DE69205886T2

DE69205886T2 - Benzopyranderivate und Verfahren zu deren Herstellung.

Info

Publication number: DE69205886T2
Application number: DE69205886T
Authority: DE
Inventors: Nak Cheol Jeong; Kyu Sik Jung; Seon-Ju Kim; Byung Ho Lee; Hwa-Sup Shin; Jee Hee Suh; Kyiu Yang Yi; Sung-Eun Yoo
Original assignee: Korea Research Institute of Chemical Technology KRICT
Current assignee: Korea Research Institute of Chemical Technology KRICT
Priority date: 1991-05-22
Filing date: 1992-05-22
Publication date: 1996-06-13
Anticipated expiration: 2012-05-23
Also published as: JP2989712B2; DK0514935T3; GR3018329T3; EP0514935A1; ATE130003T1; KR950009862B1; ES2082273T3; DE69205886D1; JPH05178850A; EP0514935B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzopyranderivate mit höherer Selektivität bei der Behandlung von Bluthochdruck durch Blutdrucksenkung unter relaxierender Wirkung auf die glatte Gefäßmuskulatur. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen und pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Verbindungen als Wirkstoff enthalten.
Bislang war bekannt, daß eine Reihe von Verbindungen, die die Relaxation der glatten Gefäßmuskulatur induzieren, indem sie den Eintritt von Calciumionen in die Zellen hemmen, zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen geeignet sind. Als derartige Verbindungen wurden beispielsweise bereits Calciumkanalinhibitoren und Natriumkanalinhibitoren entwickelt, und außerdem wurden zahlreiche Untersuchungen an Kaliumkanalaktivatoren durchgeführt. Beispiele für solche Kaliumkanalaktivatoren umfassen Pinacidil, das häufig als kapillargefäßerweiterndes Medikament verwendet wird; Nicorandil, das als Mittel gegen Angina Pectoris verwendet wird; und Cromakalim, das als blutdrucksenkendes Mittel verwendet wird.
Die EP-A-0 093 535 offenbart Benzopyranderivate der Formel (A) und deren Salze:
worin
einer der Reste Ra und Rb ein Wasserstoffatom bedeutet und der andere aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- und Alkoxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylhydroxymethyl, Nitro, Cyan, Chlor, Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- und Alkoxysulfinyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl- und Alkoxysulfonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- und Alkoxycarbonylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- und Alkoxysulfinylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- und Alkoxysulfonylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- und Alkoxythiocarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- und Alkoxythiocarbonyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiomethyl, Formyl, einer ggf. substituierten Aminosulfinyl-, Aminosulfonyl- oder Aminocarbonylgruppe, oder einer terminalen substituierten Ethylenylgruppe, -C(C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl)NOH-Gruppe und -C(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)NNH&sub2;-Gruppe besteht; oder
einer der Reste Ra und Rb eine Nitro-, Cyan- oder eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylcarbonylgruppe bedeutet und der andere eine Methoxy- oder eine ggf. substituierte Aminogruppe bedeutet;
einer der Reste Rc und Rd ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylgruppe bedeutet und der andere eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe bedeutet; oder
Rc und Rd zusammen ein C&sub2;&submin;&sub5;-Polymethylen bilden;
X' ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet;
Y' und Z' Wasserstoffatome bedeuten oder zusammen eine Einfachbindung bilden; und n 1 oder 2 ist.
Ferner beschreibt die EP-A-0 298 452 Benzopyranderivate der Formel (B) und pharmazeutische Zusamensetzungen, die diese enthalten:
worin
Re ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Irifluormethyl-, Nitro-, Cyan-, eine Niederalkyl-, Niederalkoxycarbonyl-, Niederalkylthio-, Niederalkylsulfonyl-, Niederalkanoyl-, Carbamoyl- oder eine Mono- oder Di-(Niederalkyl)-carbamoylgruppe bedeutet;
Rf ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkyl- oder Phenylgruppe bedeutet;
Rg ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet;
Rh ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe bedeutet; und
Ri ein Wasserstoffatom bedeutet; oder Rh und Ri zusammen eine Einfachbindung bilden; und
Rj eine Aryl- oder N-Heteroarylgruppe mit einer Hydroxygruppe oder, im Falle einer N-Heteroarylgruppe, einer N-Oxidgruppe an 2- Position bedeutet.
Die EP-A-0 415 065 offenbart ein Chromanderivat der Formel (C) und ein Salz davon:
worin
Rk H oder A bedeutet;
Rl F, Cl, Br, I, OH, OA, OAc, SA, NO&sub2;, NH&sub2;, NHA, NA&sub2;, COOH oder COOA bedeutet;
Rm H, OH, OA oder OAc und Rn H bedeutet; oder Rm und Rn zusammen eine Einfachbindung bilden;
Ro ggf. mit A, F, Cl, Br, I, OH, OA, OAc, SH, NO&sub2;, NH&sub2;, NHAc, COOH und/oder COOA mono- oder disubstituiertes Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Oxohydropyridyl, Oxodihydropyridyl, Oxodihydropyridazinyl, Oxodihydropyrimidinyl, Oxodihydropyrazinyl, 2-Pyrrolidinon-1-yl oder 3-Oxocyclopenten-1-yl bedeutet;
Rp und Rq unabhängig voneinander jeweils H, A, HO, AO, CHO, ACO, ACS, HOOC, AOOC, AO-CS, ACOO, A-CS-O, Hydroxyalkyl, Mercaptoalkyl, NO&sub2;, NH&sub2;, NHA, NA&sub2;, CN, F, Cl, Br, I, CF&sub3;, ASO, ASO&sub2;, AO-SO, AO-SO&sub2;, AcNH, AO-CO-NH, N&sub2;HSO, HANSO, A&sub2;NSO, H&sub2;NSO&sub2;, HANSO&sub2;, A&sub2;NSO&sub2;, H&sub2;NCO, HANCO, A&sub2;NCO, A&sub2;NCS, HANCS, A&sub2;NCS, ASONH, ASO&sub2;NH, ASO-ONH, AOSO&sub2;NH, ACO-alkyl, Nitroalkyl, Cyanalkyl, A-C(=NOH) oder A-C=(NNH&sub2;) bedeuten; und
Rr H oder A bedeutet,
worin
Z O, S, NH oder eine Einfachbindung bedeutet;
A eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe bedeutet;
-alkyl C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylen bedeutet; und
Ac eine C&sub1;&submin;&sub8;-Alkanoyl- oder eine C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aroylgruppe bedeutet.
Die obigen Verbindungen wurden als zur Behandlung von Bluthochdruck geeignet beschrieben. Eine weitere Verwendung der Verbindungen wurde jedoch in Literaturstellen wie Br. J. Pharmacol. 89, 395-405 (1986), Br. J. Pharmacol. 165, 231-239 (1989) und Br. J. Pharmacol. 95, 765-770 (1988) beschrieben: die Verbindungen können nämlich außer als blutdrucksenkendes Mittel als Bronchodilator verwendet werden, da sie die glatte Muskulatur relaxieren können, indem sie die Hyperpolarisation der Plasmamembran einer Zelle fördern. Dementsprechend haben die obigen Verbindungen den Nachteil einer geringeren Selektivität hinsichtlich der blutdrucksenkenden Wirkung.
Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung in erster Linie neue Benzopyranderivate mit höherer Selektivität bei der Behandlung von Bluthochdruck. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen und pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Verbindungen als Wirkstoff enthalten.
Die vorliegende Erfindung stellt neue Benzopyranderivate der Formel (I)
bereit, worin:
R&sub1; -CN, -NO&sub2;, -OCX&sub1;X&sub2;X&sub3;, -NH&sub2;, -NHSO&sub2;RA, -NHC RB, - NRCRD, -SO&sub2;RC oder -SO&sub2;NRCRD bedeutet, worin X&sub1;, X&sub2; und X&sub3;, jeweils unabhängig voneinander, ein Fluor-, Chlor- oder Wasserstoffatom bedeuten; RA und RB, jeweils unabhängig voneinander, eine Amino-, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder eine ggf. substituierte Phenylgruppe bedeuten; und RC und RD, jeweils unabhängig voneinander, ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder eine ggf. mit einem Halogenatom oder einer gerad-oder verzweigtkettigen C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe substituierte Phenylgruppe bedeuten;
R&sub2;
bedeutet, worin RE ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl- oder Benzylgruppe bedeutet; RF -CORA oder -CSRA bedeutet; X O, S oder NRC bedeutet, und n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, worin RA und RC dieselbe Bedeutung wie oben haben;
R&sub3; eine gerad- oder verzweigtkettige C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe bedeutet; und
R&sub4;
bedeutet, worin RG und RH, jeweils unabhängig voneinander, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder eine ggf. substituierte Phenylgruppe bedeuten; A and B, jeweils unabhängig voneinander, S oder O bedeuten; und Z eine gerad- oder verzweigtkettige C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe bedeutet.
Bevorzugte erfindungsgemäße Benzopyranderivate sind Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; -CN, -NO&sub2;, -OCF&sub3; oder -SO&sub2;NRCRD bedeutet (worin RC und RD, jeweils unabhängig voneinander, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe bedeuten),
R&sub2;
(worin n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist),
bedeutet und R&sub4;
bedeutet, worin RG und RH, jeweils unabhängig voneinander, eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe bedeuten und Z die obige Bedeutung hat.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Benzopyranderivate sind Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; -CN, -NO&sub2; oder -OCF&sub3; bedeutet, R&sub2; bedeutet und R&sub4;
bedeutet.
Die neuen Benzopyranverbindungen der Formel (I) können in Form einer racemischen Mischung aus optisch aktiven Isomeren der Formeln (I') und (I") vorliegen. Die reinen Isomeren, die ebenfalls von der Erfindung erfaßt werden, können jeweils getrennt erhalten werden. Dementsprechend umfassen die Verbindungen der Formel (I) sowohl die Isomeren der Formeln (I') und (II") als auch deren racemische Mischung:
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; dieselbe Bedeutung wie oben haben.
Die vorliegende Erfindung stellt außerdem neue Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) bereit.
Die erfindungsgemäßen Benzopyranderivate der Formel (I) können wie folgt hergestellt werden:

[Verfahren 1]

