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BRPI0809088A2 - Pirimidodiazepinas substituídas úteis como inibidoras de plk1 - Google Patents

Pirimidodiazepinas substituídas úteis como inibidoras de plk1 Download PDF

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BRPI0809088A2
BRPI0809088A2 BRPI0809088-2A BRPI0809088A BRPI0809088A2 BR PI0809088 A2 BRPI0809088 A2 BR PI0809088A2 BR PI0809088 A BRPI0809088 A BR PI0809088A BR PI0809088 A2 BRPI0809088 A2 BR PI0809088A2
Authority
BR
Brazil
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methyl
mol
tetrahydro
diazepin
cyclopentyl
Prior art date
Application number
BRPI0809088-2A
Other languages
English (en)
Inventor
Jianping Cai
Shaoqing Chen
Xin-Jie Chu
Kang Le
Kin-Chun Thomas Luk
Peter Michael Wovkulich
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39415299&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0809088(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of BRPI0809088A2 publication Critical patent/BRPI0809088A2/pt

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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PIRIMIDODl· AZEPINAS SUBSTITUÍDAS ÚTEIS COMO INIBIDORAS DE PLK1
PLK1 é um membro da família cinase do tipo Polo. As cinases tipo Polo são altamente preservadoras da levedura para seres humanos e 5 desempenham uma variedade de papéis na transição da fase de G2/M e na passagem através da fase mitótica do ciclo da célula. Quatro cinases do tipo Polo, PLK1, PLK2 (Snk), PLK3 (Fnk), e PLK4 têm sido identificadas em seres humanos. Essas proteínas compartilham consideráveis homologias pelos seus domínios de cinase, em caixas de "Polo" de C-terminal. Usando anti10 corpos neutralizantes, oligos antissenso, e proteína negativa dominante, a PLK1 mostrou ser essential para mitose de células culturadas in vitro. Além do mais, a infrarregulagem de PLK1 parece ter efeitos diferenciais no tumor versus células "normais" nessa ablação de catástrofe mitótica induzida de PLK1 e eventual morte da célula em células tumorais, mas o G2 prende em 15 células "normais". Uma explicação plausível é que as células tumorais são defeituosas nos controles do ponto de verificação e incapazes de prender e, dessa maneira, sofrem a catástrofe mitótica. Os papéis de PLK2, PLK3, e PLK4 permanecem indefiníveis.
A expressão de PLK1 é restrita aos tecidos proliferativos. A su20 permanifestação de PLK1 foi detectada em tumores sólidos de várias origens (mama, pulmão, cólon, estomago, ovário, músculo liso e esôfago) e Iinfomas de não Hodgkin. Além do mais a PLK1 tem atividade de transformação; a expressão constitutiva de PLK1 em células NIH3T3 causa a formação de focus oncogênicos, crescimento de células transformadas em A25 gar semissólido e forma tumores em camundongos pelados. Dessa maneira, bloquear a atividade da cinase PLK1 por um inibidor de molécula pequena representa uma nova abordagem para alvejar a mitose e pode ser claramente diferenciada de outros agentes alvejantes de mitose no mercado tais como tampões de tubulina.
Outras terapias, que envolvem a ruptura da formação e degra
dação do microtúbulo, através do uso de taxanos e alcalóides vinca, tornaram-se meios bem-sucedidos de tratar o câncer. Algumas células cancerosas são capazes de desviar o efeito de interrupção do ciclo da célula G2/M de taxanos e alcalóides vinca. A inibição de PLK1 provê um meio de alvejar essas células que são capazes de evitar a interrupção do ciclo da célula G2/M de taxanos e alcalóides vinca.
De acordo com um primeiro aspecto da invenção, é provido um inibidor de PLK1 composto de fórmula I:
R7
\ O
R2
(D
em que R1 é um membro selecionado do grupo consistindo em
R10
R8
O
R8
R11
R10
R8
, e
em que
R2 é um membro selecionado do grupo consistindo em C1-C5 alquila, alila, arila, benzila, heteroarila, vinila, heterociclila de cadeia linear ou ramificada, C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída por um ou mais grupos C1-C3 alquila, e C1-C3alcoxiC1-C3alquila;
R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e metila; ou
R2 e um de R3 e R4, junto com o carbono e nitrogênio aos quais eles estão ligados, formam um anel de cinco elementos;
R5 e R6 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, metila, etila, propila, hidroximetila, hidroxietila, ciclopropila, cloro, flúor, bromo, e iodo; ou
R5 e R6, junto com o carbono ao qual eles são ligados, formam ciclopropila ou ciclobutila; ou
R4 e R6, junto com os carbonos aos quais eles são ligados, formam um anel de cinco elementos; ou R3 e R5, junto com os carbonos aos quais eles são ligados, for
mam um anel de cinco elementos; ou
R2 é um de R5 e R6, junto com o carbono e nitrogênio aos quais eles são ligados, formam um anel de seis elementos;
R7 é um membro selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, metila, e etila;
Y é um membro selecionado do grupo consistindo em hidroxila, diC1-C3alquilamino, um anel heterocíclico de seis elementos contendo um ou dois heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N e O, e NHR9;
R8 e R11 são independentemente selecionados do grupo con
sistindo em hidrogênio, halogênio, metila, e metóxi;
R9 é um membro selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, piperidinila, N-benzila piperidinila, N-C1-C4alquila piperidinila, arila, heteroarila, C1-C4 alquila, tetra-hidropiranila, imidazolil-C1-C4alquila, amino, e diC1 -C3alquilaminoC1-C4alquila;
R10 é um membro selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, e benzilóxi; e X é um membro selecionado do grupo consistindo em -C(O)NHe -NHC(O)-;
e sais dos mesmos farmaceuticamene aceitáveis.
Em outro aspecto, a invenção é dirigida aos compostos de Fórmula I em que R7 é metila, e as variáveis R1 a R6 e R8 a R11 são como estabelecido acima.
Em outro aspecto, a invenção é dirigida aos compostos de Fórmula I em que R2 é ciclobutila, ciclo-pentila ou ciclo-hexila, R7 é metila, e R1, R3 a R6 e R8 a R11 são como estabelecido acima.
Em outro aspecto, a invenção é dirigida para os compostos de
Fórmula I em que R1 é
R2 é ciclo-pentil ou ciclo-hexila, R7 é metila, Y é NH-R9, R9 é 1- metil-piperidin-4-ila ou tetraigotairan-4-ila, e R3 a R6 e R8 são como estabelecido acima.
Em outro aspecto a invenção é dirigida para compostos de Fór
mula I em que R1 é
R2 é ciclo-pentila ou ciclo-hexila, R5 e R6 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, metila, e flúor, ou R5 e R6 junto com o carbono ao qual eles são ligados formam ciclopropila, R7 é metila, Y é NH-R9, R9 é 1-metil-piperidin-4-ila ou tetra-hidropiran-4-ila, e R3, R4, e R8 são como estabelecido acima.
Em outro aspecto a invenção é dirigida para compostos de Fórmula I em que R1 é R2 é ciclo-pentila, R5 e R6 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, metila, e flúor, ou R5 e R6 junto com o carbono ao qual eles são ligados formam ciclopropila, R7 é metila, Y é NH-R9, R9 é 1-metil-piperidin-4-ila, R3 e R4 são hidrogênio, e R8 é metila ou metóxi.
Em outro aspecto, a invenção é dirigida para compostos de Fórmula I em que R1 é
R2 é ciclo-pentila, um de R5 e R6 é hidrogênio e o outro é metila, R7 é metila, Y é NH-R9, R9 é 1-metil-piperidin-4-ila, R3 e R4 são hidrogênio, e R8 é metóxi.
Em outro aspecto, a invenção é dirigida para compostos de Fórmula I em que R1 é
R2 é ciclo-pentila, R5 e R6 são flúor, R7 é metila, Y é NH-R9, R9 é 1-metil-piperidin-4-ila, R3 e R4 são hidrogênio, e R8 é metóxi.
Em outro aspecto, a invenção é dirigida para compostos de
Fórmula I em que R1 é R2 é ciclo-pentila, R5 e R6 junto com o carbono ao qual eles são ligados formam ciclopropila, R7 é metila, Y é NH-R9, R9 é 1-metil-piperidin4-ila, R3 e R4 são hidrogênio, e R8 é metóxi.
Em outro aspecto, a invenção é dirigida para compostos de Fórmula I selecionados do grupo consistindo em:
(rac)-4-(9-ciclo-pentil-5,7-dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)benzamida;
7R-4-(9-ciclo-pentil-5,7-dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-(1 -metil-piperidin-4-il)benzamida;
7S-4-(9-ciclo-pentil-5,7-dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H
pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)
benzamida;
(rac)-4-(9-ciclo-pentil-5,7-dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H
pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)benzamida;
(rac)-N-(1-benzil-piperidin-4-il)-4-(9-ciclo-pentil-5,7-dimetil-6-oxo
6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxibenzamida;
4-(9-ciclo-pentil-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5- b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida;
(rac)-4-(9-ciclo-pentil-7-etil-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)benzamida;
(rac)-4-(9-ciclo-hexil-5,7-dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H
pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)
benzamida; 4-(9-ciclo-hexil-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-
b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)~benzamida;
4-(9-ciclobutil-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5- b][1 ^Idiazepin^-ilamino^N-ÍS-imidazol-l-il-propiO-S-metóxi-benzamida;
4-(9-ciclo-pentil-5,7,7-trimetÍl-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H
pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)benzamida;
4-(9-isopropil-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-
b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida;
4-(9-butil-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidrc>-5H-pirirnido[4,5-
b][1,43diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida;
4-(9-ciclo-pentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6I7,8,9-tetra-hidro-5H
pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida;
(rac)-4-(9-ciclobutil-5,7-dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H15 pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)benzamida;
4-[(9-ciclo-pentil-6,7,8,9-tetra-hidro-5-metil-6-oxoespiro[5H
pirimido[4,5-b][1,4]diazepina-7,1'-ciclopropan]-2-il)amino]-3-metóxi-N-(1-
metil-4-piperidinila)benzamida;
4-(9-ciclo-pentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H
pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)benzamida;
(rac)-3-metóxi-4-[5-metil-9-(2-metil-ciclo-pentila)-6-oxo-6,7,8,9- tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino]-N-(1-metil-piperidin-4- il)-benzamida;
4-[(9-ciclo-pentil-6,7,8,9-tetra-hidro-5-metil-6-oxoespiro[5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepina-7,1 '-ciclopropan]-2-il)amino]-3-metil-N-( 1 -metil4-piperidinila)benzamida;
4-[(9-ciclo-pentil-6,7,8,9-tetra-hidro-5-metil-6-oxoespiro[5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepina-7,1'-ciclopropan]-2-il)amino]-N-(1-metil-4- piperidinila)benzamida;
4-[(9-ciclo-pentil-6,7,8,9-tetra-hidro-5-metil-6-oxoespiro[5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepina-7,1 '-ciclopropan]-2-il)amino]-N-(tetra-hidropiran4-il)benzamida;
(rac)-4-(9-alil-5,7-dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)5 benzamida; e
4-(9-ciclo-pentil-7,7-diflúor-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H
pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)
benzamida.
"Alquila" denota um hidrocarboneto alifático saturado de cadeia 10 linear, ramificada ou cíclica. Alquila inclui alquila inferior, isto é, um grupo C1-C6 alquila e inclui metila, etila, propila, isopropila, butila, f-butila, 2-butila, pentila, hexila, e similares. Grupos alquila inferior preferidos são C1-C4 alquila, e os grupos alquila inferior mais preferidos são C1-C3 alquila. Exemplos de grupos cicloalquila são porções tendo 3 a 10, preferivelmente 3 a 7 15 átomos de carbono incluindo grupos ciclopropila, ciclo-pentila e ciclo-hexila.
"Arila" significa um radical monovalente, monocíclico ou bicíclico, radical heterocíclico ou carbocíclico aromático, preferivelmente um sistema de anel aromático de 6 a 10 elementos. Grupos arila preferidos incluem, mas não estão limitados a, fenila, naftila, tolila, xilila, tienila, furila, indolila, pirrolila, piridinila, óxi-piridínila, pirazinila, oxazolila, tiaxolila, quinolinila, pirimidinila, imidazol e tetrazolila. Os grupos arila podem ser, opcionalmente, mono-, diou tri- substituídos por, por exemplo, alquila inferior, cicloalquila, por exemplo, ciclopropila, trialo- alquila inferior, por exemplo, trifluorometila, hidroxila, alcóxi, especialmente alcóxi inferior, mono ou di-hidroxil-alcóxi substituído, acetamido, metoxiacetamido, dimetilaminoacetamido, halogênio, por exemplo, flúor, cloro, ou bromo, derivados de anilina, derivados de amida dos derivados de anilina e metanossulfonila. Quando dois ou mais substituintes estão presentes em um anel de arila ou heteroarila eles podem também estar presentes na forma de um anel fundido. Tais anéis fundidos incluem, mas não são limitados a, 3,4-metilenodioxifenila e 3,4-etilenodioxifenila.
"Heteroátomo" significa um átomo selecionado de N, O e S, a menos que seja de outra maneira especificado. "Heterociclila" significa um grupo que tem quatro a seis átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo.
"Alcóxi ou alcóxi inferior" refere-se a qualquer um dos grupos alquila inferior acima, ligados a um átomo de oxigênio. Grupos alcóxi inferior 5 típicos incluem metóxi, etóxi, isopropóxi ou propóxi, butilóxi, ciclopropil metóxi, e similares.
"Sal farmaceuticamente aceitável" refere-se aos sais de adição de ácido convencionais ou sais de adição de base que conservam a eficácia e as propriedades biológicas dos compostos da presente invenção e são 10 formados de ácidos orgânicos ou inorgânicos, ou de bases orgânicas ou inorgânicas, não-tóxicos apropriados. A amostra de sais de adição de ácido inclui aqueles derivados de ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodrídico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido fosfórico e ácido nítrico, e aqueles derivados de ácidos orgânicos tais como á15 cido p-toluenossulfônico, ácido salicílico, ácido metanossulfônico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido triflúor acético e similares. Amostras de sais de adição de base incluem aqueles derivados de amônio, potássio, sódio e hidróxidos de amônio quaternário, tais como, por exemplo, hidróxido de tetrametilamônio. A modi20 ficação química de um composto farmacêutico (isto é, fármaco) em um sal é uma técnica bem-conhecida dos químicos farmacêuticos para obter estabilidade física e química melhorada, higroscopicidade, fluidificação e solubilidade dos compostos.
"Farmaceuticamente aceitável," tais como veículo, excipiente farmaceuticamente aceitável, etc., significa farmacologicamente aceitável e substancialmente não-tóxico para o indivíduo para o qual o composto particular é administrado.
"Substituído," como em arila ou heteroarila substituída, significa que a substituição pode ocorrer em uma ou mais posições e, a menos que seja de outra maneira indicado, que os substituintes em cada sítio de substituição são independentemente selecionados a partir de opções especificadas. "Quantidade terapeuticamente eficaz ou quantidade eficaz" significa uma quantidade de pelo mens um composto designado que significativamente inibe a proliferação e/ou previne a diferenciação de uma célula de tumor de ser humano, incluindo linhas de células de tumor de ser humano.
5 Os compostos da presente invenção são úteis no tratamento ou
controle de distúrbios proliferativos da célula, particularmente distúrbios oncológicos. Esses compostos e formulações contendo os ditos compostos podem ser úteis no tratamento ou controle de tumores sólidos, tais como, por exemplo, tumores de mama, cólon, pulmão e próstata e outras doenças oncológicas tais como Iinfomas de não Hodgkin.
Os compostos de fórmula I, como também seus sais, têm pelo menos um átomo de carbono assimétrico e dessa maneira podem estar presentes como misturas de estereoisômeros diferentes. Os vários isômeros podem ser isolados através de métodos de separação conhecidos, por exemplo, cromatografia.
Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com esta invenção significa uma quantidade de composto que é eficaz para prevenir, aliviar ou melhorar sintomas da doença ou prolongar a sobrevivência do indivíduo que está sendo tratado. A determinação de uma quantidade terapeuticamente eficaz está dentro da habilidade na técnica.
A quantidade terapeuticamente eficaz ou dosagem de um composto de acordo com esta invenção pode variar dentro de amplos limites, e pode ser determinada de uma maneira conhecida na técnica. Tal dosagem será adapatada aos requisitos do indivíduo em cada caso particular, incluin25 do o(s) composto(s) específico(s) que está(ao) sendo administrado(s), a via de administração, a condição que está sendo tratada, como também o paciente que está sendo tratado. Em geral, no caso de administração oral ou parenteral para seres humanos adultos pesando aproximadamente 70 Kg, uma dosagem diária de cerca de 10 mg a cerca de 10,000 mg, preferivel30 mente de cerca de 200 mg a cerca de 1,000 mg, deverá ser apropriada, embora o limite superior pode ser excedido quando indicado. A dosagem diária pode ser administrada como uma dose única ou em doses divididas, ou por administração parenteral ela pode ser dada como uma ou mais injeções de bolus ou como uma infusão contínua.
Preparações farmacêuticas úteis na prática da invenção, isto é, compreendendo os compostos da invenção, podem ser administradas inter5 namente, tais como oralmente (por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura e mol, soluções, emulsões ou suspensões), nasalmene (por exemplo, na forma de sprays nasais) ou retalmente (por exemplo, na forma de supositórios). Entretanto, a administração pode também ser efetuada parenteralmente, tal como intra10 muscular ou intravenosamente (por exemplo, na forma de soluções de injeção). Além do mais, a administração pode ser efetuada topicamente (por exemplo, na forma de unguentos, cremes ou óleos).
Os compostos de fórmula (I) e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser processados com adjuvantes farmaceutica15 mente inertes, inorgânicos ou orgânicos para a produção de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura. Lactose, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, celulose microcristalina, amido de milho ou derivados dos mesmos, talco, ácido esteárico ou seus sais, etc. podem ser usados, por exemplo, como tais adjuvantes 20 para comprimidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura.
Adjuvantes apropriados para cápsulas de gelatina mol são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, substâncias semissólidas e polióis líquidos, etc. Adjuvantes apropriados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose etc. Ad25 juvantes apropriados para soluções de injeção são, por exemplo, água, alcoóis, polióis, glicerol, óleos vegetais, etc. Adjuvantes apropriados para supositórios são, por exemplo, oleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semissólidos ou líquidos, etc. Adjuvantes apropriados para preparações tópicas são glicerídeos, glicrídeos semissintéticos e sintéticos, óleos 30 hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, alcoóis graxos líquidos, esteróis, polietileno glicóis e derivados de celulose.
Além do mais, as preparações farmacêuticas podem conter conservantes, solubilizantes, substâncias de aumento da viscosidade, estabilizadores, agentes umidificantes, emulsificantes, adoçantes, corantes, flavorizantes, sais para variar a pressão osmótica, tampões, agentes mascaradores ou antioxidantes. Eles podem também conter outras substâncias tera
são dados no esquema 1. Resumidamente, o processo envolve a formação de 4-substituído-2-cloro-5-nitropirimidina (IV) pelo acoplamento de um éster de ácido beta-amino substituído (III) com 2,4-dicloro-5-nitropirimidina, que é 10 depois reduzido para o derivado de amino correspondente (V) usando condições de redução padrão para a conversão de um grupo nitro para uma amina, tal como pó de ferro em ácido acético, cloreto de estanho (II) em ácido acético ou hidrogênio em um catalisador suportado, tal como paládio ou níquel de Raney1 e depois ciclizado para a pirimidodiazepinona (VI) na pre15 sença ou ausência de catalisadores de ácido tais como ácido acético ou ácidos minerais, tais como ácido clorídrico ou sulfúrico. A pirimidodiazepinona
(VI) é depois alquilatada com reagentes de alquilação padrão tais como haIetos de alquila na presença de uma base, para formar pirimidodiazepinona
(VII). A reação das aminas substituídas com pirimidodiazepinonas (VII) provê os compostos de fórmula I. A modificação adicional do grupo R1 em I pode
ser realizada para prover derivados de fórmula I adicionais.
A) Preparação de pirimidodiazepinonas Esquema 1
pêuticas.
Métodos gerais para a preparação de compostos de Fórmula I
O R6
NO, 0'E
R2 R4
R2 R4
(H)
(III)
(IV) B) Preparação de intermediários de éster de ácido beta-amino Os intermediários de éster de ácido beta-amino (III) que não es
tão comercialmente disponíveis, ou não foram ainda previamente descritos na literatura, foram preparados por métodos anteriormente descritos que estão esboçados abaixo.
Método 1: adição de amina para derivados de acrilato.
Adaptado do método de Biggs et al.
Esquema 2
R2
(III)
Método 2: aminação redutiva de ésteres de ácido de beta-amino. Esquema 3
H7N" ^ R3 aOente de HN ^R3 R4 redução 02 R4
R2
(III)
Método 3: aminação redutiva de ésteres de beta-ceto. Esquema 4
Or6
0^R3
NH7
ι £
R2
agente de redução
°R6
e.o^j.R5
HN R3
1
R2
(Iii)
Método 4: alfa alquilação de ésteres de ácido beta-amino. Esquema 5
0 .. R6
I
O' vT■” x
HN
I
0
*-0AI‘r5
\ R3 R4
base
R2
I Iir»
"tIkP
R2
(III)
Método 5: arilação de ésteres de ácido beta-amino usando iodetos de arila na presença de cobre.
Esquema 6
9 R6
X
R2
R6
E,nXi,R5 (iodeto de arila) E^ ,JlvI^RS
H2N R3
Cul
Htjl R3 R2
(III)
Método 6: redução de ésteres de aminoácido alfa-ciano. Esquema 7
O R6 E.0Xj,R5
N'
U R6
Al-RB
HN
I
R2
(III)
Método 7: reação de benzotriazol-1-metanaminas com nucleófilos Esquema 8
R2 Nn
HN
I
R2
(III)
Nos exemplos descritos, as temperaturas são indicadas em
graus C. Para dados espectrais de massa, os valores são dados como o MH+/Z íon obtido no modo positivo, medido em electrospray em um espec5 trômetro de massa Micromass Platform II. A menos que indicado de outra maneira, as reaçãos foram geralmente rodadas sob uma atmosfera inerte (argônio ou nitrogênio). A menos que indicado de outra maneira, as separações cromatográficas foram realizadas usando sílica-gel, misturas de solventes, onde indicado são providas como proporção de volumes. Separações 10 quirais foram realizadas usando cromatografia de fluido supercrítica (Berger Instrument Multi-gram II) usando uma coluna de 3.0 x 25 cm Daicel Chiralpak OD1 depurando com dióxido de carbono mais solvente modificaador (indicado entre parênteses).
Preparação de intermediários:
Ésteres de ácido beta-amino (III)
Método 1
Metil éster de ácido 3-Ciclo-pentilamino-propanoico
ch), 72,299 g (0,84 mol) de acrilato de metila (AIdrich) e 250 ml de metanol 20 foi aquecida em refluxo sob uma atmosfera de argônio por 14 horas, depois ca 200 ml de solvente foi destilada em pressão atmosférica. O resíduo foi destilado sob vácuo (12 mm Hg, pb 112-114 graus) para dar 77,616 g (64%) de metil éster de ácido 3-ciclo-pentilamino-propanoico. metil éster de ácido (rac)-3-Ciclo-pentilamino-2-metil-propanoico
O
Uma mistura de 59,605 g (0,70 mol) de ciclo-pentilamina (AldriO
HN' ν'ϋ
Uma mistura de 42,575 g (0,50 mol) de ciclo-pentilamina (Aldrich), 60,072 g (0,60 mol) de metacrilato de metila (AIdrich) e 250 ml de metanol foi aquecida em refluxo sob uma atmosfera de argônio por 29 horas, depois ca 250 ml de solvente foram destilados a pressão atmosférica. O resíduo foi destilado sob vácuo (11 mm Hg, pb 114-116 graus) para dar 76,570 g (82%) de metil éster de ácido (rac)-3-ciclo-pentilamino-2-metil-propanoico.
metil éster de ácido (rac)-3-Ciclobutilamino-2-metil-propanoico
o
HN ~
Uma solução de 10,72 g (0,10 mol) de ciclobutilamina, 12,01 g (0,12 mol) de metacrilato de metila e 50 ml de metanol foi aquecida a 90 10 graus por 20 horas em uma garrafa de pressão. Depois de resfriar, a mistura foi concentrada, depois destilada sob vácuo para dar 13,77 g de metil éster de ácido (rac)-3-ciclobutilamino-2-metil-propanoico como um óleo incolor, pb 70 - 75 graus a 0,5 mm Hg.
metil éster de ácido (Yac)-2-Metil-3-(3-metil-butilamino)-propanoico
Uma solução e 8,72 g (0,10 mol) de isoamilamina, 12,01 g (0,12
mol) de metacrilato de metila de 50 ml de metanol foi aquecida em refluxo sob uma atmosfera de argônio por 22 horas. Depois de resfriar, a mistura foi concentrada, depois destilada sob vácuo para dar 14,31 g de metil éster de ácido (rac)-2-metil-3-(3-metil-butilamino)-propanoico como um óleo incolor.
pb 73 - 75 graus, 2 mm Hg.
metil éster de ácido (rac)-2-Metil-3-(2-propenilamino)-propanoico O Uma solução de 11,42 g (0,20 mol) de alllamina, 24,03 g (0,24 mol) de metacrilato de metila e 100 ml de metanol em uma garrafa de pressão, foi aquecida a 90 graus por 43 horas. Depois de resfriar, a mistura foi concentrada, depois destilada sob vácuo para dar 24,55 g metil éster de áci5 do (rac)-2-metil-3-(2-propenilamino)-propanoico como um óleo incolor, pb 70 graus, 5 mm Hg.
(rac)-3-f( Ciclo-pentilamino)metindi-hidro-2(3H)-furanona
Uma mistura de 4,44 g (0,0521 mol) de ciclo-pentilamina e 5,12 g (0,0521 mol) de di-hidro-3-metileno-(3H)-furanona foi agitada à temperatura ambiente por 40 minutos e depois destilada sob vácuo para dar 8,41 g de (rac)-3-[(ciclo-pentilamino)metil]di-hidro-2(3H)-furanona, pb 120 a 128 graus, 0,3 mm Hg.
Método 2
etil éster de ácido 3-Ciclo-pentilamino-propanoico
o
A uma solução de 11,5 g (0,075 mol) de cloridrato de etil éster
de beta-alanina e 6,3 g (0,073 mol) de ciclo-pentanona em 200 ml de diclorometano, foram adicionados 6,5 g (0,082 mol) de acetato de sódio e 22,5 g (0,107 mol) de triacetoxiboroidreto de sódio. A mistura foi agitada 24 horas e depois resfriada pela adição de 200 ml de solução de bicarbonato de sódio 20 saturado. Depois de 20 minutos, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. As camadas de diclorometano combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio de anidroso, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para prover 12,0 g de etil éster de ácido 3-ciclo-pentilamino-propanoico, que foi usado sem purificação adicional.
etil éster de ácido (rac)-3-Ciclo-pentilamino-2-metil-propanoico
5
10
15
A uma solução de 1,5 g (0,010 mol) de etil éster de ácido (rac)-3- 20 amino-butanoico (90 % de grau técnico) e 0,93 ml (0,0105 mol) de ciclopentanona em 50 ml de diclorometano foram adicionados 1,8 g (0,022 mol) de acetato de sódio e 3,18 g (0,015 mol) de triacetoxiboroidreto de sódio. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e depois 50 ml de solução de bicarbonato de sódio a 10% foram adicionados. A camada aquo25 sa foi extraída duas vezes com 50 ml de diclorometano, e depois as camadas de diclorometano combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio
A uma mistura de etil éster de cloridrato de acido (rac)-3-amino
2-metilpropanoico (preparada a partir de 3,09 g, 0,030 mol de ácido (rac)-3-
amino-2-metilpropanoico, cloreto de tionila e etanol) e 2,8 ml (0,0315 mol) de
ciclo-pentanona e 100 ml de diclorometano, foi adicionado 5,4 g (0,066 mol)
de acetato de sódio e 9,54 g (0,045 mol) de triacetoxiboroidreto de sódio. A
mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas e depois resfriada
pela adição de 50 ml de solução de bicarbonato de sódio a 10%. A camada
aquosa foi extraída duas vezes com 100 ml de diclorometano, e as camadas
de diclorometano combinadas secas sobre sulfato de magnésio anidroso,
filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificdo por
cromatografia de sílica-gel, depurado com diclorometano-metanol (100:0
95:5 gradiente) para dar 2,86 g de etil éster de ácido (rac)-3-ciclo
pentilamino-2-metil-propanoico.
etil éster de ácido (rac)-3-Ciclo-pentilamino-butanoico
i O anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, depurado com metanol diclorometano (100:0 - 95:5 gradiente) para dar 1,0 g de etil éster de ácido (rac)-3-ciclopentilamino-butanoico como um óleo incolor.
etil éster acido (rac)-3-Ciclo-hexilamino-2-metil-propanoico
o
A uma solução de 3,84 g (0,0229 mol) de cloridrato de etil éster de ácido (rac)-3-amino-2-metil-propanoico, 2,25 g (0,0229 mol) de ciclohexanona (AIdrich) em 100 ml de diclorometano foram adicionaos 2,25 g (0,0275 mol) de acetato de sódio anidroso e 7,66 g (0,03435 mol) de triace10 toxiboroidreto de sódio (Aldrich). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 3 horas e depois resfriada pela adição de 50 ml de solução de bicarbonato de sódio saturado aquoso e 50 ml de água. Depois de misturar completamente, as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com 100 ml de diclorometano. As camadas orgânicas foram Ia15 vadas com 100 ml de salmoura, combinadas, secas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas e concentradas. Purificação do resíduo por cromatografia de sílica-gel, depuração com metanol diclorometano (95:5-90:10) deu
4,4 g de etil éster de sal de ácido acético de ácido (rac)-3-ciclo-hexilamino-2- metil-propanoico e 1,33 g de etil éster de ácido (rac)-3-ciclo-hexil-amino-2- metil-propanoico.
etil éster de ácido 3-Cicobutilamino-propanoico
o
<!>
A uma solução de 10,4 g (0,067 mol) de cloridrato de etil éster de beta-alanina e 5,0 g (0,071 mol) de ciclobutanona em 200 ml de diclorometano foram adicionados 6,1 g (0,074 mol) de acetato de sódio, e 21,5 g (0,101 mol) de triacetoxiboroidreto de sódio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas e depois resfriada pela adição de 200 ml de bicarbonato de sódio aquoso. Depois de 20 minutos, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com duas vezes com 50 ml de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas secas sobre sulfato de 5 magnésio anidroso, filtradas e concentradas. Purificação do resíduo por cromatografia de sílica-gel, depuração com acetato de etil hexanos (20:80) deu 2,1 g de etil éster de ácido 3-ciclobutilamino-propanoico. etil éster de ácido (rac)-2-Metil-3-(tetraiqotairan-4-ilamino)-propanoico
O
A uma solução de 4,904 g (0,020 mol) de etil éster trifluoroacetato de ácido (rac)-3-amino-2-metil-propanoico em 100 ml de diclorometano foi adicionado 2,0 g (0,02 mol) de tetra-hidro-4H-piran-4-ona, 3,28 g (0,040 mol) de acetato de sódio e 6,70 g (0,030 mol) triacetoxiboroidreto de sódio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas e depois 100 ml de solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado (100 ml) foi adicionado. Depois de agitar por outros 30 minutos, as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com 100 ml de diclorometano. As camadas orgânicas foram lavadas com 100 ml de salmoura, combinadas, secas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas, e concentradas. O resíduo foi destilado sob vácuo para dar 2,05 g de etil éster de ácido (rac)-2-metil-3- (tetra-hidro-piran-4-ilamino)-propanoico como um óleo incolor, pb 135 °C, 8 mm Hg.
etil éster de ácido (rac)-3-(2-Metil-ciclo-pentilamino)-propanoico
A uma solução de 9,2 g (0,060 mol) de sal HCI de etil éster de ácido 3-amino-propanoico e 5,9 g (0,060 mol) de (rac)-2-metil-ciclo25 pentanona em 300 ml de diclorometano foram adicionados 10,8 g (0,132 mol) de acetato de sódio e 19,1 g (0,090 triacetoxiboroidreto de sódio (19,1g, 90 mmols). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e depois resfriada pela adição de 100 ml de solução de bicarbonato de sódio a 10%. A camada aquosa foi extraída duas vezes com 200 ml de diclorometano, e as camadas de diclorometano combinadas secas sobre sulfato de magnésio anidroso. A mistura foi filtrada, concentrada sob pressão reduzida, e destilada a 0,0015 mm Hg (pb 70 graus), para dar 9,8 g de etil éster de 5 ácido (rac)-3-(2-metil-ciclo-pentilamino)-propanoico.
etil éster de ácido (rac)-3-(3-Metil-ciclo-pentilamino Vpropanoico
o
A uma solução de 9,2 g (0,060 mol) de sal de HCI de etil éster de ácido 3-amino-propanoico e 5,9 g (0,060 mol) de (rac)-2-metil-ciclopentanona em 300 ml de diclorometano, foi adicionado 10,8 g (0,132 mol) de 10 acetato de sódio e 19,1 g (0,090 triacetoxiboroidreto de sódio (19,1g, 90 mmols). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e depois resfriada pela adição de 100 ml de solução de bicarbonato de sódio a 10%. A camada aquosa foi extraída duas vezes com 200 ml de diclorometano, e as camadas de diclorometano combinadas secas sobre sulfato de 15 magnésio anidroso. A mistura foi filtrada, concentrada sob pressão reduzida, e destilada a 0,0015 mm Hg (pb 75 graus), para dar 9,6 g de etil éster de ácido (rac)-3-(3-metil-ciclo-pentilamino)-propanoico. etil éster de ácido (racV3-(2.2-Dimetil-ciclo-pentilaminoVpropanoico
A uma solução de 13,8 g (0,090 mol) de sal de HCI de etil éster 20 de ácido 3-amino-propanoico e 10,0 g (0,090 moll) de 2,2-dimetil-ciclopentanona em 500 ml de diclorometano, foram adicionados 16,4 g (0,198 mol) de acetato de sódio e 28,6 g (0,135 mol) de triacetoxiboroidreto de sódio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e depois resfriada pela adição de 100 ml de solução de bicarbonato de sódio a 10%. 25 A camada aquosa foi extraída duas vezes com 300 ml de diclorometano, e as camadas de diclorometano combinadas secas sobre sulfato de magnésio anidroso. A mistura foi filtrada, concentrada sob pressão reduzida, e destilada a 0,0015 mm Hg (pb 75 graus), para dar 15,4 g de etil éster de ácido (rac)-3-(2,2-dimetil-ciclo-pentilamino)-propanoico.
