-(2,2,2-trifluoroetóximetil) piperidina
Preparado [(S)-1-[(S)-1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-
2-il)metil]-3-metilpiperidin-3-il}metanol como descrito para 1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-metil-3(2,2,2-trifluoroetóximetil)piperidina.
τΗ NMR (CDC13) : δ 0,96 (s, 3H) , 1,14 (m, 1H) , 1,42 (m,
1H) , 1,56 (m, 3H) , 2,10 (dd, 1H), 2,40 (d, 1H) , 2,52 (m,
3H) , 3,45 (dd, 1H) , 3,53 (t, 1H), 3,81 (q, 2H) , 3,98 (m,
1H) , 4,30 ( m, 2H), 6,83 (m, 4H) •
EXEMPLO 92: Metil éster de ácido (S) - 1- [ (S) -1- (2 ,3-
dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-3-metil-piperidin-3ilmetil metanosulfônico
Uma mistura de 3-{(R)-1-[(S)-1-(2,3-dihidrobenzo [1,4]dioxin-2-il)metil]piperidin-3-il}fenol (1,05 g, 3,79 mmol) e trietilamina (212 μΐ, 0,585 g, 5,78 mmol) em DCM foi resfriada a 0°C e cloreto de metanosulfonila (448 μΐ,
0,66 g, 5,7 8 mmol) em DCM (1 ml) foi adicionado. A mistura
99/133 foi agitada em TA por 2 h. A mistura de reação foi resfriada com água e lavada duas vezes com NaHCO3 aq. saturado. A fase orgânica foi seca (Na2SO4) e evaporada a seco para dar 1,048 g do composto título.
XH NMR (CDC13) : δ 1,02 (s, 3H) , 1,15-1,32 (m, 1H) , 1,45-1,74 (m, 3H) , 2,03-2,40 (m, 2H) , 2,41-2,83 (m, 4H) , 3,00 (s, 3H), 3,93-4,39 (m, 5H), 6,80-6,90 (m, 4H).
EXEMPLO 93: Éster de ácido {(S)-1-[(S)-1-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-3-metilpiperidin-3ilmetil} tioacético
Uma mistura de éster de ácido (S)-1-[(S)-1-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-3-metilpiperidin-3ilmetil metanosulfônico (927 mg, 2,61 mmol), ácido tioacético (373 μΐ, 399 mg, 5,24 mmol) e K2CO3 (721 mg, 5,22 mmol) em DMF (35 ml) foi aquecida em 95°C por 10 h. A mistura foi evaporada à secura, dissolvida em DCM e lavada duas vezes com NaHCO3 aq. saturado. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4) e evaporada à secura para dar 794 mg do composto título.
XH NMR (CDCI3) : δ 0,91 (s, 3H) , 1,18-1,28 (m, 1H) ,
1,35-1, 45 (m, 1H) , 1,50-1,67 (m, 2H) , 2,01-2,64 (m, 9H) ,
2,93-3, 10 (m, 2H) , 3,93-4,02 (m, 1H) , 4,18-4,38 (m, 2H) ,
6,78 - 6,90 (m, 4H).
EXEMPLO 94: 2-{(S)-1-[(S)-1-(2,3-Dihidrobenzo[1,4] dioxin-2-il)metil]-3-metilpiperidin-3-ilmetil-sulfanil} etanol
MeOH seco (1 ml) foi adicionado a NaOH (35 mg, 0,88 mmol) e a suspensão foi adicionada a um éster de ácido {(S)-1-[(S)-1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-3metilpiperidin-3-ilmetil} tioacético seco ao forno (141 mg,
100/133
0,42 mmol) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada em TA por 1 h. 2-Cloroetanol (59 μΐ, 71 mg, 0,88 mmol) em DMF seco (2 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em TA por 30 min. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada duas vezes com NaHCO3 aq. saturado. As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e evaporadas à secura. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia flash usando um gradiente de heptano e EtOAc como eluente para dar 17 mg do composto título.
1H NMR (CDC13) : δ 0,96 (s, 3H) , 1,19-1,29 (m, 2H) ,
1,41-1,51 (m, 1H) , 1,53-1,65 (m, 2H), 2,02-2,11 (m, 1H) ,
2,15-2,25 (m, 1H) , 2,48-2,82 (m, 8H), 3,67-3,80 (m, 2H) ,
3,95 - 4,02 (m, 1H) , 4,27-4,34 (m, 2H) , 6,79-6,89 (m, 4H) .
EXEMPLO 95: Terc-butil éster de ácido {(S)-1-[(S)-1(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-3-metilpiperidin-
3-ilmetóxi}acético
A uma solução agitada de {(S)-l-[(S)-l-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-3-metilpiperidin-3-il} metanol (0,516 g, 1,8 mmol) em tolueno (4 ml) foi adicionado brometo de tetrabutilamônio (0,12 g) e NaOH 50% (4 ml). A mistura foi agitada em TA por 15 min e terc-butil éster de ácido bromacético (0,53 g) foi adicionado. Após agitação vigorosa em TA durante a noite, a reação foi resfriada pela adição de salmoura (15 ml) e a fase aquosa extraída duas vezes com tolueno. As fases orgânicas combinadas foram extraídas com solução de HCI 1M e a fase aquosa ácida basifiçada pela adição de NaOH. A extração com tolueno e evaporação renderam para o composto título (0,48 g) como um óleo.
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0,91 (s, 3H) , 1,05-1,11 (m, 1H) ,
101/133
1,42 (s, 9H), 1,45-1,52 (d, 2H), 2,14 (d, 1H) , 2,30 (d, 2H),
2,45- 2,54 (m, 4H), 3,31 (dd, 2H) , 3,90-3,99 (m, 3H) , 4,25-
4,31 (m, 2H), 6,79-6,86 (m, 4H).
EXEMPLO 96: {(S)-1-[ (S)-1-(2,3-dihidrobenzo[1,4] dioxin-2-il)metil]-3-metilpiperidin-3-il-metóxi}acetato de sódio
A uma solução de terc-butil éster de ácido { (S)-ΙΕ (S)-1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-3 metilpiperidin-3-ilmetóxi} acético (0,92 g, 2,11 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (10 ml). A mistura foi agitada em TA durante a noite, após foi evaporada à secura. Água foi adicionada ao resíduo e a solução foi tornada básica pela adição de NaOH aq. A fase aquosa alcalina foi extraída diversas vezes com DCM e as camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 e evaporadas. O resíduo bruto foi triturado com IPA para render o composto título (0,49 g) como um sólido branco.
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0,91 (s, 3H) , 1,04-1,09 (m, 1H) ,
1,36-1,41 (m, 1H), 1,52 (m, 2H), 2,20 (s, 2H), 2,36 (s, 2H), 2,48 (m, 3H) , 3,18 (d, 1H) , 3,31 (d, 1H) , 3,54 (dd, 2H) , 3,95 (dd, 1H), 4,25-4,31 (m, 2H), 6,82-6,84 (m, 4H).
EXEMPLO 97: 2-[ (S)-1-((S)-7-Fluoro-2,3-dihidrobenzo [1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-metilpiperidin-3-il-metóxi]etanol
Etil éster de ácido (S)-l-benzil-3-metilpiperidina-3carboxílico
Etil éster de ácido (S)-3-metilpiperidina-3carboxílico (1,16 g, 6,8 mmol), cloreto de benzila (0,82 ml,
7,1 mmol), K2CO3 (1,22 g, 8,8 mmol) e Kl (0,056 g) foram agitados e aquecidos em DMF (50 ml) por 2,5 h. A solução resfriada foi derramada em água e extraída com EtOAc (3 x
102/133 ml). Os extratos combinados foram lavados diversas vezes com água e finalmente com salmoura. A secagem, filtração e
evaporação do solvente deram 1,64 g do composto alvo como
um óleo amarelado.
1H NMR (CDCls) : δ 1,12 (s, 3H) , 1,23 (t, 3H, J= 7 Hz) ,
1,15-2,15 (m, 6 H) , 2,60 (m, 1H) , 2,98 (m, 1H) , 3,40 (d,
JAB= 13,5 Hz, 1H) , 3,53 (d, Jab= 13 ,5 Hz, 1H) , 4, 15 (def q,
J = 7 Hz, 2H), 7,20-7,40 (m, 5H).
(S)-(l-Benzil-3-metilpiperidin-3-il)metanol
Etil éster de ácido (S)-l-benzil-3-metilpiperidina-3carboxílico (1,64 g, 6,3 mmol) em THF seco (20 ml) foi lentamente adicionado a uma suspensão agitada de LiAlH4 (0,71 g, 18,8 mmol) em THF seco (20 ml) sob atmosfera de nitrogênio. Após a adição a mistura foi refluxada por 1,5 h A solução foi resfriada com um banho de gelo, agitada vigorosamente e NaOH 2,5M foi adicionado cuidadosamente gota a gota até que nenhuma reação ocorra e um precipitado branco fosse formado. O solvente foi decantado e o sólido lavado com EtOAc (2 x 20 ml). As fases orgânicas combinadas
foram secas, filtradas e evaporadas à secura para dar 1,29
g do produto de álcool como um pó branco.
XH NMR (CDCI3) : δ 0,74 (s, 3H) , 1,20-2,15 (m, 6H) ,
2,78 (m, 2H) , 3,45 (s , 2H) , 3,56 (d, Jab= 10,4 Hz, 1H) ,
3,61 (d, Jab= 10,4 Hz, 1H) , 5,05 (br s, 1H) , 7,23 -7,40 (m,
5H) .
(S)-l-Benzil-3-metil-3-[2(tetrahidropiran-2-ilôxi)
etóximetil]piperidina (S)-(l-Benzil-3-metilpiperidin-3-il)metanol (1,29 g,
5,9 mmol) e brometo de tetrabutilamônio (0,19 g, 0,59 mmol) foram agitados em NaOH 50% (40 ml) por 15 min. A mistura
103/133 foi então aquecida a 60°C e 2- (2-bromoetóxi) tetrahidropirano (2,7 ml, 17,7 mmol) foi lentamente adicionado (2 h) de um funil gotejando. A agitação foi então continuada por 4 h em 60°C. Água (4 0 ml) e salmoura 5 (20 ml) foram adicionadas à mistura resfriada, que foi extraída com tolueno (3 x 50 ml) . Os extratos combinados foram lavados duas vezes com água e salmoura, secos, filtrados e evaporados para dar 3,0 g da mistura de produto bruto, que foi submetida à cromatografia flash em sílica.
Eluição com heptano/EtOAc (80:20) deu 1,14 g do composto título como um óleo incolor.
1H NMR (CDCls) : δ 0,95 (s, 3H) , 1,16 (m, 1H) , 1,452,40 (m, 13H), 3,25-3,62 (m, 8H) , 3,78-3,92 (m, 2H) , 4,66 (m, 1H) , 7,20-7,36 (m, 5H) . O espectro de 13C NMR mostrou vários sinais duplicados (mistura de diasteroisômeros de THP) .