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können nach folgendem Reaktionsschema (1) hergestellt werden: Reaktionsschema (1) Stufe
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; dieselbe Bedeutung wie oben haben.
In obigem Verfahren kann Stufe (a) durchgeführt werden, indem man eine Epoxyverbindung der Formel (II) mit einer nucleophilen Verbindung (die eine R&sub2;-Gruppe enthält) in Gegenwart einer Base und eines Lösungsmittels zu einem Alkoholderivat der Formel (III) umsetzt. Beispiele für die Base umfassen Natriumhydrid, Kalium-t- butoxid etc. Beispiele für Lösungsmittel, die in dieser Stufe eingesetzt werden können, umfassen Dimethylformamid (DMF), Tetrahydrofuran (THF), Dimethylsulfoxid (DMSO) und Alkohole. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
Anschließend kann Stufe (b) durchgeführt werden, indem man die Alkoholverbindung der Formel (III) in Gegenwart einer Base zum Endprodukt der Formel (I) dehydratisiert. Die Dehydratisierung in Stufe (b) kann in einem Lösungsmittel wie DMSO oder DMF mit Natriumhydrid als Base oder in einem Lösungsmittel wie Wasser, Dioxan oder einer Mischung aus Wasser oder Dioxan mit Natriumhydroxid als Base bei Raumtemperatur oder durch Erhitzen der Reaktanten auf 60ºC erfolgen.
Epoxyverbindungen, die als Ausgangsmaterial für obiges Verfahren eingesetzt werden können, können beispielsweise nach dem im folgenden Reaktionsschema (2) gezeigten Verfahren hergestellt werden: Reaktionsschema 2 Stufe
worin R&sub1;, R&sub3;, und R&sub4; dieselbe Bedeutung wie oben haben; (OZ) eine austretende Gruppe bedeutet; und Hal ein Halogenatom bedeutet.
In obigem Verfahren kann Stufe (c) durchgeführt werden, indem man ein Ketonderivat der Formel (IV) zu einem Alkoholderivat der Formel (V) reduziert. Dabei können Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-Wasser, etc. als Reduktionsmittel verwendet werden. Außerdem können Alkohole, Tetrahydrofuran oder Ether als Lösungsmittel verwendet werden. Die Umsetzung kann bei Temperaturen zwischen 0ºC und Raumtemperatur durchgeführt werden.
Anschließend kann Stufe (d) des obigen Schemas durchgeführt werden, indem man das Alkoholderivat der Formel (V) zum Benzopyranderivat der Formel (VI) dehydratisiert. Als Katalysator in dieser Stufe können Kupfer(I)-verbindungen wie Kupfer(I)-sulfat und Kupfer(I)- chlorid eingesetzt werden, und die Reaktionstemperatur kann über 100ºC liegen.
Alternativ kann das Alkoholderivat der Formel (V) mit einem geeigneten Mesylchlorid oder Tosylchlorid, wie in Stufe (e) gezeigt, zu einem Mesylat oder Tosylat der Formel (V-1) mit einer geeigneten austretenden Gruppe (OZ) umgesetzt werden. Anschließend kann die austretende Gruppe (OZ), wie in Stufe (f) gezeigt, in Gegenwart einer Base unter Erhalt des Benzopyranderivats der Formel (VI) abgespalten werden.
Die Umsetzung der Stufe (e) kann bei Temperaturen zwischen 0ºC und Raumtemperatur entweder in Pyridin als Lösungsmittel oder in Lösungsmitteln wie Dichlormethan und Chloroform in Gegenwart einer Base, z.B. eines tertiären Amins, durchgeführt werden; ein Katalysator wie 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) kann in katalytischen Mengen eingesetzt werden.
In Stufe (f) kann eine Base wie 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]-unde-7- cen (DBU), Kalium-t-butoxid oder Natriumethoxid verwendet werden; und als entsprechende Lösungsmittel für die obigen Basen können Benzol, Toluol, tert-Butanol und Ethanol eingesetzt werden. Die Reaktionstemperatur kann zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels liegen.
Stufe (g) des Schemas kann durchgeführt werden, indem man das Benzopyranderivat der Formel (VI) zu einem Halogenhydrinderivat der Formel (VII) halohydriniert. Beispiele für Halogenierungsmittel, die für die Halohydrinierung verwendet wurden, umfassen N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid und Brom. Die Umsetzung wird in Lösungsmitteln wie Wasser und Wasser-Dimethylsulfoxid bei Temperaturen zwischen 0ºC und Raumtemperatur durchgeführt.
Stufe (h) des Verfahrens kann durchgeführt werden, indem man das Halogenhydrinderivat der Formel (VII) mit einer Base zu einer Epoxyverbindung der Formel (II) umsetzt. Beispiele für die Base umfassen Natriumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Kalium-t- butoxid etc. Die Umsetzung kann in Lösungsmitteln wie Dioxan und Dioxan-Wasser-Mischungen bei Temperaturen zwischen 0ºC und Raumtemperatur durchgeführt werden. Falls erforderlich kann Natriumiodid als Katalysator in katalytischen Mengen eingesetzt werden.
Alternativ kann das in Stufe (f) erhaltene Benzopyranderivat der Formel (VI), wie in Stufe (i) gezeigt, direkt mit einem Oxidationsmittel zum Epoxyderivat der Formel (II) oxidiert werden. Als Oxidationsmittel in dieser Stufe können m-Chlorperbenzoesäure, Wasserstoffperoxid oder Magnesiummonoperoxyphthalat verwendet werden; und als Lösungsmittel können Dichlormethan oder Chloroform eingesetzt werden; oder es können Dimethyloxiran als Oxidationsmittel und Dichlormethan oder Aceton-Dichlormethan als Lösungsmittel verwendet werden. Falls erforderlich können Oxon und Aceton in einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung gemischt werden, um bei Reaktionstemperatur zwischen 0ºC und Raumtemperatur in situ Dimethyloxiran zu erzeugen.
In Stufe (g) des obigen Schemas erhält man üblicherweise eine Mischung aus Diastereomeren der Formeln (VII') und (VII") in einem Verhältnis von 1:1.
Dementsprechend erhält man auch die Epoxyverbindung der Formel (II), das Endprodukt in obigem Schema, üblicherweise als Mischung aus den Verbindungen der Formeln (II') und (II"), die mit herkömmlichen Verfahren, beispielsweise chromatographisch, aufgetrennt werden können.
Da die Stereoisomerie der Verbindungen der Formeln (II') und (II") in der Verbindung der Formel (I) verschwunden ist, kann die Umsetzung nach Stufe (h) mit jeder der Verbindungen der Formeln (II') und (II") und deren Mischungen durchgeführt werden.
Die Epoxyverbindungen der Formel (II) als Ausgangsverbindungen können auch aus einem Propagyletherderivat hergestellt werden [siehe J. Med. Chem. 26 1582 (1983].

[Verfahren 2]