Método 3
Etil éster de ácido (rac)-3-Ciclo-pentilamino-2-metil-butanoico
metil-3-oxo-butanoico e 40 ml de dicloroetano foi adicionado 1,37 g (0,016 mol) de ciclo-pentilamina. A mistura foi agitada por 1,5 hora, depois 4,63 g (0,020 mol) de triacetoxiboroidreto de sódio e 0,84 g (0,014 mol) de ácido acético foram adicionados. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por
24 horas e depois resfriada pela adição de 50 ml de bicarbonato de sódio aquoso saturado. Depois de 20 minutos, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com 30 ml de diclorometano. As 15 camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas, e concentradas para render o produto bruto como um óleo amarelo. Purificação do resíduo por cromatografia de sílica-gel, depuração com acetato de etil hexano (30:70) deram 1,5 g de etil éster de ácido (rac)-3- ciclo-pentilamino-2-metil-butanoíco.
etil éster de ácido (racV3-Ciclopropilamino-2-metilbutanoico
metil-3-oxobutanoico em 50 ml de dicloroetano foi adicionada 1,00 g (0,016 mol) de ciclopropilamina. A mistura foi agitada por 1,5 hora e depois 5,1 g (0,023 mol) de triacetoxiboroidreto de sódio e 0,96 g (0,016 mol) de ácido acético foram adicionados. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por
24 horas e depois resfriada pela adição de 50 ml de bicarbonato de sódio
A uma solução de 2,1 g (0,014 mol) de etil éster de ácido 2-
o
A uma solução de 2,3 g (0,016 mol) de etil éster de ácido 2- aquoso saturado. A mistura foi agitada por 20 minutos. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com 30 ml de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas e concentradas. Purificação do resíduo por cromatografia de sílica-gel, depuração com acetato de etil hexanos (30:70) deram 1,5 g de etil éster de ácido (rac)-3-ciclopropilamino-2-metil-butanoico. Ácido (rac)-2-Ciclo-pentilamino-ciclo-pentanocarboxílico. metil éster
A uma solução de resfriada por gelo de 13,36 g (0,066 mol) de ácido 2-ciclo-pentilamino-1-ciclo-pentenocarboxílico, metil éster (preparada a 10 partir de 10,0 g (0,116 mol) de ciclo-pentilamina e 18,46 g (0,122 mol) de metil éster de ácido 2-oxociclo-pentanocarboxílico em 200 ml de diclorometano, na presença de 38,9 g (0,174 mol) de triacetoxiboroidreto de sódio e 14,31 g (0,174 mol) de acetato de sódio) em 210 ml de acetonitrila e 110 ml de ácido acético foi adicionado 44,32 g (0,198 mol) de triacetoxiboroidreto de 15 sódio. Depois de 10 minutos, o banho de gelo foi removido e a mistura agitada à temperatura ambiente durante a noite. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo particionado entre acetato de etila e água contendo carbonato de sódio suficiente para fazer a mistura básica (ca pH 11). A camada de água foi extraída duas vezes com acetato de etila e as 20 camadas de acetato de etila combinadas lavadas sucessivamente com água, depois salmoura, secas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar 10,2 g de ácido (rac)-2-ciclopentilamino-ciclo-pentanocarboxílico, metil éster, que foi usado sem purificação adicional nas etapas subsequentes.
metil éster de ácido 3-Ciclo-pentilamino-2.2-dimetil-propanoico
O
HN ^
A uma solução de 21,98 g (0,167 mol) de metil éster de ácido 3- amino-2,2-dimetil-propanoico (do método 6) em 500 ml de diclorometano resfriado até 0 grau, foram adicionados 14,1 g (0,167 mol) de ciclopentanona, 16,0 g (0,181 mol) de acetato de sódio e 52,0 g (0,025 mol) de triacetoxiboroidreto de sódio. A mistura agitada à temperatura ambiente por 5 22 horas, e depois resfriada pela adição de 500 ml de solução de bicarbonato de sódio saturado. A mistura foi agitada por 1 hora e depois extraída duas vezes com 400 ml de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar 31,8 g de metil éster de ácido 3-ciclo-pentilamino10 2,2-dimetil-propanoico que foi usado sem purificação adicional.
Metil éster de ácido l-Ciclo-pentilaminometil-ciclopropanocarboxílico
ciclopropanocarboxílico foi preparado a partir de metil éster de ácido 1- aminometil-ciclopropanocarboxílico seguindo o método similar à preparação de metil éster de ácido 3-ciclo-pentilamino-2,2-dimetil-propanoico acima. Método 4
etil éster de ácido (rac)-2-Ciclo-pentilaminometil-butanoico
ciclo-pentilamino-propanoico, 0,842 g (0,00542 mol) de iodoetano e 15 ml de 20 tetra-hidrofurano seco, a -78 graus, foi adicionado 11,4 ml (0,0114 mol) de um 1M de solução de lítio bis(trimetilsilil)amida em hexanos durante 5 minutos. A mistura foi agitada por uma hora a -78 graus, depois o banho de resfriamento foi removido e a mistura agitada durante a noite à temperatura ambiente, e depois despejada sobre água de gelo contendo 5 ml de 1M de 25 solução de hidróxido de sódio. A mistura foi extraída com éter, e o extrato de éter lavado com salmoura, seco sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrado
o
Metil éster de ácido ciclo-pentilamínometil
A uma mistura de 1,0 g (0,0054 mol) de etil éster de ácido 3- e concentrado sob pressão reduzida para dar 0,5125 g de etil éster de ácido (rac)-2-ciclo-pentilaminometil-butanoico, que foi usado sem purificação adicional nas etapas subsequentes.
Etil éster de ácido (rac)-2-Ciclo-pentilaminometil-pentanoico
o
A uma mistura de 2,0 g (0,0108 mol) de etil éster de ácido 3-
ciclo-pentilamino-propanoico e 10 ml de tetra-hidrofurano anidroso, a -78 graus, foram aidicionados 24,0 ml (0,0236 mol) de bi(trimetilsilil)amida de lítio. A mistura foi agitada por 1 hora e depois uma solução de 2,0 g (0,0119 mol) de iodopropano em 2,0 ml de tetra-hidrofurano foi lentamente adiciona10 da. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas e depois resfriada pela adição de água. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e depois extraída três vezes com 50 ml de acetato de etila. Os extratos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar 1,2 g de etil éster de ácido (rac)-2- 15 ciclo-pentilaminometil-pentanoico, que foi usada sem purificação adicional nas etapas subseqüentes.
Método 5
etil éster de ácido (rac)-2-Metil-3-fenilamino-propanoico
o
A uma solução de 4,904 g (0,020 mol) de trifluoroacetato de etil 20 éster de ácido (rac)-3-amino-2-metil-propanoico em 30 ml de dimetilsulfóxido foram adicionados 4,08 g (0,020 mol) de iodobenzeno, 0,46 g (0,004 mol) de L-prolina, 0,38 g (0,002 mol) de íodeto de cobre (I) e 19,57 g (0,060 mol) de carbonato de césio. O argônio foi borbulhado através de uma solução por 15 minutos. A mistura foi depois aquecida a 80 graus por 16 horas. Depois de 25 resfriar, a mistura foi particionada entre acetato de etila (2 X 300 ml) e água (3 X 300 ml). As camadas orgânicas foram lavadas com 300 ml de salmoura, combinadas, secas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas, e concentradas. Purificação do resíduo por cromatografia de sílica, depurando com diclorometano-hexanos (80:20) e depois o diclorometano deu 1,70 g de etil
um vaso de hidrogenação de 500 ml e lavada três vezes com 40 ml de metanol. Depois, 180 ml de metanol e 25,0 g (0,177 mol) de etil éster de ácido
2-ciano-2-metilpropanoico foram adicionados e a mistura agitada em um hidrogenador Paar sob uma atmosfera de hidrogênio 50 psi por 24 horas. A mistura foi filtrada através de Celite, lavando o envoltório do filtro com meta15 nol, e depois concentrado sob pressão reduzida para dar 21,98 g de metil éster de ácido 3-amino-2,2-dimetil-propanoico, que foi usado sem purificação adicional.
metil éster de ácido 1-Aminometil-ciclopropanocarboxílico
preparado por hidrogenação de etil éster de ácido 1-cianociclopropanocarboxílico, pelo método similar ao da preparação de metil éster de ácido 3-amino-2,2-dimetil-propanoico, acima.
Método 7
etil éster de ácido 3-Ciclo-pentilamino-2.2-diflúor-propanoico
éster de ácido (rac)-2-metil-3-fenilamino-propiônico como um óleo incolor que escureceu em estagnação.
Método 6
metil éster de 3-Amino-2.2-dimetil-propanoico
o
Uma mistura de 10 g de níquel Raney 2800 foi transferida para
O
Metil éster de ácido 1-aminometil-ciclopropanocarboxílico foi
Etapa a A uma mistura de 2,4 g (0,02 mol) de benzotriazol e 1,98 ml (0,02 mol) de ciclo-pentilamina em 100 ml de éter foi adicionado em gotas
1,5 ml (0,02 mol) de 37% formaldeído aquoso. A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 6 horas. A solução foi seca sobre cloreto de 5 cálcio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O sólido foi lavado com hexano e seco para dar benzotriazol-1-ilmetil-ciclo-pentil-amina como um sólido branco.
Etapa b
A uma suspensão de 4,3 g (0,066 de g átomo) de pó de zinco em 40 ml de tetra-hidrofurano foi adicionado 4,1 ml (0,032 mol) de clorotrimetilsilano. Depois de agitar por 10 minutos, 6,6 g (0,032 mol) de etil bromodifluoroacetato foi adcionado em gotas à temperatura ambiente. Depois de minutos, a solução de 7,0 g (0,032 mol) de benzotriazol-1-ilmetil-ciclopentil-amina em tetra-hidrofurano foi adicionado em gotas. A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas e depois resfriada pela adição de carbonato de sódio aquoso saturado. A mistura foi filtrada através de Celite. O filtrado foi extraído duas vezes com éter. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi destilado sob vácuo para dar 2,77 g de etil éster de ácido 3-ciclo-pentilamino-2,2-diflúor-propanoico como um óleo incolor.
pb 75-82 graus a 10 mm Hg.
Os Exemplos a seguir servem para ilustratrar a presente invenção em mais detalhes. Entretanto, eles não se destinam a limitar seu escopo 25 de nenhuma maneira. Onde o algarismo romano I é usado em combinação com um algarismo arábico, por exemplo, 1-1, ele se refere aos compostos listados na na Tabela 1. Algarismos romanos maiores do que I em combinação com um algarismo arábico denota compostos intermediários, e voltam a se referir às fórmulas de intermediários em geral nos esquemas exibidos 30 acima. Por exemplo, o composto designado como IV-1 no Exemplo 1 é o primeiro exemplo de um composto intermediário correspondendo à fórmula geral IV no esquemal acima. Exemplo 1
ácido_(rac)-4-(9-Ciclo-pentil-5,7-dimetil-6-oxo-6.7.8.9-tetra-hidro-5H
pirimidoí4.5-b1f1,41diazepin-2-il amino)-3-metóxi-benzoico (1-1)
Etapa a
Uma solução de 1,99 g (0,010 mol) de etil éster de ácido (rac)-3-
ciclo-pentilamino-2-metil-propanoico em 25 ml de água foi adicionada em gotas a uma solução de 1,94 g (0,010 mol) de 2,4-dicloro-5-nitro-pirimidina em 25 ml de etil éter. A 0 grau, 2,0 g (0,020 mol) de bicarbonato de potássio foram adicionadas. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. 10 As camadas foram depois separadas, e a camada aquosa extraída duas vezes com 30 ml de éter. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia de sílica-gel, depuração com acetato de etil hexanos (100:0 - 80:20) deu 3,0 g de etil éster de ácido (rac)-3-[(2- 15 cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-ciclo-pentil-amino]-butanoico (IV-1)
Etapa b
A uma solução de 1,07 g (0,030 mol) de etil éster de ácido (rac)
3-[(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-ciclo-pentil-amino]-butanoico em 20 ml de ácido acético foi adicionado 1,0 g (0,018 de g-átomo) de pó de ferro. A mis20 tura foi aquecida até 80 graus por 2 horas e depois filtrada enquanto quente. 50 ml de água e 50 ml de acetato de etila foram adicionados e a mistura foi agitada por 10 minutos e depois filtrada. As camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com hidróxido de amônio e água, seca sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 25 Purificação por cromatografia de sílica-gel, depurando com diclorometanometanol (100:0 - 96:4) deu 0,584 g de (rac)-2-cloro-9-ciclo-pentÍI-7-metil
5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VM) como um sólido branco. Etapa c
A uma mistura de 0,056 g (0,0002 mol) de (rac)-2-cloro-9-ciclopentil-7-metil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona, 0,5 ml de Ν,Ν-dimetilacetamida e 0,018 ml (0,0003 mol) de iodometano foi adicionado 5 0,012 g (0,0003 mol) de 60% de hidreto de sódio em óleo a 0 grau. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora, depois 10 ml de água foi adicionado. O precipitado coletado por filtragem para dar 0,049 g de (rac)-2- cloro-9-ciclo-pentil-5,7-dÍmetil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin6-ona (VII-1) como um sólido amarelo.
Etapa d
Uma mistura de 0,030 g (0,0001 mol) de (rac)-2-cloro-9-ciclopentil-5,7-dimetil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona, 0,017 g (0,0001 mol) de ácido 4-amino-3-metóxi-benzoico, 0,5 ml de etanol, 2 ml de água, e 2 gotas de ácido clorídrico foi aquecida até 100 graus durante a
15 noite. Mediante refrigeração, um precipitado formado foi coletado por filtragem para dar 0,028 g de ácido (rac)-4-(9-ciclo-pentil-5,7-dimetil-6-oxo
6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-il amino)-3-metóxibenzoico (1-1) como um sólido esbranquiçado.
Exemplo 2
20 (rac)-4-(9-Ciclo-pentil-5.7-dimetil-6-oxo-6.7.8.9-tetra-hidro-5H-pirimidof4,5- b1í1.41diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-i0-benzamida (I-2)
Uma mistura de 0,042 g (0,0001 mol) de ácido (rac)-4-(9-ciclopentil-5,7-dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-il amino)-3-metóxi-benzoico (1-1), 0,042 g (0,00011 mol) de óxido de 1- 25 [bis(dimetilamino)metileno]-1 H-1,2,3-triazol[4,5-b]piridinio-3-hexafluorofosfato, 0,026 ml (0,00015 mol) de etildi-isopropil amina e 1,0 ml de dimetilformamida foi agitada por 5 minutos e depois 0,017 g (0,00015 mol) de 4-amino-1-metilpiperidina foi adicionado. A mistura foi agitada por 3 horas, depois diluída com 10 ml de água mais 2 ml de bicarbonato de sódio saturado e depois extraída 3 vezes com 10 ml de acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio anidroso, fil5 trados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel de fase reversa C18, depurado com um gradiente de acetonitrila-água (20:80 - 100:0) para dar 0,038 g de (rac)-4-(9-ciclopentil-5,7-dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2- ilamino)-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida (1-2) como um sólido 10 branco.
Exemplo 3
ácido_(rac)-4-(9-Ciclo-pentil-5.7-dimetil-6-oxo-6.7.8.9-tetra-hidro-5H
pirimidoí4,5-b1H .41diazepin-2-il amino)-3-metóxi-benzoico (1-1)
Etapa a
15 Sob uma atmosfera de argônio, uma solução de 26,86 g (0,145
mol) de metil éster de ácido (rac)-3-ciclo-pentilamino-2-metil-propanoico em 25 ml de acetato de etila foi adicionada durante 5 minutos a uma uma mistura resfriada (5 graus) e agitada de 28,13 g (0,145 mol) de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina, 48,72 g (0,58 mol) de bicarbonato de sódio e 300 ml de acetato 20 de etila. O banho de resfriamento foi removido e a mistura agitada por 17 horas à temperatura ambiente. Carvão ativado foi adicionado e depois de agitar brevemente, a mistura foi filtrada através de um envoltório de Celite, lavando o filtro com acetato de etila. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar 50,37 g de metil éster de ácido (rac)-3-[(2-cloro-5-nitro25 pirimidin-4-il)-ciclo-pentil-amino]-2-metil-propanoico (IV-1) como um óleo espesso, que continha uma pequena porção de um regioisômero. Esse material foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional.
Etapa b Uma mistura de 40,64 g (0,119 mol) de metil éster de ácido (rac)-3-[(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-ciclo-pentil-amino]-2-metil-propanoico (IV-1) em 1500 ml de acetato de etila e 14 g de paládio a 5% em catalisador de carbono, foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio até a absorção do 5 hidrogênio estar completa. A mistura foi filtrada através de um envoltório de Celite, lavando o filtro com diclorometano. A concentração sob pressão reduzida deu 35,2 g de metil éster de ácido (rac)-3-[(5-amino-2-cloro-pirimidin
4-il)-ciclo-pentil-amino]-2-metil-propanoico (V-1), que também continha uma pequena quantidade de (rac-)-2-cloro-9-ciclo-pentil-7-metil-5,7,8,9-tetrahidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona. Esse material foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional.
Etapa c
Uma mistura de 1500 ml de etanol, 25 ml de ácido acético e 35,2 g de metil éster de (rac)-3-[(5-amino-2-cloro-pirimidin-4-il)-ciclo-pentil-amino]15 2-metil-propanoico (V-1) preparada na etapa anterior foi aquecida em refluxo durante a noite, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em diclorometano e lavado sucessivamente com solução de bicarbonato de sódio a 10%, e depois água e seca sobre sulfato de sódio anidroso. A mistura foi filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida para 20 dar 31 g do produto bruto. A trituração do resíduo com éter, proveu 20,7 g de (rac)-2-cloro-9-ciclo-pentil-7-metil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5- b][1,4]diazepin-6-ona (VI-1).
Etapa d
A uma solução de 46,72 g (0,166 mol) de (rac)-2-cloro-9-ciclo25 pentil-7-metil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona em 1000 ml de dimetilformamida foram adicionadas 81,32 g (0,25 mol) de carbonato de césio, seguido por 70,88 g (0,499 mol) de iodeto de metila. Depois de agitar quatro horas, a mistura foi filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em acetato de etila e lavado quatro vezes 30 com água, uma vez com salmoura e seco sobre sulfato de sódio anidroso. A mistura foi filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida para dar 45 g de (rac)-2-cloro-9-ciclo-pentil-5,7-dimetil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5- b][1,4]diazepin-6-ona (VII-1). Esse material foi usado nas etapas subseqüentes sem purificação adicional.
Etapa e
Uma mistura de 4,105 g (0,0139 mol) (rac)-2-cloro-9-ciclo-pentil5 5,7-dÍmetil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-1), 2,794 g (0,0167 mol) de ácido 4-amino-3-metoxibenzoico (AIdrich) e 300 ml de ácido etanol-água-clorídrico (20:80:1) foi aquecida em refluxo por 18 horas, depois resfriada e concentrada sob pressão reduzida para dar 6,980 g de (rac)
2-cloro-9-ciclo-pentil-5,7-dimetil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5- b][1,4]diazepin-6-ona bruto (1-1) que foi usado sem purificação adicional nas etapas subsequentes.
Exemplo 4
7R-4-(9-Ciclo-pentil-5,7-dimetil-6-oxo-6.7,8.9-tetra-hidro-5H-pirimidor4.5- b1f1.41diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida (l-2a) e 7S-4-(9-ciclo-pentil-5.7-dimetil-6-oxo-6.7,8.9-tetra-hidro-5H-pirimidof4.5- blf1.41diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida (l-2b)
A uma mistura de 6,980 g de (rac)-2-cloro-9-ciclo-pentil-5,7- dimetil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona bruto (1-1), do exemplo 3, e 100 ml de dimetilformamida foram adicionadas 9,239 g (0,021 20 mol) de hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino) fosfônio, seguido por ca 7,764 ml (0,0557 mol) de trietilamina. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de argônio por 15 minutos, depois 2,385 g (0,0209 mol) de 4-amino-1-metilpiperidina em 1 ml dimetilformamida foi adicionado. Depois de 3 horas, a mistura foi absorvida em acetato de etila e lavada suces25 sivamente com solução de carbonato de sódio a 0,5M, água e depois salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidroso. A mistura foi filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida para dar 7,12 g de material bruto. Purificação por cromatografia em sílica-gel, depurando com hidróxido de diclorometano-metanol-amônio (92:8:0.3) deu 5,2054 g de (rac)-4-(9-ciclo-pentil5,7-dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2- ilamino)-3-metóxi-N-(1 -metil-piperidin-4-il)-benzamida (1-2).
de 3,0 x 25 cm Daicel Chiralpak OD1 depurando com dióxido de carbono + 30% de modificador (metanol-isopropilamina (998:2)), taxa de fluxo = 70 ml/min., para dar 2,054 g de 7R-4-(9-ciclo-pentil-5,7-dimetil-6-oxo-6,7,8,9- tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-(1-metilpiperidin-4-il)-benzamida (l-2a) e 2,360 g de 7S-4-(9-ciclo-pentil-5,7-dimetil10 6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxiN-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida (l-2b).
Exemplo 5
ácido_(rac)-4-(9-Ciclo-pentil-5.8-dimetil-6-oxo-6.7.8.9-tetra-hidro-5H
pirimidof4.5-b1f1.4ldiazepin-2-ilamino)-3-metóxi-benzoico (I-3)
ciclo-pentilamino-butanoico em 25 ml de água foi adicionada em gotas a uma solução de 0,97 g (0,005 mol) de 2,4-dicloro-5-nitro-pirimidina em 25 ml de etil éter. A 0 grau, 1,0 g (0,010 mol) de bicarbonato de potássio foi adicio20 nado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. As camadas foram depois separadas, e a camada aquosa extraída duas vezes com 30 ml de éter. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Purificação por cromatograafia de sílica-gel, depurando com acetato de etil-hexanos 25 (100:0 - 80:20) deu 1,0 g de etil éster de ácido (rac)-3-[(2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)-ciclo-pentil-amino]-butanoico (IV-3)
A separação de enantiômeros foi realizada usando uma coluna
Etapa a
Uma solução de 1,0 g (0,005 mol) de etil éster de ácido (rac)-3-
Etapa b
A uma solução de 1,07 g (0,030 mol) de etil éster de ácido (rac)3-[(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-ciclo-pentil-amino]-butanoico em 20 ml de ácido acético foi adicionado 1,0 g (0,018 de átomo g-) de pó de ferro. A mistura foi aquecida até 80 graus por 2 horas e depois filtrada enquanto quente. 50 ml de água e 50 ml de acetato de etila foram adicionados e a mistura foi 5 agitada por 10 minutos e depois filtrada. As camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com hidróxido de amônio e água, seca sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia de sílica-gel, depurando com diclorometanometanol (100:0 - 96:4) deu 0,45 g de (rac)-2-cloro-9-ciclo-pentil-8-metil10 5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VI-3) como um sólido branco.
Etapa c
A uma mistura de 0,28 g (0,001 mol) de (rac)-2-cloro-9-ciclopentil-8-metil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona, 2 ml de 15 Ν,Ν-dimetilacetamida e 0,093 ml (0,0015 mol) de iodometano a 0 grau foi adicionada 0,06 g (0,0015 mol) de 60% de hidreto de sódio em óleo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora, depois 10 ml de água foi adicionado. O precipitado coletado por filtragm para dar 0,278 g de (rac)-2- cloro-9-ciclo-pentil-5,8-dimetil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin20 6-ona (VII-3) como um sólido amarelo.
Etapa d
Uma mistura de 0,059 g (0,0002 mol) de (rac)-2-cloro-9-ciclopentil-5,8-dimetil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-3), 0,033 g (0,0002 mol) de ácido 4-amino-3-metóxi-benzoico, 0,5 ml de etanol, 25 2 ml de água, e 2 gotas de ácido clorídrico foi aquecida até 100 graus durante a noite. Mediante resfriamento, um precipitado formado que foi coletado por filtragem para dar o ácido 0,062 g de (rac)-4-(9-ciclo-pentil-5,8-dimetil-6- oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-il amino)-3-metóxibenzoico (1-3) como um sólido esbranquiçado.
Exemplo 6
(racV4-(9-Ciclo-pentil-5.8-dimetil-6-oxo-6.7.8.9-tetra-hidro-5H-pirimidof4,5- bin .41diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-( 1 -metil-piperidin-4-ilVbenzamida (I-4) Uma mistura de 0,042 g (0,0001 mol) de ácido (rac)-4-(9-ciclo
pentil-5,8-dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-il amino)-3-metóxi-benzoico (I-3), 0,042 g (0,00011 mol) de óxido 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazol[4,5-b]piridinium-3- hexafluorofosfato, 0,026 ml (0,00015 mol) de etildi-isopropil amina e 1,0 ml de dimetilformamida foi agitada por 5 minutos e depois 0,017 g (0,00015 mol) de 4-amino-1-metil-piperidina foi adicionado. A mistura foi agitada por 3 horas, depois diluída com 10 ml de água mais 2 ml de bicarbonato de sódio saturado e depois extraída 3 vezes com 10 ml de acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel de fase reversa C18, depurando com um gradiente de acetonitrila-água (20:80 - 100:0) para dar 0,044 g de (rac)-4-(9-ciclo-pentil-5,8-dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5- b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-( 1 -metil-piperidin-4-il)-benzamida (1-4) como um sólido branco.
Exemplo 7
ácido_(rac)-4-(9-Ciclo-pentil-5,7-dimetil-6-oxo-6.7.8.9-tetra-hidro-5H
pirimidor4,5-b1H .4]diazepin-2-ilaminoVbenzoico (1-5)
pentil-5,7-dimetil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona, 0,014 g (0,0001 mol) de ácido 4-aminobenzoico, 0,3 ml de etanol, 0,8 ml de água, e 1 gota de ácido clorídrico foi aquecida a 100 graus durante a noite. Medi
20
Uma mistura de 0,03 g (0,0001 mol) de (rac)-2-cloro-9-cicloante resfriamento, um precipitado formado foi coletado por filtragem para dar 0,062 g de ácido (rac)-4-(9-ciclo-pentil-5,7-dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-il amino)- benzoico (1-5) como um sólido esbranquiçado.
5 Exemplo 8
(rac)-4-(9-Ciclo-pentil-5.7-dimetil-6-oxo-6.7,8.9-tetra-hidro-5H-pirimidof4.5- blfl .4ldiazepin-2-ilamino)-N-(1 -metil-piperidin-4-il)-benzamida (I-6)
Uma mistura de 0,02 g (0,00005 mol) de ácido (rac)-4-(9-ciclopentil-5,7-dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-il 10 amino)- benzoico (I-5), 0,023 g (0,00006 mol) de óxido de 1- [bis(dimetilamino)rnetileno]-1H-1,2,3-triazol[4,5-b]piridinium-3- hexafluorofosfato, 0,018 ml (0,0001 mol) de etildi-isopropil amina e 1,0 ml de dimetilformamida foi agitada por 5 minutos e depois 0,0085 g (0,000075 mol) de 4-amino-1-metil-piperidina foi adicionado. A mistura foi agitada por 3 ho15 ras, depois diluída com 10 ml de água mais 2 ml de bicarbonato de sódio saturado, e depois extraída 3 vezes com 10 ml de acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel de fase reversa C18, depurando 20 com um gradiente de acetonitrila-água (20:80 - 100:0) para dar 0,015 g de (rac)-4-(9-ciclo-pentil-5,7-dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5- b][1,4]diazepin-2-ilamino)-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida (1-6) como um sólido branco.
Exemplo 9
ácido_(rac)-4-(9-Ciclo-pentil-5.7-dimetil-6-oxo-6,7.8.9-tetra-hidro-5H
pirimidor4.5-b1f1.41diazepin-2-ilamino)-3-metil-benzoico (1-7) Uma mistura de 0,03 g (0,0001 mol) de (rac)-2-cloro-9-ciclopentil-5,7-dimetil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimÍdo[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona, 0,015 g (0,0001 mol) de ácido 4-amino-3-metilbenzoico, 0,3 ml de etanol, 0,8 ml de água, e 1 gota de ácido clorídrico foi aquecida até 100 graus durante a noite.
5 Mediante resfriamento, um precipitado formado que foi coletado por filtragem para dar 0,020 g de ácido (rac)-4-(9-ciclo-pentil-5,7-dimetil-6-oxo-6,7,8,9- tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-il amino)-3-metil-benzoico (1-7) com um sólido esbranquiçado.