(S)-3-Metil-3-[2-(tetrahidropiran-2-ilóxi)etóximetil] piperidina (S)-l-Benzil-3-metil-3-[2-(tetrahidropiran-2-ilóxi) etóximetil] piperidina (1,14 g, 3,3 mmol) em MeOH (11 ml) foi adicionado a uma suspensão de Pd/C (0,23 g) em MeOH (11 ml), seguido pelo formato de amônio (1,03 g, 16,4 mmol). A mistura foi refluxada por 2 h, após foi resfriada e filtrada através de Celite. O catalisador foi lavado com 25 DCM e as fases orgânicas combinadas foram evaporadas à secura. Ao resíduo foi adicionada salmoura (15 ml) e a solução foi extraída com EtOAc (3 x 3 0 ml) . Os extratos foram combinados, secos, filtrados e evaporados para render 0,71 g do produto debenzilado.
1H NMR (CDC13) : δ 0,93 (s, 3H) , 1,22-1,90 (m, 11H) ,
104/133
2,51 (d, Jab= 10,4 Hz, 1H) , 2,74 (d, Jab= 10,4 Hz, 1H) , 2,75 (m, 2H) , 3,26 (d, Jab= 9,2 Hz, 1H) , 3,33 (d, Jab= 9,2 Hz,
1H) , 3,51 (dt, 1H) , 3,62 (m, 3H) , 3,80-3,95 (m, 2H) , 4,67 (m, 1H) . O espectro 13C NMR mostrou vários sinais duplicados (mistura de diasteroisômeros de THP).
1- ((S)-7-Fluoro-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil) -3-metil-3-[(S)-2-(tetrahidropiran-2-ilóxi)etóximetil] piperidina (S)-3-Metil-3-[2-(tetrahidropiran-2-ilóxi)etóximetil] piperidina (100 mg, 0,39 mmol), éster de ácido (R)-(7fluoro-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil metanosulfônico (102 mg, 0,39 mmol), K2CO3 (59 mg, 0,43 mmol) e Kl (3 mg) foram refluxados em DMF seco (3 ml) por 5 h. Água foi adicionada à mistura resfriada, seguida pela extração com EtOAc (3 x 15 ml) . Os extratos foram lavados diversas vezes com água e finalmente com salmoura. Após a secagem e filtração, o solvente foi evaporado para dar 143 mg do produto bruto. Isto foi cromatografado em sílica (heptano/EtOAc, 70:30) para dar 39 mg do composto título como um óleo incolor.
1H NMR (CDC13) : δ 0,96 (s, 3H) , 1,10-1,90 (m, 10H) ,
2,15-2,60 (m, 6H) , 3,28 (d, JM= 8,8 Hz, 1H) , 3,34 (d, Jab=
8,8 Hz, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,60 (m, 3H), 3,75-3,95 (m, 3H), 4,23 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,65 (t, J = 3,6 Hz, 1H), 6,52 (ddd, J = 8,4, 8,4 e 3,2 Hz, 1H) , 6,58 (dd, J = 9,2 e 3,2 Hz, 1H) , 6,77 (dd, J = 8,4 e 5,2 Hz, 1H) .
2- [(S)-l-((S)-7-Fluoro-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2ilmetil)-3-metilpiperidin-3-il-metóxi]etanol
O composto obtido acima (39 mg, 0,09 mmol) foi agitado em HCI 1M (0,5 ml) em TA por 2 h. Água (5 ml) foi
105/133 adicionada e a mistura foi lavada com tolueno (5 x 5 ml). A camada aquosa foi então tornada básica (pH 10) com Na2CO3 aq. e extraída com EtOAc (4x5 ml) . Secagem, filtração e evaporação do solvente renderam 18 mg do composto título como um óleo incolor.
XH NMR (CDC13) : δ 0,96 (s, 3H) , 1,10-1,65 (m, 4H) ,
2,05-2,70 (m, 7H) , 3,27 (d, Jab = 8,8 Hz, 1H) , 3,46 (d, Jab= 8,8 Hz, 1H), 3,54 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,97 (m, 1H), 4,28 (m, 2H), 6,53 (ddd, J = 8,4, 8,4 e 2,8 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 9,2 e 3,2 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,8 e 5,2 Hz, 1H).
EXEMPLO 98: Etil éster de ácido 1-(2,3Dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-fluoro-piperidina-3carboxílico
A uma solução fria (-78°C) de etil éster de ácido 1(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)piperidina-3 carboxílico (300 mg, 0,98 mmol) foi adicionado LDA 2M (0,59 ml, 1,08 mmol). A mistura foi agitada por 15 minutos. Nfluorobenzenosulfonimida (341 mg, 1,08 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 20 min. A reação foi resfriada com solução de NH4C1 sat. O solvente foi evaporado e a mistura aquosa restante foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram selecionadas, secas, concentradas e absorvidas em sílica. A cromatografia flash (heptano/EtOAc) deu 160 do composto título como uma mistura de diasteroisômeros.
XH NMR (CDC13) : δ 1,29-1,33 (m, 3H) , 1,62-1,71 (m, 1H) ,
1,84-2,02 (m, 3H) , 2,36-2,49 (m, 1H) , 2,64-3,08 (m, 5H) ,
3,94-4,04 (m, 1H), 4,19-4,36 (m, 4H) , 6,78-6,93 (m, 4H) .
EXEMPLO 99: [1-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)
-3-fluoro-piperidin-3 -il]metanol
106/133
Metil éster de ácido 1-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-2ilmetil)-3-fluoro-piperidina-3-carboxílico (145 mg, 0,45 mmol) foi dissolvido em THF seco (4 ml) , resfriado a -20°C e tratados com o LiAlH4 (34 mg, 0,90 mmol) por 3 h. Água (1 ml), NaOH 1M (1 ml) e novamente água (1 ml) foram adicionados. A mistura foi filtrada, concentrada e extraída com DCM três vezes. As camadas orgânicas foram selecionadas e purificadas por cromatografia flash (gradiente de DCM/MeOH) para dar 103 mg do composto título.
XH NMR (CDC13) : δ 1,56-1,89 (m, 5H) , 2,05 (s, Br, 1 H) , 2,45-2,83 (m, 6H), 3,65 - 3,80 (m, 2H), 3,95-4,05 (m, 1H), 4,27-4,36 (m, 2H), 6,81-6,96 (m, 4H).
EXEMPLO 100: Etil éster de ácido (S)-1-[(S)-1-(2,3dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-3-metil-piperidina-3carboxílico
1-[5-Fluoro-2-((R)-1-(oxiranilmetóxi)-fenil]-etanona
Uma mistura de 5'-fluoro-2'-hidróxiacetofenona (2,04 g, 13,25 mmol), tosilato de (2R)-(-)-glicidila (2,75 g, 12,05 mmol), carbonato de potássio (2,16 g, 15,66 mmol), e N,Ndimetil formamida (20 ml) foi aquecida a 60°C. Após 6 horas a mistura de reação foi resfriada, água (20 ml) e acetato de etila (20 ml) foram adicionados e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi recuperada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. A fase orgânica e os extratos de acetato de etila foram combinados e lavados duas vezes com água e evaporados à secura. O produto bruto foi cristalizado de 2-propanol para render 1,91 g (76%) do composto título puro.
1H NMR (CDCI3) : δ 2,65 (s, 3H) , 2,75-2,77 (m, 1H) , 2,93-2,95 (t, 1H) , 3,37-3,41 (m, 1H) , 3,95-4,00 (m, 1H) ,
107/133
4,35-4,39 (m, 1H) , 6,91-6,94 (m, 1H) , 7,12-7,17 (m, 1H) ,
7,44-7,47 (m, 1H).
Éster de ácido (R)-1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2il)metil tolueno-4-sulfônico
3-Cloroperoxibenzóico (4,19 g, 17,00 mmol) foi adicionado em pequenas porções a 1-[5-fluoro-2-((R)-1oxiranilmetóxi)-fenil]etanona (2,55 g, 12,13 mmol) em diclorometano (13 ml) e a mistura de reação foi refluxada por 24 horas. A mistura de reação resfriada foi lavada duas vezes com solução de NaHCO3 10%, uma vez com solução de NaOH aq. e evaporada à secura. NaOH 2M (10,9 ml, 21,84 mmol) foi adicionado ao resíduo de evaporação e a mistura foi aquecida em refluxo por 1 hora. A mistura de reação resfriada foi extraída com diclorometano e a camada de diclorometano foi evaporada à secura. Cloreto de ptoluenosulfonil (2,78 g, 14,56 mmol) foi adicionado em porções pequenas ao resíduo de evaporação em piridina (7,5 ml) e a mistura de reação foi agitada em TA. Apôs 4 horas HCI 1M (7,5 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada por 1 hora em TA. A mistura de reação foi extraída duas vezes com acetato de etila e as camadas combinadas de acetato de etila foram evaporadas à secura. O produto bruto foi cristalizado de 2-propanol para render 2,58 g (63%) do composto título puro.
XH NMR (CDC13) : δ 2,46 (s,
3H) , 3,99-4,04
4,17-4,26 (m, 3H) , 4,37-4,42 (m,
1H) , 6,49-6,56 (m, 2H) ,
6,75-6,78 (m, 1H) , 7,34-7,36 (d, 2H), 7,78-7,80 (d, 2H) .
Etil éster de ácido (S)-1-[ (S)-1-(2,3-dihidro-benzo [1,4]dioxin-2-il)metil]-3-methil-piperidina-3-carboxílico
Uma mistura de (S)-etil-3-metilpiperidina-3108/133 carboxilato (7,23 g, 42,2 mmol), éster de ácido (R)-1-(2,3dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)metil tolueno-4-sulfônico (15,0 g, 44,3 mmol), carbonato de potássio (6,42 g, 46,4 mmol) e Ν,Ν-dimetil formamida (50 ml) foi aquecida a 120°C. Após 4 horas a mistura de reação foi resfriada, água (35 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas combinadas de acetato de etila foram evaporadas à secura. Tolueno (35 ml) foi adicionado ao resíduo de evaporação e a mistura foi extraída duas vezes com HCI 1M. As camadas de água ácida combinadas foram tornadas básicas com NaOH aq. A camada de água básica foi extraída duas vezes com acetato de etila e as camadas combinadas de acetato de etila foram evaporadas à secura para render 10,8 g (76%) do composto título.
1H NMR (CDC13) 1: δ 1,13 (s, 4H) , 1,22-1,25 (t, 3H) ,
1,55-1, 73 (m, 2H) , 2,04-2,20 (m , 3H) , 2,49-2,54 (m, 1H) ,
2,61-2, 72 (m, 2H) , 3,03-3,06 (d , 1H) , 3,93-3,98 (m, 1H) ,
4,07-4, 25 (m, 4H), 6,50-6,60 (m, 2H), 6, 76-6,80 (m, 1H)
EXEMPLO 101: [(S)-1-((S)-7-Fluoro-2,3-dihidrobenzo [1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-metil-piperidin-3-il]-metanol
Etil éster de ácido (S)-1-[(S)-1-(2,3-dihidrobenzo [1,4]dioxin-2-il)metil]-3-metil-piperidina-3carboxílico (5,0 g, 14,8 mmol) em tetrahidrofurano (10 ml) foi adicionado cuidadosamente hidreto de alumínio de lítio (1,125 g, 29,6 mmol) em tetrahidrofurano (40 ml) e agitado em TA por 1 hora. NaOH 2M foi adicionado à mistura de reação até que a mistura de reação estivesse básica e todo excesso de LAH fosse destruído. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado à secura. Tolueno (30 ml) foi adicionado ao resíduo de evaporação e a mistura foi
109/133 extraída uma vez com HCI 1M. A camada aquosa ácida foi lavada uma vez com tolueno e tornada básica com NaOH aq. A camada aquosa básica foi extraída duas vezes com acetato de etila e as camadas combinadas de acetato de etila foram evaporadas à secura e secas em vácuo 50°C para render 3,02 g (69%) do composto título.