Von den durch die Formel (I) dargestellten Verbindungen können die besonders bevorzugten Verbindungen der Formel (I-a) und (I-b) durch das im folgenden Reaktionsschema (3) gezeigte Verfahren hergestellt werden: Reaktionsschema (3) Stufe
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, A, B und Z dieselbe Bedeutung wie oben haben; und R' eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder eine ggf. substituierte Phenylgruppe bedeuten.
In obigem Verfahren kann Stufe (j) durchgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel (III-a) mit einem Überschuß eines Alkohols der Formel (VIII) oder eines Diols oder Mercaptoalkohols der Formel (IX) zu einer Verbindung der Formel (III-b) bzw. (III-c) transacetalisiert. Ein Säurekatalysator kann in katalytischen Mengen verwendet werden; und Beispiele für die Säurekatalysatoren umfassen übliche Lewis-Säuren wie Bortrifluorid und p-Toluolsulfonsäure. Wenn man eine Lewis-Säure als Katalysator einsetzt, können halogensubstituierte Lösungsmittel wie Dichlormethan und Chloroform verwendet werden; und wenn man p-Toluolsulfonsäure als Katalysator einsetzt, können Lösungsmittel wie Benzol und Toluol verwendet werden. Die Reaktionstemperaturen können zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels liegen.
Anschließend führt man Stufe (k-a) oder (k-b) durch, indem man die Verbindungen der Formeln (III-b) oder (III-c) in Gegenwart einer Base zu der bevorzugten Verbindung der Formel (I-a) bzw. (I-b) dehydratisiert. Wenn man in dieser Stufe Natriumhydrid als Base einsetzt, können gleichzeitig Lösungsmittel wie DMSO und DMF verwendet werden, oder wenn man Natriumhydroxid als Base einsetzt, können gleichzeitig Lösungsmittel wie Wasser, Dioxan und Wasser- Dioxan verwendet werden. Die Reaktionstemperaturen können zwischen Raumtemperatur und 60ºC liegen.
Von den obigen Verfahren ist Verfahren 2 zweckmäßiger, da die Verbindungen, die eine Gruppe -OCH&sub3; in R&sub3;-Position enthalten, im Handel erhältlich sind; und daraus können die gewünschten Verbindungen mit der Transacetalisierungsmethode leicht hergestellt werden.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur getrennten Herstellung jeder der Verbindungen der Formeln (I') und (I") bereit.
Jede der optisch aktiven Verbindungen der Formeln (I') und (I") kann beispielsweise effektiv mit dem im folgenden Reaktionsschema (4) dargestellten Verfahren erhalten werden: Reaktionsschema (4) Stufe
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; dieselbe Bedeutung wie oben haben.
In obigem Verfahren kann Stufe (l) durchgeführt werden, indem man ein Alkoholderivat der Formel (III) mit einer organischen Säure, die einen chiralen Kohlenstoff aufweist, beispielsweise (-)-α-Methoxyphenylessigsäure, in Gegenwart eines Kondensationsmittels und eines Katalysators zu einem Esterderivat der Formel (X) umsetzt. Beispiele für Kondensationsmittel umfassen N,N-disubstituierte Carbodiimide, wie N,N-Dicyclohexylcarbodiimid, und Imidazole, wie N,N-Carbonyldiimidazol. Beispiele für zweckmäßige Katalysatoren umfassen 4-Dimethylaminopyridin, etc. Ferner können Lösungsmittel wie Ethylacetat und Dichlormethan verwendet werden.
Stufe (m) kann durchgeführt werden, indem man die Diastereomerenmischungen der Formel (X) mittels üblicher Säulenchromatographie an Silicagel oder durch ein Kristallisationsverfahren in die jeweiligen Diastereomeren der Formeln (X') und (X") aufspaltet.
Stufe (n-a) oder (n-b) kann durchgeführt werden, indem man jedes der aufgespaltenen Diastereomere zu den optisch aktiven Verbindungen der Formeln (III') bzw. (III") hydrolysiert. Für das Hydrolyseverfahren können Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, etc. und Lösungsmittel wie Alkohole (beispielsweise Methanol, etc.), Mischungen aus Alkohol-Wasser, THF-Wasser und Dioxan-Wasser verwendet werden.
Schließlich kann Stufe (o-a) oder (o-b) durchgeführt werden, indem man jedes der isomeren Alkoholderivate der Formeln (III') und (III") in Gegenwart einer Base zu den optischen Isomeren der Formeln (I') und (I") dehydratisiert. Die Reaktionsbedingungen dieser Stufe sind dieselben wie in Stufe (b) von Reaktionsschema (1).
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I), die nach den oben genannten Verfahren hergestellt wurden, sind:
2-(2"-(1",3"-Dioxolan))-2-methyl-4-(2'-oxo-1'-pyrrolidinyl)-6- nitro-2H-1-benzopyran;
2-(2"-(1",3"-Dioxolan))-2-methyl-4-(2'-oxo-1'-pyrrolidinyl)-6- cyan-2H-1-benzopyran;
2-(2"-(1",3"-Dioxolan))-2-methyl-4-(2'-oxo-1'-pyrrolidinyl)-6- trifluormethoxy-2H-1-benzopyran;
2-(2"-(1",3"-Dioxolan))-2-methyl-4-(2'-oxo-1'-pyrrolidinyl)-6- phenylsulfonylamido-2H-1-benzopyran;
2-(2"-(1",3"-Dioxolan))-2-methyl-4-(2'-oxo-1'-pyrrolidinyl)-6- phenylsulfonyl-2H-1-benzopyran;
2-(2"-(1",3"-Dioxan))-2-methyl-4-(2'-oxo-1'-pyrrolidinyl)-6-nitro- 2H-1-benzopyran;
2-(2"-(1",3"-Dioxan))-2-methyl-4-(2'-oxo-1'-pyrrolidinyl)-6-cyan- 2H-1-benzopyran;
2-(2"-(1",3"-Dioxan))-2-methyl-4-(2'-oxo-1'-pyrrolidinyl)-6-trifluormethoxy-2H-1-benzopyran;
2-(2"-(1",3"-Dioxan))-2-methyl-4-(2'-oxo-1'-pyrrolidinyl)-6-phenylsulfonylamido-2H-1-benzopyran;
2-(2"-(1",3"-Dioxan))-2-methyl-4-(2'-oxo-1'-pyrrolidinyl)-6-phenylsulfonyl-2H-1-benzopyran;
2-Dimethoxymethyl-2-methyl-4-(2'-oxo-1'-pyrrolidinyl)-6-nitro-2H- 1-benzopyran;
2-Dimethoxymethyl-2-methyl-4-(2'-oxo-1'-pyrrolidinyl)-6-cyan-2H- 1-benzopyran;
2-Dimethoxymethyl-2-methyl-4-(2'-oxo-1'-pyrrolidinyl)-6-trifluormethoxy-2H-1-benzopyran;
2-Dimethoxymethyl-2-methyl-4-(2'-oxo-1'-pyrrolidinyl)-6-phenylsulfonylamido-2H-1-benzopyran;
2-Dimethoxymethyl-2-methyl-4-(2'-oxo-1'-pyrrolidinyl)-6-phenylsulfonyl-2H-1-benzopyran;
2-Diethoxymethyl-2-methyl-4-(2'-oxo-1'-pyrrolidinyl)-6-nitro-2H- 1-benzopyran;
2-Diethoxymethyl-2-methyl-4-(2'-oxo-1'-pyrrolidinyl)-6-cyan-2H-1- benzopyran;
2-Diethoxymethyl-2-methyl-4-(2'-oxo-1'-pyrrolidinyl)-6-trifluormethoxy-2H-1-benzopyran;
2-Diethoxymethyl-2-methyl-4-(2'-oxo-1'-pyrrolidinyl)-6-phenylsulfonylamido-2H-1-benzopyran;
2-Diethoxymethyl-2-methyl-4-(2'-oxo-1'-pyrrolidinyl)-6-phenylsulfonyl-2H-1-benzopyran;
2-(2"-(1",3"-Dioxalan))-2-methyl-4-(1'-(2'-oxo-1',2'-dihydropyridazinyl))-6-nitro-2H-1-benzopyran;
2-(2"-(1",3"-Dioxalan))-2-methyl-4-(1'-(2'-oxo-1',2'-dihydropyridazinyl))-6-cyan-2H-1-benzopyran;
2-(2"-(1",3"-Dioxalan))-2-methyl-4-(1'-(2'-oxo-1',2'-dihydropyridazinyl))-6-trifluormethoxy-2H-1-benzopyran;
2-(2"-(1",3"-Dioxalan))-2-methyl-4-(1'-(2'-oxo-1',2'-dihydropyridazinyl))-6-phenylsulfonylamido-2H-1-benzopyran;
2-(2"-(1",3"-Dioxalan))-2-methyl-4-(1'-(2'-oxo-1',2'-dihydropyridazinyl))-6-phenylsulfonyl-2H-1-benzopyran;
2-(2"-(1",3"-Dioxan))-2-methyl-4-(1'-(2'-oxo-1',2'-dihydropyridazinyl))-6-nitro-2H-1-benzopyran;
2-(2"-(1",3"-Dioxan))-2-methyl-4-(1'-(2'-oxo-1',2'-dihydropyridazinyl))-6-cyan-2H-1-benzopyran;
2-(2"-(1",3"-Dioxan))-2-methyl-4-(1'-(2'-oxo-1',2'-dihydropyridazinyl))-6-trifluormethoxy-2H-1-benzopyran;
2-(2"-(1",3"-Dioxan))-2-methyl-4-(1'-(2'-oxo-1',2'-dihydropyridazinyl))-6-phenylsulfonylamido-2H-1-benzopyran;
2-(2"-(1",3"-Dioxan))-2-methyl-4-(1'-(2'-oxo-1',2'-dihydropyridazinyl))-6-phenylsulfonyl-2H-1-benzopyran;
2-Dimethoxymethyl-2-methyl-4-(1'-(2'-oxo-1',2'-dihydropyridazinyl))-6-nitro-2H-1-benzopyran;
2-Dimethoxymethyl-2-methyl-4-(1'-(2'-oxo-1',2'-dihydropyridazinyl))-6-cyan-2H-1-benzopyran;
2-Dimethoxymethyl-2-methyl-4-(1'-(2'-oxo-1',2'-dihydropyridazinyl))-6-trifluormethoxy-2H-1-benzopyran;
2-Dimethoxymethyl-2-methyl-4-(1'-(2'-oxo-1',2'-dihydropyridazinyl))-6-phenylsulfonylamido-2H-1-benzopyran;
2-Dimethoxymethyl-2-methyl-4-(1'-(2'-oxo-1',2'-dihydropyridazinyl))-6-phenylsulfonyl-2H-1-benzopyran;
2-Diethoxymethyl-2-methyl-4-(1'-(2'-oxo-1',2'-dihydropyridazinyl))-6-nitro-2H-1-benzopyran;
2-Diethoxymethyl-2-methyl-4-(1'-(2'-oxo-1',2'-dihydropyridazinyl))-6-cyan-2H-1-benzopyran;
2-Diethoxymethyl-2-methyl-4-(1'-(2'-oxo-1',2'-dihydropyridazinyl))-6-trifluormethoxy-2H-1-benzopyran;
2-Diethoxymethyl-2-methyl-4-(1'-(2'-oxo-1',2'-dihydropyridazinyl))-6-phenylsulfonylamido-2H-1-benzopyran;
2-Diethoxymethyl-2-methyl-4-(1'-(2'-oxo-1',2'-dihydropyridazinyl))-6-phenylsulfonyl-2H-1-benzopyran;
2-(2"-(1",3"-Dioxolan))-2-methyl-4-(1'-(2'-oxo-1',2'-dihydropyridyl))-6-nitro-2H-1-benzopyran;
2-(2"-(1",3"-Dioxolan))-2-methyl-4-(1'-(2'-oxo-1',2'-dihydropyridyl> )-6-cyan-2H-1-benzopyran;
2-(2"-(1",3"-Dioxolan))-2-methyl-4-(1'-(2'-oxo-1',2'-dihydropyridyl))-6-trifluormethoxy-2H-1-benzopyran;
2-(2"-(1",3"-Dioxolan))-2-methyl-4-(1'-(2'-oxo-1',2'-dihydropyridyl))-6-phenylsulfonylamido-2H-1-benzopyran;
2-(2"-(1",3"-Dioxolan))-2-methyl-4-(1'-(2'-oxo-1',2'-dihydropyridyl))-6-phenylsulfonyl-2H-1-benzopyran;
2-(2"-(1",3"-Dioxan))-2-methyl-4-(1'-(2'-oxo-1',2'-dihydropyridyl))-6-nitro-2H-1-benzopyran;
2-(2"-(1",3"-Dioxan))-2-methyl-4-(1'-(2'-oxo-1',2'-dihydropyridyl))-6-cyan-2H-1-benzopyran;
2-(2"-(1",3"-Dioxan))-2-methyl-4-(1'-(2'-oxo-1',2'-dihydropyridyl))-6-trifluormethoxy-2H-1-benzopyran;
2-(2"-(1",3"-Dioxan))-2-methyl-4-(1'-(2'-oxo-1',2'-dihydropyridyl))-6-phenylsulfonylamido-2H-1-benzopyran;
2-(2"-(1",3"-Dioxan))-2-methyl-4-(1'-(2'-oxo-1',2'-dihydropyridyl))-6-phenylsulfonyl-2H-1-benzopyran;
2-Dimethoxymethyl-2-methyl-4-(1'-(2'-oxo-1',2'-dihydropyridyl))- 6-nitro-2H-1-benzopyran;
2-Dimethoxymethyl-2-methyl-4-(1'-(2'-oxo-1',2'-dihydropyridyl))- 6-cyan-2H-1-benzopyran;
2-Dimethoxymethyl-2-methyl-4-(1'-(2'-oxo-1',2'-dihydropyridyl))- 6-trifluormethoxy-2H-1-benzopyran;
2-Dimethoxymethyl-2-methyl-4-(1'-(2'-oxo-1',2'-dihydropyridyl))- 6-phenylsulfonylamido-2H-1-benzopyran;
2-Dimethoxymethyl-2-methyl-4-(1'-(2'-oxo-1',2'-dihydropyridyl))- 6-phenylsulfonyl-2H-1-benzopyran;
2-Diethoxymethyl-2-methyl-4-(1'-(2'-oxo-1',2'-dihydropyridyl))-6- nitro-2H-1-benzopyran;
2-Diethoxymethyl-2-methyl-4-(1'-(2'-oxo-1',2'-dihydropyridyl))-6- cyan-2H-1-benzopyran;
2-Diethoxymethyl-2-methyl-4-(1'-(2'-oxo-1',2'-dihydropyridyl))-6- trifluormethoxy-2H-1-benzopyran;
2-Diethoxymethyl-2-methyl-4-(1'-(2'-oxo-1',2'-dihydropyridyl))-6- phenylsulfonylamido-2H-1-benzopyran;
2-Diethoxymethyl-2-methyl-4-(1'-(2'-oxo-1',2'-dihydropyridyl))-6- phenylsulfonyl-2H-1-benzopyran.
Wie oben erwähnt, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) eine höhere Selektivität bei der Behandlung von Bluthochdruck, indem sie den Blutdruck unter relaxierender Wirkung auf die glatte Gefäßmuskulatur senken.
Die vorliegende Erfindung stellt außerdem pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) als Wirkstoff enthalten. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine wirksame Menge der Verbindung der Formel (I) und einen üblichen und pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff enthält.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann für orale oder andere Darreichungsformen formuliert werden, bevorzugt werden orale Darreichungsformen. Die formulierten Zuammensetzungen liegen bevorzugt in Form einer Dosierungseinheit vor. Beispiele für geeignete Formen von Dosierungseinheiten sind Tabletten, Kapseln und Pulver. Die wirksame Dosierungseinheit kann 0,01 bis 50 mg, vorzugsweise 0,01 bis 10 mg der erfindungsgemäßen Verbindung enthalten.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann mit üblichen Zusatzstoffen formuliert werden, beispielsweise Füllstoffen, Dispergiermitteln, Bindemitteln, Gleitmitteln, Geschmacksstoffen, etc. Die Formulierung der Zusammensetzung kann nach in der Technik bekannten Verfahren erfolgen.
Die folgenden Herstellungsbeispiele und Beispiele sollen erläutern, wie einige der erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden können, ohne daß der Schutzumfang der Erfindung dadurch beschränkt würde. ¹H NMR-Daten sind in ppm angegeben.

Herstellungsbeispiel 1: Synthese von 2-Dimethoxymethyl-2-methyl- 3,4-epoxy-6-cyan-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran

Stufe 1) Synthese von 2-Dimethoxymethyl-2-methyl-4-oxo-6-cyan- 3,4-dihydro-2H-1-benzopyran

8,06 g (50 mMol) 3-Acetyl-4-hydroxybenzonitril und 7,68 g (65 mMol) Pyruvinaldehyddimethylacetal wurden in 100 ml Toluol gelöst; anschließend wurden bei Raumtemperatur 1,67 ml (20 mMol) Pyrrolidin zugegeben. Nach 30 Minuten wurden die Reaktanten mit einem Dean- Stark-Apparat 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt; das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgezogen und es wurden 50 ml 2N HCl- Lösung zugegeben. Die resultierende Lösung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit Ethylacetat extrahiert (100 ml x 2), mit 50 ml Wasser und mit 50 ml gesättigter wäßriger Natriumchlorid- Lösung gewaschen und mit einer Mischung aus Hexan und Ethylacetat (4:1) als Elutionsmittel durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt; es wurden 11,19 g (Ausbeute 86%) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs erhalten.