Exemplo 10
(rac)-4-(9-Ciclo-pentil-5.7-dimetil-6-oxo-6.7.8.9-tetra-hidro-5H-pirimidor4,5- blH .41diazepin-2-ilamino)-3-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida (I-8)
Uma mistura de 0,02 g (0,00005 mol) de ácido (rac)-4-(9-ciclopentil-5,7-dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-il amino)-3-metil- benzoico (I-7), 0,023 g (0,00006 mol) de óxido 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio-3-
hexafluorofosfato, 0,018 ml (0,0001 mol) de etildi-isopropil amina e 1,0 ml de dimetilformamida foi agitada por 5 minutos e depois 0,0085 g (0,000075 mol) de 4-amino-1-metil-piperidina foi adicionada. A mistura foi agitada por 3 horas, depois diluída com 10 ml de água mais 2 ml de bicarbonato de sódio 20 saturado e depois extraída 3 vezes com 10 ml de acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel de fase reversa C18, depurado com um gradiente de acetonitrila-água (20:80 - 100:0) para dar 0,009 g de (rac)-4-(9-ciclo-pentil-5,7-dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5- b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metil-N-(1 -metil-piperidin-4-il)-benzamida (I-8) como um sólido branco.
5 Exemplo 11
(rac)-N-(1-Benzil-piperidin-4-il)-4-(9-ciclo-pentil-5.7-dimetil-6-oxo-6.7.8.9- tetra-hidro-5H-pirimidor4.5-blH.41diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-benzamida (I9)
Uma mistura de 0,021 g (0,00005 mol) de ácido (rac)-4-(9-ciclo10 pentil-5,7-dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-il amino)-3-metóxi- benzoico (I-3), 0,023 g (0,00006 mol) de óxido de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazol[4,5-b]piridinÍo-3-hexafluorofosfato, 0,018 ml (0,0001 mol) de etildi-isopropil amina e 1,0 ml de dimetilformamida foi agitada por 5 minutos e depois 0,015 g (0,000075 mol) de 4-amino-1- 15 benzil-piperidina foi adicionado. A mistura foi agitada por 3 horas, depois diuída com 10 ml de água mais 2 ml de bicarbonato de sódio saturado e depois extraída 3 vezes com 10 ml de acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por 20 cromatografia de sílica-gel de fase reversa C18, depurado com um gradiente de acetonitrila-água (20:80 - 100:0) para dar 0,015 g de (rac)-4-(9-ciclopentil-5,7-dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2- ilamino)-3-metóxi-N-(1-benzil-piperidin-4-il)-benzamida (I-9) como um sólido branco.
Exemplo 12
ácido_4-(9-Ciclo-pentil-5-metil-6-oxo-6.7.8.9-tetra-hidro-5H-pirimidof4.5-
blfl .41diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-benzoico (1-10) Etapa a
Uma solução de 1,85 g (0,01 mol) de etil éster de ácido 3-ciclopentilamino-propanoico em 30 ml de água foi adicionada em gotas a uma solução de 1,94 g (0,01 mol) de 2,4-dicloro-5-nitro-pirimidina em 30 ml de etil 5 éter. A 0 grau, 2,0 g (0,020 mol) de bicarbonato de potássio foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. As camadas foram depois separadas, e a camada aquosa extraída duas vezes com 30 ml de éter. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Purificação 10 por cromatografia de sílica-gel, depurando com hexanos-acetato de etila (100:0 - 80:20) deu 3,05 g de etil éster de ácido 3-[(2-cloro-5-nitro-pirimidin
4-il)-ciclo-pentil-amino]-propanoico (IV-10)
Etapa b
A uma solução de 0,356 g (0,001 mol) de etil éster de ácido 3- 15 [(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-ciclo-pentil-amino]-propanoico (IV-10) em 5 ml de etanol Fo adicionado 0,562 g (0,0025 mol) de di-hidrato de cloro estanoso e 0,1 ml de ácido clorídrico. A mistura foi aquecida a 60 graus por 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em 20 ml de água e extraído três vezes com 20 ml de acetato de etila. As camadas 20 orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia de sílica-gel, depurando com diclorometano-metanol (100:0 - 95:5) deu 0.174 g de 2-cloro-9-ciclo-pentil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5- b][1,4]diazepin-6-ona (VI-10) como um sólido branco.
Etapa c
A uma mistura de 0,13 g (0,0005 mol) de 2-cloro-9-ciclo-pentil
5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VI-10), 1 ml de N,Ndimetilacetamida e 0,047 ml (0,00075 mol) de iodometano a 0 grau foi adicionado 0,03 g (0,00075 mol) de 60% de hidreto de sódio em óleo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora, depois 20 ml de água foi adicionado. O precipitado foi coletado por filtragem para dar 0,135 g de 2-cloro9-ciclo-pentil-5-metil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-10) como um sólido amarelo.
5-metil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-10), 0,096 g (0,00058 mol) de ácido 4-amino-3-metóxi-benzoico, 1 ml de etanol, 3 ml de
água, e 2 gotas de ácido clorídrico foi aquecida a 100 graus durante a noite. Mediante resfriamento, um precipitado formado foi coletado por filtragem para dar 0,14 g de ácido 4-(9-ciclo-pentil-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-il amino)-3-metóxi-benzoico (1-10) como um sólido esbranquiçado.
Exemolo 13
4-(9-Ciclo-pentil-5-metil-6-oxo-6.7.8.9-tetra-hidro-5H-pirimidor4.5-
blfl ^Idiazepin^-ilaminoVS-metóxi-N-d-metil-pjperidin^-iD-benzamida (1-11)
5-metil-6-oxo-6,7)8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-il amino)20 3-metóxi-benzoico (1-10), 0,156 g (0,00041 mol) de óxido de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio-3- hexafluorofosfato, 0,178 ml (0,00102 mol) de etildi-isopropil amina e 2,0 ml de dimetilformamida foi agitada por 5 minutos e depois 0,046 g (0,00041 mol) de 4-amino-1-metil-piperidina foi adicionado. A mistura foi agitada por 3 25 horas, depois diluída com 10 ml de água mais 2 ml de bicarbonato de sódio saturado e depois extraída 3 vezes com 10 ml de acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de mag
Etapa d
Uma mistura de 0,135 g (0,00048 mol) de 2-cloro-9-ciclo-pentil
Uma mistura de 0,140 g (0,00034 mol) de ácido 4-(9-ciclo-pentilnésio anidroso, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel de fase reversa, depurado com um gradiente de acetonitrila-água (20:80 - 100:0) para dar 0,130 g de 4-(9-ciclopentil-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2- 5 ilamino)-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida (1-11) como um sólido branco.
Exemplo 14
ácido_(racV4-(9-Ciclo-pentil-7-etil-5-metil-6-oxo-6.7.8.9-tetra-hidro-5H
pirimidof4.5-biri .41diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-benzoico (1-12)
Etaoa a
Uma solução de 1,07 g (0,005 mol) de etil éster de ácido (rac)-2- ciclo-pentilaminometil-butanoico em 25 ml de água foi adicionada em gotas a uma solução de 0,97 g (0,005 mol) de 2,4-dicloro-5-nitro-pirimidina em 25 ml de éter de etila. A 0 grau, 1,0 g (0,010 mol) de bicarbonato de potássio foi 15 adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. As camadas foram depois separadas, e a camada aquosa extraída duas vezes com 30 ml de éter. As camadas orgânicas cobinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia de sílica-gel, depurando com hexanos-acetato 20 de etila (100:0 - 80:20) deu 1,3 g de etil éster de ácido (rac)-2-{[(2-cloro-5- nitro-pirimidin-4-il)-ciclo-pentil-amino]-metíl}-butanoico (IV-12).
Etapa b
A uma solução de 0,37 g (0,001 mol) de etil éster de ácido (rac)2-{[(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-ciclo-pentil-amino]-metil}-butanoico em 5 ml de etanol foi adicionado 0,562 g (0,0025 mol) de di-hidrato de cloro estanoso e 0,1 ml de ácido clorídrico. A mistura foi aquecida até 60 graus por 2 horas.
O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em 20 ml de água e extraído três vezes com 20 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia de sílica-gel, depurando com diclorometano-metanol (100:0 - 95:5) deu 0,155 g de (rac)-2-cloro-9-ciclo-pentil-7-etil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5- b][1,4]diazepin-6-ona (VI-12) como um sólido branco.
Etapa c
A uma mistura de 0,06 g (0,0002 mol) de (rac)-2-cloro-9-ciclopentil-7-etil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona, 1 ml de Ν,Ν-dimetilacetamida e 0,019 ml (0,0003 mol) de iodometano a 0 grau foi 10 adicionado 0,012 g (0,0003 mol) de 60% de hidreto de sódio em óleo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora, depois 10 ml de água foi adicionado. O precipitado foi coletado por filtragem para dar 0,058 g de (rac)2-cloro-9-ciclo-pentil-7-etil-5-metil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-]
[1,4]diazepin-6-ona (VII-12) como um sólido amarelo.
Etapa d
Uma mistura de 0,058 g (0,00019 mol) de (rac)-2-cloro-9-ciclopentil-7-etil-5-metil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII12), 0,038 g (0,00023 mol) de ácido 4-amino-3-metóxi-benzoico, 0,5 ml de etanol, 2 ml de água, e 2 gotas de ácido clorídrico foi aquecida até 100 graus 20 durante a noite. Mediante resfriamento, um precipitado formado foi coletado por filtragem para dar 0,046 g de ácido (rac)-4-(9-ciclo-pentil-7-etil-5-metil-6- oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-il amino)-3-metóxibenzoico (1-12) como um sólido esbranquiçado.
Exemplo 15
(rac)-4-(9-Ciclo-pentil-7-etil-5-metil-6-oxo-6.7.8.9-tetra-hidro-5H-pirimidof4,5- bir 1.41diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-( 1 -metil-piperidin-4-il)-benzamida (1-13)
Uma mistura de 0,044 g (0,0001 mol) de ácido (rac)-4-(9-ciclopentil-7-etil-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin2-il amino)-3-metóxi-benzoico (1-12), 0,045 g (0,00012 mol) de óxido de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio-3- hexafluorofosfato, 0,052 ml (0,0003 mol) de etildi-isopropil amina e 1 ml de dimetilformamida foi agitada por 5 minutos e depois 0,017 g (0,00015 mol) de 4-amino-1-metil-piperidina foi adicionado. A mistura foi agitada por 3 horas, depois diluída com 10 ml de água mais 2 ml de bicarbonato de sódio saturado e depois extraída 3 vezes com 10 ml de acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel de fase reversa C18, depurado com um gradiente de acetonitrila-água (20:80 - 100:0) para dar 0,038 g de (rac)-4-(9-ciclo-pentil-7-etil-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pÍrimido[4,5- b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida (1-13) como um sólido branco.
Exemplo 16
ácido_(rac)-4-(9-Ciclo-pentil-5.7-dietil-6-oxo-6.7,8.9-tetra-hidro-5H
pirimidor4,5-bin.41diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-benzoico (1-14)
pentil-7-etil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VI-12), 1 ml de Ν,Ν-dimetilacetamida e 0,018 ml (0,000225 mol) de iodoetano a 0 grau foi adicionado 0,009 g (0,000225 mol) de 60% de hidreto de sódio em óleo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora, depois 10 ml de água 25 foi adicionado. O precipitado foi coletado por filtragem para dar 0.042 g of (rac)-2-cloro-9-ciclo-pentil-5,7-dietil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5- ][1,4]diazepin-6-ona (VII-14) como um sólido amarelo.
Etapa a
20
A uma mistura de 0,045 g (0,00015 mol) de (rac)-2-cloro-9-ciclo
Etapa b Uma mistura de 0,042 g (0,00013 mol) de (rac)-2-cloro-9-ciclopentil-7-etil-5-etil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII14), 0,026 g (0,00016 mol) de ácido 4-amino-3-metóxi-benzoico, 0,5 ml de etanol, 2 ml de água, e 2 gotas de ácido clorídrico foi aquecida a 100 graus 5 durante a noite. Mediante resfriamento, um precipitado formado foi coletado por filtragem para dar 0,037 g de ácido (rac)-4-(9-ciclo-pentil-5,7-dietil-6-oxo
6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-il-amino)-3-metóxibenzoico (1-14) como um sólido esbranquiçado.
Exemplo 17
(racM-(9-Ciclo-pentil-5.7-dietil-6-oxo-6.7.8.9-tetra-hidro-5H-pirimidor4,5-
biri.41diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-i0-benzamida (1-15)
Uma mistura de 0,037 g (0,00008 mol) de ácido (rac)-4-(9-ciclopentil-7-etil-5-etil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-il amino)-3-metóxi-benzoico (1-14), 0,037 g (0,00012 mol) de óxido de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio-3-
hexafluorofosfato, 0,042 ml (0,00024 mol) de etildi-isopropil amina e 1 ml de dimetilformamida foi agitada por 5 minutos, e depois 0,014 g (0,00012 mol) de 4-amino-1-metil-piperidina foi adicionada. A mistura foi agitada por 3 horas, depois diluída com 10 ml de água mais 2 ml de bicarbonato de sódio 20 saturado e depois extraída 3 vezes com 10 ml de acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel de fase reversa, depurado com um gradiente de acetonitrila-água (20:80 - 100:0) para dar 0,038 g de (rac)-4-(9- 25 ciclo-pentil-5,7-dietil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin2-ilamino)-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida (1-15) como um sólido branco. Exemplo 18
ácido (rac)-4-(9-Ciclo-pentil-5-metil-6-oxo-7-propil-6.7.8.9-tetra-hidro-5Hpirimidof4.5-b1f1.41diazepin-2-ilaminoV3-metóxi-benzoico (1-16)
Etapa a
5 Uma solução de 1,14 g (0,005 mol) de etil éster de ácido (rac)-2-
ciclo-pentilaminometil-pentanoico em 25 ml de água foi adicionada em gotas a uma solução de 0,97 g (0,005 mol) de 2,4-dicloro-5-nitro-pirimidina em 25 ml de etil éter. A 0 grau, 1,0 g (0,010 mol) de bicarbonato de potássio foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. As ca10 madas foram depois separadas, e a camada aquosa extraída duas vezes com 30 ml de éter. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia de sílica-gel, depurando com hexanos-acetato de etila (100:0 - 80:20) deu 1,4 g de etil éster ácido (rac)-2-{[(2-cloro-5-nitro15 pirimidin-4-il)-ciclo-pentil-amino]-metil}-pentanoico (IV-16).
Etapa b
A uma solução de 0,384 g (0,001 mol) de etil éster de ácido (rac)-2-{[(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-ciclo-pentil-amino]-metil}-pentanoico (IV-16) em 5 ml de etanol foi adicionado 0,562 g (0,0025 mol) de diidreto de 20 cloro estanoso e 0,1 ml de ácido corídrico. A mistura foi aquecida até 60 graus por 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em 20 ml de água e extraído três vezes com 20 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Purificação por 25 cromatografia de sílica-gel, depurando com diclorometano-metanol (100:0 95:5) deu 0,210 g de (rac)-2-cloro-9-ciclo-pentil-7-propil-5,7,8,9-tetra-hidropirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VI-16) como um sólido branco.
Etapa c A uma mistura de 0,210 g (0,00068 mol) de (rac)-2-cloro-9-ciclopentil-7-propil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VI-16), 2 ml de Ν,Ν-dimetilacetamida e 0,064 ml (0,001 mol) de iodometano a 0 grau foi adicionado 0,04 g (0,001 mol) de 60% de hidreto e sódio em óleo. A mis5 tura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora, depois 10 ml de água foi adicionado. O precipitado foi coletado por filtragem para dar 0,208 g de (rac)
2-cloro-9-ciclo-pentil-5-metil-7-propil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5- ][1,4]diazepin-6-ona (VII-16) como um sólido amarelo.
Etapa d
10 Uma mistura de 0,208 g (0,00065 mol) de (rac)-2-cloro-9-ciclo
pentil-5-metil-7-propil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-16), 0,13 g (0,00078 mol) de ácido 4-amino-3-metóxi-benzoico, 0,5 ml de etanol, 2 ml de água, e 2 gotas de ácido clorídrico foi aquecida a 100 graus durante a noite. Mediante resfriamento, um precipitado formado foi coletado 15 por filtragem para dar 0,205 g de ácido (rac)-4-(9-ciclo-pentil-5-metil-7-propil
6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxibenzoico (1-16) como um sólido esbranquiçado.
Exemplo 19
(rac)-4-(9-Ciclo-pentil-5-metil-6-oxo-7-propil-6.7.8.9-tetra-hidro-5H20 pirimidor4.5-blf1,41diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)benzamida (1-17)
Uma mistura de 0,200 g (0,00044 mol) de ácido (rac)-4-(9-ciclopentil-5-metil-7-propil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5- b][1,4]diazepin-2-il-amino)-3-metóxi-benzoico (1-16), 0,200 g (0,00053 mol) 25 de óxido de 1-[bis(dímetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio-3- hexafluorofosfato, 0,230 ml (0,0013 mol) de etildi-isopropil amina e 2 ml de dimetilformamida foi agitada por 5 minutos, e depois 0,075 g (0,00066 mol) de 4-amino-1-metil-piperidina foi adicionado. A mistura foi agitada por 3 horas, depois diluída com 10 ml de água mais 2 ml de bicarbonato de sódio saturado e depois extraída 3 vezes com 10 ml de acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de mag5 nésio anidroso, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel de fase reversa C18, depurado com um gradiente de acetonitrila-água (20:80 - 100:0) para dar 0,186 g de (rac)-4-(9-ciclo-pentil-5-metil-7-propil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)10 benzamida (1-17) como um sólido branco.
Exemplo 20
(rac)-4-(9-Ciclo-hexil-7-metil-6-oxo-6.7.8.9-tetra-hidro-5H-pirimidof4,5- b1f1.41diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida (1-18)
Etapa a
A uma mistura de 2,73 g (0,010 mol) de sal de ácido acético de
etil éster de ácido (rac)-3-ciclo-hexil-amino-2-metil-propanoico, 1,94 g (0,010 mol) de 2,4-dicloro-5-nitro-pirimidina, 50 ml de acetato de etila e 25 ml de água foi adicionado 3,0 g (0,030 mol) de bicarbonato de potássio. A mistura foi agitada por 3 horas, depois diluída com 50 ml de acetato de etila e 50 ml 20 de água. A camada aquosa foi extraída duas vezes com 100 ml de acetato de etila, e as camadas de acetato de etila foram lavadas com 100 ml de salmoura, combinadas, secas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, depurado com diclorometano-acetato de etila (95:5) para dar 25 2,27 g de etil éster de ácido (rac)-3-[(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-ciclo-hexilamino]-2-metil-propanoico (IV-18) como um óleo amarelo-pálido.
Etapa b A uma solução de 2,27 g (0,0061 mol) de etil éster de ácido (rac)-3-[(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-ciclo-hexil-amino]-2-metil-propanoico em 40 ml de ácido acético foi adicionado 2,0 g (0,0358 átomo g-) em pó de ferro. A mistura foi aquecida a 80 graus por 2 horas, e depois filtrada através de Celite enquanto ainda quente. O resíduo de filtro foi lavado com 100 ml de acetato de etila e o filtrado combinado foi lavado sucessivamente com 100 ml de água, 100 ml de 7,4 M de hidróxido de amônio, 50 ml de água e depois 100 ml de salmoura. As camadas aquosas foram lavadas novamente com 100 ml de acetato de etila e as camadas de acetato de etila combinadas secas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, depurado com acetato de etila - diclorometano (1:1), seguido pela cristalização de diclorometano-hexanos para dar 1,48 g de (rac)-2-cloro-9-ciclo-hexil7-metil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VI-18) como agulhas brancas.
Etapa c
A uma solução resfriada por gelo de 3,43 g (0,030 mol) de 4- amino-1-metilpiperidina, 4,58 g (0,045 mol) de trietilamina e 75 ml de tetrahidrofurano, foi adicionada uma solução de 6,44 g (0,0347 mol) de cloreto de 20 4-nitrobenzoíla em 25 ml de tetra-hidrofurano. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 6 horas, depois diluída com 50 ml de água e 100 ml de bicarbonato de sódio saturado. Depois de agitar por outros 30 minutos, a mistura foi extraída duas vezes com 200 ml de acetato de etila. As camadas de acetato de etila foram lavadas com 200 ml de água, 200 ml de salmoura, 25 combinadas, secas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar 4,34 g de N-(1-metil-piperidin-4-il)-4- nitro-benzamida como um pó esbranquiçado.
Uma solução de 4,34 g (0,0165 mol) de N-(1 -metil-piperidin-4-iI)4-nitro-benzamida, 0,50 g de 10% de paládio em um catalisador de carbono, 200 ml de etanol e 30 ml de tetra-hidrofurano foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 4 horas. A mistura foi depois filtrada através de Celite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de metanol - acetato de etila para dar 2,21 g de 4-amino-N-(1-metil-piperidin-4- il)-benzamida como cristais esbranquiçados.
Uma solução de 0,050 g (0,00017 mol) de (rac)-2-cloro-9-ciclohexil-7-metil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VI-18), 5 0,040 g (0,00017 mol) de 4-amino-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)benzamida, 0,050 g (0,00026 mol) de mono-hidrato de ácido ptoluenossulfônico e 4,0 ml de 2-propanol foi aquecida a 180 graus por 1,5 hora em um reator de micro-ondas. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia de fase reversa 10 C18, depurada com acetonitrila - água, contendo 0,075% de ácido trifluoroacético para dar 0,045 g de sal de ácido trifuoroacético (rac)-4-(9-ciclo-hexil
7-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3- metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida como um pó branco.
HRMS (ES+) m/z Calcd para C28H39N703 + H [(M+H)+]: 522.3187. Encontrado: 522.3188.
A uma suspensão de 0,045 g de sal de ácido trifuoroacético (rac)-4-(9-ciclo-hexil-7-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5- b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-(1 -metil-piperidin-4-il)-benzamida em tetra-hidrofurano foi adicionado 0,2 g de Carbonato de SiIicaBond (Siliciclo). 20 A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas, depois filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, depurado com diclorometano-metanol (100:0-75:25) para dar 0,020 g de (rac)-4-(9-ciclo-hexil-7-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)25 benzamida (1-18) como um pó branco. HRMS (ES+) m/z Calcd for C28H39N703 + H [(M+H)+]: 522.3187. Encontrado: 522.3187.
Exemplo 21
(racV4-(9-Ciclo-hexil-5,7-dimetil-6-oxo-6.7.8.9-tetra-hidro-5H-pirimidof4.5- blf 1.41diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-( 1 -metil-piperidin-4-il)-benzamida (1-19) Etapa a
A uma solução resfriada por gelo de 0,48 g (0,0016 mol) de (rac)-2-cloro-9-ciclo-hexil-7-metil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5- b][1,4]diazepin-6-ona (VI-18), 0,2 ml (0,0032 mol) de iodometano e 5 ml de 5 dimetilforrnamida, foi adicionado 0,13 g (0,0032 mol) de 60% de dispersão de óleo de hidreto de sódio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora, depois 100 ml de água foi adicionado, e a mistura foi extraída por duas vezes com 100 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas com 100 ml de salmoura, combinadas, secas sobre sulfato de mag10 nésio anidroso, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, depurado com diclorometanoacetato de etila (85:15), seguido por recristalização de diclorometano - hexanos para dar 0,41 g de (rac)-2-cloro-9-ciclo-hexil-5,7-dimetil-5,7,8,9-tetrahidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-19) como agulhas brancas.
Etapa b
Uma solução de 0,050 g (0,00016 mol) de (rac)-2-cloro-9-ciclohexil-5,7-dimetil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-19), 0,040 g (0,00016 mol) de 4-amino-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)benzamída, 0,050 g de mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico, 4,0 ml de 20 2-propanol foi aquecida até 200 graus por 1 hora em um reator de microondas. A mistura da reação foi purificada por cromatografia de fase reversa C18, depurada com acetonitrila - água contendo 0,075% de ácido trifluoracético para dar 0,066 g de sal de ácido trifuoroacético de (rac)-4-(9-ciclo-hexil
5,7-dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2- ilamino)-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida como um pó branco. A uma suspensão de 0,066 de sal de ácido trifuoroacético de (rac)-4-(9-ciclohexil-5,7-dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2- ilamino)-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida em tetra-hidrofurano foi adicionado 0,25 g de Carbonato de SiIicaBond (Siliciclo). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas, depois filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, 5 depurado com diclorometano-metanol (100:0-75:25) para dar 0,041 g de (rac)-4-(9-ciclo-hexil-5,7-dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5- b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida (1-19) como um pó branco. HRMS (ES+) m/z Calcd for C29H41N703 + H [(M+H)+]: 536.3344. Encontrado: 536.3343.
Exemplo 22
4-(9-Ciclo-hexil-5-metil-6-oxo-6.7.8.9-tetra-hidro-5H-pirimido[4.5-
b1í1.4ldiazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida (I-20)
Etapa a
Uma solução de 1,32 g (0,0058 mol) de terc-butil éster de ácido 15 4-cicoexilamino-propanoico em 5 ml de acetonitrila foi adicionado em gotas a uma mistura de 1,24 g (0,0064 mol) de 2,4-dicloro-5-nitro-pirimidina, 1,16 g (0,0116 mol) de bicarbonato de potássio e 20 ml de acetonitrila à temperatura ambiente durante 45 minutos. A mistura foi agitada por um adicional de 2 horas e depois diluída com 30 ml de acetato de etila. A mistura foi filtrada, 20 concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, depurada com hexanos-acetato de etila (100:0-90:10) para dar 1,53 g de terc-butil éster de ácido 3-[(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-ciclohexil-amino]-propanoico (IV-20).
Etapa b
Uma solução de 1,53g (0,004 mol) de terc-butil éster de ácido 3-
[(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-ciclo-hexil-amino]-propiônico (IV-20) em 20 ml de acetato de etila foi adicionada em porções durante 10 minutos a uma mistura de 2,69 g (0,012 mol) de di-hidrato de cloro estanoso, 12 ml de etanol e 0,5 ml de ácido clorídrico. A mistura foi agitada durante a noite e depois diluída com 30 ml de água e extraída com acetato de etila. O extrato de acetato de etila foi seco sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrado e concentrado 5 sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, depurado com diclorometano-metanol (100:0 - 92:8) para dar 0,47 g de 2- cloro-9-ciclo-hexil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VI20).
Etapa c
Uma mistura de 0,12 g (0,00042 mol) de 2-cloro-9-ciclo-hexil
5.7.8.9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VI-20), 0,469 g (0,00144 mol) de carbonato de césio, 0,135 g (0,00096 mol) de iodometano e 1 ml de dimetilformamida foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e depois diluída com 5 ml de água. A mistura foi agitada por 15 minutos e
o sólido foi coletado por filtragem para dar 2-cloro-9-ciclo-hexil-5-metil
5.7.8.9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-20) que foi usada sem purificação adicional.
Etapa d
Uma mistura do 2-cloro-9-ciclo-hexil-5-metil-5,7,8,9-tetra-hidro20 pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-20) obtida na etapa anterior, 1 ml de etanol, 1 ml de 3M de ácido clorídrico e 0,071 g (0,00042 mol) de ácido 4- amino-3-metoxibenzoico foi aquecida em um frasco lacrado a 100 graus por 3 horas. A mistura resfriada foi diluída com 2 ml de água, e o sólido coletado por filtragem até cinco 0,042 g de ácido 4-(9-ciclo-hexil-5-metil-6-oxo-6,7,8,9- 25 tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-benzoico (I20a).
Etapa e
Uma mistura de 0,041 g (0,00096 mol) de ácido 4-(9-ciclo-hexil
5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-lamino)-3- 30 metóxi-benzoico (l-20a), 0,046 g (0,00012 mol) de óxido de 1- [bis(dimetilamino)-metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio3- hexafluorofosfato, 0,021 g (0,00019 mol) de 4-amino-1-metilpiperidina, 0,05 ml de trietilamina e 1,5 ml de diclorometano foi agitada à temperatura ambiente por 2,5 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo purificado por cromatografia de sílica-gel de fase reversa C18, depurada com um gradiene de acetonitrila-água (10:90 -100:0) para dar 0,0072 g de 4-(9-ciclo-hexil-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-
b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida (I-20) Exemplo 23
4-(9-Ciclo-pentil-6-oxo-6.7.8.9-tetra-hidro-5H-pirimidof4.5-frin.41diazepin-2- ilamino)-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida (1-21)
Etapa a
Uma mistura de 0,053 g (0,0002 mol) de 2-cloro-9-ciclo-pentil
5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VI-10), 0,04 g (0,00024 mol) de ácido 4-amino-3-metóxi-benzoico, 0,5 ml de etanol, 2 ml de água, e 2 gotas de ácido clorídrico foi aquecida até 100 graus durante a noite. Medi15 ante resfriamento, um precipitado formado que foi coletado por filtragem para dar 0,049 g de ácido 4-(9-ciclo-pentil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-il amino)-3-metóxi-benzoico como um sólido esbranquiçado.
Etapa b
Uma mistura de 0,04 g (0,0001 mol) de ácido 4-(9-ciclo-pentil-6-
oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-il amino)-3-metóxibenzoico, 0,042 g (0,00011 mol) de óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio-3-hexafluorofosfato, 0,061 ml (0,00035 mol) de etildi-isopropil amina e 2,0 ml de dimetilformamida foi agitada por 5 minu25 tos e depois 0,019 g (0,00015 mol) de 4-amino-1-metil-piperidina foi adicionado. A mistura foi agitada por 3 horas, depois diluída com 10 ml de água mais 2 ml de bicarbonato de sódio saturado, e depois extraída 3 vezes com 10 ml de acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel de fase reversa C18, depurado com um gradiente de acetonitrila-água (20:80 5 - 100:0) para dar 0,035 g de 4-(9-ciclo-pentil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)benzamida (1-21) como um sólido branco.
Exemplo 24
4-(9-Benzil-5-metil-6-oxo-6.7.8,9-tetra-hidro-5H-pirimidor4.5-blf1,41diazepin2-ilamino)-3-metóxi-N-f1-metil-piperidin-4-il)-benzamida (I-22)
Etaoa a
Uma solução de 1,04 g (0,005 mol) de etil éster de ácido 3- benzilamino-propanoico em 20 ml de água foi adicionada em gotas a uma solução de 0.97 g (0,005 mol) de 2,4-dicloro-5-nitro-pirimidina em 20 ml de 15 éter de etila. A 0 grau, 1,0 g (0,010 mol) de bicarbonato de potássio foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. As camadas foram depois separadas, e a camada aquosa extraída duas vezes com 30 ml de éter. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. 20 Purificação por cromatografia de sílica-gel, depurando com hexanos-acetato de etila (100:0 - 90:10) deu 1,70 g de etil éster de ácido 3-[benzil-(2-cloro-5- nitro-pirimidin-4-il)-amino]-propanoico (IV-22).
Etapa b
A uma solução de 1,1 g (0,003 mol) de etil éster de ácido 3- [benzil-(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-amino]-propanoico (IV-22) em 20 ml de etanol foi adicionado 1,7 g (0,0075 mol) de deidrato de cloro estanoso e 0,5 ml de ácido clorídrico. A mistura foi aquecida a 60 graus por 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em 50 ml de água e extraído três vezes com 50 ml of acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia 5 de sílica-gel, depurando com diclorometano-metanol (100:0 - 95:5) deu 0,16 g de 9-benzil-2-cloro-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VI-22) como um sólido branco.
Etapa c
A uma mistura de 0,144 g (0,0005 mol) de 9-benzil-2-cloro10 5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VI-22), 1 ml de N1Ndimetilacetamida e 0,047 ml (0,00075 mol) de iodometano a 0 grau foi adicionado 0,03 g (0,00075 mol) de 60% de hidreto de sódio em óleo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora, depois 20 ml de água foi adicionado. O precipitado foi coletado por filtragem para dar 0,134 g de 9- 15 benzil-2-cloro -5-metil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-22) como um sólido amarelo.
Etapa d
Uma mistura de 0,06 g (0,0002 mol) de 9-benzil-2-cloro-5-metil
5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-22), 0,04 g 20 (0,00024 mol) de ácido 4-amino-3-metóxi-benzoico, 0,5 ml de etanol, 2 ml de água, e 2 gotas de ácido clorídrico foi aquecida a 100 graus durante a noite. Mediante resfriamento, um precipitado foi formado que foi coletado por filtragem para dar 0,056 g de ácido 4-(9-benzil-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-il amino)-3-metóxi-benzoico (l-22a) como 25 um sólido esbranquiçado.