XH NMR (CDC13) : δ 0,82 (s, 3H) , 1,20-1,28 (m, 1H) ,
1,58- -1,64 (m, , 2H) , 1,94-2,04 (m, 1H) , 2,14-2,22 (m, 2H) ,
2,48- -2,53 (m, 1H), 2,60-2,81 (m, 3H), 3,59 (s, 2H), 3,92-
3,97 (m, 1H) , 4,23-4,34 (m, 2H) , 6,51-6,56 (m, 1H), 6,60-
6,63 (m, 1H), 6,77-6,80 (m, 1 H) .
EXEMPLO 102: (S)-1-((S)-7-Fluoro-2,3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-2-ilmetil)-3-metóximetil-3-metil-piperidina [ (S)-1-((S)-7-Fluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2ilmetil)-3-metil-piperidin-3-il]-metanol (2,5 g, 8,5 mmol) em tetrahidrofurano (10 ml) foi lentamente adicionado a uma mistura de hidreto de sódio, 60% em óleo (1,354 g, 33,9 mmol) e tetrahidrofurano (15 ml) . A mistura de reação foi aquecida em 60°C por 2 horas após a mistura foi resfriada e iodometano (0,685 ml, 11,0 mmol) em tetrahidrofurano (3 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada em TA por 1 hora, água (25 ml) foi adicionada cuidadosamente e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas combinadas de acetato de etila foram evaporadas à secura. Acetato de etila (20 ml) foi adicionado ao resíduo de evaporação e tornado ácido com HCI aq. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi tornada básica com NaOH aq. e extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas combinadas de acetato de etila foram evaporadas à secura para render 2,34 g (89%) do composto título.
110/133
XH NMR (DMSO) : δ 0,89 (s, 3H) , 1,07-1,11 (m, 1H) ,
1,32 -1,39 (m, 1H) , 1,49-1,52 (m, 2H) , 2,11-2,14 (m, 1H) ,
2,25 -2,32 (m, 2H) , 2,43-2,52 (m, 3H) , 3,14-3,19 (d, 2H) ,
3,23 (s, 3H), 3,92-3,97 (m, 1H), 4,27-4,31 (m, 2H), 6,62-
6,67 (m, 1H), 6,71-6,75 (m, 1H), 6,85 - 6,88 (m, 1H).
EXEMPLO 103: (S)-1-((S)-7-Fluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4] dioxin-2-ilmetil) -3-metôximetil-3-metil-piperidina♦HCI
Propanol/HCl 10% (80 ml) que foi lentamente adicionada a ilmetil)-3-metóximetil-3-metil-piperidina (11,2 g,
36,2 mmol) em 2-propanol (30 ml) . O produto título foi cristalizado de 2-propanol para render 7,7 g (62%) do composto título puro. O filtrado foi recuperado do composto título (rendimento total 84%) .
puro
XH NMR (DMSO) : δ 0,91 & 1,19 (s, 3H) , 1,26-1,35 (m,
2H) , 1,45-1,75 (m, 2H) , 1,90-1,96 (m, 1H) , 2,77-3,02 (m,
2H) , 3,09-3,15 (m, 1H) , 3,22-3,51 (m, 7H) , 3,59-3,72 (m,
1H) , 4,03-4,07 (m, 1H) , 4,30-4,34 (m, 1H) , 5,00-5,04 &
5,14 -5,18 (m, 1H) , 6,72-6,77 (m, 1H) , 6,81- -6,85 (m, 1H) ,
6,92-6,96 (m,
1H), 10,29 & 10,80 (bs, 1H).
EXEMPLO
104: (S)-1-[(S)-1-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-3-metôximetil-3-metil-piperidina
Uma mistura {(S)-1-[ (S)-1-(2,3-Dihidro-benzo[1,4] dioxin-2-il)metil]-3-metil-piperidin-3-il}metanol (134 mg,
0,48 mmol), brometo de tetrabutilamônio (0,031 mg, 0,10 mmol) e solução de NaOH 50% (2 ml) em tolueno (2 ml) foram agitados em temperatura ambiente por 15 min. Iodeto de metila (0,24 ml, 3,86 mmol) foi adicionado gota a gota e a
111/133 mistura foi agitada por 6 h 45 min. NaCl saturado, água e EtOAc foram adicionados e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e NaCl saturado. A fase orgânica foi seca (Na2SO4) , filtrada e evaporada à secura. 0 produto bruto foi purificado com cromatografia flash usando o gradiente de heptano e EtOAc como eluente para dar 27 mg do composto título.
XH NMR (CDC13) : δ 0,95 (s, 3H) , 1,10-1,30 (m, 2H)
1,35-1, 45. (m, 1H), 1,56-1,64 (m, 1H) , 2,15-2,41 (m, 3H)
2,44-2, 54 (m, 2H) , 2,56-2,64 (m, 1H) , 3,15-3,26 (m, 2H)
3,33 (s, 3H), 3,94-4,02 (m, 1H), 4,21-4,29 (m, 1H), 4,324,38 (m, 1H), 6,79-6,90 (m, 4H).
EXEMPLO 105: 3-{ (R*)-1- [ (S)-1-(2,3-Dihidro-benzo[1,4] dioxin-2-il)metil]-piperidin-3-il}-fenilamina
Uma mistura de éster de ácido 3-{(R*)-1-[(S)-1-(2,3dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-piperidin-3-il}-fenil trifluoro-metanosulfônico (1,039 g, 2,27 mmol), carbonato de césio (1,036 g, 3,18 mmol), acetato de paládio (0,015, 0,068 mmol), (R)-(+)-2,2-bis(difenilfosfino)-1,1-binaftil (0,064 g, 0,102 mmol) e benzofenona imina (0,457 ml, 2,73 mmol) em tetrahidrofurano seco (6 ml) foi aquecida em um reator de microonda em 80°C por 10 horas. A mistura foi filtrada e evaporada à secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash usando um gradiente de heptano e EtOAc como eluente. O resíduo na evaporação foi dissolvido em metanol seco, acetato de sódio (0,54 g, 6,55 mmol) e hidrocloreto de hidroxilamina (0,36 g, 5,24 mmol) foram adicionados e a mistura foram agitada em temperatura ambiente por 1,5 h. A mistura foi evaporada à secura,
112/133 dissolvida em EtOAc e lavada com Na2CO3 1M. A camada orgânica foi seca (Na2SO4) , filtrada e evaporada à secura.
O produto bruto foi purificado por cromatografia flash usando gradiente de heptano e EtOAc como eluente para dar
151 mg do composto título.
1H NMR (CDC13) : δ 1,37-1,50 (m, 1H) 1,64-1,81 (m, 2H) ,
1,79-1,92 (m, 1H) , 2,09-2,22 (m, 2H) , 2,56-2,64 (m, 1H) ,
2,66-2,77 (m, 2H) , 2,89-2,97 (m, 1H) , 3,10-3,07 (m, 1H) ,
3,61 (s (amplo) , 2H) , 3,96-4,03 (m, 1H) , 4,27-4,35 (m, 2H) ,
6,51-6,58 (m, 2H) , 6,61-6,65 (m, 1H) , 6,76-6,90 (m, 4H) ,
7,09 (t, 1H).
EXEMPLO 106: Oxalato de (R*)-3-{l[(S) -1- (2,3-
dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]piperidin-3-il}fenol
A um solução quente (70°C) de (R*)-3-{1[(S)-1-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]piperidin-3-il}fenol (10 g, 30,7 mmol) em álcool isopropílico seco (75 ml) uma solução aquecida (70°C) de ácido oxálico (2,77 g, 30,7 mmol) em álcool isopropílico seco (25 ml) foi adicionada. A precipitação ocorreu e a mistura foi aquecida até 80°C. Após uma hora de agitção foi lentamente resfriada à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi resfriada a 0°C, agitada por duas horas e o precipitado dar 11,76 g do sal desejado.
foi filtrado para
1H NMR (MeOD): δ 1,73-1,82 (m, 1H), 1,93-2,10 (m, 3H)
3,05-3,24 (m, 3H) , 3,30-3,48 (m, 2H) , 3,66-3,73 (m, 2H)
3,99-4,05 (m, 1H) , 4,26-4,32 (m, 1H) , 4,78-4,83 (m, 1H)
6,67-6,77 (m, 3H), 6,82-6,91 (m, 4H), 7, 16 (t, 1H)
/ /
/ (S)-2-[(R*)-3-(3-Hidróxi-fenil)107:
EXEMPLO piperidin-l-ilmetil]-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-ol (S)-4-((2,6-Dimetôxifenóxi)metil)-2,2-dimetil-1,3113/133 dioxolano
Uma mistura de 2,6-dimetóxifenol (2,00 g, 12,97 mmol), (R)-(-)-2,2-dimetil-l,3-dioxalan-4-ilmetil ptoluenosulfonato (3,72 g, 12,97 mmol), e NaH (60% de dispersão em óleo mineral, 0,86 g, 21,50 mmol) em N,Ndimetilformamida (55 ml) foram agitados em +25°C por 30 min, e +150°C por 4,5 Η. Ά mistura de reação foi resfriada, água (50 ml) e éter dietílico (40 ml) foram adicionados e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi recuperada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com éter dietílico. A fase orgânica e os extratos de éter dietílico foram combinados e lavados cinco vezes com água e solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica combinada foi seca (Na2S04), filtrada e evaporada à secura para dar 2,91 g do composto título.
XH NMR (CDC13) : δ 1,38 (s, 3H) , 1,43 (s, 3H) , 3,823,90 (m, 1H), 3,85 (s, 6H), 4,02-4,05 (m, 1H), 4,12-4,18 (m, 2H), 4,42-4,48 (m, 1H), 6,56-6,58 (d, 2 H), 6,97-7,02 (tr, 1H) .
(R)-3-(2,6-Dimetóxifenóxi)propano-1,2-diol
Uma mistura de (S)-4-((2,6-dimetóxifenóxi)metil)-2,2dimetil-1,3-dioxolano (2,91 g, 10,85 mmol) e Amberlyst 15® (1,60 g) em metanol (30 ml) foi agitada por 5 dias. A mistura foi filtrada e evaporada à secura para dar 2,26 g do composto título.