Stufe 2) Synthese von 2-Dimethoxymethyl-2-methyl-4-hydroxy-6- cyan-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran

11,19 g (43 mmol) der in Stufe 1 erhaltenen Verbindung wurden in 200 ml Methanol gelöst und 1,62 g (43 mmol) Natriumborhydrid wurden langsam zugegeben. Nachdem die Reaktionsmischung bei 0ºC 1 Stunde lang gerührt worden war, wurde das Methanol unter reduziertem Druck abgezogen; zu dem so erhaltenen Rückstand wurden 100 ml Wasser gegeben. Die resultierende Lösung wurde mit Ethylacetat (200 ml x 2) extrahiert, mit 50 ml gesättigter wäßriger Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt; es wurden 11 g (Ausbeute 97%) der Titelverbindung erhalten.

Stufe 3) Synthese von 2-Dimethoxymethyl-2-methyl-6-cyan-2H-1- benzopyran

10,0 g (38 mmol) der in Stufe 2 erhaltenen Verbindung wurden in 100 ml Chloroform gelöst; hierzu wurden 13 ml (76 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 5,9 ml (76 mmol) Methansulfonylchlorid gegeben. Die resultierende Lösung wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 200 ml Chloroform verdünnt und mit 200 ml Wasser und mit 200 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, futriert und unter Erhalt einer Mischung der gewünschten Verbindung und eines Chlorids eingeengt. Die Mischung wurde wieder in 50 ml Toluol gelöst; hierzu wurden 11 ml (76 mmol) DBU (1,8-Diazabicyclo[5,4,0]unde-7-cen) gegeben. Die resultierende Lösung wurde 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt und zur Entfernung des Lösungsmittels Toluol unter reduziertem Druck eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Ethylacetat (200 ml x 2) extrahiert, mit 100 ml Wasser und mit 50 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt; die erhaltenen Rückstände wurden mit einer Mischung aus Hexan und Ethylacetat (4:1) als Elutionsmittel durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt; es wurden 7,2 g (Ausbeute 77%) der Titelverbindung erhalten.

Stufe 4) Synthese von 2-Dimethoxymethyl-2-methyl-3-brom-4- hydroxy-6-cyan-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran

7,2 g (29,4 mmol) der in Stufe 3 erhaltenen Verbindung wurden in 400 ml DMSO gelöst; hierzu wurden bei 0ºC 1,3 ml (73,3 mmol) Wasser und 11,1 g (62,3 mmol) N-Bromsuccinimid gegeben. Die resultierende Lösung wurde 30 Minuten bei 0ºC gerührt, mit 200 ml Wasser verdünnt, mit Ethylacetat (200 ml x 2) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt; die erhaltenen Rückstände wurden mit einer Mischung aus Hexan und Ethylacetat (3:1) als Elutionsmittel durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt; es wurden 4,02 g (Ausbeute 40%) und 3,82 g (Ausbeute 38%) von jedem Diastereomer der Titelverbindung erhalten.

Stufe 5) Synthese von 2-Dimethoxymethyl-2-methyl-3,4-epoxy-6- cyan-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran

4,0 g (11,7 mmol) einer der in Stufe 4 erhaltenen Verbindungen, die den höheren RF-Wert aufwies, wurden in 50 ml Dioxan-Wasser (5:1) gelöst; hierzu wurden bei Raumtemperatur 0,94 g (23,4 mmol) Natriumhydroxid gegeben. Nachdem die resultierende Mischung 30 Minuten lang gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Ethylacetat (100 ml x 2) extrahiert, mit 50 ml Wasser und mit 50 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt; es wurden 2,69 g (Ausbeute 88%) der gewünschten Verbindung in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 1.25(s, 3H, CH&sub3;), 3.58(s, 3H, OCH&sub3;), 3.65(s, 3H, OCH&sub3;), 3.75(d, 1H, H-3), 3.88(d, 1H, H-4), 4.2(s, 1H), 6.9(d, 1H, H-8), 7.52(dd, 1H, H-5), 7.68(d, 1H, H-7)

Herstellungsbeispiel 2: Synthese von 2-Dimethoxymethyl-2-methyl- 3,4-epoxy-6-nitro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran

Stufe 1) Synthese von 2-Dimethoxymethyl-2-methyl-4-oxo-3,4- dihydro-2H-1-benzopyran

30 g (0,22 mmol) 2-Hydroxyacetophenon und 33,8 g (0,29 mmol) Pyruvinaldehyddimethylacetal wurden in 250 ml Toluol gelöst; hierzu wurden 6,3 g (0,09 mmol) Pyridin gegeben. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurden die Reaktanten mit einem Dean-Stark- Apparat 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgezogen; hierzu wurden 100 ml wäßrige 2N HCl-Lösung gegeben. Die resultierende Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, mit Ethylacetat extrahiert (200 ml x 2), mit 100 ml Wasser und mit 50 ml gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und mit einer Mischung aus Hexan und Ethylacetat (4:1) als Elutionsmittel durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt; es wurden 39 g (0,16 mmol, Ausbeute 75%) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs erhalten.

Stufe 2) Synthese von 2-Dimethoxymethyl-2-methyl-4-oxo-6-nitro- 3,4-dihydro-2H-1-benzopyran

1,9 g (8,1 mmol) der in Stufe 1 erhaltenen Verbindung und 0,64 g (8,1 mmol) Ammoniumnitrat wurden in 15 ml Chloroform gelöst; hierzu wurden bei Raumtemperatur 4,5 ml (32 mmol) wasserfreie Trifluoressigsäure gegeben. Die resultierende Mischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt; dann wurde die Reaktion durch Zugabe von 10 ml gesättigter wäßriger NaHCO&sub3;-Lösung gestoppt. Die resultierende Lösung wurde mit Dichlormethan (50 ml x 2) extrahiert, mit 50 ml Wasser und mit 20 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel mit einer Mischung aus Hexan und Ethylacetat (4:1) als Elutiorismittel gereinigt; es wurden 1,24 g (Ausbeute 55%) der Titelverbindung erhalten.

Stufe 3) Synthese von 2-Dimethoxymethyl-2-methyl-4-hydroxy-6- nitro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran

726 mg (2,6 mmol) der in Stufe 2 erhaltenen Verbindung wurden in 8 ml Methanol gelöst; hierzu wurden langsam 98 mg (2,6 mmol) Natriumborhydrid gegeben. Nachdem die Reaktionsmischung bei 0ºC 1 Stunde lang gerührt worden war, wurde das Methanol unter reduziertem Druck abgezogen und zu dem so erhaltenen Rückstand wurden 20 ml Wasser gegeben. Die resultierende Lösung wurde mit 50 ml Ethylacetat extrahiert, mit 10 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt; es wurden 620 mg (Ausbeute 85%> der Titelverbindung erhalten.

Stufe 4) Synthese von 2-Dimethoxymethyl-2-methyl-6-nitro-2H- 1-benzopyran

6,13 g (22 mmol) der in Stufe 3 erhaltenen Verbindung wurden in 100 ml Chloroform gelöst; hierzu wurden 7,5 ml (43 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 2,5 ml (32 mmol) Methansulfonylchlorid gegeben. Die resultierende Lösung wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 100 ml Chloroform verdünnt und mit 100 ml Wasser und 100 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Erhalt einer Mischung aus der gewünschten Verbindung und eines Chlorids eingeengt. Die Mischung wurde wieder in 30 ml Toluol gelöst und hierzu wurden 4,95 g (32 mmol) DBU gegeben. Die resultierende Lösung wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und zur Entfernung des Lösungsmittels Toluol unter reduziertem Druck eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Ethylacetat (100 ml x 2) extrahiert und mit 80 ml Wasser und mit 50 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt; der erhaltene Rückstand wurde mit einer Mischung aus Hexan und Ethylacetat (4:1) als Elutionsmittel durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt; es wurden 4,03 g (Ausbeute 70%) der Titelverbindung erhalten.

Stufe 5) Synthese von 2-Dimethoxymethyl-2-methyl-3-brom-4- hydroxy-6-nitro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran

1,79 g (6,8 mmol) der in Stufe 4 erhaltenen Verbindung wurden in 10 ml DMSO gelöst; hierzu wurden bei Raumtemperatur 0,24 ml (13,5 mmol) Wasser und 2,41 g (13,5 mmol) N-Bromsuccinimid gegeben. Die resultierende Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 20 ml Wasser verdünnt, mit Ethylacetat (30 ml x 2) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt; der erhaltene Rückstand wurde mit einer Mischung aus Hexan und Ethylacetat (4:1) als Elutionsmittel durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt; es wurden 0,42 g (Ausbeute 17%) und 0,59 g (Ausbeute 24%) von jedem Diastereomer der Titelverbindung erhalten.

Stufe 6) Synthese von 2-Dimethoxymethyl-2-methyl-3,4-epoxy-6- nitro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran

0,48 g (1,3 mmol) einer der in Stufe 5 erhaltenen Verbindungen, die den höheren RF-Wert aufwies, wurden in 5 ml Dioxan-Wasser (5:1) gelöst; hierzu wurden bei Raumtemperatur 100 mg (2,6 mmol) Natriumhydroxid gegeben. Nachdem die resultierende Mischung 2 Stunden lang gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Ethylacetat (20 ml x 2) extrahiert, mit 10 ml Wasser und mit 10 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt; es wurden 0,35 g (Ausbeute 94%) der gewünschten Verbindung erhalten.
¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 1.30(s, 3H, CH&sub3;), 3.6(s, 3H, OCH&sub3;), 3.7(s, 3H, OCH&sub3;), 3.82(d, 1H, H-3), 4.0(d, 1H, H-4), 4.20(s, 1H), 7.0(d, 1H, H-8), 8.2(dd, 1H, H-5), 8.35(d, 1H, H-7)

Herstellungsbeispiel 3: Synthese von 2-Dimethoxymethyl-2-methyl- 3,4-epoxy-6-phenylsulfonyl-2H-1-benzopyran

Stufe 1) Synthese von 4-Phenylsulfonyl-1-methoxybenzol

Zu einer Lösung von 16 g AlCl&sub3; in 21,6 g Anisol wurden 17,6 g Benzolsulfonylchlorid zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt und in eine eishaltige 1N HCL-Lösung gegossen. Die resultierende Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert (100 ml x 3), mit 100 ml gesättigter wäßriger NaHCO&sub3;-Lösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingeengt; der erhaltene Rückstand wurde aus Hexan-Ethylacetat umkristallisiert; es wurden 25 g der Titelverbindung erhalten.

Stufe 2) Synthese von 4-Phenylsulfonyl-1-hydroxybenzol

Zu einer Lösung von 24,8 g (100 mmol) der in Stufe 1 erhaltenen Verbindung in 50 ml Essigsäure wurde 40% HBR zugegeben und es wurde 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegossen. Die resultierende Lösung wurde mit Ethylacetat (100 ml x 3) extrahiert, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingeengc; der erhaltene Rückstand wurde mit einer Mischung aus Hexan und Ethylacetat (1:1) als Elutionsmittel durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt; es wurden 23,0 g (Ausbeute 100%) der Titelverbindung erhalten, die einen Teil ortho-Isomer (ungefähr ein Achtel) enthielt.