Etapa e
Uma mistura de 0,056 g (0,00013 mol) de ácido 4-(9-benzil-5- metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-il amino)-3- metóxi-benzoico, 0,054 g (0,00014 mol) de óxido 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio-3-
hexafluorofosfato, 0,079 ml (0,00046 mol) de etildi-isopropil amina e 2,0 ml de dimetilformamida foi agitada por 5 minutos e depois 0,022 g (0,0002 mol) de 4-amino-1-metil-piperidina foi adicionado. A mistura foi agitada por 3 horas, depois diluída com 10 ml de água mais 2 ml de bicarbonato de sódio saturado e depois extraída 3 vezes com 10 ml de acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de mag5 nésio anidroso, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel de fase reversa C18, depurado com um gradiente de acetonitrila-água (20:80 -100:0) para dar 0,045 g de 4- (9-benzil-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2- ilamino)-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida (I-22) como um sólido 10 branco.
Exemplo 25
ácido_4-(9-Ciclobutil-5-metil-6-oxo-6.7.8.9-tetra-hidro-5H-pirimidoí4.5-
b1f1,41diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-benzoico (1-23)
Etapa a
Uma solução de 1,9 g (0,011 mol) de etil éster de ácido 3-
ciclobutilaminopropanoico em 7 ml de acetonitrila foi adicionada em gotas a uma mistura de 1,74 g (0,09 mol) de 2,4-dicloro-5-nitro-pirimidina e 2,07 g (0,021 mol) de bicarbonato de potássio, e 20 ml de acetonitrila à temperatura ambiente durante 45 minutos. A mistura foi agitada por 2,5 horas, depois
20 diluída com 45 ml de acetato de etila. A mistura foi filtrada, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia de sílica-gel, depurado com hexanos-acetato de etila (100:0 - 90:10) para dar 1,7 g de etil éster de ácido 3-[(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-ciclobutil-amino]-propanoico (IV-23).
Etapa b
Uma solução de 1,7 g (0,0052 mol) de etil éster de ácido 3-[(2- cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-ciclobutil-amino]-propanoico (IV-23) em 10 ml de acetato de etila foi adicionada durante 1 hora a uma suspensão de 3,5 g (0,016 mol) de di-hidrato de cloro estanoso em 12 ml de acetato de etila e 1 ml de ácido clorídrico à temperatura ambiente. A mistura foi agitada por uma hora adicional e depois diluída com 30 ml de água, e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi seca sobre sulfato de magnésio 5 anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, depurado com hexanos-acetato de etila (80:20 - 0:100) para dar 0,87 g de 2-cloro-9-ciclobutil-5,7,8,9-tetra-hidropirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VI-23)
Etapa c
Uma mistura de 0,127 g (0,0005 mol) de 2-cloro-9-ciclobutil
5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VI-23), 0,442 g (0,0014 mol) de carbonato de césio e 0,13 g (0,0009 mol) de iodometano em 1 ml de dimetilformamida, foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e depois 2 ml de água foi adicionado e a mistura agitada por um adicional de 10 15 minutos. Foi formado um sólido, que foi coletado por filtragem, para dar 2- cloro-9-ciclobutil-5-metil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-23), que foi usado diretamente na próxima etapa.
Etapa d
A uma suspensão de 2-cloro-9-ciclobutil-5-metil-5,7,8,9-tetra20 hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-23), obtida na etapa c, 1 ml de etanol e 1 ml de 3M ácido clorídrico foi adicionada 0,084 g (0,0005 mol) de ácido l-amino-3-metóxi-benzoico. A mistura foi aquecida a 100 graus por 3 horas. A mistura foi resfriada, diluída com 2 ml de água, e o sólido coletado por filtragem para dar 0,020 g de ácido 4-(9-ciclobutil-5-metil-6-oxo-6,7,8,9- 25 tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-benzoico (I23).
Exemplo 26
4-(9-Ciclobutil-5-metil-6-oxo-6.7.8.9-tetra-hidro-5H-pirimidof4.5-
blf1.41diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-( 1 -metil-piperidin-4-il)-benzamida (I-24) O
Uma mistura de 0,059 g (0,00015 mol) de ácido 4-(9-ciclobutil-5-
metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3- metóxi-benzoico (I-23), 0,07 g (0,000185 mol) de óxido de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio-3- 5 hexafluorofosfato, 0,05 ml (0,0004 mol) de 4-amino-1-metilpiperidina, 0,1 ml de trietilamina e 3 ml de diclorometano foi agitada por 2,5 horas à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo purificado cromatografia de sílica-gel de fase reversa C18, depurada com um gradiente de acetonitrila -água (10:90 - 100:0) para dar 0,018 g de 4-(9- 10 ciclobutil-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2- ilamino)-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida (I-24).
Exemplo 27
9-Ciclobutil-2-(2-metóxi-fenilamino)-5-metil-5.7.8.9-tetra-hidro-pirimido[4.5- bin,41diazepin-6-ona (1-25)
oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida (I-24) e 3 ml de 1M de ácido clorídrico foi aquecida a 180 graus por 45 minutos em um reator de micro-ondas. A mistura resfriada foi diluída com 2 ml de água, 3 ml de metanol e 2 ml de acetoni20 trila e depois agitada por 15 minutos. Os sólidos foram removidos por filtragem e a solução aquosa foi tornada básica (pH >10). O sólido formado foi coletado, lavado com água, e depois purificado por cromatografia de sílicagel de fase reversa C18, depurado com um gradiente de acetonitrila -água
15
Uma mistura de 0,23 g (0,00085 mol) de 4-(9-ciclobutil-5-metil-6- (10:90 - 100:0) para dar 0,037 g de 9-ciclobutil-2-(2-metóxi-fenilamino)-5- metil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (I-25)
Exemplo 28
(rac)-9-Ciclo-hexil-5.7-dimetil-2-(2-piridin-4-il-benzo-oxa-5-ilamino)-5.7.8.9- 5 tetra-hidro-pirimidof4.5-b¥1.41diazepin-6-ona (1-26)
Etapa a
A uma solução de 2,03 g (0,00842 mol) de 5-nitro-2-piridin-4-ilbenzo-oxa (R. D. Haugwitz, etal., J. Med. Chem., 1982, 25, 969-74.) em metanol (150 ml) foi adicionada 0,2 g de 10 % de paládio em catalisador de 10 carbono. A mistura foi hidrogenada em um hidrogenador Parr a 344,7 kPa (50 psi) por 2 horas. O catalisasor foi filtrado e a solução foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, depurado com diclorometano-metanol (100:0-80:20), para dar 0,5 g de 2- piridin-4-il-benzo-oxa-5-ilamina. HRMS (ES+) m/z Calcd para C12H9N30 + 15 H [(M+H)+]: 212.0819. Encontrado: 212.0818.
Etapa b
Uma solução de 0,05 g (0,00016 mol) de (rac)-2-cloro-9-ciclohexil-5,7-dimetil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-19), 0,034 g, 0,00016 mol) de 2-piridin-4-il-benzo-oxa-5-ilamina, 0,047 g, 20 (0,00024 mol) de mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico e 4 ml de 2- propanol foi aquecida a 180 graus por 2 horas em um reator de micro-ondas. A mistura da reação foi concentrada. O resíduo foi diluído com diclorometano e lavado duas vezes com solução de bicarbonato de sódio saturado. A fase aquosa foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas 25 foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, depurado com diclorometano-metanol (100:0 95:5) para dar 0,047 g de (rac)-9-ciclo-hexil-5,7-dimetil-2-(2-piridin-4-ilbenzo-oxa-5-ilamino)-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diaze-pin-6-ona (I-26). HRMS (ES+) m/z Calcd para C27H29N702 + H [(M+H)+]: 484.2456. Encontrado: 484.2456.
Exemplo 29
(rac)-4-r5.7-Dimetil-9-(3-metil-butil)-6-oxo-6.7.8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4.5- bΊf1■4ldiazepin-2-ilamino^-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-iΠ-benzamida (I-27)
Etapa a
A uma mistura de 0,94 g (0,005 mol) de metil éster de ácido (rac)-2-metil-3-(3-metil-butilamino)-propanoico, 0,97 g (0,005 mol) de 2,4- dicloro-5-nitro-pirimidina, 25 ml de acetato de etila e 12,5 ml de água foi adicionada 1,5 g (0,015 mol) de bicarbonato de potássio. A mistura foi agitada por 3 horas, depois diluída com 50 ml de acetato de etila e 50 ml de água. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída por duas vezes com 100 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas com 100 ml de salmoura, combinadas, secas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, depurado com diclorometano-acetato de etila (100:0-97:3) para dar 1,06 g de etil éster de ácido (rac)-3-[(2-cloro-5- nitro-pirimidin-4-il)-(3-metil-butil)-amino]-2-metil-propanoico (IV-27) como um óleo amarelo-claro.
Etapa b
A uma solução de 1,06 g (0,0031 mol) de etil éster de ácido (rac)-3-[(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-(3-metil-butil)-amino]-2-metil-propiônico (IV-27) em 20 ml de ácido acético, foi adicionado 1,0 g (0,0179 átomo-g) de pó de ferro. A mistura foi aquecida a 80 graus por 2 horas e depois filtrada através de Celite enquanto ainda quente. O resíduo do filtro foi lavado com 100 ml de acetato de etila (100 ml), e o filtrado combinado lavado sucessivamente com 100 ml de água 100 ml de 7,4 M de hidróxido de amônio, 100 ml de água e 100 ml de salmoura. As camadas aquosas foram extraídas com 100 ml de acetato de etila, e as camadas de acetato de etila combina5 das foram secas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, depurado com acetato de etila - diclorometano (1:1) para dar 0,61 g de (rac)-2-cloro-7-metil-9-(3-metil-butil)-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-
b][1,4]diazepin-6-ona (VI-27) como um sólido branco cristalino.
Etapa c
A uma mistura de 0,61 g, (0,00216 mol) de (rac)-2-cloro-7-metil9-(3-metil-butil)-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VI-27), 0,2 ml (0,00324 mol) de iodometano e 7 ml de Ν,Ν-dimetil-formamida a 0 grau, foi adicionado 0,13 g (0,00324 mol) de hidreto de sódio, 60 % de dis15 persão em óleo mineral. A mistura foi agitada a 0 grau por 1,5 hora, e depois particionada entre acetato de etila e água. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com água e salmoura, secas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por 20 cromatografia de sílica-gel, depurado com hexanos-acetato de etila (100:0 60:40), para dar 0,61 g de (rac)-2-cloro-5,7-dimetil-9-(3-metil-butil)-5,7,8,9- tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-27). HRMS (ES+) m/z Calcd para C14H21CIN40 + H [(M+H)+]: 297,1477. Encontrado: 297.1476. Etapa d
Uma solução de 0,05 g, (0,00017 mol) de (rac)-2-cloro-5,7-
dimetil-9-(3-metil-butil)-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-27), 0,044 g, (0,00017 mol) de 4-amino-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4- il)-benzamida, 0,049 g, (0,00026 mol) de mono-hidrato de ácido de ptoluenossulfônico e 4 ml de 2-propanol aquecida a 180 graus por 2 horas em 30 um reator de micro-ondas. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com diclorometano e lavado duas vezes com solução de bicarbonato de sódio saturado. A fase aquosa foi extraída com diclorometano. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de sílica-gel, depurado com diclorometano-metanol (100:0 - 75:25) para dar 0,049 g de (rac)-4-[5,7- dimetil-9-(3-metil-butil)-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-
b][1,4]diazepin-2-ilamino]-3-metóxi-N-( 1 -metil-piperidin-4-il)-benzamida (I-27). HRMS (ES+) m/z Calcd para C28H41N702 + H [(M+H)+]: 524.3344. Encontrado: 524.3342.
Exemplo 30
4-(9-Ciclo-hexil-6-oxo-6,7,8.9-tetra-hidro-5H-pirimidor4.5-b1f1.41diazepin-2- ilamino)-3-metóxi-N-fenil-benzamida (1-28)
Uma mistura de 0,25 g (0,00089 mol) de 2-cloro-9-ciclo-hexil
5,7,8,9-tetra-hidropirimido [4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VI-20), 0,0022 g (0,0013 mol) de ácido 4-amino-3-metoxibenzoico e 3 ml de 1 M de ácido clo15 rídrico foi aquecida em um frasco lacrado a 100 graus por 1,5 horas. Depois de resfriar, o sólido foi coletado por filtragem para dar 0,235 g de ácido 4-(9- ciclo-hexil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2- ilamino)-3-metóxi-benzoico (l-28a).
Uma mistura de 0,04 g (0,000095 mol) de ácido 4-(9-ciclo-hexil20 6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-metóxibenzoico (l-28a), 0,055 g (0,00015 mol) de óxido 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio-3- hexafluorofosfato, 0,014 ml (0,00015 mol) de anilina, 0,04 ml de trietilamina e 2 ml de diclorometano foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A 25 mistura foi lavada com 1 ml de água depois com 1,1 ml de 0,34 M de hidróxido de sódio. A camada de diclorometano foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo purificado por cromatografia de sílica-gel de fase reversa Cl 8, depurada com um gradiente de acetonitrila-água (10:90 - 100:0) para dar 0,011 g de 4-(9-ciclo-hexil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5- b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-fenil-benzamida (I-28)
Exemplo 31
4-(9-Ciclo-hexil-6-oxo-6.7.8.9-tetra-hidro-5H-pirimidof4.5-blf1,41diazepin-2- ilamino)-3-metóxi-N-( 1 -metil-piperidin-4-iO-benzamida fI-29)
6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-metóxibenzoico (l-28a), 0,055 g (0,00015 mol) de óxido 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio-3-
hexafluorofosfato, 0,017 ml (0,00014 mol) de 4-amino-1-metilpiperidina, 0,04 ml de trietilamina e 2 ml de diclorometano foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi lavada com 1 ml de água depois com 1,1 ml de 0,34 M de hidróxido de sódio. A camada de diclorometano foi concentra15 da sob pressão reduzida, e o resíduo purificado por cromatografia de sílicagel de fase reversa C18, depurada com um gradiente de acetonitrila-água (10:90 - 100:0) para dar 0,011 g de 4-(9-ciclo-hexil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)benzamida (I-29).
Exemplo 32
4-( 9-Ciclo-hexil-6-oxo-6.7.8.9-tetra-hidro-5H-pirimidof4.5-blí 1.41d iazepin-2- ilamino)-3-metóxi-N-propil-benzamida (I-30)
Uma mistura de 0,04 g (0,000095 mol) de ácido 4-(9-ciclo-hexil
Uma mistura de 0,04 g (0,000095 mol) de ácido 4-(9-ciclo-hexil6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-metóxibenzoico (l-28a), 0,055 g (0,00015 mol) de óxido 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio-3- hexafluorofosfato, 0,015 ml (0,00018 mol) de propilamina, 0,04 ml de trieti5 lamina e 2 ml de diclorometano foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi lavada com 1 ml de água depois com 1,1 ml de 0,34 M de hidróxido de sódio. A camada de diclorometano foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo purificado por cromatografia de sílica-gel de fase reversa C18, depurada com um gradiente de acetonitrila-água (10:90 10 100:0) para dar 0,028 g de 4-(9-ciclo-hexil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-propil-benzamida (I-30). Exemplo 33
9-Ciclo-hexil-2-í2-metóxi-4-(morfolina-4-carbonoíO-fenilamino1-5,7.8.9-tetrahidro-pirimidof4.5-b1f1.41diazepin-6-ona (1-31)
Uma mistura de 0,04 g (0,000095 mol) de ácido 4-(9-ciclo-hexil
6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-metóxibenzoico (l-28a), 0,055 g (0,00015 mol) de óxido 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio-3- hexafluorofosfato, 0,015 ml (0,00017 mol) de morfolina, 0,04 ml de trietilami20 na e 2 ml de diclorometano foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi lavada com 1 ml de água, depois com 1,1 ml de 0,34 M de hidróxido de sódio. A camada de diclorometano foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo purificado por cromatografia de sílica-gel de fase reversa, depurada com um gradiente de acetonitrila-água (10:90 - 100:0) 25 para dar 0,0069 g de 9-ciclo-hexil-2-[2-metóxi-4-(morfolina-4-carbonoíl)fenilamino]-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (1-31) Exemplo 34
9-Ciclo-hexil-2-f2-metóxi-4-(piperidine-1-carbonoíl)-fenilamino]-5,7,8.9-tetrahidro-pirimidof4.5-b1f1.41diazepin-6-ona (1-32)
Uma mistura de 0,04 g (0,000095 mol) de ácido 4-(9-ciclo-hexil6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-metóxibenzoico (l-28a), 0,055 g (0,00015 mol) de óxido de 1- 5 [bis(dimetilamino)metileno]-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio-3-
hexafluorofosfato, 0,015 ml (0,00015 mol) de piperidina, 0,04 ml de trietilamina e 2 ml de diclorometano foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi lavada com 1 ml de água, depois com 1,1 ml de 0,34 M de hidróxido de sódio. A camada de diclorometano foi concentrada sob pres10 são reduzida, e o resíduo purificado por cromatografia de sílica-gel de fase reversa C18, depurada com um gradiente de acetonitrila-água (10:90 100:0) para dar 0,0170 g de 9-ciclo-hexil-2-[2-metóxi-4-(piperidina-1- carbonoíl)-fenilamino]-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (I-32).
Exemplo 35
4-(9-Ciclo-hexil-6-oxo-6.7.8.9-tetra-hidro-5H-pirimidof4.5-b1f1.41diazepin-2- ilamino)-3-metóxi-N-(tetra-hidro-piran-4-il)-benzamida (1-33)
Uma mistura de 0,04 g (0,000095 mol) de ácido 4-(9-ciclo-hexil6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-metóxi20 benzoico (l-28a), 0,055 g (0,00015 mol) de óxido de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio-3- hexafluorofosfato, 0,015 ml (0,00015 mol) de tetra-hidro-piran-4-ilamina, 0,04 ml de trietilamina e 2 ml de diclorometano foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi lavada com 1 ml de água, depois com 1,1 ml de 0,34 M de hidróxido de sódio. A camada de diclorometano foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo purificado por cromatografia de sílica-gel de fase reversa C18, depurada com um gradiente de acetonitrila-água 5 (10:90 - 100:0) para dar 0,015 g de 4-(9-ciclo-hexil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-(tetra-hidro-piran-4-il)benzamida (I-33).
Exemplo 36
4-(9-Ciclobutil-5-metil-6-oxo-6,7,8.9-tetra-hidro-5H-pirimidor4.5- b1f1.41diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-benzamida (I-34)
6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidiO-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-metóxibenzoico (l-28a), 0,050 g (0,00013 mol) de óxido de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio-3- 15 hexafIuorofosfato, 0,1 g (0,0019 mol) de cloreto de amônio, 0,15 ml de trietiIamina e 2 ml de diclorometano foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com 3 ml de diclorometano, lavada com 2,5 ml de 0,2 M de hidróxido de sódio. A camada de diclorometano foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo purificado por cromatografia de síli20 ca-gel de fase reversa C18, depurada com um gradiente de acetonitrila-água (10:90 - 100:0) para dar 0,036 g de 4-(9-ciclobutil-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-benzamida (I-34) Exemplo 37
4-(9-Ciclobutil-5-metil-6-oxo-6.7.8.9-tetra-hidro-5H-pirimidof4.5- blf1.41diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N.N-dimetil-benzamida (Ί-35)
Uma mistura de 0,047 g (0,00012 mol) de ácido 4-(9-ciclo-hexilO
O
Uma mistura de 0,047 g (0,00012 mol) de ácido 4-(9-ciclo-hexil
6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-metóxibenzoico (1-28a), 0,50 g (0,00013 mol) de óxido de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio-3- hexafluorofos5 fato 1 ml (0.0002 mol) de 2M de dimetilamina em tetra-hidrofurano, 0,075 ml de trietilamina e 2 ml de diclorometano foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com 3 ml de diclorometano, lavada com 2,5 ml de 0,2 M de hidróxido de sódio. A camada de diclorometano foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo purificado por cromatografia de 10 sílica-gel de fase reversa, depurado com um gradiente de acetonitrila-água (10:90 -100:0) para dar 0,033 g de 4-(9-ciclobutil-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N,N-dimetilbenzamida (I-35)
Exemplo 38
4-(9-Ciclobutil-5-metil-6-oxo-6.7,8.9-tetra-hidro-5H-pirimidof4.5-
biri.4]diazepin-2-ilamino)-N-(3-imidazol-1-il-propil)-3-metóxi-benzamida (I
6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-metóxi20 benzoico (l-28a), 0,050 g (0,00013 mol) de óxido de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio-3- hexafluorofosfato, 0,05 g (0,0004 mol) de 3-imidazol-1-il-propilamina, 0,075 ml de trietilamina e 2 ml de diclorometano foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com 3 ml de diclorometano, lavada
36}
Uma mistura de 0,047 g (0,00012 mol) de ácido 4-(9-ciclo-hexilcom 2,5 ml de 0,2 M de hidróxido de sódio. A camada de diclorometano foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo purificado por cromatografia de sílica-gel de fase reversa C18, depurado com um gradiente de acetonitrila -água (10:90 - 100:0) para dar 0,034 g de 4-(9-ciclobutil-5-metil-6-oxo5 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-N-(3-imidazol-1 il-propil)-3-metóxi-benzamida (I-36)
Exemplo 39
4-(9-Ciclobutil-5-metil-6-oxo-6.7.8.9-tetra-hidro-5H-pirimidor4,5- bin.41diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-piridin-4-il-benzamida (1-37)
Uma mistura de 0,047 g (0,00012 mol) de ácido 4-(9-ciclo-hexil
6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-metóxibenzoico (l-28a), 0,050 g (0,00013 mol) de óxido de 1- [bis(dimetilamino)rnetileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio-3- hexafluorofosfato, 0,05 g (0,0005 mol) de 4-aminopiridina, 0,075 ml de trieti15 lamina e 2 ml de diclorometano foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com 3 ml de diclorometano, lavada com 2,5 ml de 0,2 M de hidróxido de sódio. A camada de diclorometano foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo purificado por cromatografia de sílica-gel de fase reversa C18, depurado com um gradiente de acetonitrila-água 20 (10:90 - 100:0) para dar 0,028 g de 4-(9-ciclobutil-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-piridin-4-ilbenzamida (I-37)
Exemplo 40
ácido 4-(9-Ciclo-pentil-5,7.7-trimetil-6-oxo-6.7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[415- bin .41diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-benzoico (1-38) Etapa a
A uma mistura de 5,02 g (0,025 mol) de metil éster de ácido 3- ciclo-pentilamino-2,2-dimetil-propanoico, 5,30 g (0,0276 mol) de 2,4-dicloro
5-nitro-pirimidina e 100 ml de éter foi adicionado 20 ml de água e 5,00 g 5 (0,050 mol) de bicarbonato de potássio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 14 horas. A mistura resultnte de duas camadas foi separada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com 20 ml de éter. Os extratos de éter combinados foram lavados sucessivamente com 20 ml de carbonato de sódio aquoso, duas vezes com 20 ml de salmoura, secos sobre sulfato de 10 sódio anidroso, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar 8,60 g de etil éster de ácido 3-[(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-ciclo-pentil-amino]2,2-dimetil-propanoico (IV-38) como um sólido amarelo.
Etapa b
Uma mistura de 27,32 g (0,0767 mol) de metil éster de ácido 3- 15 [(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-ciclo-pentil-amino]-2,2-dimetil-propanoico (IV38), 8,21 g de 5% de paládio em catalisador de carbono e 700 ml de acetato de etila foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio até a reação estar completa. A mistura resultante foi filtrada através de Celite, lavando o envoltório do filtro com acetato de etila, e o filtrado foi concentrado sob pressão 20 reduzida para dar 25,33 g de metil éster de ácido 3-[(5-amino-2-cloropirimidin-4-il)-ciclo-pentil-amino]-2,2-dimetil-propanoico (V-38) como um óleo marrom-claro.
Etapa c
Uma solução de 25,33 g de metil éster de ácido 3-[(5-amíno-2- cloro-pirimidin-4-il)-ciclo-pentil-amino]-2,2-dimetil-propanoico obtido na etapa c, 600 ml de etanol e 12 ml de ácido acético foi aquecida em refluxo por 8 horas, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi particionado entre 750 ml de diclorometano e 250 ml de carbonato de sódio aquoso. A camada aquosa foi extraída duas vezes com 300 ml de diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram lavados duas vezes com 250 ml de salmoura, e concentrados sob pressão reduzida para dar 21,76 g de um óleo marrom. O resíduo foi triturado com 150 ml de éter para dar 18,43 g de 2- cloro-9-ciclo-pentil-7,7-dimetil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin
6-ona (VI-38) como um sólido amarelo-claro.
Etapa d
A uma solução de 18,43 g (0,187 mol) de 2-cloro-9-ciclo-pentil
7,7-dimetil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VI-38) e 500 10 ml de dimetilformamida foi adicionado 26,6 g (0,187 mol) de iodometano e 30,6 g (0,0939 mol) de carbonato de césio. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi depois filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi particionado entre 500 ml de acetato de etila e 200 ml de água. A camada aquosa foi extraída duas vezes com 200 ml de 15 acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar 18.47 g de 2-cloro-9-ciclo-pentil-5,7,7-trimetil
5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-38) como um sólido esbranquiçado.
Etapa e
Uma mistura de 25,26 g (0,0818 mol) 2-cloro-9-ciclo-pentil-5,7,7- trimetil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-38), 15,35 g (0,0900 mol) de ácido 4-amino-3-metóxi-benzoico, 300 ml de etanol e 1200 ml de 1M de ácido clorídrico foi aquecida em refluxo por 17 horas. A mistura 25 foi resfriada, e o precipitado que foi formado foi coletado por filtragem para dar 18,7 g de ácdo 4-(9-ciclo-pentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-benzoico (I-38) como um sólido branco.
Exemplo 41
4-(9-Ciclo-pentil-5.7.7-trimetil-6-oxo-6.7.8.9-tetra-hidro-5H-pirimidof4,5-
biri,41diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida (I-39) A uma suspensão de 16,67 g (0,0379 mol) de ácido 4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin
2-ilamino)-3-metóxi-benzoico (I-38) em 500 ml de dimetilformamida foi adicionado 8,26 g (0,0612 mol) de 1 -hidroxibenzotriazol, 22,44 g (0,0592 mol) de óxido 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-benzotriazol 3- hexafluorofosfato. A mistura foi agitada por 30 minutos e depois 6,60 g (0,0580 mol) de 4- amino-1-metilpiperidina foi adicionado. A mistura da reação foi agitada por um adicional e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi particionado entre 800 ml de acetato de etila e 200 ml de água. A camada aquosa foi extraída por duas vezes com 300 ml de acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados sucessivamente três vezes com 1 M de hidróxido de sódio, duas vezes com 200 ml de salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidroso e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, depurado com diclorometanometanol-isopropilamina (190:10:1 - 160:40:1) para dar 15,32 g de 4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin
2-ilamino)-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida (I-39).
Exemplo 42
3-Metóxi-4-í9-(2-metóxi-etil)-5-metil-6-oxo-6.7.8.9-tetra-hidro-5H-pirimidof4,5- b1í1,41diazepin-2-ilamino1-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida Π-40)
Etapa a
Uma solução de 2,23 g (0,011 mol) de terc-butil éster de ácido 3- (2-metóxi-etilamino)-propanoico em 20 ml de água foi adicionada em gotas a uma solução de 1,94 g (0,01 mol) de 2,4-dicloro-5-nitro-pirimidina em 20 ml de etil éter. A 0 graus, 2,0 g (0,010 mol) de bicarbonato de potássio foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. As camadas foram depois separadas, e a camada aquosa extraída duas vezes 5 com 30 ml de éter. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia de sílica-gel, depurando com hexanos-acetato de etila (100:0 - 85:15) deu 3,3 g de terc-butil éster de ácido 3-[(2-cloro-5- nitro-pirimidin-4-il)-(2-metóxi-etil)-amino]-propanoico (IV-40).
Etapa b
A uma solução de 3,3 g (0,0092 mol) de terc-butil éster de ácido
3-[(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-(2-metóxi-etil)-amino]-propanoico (IV-40) em 30 ml de etanol foi adicionado 5,2 g (0,023 mol) de di-hidrato de cloro estanoso e 1 ml de ácido clorídrico. A mistura foi aquecida até 60 graus por 2 15 horas e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em 50 ml de água e extraído por três vezes com 50 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por cromatografia de sílica-gel, depurando com diclorometano-metanol 20 (100:0 - 95:5) deu 0,84 g de 2-cloro-9-(2-metóxi-etil)-5,7,8,9-tetra-hidropirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VI-40) como um sólido branco.
Etapa c
A uma mistura de 0,102 g (0,0004 mol) de 2-cloro-9-(2-metóxietil)-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VI-40), 1 ml de 25 Ν,Ν-dimetilacetamida e 0,037 ml (0,0006 mol) de iodometano a 0 grau foi adicionado 0,024 g (0,0006 mol) de 60% de hidreto de sódio em óleo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora, depois 20 ml de água foi adicionado. O precipitado foi coletado por filtragem para dar 0,087 g de 2- cloro-9-(2-metóxi-etil)-5-metil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin30 6-ona (VII-40) como um sólido amarelo.
Etapa d
Uma mistura de 0,108 g (0,0004 mol) de 2-cloro-9-(2-metóxietil)-5-metil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-40), 0,08 g (0,00048 mol) de ácido 4-amino-3-metóxi-benzoico, 0,5 ml de etanol, 2 ml de água, e 2 gotas de ácido clorídrico foi aquecida a 100 graus durante a noite. Mediante resfriamento, um precipitado foi formado que foi coletado 5 por filtragem para dar 0,11 g de ácido 3-metóxi-4-[9-(2-metóxi-etil)-5-metil-6- oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino]-benzoico (I40a) como um sólido esbranquiçado.
Etapa e
Uma mistura de 0,11 g (0,00027 mol) de ácido 3-metóxi-4-[9-(2- metóxi-etil)-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin
2-ilamino]-benzoico (l-40a), 0,115 g (0,0003 mol) de óxido de 1- [bis(dimetilamino)-metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio-3- hexafluorofosfato, 0,166 ml (0,00096 mol) de etildi-isopropil amina e 2,0 ml de dimetilformamida foi agitada por 5 minutos e depois 0,047 g (0,00041 15 mol) de 4-amino-1-metil-piperidina foi adicionado. A mistura foi agitada por 3 horas, depois diluída com 10 ml de água mais 2 ml de bicarbonato de sódio saturado e depois extraída 3 vezes com 10 ml de acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi 20 purificado por cromatografia de sílica-gel de fase reversa C18, depurado com um gradiente de acetonitrila-água (20:80 - 100:0) para dar 0,098 g de 3- metóxi-4-[9-(2-metóxi-etil)-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5- b][1,4]diazepin-2-ilamino]-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida (I-40) as a sólido branco.
Exemplo 43
(rac)-4-(9-Ciclo-pentil-5.7,8-trimetil-6-oxo-6.7.8.9-tetra-hidro-5H-pirimidor4.5- b1f1,41diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida (1-41) Etapa a
Uma solução de 1,07 g (0,005 mol) de etil éster de ácido (rac)-3- ciclo-pentilamino-2-metil-butanoico em 30 ml de água foi adicionado em gotas a uma solução de 0,97 g (0,005 mol) de 2,4-dicloro-5-nitro-pirimidina em 5 30 ml de etil éter. A 0 grau, 1,0 g (0,010 mol) de bicarbonato de potássio foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. As camadas foram depois separadas, e a camada aquosa extraída duas vezes com 30 ml de éter. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. 10 Purificação por cromatografia de sílica-gel, depurando com hexanos-acetato de etila (100:0 - 80:20) deu 1,4 g de etil éster de ácido (rac)-3-[(2-cloro-5- nitro-pirimidin-4-il)-ciclo-pentil-amino]-2-metil-butanoico (IV-41).