1H NMR (CDCI3) : δ 3,70-3,75 (m, 2H) , 3,87 (s, 6H) ,
3,94-3,96 (m, 2H) , 4,23-4,25 (m, 1H), 6,58-6,60 (d, 2 H) ,
7,00-7,04 (tr, 1H).
Éster de ácido (S)-3-(2,6-dimetóxi-fenóxi)-2metanosulfonilóxi-propil metanosulfônico
114/133 (R)-3- (2,6-Dimetóxifenóxi)-propano-1,2-diol, (2,26 g,
9,90 mmol) em diclorometano (20 ml) foi resfriado a 0°C e agitado sob atmosfera de nitrogênio. Trietil amina (2,94 g, 29,00 mmol) foi adicionada em 15 min. Cloreto de ácido metanosulfônico (2,61 g, 21,80 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em +25°C por 3 h. Diclorometano (20 ml) e solução de NaHSO4 1M (10 ml) foram adicionados e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com solução de NaHSO4 1M (10 ml) , água (10 ml) e solução de cloreto de sódio saturada (10 ml) , seca (Na2SO4) , filtrada e evaporada à secura para dar 3,08 g do composto título.
τΗ NMR (CDC13) : δ 3,10 (s, 3H) , 3,18 (s, 3H) , 4,20-
4,22 (m, 2H) , 3,85 (s, 6H) , 4,56-4,60 (m, 1H) , 4,66-4,69 (m,
1H) , 5,14-5, 16 (m, 1H), 6,56-6,59 (d, 2 Η), 7,01-7,05 (tr,
1H) .
Éster de ácido (8)-3-(2,6-dihidróxi-fenóxi)-2 -
metanosulfonilóxi-propil metanosulfônico
Éster de ácido (S)-3-(2,6-dimetóxi-fenóxi)-2metanosulfonilóxi-propil metanosulfônico (3,08 g, 8,00 mmol) em diclorometano (40 ml) foi resfriado a 0°C e agitado sob atmosfera de nitrogênio. Tribrometo de boro (solução 1M em diclorometano, 18 ml, 18 mmol) foi adicionado em 15 min. A mistura agitada em +25°C por 4 h, e derramada sobre a mistura de gelo (10 g) e água (15 ml) , e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi recuperada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano (15 ml) . A fase orgânica e extratos de diclorometano foram combinados e lavados com água (15 ml) e solução saturada de cloreto de sódio (15 ml) . A fase orgânica combinada foi seca (Na2SO4) , filtrada e evaporada à secura para dar 2,53 g do composto
115/133 título.
XH NMR (DMSO): δ 3,24 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 4,12-4,14 (m, 2H), 4,58-4,60 (m, 2H), 5,14-5,19 (m, 1H), 6,31-6,33 (d, 2H), 6,67-6,71 (tr, 1H), 9,20 (s, 3H).
Éster de ácido (R)-5-hidróxi-2,3-dihidro-benzo[1,4] dioxin-2-ilmetil metanosulfônico
Uma mistura de éster de ácido (S)-3-(2,6-dihidróxifenóxi)-2-metanosulfonilóxi-propil metanosulfônico (253 g,
7,10 mmol) e carbonato de potássio (1,14 g, 8,30 mmol) em acetona (30 ml) foi refluxada sob atmosfera de nitrogênio por 3,5 h. A mistura de reação foi resfriada, filtrada e evaporada à secura. O produto bruto foi purificado com cromatografia flash usando diclorometano e acetato de etila como eluente para dar 0,75 g do composto título.
XH NMR (DMSO): δ 3,24 (s, 3H) , 3,99-4,03 (m, 1H) ,
4,37-4,42 (m, 2H) , 4,47-4,49 (m, 2H) , 6,35-6,41 (m, 2H) ,
6,61-6,65 (tr, 1H), 9,22 (s, 1H).
Éster de ácido (R)-5-benzilóxi-2,3-dihidro-benzo[1,4] dioxin-2-ilmetil metanosulfônico
Uma mistura de éster de ácido (R)-5-hidróxi-2,3dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil metanosulfônico (0,6 g, 1,69 mmol), brometo de benzila (0,4 g, 2,30 mmol) e carbonato de potássio (1,14 g, 8,30 mmol) em acetona (30 ml) foi refluxada sob atmosfera de nitrogênio por 5 h. O produto bruto foi cristalizado de 2-propanol para render 8,8 mg do composto título puro.
XH NMR (CDC13) : δ 3,06 (s, 3H) , 4,11-4,18 (m, 1H) , 4,35-4,38 (dd, 1H) , 4,43-4,46 (m, 2H) , 4,47-4,49 (m, 1H) ,
5,12 (s, 1H), 6,54-6,56 (d, 2 Η), 6,73-6,77 (tr, 1H), 7,307,44 (m, 5H).
116/133
3-[(R*) -1- ((S)-5-Benzilóxi-2,3-dihidro-benzo[1,4] dioxin-2-ilmetil)-piperidin-3-il]-fenol
Uma mistura de sal de hidrocloreto de (R*)-3(piperidin-3-il)-fenol (240 mg, 1,12 mmol) e bicarbonato de sódio em N,N-dimetilformamida (3 ml) foram agitados em +120°C sob atmosfera de nitrogênio. A esta mistura, uma mistura de éster de ácido de (R)-5-benzilóxi-2,3-dihidrobenzo [1,4]dioxin-2-ilmetil metanosulfônico (390 mg, 1,11 mmol) em N,N-dimetilformamida (3 ml) foi adicionada, e agitada em +130°C por 3,5 h. A mistura de reação foi resfriada, água (20 ml) e acetato de etila (15 ml) foram adicionados e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi recuperada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. A fase orgânica e extratos de acetato de etila foram combinados e lavados cinco vezes com água e solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica combinada foi seca (Na2SO4), filtrada e evaporada à secura. O produto bruto foi purificado com cromatografia flash usando heptano e acetato de etila como eluente para dar 160 mg do composto título.
1H NMR (CDC13) : δ 1,42-1,46 (m, 1H) , 1,72-1,74 (m, 1H) ,
1,89-1,93 (m, 1H), 2,14-2,19 (q. 2H) , 2,63-2,82 (m, 3 H) ,
2,91-2,94 (d, 1H) , 3,03-3,06 (d, 1H) , 4,02-4,06 (m, 1H) ,
4,31-4,34 (q, 1H), 4,38-4,41 (m, 1H) , 5,29 (s, 1H) , 6 ,45-
6,53 (m, 2 H), 6,66-6,72 (m, 3H) , 6,79 -6,81 (d, 1H) , 7 ,14-
7,18 (tr, 3H), 7,26-7,44 (m, 5H) .
(S)-2-[(R*)-3-(3-Hidróxi-fenil)-piperidin-l-ilmetil]-
2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-ol
Uma mistura de 3-[(R*)-1-((S)-5-benzilóxi-2,3-dihidrobenzo [1,4] dioxin-2-ilmetil) -piperidin-3-il] -fenol (84 mg,
117/133
0,19 mmol) e paládio-em-carbono (60 mg) em acetato de etila (10 ml) foram agitados e hidrogenados por 6 h. A mistura de reação foi filtrada e lavada com acetato de etila (10 ml), e evaporada à secura. 0 produto bruto foi purificado com cromatografia flash usando diclorometano e metanol como eluente para dar 65 mg do composto título.
XH NMR (CDC13) : δ 1,40-1,49 (m, 1H) , 1,76-1,77 (m, 1H) ,
1,90-1,93 (m, 1H) , 2,13-2,23 (m, 2H) , 2,60-2,75 (m, 2H) ,
2,97-3,00 (d, 1H) , 3,11-3,13 (d, 1H) , 3,97-4,02 (m, 1H) ,
4,32-4,39 (m, 2H) , 6,34-6,41 (d, 1 H), 6,50-6,52 (d, 1H) ,
6,67-6,72 (m, 5H), 6,77-6,79 (d, 1H) , 7,15-7,19 (tr , 1H) .
EXEMPLO 108: 1- [ (S)-1-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-2il)metil]-3-(2-metóxi-fenil)-pirrolidina (S)-1-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metanol
Ácido (R)-2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxina-2-carboxilico (27,9 mmol, 5,02 g) foi dissolvido em THF seco (30 ml). LÍAIH4 (56,9 mmol, 2,16 g) foi adicionado. A mistura foi refluxada por 70 minutos. Após resfriar, a reação foi resfriada com água e NaOH 1M. A mistura foi filtrada através de Celite e evaporada à secura. Isto deu 4,3 g do composto título.
1H NMR (CDCI3) : δ 3,81-3,95 (m, 2H) , 4,09-4,16 (m, 1H) ,
4,24-4,32 (m, 2H), ácido de 6,83-6,93 (m, 4H).
Éster de ácido (R)-1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2il)metil tolueno-4-sulfônico (S)-1-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metanol (24,1 mmol, 4,0 g), trietilamina (24,3 mmol, 3,42 ml) e DCM (50 ml) foram misturados e agitados em um banho de gelo.
Cloreto de p-toluenosulfonila (24,3 mmol, 4,63 g) em DCM (10 ml) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada
118/133 durante a noite em TA e lavada com água. A fase orgânica foi evaporada à secura. O produto bruto foi dissolvido em THF (10 ml) e tratado com NaOH 1M (2 ml) por 10 minutos. A água (100 ml) foi adicionada. A solução aquosa foi extraída com EtOAc, a fase orgânica foi seca e evaporada à secura. A cromatografia flash, usando heptano/EtOAc como eluente deu 7,66 g do produto desejado.
XH NMR (DMSO): δ 2,42 (s, 3H) , 3,91-3,99 (m, 1H) ,
4,17-4,29 (m, 2H) , 4,31-4,38 (m, 1H) , 4,40-4,46 (m, 1H) ,
6,75-6,86 (m, 4H), 7,48 (d, 2H), 7,80 (d, 2H).
l-[(S)-l-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-3(2-metóxi-fenil)-pirrolidina
Éster de ácido (R)-1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2il)metil tolueno-4-sulfônico (0,156 mmol), 3-(2-metóxifenil) pirrolidina·HCI (1,55 mmol, 32 mg), K2CO3 (0,342 mmol, 47 mg) e acetonitrila (1 ml) foram misturados e aquecidos em um reator de microonda em 1200° por 2,5 h. A mistura de reação foi filtrada e a solução foi absorvida em sílica. A cromatografia flash, usando um gradiente de heptano/EtOAc como eluente, deu 20 mg do composto título.
XH NMR (MeOD) : δ 1,86-1,97 (m, 1H) , 2,55-2,56 (m, 1H) ,
2,54-2,65 (m, 1H), 2,74-2,89 (m, 3H), 2,93-3, 06 (m, 1 H) ,
3,11-3,23 (m, 1H), 3,67-3,77 (m, 1H) , 3,93-4 , 00 (m, 1H) ,
4,27-4,37 (m, 2H) , 6,77-6,94 (m, 5H) , 7,14-7 , 20 (m, 1H) ,
7,24-7,29 (m, 1H) .