Stufe 3) Synthese von 4-Phenylsulfonyl-1-acetoxybenzol

23 g der in Stufe 2 erhaltenen Verbindung wurden in 150 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst; hierzu wurden langsam bei Raumtemperatur 12,9 ml Pyridin und 7,8 ml Acetylchlorid gegeben. Die Reaktionslösung wurde mit 0,2N HCl und mit gesättigter wäßriger NaHCO&sub3;-Lösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt; der erhaltene Rückstand wurde für die nachfolgende Reaktion ohne weitere Reinigung eingesetzt.

Stufe 4) Synthese von 4-Phenylsulfonyl-2-acetylphenol

Zu einer Lösung von 0,67 g der in Stufe 3 erhaltenen Verbindung in 5 ml CS&sub2; wurden 0,97 g AlCl&sub3; gegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf eine Temperatur von 190ºC erhitzt (bei dieser Temperatur destilliert CS&sub2; ab) und 30 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Die Reaktionsmischung wurde in eishaltige 1N HCL-Lösung gegossen. Die resultierende Lösung wurde mit Ethylacetat (20 ml x 3) extrahiert, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt; der erhaltene Rückstand wurde mit einer Mischung aus Hexan und Ethylacetat (2:1) als Elutionsmittel durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt; es wurden 0,35 g (Ausbeute 52%) der Titelverbindung erhalten.

Stufe 5) Synthese von 2-Dimethoxymethyl-2-methyl-4-oxo-6-phenylsulfonyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran

10 g der in Stufe 4 erhaltenen Verbindung, 6,5 ml Pyruvinaldehyddimethylacetal und 1,5 ml Pyrrolidin wurden in 100 ml Toluol gelöst. Die resultierende Lösung wurde 16 Stunden unter Rückluß erhitzt und unter reduziertem Druck eingeengt; der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel mit einer Mischung aus Hexan und Ethylacetat (2:1) als Elutionsmittel gereinigt; es wurden 11 g der Titelverbindung erhalten.

Stufe 6) Synthese von 2-Dimethoxymethyl-2-methyl-4-hydroxy-6- phenylsulfonyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran

Zu einer Lösung von 6 g der in Stufe 5 erhaltenen Verbindung in 50 ml Methanol wurden 1,74 g (1,2 Äqu.) Natriumborhydrid (NABH&sub4;) gegeben. Nach Rühren wurde das Methanol aus der Reaktionsmischung unter reduziertem Druck abgezogen; der erhaltene Rückstand wurde in 100 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit 50 ml destilliertem Wasser und mit 30 ml gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingeengt; der erhaltene Rückstand wurde für die nachfolgende Reaktion ohne weitere Reinigung eingesetzt.

Stufe 7) Synthese von 2-Dimethoxymethyl-2-methyl-6-phenylsulfonyl-2H-1-benzopyran

Zu der Mischung aus der in Stufe 6 erhaltenen Verbindung und 1,1 ml Dusopropylethylamin wurden 1,1 ml Methansulfonylchlorid gegeben. Die resultierende Lösung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und eingeengt. Zu dem Rückstand wurde eine Lösung aus 1,6 g DBU in 20 ml Toluol gegeben. Die resultierende Lösung wurde 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt und unter reduziertem Druck eingeengt; der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel mit einer Mischung aus Hexan und Ethylacetat (1:1) gereinigt; es wurden 3 g der Titelverbindung erhalten.

Stufe 8) Synthese von 2-Dimethoxymethyl-2-methyl-3,4-epoxy-6- phenylsulfonyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran

Zu einer Lösung aus 3 g (8,72 mmol) der in Stufe 7 erhaltenen Verbindung in einer Mischung aus 10 ml Aceton und 10 ml destilliertem Wasser wurden 2,2 g (26,16 mmcl) NaHCO&sub3; gegeben. 5,45 g (8,72 mmol) Oxon wurden auf einmal hinzugegeben. Nach 10 Minuten Rühren wurden weiter NaHCO&sub3; und Oxon in derselben Weise wie oben beschrieben zugegeben. Die resultierende Mischung wurde ungefähr 20 Minuten gerührt. Die Mischung wurde zur Entfernung des Lösungsmittels Aceton unter reduziertem Druck destilliert, mit Ethylacetat (30 ml x 3) extrahiert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel mit einer Mischung aus Hexan und Ethylacetat (1:1) als Elutiorismittel gereinigt; es wurden 2,5 g (Ausbeute 80%) der gewünschten Verbindung erhalten.
¹H NMR (CDCl&sub3;, 200 MHz) δ 1.28(s, 3H), 3.60(s, 3H), 3.70(s, 3H), 3.82(d, 1H), 4.0(d, 1H), 4.25(s, 1H), 6.80(d, 1H), 7.20(d, 1H), 7.40(dd, 1H), 7.45(m, 5H)

Herstellungsbeispiel 4: Synthese von 2-Dimethoxymethyl-2-methyl- 3,4-epoxy-6-trifluormethoxy-2H-1-benzopyran

Stufe 1) Synthese von 4-Trifluormethoxy-2-(α-hydroxyethyl)phenol

Zu einer Lösung von 1,0 g (4,85 mmol) 5-(Trifluormethoxy)salicylaldehyd in 500 ml trockenem Ether wurden bei Raumtemperatur langsam 10,34 ml (14,55 mmol) 1,4 M CH&sub3;Li gegeben. Die resultierende Lösung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, und zum Ansäuern der Lösung wurde 1N HCl zugegeben. Die angesäuerte Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert (20 ml x 3), getrocknet und eingeengt; der erhaltene Rückstand wurde mit einer Mischung aus Hexan und Ethylacetat (2:1) durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt; es wurden 0,88 g (Ausbeute 82%) der Titelverbindung erhalten.
¹H NMR (CDCl&sub3;, 200 MHz) δ 1.6 (d, 3H), 2.6 (d, 1H) 5.1 (m, 1H), 6.85 (m, 2H), 7.1 (m, 1H), 8.1(3, 1H)

Stufe 2) Synthese von 4-Trifluormethoxy-2-acetylphenol

0,85 g (3,83 mmol) der in Stufe 1 erhaltenen Verbindung wurden in 20 ml Dichlormethan gelöst; hierzu wurden eine geeignete Menge Cellit und 1,73 g (4,6 mmol) Pyridiniumdichromat gegeben. Die resultierende Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann durch eine Cellitschicht filtriert; der erhaltene Niederschlag wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel mit einer Mischung aus Hexan und Ethylacetat (6:1) gereinigt und dann unter reduziertem Druck bei 0ºC eingeengt; es wurden 0,72 g (Ausbeute 85%) der Titelverbindung erhalten.

Stufe 3) Synthese von 2-Dimethoxymethyl-2-methyl-4-oxo-6-trifluormethoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran

Zu einer Lösung von 0,5 g (2,27 mmol) der in Stufe 2 erhaltenen Verbindung in 10ml Toluol wurden 0,55 ml (4,54 mmol) Pyruvinaldehyddimethylacetal und 80 mg (1,14 mmol) Pyrrolidin gegeben. Die Reaktanten wurden mit einem Dean-Stark-Apparat ungefähr 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Ende der Reaktion wurde das Lösungsmittel Toluol under reduziertem Druck abgezogen. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert und eingeengt; der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel mit einer Mischung aus Hexan und Ethylacetat (10:1) als Elutionsmittel gereinigt; es wurden 0,470 g (Ausbeute 65%) der Titelverbindung erhalten.
¹H NMR (CDCl&sub3;, 200 MHz) δ 1.4(s, 3H), 2.6 2.7(d, 1H), 3.0 3.1(d, 1H) 3.5(d, 6H), 4.3(s, 1H), 7.0(d, 1H), 7.3(q, 1H), 7.7(q, 1H)

Stufe 4) Synthese von 2-Dimethoxymethyl-2-methyl-4-hydroxy-6- trifluormethoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran

0,22 g (0,69 mmol) der in Stufe 3 erhaltenen Verbindung wurden in 3 ml Methanol gelöst; hierzu wurden 31 mg (0,83 mmol) Natriumborhydrid gegeben. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wurde die resultierende Lösung mit Ethylacetat extrahiert (20 ml x 3) und mit gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen (10 ml x 2). Die organische Phase wurde über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, eingeengt und mit einer Mischung aus Hexan und Ethylacetat (3:1) durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt; es wurden 0,18 g (0,56 mmol) (Ausbeute 81%) der Titelverbindung erhalten.

Stufe 5) Synthese von 2-Dimethoxymethyl-2-methyl-6-trifluormethoxy-2H-1-benzopyran

69 mg (0,214 mmol) der in Stufe 4 erhaltenen Verbindung wurden in 1 ml Dichlormethan gelöst; hierzu wurden 75 µl (0,742 mmol) N,N- Dusopropylethylamin und 25 µl (0,321 mmol) Methansulfonylchlorid gegeben. Die resultierende Lösung wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 10 ml Dichlormethan verdünnt und mit 10 ml Wasser und dann mit 10 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck unter Erhalt einer Mischung aus der gewünschten Verbindung und einem Chlorid eingeengt. Die Mischung wurde erneut in 2 ml Toluol gelöst und es wurden 48 µl (0,321 mmol) DBU zugegeben. Die resultierende Lösung wurde 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt und zur Entfernung des Toluols unter reduziertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Ethylacetat (10 ml x 2) extrahiert, mit 5 ml Wasser und mit 5 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt; der erhaltene Rückstand wurde mit einer Mischung aus Hexan und Ethylacetat (4:1) durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt; es wurden 40 mg (Ausbeute 61%) der Titelverbindung erhalten.

Stufe 6) Synthese von 2-Dimethoxymethyl-2-methyl-3,4-epoxy-6- trifluormethoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran

Zu einer Lösung aus 32 mg (0,105 mmol) der in Stufe 5 erhaltenen Verbindung in einer Mischung aus 1 ml Aceton und 1 ml destilliertem Wasser wurden in drei Stufen 31 mg (0,368 mmol) NaHCO&sub3; und 65 mg (0,105 mmol) Oxon gegeben. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur war die Reaktion beendet. Das Lösungsmittel Aceton wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit Ethylacetat (5 ml x 3) extrahiert und mit 5 ml Wasser und mit 5 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel mit einer Mischung aus Hexan und Ethylacetat (4:1) als Elutiorismittel gereinigt; es wurden 16 mg (Ausbeute 48%) der gewünschten Verbindung erhalten.
¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 1.5(s, 3H, CH&sub3;), 3.6(d, 6H, (OCH&sub3;)&sub2;), 3.9(d, 1H, H-3), 4.1(d, 1H, H-4), 4.3(s, 1H, CH(OCH&sub3;)&sub2;), 6.8(d, 1H, aromatisch), 6.92(d, 1H, aromatisch), 7.1(dd, 1H, aromatisch)

Beispiel 1: Synthese von 2-Dimethoxymethyl-2-methyl-4-(2'-oxo- 1'-pyrrolidinyl)-6-cyan-2H-1-benzopyran

Stufe 1) Synthese von 2-Dimethoxymethyl-2-methyl-3-hydroxy-4- (2'-oxo-1'-pyrrolidinyl)-6-cyan-3,4-dihydro-2H-1- benzopyran