Etapa b
A uma solução de 1,2 g (0,0032 mol) de etil éster de ácido (rac)15 3-[(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-ciclo-pentil-amino]-2-metil-butanoico (IV-41) em 20 ml de etanol foi adicionado 1,82 g (0,0081 mol) de di-hidrato de cloro estanoso e 0,5 ml de ácido clorídrico. A mistura foi aquecida até 60 graus por 2 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em 50 ml de água e extraído por três vezes com 50 ml de acetato 20 de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por cromatografia de sílica-gel, depurando com diclorometanometanol (100:0 - 95:5) deu 0,36 g de (rac)-2-cloro-9-ciclo-pentil-7,8-dimetil
5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VI-41) como um sólido branco.
Etapa c
A uma mistura de 0,09 g (0,0003 mol) de (rac)-2-cloro-9-ciclopentil-7,8-dimetil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VI-41),
1 ml de Ν,Ν-dimetilacetamida e 0,028 ml (0,00045 mol) de iodometano a 0 grau foi adicionado 0,027 g (0,00045 mol) de 60% de hidreto de sódio em óleo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora, depois 20 ml de água foi adicionado. O precipitado foi coletado por filtragem para dar 0,092 g de (rac)-2-cloro-9-ciclo-pentil-5,7,8-trimetil-5,7,8,9-tetra-hidropirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-41) como um sólido amarelo.
Etapa d
Uma mistura e 0,092 g (0,0003 mol) de (rac)-2-cloro-9-ciclo5 pentil-5,7,8-trimetil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII41), 0,1 g (0,00036 mol) de ácido 4-amino-3-metóxi-benzoico, 0,5 ml de etanol, 2 ml de água, e 2 gotas de ácido clorídrico foi aquecida a 100 graus durante a noite. Mediante resfriamento, um precipitado foi formado que foi coletado por filtragem para dar 0,095 g de ácido (rac)-4-(9-ciclo-pentil-5,7,8- 10 trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3- metóxi-benzoico (1-41 a) como um sólido esbranquiçado.
Etapa e
Uma mistura de 0,095 g (0,00022 mol) de ácido (rac)-4-(9-ciclopentil-5,7,8-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin15 2-ilamino)-3-metóxi-benzoico (1-41 a), 0,90 g (0,00024 mol) de óxido de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio-3- hexafluorofosfato, 0,132 ml (0,0076 mol) de etildi-isopropil amina e 2,0 ml de dimetilformamida foi agitado por 5 minutos e depois 0,037 g (0,00033 mol) de 4-amino-1-metil-piperidina foi adicionado. A mistura foi agitada por 3 ho20 ras, depois diluída com 10 ml de água mais 2 ml de bicarbonato de sódio saturado e depois extraída 3 vezes com 10 ml de acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel de fase reversa C18, depurado 25 com um gradiente de acetonitrila-água (10:90 - 80:0) para dar 0,086 g de (rac)-4-(9-ciclo-pentil-5,7,8-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5- b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida (1-41) como um sólido branco.
Exemplo 44
(rac)-4-(9-Benzil-5.7-dimetil-6-oxo-6.7.8.9-tetra-hidro-5H-pirimidof4.5-
b1f1.41diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida (I-42) Etapa a
A uma mistura de 2,73 g (0,010 mol) de metil éster de ácido (rac)-3-benzilamino-2-metil-propanoico, 1,84 g (0,010 mol) de 2,4-dicloro-5- nitro-pirimidina, 50 ml de acetato de etila e 25 ml de água foi adicionado 3,0 5 g (0,030 mol) de bicarbonato de potássio. A mistura foi agitada por 3 horas, depois diluída com 50 ml de acetato de etila e 50 ml de água. As camadas foram separadas, e a camada aquosa extraída duas vezes com 100 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas com 100 ml de salmoura, combinadas, secas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas e 10 concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, depurado com diclorometano-acetato de etila (100:0-97:3) para dar 2,55 g de metil éster de ácido (rac)-3-[benzil-(2-cloro-5-nitropirimidín-4-il)-amino]-2-metil-propanoico (IV-42) como um óleo amarelopálido.
Etapa b
A uma solução de 2,55 g (0,007 mol) de metil éster de ácido (rac)-3-[benzil-(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-amino]-2-metil-propanoico em 50 ml de ácido acético, foi adicionado 2,550 g (0,0457 de átomo g) de pó de ferro. A mistura foi aquecida a 80 graus por 2 horas, depois filtrada através 20 de Celite enquanto ainda quente. O resíduo do filtro foi lavado com 200 ml de acetato de etila, e o filtrado combinado lavado sucessivamente com 200 ml de água, 200 ml de 7,4 M de hidróxido de amônio, 200 ml de água, e 200 ml de salmoura. As camadas aquosas foram extraídas com 200 ml de acetato de etila, e as camadas de acetato de etila combinadas foram secas sobre 25 sulfato de magnésio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de diclorometano - hexanos para dar 0,61 g de (rac)-9-benzil-2-cloro-7-metil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5- b][1,4]diazepin-6-ona (VI-42) como um sólido cristalino esbranquiçado.
Etapa c
A uma mistura de 1,38 g (0,0046 mol) de (rac)-9-benzil-2-cloro
7-metil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimído[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VI-42) resfriada 5 por gelo, 0,43 ml (0,0068 mol) de iodometano e 15 ml de dimetilformamida foi adicionado 0,27 g (0,0068 mol) de um óleo de dispersão a 60% de hidreto de sódio. A mistura foi agitada a 0 grau por 2 horas e depois particionada entre acetato de etila e água. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com água e 10 salmoura, secas sobre sulfato de magnésio anidroso e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, depurado com hexanos-acetato de etila (100:0-60:40) para dar 1,36 g de (rac)-9-benzil-2-cloro-5,7-dimetil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4] diazepin-6-ona como um pó branco (VII-42).
HRMS (ES+) m/z Calcd para C16H17CIN40 + H [(M+H)+]:
317.1164. Encontrado: 317.1162.
Etapa d
Uma solução de 0,050 g (0,00016 mol) de (rac)-9-benzil-2-cloro
5,7-dimetil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-42), 0,042 g (0,00016 mol) de 4-amino-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)benzamida, 0,046 g (0,00024 mol) de mono-hidrato de ácido ptoluenossulfônico ácido em 4,0 ml de 2-propanol foi aquecida a 180 graus por 2 horas em um reator de micro-ondas. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com diclorometano e Iavado duas vezes com solução de bicarbonato de sódio saturada. A fase aquosa foi extraída com diclorometano e as fases orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio anidroso e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, depurado com diclorometano-metanol (100:0-75:25) para dar 0,0451 g de (rac)-4-(9-benzil-5,7-dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-
b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida (I-42) como um pó branco. HRMS (ES+) m/z Calcd para C30H37N703 + H [(Μ+Η)+]: 544.3031. Encontrado: 544.3031.
Exemplo 45
4-(9-lsopropil-5-metil-6-oxo-6.7.8.9-tetra-hidro-5H-pirimidof4.5- bin.41diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-M-metil-piperidin-4-il Vbenzamida (1-43)
Etapa a
Uma solução de 0,935 g (0,005 mol) de terc-butil éster de ácido
3-isopropilamino-propanoico em 20 ml de água foi adicionada em gotas a uma solução de 0,97 g (0,005 mol) de 2,4-dicloro-5-nitro-pirimidina em 20 ml de etil éter. A 0 grau, 1,0 g (0,010 mol) de bicarbonato de potássio foi adicio10 nado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. As camadas foram depois separadas, e a camada aquosa extraída duas vezes com 30 ml de éter. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia de sílica-gel, depurando com hexanos-acetato de etila 15 (100:0 - 80:20) deu 1.6 g de terc-butil éster de ácido 3-[(2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)-isopropil-amino]-propanoico (IV-43).
Etapa b
Uma mistura de 1,6 g (0,0045 mol) de terc-butil éster de ácido 3- [(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-ísopropil-amino]-propanoico (IV-43) em 50 ml 20 de acetato de etila e 0,5 g de 5% de paládio em catalisador de carbono foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio até a absorção do hidrogênio estar concluída. A mistura foi filtrada através de um forro de Celite, lavando o forro do filtro com diclorometano. A concentração do filtrado sob pressão reduzida deu 1,4 g de terc-butil éster de ácido 3-[(5-amino-2-cloro-pirimidin-4-il)25 isopropil-aminoj-propanoico (V-43). Esse material foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa c
Uma mistura de 50 ml de etanol, 1 ml de ácido acético e 1,4 g de terc-butil éster de ácido 3-[(5-amino-2-cloro-pirimidin-4-il)-isopropil-amino]propanoico (V-43), preparada na etapa anterior, foi aquecida em refluxo durante uma noite, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em diclorometano e lavado sucessivamente com 10% de solução 5 de bicarbonato de sódio, água e depois seco sobre sulfato de sódio anidroso. A mistura foi filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. A trituração do resíduo com éter, proveu 0,85 g de 2-cloro-9-isopropil-5,7,8,9-tetra-hidropirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VI-43).
Etapa d
A uma mistura de 0,096 g (0,0004 mol) de 2-cloro-9-isopropil
5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VI-43), 1 ml de N1Ndimetilacetamida e 0,037 ml (0,0006 mol) de iodometano a 0 grau foi adicionado 0,024 g (0,0006 mol) de hidreto de sódio a 60% em óleo. A mistura foi agitada á temperatura ambiente por 1 hora, depois 20 ml de água foi adicio15 nado. O precipitado foi coletado por filtragem para dar 0,088 g de 2-cloro-9- isopropil-5-metil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-43) como um sólido amarelo.
Etapa e
Uma mistura de 0.076 g (0.0003 mol) de 2-cloro-9-isopropil-5- 20 metil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-43), 0,060 g (0,00036 mol) de ácido 4-amino-3-metóxi-benzoico, 0,5 ml de etanol, 2 ml de água, e 2 gotas de ácido clorídrico foi aquecida a 100 graus durante a noite. Mediante resfriamento, um precipitado foi formado que foi coletado por filtragem para dar 0,078 g de ácido 4-(9-isopropil-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra25 hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-benzoico (l-43a) como um sólido esbranquiçado.
Etapa f
Uma mistura de 0,077 g (0,0002 mol) de ácido 4-(9-isopropil-5- metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3- metóxi-benzoico (l-43a), 0,091 g (0,00024 mol) de óxido de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio-3- hexafluorofosfato, 0,052 ml (0,0003 mol) de etildi-isopropil amina e 1,0 ml de dimetilformamida foi agitada por 5 minutos e depois 0,034 g (0,0003 mol) de 4-amino-1-metil-piperidina foi adicionado. A mistura foi agitada por 3 horas, depois diluída com 10 ml de água mais 2 ml de bicarbonato de sódio saturado e depois extraída 3 vezes com 10 ml de acetato de etila. Os extratos 5 combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel de fase reversa C18, depurado com um gradiente de acetonitrila-água (20:80 - 100:0) para dar 0,064 g de 4-(9- isopropil-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2- 10 ilamino)-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida (I-43) como um sólido branco.
Exemplo 46
4-(9-Butil-5-metil-6-oxo-6.7.8.9-tetra-hidro-5H-pirimidof4.5-biri .41diazepin-2- ilamino)-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida (I-44)
Etapa a
Uma solução de 1,01 g (0,005 mol) de terc-butil éster de ácido 3- butilamino-propanoico em 20 ml de água foi adicionado em gotas a uma solução de 0,97 g (0,005 mol) de 2,4-dicloro-5-nitro-pirimidina em 20 ml de etil éter. A 0 grau, 1,0 g (0,010 mol) de bicarbonato de potássio foi adicionado. A 20 mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. As camadas foram depois separadas, e a camada aquosa extraída duas vezes com 30 ml de éter. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia de sílica-gel, depurando com hexanos-acetato de etila 25 (100:0 - 90:10) deu 1,6 g de terc-butil éster de ácido 3-[butil-(2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)-amino]-propiônico (IV-44)
Etapa b
Uma mistura de 1,6 g (0,0045 mol) de terc-butil éster de ácido 3- [bütil-(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-amino]-propiônico (IV-44) em 50 ml de acetato de etila e 0,5 g de 5% de paládio em catalisador de carbono foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio até a absorção do hidrogênio estar completa. A mistura foi filtrada através de um envoltório de Celite, lavando o 5 filtro com diclorometano. A concentração do filtrado sob pressão reduzida deu 1,3 g de terc-butil éster de ácido 3-[(5-amino-2-cloro-pirimidin-4-il)-butilamino]-propanoico (V-44). Esse material foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional.
Etapa c
Uma mistura de 50 ml de etanol, 1 ml de ácido acético e 1,3 g de
terc-butil éster de ácido 3-[(5-amino-2-cloro-pirimidin-4-il)-butil-amino]propiônico (V-44), preparada na etapa anterior, foi aquecida em refluxo durante a noite, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em diclorometano e lavado sucessivamente com solução de bicar15 bonato de sódio a 10%, água e depois seco sobre sulfato de sódio anidroso. A mistura foi filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. A trituração do resíduo com éter proveu 0,90 g de 9-butil-2-cloro-5,7,8,9-tetra-hidropirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VI-44).
Etapa d
A uma mistura de 0,102 g (0,0004 mol) de 9-butil-2-cloro-5,7,8,9-
tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VI-44), 1 ml de N,Ndimetilacetamida e 0,037 ml (0,0006 mol) de iodometano a 0 grau foi adicionado 0,024 g (0,0006 mol) de 60% de hidreto de sódio em óleo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora depois 20 ml de água foi adicio25 nado. O precipitado foi coletado por filtragem para dar 0,094 g de 9-butil-2- cloro-5-metil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-44) como um sólido amarelo.
Etapa e
Uma mistura de 0,08 g (0,0003 mol) de 9-butil-2-cloro-5-metil5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-44), 0,060 g (0,00036 mol) de ácido 4-amino-3-metóxi-benzoico, 0,5 ml de etanol, 2 ml de água, de 2 gotas de ácido clorídrico foi aquecida a 100 graus durante a noite. Mediante resfraimento, um precipitado foi formado que foi coletado por filtragem para dar 0.084 g de ácido 4-(9-butil-5-metil'6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-benzoico (l-44a) como um sólido esbranquiçado.
Etapa f
Uma mistura de 0,08 g (0,0002 mol) de ácido 4-(9-butil-5-metil-6- oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxibenzoico (l-44a), 0,091 g (0,00024 mol) de óxido de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio-3- 10 hexafluorofosfato, 0,052 ml (0,0003 mol) de etildi-isopropil amina e 1,0 ml de dimetilformamida foi agitada por 5 minutos e depois 0,034 g (0,0003 mol) de
4-amino-1-metil-piperidina foi adicionada. A mistura foi agitada por 3 horas, depois diluída com 10 ml de água mais 2 ml de bicarbonato de sódio saturado e depois extraída 3 vezes com 10 ml de acetato de etila. Os extratos
combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel de fase reversa C18, depurado com um gradiente de acetonitrila-água (20:80 - 100:0) para dar 0,064 g de 4-(9-butil
5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3- metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida (I-44) como um sólido branco.
Exemplo 47
(rac)-4-[5,7-Dimetil-6-oxo-9-(tetra-hidro-piran-4-iO-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hpirimido[4,5-b1M .41diazepin-2-ilamino1-3-metóxi-N-( 1 -metil-piperidin-4-il)benzamida (I-45)
Etapa a
A uma mistura de 2,05 g (0,0095 mol) de etil éster de ácido (rac)-2-metil-3-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-propanoico, 1,85 g (0,0095 mol) de 2,4-dicloro-5-nitro-pirimidina, 50 ml de acetato de etila e 25 ml de água foi adicionado 2,85 g (0,0286 mol) de bicarbonato de potássio. A mistura foi agitada por 3 horas e depois diluída com 50 ml de acetato de etila e 50 ml de água. As camadas foram separadas, e a camada aquosa extraída com 100 5 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas com 100 ml de salmoura, combinadas, secas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, depurado com hexanos-acetato de etila (75:25) para dar 3,48 g de etil éster de ácido (rac)-3-[(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-(tetra10 hidro-piran-4-il)-amino]-2-metil-propanoico (IV-45) como um óleo amarelopálido.
Etapa b
A uma solução de 3,55 g de etil éster de ácido (rac)-3-[(2-cloro
5-nitro-pirimidin-4-il)-(tetra-hidro-piran-4-il)-amino]-2-metil-propanoico (IV-45) em 40 ml de ácido acético, foi adicionado 3,5 g (0,0627 de g-átomo) de pó de ferro. A mistura foi aquecida a 80 graus por 3 horas, e depois filtrada através de Celite enquanto ainda quente. O resíduo de filtro foi lavado com 100 ml de acetato de etila e o filtrado foi lavado sucessivamente com 100 ml de água, 100 ml de 7,4 M de amônio, 100 ml de água e 100 ml de salmoura. As camadas aquosas foram novamente extraídas com 100 ml de acetato de etila. As camadas de acetato de etila foram combinadas, secas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, depurando com diclorometano-acetato de etila (40:60-0:100), seguido pela recristalização de diclorometano - hexanos para dar 1,63 g de (rac)-2-cloro-7-metil-9-(tetra-hidropiran-4-il)-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VI-45) como um sólido cristalino branco.
Etapa c
A uma mistura resfriada de 1,57 g (0,00529 mol) de (rac)-2- cloro-7-metil-9-(tetra-hidro-piran-4-il)-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-
b][1,4]diazepin-6-ona (VI-45), 0,49 ml (0,00794 mol) de iodometano e 15 ml de Ν,Ν-dimetil-formamida a 0 grau foi adicionado 0,32 g (0,00794 mol) de 60% de dispersão de óleo de hidreto de sódio. A mistura foi agitada a 0 grau por 2 horas e depois particionada entre acetato de etila e água. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com água e salmoura, secas sobre sulfato de mag5 nésio anidroso e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, depurado com hexanos-acetato de etila (100:0-60:40) para dar 1,64 g de (rac)-2-cloro-5,7-dimetil-9-(tetra-hidro-piran
4-il)-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-45) como um pó branco. HRMS (ES+) m/z Calcd para C14H19CIN402 + H [(M+H)+]: 311.1270. Encontrado: 311.1269.
Etapa d
Uma solução de 0,050 g (0,00016 mol) de (rac)-2-cloro-5,7- dimetil-9-(tetraidropiran-4-il)-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6- ona (VII-45), 0,042 g (0,00016 mol) de 4-amino-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin15 4-il)-benzamida, 0,047 g (0,00024 mol) de mono-hidrato de ácido ptoluenossulfônico e 4,0 ml de 2-propanol foi aquecida a 180 graus por 2 horas em um reator de micro-ondas. A mistura da reação foi concentrada e o resíduo diluído com diclorometano, lavada duas vezes com solução de bicarbonato de sódio saturado. Afase aquosa foi extraída com diclorometano, 20 e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio anidroso e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel depurado com diclorometano-metanol (100:0-75:25) para dar 0,0483 g de (rac)-4-(5,7-dimetil-6-oxo-9- (tetra-hidro-piran-4-il)-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2- 25 ilamino)-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida (I-45) como um pó branco. HRMS (ES+) m/z Calcd for C28H39N704 + H [(M+H)+]: 538.3137. Encontrado: 538.3136.
Exemplo 48
(rac)-4-(9-Ciclopropil-5.7.8-trimetil-6-oxo-6.7.8,9-tetra-hidro-5H-pirimidof4,5- frlH .41diazepin-2-ilaminoV3-metóxi-N-( 1 -metil-piperidin-4-iO-benzamida Π-46) Etapa a Uma solução de 0,93 g (0,005 mol) de etil éster de ácido (rac)-3- ciclopropilamino-2-metil-butanoico em 20 ml de água foi adicionado em gotas uma solução de 0,97 g (0,005 mol) de 2,4-dicloro-5-nitro-pirimidina em 20 ml de etil éter. A 0 grau, 1,0 g (0,010 mol) de bicarbonato de potássio foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. As camadas foram depois separadas, e a camada aquosa extraída duas vezes com 30 ml de éter. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia de sílica-gel, depurando com hexanos-acetato de etila (100:0 - 80:20) deu 1,4 g de etil éster de ácido (rac)-3-[(2-cloro-5- nitro-pirimidin-4-il)-ciclopropil-amino]-2-metil-butanoico (IV-46).
Etapa b
Uma mistura de 1,02 g (0,003 mol) de etil éster de ácido (rac)-3- [(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-ciclopropil-amino]-2-metil-butanoico (IV-46) em ml de acetato de etila e 0,5 g de 5% paládio em catalisador de carbono foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio até a absorção de hidrogênio estar completa. A mistura foi filtrada através de um envólucro de Celite, lavando o envólucro do filtro com diclorometano. A concentração do filtrado sob pressão reduzida deu 0,68 g de etil éster de ácido (rac)-3-[(5-amino-2-cloropirimidin-4-il)-ciclopropil-amino]-2-metil-butanoico (V-46). Esse material foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa c
Uma mistura de 50 ml de etanol, 1 ml de ácido acético e 0,616 g de etil éster de acido (rac)-3-[(5-amino-2-cloro-pirimidin-4-il)-ciclopropilamino]-2-metil-butírico (V-46), preparada na etapa anterior, foi aquecida em refluxo durante a noite, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em diclorometano e lavado sucessivamente com solução de bicarbonato de sódio a 10%, água e depois seca sobre sulfato de sódio anidroso. A mistura foi filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. A trituração do resíduo com éter, proveu 0,468 g de (rac)-2-cloro-9-ciclopropil
7,8-dimetil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepín-6-ona (VI-46).
Etapa d
A uma mistura de 0,266 g (0,001 mol) de (rac)-2-cloro-9- ciclopropil-7,8-dimetil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VI-46) e 0,093 ml (0,0015 mol) de iodometano a 0 graus foi adicionado 0,06 g (0,0015 mol) de 60% de hidreto de sódio em óleo. A mistura foi agitada à 10 temperatura ambiente por 1 hora, depois 20 ml de água foram adicionados. O precipitado foi coletado por filtragem para dar 0,25 g de (rac)-2-cloro-9- ciclopropil-5,7,8-trimetil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-46) como um sólido amarelo.
Etapa e
Uma mistura de 0,14 g (0,0005 mol) de (rac)-2-cloro-9-
ciclopropil-5,7,8-trimetil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-46), 0,10 g (0,0006 mol) de ácido 4-amino-3-metóxi-benzoico, 0,5 ml de etanol, 2 ml de água, e 2 gotas de ácido clorídrico foi aquecida a 100 graus durante a noite. Mediante resfriamento, um precipitado foi formado que foi 20 coletado por filtragem para dar 0,145 g de ácido (rac)-4-(9-ciclopropil-5,7,8- trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3- metóxi-benzoico (l-46a) como um sólido esbranquiçado.
Etapa f
Uma mistura de 0.082 g (0,0002 mol) de ácido (rac)-4-(9- ciclopropil-5,7,8-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-
b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-benzoico (l-46a), 0,091 g (0,00024 mol) de óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio-3- hexafluorofosfato, 0,052 ml (0,0003 mol) de etildi-isopropil amina e 1,0 ml de dimetilformamida foi agitada por 5 minutos e depois 0,034 g (0,0003 mol) de 30 4-amino-1-metil-piperidina foi adicionado. A mistura foi agitada por 3 horas, depois diluída com 10 ml de água mais 2 ml de bicarbonato de sódio saturado e depois extraída 3 vezes com 10 ml de acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel de fase reversa C18, depurado com um gradiente de acetonitrila-água (20:80 - 100:0) para dar 0,075 g de (rac)-4-(9- ciclopropil-5,7,8-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-
b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida (I-46) como um sólido branco.
Exemplo 49
(rac)-N-í5-(9-Ciclo-pentil-5,7-dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hpirimido[4.5-b1f1,41diazepin-2-ilamino)-2-hidróxi-fenil1-nicotinamida (1-47)
Preparado a partir de (rac)-2-cloro-9-ciclo-pentil-5,7-dimetil
5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-1) de uma maneira similar ao método descrito no exemplo 3.
Exemplo 50
(rac)-N-í5-(9-Ciclo-pentil-5,7-dimetil-6-oxo-6,7.8.9-tetra-hidro-5H
pirimidoí4.5-biri41diazepin-2-ilamino)-2-hidróxi-fenil1-isonicotinamida (1-48)
Preparado a partir de (rac)-2-cloro-9-ciclo-pentil-5,7-dimetil
5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-1) de uma maneira similar ao método descrito no exemplo 3.
Exemplo 51
(rac)-4-í9-Ciclo-pentil-7-(2-hidróxi-etil)-5-metil-6-oxo-6,7.8.9-tetra-hidro-5Hpirimido[4,5-b1í1,41diazepin-2-ilamino1-3-metóxi-N-(1-metil-piDeridin-4-il)benzamida (l-49^ Etapa a
A uma solução de 1,67 g (0,009 mol) de 3-ciclo-pentilaminometildi-hidro-furan-2-ona em 25 ml de etil éter foi adicionado 15 ml de água resfriada por gelo seguido por 1,68 g (0,0087 mol) de 2,4-dicloro-5-nitro5 pirimidina. Uma solução de 1,36g (0,014 mol) de bicarbonato de potássio em 5 ml de água foi adicionada durante 20 minutos. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para remover o etil éter e a mistura depois filtrada, lavando com água e depois água-acetonitrila. O sólido foi purificado por recristalização de 10 hexanos-acetato de etila (1:1) para dar 2,2 g de (rac)-3-{[(2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)-cido-pentil-arnino]-metil}-di-hidro-furan-2-ona (IV-49).
Etapa b
Uma suspensão de 0,536 g (0,00157 mol) de (rac)-3-{[(2-cloro-5- nitro-pirimidin-4-il)-ciclo-pentil-amino]-metil}-di-hidro-furan-2-ona (IV-49) em 5 ml de acetato de etila foi adicionada durante 1 hora a uma mistura de 1,05 g (0,0046 mol) di-hidrato de cloro estanoso, 5 ml de acetato de etila e 0,5 ml de ácido clorídrico à temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 3 horas adicionais e depois tornada básica (pH=14) pela adição de 15% de hidróxido de sódio a 0-5 graus. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para remover a etila, acetato e o resíduo filtrado através de um envoltório de Celite. O sólido foi depois extraído duas vezes com 40 ml de diclorometano e depois 60 ml de acetato de etila-acetonitrila (3:1). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados sob pressão reduzida para dar 0,14 g de (rac)-2-cloro-9-ciclo-pentil-7-(2-hidróxi-etil)-5,7,8,9-tetra-hidropirimido[4,5b][1,4]diazepin-6-ona (VI-49).
Etapa c
Uma mistura de 0,14 g (0,00045 mol) (rac)-2-cloro-9-ciclo-pentil7-(2-hidróxi-etil)-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5b][1,4]diazepin-6-ona (VI-49), 0,294 (0,0009 mol) de carbonato de césio, 0,1 ml (0,0016 mol) de iodometano e 2 ml de dimetilformamida foi agitada por 3 horas à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi agitado 5 com 3 ml de água por 15 minutos. O sólido, (rac)-2-cloro-9-ciclo-pentil-7-(2- hidróxi-etil)-5-metil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII49) foi depois coletado por filtragem.
Etapa d
O sólido, (rac)-2-cloro-9-ciclo-pentil-7-(2-hidróxi-etil)-5-metil5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-49) obtido na etapa anterior foi suspenso em 0,7 ml de 1M de ácido clorídrico, 0,5 ml de dimetilsulfóxido e 0,5 ml de metanol com 0,098 g (0,00058 mol) de ácido 4-amino
3-metoxibenzoico, e aquecida em um frasco lacrado a 100 graus por 2 horas. A mistura concentrada sob pressão reduzida e o resíduo dissolvido em 3 ml 15 de solução de hidróxido de sódio a 15% e depois acidificada até pH<1 com ácido clorídrico a 6M. Um sólido formado que foi coletado por filtragem, lavado com água, para dar 0,047 g (0,0001 mol) de ácido (rac)-4-[9-ciclopentil-7-(2-hidróxi-etil)-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5- b][1,4]diazepin-2-ilamino]-3-metóxi-benzoico (l-49a).
Etapa e
Uma mistura de 0.047 g (0.0001 mol) de ácido (rac)-4-[9-ciclopentil-7-(2-hidróxi-etil)-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirirnido[4,5- b][1,4]diazepin-2-ilamino]-3-metóxi-benzoico (l-49a), 0,043 g (0,00011 mol) de óxido de 1-[bis(dimetilamino)rnetileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio-3- 25 hexafluorofosfato, 0,027 g (0,000023 mol) de 4-amino-1-metilpiperidina, 0,05 ml de trietilamina e 2 ml de diclorometano foi agitada à temperatura ambiente por 1,5 horas e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo purificado por cromatografia de sílica-gel de fase reversa C18, depurado com um gradiente de acetonitrila-água (10:90 - 100:0) para dar 0,0182 g de (rac)30 4-[9-ciclo-pentil-7-(2-hidróxi-etil)-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H
pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino]-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)benzamida (I-49) Exemplo 52
4-(9-Ciclo-pentil-5,7.7-trimetil-6-oxo-6,7.8,9-tetra-hidro-5H-pirimidoí4.5- bl[1,41diazepin-2-ilaminoVN-(1-metil-piperidin-4-il>-benzamida (1-50)
Etapa a
Uma mistura de 0,0406 g (0,00013 mol) de 2-cloro-9-ciclo-pentil
5,7,7-trimetil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-38), 0,0191 g (0,000138 mol) de ácido 4-aminobenzoico, 0,7 ml de etanol, 2,8 ml de água e 3 gotas de ácido clorídrico foi aquecida em refluxo por 17 horas. A mistura foi resfriada e o precipitado branco que foi formado foi coletado por filtragem para dar 0,0315 g de ácido 4-(9-ciclo-pentil-5,7,7-trimetil-6-oxo
6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-benzoico (l-50a) como um sólido branco.
Etapa b
A uma suspensão de 0,0293 g (0,000072 mol) de ácido 4-(9- cido-pentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-
b][1,4]diazepin-2-ilamino)-benzoico (l-50a) em 3 ml de dimetilformamida foi adicionado 0,0156 g (0,00012 mol) de 1-hidroxibenzotriazóis, 0,043 g (0,00011 mol) de óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-benzotriazolium
3- hexafluorofosfato e 0,08 ml (0,0005 mol) de etildi-isopropilamina. A mistu20 ra foi agitada por 15 minutos e depois 0,0129 g (0,00011 mol) de 4-amino-1- metilpiperidina foi adicionada. A mistura foi agitada por 2,5 horas adicionais e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado sucessivamente com hidróxido de sódio a 1 M, salmoura, seco sobre sulfato de sódio anidroso, filtrado e concentrada sob pressão 25 reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, depurado com diclorometano-metanol (98:2-85:15) para dar 0,0181 g de 4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin2-ilamino)-N-(1 -metil-piperidin-4-il)-benzamida (I-50).
Exemplo 53
(rac)-4-(5,7-Dimetil-6-oxo-9-fenil-6.7.8.9-tetra-hidro-5H-pirimido[4.5- b1f1.41diazepin-2-ilaminoV3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida (1-51)
Etapa a
A uma mistura de 1,70 g (0,0082 mol) de etil éster de ácido (rac)-2-metil-3-fenilamino-propanoico, 1,7 g (0,0088 mol) de 2,4-dicloro-5- nitro-pirimidina e 60 ml de acetato de etila, foi adicionado 4,24 ml (0,0246 mol) de N,N-di-isopropiletilamina. A mistura foi agitada à temperatura ambi10 ente por 2 horas, e depois lavada sucessivamente com água e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, depurado com hexanos-acetato de etila (80:20) para dar 2,99 g de etil éster de ácido etil éster de ácido (rac)-3-[(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-fenil-amino]-2-metil15 propanoico (IV-51) como um óleo amarelo.