EXEMPLO 109: (S)-1-[(S)-1-(2,3-Dihidro-benzo[1,4] dioxin-2-il)metil]-3-(2-fluoro-etóximetil)-3-metilpiperidina·HCI
2-{(S)-l-[(S)-1-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il) metil]-3-metil-piperidin-3-ilmetóxi}-etanol (15,56 mmol,
119/133
5,0 g) foi dissolvido em DCM (30 ml) sob proteção de nitrogênio. Peneiras moleculares 4A foram adicionadas. A mistura foi resfriada a 5°C e agitada por 5 minutos. Trifluoreto de dietilaminoenxofre (23,33 mmol, 3,06 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada em TA por 4 h. Na2CO3 1M (50 ml) foi adicionado. As fases foram separadas, a fase orgânica foi evaporada à secura. A cromatografia flash deu o produto desejado 1,04 g. Este produto bruto foi tratado com HCl/EtOH e evaporado à secura. 0 composto título foi cristalizado (1,02 g) de dietiléter.
1H NMR (DMSO): δ 0,94 (s , 1,5H), 1,19 (s, 1,5H), 1,27-
1, 39 (m, 1H) , 1,40-1,54 (m, 0,5H), 1,61-2,00 (m, 2,5 H) ,
2, 78-3,06 (m, 2H), 3,20-3,29 (m, 3H) , 3,40-3,88 (m, 5H) ,
3, 98-4,12 (m, 1H) , 4,27-4,38 (m, 1H) , 4,46-4,69 (m, 2H) ,
4, 89-5,03 (m, 1H), 6,80-6,96 (m, 4H) , 9,78 (s, br, 0,5H),
10 ,34 (s, br, 0,5H)
EXEMPLO 110: (R*)-l- [(S)-1-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]
dioxin-2-il)metil]-3-(3-fluorometóxi-fenil)-piperidina (R)-2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il-[(R*)-3-(3fluorometóxi-fenil)-piperidin-l-il]-metanona
Aduto de bromofluorometano-piridínio (excesso) foi condensado em um tubo de ensaio. (R)-2,3-Dihidro-benzo[1,4] dioxin-2-il-[(R*)-3-(3-hidróxi-fenil)-piperidin-l-il]metanona (1,84 mmol, 0,623 g) e K2CO3 (3,67 mmol, 0,507 mmol) foram adicionados e o tubo foi selado. Acetonitrila (5 ml) foi adicionada. A reação foi agitada em 120°C por 60 min. Após resfriar, a mistura foi evaporada à secura, coletada em DCM e lavada com água. A fase orgânica foi evaporada à secura. 0,680 g do composto título foi obtido.
XH NMR (MeOD) : δ 1,75-1,98 (m, 3H) , 2,63-2,93 (m, 2H) ,
120/133
3,14-3,28 (m, 2H) , 4,11-4,31 (m, 2H) , 4,37-4,46 (m, 1H) ,
4,51-4,60 (m, 1H) , 5,07-5,13 (m, 1H) , 5,73 (d, 2H) , 6,787,09 (m, 7H), 7,29 (t, 1H).
(R*)-1-[(S)-1-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il) metil]-3-(3-fluorometóxi-fenil)piperidina (R)-2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il-[(R*)-3-(3fluorometóxi-fenil)-piperidin-l-il]-metanona (0,13 mmol, 50 mg) foi tratado com BH3 THF de acordo com o procedimento geral acima. A cromatografia flash deu o composto título.
1H NMR (CDC13) : δ 1,37-1,49 (m, 1H) , 1,59-1,83 (m, 2H) ,
1,84-1,96 (m, 1H) , 2,11-2,24 (m, 2H), 2,56-2,63 (m, 1H)
2,67-2,73 (m, 1H) , 2,77-2,86 (m, 1H) , 2,90-2,98 (m, 1H)
3,01-3,07 (m, 1H) , 3,94-4,04 (m, 1H) , 4,28-4,36 (m, 2H)
5,71 (d, 2H) , 6,78- 7,04 (m, 7H) , 7 ,22-7,31 (m, 1H)
EXEMPLO 111: Metil éster de ácido 1-(2,3-dihidrobenzo [1,4]dioxin-2-ilmetil)-pirrolidina-3-carboxílico
Metil éster de ácido 1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-
2-ilmetil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico composto título foi preparado usando 200 mg (1,21 mmol) de 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetilamina e 0,17 mL (1,21 mmol) de dimetil itaconato de acordo com o procedimento para pirrolidinas substituídas descrito em J. Org. Chem. 26 (1961) 1519-1524. A purificação por cromatografia de coluna (gel de sílica, heptano/acetato de etila, 1:2) rendeu o produto puro.
XH NMR (MeOD, c6055): 2,62-2,73 (m, 2H), 3,33-3,39 (m, 1H) , 3,52-3,64 (m, 2H) , 3,66 (s, 1,5H), 3,74 (s, 1,5H),
3,76-3,96 (m, 3H), 4,26 (dm, 1H), 4,34-4,38 (m, 1H), 6,786,86 (m, 4H).
Metil éster de ácido 1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin121/133
2-ilmetil)-pirrolidina-3-carbóxilico
Uma solução contendo 300 mg (1,03 mmol) metil éster de ácido 1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-5-oxopirrolidina-3-carboxílico em tetrahidrofurano seco (4 mL) foi resfriado a 0°C sob nitrogênio. Após ter adicionado 4 mL de solução de BH3-tetrahidrofurano 1M (4,12 mmol), a mistura de reação foi permitida aquecer em temperatura ambiente e foi agitada por 5 h. A decomposição dos complexos de boro foi efetuada por uma adição de 3 mL de metanol e 3 mL de solução de HCI 6M seguida pela agitação da mistura em 40°C por h. Tetrahidrofurano foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em 50 mL de água e o pH da solução foi ajustado a 10 usando solução de Na2CO3 1M. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 X 25 mL) , e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas, e evaporadas à secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, acetato de heptano/etil, 7:3).
1H NMR (MeOD, C6363): 2,02-2,13 (m, 2H), 2,61-3,12 (m, 7H) , 3,68 (s, 1,5H), 3,68 (s, 1,5H), 3,91 (dd, 1H) , 4,254,31 (m, 2H), 6,76-6,85 (m, 4H).
EXEMPLO 112: [1-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-2ilmetil)-pirrolidin-3-il]-metanol
A uma solução contendo 130 mg (0,45 mmol) de metil éster de ácido 1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)
5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico em tetrahidrofurano seco (4 mL) foi adicionado 68 mg (1,79 mmol) de LiAlH4. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 21/2 h, e subsequentemente ref luxada por 2 h. Após a mistura de reação ter sido resfriada à temperatura ambiente, foi
122/133 resfriada com água e NaOH 1M. A solução foi filtrada através de celite e o filtrado foi evaporado à secura. Purificação por cromatografia de coluna (gel de sílica, trietilamina/acetato de etila, 1:99) rendeu o composto título.
’Ή NMR (MeOD, C6802): 1,48-1,56 (m, 1H), 1,91-2,01 (m,
1H) , 2,31-2,49 (m, 2H) , 2,57-2,90 (m, 5H) , 3,44-3,53 (m,
2H), 3,94 (dd, 1H), 4,26-4,39 (m, 2H), 6,77-6,85 (m, 4H).
EXEMPLO 113: 2 -[1-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-2ilmetil)-pirrolidin-3-ilmetóxi]-etanol
A uma solução contendo 50 mg (0,19 mmol) de [1-(2,3dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-pirrolidin-3-il]metanol em diclorometano (1,5 mL) , 1,5 mL de solução de NaOH aquosa fria (50%, peso/peso) e 6 mg (0,02 mmol) de brometo de terc-butilamônio foram adicionados em 0°C. A mistura de reação foi agitada por 1/2 h em 0°C. Após ter adicionado 28 pL (0,19 mmol) de terc-butilbromoacetato a agitação foi continuada por 3 h em 10°C. A adição subsequente de água (10 mL) e diclorometano (4 0 mL) foi seguida agitando a mistura por 10 min adicionais em temperatura ambiente. As fases foram separadas, e a fase orgânica foi lavada com 5% NaHCO3 (1 x 20 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e evaporada à secura. O produto bruto foi seco sob vácuo elevado e redissolvido em tetrahidrofurano seco (4 mL) e reduzido com 15 mg (0,40 mmol) de LiAlH4 usando o mesmo procedimento que acima. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, metanol/trietilamina/acetato de etil, 1:1:99).
ΣΗ NMR (MeOD, C6936): 1,49-1,58 (m, 1H), 1,93-2,00 (m,
123/133
1H) , 2,42-2,90 (m, 7H) , 3,38-3,46 (m, 2H) , 3,51 (t, 2H) ,
3,65 (t, 2H), 3,91 -3,96 (m, 1H) , 4,26-4,32 (m, 2H), 6,77-
6,85 (m, 4H).
EXEMPLO 114: Metil éster de ácido 1-(2,3-dihidro-
benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-metil-pirrolidina-3carboxílico
A uma solução contendo 80 mg (0,29 mmol) metil éster de ácido 1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)pirrolidina-3-carboxílico em tetrahidrofurano seco (4,5 mL) 10 em -78°C sob nitrogênio foi adicionado 0,3 mL (0,58 mmol) de diisopropilamina de lítio (solução de 2,0 M em heptano/tetrahidrofurano/etilbenzeno). A mistura de reação foi agitada em -78°C por lhe subsequentemente 0,04 mL (0,58 mmol) de iodometano foi adicionado. A mistura de 15 reação foi permitida aquecer à temperatura ambiente e a agitação foi continuada por 3h. A reação foi resfriada com 15 mL de solução de NH4C1 aquosa saturada e o tetrahidrofurano foi evaporado sob vácuo. Água (50 mL) foi adicionada e o pH foi ajustado a 10 usando Na2CO3 1M. A 20 fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 25 mL) , e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas, e evaporadas à secura, e o resíduo foi seco sob alto vácuo.
XH NMR (MeOD, c6744) : 1,34 (s, 3H), 1,64-1,71 (m, 1H) , 25 2,37-2,44 (m, 1H) , 2,51 (dd, 1H), 2,68-2,83 (m, 4H), 3,17 (dd, 1H) , 3,68 (s, 1,5H), 3,69 (s, 1,5H), 3,94 (ddd, 1H) , 4,24-4,29 (m, 2H), 6,76-6,85 (m, 4H).
EXEMPLO 115: [1-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-2ilmetil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metanol
A redução de 84 mg (0,28 mmol) de metil éster de ácido
124/133
1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-metilpirrolidina-3-carboxílico com 20 mg (0,53 mmol) de LiAlH4 foi realizada usando o procedimento descrito acima. Purificação por cromatografia de coluna (gel de sílica, metanol/trietilamina/diclorometano, 1:1:99) rendeu o álcool puro desejado.
XH NMR (MeOD, C6807): 1,10 (s, 3H) , 1,47-1,53 (m, 1H) ,
1,69-1,77 (m, 1H) , 2,31 (dd, 1H), 2,60-2,80 (m, 5H) , 3,36 (AB d, 1H), 3,38 (AB d, 1 Η), 3,92 (dd, 1H), 4,24-1,29 (m,
2H) , 6,73-6,84 (m, 4H) .