Zu einer Lösung von 0,59 g (6,9 mmol) 2-Pyrrolidin in 15 ml tert- Butanol wurden 10,77 g (6,9 mmol) Kalium-t-butoxid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 20 Minuten gerührt; und es wurden 1,2 g (4,6 mmol) der in Herstellungsbeispiel 1 erhaltenen Verbindung zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt; und die Reaktion wurde mit 5 ml Wasser gestoppt. Die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert (30 ml x 2), mit 30 ml Wasser und dann mit 30 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt; es wurden 1,39 g (Ausbeute 87%) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 1.4(s, 3H, CH&sub3;), 2.1(m, 2H, NCH&sub2;CH&sub2;), 2.6(t, 2H, NCOCH&sub2;), 3.08(m, 1H, NCH&sub2;), 3.45(m, 1H, NCH&sub2;), 3.62(d, 6H, (OCH&sub3;)&sub2;), 3.85(m, 1H, OH), 4.24(d, 1H, H-3), 4.45(s, 1H, CH(OCH&sub3;)&sub2;), 5.3 (d, 1H, H-4), 6.95(d, 1H, H-8), 7.3 (d, 1H, H-5) 7.47(dd, 1H, H-7)

Stufe 2) Synthese von 2-Dimethoxymethyl-2-methyl-4-(2'-oxo- 1'-pyrrolidinyl)-6-cyan-2H-1-benzopyran

Zu einer Lösung von 80 mg (0,24 mmol) der in Stufe 1 erhaltenen Verbindung in 1 ml DMF wurden bei Raumtemperatur 10 mg (0,24 mmol) Natriumhydrid (60%) gegeben. Nach 24 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktion durch Zugabe von 10 ml Wasser gestoppt. Die Reaktionsmischung wurde mit 10 ml Ethylacetat extrahiert, mit 5 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt; der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel mit einer Mischung aus Hexan und Ethylacetat (1:1) als Elutionsmittel gereinigt; es wurden 39 mg (Ausbeute 51%) der gewünschten Verbindung erhalten.
¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 1.41(s, 3H, CH&sub3;), 2.2(m, 2H, NCH&sub2;CH&sub2;), 2.52(t, 2H, NCOCH&sub2;), 3.45(d, 6H, (OCH&sub3;)&sub2;), 3.6(t, 2H, NCH&sub2;), 4.23(s, 1H, CH(OCH&sub3;)&sub2;), 5.7(s, 1H, H-3), 6.85(d, 1H, H-8), 7.18(d, 1H, H-5), 7.39(dd, 1H, H-7)

Beispiel 2: Synthese von 2-Dimethoxymethyl-2-methyl-4-(2'-oxo- 1'-pyrrolidinyl)-6-nitro-2H-1-benzopyran

Stufe 1) Synthese von 2-Dimethoxymethyl-2-methyl-3-hydroxy-4- (2'-oxo-1'-pyrrolidinyl)-6-nitro-3,4-dihydro-2H-1- benzopyran

Zu einer Lösung von 63 µl (0,83 mmol) 2-Pyrrolidin in 2 ml tert- Butanol wurden 93 mg (0,83 mmol) Kalium-t-butoxid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 20 Minuten lang gerührt und es wurden 155 mg (0,55 mmol) der in Herstellungsbeispiel 2 erhaltenen Verbindung zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt; und die Reaktion wurde durch Zugabe von 10 ml Wasser gestoppt. Die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert (20 ml x 2), mit 10 ml Wasser und mit 10 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und aus Ethern/Hexan umkristallisiert; es wurden 96 mg (Ausbeute 47%) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs erhalten.

Stufe 2) Synthese von 2-Dimethoxymethyl-2-methyl-4-(2'-oxo- 1'-pyrrolidinyl)-6-nitro-2H-1-benzopyran

Zu einer Lösung von 44 mg (0,12 mmol) der in Stufe 1 erhaltenen Verbindung in 1 ml Dioxan wurden bei Raumtemperatur 10 mg (0,24 mmol) Natriumhydrid (60%) gegeben. Nach 24 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktion durch Zugabe von 10 ml Wasser gestoppt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat extrahiert (10 ml x 2), mit 10 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt; der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel mit einer Mischung aus Hexan und Ethylacetat (1:1) als Elutionsmittel gereinigt; es wurden 30 mg (Ausbeute 92%) der gewünschten Verbindung erhalten.
¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 1.55(s, 3H, CH&sub3;), 2.3(m, 1H, NCOCH&sub2;CH&sub2;), 2.62(t, 1H, NCOCH&sub2;), 3.65(m, 1H, NCH&sub2;), 4.0(d, 6H, (OCH&sub3;)&sub2;), 5.0(s, 1H, CHC(OCH&sub3;)&sub2;), 5.7(8, 1H, H-3), 6.9(d, 1H, H-8), 7.8(d, 1H, H-5), 8.1(dd, 1H, H-7)

Beispiel 3: Synthese von 2-Dimethoxymethyl-2-methyl-4-(2'-oxo- 1'-pyrrolidinyl)-6-phenylsulfonyl-2H-1-benzopyran

Die Titelverbindung wurde entsprechend den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung der in Herstellungsbeispiel 3 erhaltenen Verbindung hergestellt und durch Säulenchromatographie gereinigt.
¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 1.41(s, 3H), 2.2(m, 2H), 2.6(t, 2H), 3.30(s, 3H), 3.32(s, 3H), 3.6(t, 2H), 4.25(s, 1H), 5.7(s, 1H), 6.80(d, 1H), 7.18(d, 1H), 7.39(dd, 1H), 7.45(m, 5H)

Beispiel 4: Synthese von 2-Dimethoxymethyl-2-methyl-4-(2'-oxo-1'-pyrrolidinyl)-6-trifluormethoxy-2H-1-benzopyran

Die Titelverbindung wurde entsprechend den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung der in Herstellungsbeispiel 4 erhaltenen Verbindung hergestellt und durch Säulenchromatographie gereinigt.
¹H NMR (CDCl&sub3;, 200 MHz) δ 1.50(s, 3H), 3.30(s, 3H), 3.32(s, 3H), 4.30(s, 1H), 5.70(s, 1H), 6.75(t, 1H), 6.85(d, 1H), 7.0(dd, 1H)

Beispiel 5: Synthese von 2-Dimethoxymethyl-2-methyl-4-(1'-(2'- oxo-1',2'-dihydropyridyl))-6-cyan-2H-1-benzopyran

Die Titelverbindung wurde entsprechend den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren mit der in Herstellungsbeispiel 1 erhaltenen Verbindung und mit 2-Oxo-1,2-dihydropyridin als Ausgangsmaterial hergestellt und durch Säulenchromatographie gereinigt.
¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 1.41(s, 3H), 3.43(s, 3H), 3.45(s, 3H), 4.39(s, 1H), 5.80(3, 1H), 6.23 (td, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.95(d, 1H), 7.10(s, 1H), 7.38(td, 1H), 7.45(dd, 1H)

Beispiel 6: Synthese von 2-Dimethoxymethyl-2-methyl-4-(1'-(2'- oxo-1',2'-dihydropyridyl))-6-nitro-2H-1-benzopyran

Die Titelverbindung wurde entsprechend den in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren unter Verwendung der in Herstellungsbeispiel 2 erhaltenen Verbindung hergestellt und durch Säulenchromatographie gereinigt.
¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 1.40(s, 3H) 3.42(s, 3H), 3.40(s, 3H), 4.30(s, 1H), 5.90(8, 1H), 6.20(td, 1H), 6.65(d, 1H), 6.85(dd, 1H), 7.0(d, 1H), 7.40 (dt, 1H), 7.80(d, 1H), 8.1(dd, 1H)

Beispiel 7: Synthese von 2-(2"-(1",3"-Dioxolan))-2-methyl-4-(2'- oxo-1'-pyrrolidinyl))-6-cyan-2H-1-benzopyran

Stufe 1) Synthese von 2-(2"-(1",3"-Dioxolan))-2-methyl-3-hydroxy-4-(2'-oxo-1'-pyrrolidinyl)-6-cyan-3,4-dihydro- 2H-1-benzopyran

Zu einer Lösung von 0,05 g (0,1445 mmol) der in Stufe 1 von Beispiel 1 erhaltenen Verbindung in 5 ml Toluol wurden 17,9 mg (0,2890 mmol) Ethylenglycol und 5,7 mg (0,03 mmol) p-Toluolsulfonsäure gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluß 1 Stunde mit einem Dean-Stark-Apparat erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ethylacetat extrahiert (5 ml x 3), mit 5 ml Wasser und mit 5 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel mit einer Mischung aus Hexan und Ethylacetat (1:4) als Elutionsmittel gereinigt; es wurden 0,049 g (0,142 mmol, Ausbeute 99%) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs erhalten.

Stufe 2) Synthese von 2-(2"-(1",3"-Dioxolan))-2-methyl-4-(2'- oxo-1'-pyrrolidinyl)-6-cyan-2H-1-benzopyran

Zu einer Lösung von 0,05 g (0,15 mmol) der in Stufe 1 erhaltenen Verbindung in 5 ml Dioxan wurden 12 mg (0,29 mmol) NaOH gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluß 30 Minuten erhitzt und nach Beendigung der Reaktion auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Lösungsmittel Dioxan wurde unter reduziertem Druck abgezogen. Der erhaltene Rückstand wurde mit 20 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, mit 10 ml Wasser und mit 5 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt; der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel mit einer Mischung aus Hexan und Ethylacetat (1:4) als Elutionsmittel gereinigt und mehrere Male aus Ethern umkristallisiert; es wurden 42 mg (0,13 mmol, Ausbeute 89%) der gewünschten Verbindung in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 1.55(s, 3H, CH&sub3;), 2.25(m, 2H, NCH&sub2;CH&sub2;), 2.61(t, 2H, NCOCH&sub2;), 3.65 (m, 2H, NCH&sub2;), 4.0 (m, 4H, -OCH&sub2;CH&sub2;O-), 4.98(s, 1H, CHCOCH&sub2;), 5.67(8, 1H, H-3), 6.88(d, 1H, H-8), 7.16(d&sub1; 1H, H-5), 7.42(dd, 1H, H-7)

Beispiel 8: Synthese von 2-(2"-(1",3"-Dioxolan))-2-methyl-4-(2'- oxo-1'-pyrrolidinyl))-6-nitro-2H-1-benzopyran

Stufe 1) Synthese von 2-(2"-(1",3"-Dioxolan))-2-methyl-3-hydroxy-4-(2'-oxo-1'-pyrrolidinyl)-6-nitro-3,4-dihydro- 2H-1-benzopyran

Zu einer Lösung von 0,051 g (0,14 mmol) der in Stufe 1 von Beispiel 2 erhaltenen Verbindung in 5 ml Toluol wurden 17,3 mg (0,28 mmol) Ethylenglycol und 5,7 mg (0,03 mmol) p-Toluolsulfonsäure gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluß 1 Stunde mit einem Dean-Stark-Apparat erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktiorismischung auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ethylacetat extrahiert (5 ml x 3), mit 5 ml Wasser und mit 5 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel mit einer Mischung aus Hexan und Ethylacetat (1:4) als Elutionsmittel gereinigt; es wurden 48 mg (0,13 mmol, Ausbeute 95%) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs erhalten.