Etapa b
Uma solução de 1,44 g (0,00395 mol) de etil éster de ácido (rac)
3-[(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-fenil-amino]-2-metil-propanoico (IV-51), 0,35 g de paládio em carbono a 10% e 30 ml de acetato de etila foi agitada sob 20 uma atmosfera de hidrogênio por 1 dia. A mistura foi filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 10 ml de 20:80 de uma mistura de ácido acético - acetato de etila e aquecido até refluxo por 18 horas. A mistura foi depois resfriada, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com diclorometano e lavado duas vezes com bicarbona25 to de sódio saturado e depois salmoura, seco sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com acetato de etila quente e seco para dar 0,043 g de (rac)-2-cloro-7-metil-9-fenil5,7,8,9-tetra-hidr0'pirimid0[4,5-b][1,4] diazepin-6-ona (VI-51) como um pó branco.
Etapa c
A uma mistura resfriada por gelo de 0,46 g (0,0016 mol) de (rac)2-cloro-7-metil-9-fenil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VI-51), 0,15 ml (0,00239 mol) de iodometano e 10 ml de dimetilformamida foi adicionado 0,10 g (0,00239 mol) de 60% de uma dispersão de óleo de hidreto de sódio. A mistura foi agitada a 0 grau por 2 horas, e depois particionada entre acetato de etila e água. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com água e salmoura, secas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, depurado com hexanos-acetato de etila (100:0-60:40) para dar 0,30 g de (rac)-2-cloro-5,7-dimetil-9-fenil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5- b][1,4] diazepin-6-ona (VII-51) como um pó branco. HRMS (ES+) m/z Calcd for C15H15CIN40 + H [(M+H)+]: 303.1007. Encontrado: 303.1006.
Etapa d
Uma solução de 0,050 g (0,000165 mol) de (rac)-2-cloro-5,7- dimetil-9-fenil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-51), 0,043 g (0,000165 mol) de 4-amino-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)benzamida, 0,049 (0,00025 mol) de mono-hidrato de ácido ptoluenossulfônico e 4,0 ml de 2-propanol (4,0 ml) foi aquecida a 180 graus por 2 horas em um reator de micro-ondas. A mistura da reação resfriada foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com diclorometano e lavado duas vezes com solução de bicarbonato de sódio saturado. A fase aquosa foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio anidroso e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, depurado com diclorometano-metanol (100:0-75:25), para dar 0,0526 g de (rac)-4-(5,7-dimetil-6-oxo-9-fenil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H! pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)
benzamida (1-51) como um pó branco. HRMS (ES+) m/z Calcd para C29H35N703 + H [(Μ+Η)+]: 530.2874. Encontrado: 530.2870.
Exemplo 54
(rac)-4-(9-Ciclobutil-5.7-dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimidof4,5- b1f1,4ldiazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida (I-52)
Etapa a
A uma mistura de 1,71 g (0,010 mol) de metil éster de ácido (rac)-3-ciclobutilamino-2-metil-propanoico, 1,94 g (0,010 mol) de 2,4-dicloro5-nitro-pirimidina, 50 ml de acetato de etila e 25 ml de água, foi adicionado
3,0 g (0,030 mol) de bicarbonato de potássio. A mistura foi agitada por 3 ho10 ras, depois diluída com 50 ml de acetato de etila e 50 ml de água. A camada aquosa foi extraída com 100 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas com 100 ml de salmoura, combinadas, secas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, depurado com diclorome15 tano-acetato de etila (100:0-97:3) para dar 2,54 g de metil éster de ácido (rac)'3-[(2-cloro-5-nitro-pirimídin-4-il)-ciclobutil-amino]-2-metil-propanoico (IV52) como um óleo amarelo-pálido.
Etapa b
A uma solução de 2,54 g (0,0077 mol) de metil éster de ácido (rac)-3-[(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-ciclobutil-amino]-2-metil-propanoico (IV
52) e 40 ml de ácido acético foi adicionado 2,5 g (0,0448 de átomo g-) de pó de ferro. A mistura foi aquecida a 80 graus por 3 horas, depois filtrada através de Celite enquanto ainda quente. O resíduo de filtro foi lavado com 100 ml de acetato de etila. O filtrado foi lavado sucessivamente com 100 ml de 25 água, 100 ml de 7,4 M de hidróxido de amônio, 100 ml de água e 100 ml de salmoura. As camadas aquosas foram novamente extraídas com 100 ml de acetato de etila. As camadas de acetato de etila foram combinadas, secas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de diclorometano - hexanos para dar 1,07 g de (rac)-2-cloro-9-ciclobutil-7-metil-5,7,8,9-tetra-hidropirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VI-52) como um sólido cristalino branco. Etapa c
A uma mistura de 0,94 g (0,00352 mol) de (rac)-2-cloro-9-
ciclobutil-7-metil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VI-52), 0,33 ml (0,00529 mol) de iodometano e 15 ml de Ν,Ν-dimetilformamida a 0 grau, foi adicionado 0,21 g (0,00529 mol) de 60% de dispersão de óleo de hidreto de sódio. A mistura foi agitada a 0 grau por 2 horas e depois particio10 nada entre acetato de etila e água. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com água e salmoura, secas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel depurado com hexanos-acetato de etila (100:0-60:40) para dar 15 0,88 g de (rac)-2-cloro-9-ciclobutil-5,7-dimetil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5- b][1,4]diazepin-6-ona (VII-52) como um pó branco. HRMS (ES+) m/z Calcd para C13H17CIN402 + H [(M+H)+]: 281.1164. Encontrado: 281.1163.
Etapa d
Uma solução de 0,050 g (0,00018 mol) de (rac)-2-cloro-9- ciclobutil-5,7-dimetil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimído[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona
(VII-52), 0,047 g (0,00018 mol) de 4-amino-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4- il)-benzamida, 0,053 g (0,00028 mol) de mono-hidrato de ácido ptoluenossulfônico e 4,0 ml de 2-propanol foi aquecida a 180 graus por 2 horas em um reator de micro-ondas. A mistura da reação foi concentrada e o resíduo diluído com diclorometano e lavado duas vezes com solução de bicarbonato de sódio saturado. A fase aquosa foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, depurado com diclorometano-metanol (100:0-75:25 n) para dar 0,0535 g de (rac)-4-(9-ciclobutil’ 5,7-dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H'pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-
ilamino)-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida (I-52) como um pó branco. HRMS (ES+) m/z Calcd para C27H37N703 + H [(M+H)+]: 508.3031. Encontrado: 508.3031.
Exemplo 55
ácido_4-f(9-Ciclo-pentil-6.7.8,9-tetra-hidro-5-metil-6-oxoespirof5H
pirimidof4,5-bK1.41diazepina-7.1,-ciclopropanV2-il)aminoV3-metoxibenzoico (I-53)
Etapa a
A uma solução de 4,88 g (0,0247 mol) de metil éster de ácido 1- ciclo-pentilaminometil-ciclopropanocarboxílico e 4,48 g (0,0231 mol) de 2,4- 10 dicloro-5-nitro-pirimidina em 100 ml de éter foi adicionado 50 ml de água e 4,62 g (0,0462 mol) de bicarbonato de potássio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 horas. A mistura de duas camadas resultante foi separada e a camada aquosa foi extraída com éter. Os extratos de éter combinados foram lavados sucessivamente com carbonato de sódio aquoso 15 e salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidroso e concentrados sob pressão reduzida para dar 7,80 g de metil éster de ácido 1-{[(2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)-ciclo-pentil-amino]-metil}-ciclopropanocarboxílico (IV-53) como um sólido amarelo.
Etapa b
Uma mistura de 2,20 g (0,00679 mol) de metil éster de ácido 1-
{[(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-ciclo-pentil-amino]-metil}ciclopropanocarboxílico (IV-53), 0,75 g de 5% de paládio em catalisador de carbono, e 80 ml de acetato de etila foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio até a reação estar completa. A mistura resultante foi filtrada através de 25 Celite e o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida para dar 1,94 g de metil éster de ácido 1-{[(5-amino-2-cloro-pirimidin-4-il)-ciclo-pentilamino]-metil}-ciclopropanocarboxílico (V-53) como um sólido esbranquiçado. Etapa c Uma mistura de 0,2224 g (0,00068 mol) de metil éster de ácido
1-{[(5-amino-2-cloro-pirimidin-4-il)-ciclo-pentil-amino]-metil}ciclopropanocarboxílico (V-53), 12 ml de etanol e 0,3 ml de ácido acético foi aquecida em refluxo por 18 horas, e depois concentrada sob pressão redu5 zida. O resíduo foi dissolvido em 100 ml de acetato de etila e lavado sucessivamente duas vezes com 15 ml de bicarbonato de sódio aquoso, duas vezes com 15 ml de salmoura, seco sobre sulfato de sódio anidroso, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para dar 0,195 g de 2-cloro-9-ciclo-pentil
8.9-di-hidro-espiro[5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepina-7,1'-ciclopropan]-6(7H)ona (VI-53), como um sólido amarelo-claro.
Etapa d
A uma solução de 1,00 g (0,0034 mol) de 2-cloro-9-ciclo-pentil
8.9-di-hidro-espiro[5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepina-7,1'-ciclopropan]-6(7H)ona (VI-53) em 40 ml de dimetilformamid foi adicionado 1,47 g (0,0104 mol)
de iodometano e 1,68 g (0,00575 mol) de carbonato de césio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com salmoura, seco sobre sulfato de sódio anidroso, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para dar 0,957 g de 2-cloro-9-ciclo-pentil-8,9-di-hidro-5- 20 metilespiro[5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepina-7,1’-ciclopropan]-6(7H)-ona (VII
53) como um sólido branco.
Etapa e
Uma mistura de 0,406 g (0,00133 mol) de 2-cloro-9-ciclo-pentil
8.9-di-hidro-5-metilespiro[5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepina-7,1'-ciclopropan]6(7H)-ona (VII-53), 0,237 g (0,00142 mol) de ácido 4-amino-3-
metoxilbenzoico, 7 ml de etanol, 28 ml de água e 1,2 ml de ácido clorídrico foi aquecida em refluxo por 17 horas. A mistura foi resfriada, e o precipitado formado foi coletado por filtragem para dar 0,250 g de ácido 4-[(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetra-hidro-5-metil-6-oxoespiro[5H-pirimido[4,5- 30 b][1,4]diazepina-7,1'-ciclopropan]-2-il)amino]-3-metoxibenzoico (I-53) como um sólido branco.
Exemplo 56 4-f(9-Ciclo-pentil-6,7,8,9-tetra-hidro-5-metil-6-oxoespiroí5H-pirimido[4,5- b1[1,4ldiazepina-7,1'-ciclopropan1-2-il)amino1-3-metóxi-N-(1-metil-4- piperidiniDbenzamida (I-54)
A uma suspensão de 0,2463 g (0,000563 mol) de ácido 4-[(9- ciclo-pentil-6,7,8,9-tetra-hidro-5-metil-6-oxoespiro[5H-pirimido[4,5-
b][1,4jdiazepina-7,1’-ciclopropan]-2-il)amino]-3-metoxibenzoico (I-53) em 15 ml de dimetilformamida foi adicionado 0,1222 g (0,00091 mol) de 1- hidroxibenzotriazol, 0,3307 g (0,00087 mol) de óxido de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-benzotriazolio 3-hexafluorofosfato e 0,59 ml' 10 (0,00339 mol) de etildi-isopropilamina. A mistura foi agitada por 20 minutos e depois 0,0980 g (0,00086 mol) de 4-amino-1-metilpiperidina foi adicionado. A mistura foi agitada por um adicional de 2,5 horas e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado sucessivamente com de hidróxido de sódio a 1 M, salmoura, seco sobre sulfato 15 de sódio anidroso, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, depurado com diclorometanometanol (98:2-80:20) para dar 0,166 g de 4-[(9-ciclo-pentil-6,7,8,9-tetrahidro-5-metil-6-oxoespiro[5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepina-7,1'-ciclopropan]
2-il)amino]-3-metóxi-N-(1-metil-4-piperidinila)benzamida (I-54).
Exemplo 57
(rac)-4-(9-Ciclo-pentilametil-5,7-dimetil-6-oxo-6.7.8.9-tetra-hidro-5Hpirimidof4,5-b1[1.4ldiazepin-2-ilaminoV3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)benzamida (I-55) Etapa a A uma mistura de 2,55 g (0,012 mol) de etil éster de ácido (rac)
3-(ciclo-pentil-metil-amino)-2-metil-propanoico, 2,32 g (0,012 mol) de 2,4- dicloro-5-nitro-pirimidina, 75 ml de acetato de etila e 50 ml de água foi adi5 cionado 3,6 g (0,036 mol) de bicarbonato de potássio. A mistura foi agitada por 3 horas, depois diluída com 50 ml de acetato de etila e 50 ml de água. A camada aquosa foi extraída com 100 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas com 100 ml de salmoura, combinadas, secas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. 10 O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, depurado com diclorometano-acetato de etila (100:0-97:3) para dar 2,92 g de etil éster de ácido (rac)-3-[(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-ciclo-pentilametil-amino]-2-metilpropanoico (IV-55) como um óleo amarelo-pálido.
Etapa b
A uma solução de 2,18 g (0,0059 mol) de etil éster de ácido
(rac)-3-[(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-ciclo-pentilametil-amino]-2-metilpropanoico em 40 ml de ácido acético foi adicionado 2,0 g (0,0358 de gátomo) de pó de ferro. A mistura foi aquecida a 80 graus por 2,5 horas, e depois filtrada através de Celite enquanto ainda quente. O resíduo de filtro 20 foi lavado com 100 ml de acetato de etila. O filtrado foi lavado sucessivamente com 100 ml de água, 100 ml de 7,4 M de hidróxido de amônio 100 ml de água e 100 ml de salmoura. As camadas aquosas foram novamente extraídas com 100 ml de acetato de etila. As camadas de acetato de etila foram combinadas, secas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas e con25 centradas sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de diclorometano - hexanos para dar 1,16 g de (rac)-2-cloro-9-ciclo-pentilametil-7- metil-6-metileno-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepina (VI-55) como um sólido marrom-claro cristalino.
Etapa c
A uma mistura de 1,10 g (0,00373 mol) de (rac)-2-cloro-9-ciclopentilametil-7-metil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepín-6-ona (VI5 55), 0,35 ml (0,0056 mol) de iodometano e 15 ml de Ν,Ν-dimetil-formamida a
0 grau, foi adicionado 0,22 g (0,0056 mol) de óleo de dispersão de hidreto de sódio a 60%. A mistura foi agitada a 0 grau por 2 horas, depois particionada entre acetato de etila e água. Afase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas 10 sobre sulfato de magnésio anidroso e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel depurado com hexanosacetato de etila (100:0-60:60) para dar 1,10 g de (rac)-2-cloro-9-ciclopentilametil-5,7-dimetil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-55) como um pó branco. HRMS (ES+) m/z Calcd para C15H21CIN40 + 15 H [(M+H)+]: 309.1477. Encontrado: 309.1476.
Etapa d
Uma solução de 0,050 g (0,00016 mol) de (rac)-2-cloro-9-ciclopentilametil-5,7-dimetil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-55), 0,050 g (0,00016 mol) de 4-amino-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4- 20 il)-benzamida, 0,047 g (0,00016 mol) de mono-hidrato de ácido ptoluenossulfônico e 4,0 ml de 2-propanol foi aquecida a 180 graus por 2 horas em um reator de micro-ondas. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com diclorometano e lavado duas vezes com bicarbonato de sódio saturado solução. As fases aquosas foram 25 extraídas com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel depurado com diclorometano-metanol (100:0 - 75:25) para dar 0,048 g de (rac)-4-(9-ciclo-pentilmetil-5,7-dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro30 5H-pirimido[4,5-b][1,4]diaze-pin-2-ilamino)-3-metóxi-N-(1 -metil-piperidin-4-il)benzamida (I-55) como um pó branco. HRMS (ES+) m/z Calcd para C29H41N703 + H [(M+H)+]: 536.3344. Encontrado: 536.3344. Exemplo 58
4-(9-Ciclo-pentil-5,7.7-trimetil-6-oxo-6.7.8.9-tetra-hidro-5H-pirimido[4.5- bin,41diazepin-2-ilamino)-3-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzannida (I-56)
Etapa a
Uma mistura de 0,0398 g (0,00013 mol) de 2-cloro-9-ciclo-pentil
5,7,7-trimetil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-38), 0,022 g (0,000143 mol) de ácido de 4-amino-3-metilbenzoico, 0,7 ml de etanol, 2,8 ml de água e 3 gotas de ácido clorídrico foi aquecida em refluxo por 17 horas. A mistura foi resfriada, e o precipitado branco assim formado foi 10 coletado por filtragem para dar 0,0229 g de ácido 4-(9-ciclo-pentil-5,7,7- trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3- metil-benzoico (l-56a) como um sólido branco.
Etapa b
A uma suspensão de 0,0226 g (0,00005 mol) de ácido 4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin
2-ilamino)-3-metil-benzoico (l-56a) em 3 ml de dimetilformamida foi adicionado 0,0121 g (0,00009 mol) de 1-hidroxibenzotriazol, 0,0312 g (0,00008 mol) de óxido 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-benzotriazólio 3- hexafluorofosfato e 0,06 ml (0,00035 mol) de etildi-isopropilamina. A mistura foi agitada por 15 minutos e depois 0,0091 g (0,00008 mol) de 4-amino-1-metilpiperidina foi adicionado. A mistura foi agitada por um adicional de 2,5 horas e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado sucessivamente com hidróxido de sódio a 1 M, salmoura, seco sobre sulfato de sódio anidroso, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, depurado com diclo! rometano-metanol 98:2-85:15) para dar 0,0140 g de 4-(9-Ciclo-pentil-5,7,7- trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3- metil-N-(1 -metil-piperidin-4-il)-benzamida (I-56).
Exemplo 59
(rac)-3-Metóxi-4-[5-metil-9-(2-metil-ciclo-pentila)-6-oxo-6,7.8,9-tetra-hidro5H-pirimidof4.5-b1í1.41diazepin-2-ilamino1-N-( 1 -metil-piperidin-4-il)benzamida (I-57)
Etapa a
Uma solução de 2,2 g (0,011 mol) de etil éster de ácido (rac)-3- (2-metil-ciclo-pentilamino)-propanoico em 30 ml de água foi adicionado em gotas a uma solução de 1,94 g (0,01 mol) de 2,4-dicloro-5-nitro-pirimidina em 10 30 ml de etil éter. A 0 grau, 2,0 g (0,010 mol) de bicarbonato de potássio foram adicionadas. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. As camadas foram depois separadas, e a camada aquosa extraída duas vezes com 30 ml de éter. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão re15 duzida. Purificação por cromatografia de sílica-gel, depurando com hexanosacetato de etila (100:0 - 92:8) deu 3.3 g de etil éster de ácido (rac)-3-[(2- cloro-5-nitro-pirimidin-4-ilH2-metil-ciclo-pentila)-amino]-propanoico (IV-57). Etapa b
Uma mistura de 3,3 g (0,0093 mol) de etil éster de ácido (rac)-3- 20 [(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-(2-metil-ciclo-pentil)-amino]-propanoico (IV-57) em 30 ml de acetato de etila e 0,5 g de paládio de 5% em catalisador de carbono foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio até a absorção de hidrogênio estar completa. A mistura foi filtrada através de um envoltório de Celite, lavando o envoltório do filtro com diclorometano. A concentração do filtrado 25 sob pressão reduzida deu 2.5 g de etil éster de ácido (rac)-3-[(5-amino-2- cloro-pirimidin-4-il)-(2-metil-ciclo-pentil)-amino]-propanoico (V-57). Esse material foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. Etapa c
Uma mistura de 50 ml de etanol, 1 ml de ácido acético e 2,5 g de etil éster de ácido (rac)-3-[(5-amino-2-cloro-pirimidin-4-il)-(2-metil-ciclopentil)-amino]-propanoico (V-57) preparada an etapa anterior foi aquecida 5 em refluxo durante a noite, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em diclorometano e lavado sucessivamente com solução de bicarbonado de sódio a 10%, e depois água e seco sobre sulfato de sódio anidroso. A mistura foi filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. A trituração do resíduo com éter, proveu 1,6 g de (rac)-2-cloro-9-(2- 10 metil-ciclo-pentil)-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VI57).
Etapa d
A uma mistura de 0,14 g (0,0005 mol) de (rac)-2-cloro-9-(2-metilciclo-pentil)-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VI-57), 15 0,047 ml (0,00075 mol) de iodometano e 1 ml de Ν,Ν-dimetilacetamida a 0 grau, foi adicionado 0,03 g (0,00075 mol) de 60% de hidreto de sódio em óleo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora, depois 20 ml de água foi adicionado. O precipitado foi coletado por filtragem para dar 0,130 g de (rac)-2-cloro-5-metil-9-(2-metil-ciclo-pentil)-5,7,8,9-tetra-hidro20 pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-57) como um sólido amarelo.
Etapa e
Uma mistura de 0,09 g (0,0003 mol) de (rac)-2-cloro-5-metil-9-(2- metil-ciclo-pentil)-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII57), 0,06 g (0,00036 mol) de ácido 4-amino-3-metóxi-benzoico, 0,5 ml de 25 etanol, 2 ml de água, e 2 gotas de ácido clorídrico foi aquecida a 100 graus durante a noite. Mediante resfriamento, um precipitado foi formado que foi coletado por filtragem para dar 0,087 g de ácido (rac)-3-metóxi-4-[5-metíl-9- (2-metil-ciclo-pentila)-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5- b][1,4]diazepin-2-ilamino]-benzoico (l-57a) como um sólido esbranquiçado.
Etapa f
I Uma mistura de 0,043 g (0,0001 mol) de ácido (rac)-3-metóxi-4-
[5-metil-9-(2-metil-ciclo-pentila)-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5- b][1,4]diazepin-2-ilamino]-benzoico (l-57a), 0,042 g (0,00011 mol) de óxido de 1 -[bis(dimetilamino)metileno]-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio-3-
hexafluorofosfato, 0,044 ml (0,00025 mol) de etildi-isopropil amina e 1,0 ml de dimetilformamida foi agitada por 5 minutos e depois 0,017 g (0,00015 5 mol) de 4-amino-1-metil-piperidina foi adicionado. A mistura foi agitada por 3 horas, depois diluída com 10 ml de água mais 2 ml de bicarbonato de sódio saturado e depois extraída 3 vezes com 10 ml de acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi
purificado por cromatografia de sílica-gel de fase reversa C18, depurado com um gradiente de acetonitrila-água (20:80 - 100:0) para dar 0,048 g de (rac)- 3-metóxi-4-[5-metil-9-(2-metil-ciclo-pentila)-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino]-N-(1-metil-piperidin-4-il)benzamida (I-57) como um sólido branco.
Exemplo 60
(rac)-3-Metóxi-4-f5-metil-9-(3-metil-ciclo-pentila)-6-oxo-6,7,8.9-tetra-hidro5H-pirimidor4,5-b1í1,41diazepín-2-ilamino1-N-( 1 -metil-piperidin-4-il)benzamida (I-58)
Etapa a
Uma solução de 2,2 g (0,011 mol) de etil éster de ácido (rac)-3-
(3-metil-ciclo-pentilamino)-propanoico em 30 ml de água foi adicionada em gotas a uma solução de 1,94 g (0,01 mol) de 2,4-dicloro-5-nitro-pirimidina em 30 ml de etil éter. A 0 grau, 2,0 g (0,010 mol) de bicarbonato de potássio foram adicionadas. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas.
As camadas foram depois separadas, e a camada aquosa extraída duas vezes com 30 ml de éter. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia de sílica-gel, depurando com hexanosacetato de etila (100:0 - 92:8 ) deu 3,3 g de etil éster de ácido (rac)-3-[(2- cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-(3-metil-ciclo-pentila)-amino]-propanoico (IV-58) Etapa b
Uma mistura de 3,3 g (0,0093 mol) de etil éster de ácido (rac)-3-
[(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-(3-metil-ciclo-pentil)-amino]-propanoico (IV-58) em 30 ml de acetato de etila e 0,5 g de paládio a 5% em catalisador de carbono foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio até a absorção de hidrogênio estar completa. A mistura foi filtrada através de um envoltório de Celite, 10 lavando o envoltório do filtro com diclorometano. A concentração do filtrado sob pressão reduzida deu 2,6 g de etil éster de ácido (rac)-3-[(5-amino-2- cloro-pirimidin-4-il)-(3-metil-ciclo-pentil)-amino]-propanoico (V-58). Esse material foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional.
Etapa c
Uma mistura de 50 ml de etanol, 1 ml de ácido acético e 2,6 g de
etil éster de ácido (rac)-3-[(5-amino-2-cloro-pirimidin-4-il)-(3-metil-ciclopentila)-amino]-propanoico (V-58) preparada na etapa anterior foi aquecida em refluxo durante a noite, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em diclorometano e lavado sucessivamente com solu20 ção de bicarbonato de sódio a 10%, e depois água e seco sobre sulfato de sódio anidroso. A mistura foi filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida para o produto bruto. A trituração do resíduo com éter, proveu 1,8 g de (rac)-2-cloro-9-(3-metil-ciclo-pentila)-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5- b][1,4]diazepin-6-ona (VI-58).
Etapa d
A uma mistura de 0,14 g (0,0005 mol) de (rac)-2-cloro-9-(3-metilciclo-pentila)-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VI-58), 0,047 ml (0,00075 mol) de iodometano e 1 ml de Ν,Ν-dimetilacetamida a 0 grau, foi adicionado 0,03 g (0,00075 mol) de 60% de hidreto de sódio em 30 óleo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora, depois 20 ml de água foi adicionado. O precipitado foi coletado por filtragem para dar 0,132 g de (rac)-2-cloro-5-metil-9-(3-metil-ciclo-pentila)-5,7,8,9-tetra-hidropirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-58) como um sólido amarelo.
Etapa e
Uma mistura de 0,09 g (0,0003 mol) de (rac)-2-cloro-5-metil-9-(3- metil-ciclo-pentila)-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII5 58), 0,06 g (0,00036 mol) de ácido 4-amino-3-metóxi-benzoico, 0,5 ml de etanol, 2 ml de água, e 2 gotas de ácido clorídrico foi aquecida a 100 graus durante a noite. Mediante resfriamento, um precipitado foi formado que foi coletado por filtragem para dar 0,095 g de ácido (rac)-3-metóxi-4-[5-metil-9- (3-metil-ciclo-pentila)-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirímido[4,5- 10 b][1,4]diazepin-2-ilamino]-benzoico (l-58a) como um sólido esbranquiçado. Etapa f
Uma mistura de 0,043 g (0,0001 mol) de ácido (rac)-3-metóxi-4- [5-metil-9-(3-metil-ciclo-pentil)-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5- b][1,4]diazepin-2-ilamino]-benzoico (l-58a), 0,042 g (0,00011 mol) de óxido de 1 -[bis(dimetilamino)metileno]-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio-3-
hexafluorofosfato, 0,044 ml (0,00025 mol) de etildi-isopropil amina e 1,0 ml de dimetilformamida foi agitada por 5 minutos e depois 0,017 g (0,00015 mol) de 4-amino-1-metil-piperidina foi adicionada. A mistura foi agitada por 3 horas, depois diluída com 10 ml de água mais 2 ml de bicarbonato de sódio 20 saturado e depois extraída 3 vezes com 10 ml de acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel de fase reversa C18, depurado com um gradiente de acetonitrila-água (20:80 - 100:0) para dar 0,049 g de 25 (rac)-3-metóxi-4-[5-metil-9-(3-metil-ciclo-pentila)-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino]-N-(1-metil-piperidin-4-il)benzamida (I-58) como um sólido branco.
Exemplo 61
(rac)-4-í9-(2.2-Dimetil-cíclo-pentila)-5-metil-6-oxo-6.7,8,9-tetra-hidro-5Hpirimidof4.5-blf1.41diazepin-2-ilamino1-3-metóxi-N-(1-metil-piperídin-4-il)benzamida (I-59) Etapa a
Uma solução de 2,2 g (0,011 mol) de etil éster de ácido (rac)-3- (2,2-dimetil-ciclo-pentilamino)-propanoico em 30 ml de água foi adicionada em gotas a uma solução de 1,94 g (0,01 mol) de 2,4-dicloro-5-nitro-pirimidina 5 em 30 ml de etil éter. A 0 grau, 2,0 g (0,010 mol) de bicarbonato de potássio foi adicionado. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 3 horas. As camadas foram depois separadas, e a camada aquosa extraída duas vezes com 30 ml de éter. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. 10 Purificação por cromatografia de sílica-gel, depurando com hexanos-acetato de etila (100:0 - 92:8) deu 3,3 g de etil éster de ácido (rac)-3-[(2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)-(2,2-dimetil-ciclo-pentila)-amino]-propanoico (IV-59).
Etapa b
Uma mistura de 3,3 g (0,0093 mol) de etil éster de ácido (rac)-3- [(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-(2,2-dimetil-ciclo-pentila)-amino]-propiônico
(IV-59) em 30 ml de acetato de etila e 0,5 g de 5% de paládio em catalisador de carbono foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio até a absorção de hidrogênio estar completa. A mistura foi filtrada através de um envoltório de Celite, lavando o envoltório do filtro com diclorometano. A concentração sob 20 pressão reduzida deu 2,5 g de etil éster de ácido (rac)-3-[(5-amino-2-cloropirimidin-4-il)-(2,2-dimetil-ciclo-pentil)-amino]-propanoico (V-59). Esse material foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional.
Etapa c
Uma mistura de 50 ml de etanol, 1 ml de ácido acético e 2,5 g de etil éster de ácido (rac)-3-[(5-amino-2-cloro-pirimidin-4-il)-(2,2-dimetil-ciclopentil)-amino]-propanoico (V-59) preparada na etapa anterior foi aquecida em refluxo durante a noite, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em diclorometano e lavado sucessivamente com uma solução de bicarbonato de sódio a 10%, e depois água e seco sobre sulfato de sódio anidroso. A mistura foi filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. A trituração do resíduo com éter, proveu 1,6 g de (rac)-2-cloro-9- 5 (2,2-dimetil-ciclo-pentil)-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VI-59).
Etapa d
A uma mistura de 0,14 g (0,0005 mol) de (rac)-2-cloro-9-(2,2- dimetil-ciclo-pentila)-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepín-6-ona (VI10 59), 0,047 ml (0,00075 mol) de iodometano e 1 ml de Ν,Ν-dimetilacetamida a 0 grau, foi adicionado 0,03 g (0,00075 mol) de 60% de hidreto de sódio em óleo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora, depois 20 ml de água foi adicionado. O precipitado foi coletado por filtragem para dar 0,130 g de (rac)-2-cloro-5-metil-9-(2,2-dimetil-ciclo-pentil)-5,7,8,9-tetra-hidro15 pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-59) como um sólido amarelo.
Etapa e
Uma mistura de 0,09 g (0,0003 mol) de (rac)-2-cloro-5-metil-9- (2,2-dimetil-ciclo-pentíl)-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-59), 0,06 g (0,00036 mol) de ácido 4-amino-3-metóxi-benzoico, 0,5 ml de 20 etanol, 2 ml de água, e 2 gotas de ácido clorídrico foi aquecida a 100 graus durante a noite. Mediante resfriamento, um precipitado foi formado que foi coletado por filtragem para dar 0,087 g de ácido (rac)-3-metóxi-4-[5-metil-9- (2,2-dimetil-ciclo-pentila)-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5- b][1,4]diazepin-2-ilamino]-benzoico (l-59a) como um sólido esbranquiçado.