EXEMPLO 116: 2-[1-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-2ilmetil)-3-metil-pirrolidin-3-ilmetóxi]-etanol
8 mg (0,14 mmol) de [1-(2,3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-2-ilmetil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metanol foram 15 tratados com 21 pL (0,14 mmol) de terc-butilbromoacetato usando o mesmo procedimento como descrito, por exemplo em
112. Purificação por cromatografia de coluna (gel de sílica, trietilamina/acetato de etila/heptano, 1:10:90) rendeu o intermediário desejado. A redução de 30 mg (0,08 mmol) do 20 intermediário foi realizada com 6 mg (0,16 mmol) de LiAlH4 usando o mesmo procedimento como descrito, por exemplo em 112. Purificação por cromatografia de coluna (gel de sílica, trietilamina/acetato de etila, 1:99) rendeu o álcool puro desejado.
XH NMR (MeOD): 1,13 (s, 3H), 1,47-1,54 (m, 1H),1,751,82 (m, 1H), 2,34 (dd, 1H), 2,64-2,79 (m, 5H), 3,27 (AB d,
1H) , 3,32 (AB d, 1H) , 3,52 (t, 1H) , 3,52 (t, 1H) , 3,66(t,
2H), 3,67 (t, 1H), 3,93 (dd, 1H), 4,25-4,30 (m, 2H),6,766,85 (m, 4H).
EXEMPLO 117: 1-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-2125/133 ilmetil)-3-metóximetil-3-metil-pirrolidina
Uma solução de 56 mg (0,21 mmol) de [1-(2,3-dihidrobenzo [1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-metil-pirrolidin-3-il]metanol em 1,5 ml de tetrahidrofurano foi adicionado a um frasco contendo 58 mg (2,40 mmol) de hidreto de sódio, previamente lavado com heptano sob argônio. A mistura de reação foi agitada em 60°C por 2 h, resfriada a 0°C seguida gota a gota pela adição de uma solução contendo 16 μΐ (0,25 mmol) de iodometano em tetrahidrofurano (0,5 ml). A mistura de reação foi permitida aquecer a temperatura ambiente e a agitação foi continuada por 1/2 h. Água foi lentamente adicionada e tetrahidrofurano foi evaporado e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (3 x 25 ml) . As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas, e evaporadas à secura. A purificação por cromatografia de coluna (gel de sílica, acetato de etila/heptano, 7:13) rendeu o éter metílico puro desejado.
r XH NMR (MeOD, c9843) : 1,11 (s, 3H), 1,46-1,53 (m, 1H) ,
1,69-1,76 (m, 1H), 2,34 (dd, 1H), 2,55-2,74 (m, 5H), 3,1620 3,23 (m, 2H), 3,33 (s, 1,5H), 3,34 (s, 1,5H), 3,93 (dd, 1H) 4,21-4,30 (m, 2H), 6,78-6,84 (m, 4H).
EXEMPLO 118: 3-[(R)-1-((S)-7-Nitro-2,3-dihidrobenzo [1,4]dioxin-2-ilmetil)-piperidin-3-il]-fenol (S)-2-[(R*)-3-(3-Hidrôxi-fenil)-piperidin-l-ilmetil]25 2,3-dihidro-[1,4]dioxin-5-ol
4-Nitrobenzeno-1,2-diol (12,9 mmol, 2,0 g) foi dissolvido em DMF seco (15 ml) . Carbonato de potássio anidro (15,5 mmol, 2,1 g) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 50°C. Tosilato de (2R)- (-)-glicidila (13,5 mmol, 3,2 g) foi dissolvido em DMF (2 ml) e
126/133 adicionado gota a gota em 50°C. A mistura de reação foi aquecida a 120°C para 2h. Após resfriar a mistura foi resfriada com água e filtrada. A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas e lavadas duas vezes com água e solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi seca (Na2SO4) , filtrada e evaporada à secura. Isto deu 2,1 g do composto título como uma mistura de isômero (20/80). A purificação foi feita por cristalizações (CHC13 e clorobenzeno) para dar 0,6 g do composto título.
XH NMR (DMSO) : δ 3,62-3,71 (m, 2H) , 4,14-4,19 (m, 1H) , 4,25-4,47 (m, 1H), 4,47-4,50 (m, 1H), 5,13 (t, 1H), 7,10 (d,
1H), 7,12-7,78 (m, 2H).
Éster de ácido (R)-7-nitro-2,3-dihidro-benzo[1,4] dioxin-2-ilmetil metanosulfônico (S)-2-[(R*)-3-(3-Hidróxi-fenil)-piperidin-l-ilmetil]-
2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-ol (2,84 mmol, 0,60 g) foi dissolvido em diclorometano seco. Trietilamina (0,43 ml) foi adicionada e a mistura foi resfriada a 0°C. Cloreto de metanosulfonil (2,94 mmol, 0,34g) foi adicionado gota a gota em 0°C. A mistura foi permitida aquecer a TA e agitada durante a noite. A solução de cloreto de hidrogênio 1M (10 ml) foi adicionada. A fase aquosa foi extraída duas vezes com DCM e as fases orgânicas foram combinadas. A fase orgânica foi extraída com água e salmoura e evaporada à secura. O produto bruto foi purificado por cristalização (EtOH) para dar 0,48 g do composto título.
XH NMR (CDC13) : δ 3,11 (s, 3H) , 4,19-4,24 (m, 1H) ,
4,43-4,54 (m, 4H), 6,69 (d, 1H), 7,81-7,84 (m, 2H).
3- [ (R) -1- ( (S)-7-Nitro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2127/133 ilmetil)-piperidin-3-il]-fenol
Éster de ácido (R)-7-nitro-2,3-dihidro-benzo[1,4] dioxin-2-ilmetil metanosulfônico (0,98 mmol, 0,28 g) foi dissolvido na mistura de DMF (2,8 ml) e acetonitrila (2,8 ml). NaHCO3 (2,92 mmol, 0,25 g) e hidrocloreto de (R*)-3(piperidin-3-il)fenol foi adicionado. A mistura foi refluxada por 4h e depois água de resfriamento (15 ml) foi adicionada. A fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila e lavada com água e salmoura. A evaporação à secura deu 0,36 g do produto bruto. A cromatografia flash, usando heptano/EtOAc como eluente e cristalização (CHC13) deu 83 mg do produto desejado.
1HNMR (CDC13) : δ 1,25-1,28 (m, 1H) , 1,72-1,78 (m, 2H) ,
1,92-1,94 (m, 1H) , 2,16- 2,25 (m, 2H), 2,61-2,83 (m, 3H) ,
2,95-3,07 (m, 2H) , 4,09 (dd, 1H), 4,33-4,34 (m, 1H) , 4,42
(dd, 1H) , 4,94 (s, 1H), 6,66-6,73 (m, 2H), 6,80 (d, 1H) ,
6,91-6,95 (m, 1H), 7,17 (t, 1H), 7, 75-7,78 (m, 2H) . Como já
mencionado acima, os compostos de fórmula I mostram
propriedades farmacológicas interessantes, especificamente exibem uma seletividade melhorada para o subtipo de adrenoceptor alfa2C e/ou uma potência melhorada. As referidas propriedades são demonstradas com o teste farmacológico apresentado abaixo.
EXPERIMENTO 1: Determinação de atividade antagônica de alfa2A e alfa2C in vitro
As células de ovário de hamster chinesas (CHO) estavelmente transfectadas com receptores de alfa2A e alfa2C humanos ou alfa2D de roedor (universidade de Turku,
Finlândia) foram cotransfectadas com o vetor de expressão pCEP-Gal6 (Molecular Devices, CA, EUA) e as células CHO
128/133 estavelmente transfectadas com os receptores alfa2B adrenérgicos humanos e mitochondrialmente com alvo de aequorina (Euroscreen, Bélgica) foram usados neste experimento. As células foram mantidas em 37°C em uma atmosfera de CO2 5%/ar 95%. As células foram cultivadas em meio HAM F-12 suplementadas com 10% FCS, 25 mM de HEPES, 100 IU/ml de penicilina, 100 pg/ml de estreptomicina, 500 pg/ml de geneticina e 24 0 pg/ml de higromicina B. As células foram subcultivadas duas vezes semanalmente com 0,25% de tripsina e EDTA 1 mM. A razão de subcultura foi 1:5-1:20. 0 meio de crescimento foi mudado cada 2 ou 3 dias Todos os reagentes de cultura de célula foram de Gibco. O dia antes do experimento as células foram plaqueadas em placas de 96 poços de fundo claro, parede preta, em uma densidade de 30.000-45.000 células/poço.
O meio de crescimento foi removido e as células foram incubadas com os compostos testes e o reagente de FLIPR Calcium 3 Assay (Molecular Devices, CA, EUA) por 1 h em 37 °C no escuro. Os compostos testes (concentrações em células 100 pM - 10 μΜ) foram dissolvidos em ProbenecidaRinger consistindo de 150 mM de NaCI, 3 mM de KC1, 1,2 mM de MgCl2, 1 mM de CaCl2, 5 mM de glicose, 20 mM HEPES e 2,5 mM de probenecida (pH 7,4 ajustado com NaOH 1,0 M) . A osmolaridade foi ajustada a 322 miliosmoles com osmometro Osmostat® OM-6020 (DIC Kyoto Daiichi Kagagu Co. Ltd. , Japão). As mudanças no cálcio intracellular foram monitoradas usando o fluorímetro de varredura de bancada de FLEXstation com a estação de trabalho de transferência de fluido integrada (Molecular Devices, CA, EUA) e exibidas usando o software SOFTmax PRO versão 3,2. Todas os
129/133 experimentos foram realizadas em 37°C. Os compostos testes dissolvidos em Probenecida-Ringer foram aplicados pela estação FLEX no ponto de tempo de 17 s. O valor de IC50 para um composto de teste dado foi determinado das curvas de dose-resposta, que variaram de 0,01 nM a 10 μΜ. A fim de determinar o antagonismo, as células foram estimuladas com 100 nM de adrenalina ou 200 nM de noradrenaline e os compostos testes foram adicionados às células pelo menos 5 min antes do experimento. Tipicamente, havia quatro replicas em cada concentração e sete níveis de dose diferentes. Por exemplo, se o número de placas das quais os resultados foram obtidos foi três, 84(4*7*3) poços foram assim medidos para construir a relação de dose-resposta. As amostras foram excitadas em 485 nm e a emissão foi detectada em 525 nm com um filtro de limite de 515 nm. 0 tempo de leitura foi 60 s por poço e o valor de sensibilidade fotomultiplicador foi ajustado a 15. O valor de fluorescência mínimo subtraído do valor máximo para cada poço foi usado nos cálculos. 0 software SOFTmax PRO versão
3,2 foi usado para analisar os resultados. 0 ajuste dos resultados dose-resposta de antagonista foi realizado com a equação Hill livre e os valores IC50 foram ajustados com equação Michaelis-Menten em Sigma Plot 8,0.
Os resultados são mostrados na Tabela 1.