Stufe 2) Synthese von 2-(2"-(1",3"-Dioxolan))-2-methyl-4-(2'- oxo-1'-pyrrolidinyl)-6-nitro-2H-1-benzopyran

Zu einer Lösung von 0,048 g (0,13 mmol) der in Stufe 1 erhaltenen Verbindung in 5 ml Dioxan wurden 10,6 mg (0,26 mmol) NaOH gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluß 30 Minuten erhitzt und nach Beendigung der Reaktion auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Lösungsmittel Dioxan wurde unter reduziertem Druck abgezogen. Der erhaltene Rückstand wurde mit 20 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, mit 10 ml Wasser und mit 5 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt; der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel mit einer Mischung aus Hexan und Ethylacetat (1:4) als Elutionsmittel gereinigt und mehrere Male aus Ethern umkristallisiert; es wurden 42 mg (0,13 mmol, Ausbeute 89%) der gewünschten Verbindung in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 1.55(3, 3H, CH&sub3;), 2.3(m, 2H, NCH&sub2;CH&sub2;), 2.61(t, 2H, NCOCH&sub2;), 3.67(m, 2H, NCH&sub2;), 4.0(m, 4H, -OCH&sub2;CH&sub2;O-), 5.0(s, 1H, CHOCH&sub2;), 5.7(8, 1H, H-3), 6.9(d, 1H, H-8), 7.85(d, 1H, H-5), 8.1(dd, 1H, H-7)

Beispiel 9: Synthese von 2-(2"-(1",3"-Dioxolan))-2-methyl-4-(2'- oxo-1'-pyrrolidinyl)-6-trifluormethoxy-2H-1-benzopyran

Stufe 1) Synthese von 2-Dimethoxymethyl-2-methyl-3-hydroxy-4- (2'-oxo-1'-pyrrolidinyl)-6-trifluormethoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran

Zu einer Lösung von 5,3 µl (0,07 mmol) 2-Pyrrolidon in 1 ml tert- Butanol wurden 7,9 mg (0,07 mmol) Kalium-t-butoxid gegeben. Nach 20 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurden 15 mg (0,0047 mmol) des in Herstellungsbeispiel 4 erhaltenen Epoxids zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt; und die Reaktion wurde durch Zugabe von Wasser gestoppt. Die resultierende Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert (5 ml x 3), mit 5 ml Wasser und mit 5 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt; es wurden 10 mg (Ausbeute 53%) der Titelverbindung erhalten.

Stufe 2) Synthese von 2-(2"-(1",3"-Dioxolan))-2-methyl-3-hydroxy-4-(2'-oxo-1'-pyrrolidinyl)-6-trifluormethoxy- 3,4-dihydro-2H-1-benzopyran

Zu einer Lösung von 10 mg (0,025 mmol) der in Stufe 1 erhaltenen Verbindung in 1 ml Toluol wurden 2,5 µl (0,05 mmol) Ethylenglycol und eine katalytische Menge p-Toluolsulfonsäure gegeben. Die Reaktiorismischung wurde unter Rückfluß erhitzt. Nach 1 Stunde wurde die Reaktiorismischung mit Ethylacetat extrahiert (5 ml x 3), mit 5 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel mit einer Mischung aus Hexan und Ethylacetat (1:4) als Elutionsmittel gereinigt; es wurden 9 mg (Ausbeute 89%) der Titelverbindung erhalten.

Stufe 3) Synthese von 2-(2"-(1",3"-Dioxolan))-2-methyl-4-(2'- oxo-1'-pyrrolidinyl)-6-trifluormethoxy-2H-1-benzopyran

Zu einer Lösung von 9 mg (0,022 mmol) der in Stufe 2 erhaltenen Verbindung in 1 ml Dioxan wurden 2 mg (0,044 mmol) NaOH gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluß 1 Stunde erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel Dioxan unter reduziertem Druck abgezogen. Der erhaltene Rückstand wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert (5 ml x 2), mit 5 ml Wasser und mit 5 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel mit einer Mischung aus Hexan und Ethylacetat (1:4) als Elutionsmittel gereinigt; es wurden 52 mg (Ausbeute 60%) der gewünschten Verbindung erhalten.
¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 1.5(s, 3H, CH&sub3;), 2.2(m, 2H, NCOCH&sub2;), 3.65(t, 2H, NCOCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;), 3.95(m, 2H, OCH&sub2;), 4.05(m, 2H, OCH&sub2;), 5.05(s, 1H, C(OCH&sub2;)&sub2;), 5.7(s, 1H, H-3), 6.75(d, 1H, aromatisch), 6.85(d, 1H, aromatisch), 7.0(dd, 1H, aromatisch)

Beispiel 10: Synthese von 2-(2"-(1",3"-Dioxan))-2-methyl-4-(2'- oxo-1'-pyrrolidinyl)-6-cyan-2H-1-benzopyran

Die Titelverbindung wurde entsprechend den in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren mit dem in Stufe 1 von Beispiel 1 erhaltenen 2- Dimethoxymethyl-2-methyl-3-hydroxy-4-(2'-oxo-1'-pyrrolidinyl)-6- cyan-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran und 1,3-Propandiol als Ausgangsmaterial hergestellt und dann durch Säulenchromatographie gereinigt.
¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 1.35(m, 2H, OCH&sub2;CH&sub2;), 1.5(s, 3H, CH&sub3;) 1 2.3(m, 1H, NCH&sub2;CH&sub2;), 2.6(m, 1H, NCOCH&sub2;), 3.75(m, 2H, OCH&sub2;, 1H, NCH&sub2;), 4.2(m, 1H, OCH&sub2;), 4.7(s, 1H, CH(OCH&sub2;)&sub2;CH&sub2;), 5.85(s, 1H, H-3), 6.98(d, 1H, H-8), 7.25(d, 1H, H-5), 7.48(dd, 1H, H-7)

Beispiel 11: Synthese von 2-(2"-(1",3"-Dioxan))-2-methyl-4-(2'- oxo-1'-pyrrolidinyl> -6-nitro-2H-1-benzopyran

Die Titelverbindung wurde ähnlich Beispiel 10 unter Verwendung der in Stufe 1 von Beispiel 2 erhaltenen Verbindung hergestellt und dann durch Säulenchromatographie gereinigt.
¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 1.4(m, 2H, OCH&sub2;CH&sub2;), 1.5(s, 3H, CH&sub3;) 1 2.3(m, 1H, NCH&sub2;CH&sub2;), 2.85(m, 1H, NCOCH&sub2;), 3.75(m, 1H, OCH&sub2;, 1H, NCH&sub2;), 4.2(m, 1H, OCH&sub2;), 4.7(s, 1H, CH(OCH&sub2;)&sub2;CH&sub2;), 5.9(s, 1H, H-3), 6.9(d, 1H, H-8), 7.89(d, 1H, H-5), 8.1(dd, 1H, H-7)

Beispiel 12: Synthese von 2-(2"-(1",3"-Dioxolan))-2-methyl-4-(1'- (2'-oxo-1',2'-dihydropyridyl))-6-cyan-2H-1-benzopyran

Die Titelverbindung wurde entsprechend den in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren unter Verwendung des im Laufe von Beispiel 5 erhaltenen 2-Dimethoxymethyl-2-methyl-3-hydroxy-4-(1'-(2'-oxo-1',2'- dihydropyridyl))-6-cyan-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrans hergestellt und dann durch Säulenchromatographie gereinigt.
¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 1.54(s, 3H), 3.80(m, 2H), 3.90(m, 2H), 4.23(s, 1H), 5.80(s, 1H), 6.25(td, 1H), 6.63(d, 1H), 6.87(dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.38 (td, 1H), 7.50 (dd, 1H)

Beispiel 13: Synthese von 2-(2"-(1",3"-Dioxan))-2-methyl-4-(1'- (2'-oxo-1',2'-dihydropyridyl))-6-cyan-2H-1-benzopyran

Die Titelverbindung wurde ähnlich Beispiel 10 unter Verwendung des im Laufe von Beispiel 5 erhaltenen 2-Dimethoxymethyl-2-methyl-3- hydroxy-4-(1'-(2'-oxo-1',2'-dihydropyridyl))-6-cyan-3,4-dihydro- 2H-1-benzopyrans hergestellt und dann durch Säulenchromatographie gereinigt.
¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 1.32(m, 2H), 1.50(s, 3H), 3.80(m, 2H), 4.20(m, 2H), 4.33(s, 1H), 5.85(s, 1H), 6.20(td, 1H), 6.60(d, 1H), 6.78(dd, 1H), 6.95(d, 1H), 7.10(d, 1H), 7.40(td, 1H), 7.50(dd, 1H)

Beispiel 14: Synthese von 2-(2"-(1",3"-Dioxalan))-2-methyl-4-(1'- (2'-oxo-1',2'-dihydropyridyl))-6-nitro-2H-1-benzopyran

Die Titelverbindung wurde ähnlich Beispiel 12 unter Verwendung des im Laufe von Beispiel 6 erhaltenen 2-Dimethoxymethyl-2-methyl-3- hydroxy-4-(1'-(2'-oxo-1',2'-dihydropyridyl))-6-nitro-3,4-dihydro- 2H-1-benzopyrans hergestellt und dann durch Säulenchromatographie gereinigt.
¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 1.50(5, 3H), 3.85 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 4.38(8, 1H), 5.90 (5, 1H), 6.20 (td, 1H) 6.70 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.05(d, 1H), 7.35 (dt, 1H), 7.80(d, 1H), 8.05(dd, 1H)

Beispiel 15: Synthese von 2-(2"-(1",3"-Dioxan))-2-methyl-4-(1'- (2'-oxo-1',2'-dihydropyridyl))-6-nitro-2H-1-benzopyran

Die Titelverbindung wurde ähnlich Beispiel 13 unter Verwendung des in Stufe 1 von Beispiel 6 erhaltenen 2-Dimethoxymethyl-2-methyl- 3-hydroxy-4-(1'-(2'-oxo-1',2'-dihydropyridyl))-6-nitro-3,4-dihydro- 2H-1-benzopyrans hergestellt und dann durch Säulenchromatographie gereinigt.
¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 1.30(m, 2H), 1.52(s, 3H), 3.80(m, 2H), 4.20(m, 2H), 4.35(s, 1H), 5.90(s, 1H), 6.30(td, 1H), 6.70(d, 1H), 6.92(dd, 1H), 7.10(d, 1H), 7.40 (dt, 1H), 7.85(d, 1H), 8.10(dd, 1H)

Beispiel 16: Synthese von (+)- und (-)-2-Dimethoxymethyl-2-methyl- 4-(2'-oxo-1'-pyrrolidinyl)-6-cyan-2H-1-benzopyran

Stufe 1) Synthese von (+)- und (-)-2-Dimethoxymethyl-2-methyl- 3-(O-α-methoxy-α-phenylacetoxy)-4-(2'-oxo-1'-pyrrolidinyl)-6-cyan-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran

1,0 g (2,73 mmol) der in Stufe 1 von Beispiel 1 erhaltenen Verbindung wurden unter Erhitzen in 50 ml Ethylacetat gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden bei Raumtemperatur 0,68 g (4,10 mmol) (-)-α-Methoxyphenylessigsäure und dann 0,67 g (3,28 mmol) 1,3- Dicyclohexylcarbodiimid gegeben. Anschließend wurden 0,040 g (0,33 mmol) 4-Dimethylaminopyridin als Katalysator zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 24 Stunden gerührt. Dicyclohexylharnstoff, der während der Reaktion in Fqrm eines weißen Feststoffs als Nebenprodukt gebildet wurde, wurde durch Filtration abgetrennt und das restliche Filtrat wurde eingeengt und durch Säulenchromatographie an Silicagel mit einer Mischung aus Hexan und Ethylacetat (1:1) als Elutionsmittel gereinigt; es wurden 0,70 g (1,36 mmol, Ausbeute 50%) (+)-Dimethoxymethyl-3-(O-α-methoxy-α-phenylacetoxy)-4-(2'- oxo-1'-pyrrolidinyl)-6-cyan-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran mit einem Rf-Wert von 0,23 und 0,54 g (1,05 mmol, Ausbeute 38%) (-)-Dimethoxymethyl-3-(O-α-methoxy-α-phenylacetoxy)-4-(2'-oxo-1'-pyrrolidinyl)-6-cyan-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran mit einem Rf-Wert von 0,30 erhalten.