25 Etapa f
Uma mistura de 0,043 g (0,0001 mol) de ácido (rac)-3-metóxi-4- [5-metil-9-(2,2-dimetil-ciclo-pentil)-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5- b][1,4]diazepin-2-ilamino]-benzoico (l-59a), 0,042 g (0,00011 mol) de óxido de 1 -[bis(dimetilamino)metileno]-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridÍnio-3-
hexafluorofosfato, 0,044 ml (0,00025 mol) de etildi-isopropil amina e 1,0 ml ! de dimetilformamida foi agitada por 5 minutos e depois 0,017 g (0,00015 mol) de 4-amino-1-metil-piperidina foi adicionado. A mistura foi agitada por 3 horas, depois diluída com 10 ml de água mais 2 ml de bicarbonato de sódio saturado e depois extraída 3 vezes com 10 ml de acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi 5 purificado por cromatografia de sílica-gel de fase reversa C18, depurado com um gradiente de acetonitrila-água (20:80 - 100:0) para dar 0,048 g de (rac)-3-metóxi-4-[5-metil-9-(2,2-dimetil-ciclo-pentil)-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino]-N-(1-metil-piperidin-4-il)benzamida (I-59) como um sólido branco.
Exemplo 62
ácido_4-[(9-Ciclo-pentil-6,7.8,9-tetra-hidro-5-metil-6-oxoespiro[5H
pirimido[4.5-frlM,41diazepina-7,1'-ciclopropan'l-2-il)amino1-3-metilbenzoico (I60)
Uma mistura de 0,0515 g (0,000168 mol) de 2-cloro-9-ciclopentil-8,9-di-hidro-5-metileespiro[5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepina-7,1'
ciclopropan]-6(7H)-ona (VII-53), 0,0283 g (0,000183 mol) de ácido 4-amino
3-metilbenzoico, 1 ml de etanol, 4 ml de água e 4 gotas de ácido clorídrico foi aquecida em refluxo por 17 horas. A mistura foi resfriada, e o precipitado que foi formado foi coletado por filtragem para dar 0,029 g de ácido 4-[(9-
ciclo-pentil-6,7,8,9-tetra-hidro-5-metil-6-oxoespiro[5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepina-7,1'-ciclopropan]-2-il)amino]-3-metilbenzoico (I-60) como um sólido branco.
Exemplo 63
4-f(9-Ciclo-pentil-6.7.8.9-tetra-hidro-5-metil-6-oxoespiroí5H-pirimidor4.5- ^Η.4^ί3Ζ6Ρίη3-7Ί'-αοΙορΓθΡ3η1-2-ίθ3ΐτιίηοΊ-3-ι·η6ϋΙ-Ν-(1-ηη6ϋΙ-4-
piperidiniDbenzamida (1-61) A uma suspensão de 0,0262 g (0,000062 mol) de ácido 4-[(9- ciclo-pentil-6,7,8,9-tetra-hidro-5-metil-6-oxoespiro[5H-pirimído[4,5- b][1,4]diazepina-7,1'-ciclopropan]-2-il)amino]-3-metilbenzoico (I-60) em 3 ml de dimetilformamida floi adicionado 0,0144 g (0,000107 mol) de 1- 5 hidroxibenzotriazol, 0,0365 g (0,000096 mol) de óxido de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-benzotriazolium 3- hexafluorofosfato e 0,07 ml (0,000402 mol) de etildi-isopropilamina. A mistura foi agitada por 20 minutos e depois 0,012 g (0,0001 mol) de 4-amino-1-metilpiperidina foi adicionado. A mistura foi agitada por um adicional de 2,5 horas e depois concentrada 10 sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado sucessivamente com hidróxido de sódio a 1 M, salmoura, seco sobre sulfato de sódio anidroso, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, depurado com diclorometanometanol (98:2-80:20) para dar 0,021 g de 4-[(9-ciclo-pentil-6,7,8,9-tetra15 hidro-5-metil-6-oxoespiro[5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepina-7,1'-ciclopropan]2-il)amino]-3-metil-N-(1 -metil-4-piperidinila)benzamida (1-61)
Exemplo 64
4-f(9-Ciclo-pentil-6.7.8.9-tetra-hidro-5-metil-6-oxoespirof5H-pirimídof4,5- blíl^ldiazepina^.V-ciclopropanl^-ihaminol-N-d-metil^piperidinila)benzamida (1-62)
Etapa a
Uma mistura de 0,0449 g (0,000146 mol) de 2-cloro-9-ciclopentil-8,9-di-hidro-5-metilespiro[5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepina-7,1'ciclopropan]-6(7H)-ona (VII-53), 0,0222 g (0,00016 mol) de ácido 4-aminobenzoico, 0,8 ml de etanol, 3,2 ml de água e 3 gotas de ácido clorídrico foi aquecida em refluxo por 17 horas. A mistura foi resfriada, e o precipitado que foi formado foi coletado por filtragem para dar 0,029 g de ácido 4-[(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetra-hidro-5-metil-6-oxoespiro[5H-pirimido[4,5-
b][1,4]diazepina-7,1'-ciclopropan]-2-il)amino]- benzoico (l-62a) como um sólido branco.
Etapa b
A uma suspensão de 0,0275 g (0,0000675 mol) de ácido 4-[(9- ciclo-pentil-6,7,8,9-tetra-hidro-5-metil-6-oxoespiro[5H-pirimido[4,5-
b][1,4]diazepina-7,1'-ciclopropan3-2-il)amino]-benzoico (l-62a) em 3 ml de dimetilformamida foi adicionado 0,0157 g (0,000116 mol) de 1- hidroxibenzotriazol, 0,0396 g (0,000104 mol) de óxido de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-benzotriazolium 3- hexafluorofosfato e 0,07 ml (0,000402 mol) de etildi-isopropilamina. A mistura foi agitada por 20 minutos e depois 0,0125 g (0,00011 mol) de 4-amino-1-metilpiperidina foi adicionado. A mistura foi agitada por um adicional de 2,5 horas e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado sucessivamente com de hidróxido de sódio a 1 M, salmoura, seco sobre sulfato de sódio anidroso, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, depurado com diclorometano-metanol (98:2-80:20) para dar 0,026 g de 4-[(9-ciclo-pentil-6,7,8,9- tetra-hidro-5-metil-6-oxoespiro[5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepina-7,1’ciclopropan]-2-il)amino]-N-(1-metil-4-piperidinila)benzamida (I-62).
Exemplo 65
4-r(9-Ciclo-pentil-6.7.8.9-tetra-hidro-5-metil-6-oxoespirof5H-pirimidor4.5- b1f1.4ldiazepina-7.1'-ciclopropan1-2-inamino1-N-(tetra-hidropiran-4- inbenzamida (1-63) A uma suspensão de 0,0189 g (0,0000464 mol) de ácido 4-[(9- ciclo-pentil-6,7,8,9-tetra-hidro-5-metil-6-oxoespíro[5H-pirimido[4,5- b][1,4]diazepina-7,1'-ciclopropan]-2-il)amino]- benzoico (l-62a) em 3 ml de dimetilformamida foi adicionado 0,011 g (0,000082 mol) de 1- 5 hidroxibenzotriazol, 0,0275 g (0,000073 moí) de óxido de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-benzotriazólio 3- hexafIuorofosfato e 0,07 ml (0,000402 mol) de etildi-isopropilamina. A mistura foi agitada por 20 minutos e depois 0,0125 g (0,00011 mol) de 4-amino-1-metilpiperidina foi adicionado. A mistura foi agitada por um adicional de 2,5 horas e depois concentrada 10 sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado sucessivamente com hidróxido de sódio a 1 M, salmoura, seco sobre sulfato de sódio anidroso, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, depurado com diclorometanometanol (98:2-80:20) para dar 0,0191 g de 4-[(9-ciclo-pentil-6,7,8,9-tetra15 hidro-5-metil-6-oxoespiro[5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepina-7,1'-ciclopropan]2-il)amino]-N-(tetra-hidropiran-4-il)benzamida (I-63)
Exemplo 66
4-(9-Ciclo-pentil-5.7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5- b1f1,4ldiazepin-2-ilamino)-N-(1-metil-piperidin-4-iD-benzenossulfonamida (I64)
Etapa a
A uma solução de 0,570 g (0,00477 mol) de 4-amino-1- metilpiperidina, 1,5 ml de etildi-isopropilamina e 20 ml de diclorometano a 0 grau, foi adicionado 1,000 g (0,00451 mol) de cloreto de 4- nitrobenzenossulfonila. A mistura foi agitada por 1 hora e depois diluída com 100 ml de acetato de etila e lavada sucessivamente duas vezes com 20 ml de solução de bicarbonato de sódio saturado, duas vezes com 20 ml de sal5 moura, seca sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar 1,23 g de N-(1-metil-piperidin-4-il)-4-nitrobenzenossulfonamida como um sólido amarelo. O material foi usado sem purificação adicional.
Etapa b
Uma mistura de 1,22 g de N-(1-metil-piperidin-4-íl)-4-nitro
benzenossulfonamida, 0,614 g de paládio em catalisador de carbono a 10% e 140 ml de tetra-hidrofurano foi agitada sob um atmosfera de 275,8 kPa (40 psi) de hidrogênio em um hidrogenador Paar por 18 horas. A mistura resultante foi filtrada através de Celite, lavando o envoltório do filtro com acetato de etila. O filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida para dar
1,00 g de N-(1-metil-piperidin-4-il)-4-nitro-benzenossulfonamida como um sólido branco.
Etapa c
Uma mistura de 0,0203 g (0,000066 mol) de 2-cloro-9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII38), 0,0207 g (0,000077 mol) de N-(1-metil-piperidin-4-il)-4-nitrobenzenossulfonamida, 0,6 ml de etanol, 2,4 ml de água e 2 gotas de ácido clorídrico foi aquecida em refluxo por 17 horas. A mistura foi absorvida em 50 ml de acetato de etila e lavada sucessivamente duas vezes com 7 ml de hidróxido de sódio a 1M, duas vezes com 7 ml de água e 7 ml de salmoura. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia de sílica-gel, depuração com diclorometano-metanol 95:5-80:20) deu 0,0151 g de 4-(9-ciclo-pentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9- tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-N-(1-metil-piperidin-4- il)-benzenossulfonamida (I-64) como um sólido esbranquiçado.
Exemplo 67
(racV4-(9-Alil-5.7-dimetil-6-oxo-6.7.8.9-tetra-hidro-5H-pirimidoí4.5- bin,4ldiazepin-2-ilaminoV3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida (I-65)
Etapa a
A uma mistura de 1,71 g (0,010 mol) de metil éster de ácido (rac)-2-metil-3-(2-propenilamino)-propanoico, 1,94 g (0,010 mol) de 2,4- 5 dicloro-5-nitro-pirimidina, 50 ml de acetato de etila e 25 ml de água foram adicionados 3,0 g (0,030 mol) de bicarbonato de potássio. A mistura foi agitada por 3 horas, e depois diluída com 50 ml de acetato de etila e 50 ml de água. A camada aquosa foi extraída com 100 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas com 100 ml de salmoura, combinadas, se10 cas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, depurado com diclorometano-acetato de etila (100:0 - 97.5:2.5) para dar 2,55 g de metil éster de ácido (rac)-3-[alil-(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-amino]-2-metilpropanoico (IV-65) como um óleo amarelo-pálido.
Etapa b
Pó de ferro (2,55 g, 45,7 mmols) (MCB) foi adicionado a uma solução de 2,55 g (0,002 mol) de m etil éster de ácido (rac)-3-[alil-(2-cloro-5- nitro-pirimidin-4-yl)-amino]-2-metil-propanoico (IV-65) e 20 ml de ácido acético, foi adicionado 2,55 g (0,0457 g-átomo) de pó de ferro. A mistura foi a20 quecida a 80 graus por 2 horas e depois filtrada através de Celite enquanto ainda quente. O resíduo de filtro foi lavado com 100 ml de acetato de etila. O filtrado foi lavado sucessivamente com 100 ml de água, 100 ml de hidróxido de amônio a 7,4 M, 100 ml de água e 100 ml de salmoura. As camadas aquosas foram novamente extraídas com 100 ml de acetato de etila. As ca25 madas de acetato de etila foram combinadas, secas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de diclorometano - hexanos para dar 1,40 g de (rac)-9- alil-2-cloro-7-metil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VI65) como um sólido cristalino esbranquiçado.
Etapa c
A uma mistura de 1,37 g (0,00542 mol) de (rac)-9-alil-2-cloro-7- metil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VI-65), 0,51 ml (0,00813 mol) de iodometano e 15 ml de Ν,Ν-dimetil-formamida a 0 grau, foi adicionado 0,33 g (0,00813 mol) de 60% de dispersão de óleo de hidreto de sódio. A mistura foi agitada a 0 grau por 2 horas e depois particionada entre acetato de etila e água. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com água e salmoura, secas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílíca-gel, depurado com hexanos-acetato de etila (100:0 - 60:40) para dar 1,45 g de (rac)-9-alil-2-cloro-5,7-dimetil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5- b][1,4]diazepin-6-ona (VII-65). HRMS (ES+) m/z Calcd para C12H15CIN40 + H [(M+H)+]: 267.1007. Encontrado: 267.1007.
Etapa d
Uma solução de 0,050 g (0,00019 mol) de (rac)-9-alil-2-cloro-5,7- dimetil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-65), 0,049 g (0,00019 mol) de 4-amino-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida, 20 0,047 g (0,00025 mol) de mono-hidrato de ácido p-tolueno-sulfônico e 4,0 ml de 2-propanol foi aquecida a 180 graus por 2 horas em um reator de microondas. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com diclorometano e lavado duas vezes com solução a bicarbonato de sódio saturado. As fases aquosas foram extraídas com diclorometano. 25 As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio anidroso e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, depurado com diclorometano-metanol (100:0 - 75:25) para dar 0,047 g de (rac)-4-(9-alil-5,7-dimetil-6- oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N30 (1-metil-piperidin-4-il)-benzamida (I-65) como um sólido branco. HRMS (ES+) m/z Calcd para C26H35N703 + H [(M+H)+]: 494.2874. Encontrado: 494.2878. Exemplo 68
(rac)-4-[(9-Ciclo-hexil-5.7-dimetil-6-oxo-6,7,8.9-tetra-hidro-5H-pirimido[4.5- blfl ,41diazepin-2-il)-metil-amino1-3-metóxi-N-( 1 -metil-piperidin-4-il)benzamida (I-66)
hexil-5,7-dimetil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-19), 0,060 g (0,00032 mol) de metil éster de ácido 4-amino-3-metóxi-benzoico, 0,10 g (0,00049 mol) foi mono-hidrato de ácido p-tolueno-sulfônico e 4 ml de
2-propanol a 150 graus por 1 hora em um reator de micro-ondas. A mistura 10 da reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com diclorometano e lavado duas vezes com solução de bicarbonato de sódio saturado. A fase aquosa foi extraída com diclorometano e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purifi15 cado por cromatografia de sílica-gel, depurado com diclorometano-metanol (100:0 - 85:15%), para dar 0,14 g de metil éster de ácido (rac)-4-(9-ciclohexil-5,7-dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2- ilamino)-3-metóxi-benzoico como um pó branco.
(rac)-4-(9-ciclo-hexil-5,7-dimetíl-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-
b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-benzoico, 0,35 ml (0,00056 mol) de iodometano e 10 ml de Ν,Ν-dimetilformamida a 0 grau, foi adicionado 0,024 g de hidreto de sódio (60 % de dispersão em óleo mineral). A mistura foi agitada a 0 grau por 2 horas e depois particionada entre acetato de etila e água.
A fase aquosa foi extraída com acetato de etila, e as fases orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com água e salmoura, secas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida.
5
Uma solução de 0,10 g (0,00032 mol) de (rac)-2-cloro-9-ciclo
A uma mistura de 0,170 g (0,00037 mol) de metil éster de ácido O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica, depurado com hexanosacetato de etila (30:70) para dar 0,170 g de metil éster de ácido (rac)-4-[(9- ciclo-hexil-5,7-dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5- b][1,4]diazepin-2-il)-metil-amino]-3-metóxi-benzoico como um pó branco.
Uma solução aquosa de hidróxido de sódio (2N, 1,0 ml, 2 mmol)
foi adicionado. Uma mistura de 0,170 g (0,00036 mol) de metil éster de ácido (rac)-4-[(9-ciclo-hexil-5,7-dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5- b][1,4]diazepin-2-il)-metil-amino]-3-metóxi-benzoico, 6 ml de tetrahidrofurano, 2 ml de metanol e 1 ml de hidróxido de sódio a 2M foi aquecida 10 a 75 graus por 4 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e depois tornada azeotrópica com tolueno e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo sólido foi triturado com acetato de etila. O sólido foi depois suspenso em água e tratado com de ácido clorídrico a 1M até o pH = 4. Depois de agitar 30 minutos, o sólido foi coletado, lavado com água e seco para dar 15 0,080 g de ácido (rac)-4-[(9-ciclo-hexil-5,7-dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-il)-metil-amino]-3-metóxi-benzoico como um pó branco.
A uma mistura de 0,058 g (0,00013 mol) de ácido (rac)-4-[(9- ciclo-hexil-5,7-dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5- b][1,4]diazepin-2-il)-metil-amino]-3-metóxi-benzoÍco, 0,054 g (0,00014 mol) de óxido de 1-[bis(dimetilamino)-metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio-3- hexafluorofosfato e 3 ml de Ν,Ν-dimetilformamida foi adicionado 0,030 ml (0.00019 mol) de etildi-isopropilamina. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos e depois 0,022 g (0,00019 mol) de 4-amino-1-metilpiperidina foi depois adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas e foi depois particionada entre acetato de etila e água. A fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com água e salmoura, secas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, depurado com diclorometano-metanol (100:0 - 75-25) para dar 0,070 g de (rac)-4-[(9- ciclo-hexil-5,7-dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5- b][1,4]diazepin-2-il)-metil-amino]-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)benzamida (I-66) como um pó branco. HRMS (ES+) m/z Calcd para C30H43N703 + H [(M+H)+]: 550.3500. Encontrado: 550.3504.
Exemplo 69
(rac)-3-Metóxi-4-(8-metil-9-oxo-1,3,5,8-tetra-aza
triciclofe.3.1.0*2.7*1tetradeca-2.4,6-trien-4-ilamino)-N-(1-metil-piperidin-4-il)benzamida (I-67)
Etapa a
A uma solução de 3,16 g (0,02 mol) de etil éster de ácido piperi10 dina-3-carboxílico, 3,71 g (0,019 mol) de 2,4-dicloro-5-nitro-pirimidina e 60 ml de éter a 5 graus, foi adicionada uma solução de 4 g (0,04 mol) de bicarbonato de potássio em 40 ml de água foi adicionada durante 25 minutos. A mistura foi agitada por um adicional de 1 hora, depois extraída com acetato de etila, seca sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada sob 15 pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, depurado com hexanos-acetato de etila (100:0 - 88:12) para dar 3,99 g de etil éster de ácido (rac)- 1-(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-piperidina-3- carboxílico (IV-67).
Etapa b
A uma mistura resfriada por gelo de 1 g (0,0032 mol) de etil éster
de ácido (rac)-1-(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-píperidina-3-carboxílico (IV-67), 1,96 ml de ácido trifluoroacético e 15 ml de acetato de etila, foi adicionado 2,76 g (0,02 mol) de di-hidrato de cloro estanoso. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi tornada básica (pH 14) 25 através da adição de 15% de solução de hidróxido de sódio. A mistura foi extraída com acetato de etila, seca sobre sulfato de magnésio anidroso, fil' trada e concentrada sob pressão reduzida para dar 0,086 g de etil éster de ácido (rac)-1-(5-amino-2-cloro-pirimidin-4-il)-piperidina-3-carboxílico (V-67). Etapa c
Uma solução de 0,114 g (0,0004 mol) de etil éster de ácido (rac)1-(5-amino-2-cloro-pirimidin-4-il)-piperidina-3-carboxílico (V-67), 1 ml de tetra-hidrofurano e 1 ml de hidróxido de sódio a 1M foi agitada à temperatura 5 ambiente por 3 horas. A mistura foi acidificada até pH=3 através da adição de ácido clorídrico a 1M. A mistura foi extraída com acetato de etila, seca sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar 0,0812 g de ácido (rac)-1-(5-amino-2-cloro-pirimidin-4-il)piperidina-3-carboxílico. Esse intermediário foi agitado com 0,13 g (0,00034 10 mol) de óxido 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H'1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinío
3- hexafluorofosfato, 0,058 g (0,00057 mol) de trietilamina e 2 ml de diclorometano durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com diclorometano, lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar 0,075 g de (rac)-4- 15 cloro-1,3,5,8-tetra-aza-triciclo[8.3.1.0*2,7*]tetradeca-2,4,6-trien-9-ona (VI-67). Etapa d
Uma mistura de 0,075 g (0,00032 mol) de (rac)-4-cloro-1,3,5,8- tetra-aza-triciclo[8.3.1.0*2,7*]tetradeca-2,4,6-trien-9-ona (VI-67), 0,8 ml de dimetilformamída, 0,17 g (0,0005 mol) de carbonato de césio e 0,055 g 20 (0,0004 mol) de iodometano foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila, lavado com água, seco sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para dar (rac)-4-cloro-8-metil
1,3,5,8-tetra-aza-triciclo[8.3.1.0*2,7*]tetradeca-2,4,6-trien-9-ona (VII-67), que 25 foi usada diretamente na próxima etapa .
Etapa e
Uma mistura de (rac)-4-cloro-8-metil-1,3,5,8-tetra-azatriciclo[8.3.1.0*2,7*]tetradeca-2,4,6-trien-9-ona (VII-67), obtida na etapa anterior, 1 ml de isopropanol, 0,06 g de mono-hidrato de ácido p30 toluenossulfônico e 0,050 g (0,00019 mol) de 4-amino-3-metóxi-N-(1-metilpiperidin-4-il)-benzamida a 200 graus por 33 minutos em um reator de microondas. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel de fase reversa Cl 8, depurado com um gradiente de acetonitrila-água (10:90 - 100:0) para dar 0,023 g de (rac)-3-metóxi-4-(8-metil-9-oxo-1,3,5,8-tetra-azatriciclo[8.3.1.0*2,7*]tetradeca-2,4,6-trien-4-ilamino)-N-(1-metil-piperidin-4-il)benzamida (I-67).
Exemplo 70
(rac)-4-(4-Ciclo-pentil-9-metil-10-oxo-1,2,3.3a.4.9,10,10a-octa-hidro-4.5,7.9- tetra-aza-benzo[f1azulen-6-ilamino)-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)benzamida (I-68)
Etapa a
A uma solução resfriada por gelo de 9,56 g (0,045 mol) de ácido
(rac)-2-ciclo-pentilamino-ciclo-pentanocarboxílico, metil éster e 200 ml de acetato de etila foi adicionado 9,5 g (0,0475 mol) de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina e 9,6 g (0,113 mol) de bicarbonato de sódio. A mistura foi aquecida durante a noite a 65 graus, depois resfriada e lavada com água, extraindo 15 a camada aquosa duas vezes com acetato de etila. As camadas de acetato de etila combinadas foram lavadas sucessivamente com água, depois salmoura, secas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, depurado com hexanos- acetato de etila (100:0 - 80:20), para dar 11,4 g de 20 metil éster de ácido (rac)-2-[(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-ciclo-pentil-amino]ciclo-pentanocarboxílico (IV-68).
Etapa b
Uma mistura de 5,7 g (0,015 mol) de metil éster de ácido (rac)-2- [(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-ciclo-pentíl-amino]-ciclo-pentanocarboxílico (IV68), ca. 0,18 g de 10% de paládio em catalisador de carbono e 150 ml de
I acetato de etila, foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio até a absorção de hidrogênio parar. A mistura foi depois filtrada através de um envoltório de Celite, e concentrada sob pressão reduzida, para dar a mistura de metil éster de ácido (rac)-2-[(5-amino-2-cloro-pirimidin-4-il)-ciclo-pentil-amino]-ciclopentanocarboxílico (V-68) e (rac)-6-cloro-4-ciclo-pentil-2,3,3a,4,9,10a-hexahidro-1H-4,5,7,9-tetra-aza-benzo[f]azulen-10-ona (VI-68). O resíduo foi fluidi5 ficado em diclorometano e o sólido (0,68 g, VI-68) foi coletado por filtragem por sucção. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia de sílica-gel, depurado com hexanos-acetato de etila (100:0 60:40) para dar 1,33 g de metil éster de ácido (rac)-2-[(5-amino-2-cloropirimidin-4-il)-ciclo-pentil-amino]-ciclo-pentanocarboxílico (V-68) e 2,16 g de 10 (rac)-6-cloro-4-ciclo-pentil-2,3,3a,4,9,10a-hexa-hidro-1H-4,5,7,9-tetra-azabenzo[f]azulen-10-ona (VI-68).
Etapa c
Uma mistura de 150 ml de etanol, 3,0 ml de ácido acético e 2,85 g (0,0084 mol) de metil éster de ácido (rac)-2-[(5-amino-2-cloro-pirimidin-4- 15 il)-ciclo-pentil-amino]-ciclo-pentanocarboxílico (V-68) da etapa anterior, combinada com material de um experimento separado, foi aquecida em refluxo durante a noite e depois concentrada sob pressão reduzida para dar 2,49 g de (rac)-6-cloro-4-ciclo-pentil-2,3,3a,4,9,10a-hexa-hidro-1H-4,5,7,9-tetra-azabenzo[f]azulen-10-ona (VI-68), que foi usada sem purificação adicional.
Etapa d
A uma mistura de 0,68 g (0,0022 mol) de (rac)-6-cloro-4-ciclopentil-2,3,3a,4,9,10a-hexa-hidro-1H-4,5,7,9-tetra-aza-benzo[f]azulen-10-ona (VI-68), 20 ml de dimetilformamida e 1,83 g (0,0056 mol) de carbonato de césio foi adicionado 1,254 g (0,0088 mol) de iodometano. A mistura foi agi25 tada por 20 minutos, depois diluída com acetato de etila e água. A camada de água foi extraída duas vezes com acetato de etila e as camadas de acetato de etila combinadas lavadas sucessivamente com água, depois salmoura, secas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar 0,580 g de (rac)-6-cloro-4-ciclo-pentil-9-metil30 2,3,3a,4,9,10a-hexa-hidro-1 H-4,5,7,9-tetra-azabenzo[f]azulen-10-ona (VII68), que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
Etapa e Uma mistura de 0,580 g (0,0018 mol) de (rac)-6-cloro-4-ciclopentil-9-metil-2,3,3a,4,9,10a-hexa-hidro-1H-4,5,7,9-tetra-azabenzo[f]azulen10-ona (VII-68), 0,372 g (0,0022 mol) de ácido 4-amino-3-metoxibenzoico, 36,97 ml de etanol e 0,468 ml de ácido clorídrico foi aquecida em refluxo du5 rante a noite. Um adicional de etanol e ácido clorídrico foi acrescentado e a mistura aquecida em refluxo durante a noite. A mistura foi depois resfriada, tornada básica para dissolver os sólidos através da adição de solução de hidróxido de sódio, transferida para um funil separatório com acetato de etila. A camada aquosa foi lavada duas vezes com acetato de etila, e depois acidi10 ficada através da adição de 1 M de ácido clorídrico. A camada aquosa acidificada foi extraída duas vezes com acetato de etila e esses extratos foram combinados, lavados sucessivamente com água e depois salmoura, secos sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar 0,277 g de ácido (rac)-4-(4-ciclo-pentil-9-metil-10-oxo15 1,2,3,3a,4,9,10,10a-octa-hidro-4,5,7,9-tetra-aza-benzo[f]azulen-6-ilamino)-3- metóxi-benzoico, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. Etapa f
A uma mistura de 0,277 g (0,00061 mol) de ácido (rac)-4-(4- cíclo-pentil-9-metil-10-oxo-1,2,3,3a,4,9,10,10a-octa-hidro-4,5,7,9-tetra-azabenzo[f]azulen-6-ilamino)-3-metóxi-benzoico, 0,129 g (0,00092 mol) de 1- hidróxi-1H-benzotriazol, 0,505 g (0,00092 mol) de hexafluorofosfato benzotriazoM-iloxitris(dimetilamino) fosfônio, 0,404 g (0,00306 mol) de etildiisopropilamina e 40 ml de dimetilformamida foi adicionado 0,150 g (0,00092 mol) de 4-amino-1 -metil piperidina. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, depois diluída com água e extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos de acetato de etila combinados foram lavados sucessivamente com água e depois salmoura, secos sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (coluna de X-terra de Waters), depurado com um gradiente de acetonitrila - acetato de amônio a 0,004 M aquoso para dar 0,070 g de (rac)-4-(4-ciclo-pentil-9-metil-10-oxo1,2,3,3a,4,9,10,10a-octa-hidro-4,5,7,9-tetra-aza-benzo[f]azulen-6-ilamino)-3- metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida (I-68) como um sólido branco. Exemplo 71
(rac)-3-(9-Ciclo-pentil-5,7-dimetil-6-oxo-6.7,8.9-tetra-hidro-5H-pirimidor4.5- b1f1,41diazepin-2-ilamino)-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzarnida (I-69)
5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-1) de uma maneira similar ao método descrito no exemplo 3.
Exemplo 72
(rac)-3-(9-Ciclo-pentil-5,7-dimetil-6-oxo-6.7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimidof4.5- bir 1.41diazepin-2-ilamino)-N-(3-dimetilamino-propilVbenzamida (I-70)
5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-1) de uma maneira similar ao método descrito no exemplo 3.
Exemplo 73
(rac)-3-(9-Ciclo-pentil-5,7-dimetil-6-oxo-6.7,8.9-tetra-hidro-5H-pirimidof4.5- bl[1,41diazepin-2-ilamino)-N-(tetra-hidro-piran-4-il)-benzamida (1-71)
5
Preparado a partir de (rac)-2-cloro-9-ciclo-pentil-5,7-dimetil
Preparado a partir de (rac)-2-cloro-9-ciclo-pentil-5,7-dimetil
Preparado a partir de (rac)-2-cloro-9-ciclo-pentil-5,7-dimetil
5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-1) de uma maneira
similar ao método descrito no exemplo 3. Exemplo 74
(rac)-3-(9-Ciclo-pentil-5.7-dimetil-6-oxo-6J.8.9-tetra-hidro-5H-pirimidoí4,5- blfl ,41diazepin-2-ilamino)-N-piridin-3-il-benzamida (1-72)
Preparada a partir de (rac)-2-cloro-9-ciclo-pentil-5,7-dimetil5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-1) de uma maneira similar ao método descrito no exemplo 3.
Exemplo 75
(rac)-3-(9-Ciclo-pentil-5.7-dimetil-6-oxo-6,7.8.9-tetra-hidro-5H-pirimido[4.5- biri.41diazepin-2-ilamino)-N-(3-dimetilamino-propil)-4-metóxi-benzamida (I
tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-one (VII-1) de uma maneira similar ao método descrito no exemplo 3.
Exemplo 76
(rac)-3-(9-Ciclo-pentil-5,7-dimetil-6-oxo-6,7,8.9-tetra-hidro-5H-pirimidol4,5-
b1f1,4ldiazepin-2-ilamino)-4-metóxi-N-(tetra-hidro-piran-4-il)-benzamida (I-74)
O
73)
Preparada a partir (rac)-2-cloro-9-ciclo-pentil-5,7-dimetil-5,7,8,9-
Preparado a partir de (rac)-2-cloro-9-ciclo-pentil-5,7-dimetil
5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-1) de uma maneira
similar ao método descrito no exemplo 3. Exemplo 77
(rac)-2-(4-Benzilóxi-fenilaminoV9-ciclo-pentil-5.7-dimetil-5.7,8,9-tetra-hidropirimidof4.5-b1í1,41diazepin-6-ona (I-75)
5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-1) de uma maneira similar ao método descrito no exemplo 3.