Composto ICso/nM
Alfa2A Alfa2C
Composto de exemplo 2 3780,6 11,4
Composto de exemplo 12 374,1 19,6
Composto de exemplo 18 >10000 69,5
Composto de exemplo 29 4357,3 5,4
130/133
Composto de exemplo 48 1470,4 7,4
Composto de exemplo 58 776,2 9,5
Composto de exemplo 61 2874,0 2,4
Composto de exemplo 63 2726,4 0,8
Composto de exemplo 69 1286,2 1,7
Composto de exemplo 71 1154,0 1,1
Composto de exemplo 72 635,4 0,9
Composto de exemplo 74 345,7 7,4
Composto de exemplo 86 8423,6 10,7
Composto de exemplo 89 2141,0 0,6
Composto de exemplo 96 5444,6 4,6
Tabela 1. Atividade antagônica de alfa2A e alfa2C in vitro.
Efeitos in vivo dos compostos de fórmula I podem ser demonstrados com os testes farmacológicos como descrito em 5 WO 03/082866.
Os compostos de fórmula I exibem atividade antagônica de alfa2C. A presente invenção assim fornece compostos para uso como um medicamento. Os compostos para uso no tratamento de doenças ou condições onde um antagonista de 10 alfa2C é indicado por ser útil são também fornecidos. Além disso, um método para o tratamento de doenças ou condições onde um antagonista de alfa2C é indicado para ser útil é fornecido. No referido método uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de fórmula I é administrada a um mamífero, 15 por exemplo, humano, em necessidade de tal tratamento. O uso de compostos de fórmula I para a fabricação de um medicamento para o tratamento de doenças ou condições onde um antagonista de alfa2C é indicado por ser útil é também fornecido. Em uma modalidade da invenção a doença ou
131/133 condição acima mencionada onde um antagonista de alfa2C é indicado por ser útil é um distúrbio mental propagado por estresse, doença de Parkinson, depressão, esquizofrenia, distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção, distúrbio de estresse pós-traumático, distúrbio obsessivo compulsivo, sindrome de Tourette, blefarospasma ou outras distonias focais, epilepsia de lóbulo temporal com psicose, uma psicose induzida por droga, doença de Huntingdon, um distúrbio causado por flutuação de níveis de hormônios sexuais, sindrome do pânico, doença de Alzheimer ou deficiência cognitiva suave; por exemplo, um distúrbio mental propagado pelo estresse, doença de Parkinson, depressão, esquizofrenia, distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção, distúrbio obsessivo compulsivo ou doença de Alzheimer; tal como um distúrbio mental propagado pelo estresse, depressão ou esquizofrenia.
Os exemplos representativos de psicose induzida por droga incluem, mas não são limitados a, psicose causada pelo uso crônico de agentes dopaminérgicos.
Os exemplos representativos dos distúrbios causados pela flutuação dos níveis de hormônios sexuais incluem, mas não são limitados a, sindrome pré-menstrual e ondas de calor.
Os compostos da invenção podem ser administrados, por exemplo, enteralmente, topicamente ou parenteralmente por meio de qualquer formulação farmacêutica útil para a referida administração e compreendendo pelo menos um composto ativo de fórmula I farmaceuticamente em quantidades aceitáveis e eficazes junto com diluentes, veículos e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis
132/133 conhecidos na técnica. A fabricação de tais formulações farmacêuticas é conhecida na técnica.
A dose terapêutica a ser dada a um indivíduo em necessidade de tratamento variará dependendo do composto sendo administrado, da espécie, idade e sexo do indivíduo sendo tratado, a condição particular sendo tratada, bem como a rota e o método de administração, e é facilmente determinada por uma pessoa hábil na técnica. Consequentemente, a dosagem típica para a administração oral é de 10 ng/kg a 100 mg/kg por dia e para administração parenteral de 1 ng/kg a 10 mg/kg para um mamífero adulto.
Os compostos da invenção são dados ao indivíduo como tal ou em combinação com um ou mais outros ingredientes ativos, cada um em sua própria composição ou algum ou todos dos ingredientes ativos combinados em uma única composição, e/ou excipientes farmacêuticos apropriados. Os excipientes farmacêuticos apropriados incluem excipientes e auxiliares de formulação convencionalmente usados, tais como preenchedores, aglutinantes, agentes de desintegração, lubrificantes, solventes, agentes formadores de gel, emulsificantes, estabilizantes, corantes e/ou conservantes.
Os compostos da invenção são formulados em formas de dosagem usando métodos de fabricação farmacêuticos geralmente conhecidos. As formas de dosagem podem ser, por exemplo, comprimidos, cápsulas, grânulos, supositórios, emulsões, suspensões ou soluções. Dependendo da rota de administração e da forma galênica, a quantidade do ingrediente ativo em uma formulação pode tipicamente variar entre 0,01% e 100% por peso.
Uma pessoa hábil na técnica apreciará que as
133/133 modalidades descritas nesta aplicação podem ser modificadas sem sair do conceito inventivo. Uma pessoa hábil na técnica também compreende que a invenção não é limitada às modalidades particulares divulgadas, mas é pretendida 5 também cobrir as modificações das modalidades que estão dentro do escopo da invenção.

Claims (10)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto caracterizado pelo fato de possuir a formula I, em que X é C(Rs) (Rô) ou C(R?) (Rs);
    Z é - [C(R4)2]n- ou uma ligação simples;
    Ri é, independentemente em cada ocorrência hidróxi,
    halogênio, fenil (Ci-Cô) alcóxi, NO2, Rz é, independentemente em cada ocorrência H R3 é, independentemente em cada ocorrência H Ra é, independentemente em cada ocorrência H, hidróxi
    (Ci-Cô) alquil,
    R5 é H;
    ou R4 e R5 unidos aos átomos de anel de carbono adjacentes formam uma ligação entre os átomos de anel de carbono aos quais são unidos;
    Rô é fenil não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes R9;
    R7 é (Ci-Cô) alquil, hidróxi (Ci-Cô) alquil, (CiCô) alcóxi (Ci-Cô) alquil ou (Ci-Cô) alcóxi-(C=O)-;
    Re é hidróxi, (Ci-Cô) alquil, (C2-C6) alquenil, halogênio, hidróxi (Ci-Cô) alquil, halo (Ci-Cô) alquil, (Ci-Cô) alcóxi (CiCô) alquil, (C2-C6) alquenilóxi (Ci-Cô) alquil, (Ci-Cô) alquil(C=O)-, (Ci-Cô) alcóxi- (C=0) -, (Ci-C6) alcóxi- (C=O) - (CiCô) alquil, (Ci-Cô) alquil- (C=O) -O- (Ci-Cô) alquil, hidróxi(C=O) - (Ci-Cô) alcóxi (Ci-Cô) alquil, (Ci-C6) alcóxi- (C=O) - (CiCô) alcóxi (Ci-Cô) alquil, hidróxi (Ci-Cô) alquil-S- (Ci-Cô) alquil,
    Petição 870190061233, de 01/07/2019, pág. 11/20
  2. 2/10 (Ci-Cô) alquil- (C=O) -S- (Ci-Cô) alquil, (Ci-Cô) alquil- (O=S=O) -0(Ci-Cô) alquil, hidróxi (Ci-Cô) alcóxi (Ci-Cô) alquil, (CiCô) alcóxi (Ci-Cô) alcóxi (Ci-Cô) alquil, halo (Ci-Cô) alcóxi (CiCô) alquil, CN, (Rio) 2N- (Ci-Cô) alquil, (Rio) 2N- (C=O)-, carbóxi;
    R9 é, independentemente em cada ocorrência hidróxi, (Ci-Cô) alquil, (Ci-Cô) alcóxi, halogênio, hidróxi (CiCô) alquil, halo (Ci-Cô) alquil, hidróxi (Ci-Cô) alcóxi, halo (Ci
    Cô) alcóxi, (Ci-C6) alquil- (C=O) -O-, hidróxi-(C=O)-(CiCô) alcóxi,
    CN, (Rio)zN-, ou Rn-(O=S=O)-O-;
    ou R9 e
    R9 unidos aos átomos de anel de carbono adjacentes formam, juntos com os átomos de anel de carbono ao qual são unidos, um anel heterociclico insaturado de 5 membros condensado contendo 2 heteroátomos selecionados de
    O em que o referido anel heterociclico é não substituído;
    Rio é, independentemente em cada ocorrência H;
    Rn é, independentemente em cada ocorrência halo(CiCô) alquil;
    m é 0 ou 1 e n é 1;
    ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
    com as comdições que o composto não é 1-(2,3-dihidrobenzo [1,4]dioxin-2-ilmetil-3-(3-trifluorometil-fenil)pirrolidina.
    2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Z é- [C (R4) ] 2n-.
    3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Z é uma ligação simples. 4 . Composto, de acordo com qualquer uma das
    reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R4 é H.
    Petição 870190061233, de 01/07/2019, pág. 12/20
  3. 3/10
    5. Composto, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 4 , caracterizado pelo fato de que mé 0.
    6. Composto, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que m é 1.
    7. Composto, de acordo com a reivindicação 1 a 4 ou 6, caracterizado pelo fato de que Ri é, independentemente em cada ocorrência hidróxi ou halogênio.
    8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 , caracteri zado pelo fato de que X é C(Rs) (Re) • 9. Composto, de acordo com qualquer uma das
    reivindicações 1 a8, caracterizado pelo fato de que:
    Rô é fenil substituído com 1 substituinte R9; e
    R9 é hidróxi, (Ci-Cô) alcóxi, halogênio, hidróxi(CiCô) alcóxi ou (Rio)2N- .
    10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 , caracterizado pelo fato de que X é C(R7) (Rs) .
    11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R7 é (Ci-Cô)alquil.
    12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou 10 a 11, caracterizado pelo fato de que Rs é hidróxi (Ci-Cô) alquil, (Ci-Cô) alcóxi (Ci-Cô) alquil ou hidróxi (Ci-Cô) alcóxi (Ci-Cô) alquil.
    13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:
    X é C (R5) (Re) ou C (R7) (Rs) ;
    Z é -[C(R4)2]n-;
    Ri é, independentemente em cada ocorrência hidróxi, ou halogênio;
    Petição 870190061233, de 01/07/2019, pág. 13/20
  4. 4/10
    Rz é, independentemente em cada ocorrência H; R3 é, independentemente em cada ocorrência H; R4 é, independentemente em cada ocorrência H; r5 é H; Re é fenil não substituído ou substituído com 1 ou 2
    substituintes R9;
    R7 é (Ci-Cô) alquil;
    Re é hidróxi (Ci-Cô) alquil, (Ci-Cô) alcóxi (Ci-Cô) alquil, ou hidróxi (Ci-Cô) alcóxi (Ci-Cô) alquil,
    R9 é, independentemente em cada ocorrência hidróxi, (Ci-Cô) alquil, (Ci-Cô) alcóxi, halogênio, hidróxi (Ci-Cô) alcóxi ou (Rio)2N-;
    Rio é, independentemente em cada ocorrência H;
    m é 0 ou 1;
    n é 1.