Stufe 2) Synthese von (+)- und (-)-Dimethoxymethyl-2-methyl- 3-hydroxy-4-(2'-oxo-1'-pyrrolidinyl)-6-cyan-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran

Zu einer Lösung von 0,70 g (1,36 mmol) des in Stufe 1 erhaltenen (+)-Isomers in 10 ml einer Mischung aus Methanol und Wasser (5:1) wurden bei 0ºC langsam 86 mg (2,04 mmol) LiOH 2H&sub2;O zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel Methanol wurde aus der Reaktionsmischung unter reduziertem Druck abgezogen. Die restliche Lösung wurde mit 50 ml Ethylacetat verdünnt, mit 50 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung (50 ml x 2) gewaschen und durch Säulenchromatograpie an Silicagel mit Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt; es wurden 0,43 g (1,17 mmol, Ausbeute 86%) des (+)-Isomers der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten. Ähnlich wurden zu einer Lösung von 0,54 g (1,05 mmol) des in Stufe 1 erhaltenen (-)-Isomers in 10 ml einer Mischung aus Methanol und Wasser (5:1) bei 0ºC langsam 66 mg (1,58 mmol) LiOH 2H&sub2;O zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel Methanol wurde aus der Reaktionsmischung unter reduziertem Druck abgezogen. Die restliche Lösung wurde mit 50 ml Ethylacetat verdünnt und mit 50 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung (50 ml x 2) gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt und durch Säulenchromatograpie an Silicagel mit Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt; es wurden 0,31 g (0,85 mmol, Ausbeute 81%) des (-)-Isomers der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.

Stufe 3) Synthese von (+)- und (-)-2-Dimethoxymethyl-2-methyl- 4-(2'-oxo-1'-pyrrolidinyl)-6-cyan-2H-1-benzopyran

Zu einer Lösung von 0,43 g (1,17 mmol) des in Stufe 2 erhaltenen (+)-Isomers in 5 ml Dioxan wurden 94 mg (2,34 mmol) NaOH gegeben. Die resultierende Lösung wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und zur Entfernung des Lösungsmittels Dioxan unter reduziertem Druck destilliert. Die restliche Lösung wurde mit 50 ml Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung (50 ml x 2) gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt und durch Säulenchromatograpie an Silicagel mit einer Mischung aus Hexan und Ethylacetat (1:4) als Elutionsmittel gereinigt; es wurden 0,35 g (1,01 mmol, Ausbeute 85%) des (+)-Isomers der Titelverbindung mit einem Rf-Wert von 0,4 als weißer Feststoff erhalten. Ähnlich wurden zu einer Lösung von 0,31 g (0,85 mmol) des in Stufe 2 erhaltenen (-)-Isomers in 5 ml Dioxan 68 mg (1,7 mmol) NaOH gegeben. Die resultierende Lösung wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und zur Entfernung des Lösungsmittels Dioxan unter reduziertem Druck destilliert. Die restliche Lösung wurde mit 50 ml Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung (50 ml x 2) gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt und durch Säulenchromatograpie an Silicagel mit einer Mischung aus Hexan und Ethylacetat (1:4) als Elutionsmittel gereinigt; es wurden 0,32 g (0,92 mmol, Ausbeute 87%) des (-)-Isomers der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
[α]D²&sup0; = +80,7 (c = 0,30, CHCl&sub3;)
[α]D²&sup0; = -80,9 (c = 0,33, CHCl&sub3;)
Die Konzentration c ist in g/100 ml angegeben.

Aktivitätstest

Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) wurde mit der in der Literatur beschriebenen Schwanz-Manschetten (tail-cuff)-Methode getestet [siehe z.B. I.M. Claxton, M.G. Palfreyman, R.H. Poyster und R.L. Whiting, European Journal of Pharmacology 37, 179 (1976)]. Nach Verabreichung der Testverbindungen der Formel (I) an Gruppen spontan hypertonischer Ratten wurde die maximale blutdrucksenkende Aktivität bestimmt, indem der Senkungseffekt auf den systolischen Blutdruck gemessen wurde. Die Testergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben.
Außerdem wurde die relaxierende Wirkung auf die glatte Atmungsmuskulatur wie folgt bestimmt: man ließ Tracheamuskel von Meerschweinchen unter dem Einfluß von Histamin kontrahieren; anschließend wurden die erfindungsgemäße Testverbindung dazu appliziert; die Konzentration der Testverbindung, die erforderlich war, um 50% der Kontraktion zu relaxieren, wurde bestimmt und als EC&sub5;&sub0; bezeichnet. Diese EC&sub5;&sub0;-Werte für die Testverbindungen sind in Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1 blutdrucksenkende Wirkung Beispiel-Nr. der eingesetzten Verbindung Trachea-Relaxationswirkung, EC&sub5;&sub0; Dosis (mg/kg) Cromakalim (-)* * bedeutet isomere Form
Wie in Tabelle 1 gezeigt besitzen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung hinsichtlich der blutdrucksenkenden Wirkung eine bessere Selektivität als die Vergleichsverbindung Cromakalim, bei der es sich um eines der bekanntesten Medikamente auf dem Markt handelt.

Toxizitätstest

Der Toxizitätstest für die Verbindungen der Formel (I) wurde wie folgt durchgeführt:
Die in den Beispielen 1 und 11 hergestellten Verbindungen wurden oral an Gruppen von Ratten mit einem Körpergewicht von 100-120 g und einem Alter von ungefähr vier Wochen verabreicht. Sechs Rattenpaare (jedes Paar aus einem Männchen und einem Weibchen) wurden für den Test verwendet. Die Anzahl der Ratten, die in einem Zeitraum von 48 Stunden starben, wurde aufgezeichnet. Die Testergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben. Tabelle 2 Beispiel-Nr. der eingesetzten Verbindung Dosis (mg/kg) Lethalrate (%) LD&sub5;&sub0;* * LD&sub5;&sub0; (Lethaldosis) bedeutet diejenige Menge einer Testverbindung, die eine Lethalrate von 50% zur Folge hat.
Wie oben gezeigt, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen als für den Gebrauch unbedenklich zu erachten, insbesondere in der zu verabreichenden Menge.

Claims

1. Benzopyranderivat der Formel (I)

worin:

R&sub1; -CN, -NO&sub2;, -OCX&sub1;X&sub2;X&sub3;, -NH&sub2;, -NHSO&sub2;RA, -NH RB, - NRCRD, -SO&sub2;RC oder -SO&sub2;NRCRD bedeutet, worin X&sub1;, X&sub2; und X&sub3;, jeweils unabhängig voneinander, ein Fluor-, Chlor- oder Wasserstoffatom bedeuten; RA und RB, jeweils unabhängig voneinander, eine Amino-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder eine ggf. mit einem Halogenatom oder einer gerad- oder verzweigtkettigen C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe substituierte Phenylgruppe bedeuten; und RC und RD, jeweils unabhängig voneinander, ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder eine ggf. mit einem Halogenatom oder einer gerad- oder verzweigtkettigen C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe substituierte Phenylgruppe bedeuten;

R&sub2;

bedeutet, worin RE ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl- oder Benzylgruppe bedeutet; RF -CORA oder -CSRA bedeutet; X O, S oder NRC bedeutet; und n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, wobei RA und RC dieselbe Bedeutung wie oben haben;

R&sub3; eine gerad- oder verzweigtkettige C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe bedeutet; und

R&sub4;

bedeutet, worin RG und RH, jeweils unabhängig voneinander, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder eine ggf. substituierte Phenylgruppe bedeuten; A und B, jeweils unabhängig voneinander, S oder O bedeuten; und Z eine gerad- oder verzweigtkettige C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe bedeutet.

2. Benzopyranderivat nach Anspruch 1, worin R&sub1; -CN, -NO&sub2;, -OCF&sub3; oder -SO&sub2;NRCRD bedeutet, worin RC und RD, jeweils unabhängig voneinander, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe bedeuten;

R&sub2;

worin n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist,

bedeutet; und

R&sub4;

bedeutet, worin RG und RH, jeweils unabhängig voneinander, eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe bedeuten und Z dieselbe Bedeutung hat wie in Anspruch 1 definiert.

3. Benzopyranderivat nach Anspruch 1, worin R&sub1; -CN, -NO&sub2; oder -OCF&sub3; bedeutet, R&sub2;

bedeutet und R&sub4;

bedeutet.

4. Benzopyranderivat nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:

2-Dimethoxymethyl-2-methyl-4-(2'-oxo-1'-pyrrolidinyl)-6-nitro- 2H-1-benzopyran;

2-Dimethoxymethyl-2-methyl-4-(2'-oxo-1'-pyrrolidinyl)-6-cyan- 2H-1-benzopyran;

2-Dimethoxymethyl-2-methyl-4-(2'-oxo-1'-pyrrolidinyl)-6-trifluormethoxy-2H-1-benzopyran;

2-(2"-(1",3"-Dioxolan))-2-methyl-4-(2'-oxo-1'-pyrrolidinyl)- 6-nitro-2H-1-benzopyran;

2-(2"-(1",3"-Dioxolan))-2-methyl-4-(2'-oxo-1'-pyrrolidinyl)- 6-cyan-2H-1-benzopyran; und

2-(2"-(1",3"-Dioxolan))-2-methyl-4-(2'-oxo-1'-pyrrolidinyl)- 6-trifluormethoxy-2H-1-benzopyran.

5. Verfahren zur Herstellung eines Benzopyranderivats der Formel (I) das die Schritte umfaßt:

(a) Umsetzen einer Epoxyverbindung der Formel (II) mit einer nucleophilen Verbindung in Gegenwart einer ersten basischen Verbindung zu einem Alkoholderivat der Formel (III); und

(b) Dehydratisieren des Alkoholderivats der Formel (III) in Gegenwart einer zweiten basischen Verbindung zum abschließenden Benzopyranderivat der Formel (I)

worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; dieselbe Bedeutung wie in Anspruch 1 haben.

6. Verfahren zur Herstellung eines Benzopyranderivats der Formel (I-a) oder (I-b), das die Schritte umfaßt:

(a) Transacetalisieren eines Alkoholderivats der Formel (III-a) durch Umsetzen mit einem Alkohol der Formel (VIII) oder einem Diol oder Mercaptoalkohol der Formel (IX); und

(b) Dehydratisieren der in obigem Schritt (a) erhaltenen Verbindung in Gegenwart einer Base:

worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, A, B und Z dieselbe Bedeutung haben wie in Anspruch 1 definiert; und R' C&sub2;&submin;&sub6;-Alkyl oder ggf. substituiertes Phenyl bedeutet.

7. Verfahren zur Herstellung eines Benzopyranderivats der Formel (I') oder (I"), das die Schritte umfaßt:

(a) Umsetzen eines Alkoholderivats der Formel (III) mit einer ein chirales Kohlenstoffatom enthaltenden organischen Säure in Gegenwart eines Kondensationsmittels oder eines Katalysators zu einem Esterderivat der Formel (X);

(b) Spalten des Esterderivats der Formel (X) in seine Diastereomere;

(c) Hydrolysieren eines jeden so aufgespaltenen Diastereomers zu einem Alkoholderivat der Formel (III') bzw. (III") ; und

(d) Dehydratisieren der jeweiligen Alkoholderivate der Formeln (III') und (III") in Gegenwart einer Base:

worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; dieselbe Bedeutung haben wie in Anspruch 1 definiert.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung, die die Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff enthält.