    14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é 1-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-5-fenil-l, 2,3,6tetrahidropiridina, 1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2- ilmetil)-3-fenilpiperidina, 1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin2-ilmetil)-3-(2-metóxifenil)piperidina, 3-(4-clorofenil)-1(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)piperidina, 1- (2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-(3metóxifenil)piperidina, 1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2ilmetil)-3-p-tolilpiperidina, 1-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-(4-metóxifenil) piperidina, 1-(2,3- dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-otolilpiperidina, 4-[1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2ilmetil)piperidin-3-il]fenol, 1-(2,3-dihidrobenzo[1,4] dioxin-2-ilmetil)-3-(3-fluorofenil)piperidina, 3- [1- (2,3Petição 870190061233, de 01/07/2019, pág. 14/20
  5. 5/10 dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)piperidin-3-il]fenol, 2[1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)piperidin-3il]fenol, (R*)-1-[(S)-1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2il)metil]-3-(2-fluorofenil)piperidina, (S*)-1- [ (S)-1- (2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-3-(2-fluorofenil) piperidina, (R*)-1-[(S)-1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2il)metil]-3-(3-fluorofenil)piperidina, (R*)-1-[(S)-1- (2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-3-(3-fluorofenil) piperidinaHCI, (S*)-1-[(S)-1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin2-il)metil]-3-(3-fluorofenil)piperidina, (R*)-1-[(S)-1(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-3-(4-fluorofenil) piperidina, (S*)-1-[(S)-1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2il)metil]-3-(4-fluorofenil)piperidina, (R*)-1-[(S)-1- (2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-3-(3-trifluorometilfenil)piperidina, (S*)-1-[ (S)-1-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-3-(3-trifluorometilfenil)piperidina, (R*)-l-[(S)-1-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-3-(4trifluorometilfenil)piperidina, (S*)-1-[ (S)-1- (2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-3-(4trifluorometilfenil)piperidina, (R*)-1-[(S)-1-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-3-(3-metóxifenil) piperidina, (R*)-1-[(S)-1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2il)metil]-3-(3-metóxifenil)piperidina-HCI, (S*)-1-[(S)-1(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-3-(3-metóxifenil) piperidina, (R*)-3-{1-[(S)-1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin2-il)metil]piperidin-3-il}fenol, (R*)-3-{1-[(S)-1- (2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]piperidin-3-il}fenol-HCI, (3-{(R*)-1-[(S)-1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil] piperidin-3-il}fenil)metanol, éster de ácido 3-{ (5)-1Petição 870190061233, de 01/07/2019, pág. 15/20
  6. 6/10 [(R*)-1-(2, 3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]piperidin-
    3-il}fenil acético-HCl, 2-(3-{(R*)-1-[(S)-1-(2,3- dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]piperidin-3il}fenóxi)etanol, 3-(3-((R*)-l-[(S)-l-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]piperidin-3il}fenóxi)propan-l-ol, éster de ácido 3-{(R*)-1-[(S)-1(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-piperidin-3iljfenil trifluorometanosulfônico, ácido (3-{(R*)-1-[(S)-1(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]piperidin-3il}fenóxi)acético, 3-{(R*)-1-[(S)-1-(2,3-dihidrobenzo[1,4] dioxin-2-il)metil]-piperidin-3-il}-benzonitrila, 3-benzo [1,3]dioxol-5-il-l-[(S)-1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2il)metil]-piperidina, 3-[(R*)-l-((5)-6-benzilóxi-2,3dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-piperidin-3-il]-fenol, (S)-2-[(R*)-3-(3-hidróxi-fenil)-piperidin-l-ilmetil]-2,3dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ol, 3-[(R*)-1-((S)-7-benzilóxi-
    2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-piperidin-3-il]fenol, (S)-3-[(R*)-3-(3-hidróxi-fenil)-piperidin-l- ilmetil] -2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ol, 3-[(R*)-1-((S)8-benzilóxi-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)piperidin -3-il]fenol, (S)-3-[(R*)-3-(3-hidróxi-fenil)-piperidin-lilmetil] -2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-ol, (R*)-3-[1-((S)7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)piperidin-3il]fenol, etil éster de ácido 1-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-metilpiperidina-3carboxilico, etil éster de ácido 1-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-etilpiperidina-3carboxilico, [1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3metilpiperidin-3-il]metanol, 1-(2,3-dihidrobenzo[1,4] dioxin-2-ilmetil)-3-metóximetil-3-metilpiperidina, 1-(2,3Petição 870190061233, de 01/07/2019, pág. 16/20
  7. 7/10 dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-etóximetil-3metilpiperidina, 3-clorometil-l-(2,3-dihidrobenzo[1,4] dioxin-2-ilmetil)-3-metilpiperidina, 2-[1-(2,3-dihidrobenzo [1.4] dioxin-2-ilmetil)-3-metilpiperidin-3-il]propan-2-ol,
    1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-(1-metóxi-lmetiletil)-3-metilpiperidina, 1-(2,3-dihidrobenzo[1,4] dioxin-2-ilmetil)-3-hidróximetil-3-metilpiperidin-4-ol, éster ácido 1-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3metilpiperidin-3-ilmetil acético, éster de ácido 1-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-metilpiperidin-3ilmetil metanosulfônico, [1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2ilmetil)-3-etilpiperidin-3-il]metanol, 1-(2,3-dihidrobenzo [1.4] dioxin-2-ilmetil)-3-etil-3-metóximetilpiperidina, 1- (2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-metóximetóximetil -3-metilpiperidina, 1-[1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2ilmetil)-3-etilpiperidin-3-il]etanona, 1-[1- (2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-etilpiperidin-3il]etanol, 3-alilóximetil-l-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2ilmetil)-3-etilpiperidina, 2-[1-(2,3-dihidrobenzo[1,4] dioxin-2-ilmetil)-3-etilpiperidin-3-il-metóxi]etanol, 3alilóximetil-1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil) -3metil-piperidina, etil éster de ácido 3-alil-l-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-piperidina-3-carboxilico, [3-alil-l-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)piperidin-
    3-il]metanol, 3-alil-l-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2- ilmetil)-3-metóximetilpiperidina, 3-alil-l-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-etóximetilpiperidina, 1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-metil-3-(2,2,2trifluoroetóximetil)-piperidina, 2-[1-(2,3-dihidrobenzo [1.4] dioxin-2-ilmetil)-3-metilpiperidin-3-ilmetóxi]etanol,
    Petição 870190061233, de 01/07/2019, pág. 17/20
  8. 8/10 (S)-1-((R)-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina-2-carbonil)-3metilpiperidina-3-carboxílico (S)-l-[ (S)-1- (2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-3-metil-piperidina-3carboxilato de lítio, {(S)-1-[(S)-1-(2,3-dihidrobenzo
    5 [1,4]dioxin-2- il)metil]-3 -metilpiperidin-3-iljmetanol, 2[(S)-l-[(S)-l-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-3metilpiperidin-3-ilmetóxi}-etanol, 2 - { (S)-l-[ (S)-1- (2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-3-metilpiperidin-3ilmetóxi}-etanol D-tartrato, (S)-1-[(S)-1-(2,3-dihidrobenzo
    10 [1,4]dioxin-2-il)metil]-3-(2-metóxietóximetil)-3metilpiperidina, (S)-1-[(S)-1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin2-il)metil]-3-metil-3-(2,2,2-trifluoroetóximetil)piperidina, éster de ácido (S)-1-[(S)-1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2il)metil]-3-metil-piperidin-3-ilmetil metanosulfônico,
    15 éster de ácido S-[(S)-1-[(S)-1-(2,3-dihidrobenzo[1,4] dioxin-2-il)metil]-3-metilpiperidin-3-ilmetil} tioacético,
    2-{ (S)—1—[(S)-1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-3metilpiperidin-3-ilmetil-sulfanil}etanol, terc-butil éster de ácido { (S)-1-[(S)-1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-220 il)metil]-3-metilpiperidin-3-ilmetóxi} acético, {(S)-l[(S)-1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-3metilpiperidin-3-il-metóxi}acetato de sódio, 2-[ (S)-1-( (S)7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3metilpiperidin-3-il-metóxi]etanol, etil éster de ácido 125 (2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-fluoropiperidina-3-carboxílico, [1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin2-ilmetil)-3-fluoro-piperidin-3-il]metanol, etil éster de ácido (S)-1-[(S)-1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2il)metil]-3-metil-piperidina-3-carboxílico, [ (S)-1- ( (S)-730 fluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-metilPetição 870190061233, de 01/07/2019, pág. 18/20
  9. 9/10 piperidin-3-il]-metanol, (S)-1-((S)-7-fluoro-2,3-dihidrobenzo [1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-metóximetil-3-metilpiperidina, (S)-1-((S)-7-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4] dioxin-2-ilmetil)-3-metóximetil-3-metil-piperidinaHC1, (S)-l-[(S)-l-(2,3-dihidro-benzo[1,4]-dioxin-2-il)metil]-3metóximetil-3-metil-piperidina, 3-{(R*)-1-[(S)-1-(2,3dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-piperidin-3-il}fenilamina, (R*)-3-{1-[(S)-1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin2-il)metil]piperidin-3-il}fenol oxalato, (S)-2-[(R*)-3-(3hidróxi-fenil)-piperidin-l-ilmetil]-2,3-dihidrobenzo [1,4]dioxin-5-ol, 1-[(S)-1-(2,3-dihidrobenzo [1,4]dioxin-2-il)metil]-3-(2-metóxi-fenil)-pirrolidina, (S)-l-[(S)-l-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-3(2-fluoro-etóximetil)-3-metil-piperidinaHC1, (R*)-1-[(S)1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)metil]-3-(3fluorometóxi-fenil)-piperidina, , metil éster de ácido 1(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-metilpirrolidina-3-carbóxilico, [1-(2,3-dihidro-benzo [1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metanol, 2[1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-metilpirrolidin-3-ilmetóxi]-etanol, 1-(2,3-dihidro-benzo[1,4] dioxin-2-ilmetil)-3-metóximetil-3-metil-pirrolidina ou 3[(R)-1-((S)-7-nitro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2- ilmetil)-piperidin-3-il]-fenol.
    15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que é para um medicamento. 16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que é
    para uso no tratamento de uma doença ou uma condição em que
    Petição 870190061233, de 01/07/2019, pág. 19/20
  10. 10/10 um antagonista de alfa2C é indicado por ser útil.
    17 . Composto, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a doença ou a condição é um distúrbio mental propagado por estresse, doença de Parkinson, depressão, esquizofrenia , distúrbio de
    hiperatividade de déficit de atenção, distúrbio de estresse pós-traumático, distúrbio obsessivo compulsivo, sindrome de Tourette, blefarospasma ou outras distonias focais, epilepsia de lóbulo temporal com psicose, uma psicose induzida por droga, doença de Huntington, um distúrbio causado por flutuação dos níveis de hormônios sexuais, sindrome do pânico, doença de Alzheimer ou deficiência cognitiva suave.
    18. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14 e um veículo, diluente e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
    19. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que a composição compreende ainda pelo menos outro ingrediente ativo.
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