Exemplo 78
(rac)-9-Ciclo-pentil-5.7-dimetil-2-(2-piridin-4-il-benzo-oxa-5-ilamino)-5.7,8.9- tetra-hidro-pirimidof4.5-bin .41diazepin-6-ona (1-76)
5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-1) de uma maneira similar ao método descrito no exemplo 3.
Exemplo 79
(rac)-9-Ciclo-pentil-5,7-dimetil-2-(2-piridin-3-il-benzo-oxa-5-ilamino)-5.7.8,9- tetra-hidro-pirimido[4.5-b1f1.41diazepin-6-ona (1-77)
Preparado a partir de (rac)-2-cloro-9-ciclo-pentil-5,7-dimetil
o
10
Preparado a partir de (rac)-2-cloro-9-ciclo-pentil-5,7-dimetil
Preparado a partir de (rac)-2-cloro-9-ciclo-pentil-5,7-dimetil
5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-1) de uma maneira
similar ao método descrito no exemplo 3. Exemplo 80
(rac)-N-f3-(9-Ciclo-pentil-5.7-dimetil-6-oxo-6,7.8.9-tetra-hidro-5Hpirimidoí4.5-b1[1,41diazepin-2-ilamino)-4-metóxi-fenin-benzamida (1-78)
Preparado a partir de (rac)-2-cloro-9-ciclo-pentil-5,7-dimetil5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-1) de uma maneira similar ao método descrito no exemplo 3.
Exemplo 81
Hidrazida de ácido (rac)-4-(9-Ciclo-pentil-5.7-dimetil-6-oxo-6.7,8.9-tetrahidro-5H-pirimido[4.5-bl[1.4ldiazepin-2-ilamino)-3-metóxi-benzoico (I-79)
A uma mistura de 0,45 g (0,00106 mol) de ácido (rac)-4-(9-ciclo
pentil-5,7-dimetil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-il-amino-3- metóxi-benzoico (1-1), 0,47 g (0,00124 mol) de óxido 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio-3- hexafluorofosfato e 8 ml de Ν,Ν-dimetilformamida foi adicionado 0,29 ml 15 (0,00166 mol) de etildi-isopropilamina. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos, depois 0,10 ml (0,0032 mol) de hidrazina anidrosa foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas e depois particionada entre acetato de etila e água. A fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram Ia20 vadas sucessivamente com água e salmoura, secas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, depurado com diclorometanometanol (95:5) para dar 0,50 g de hidrazida de ácido (rac)-4-(9-ciclo-pentil5,7-dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2- i!amino)-3-metóxi-benzoico (I-79) como um sólido branco. HRMS (ES+) m/z Calcd para C22H29N703 + H [(M+H)+): 440.2405. Encontrado: 440.2405. Exemplo 82
ácido (rac)-1-Acetil-piperidina-4-carboxílico r3-(9-ciclo-pentil-5,7-dimetil-6- oxo-6.7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4.5-b1f1,41diazepin-2-ilamino)-4-metóxifenill-amida (1-80)
Preparado a partir de (rac)-2-cloro-9-ciclo-pentil-5,7-dimetil
5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-1) de uma maneira similar ao método descrito no exemplo 3.
Exemplo 83
(rac)-2-Cloro-4-(9-ciclo-pentil-5.7-dimetil-6-oxo-6,7,8.9-tetra-hidro-5Hpirimidor4.5-b1f1,41diazepin-2-ilamino)-N-(1-etil-piperidin-4-vl)-benzamida (I81)
5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-1) de uma maneira similar ao método descrito no exemplo 3.
Exemplo 84
(rac)-2-Cloro-4-(9-ciclo-pentil-5,7-dimetil-6-oxo-6.7.8.9-tetra-hidro-5Hpirimidoí4,5-b1í1.41diazepin-2-ilamino)-N-piridin-3-il-benzamida (1-82)
O
15
Preparada a partir de (rac)-2-cloro-9-ciclo-pentil-5,7-dimetilPreparado a partir de (rac)-2-cloro-9-ciclo-pentil-5,7-dimetil
5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-one (VII-1) de uma maneira similar ao método descrito no exemplo 3.
Exemplo 85
(rac)-2-Cloro-4-(9-ciclo-pentil-5,7-dimetil-6-oxo-6.7,8.9-tetra-hidro-5H
pirimidof4.5-b1f1,4ldiazepin-2-ilamino)-N-(3-dimetilamino-propil)-benzamida
ü=m
Preparado a partir de (rac)-2-cloro-9-ciclo-pentil-5,7-dimetil
5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-1) de uma maneira similar ao método descrito no exemplo 3.
Exemplo 86
(rac)-2-Cloro-4-(9-ciclo-pentil-5.7-dimetil-6-oxo-6,7,8.9-tetra-hidro-5Hpirimidof4.5-blf1.4ldiazepin-2-ilamino)-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida (I
5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-1) de uma maneira similar ao método descrito no exemplo 3.
Exemplo 87
84)
15
Preparado a partir de (rac)-2-cloro-9-ciclo-pentil-5,7-dimetil(rac)-2-Cloro-N-ciclo-hexil-4-(9-ciclo-pentil-5,7-dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidof4,5-b1F1.41diazepin-2-ilamino)-benzamida (1-85)
5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-1) de uma maneira similar ao método descrito no exemplo 3.
Exemplo 88
(rac)-2-Cloro-4-(9-ciclo-pentil-5.7-dimetil-6-oxo-6.7.8,9-tetra-hidro-5Hpirimidof4,5-b1f1,4ldiazepin-2-ilamino)-N-piridin-4-il-benzamida (I-86)
Preparado a partir de (rac)-2-cloro-9-ciclo-pentil-5,7-dimetil5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-1) de uma maneira similar ao método descrito no exemplo 3.
Exemplo 89
(rac)-2-Cloro-4-(9-ciclo-pentil-5,7-dimetil-6-oxo-6.7,8.9-tetra-hidro-5Hpirimidof4,5-bin,41diazepin-2-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-benzamida (I
Preparado a partir de (rac)-2-cloro-9-ciclo-pentil-5,7-dimetil
87)
Preparado a partir de (rac)-2-cloro-9-ciclo-pentil-5,7-dimetil
5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-1) de uma maneira
similar ao método descrito no exemplo 3. Exemplo 90
(rac)-2-Cloro-4-(9-ciclo-pentil-5,7-dimetil-6-oxo-6.7.8.9-tetra-hidro-5Hpirimidof4,5-biri.41diazepin-2-ilamino)-N-(tetra-hidro-piran-4-il Vbenzamida (I88)
5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-1) de uma maneira similar ao método descrito no exemplo 3.
Exemplo 91
(rac)-3-(9-Ciclo-pentil-517-dimetil-6-oxo-6.7,8.9-tetra-hidro-5H-pirimidor4,5- blH .41diazepin-2-ilaminoVN-(1-etil-piperidin-4-ilVbenzamida (I-89)
5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-1) de uma maneira similar ao método descrito no exemplo 3.
Exemplo 92
(rac)-3-(9-Ciclo-pentil-5.7-dimetil-6-oxo-6,7.8.9-tetra-hidro-5H-pirimidof4.5- b1í1.41diazepin-2-ilamino)-N-(3-metóxi-propil)-benzamida (1-90)
5
Preparado a partir de (rac)-2-cloro-9-ciclo-pentil-5,7-dimetil
\ O
Preparado a partir de (rac)-2-cloro-9-ciclo-pentil-5,7-dimetil
\ O
Preparado a partir de (rac)-2-cloro-9-ciclo-pentil-5,7-dimetil
5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-1) de uma maneira similar ao método descrito no exemplo 3.
Exemplo 93
(rac)-N-Ciclo-hexil-3-(9-ciclo-pentil-5,7-dimetil-6-oxo-6.7,8,9-tetra-hidro-5Hpirimido[4.5-b¥1.41diazepin-2-ilamino)-benzamida (1-91)
Preparado a partir de (rac)-2-cloro-9-ciclo-pentil-5,7-dimetil
5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-1) de uma maneira similar ao método descrito no exemplo 3.
Exemplo 94
(rac)-3-(9-Ciclo-pentil-5,7-dimetil-6-oxo-6.7.8,9-tetra-hidro-5H-pirimidoí4.5- bifl .41diazepin-2-ilamino)-N-piridin-4-il-benzamida (1-92)
Preparado a partir de (rac)-2-cloro-9-ciclo-pentil-5,7-dimetil
5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-1) de uma maneira similar ao método descrito no exemplo 3.
Exemplo 95
(rac)-3-(9-Ciclo-pentil-5,7-dimetil-6-oxo-6,7.8,9-tetra-hidro-5H-pirimidor4.5- b1F1.41diazepin-2-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-benzamida (1-93)
Preparado a partir de (rac)-2-cloro-9-ciclo-pentil-5,7-dimetil
5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-1) de uma maneira
similar ao método descrito no exemplo 3. Exemplo 96
(racV4-(9-Ciclo-pentil-5.7-dimetil-6-oxo-6,7.8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4.5- b1f1.41diazepin-2-ilamino)-N-(1-etil-piperidin-4-il)-benzamida (I-94)
5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-1) de uma maneira similar ao método descrito no exemplo 3.
Exemplo 97
(rac)-4-(9-Ciclo-pentil-5,7-dimetil-6-oxo-6.7,8.9-tetra-hidro-5H-pirimidoí4,5- b1[1.41diazepin-2-ilamino)-N-(3-dimetilamino-propil)-benzamida (1-95)
5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-1) de uma maneira similar ao método descrito no exemplo 3.
Exemplo 98
(rac)-4-(9-Ciclo-pentil-5.7-dimetil-6-oxo-6,7.8.9-tetra-hidro-5H-pirimidoí4,5- blH .41diazepin-2-ilamino)-N-(3-metóxi-propil)-benzamida (1-96)
Preparado a partir de (rac)-2-cloro-9-ciclo-pentil-5,7-dimetil
10
Preparado a partir de (rac)-2-cloro-9-ciclo-pentil-5,7-dimetil
Preparado a partir de (rac)-2-cloro-9-ciclo-pentil-5,7-dimetil
5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-1) de uma maneira
similar ao método descrito no exemplo 3. Exemplo 99
(rac)-4-(9-Ciclo-pentil-5.7-dimetil-6-oxo-6.7.8,9-tetra-hidro-5H-pirimidoí4.5- bin.41diazepin-2-ilamino)-N-(1-etil-piperidin-4-il)-3-metil-benzamida (I-97)
õ^.e^-tetra-hidro-pirimido^õ-bjtl^diazepin-e-ona (VII-1) de uma maneira similar ao método descrito no exemplo 3.
Exemplo 100
(rac)-4-(9-Ciclo-pentil-5.7-dimetil-6-oxo-6.7,8.9-tetra-hidro-5H-pirimidoí4,5- b1[1,41diazepin-2-ilamino)-N-(3-dimetilamino-propil)-3-metil-benzamida (1-98)
5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-1) de uma maneira similar ao método descrito no exemplo 3.
Exemplo 101
(rac)-4-(9-Ciclo-pentil-5.7-dimetil-6-oxo-6.7.8,9-tetra-hidro-5H-pirimidof4.5- biri.41diazepin-2-ilaminoVN-(3-metóxi-propiO-3-metil-benzamida (1-99)
Preparado a partir de (rac)-2-cloro-9-ciclo-pentil-5,7-dimetil
10
Preparado a partir de (rac)-2-cloro-9-ciclo-pentil-5,7-dimetil
Preparado a partir de (rac)-2-cloro-9-ciclo-pentil-5,7-dimetil
5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-1) de uma maneira
similar ao método descrito no exemplo 3. Exemplo 102
ácido_4-(9-Ciclo-pentil-7.7-diflúor-5-metil-6-oxo-6.7.8.9-tetra-hidro-5H
pirimido[4.5-blH .41diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-benzoico (1-100)
Etapa a
Uma solução de 3,6 g (0,016 mol) de etil éster de ácido 3-ciclo
pentilamino-2,2-diflúor-propanoico em 3 ml de acetato de etila foi adicionado durante 5 minutos a uma mistura resfriada (0 grau) de 3,2 g (0,016 mol) de 2,4-dicloro-5-nitro-pirimidina, 5,47 g (0,064 mol) de bicarbonato de sódio e 36 ml de acetato de etila. O banho de resfriamento foi removido e a mistura 10 agitada por 17 horas à temperatura ambiente. Carvão ativado foi adicionado e depois de agitar brevemente, a mistura foi filtrada através de um envoltório de Celite, lavando o envoltório do filtro com acetato de etila. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar 6,29 g de etil éster de ácido 3- [(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-ciclo-pentil-amino]-2,2-diflúor-propanoico (IV15 100) como um óleo espesso amarelo, que continha uma pequena porção de um regioisômero. Esse material foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional.
Etapa b
A uma solução de 6,16 g (0,016 mol) de metil éster de ácido 3- 20 [(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-ciclo-pentil-amino]-2,2-diflúor-propanoico (IV100) em 120 ml de ácido acético foi adicionado 6,0 g (0,11 g-átomo) de pó de ferro. A mistura foi aquecida até 80 graus por 2 horas e depois filtrada enquanto quente. Água e acetato de etila foram adicionados ao filtrado e a mistura foi agitada por 10 minutos e depois filtrada. As camadas foram sepa25 radas. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com hidróxido de amônio e água, seca sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Recristalização do resíduo com acetato de etila e hexano deu 2,94 g de 2-cloro-9-ciclo-pentil-7,7-diflúor-5,7,8,9-tetra-hidropirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VI-100).
Etapa c
A uma solução de 1,4 g (0,0046 mol) de 2-cloro-9-ciclo-pentil
7,7-diflúor-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VI-100) em 5 30 ml de dimetilformamida foi adicionado 2,27 g (0,0069 mol) de carbonato de césio, seguido por 0,87 ml (0,014 mol) de iodometano. Depois de agitar quatro horas, a mistura foi filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. Água resfriada por gelo foi adicionada ao resíduo para dar um precipitado. O sólido foi coletado por filtragem, lavado com água e seco sob vácuo 10 para dar 1,37 g de 2-cloro-9-ciclo-pentil-7,7-diflúor-5-metil-5,7,8,9-tetra-hidropirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VII-100) como um sólido branco.
Etapa d
Uma mistura de 1,0 g (0,0032 mol) de 2-cloro-9-ciclo-pentil-7,7- diflúor-5-metil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (VI1-100) 15 e 0,63 g (0,0038 mol)de ácido 4-amino-3-metóxi-benzoico em 76 ml de ácido clorídrico etanol-água (20:80:1) foi aquecida em refluxo por 18 horas, depois resfriada e parcialmente concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante foi coletado por filtragem, lavado com água e seco para dar 0,92 g de ácido 4-(9-ciclo-pentil-7,7-diflúor-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H
pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-benzoico bruto (1-100) que foi usado sem purificação adicional nas etapas subsequentes.
Exemplo 103
4-(9-Ciclo-pentil-7.7-diflúor-5-metil-6-oxo-6.7.8.9-tetra-hidro-5H-pirimidof4.5- b1[1,41diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida (I101)
A uma mistura de 0,10 g (0,00022 mol) de ácido 4-(9-ciclo-pentil7,7-diflúor-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2- ilamino)-3-metóxi-benzoico (1-100), 0,16 ml (0,00090 mol) , etildi-isopropil amina e 0,028 g (0,00025 mol) de 4-amino-1-metil-piperidina em 3,0 ml de dimetilformamida foi adicionado 0,11 g (0,00025 mol) de óxido de 1 -(di-1 pirrolidinilmetileno)-1H-benzotriazolium 3-hexafluorofosfato. A mistura foi 5 agitada à temperatura ambiente por 1 hora, depois diluída com 10 ml de água resfriada por gelo. O sólido resultante foi coletado por filtragem, lavado com carbonato de sódio saturado e água, e seco sob vácuo. Purificação por cromatografia de sílica-gel, depurando com diclorometano-metanol (100:0 90:10) deu 0,057 g de 4-(9-ciclo-pentil-7,7-diflúor-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra10 hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin
4-il)-benzamida como um sólido branco (1-101).
Exemplo 104
(3R)-3-metóxi-4-(6-metil-5-oxo-2.3,3a.4.5.6-hexa-hidro-1H-6,8.10.10b-tetraaza-benzofe1azulen-9-ilamino)-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida (1-102)
Etapa a
A uma solução de 2,0 g (0,012 mol) de cloridrato de D-betahomoprolina em 20 ml de metanol foi adicionado lentamente 1,8 ml (0,024 mol) de cloreto de tionila a 0 grau. A mistura foi agitada durante a noite, depois concentrada sob pressão reduzida. O sólido foi fluidizado em éter, e coletado por filtragem para dar 2,2 g de cloridrato de metil éster de ácido (2R)-pirrolidin-2-il-acético como um sólido branco. Uma solução de 2,2 g (0,012 mol) de cloridrato de metil éster de ácido (2R)-pirrolidin-2-il-acético em 3 ml de clorofórmio foi adicionado durante 5 minutos a uma mistura resfriada (0 grau) de 2,34 g (0,012 mol) de 2,4-dicloro-5-nitro-pirimidina, 5,1 g (0,060 mol) de bicarbonato de sódio e 25 ml de acetato de etila. O banho de resfriamento foi removido e a mistura agitada por 17 horas à temperatura ambiente. Carvão ativado foi adicionado e depois de agitar brevemente, a mistura foi filtrada através de um envoltório de Celite, lavando o envoltório do filtro com acetato de etila. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por cromatografia de sílica-gel, depurando com hexanos-acetato de etila (100:0 - 70:30) deu 3,3 g de metil éster de ácido [(R)-1- (2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-pirrolidin-2-il]-acético (IV-102) como um óleo espesso amarelo.
Etapa b
Uma mistura de 3,3 g (0,011 mol) de metil éster de ácido [(R)-1- (2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-pirrolidin-2-il]-acético (IV-102) em 150 ml de acetato de etila e 0,8 g de 10% de paládio em catalisador de carbono foi agi10 tada sob uma atmosfera de hidrogênio até a absorção de hidrogênio estar completa. A mistura foi filtrada através de um envoltório de Celite, lavando o envoltório do filtro com diclorometano. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar metil éster de ácido [(R)-1-(5-amino-2-cloro-pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il]-acético (V-102), que também continha uma pequena quantida15 de de (R)-9-cloro-2,3,3a,4-tetra-hidro-1H,6H-6,8,10,10b-tetra-azabenzo[e]azulen-5-ona. Esse material foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional.
Etapa c
Uma mistura de 150 ml de etanol, 2,5 ml de ácido acético e (R)20 9-cloro-2,3,3a,4-tetra-hidro-1H,6H-6,8,10,10b-tetra-aza-benzo[e]azulen-5- ona (V-102), preparada na etapa anterior, foi aquecida em refluxo durante a noite, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em diclorometano e lavado sucessivamente com solução de bicarbonato de sódio a 10%, e depois água e seca sobre sulfato de sódio anidroso. A mistu25 ra foi filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por cromatografia de sílica-gel, depurando com hexanos-acetato de etila (40:60 - 0:100) deu 0,45 g de (R)-9-cloro-2,3,3a,4-tetra-hidro-1H,6H6,8,10,10b-tetra-aza-benzo[e]azulen-5-ona (VI-102) como um sólido.
Etapa d
A uma solução de 0,4 g (0,0017 mol) de (R)-9-cloro-2,3,3a,4-
I tetra-hidro-1H,6H-6,8,10,10b-tetra-aza-benzo[e]azulen-5-ona (VI-102) em 10 ml de dimetilformamida foi adicionado 1,1 g (0,0034 mol) de carbonato de césio, seguido por 0,32 ml (0,0051 mol) de iodometano. Depois de agitar durante a noite a mistura foi filtrada, e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por cromatografia de sílica-gel, depurando com hexanos-acetato de etila (40:60 - 0:100) deu 0,35 g de (R)-9-cloro-6- 5 metil-2,3,3a,4-tetra-hidro-1H,6H-6,8,10,10b-tetra-aza-benzo[e]azulen-5-ona (VII-102) como um sólido amarelo-claro.
Etapa e
Uma mistura de 0,15 g (0,0006 mol) de (R)-9-cloro-6-metil2,3,3a,4-tetra-hidro-1H,6H-6,8,10,10b-tetra-aza-benzo[e]azulen-5-ona (VII10 102) e 0,11 g (0,00066 mol) de ácido 4-amino-3-metóxi-benzoico (AIdrich) em 15 ml de etanol-água-ácido clorídrico (20:80:1) foi aquecida através de micro-ondas a 160 graus por 40 minutos, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi Iiofilizado para dar ácido 3-metóxi-4-((R)-6-metil-5- oxo-2,3,3a,4,5,6-hexa-hídro-1H-6,8,10,10b-tetra-aza-benzo[e]azulen-9- 15 ilamino)-benzoico bruto (1-102a) como um sólido amarelo-claro que foi usado sem purificação adicional em etapas subsequentes.
Etapa f
A uma mistura de ácido 3-metóxi-4-((R)-6-metil-5-oxo2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-1 H-6,8,10,10b-tetra-aza-benzo[e]azulen-9-ilamino)benzoico (1-102a), 0,32 ml (0,0018 mol) de etildi-isopropilamina e 0,082 g (0,00072 mol) de 4-amino-1-metil-piperidina em 3,0 ml de dimetilformamida foi adicionado 0,31 g (0,00072 mol) de óxido 1 -(di-1 -pirrolídinilmetileno)-1 Hbenzotriazol-3- hexafluorofosfato. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas, depois diluída com carbonato de sódio saturado. A mistura foi extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por cromatografia de sílica-gel, depurando com diclorometano-metanol (100:0 - 60:40) deu 0,060 g de 3- metóxi-4-((R)-6-metil-5-oxo-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-1H-6,8,10,10b-tetra-azabenzo[e]azulen-9-ilamino)-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida (1-102). Exemplo 105
(3S)-3-Metóxi-4-(6-metil-5-oxo-2.3.3a.45.6-hexa-hidro-1H-6.8.10.10b-tetraaza-benzofe1azulen-9-ilamino)-N-( 1 -metil-piperidin-4-il)-benzamida (1-103)
Preparado a partir de L- beta-homoprolina, de acordo com o método descrito no exemplo 104.
Ensaio de caracterização bioquímica GST-PLK1 ativo, de corpo inteiro é purificado a partir de células
de inseto Sf9, e GST-p53 de corpo inteiro é purificado a partir de E. coli. O anticorpo p53 antifosfo é de Cell Signaling Technology. Anticorpo Europiumconjugado anticoelho é da PerkinEImer Life and Analytical Sciences. Anticorpo APC-conjugado é de Prozyme.
Para ensaiar compostos da invenção, dois microlitros de com
posto de teste (de 0,6 nM a 4 mM) em DMSO ou DMSO simples para cavidades de controle, 38 microlitros de HEPES a 20 mM pH 7, NaCI a 50 mM, MgC^a 10 mM, TCEP a 0,5 mM, ortovanadato de sódio a 0,1 mM, 0,1 mg/ml BSA, e 0,05% de Triton X-100 (Tampão de Ensaio de Cinase) são adiciona15 dos. Oito microlitros da solução do composto são adicionados a uma placa microtiter preta de 384- cavidades, seguidos por seis microlitros de GST-p53 (17 ug/ml) e ATP (333 uM) em Tampão de Ensaio de Cinase. Seis microlitros de GST-PLK1 (3 ug/ml) em Tampão de Ensaio de Cinase são depois adicionados e a solução incubada a 37°C por 35 minutos. Seis microlitros de 20 solução contendo EDTA a 43 mM para interromper a reação e uma diluição de 1:600 de anticorpo antifosfo-p53 em HEPES a 20 mM pH 7, NaCI a 50 mM, e 0,5 mg/ml BSA (Tampão de Ligação de Anticorpo) são adicionados e a solução incubada a 37°C por 30 minutos. Seis microlitros de solução contendo anticorpo anticoelho europium-conjugado a 9 nM e anticorpo APC25 conjugado anti-GST a 120 nM em Tampão de Ligação de Anticorpo são depois adicionados e a mistura incubada à temperatura ambiente por 1.5 hora. O sinal de HTRF é lido em uma leitora Envision de PerkinEImer Life and Analytical Sciences. A chave para IC50 varia de: A < 500 nM; B 500 - 5000 nM; C > 5000 nM; N.D. não determinado). TABELA 1
Ex cpd MW MH+/z IC50 Nome nM 1 1-1 425.49 426 N.D. ácido (rac)-4-(9-ciclo-pentil-5,7- dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2- ilamino)-3-metóxi-benzoico 2 I-2 521.67 522 A (racH-^-ciclo-pentil-õ^-dimetil-eoxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2- ilamino)-3-metóxi-N-(1-metilpiperidin-4-il)-benzamida 4 l-2a 521.67 522 A 7R-4-(9-ciclo-pentil-5,7-dimetil-6-oxo6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5- b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxiN-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida 4 l-2b 521.67 522 A 7S-4-(9-ciclo-pentil-5,7-dimetil-6-oxo6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5- b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxiN-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida 5 I-3 425.49 426 B ácido (rac)- 4-(9-ciclo-pentil-5,8- dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2- ilamino)-3-metóxi-benzoico 6 I-4 521.67 522 A (rac)- 4-(9-ciclo-pentil-5,8-dimetil-6- oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2- ilamino)-3-metóxi-N-(1 -metilpiperidin-4-il)-benzamida 7 I-5 395.47 396 N.D. ácido (rac)-4-(9-ciclo-pentil-5,7- dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2- ilamino)-benzoico 8 I-6 491.64 492 A (rac)-4-(9-ciclo-pentil-5,7-dimetil-6- oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2- ilamino)-N-(1-metil-piperidin-4-il)benzamida Ex cpd MW ΜΗ+/ζ IC50 Nome nM 9 Ι-7 409.49 410 N.D. ácido (rac)-4-(9-ciclo-pentil-5,7- dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2- ilamino)-3-metil-benzoico Ι-8 505.67 506 A (rac)-4-(9-ciclo-pentil-5,7-dimetil-6- oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2- ilamino)-3-metil-N-(1-metil-piperidin4-il)-benzamida 11 Ι-9 597.77 598 A (rac)-N-(1-benzil-piperidin-4-yl)-4-(9- ciclo-pentil-5,7-dimetil-6-oxo-6,7,8,9- tetra-hidro-5H-pirimido[4,5- b][1,4]diazepin-2-i!amino)-3-metóxibenzamida 12 1-10 411.46 412 N.D. ácido 4-(9-ciclo-pentil-5-metil-6-oxo6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5- b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxibenzoico 13 1-11 507.64 508 A 4-(9-ciclo-pentil-5-metil-6-oxo-6,7,8,9- tetra-hidro-5H-pirimido[4,5- b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxiN-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida 14 1-12 439.52 440 N.D. ácido (rac)- 4-(9-ciclo-pentil-7-etil-5- metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2- ilamino)-3-metóxi-benzoico 1-13 535.70 536 A (rac)-4-(9-ciclo-pentil-7-etil-5-metil-6- oxo-6,7,8,9-tetra-h id ro-5 Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2- ilamino)-3-metóxi-N-(1 -metilpiperidin-4-il)-benzamida 16 1-14 453.55 454 N.D. ácido (rac)-4-(9-ciclo-pentil-5,7-dietil6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2- ilamino)-3-metóxi-benzoico Ex cpd MW ΜΗ+/Ζ IC50 Nome nM 17 1-15 549.72 550 B (rac)-4-(9-ciclo-pentil-5,7-dietil-6-oxo6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5- b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxiN-( 1 -metil-piperidin-4-il)-benzamida 18 1-16 453.55 454 N.D. ácido (rac)-4-(9-ciclo-pentil-5-metil-6- oxo-7-propil-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2- ilamino)-3-metóxi-benzoico 19 1-17 549.72 550 B (rac)-4-(9-ciclo-pentil-5-metil-6-oxo-7- propil-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2- ilamino)-3-metóxi-N-(1 -metilpiperidin-4-il)-benzamida 1-18 521.67 522 B (rac)-4-(9-ciclo-hexil-7-metil-6-oxo6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5- b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxiN-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida 21 1-19 535.70 536 A (rac)-4-(9-ciclo-hexil-5,7-dimetil-6- oxo-6,7,8>9-tetra-hidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2- ilamino)-3-metóxi-N-(1 -metilpiperidin-4-il)-benzamida 22 Ι-20 521.67 522 A 4-(9-ciclo-hexil-5-metil-6-oxo-6,7,8,9- tetra-hidro-5H-pirimido[4,5- b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxiN-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida 23 1-21 493.61 494 B 4-(9-ciclo-pentil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin2-ilamino)-3-metóxi-N-(1 -metilpiperidin-4-il)-benzamida 24 Ι-22 529.65 530 B 4-(9-benzil-5-metil-6-oxo-6,7,8,9- tetra-hidro-5H-pirimido[4,5- b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxiN-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida Ex cpd MW ΜΗ+/Ζ IC50 Nome nM Ι-23 397.44 398 N.D. ácido 4-(9-ciclobutil-5-metil-6-oxo6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5- b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxíbenzoico 26 Ι-24 493.61 494 A 4-(9-ciclobutil-5-metil-6-oxo-6,7,8,9- tetra-hidro-5H-pirimido[4,5- b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxiN-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida 27 Ι-25 353.43 354 C 9-ciclobutil-2-(2-metóxi-fenilamino)-5- metil-5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5- b][1,4]diazepin-6-ona 28 I-26 483.58 484 C (rac)-9-ciclo-hexil-5,7-dimetil-2-(2- piridin-4-il-benzo-oxa-5-ilamino)5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5- b][1,4]diazepin-6-ona 29 Ι-27 523.68 524 B (rac)-4-[5,7-dimetil-9-(3-metil-butil)-6- oxo-6,7,8,9-tetra-hid ro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2- ilamino]-3-metóxi-N-(1-metilpiperidin-4-il)-benzamida Ι-28 486.58 487 C 4-(9-ciclo-hexil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin2-ilamino)-3-metóxi-N-fenilbenzamida 31 Ι-29 507.64 508 B 4-(9-ciclo-hexil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin2-ilamino)-3-metóxi-N-(1-metilpiperidin-4-il)-benzamida 32 Ι-30 452.56 453 C 4-(9-ciclo-hexil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin2-ilamino)-3-metóxi-N-propilbenzamida 33 1-31 480.57 481 C 9-ciclo-hexil-2-[2-metóxi-4-(morfolina4-ca rbo no íl )-fe nilamino]-5,7,8,9-tetrahidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6- ona Ex cpd MW ΜΗ+/Ζ IC50 Nome nM 34 Ι-32 478.60 479 C 9-ciclo-hexil-2-[2-metóxi-4- (piperidine-l-carbonoíl)-fenilamino]5,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5- b][1,4]diazepin-6-ona Ι-33 494.60 495 C 4-(9-ciclo-hexil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirímido[4,5-b][1,4]diazepin2-ilamino)-3-metóxi-N-(tetra-hidropiran-4-il)-benzamida 36 I-34 396.45 397 B 4-(9-ciclobutil-5-metil-6-oxo-6,7,8,9- tetra-hidro-5H-pirimido[4,5- b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxibenzamida 36 Ι-35 424.51 425 C 4-(9-ciclobutil-5-metil-6-oxo-6,7,8,9- tetra-hidro-5H-pirimido[4,5- b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxiN,N-dimetil-benzamida 38 Ι-36 504.60 505 A 4-(9-ciclobutil-5-metil-6-oxo-6,7,8,9- tetra-hidro-5H-pirimido[4,5- b][1,4]diazepin-2-ilamino)-N-(3- imidazol-1 -il-propil)-3-metóxibenzamida 39 Ι-37 473.54 474 A 4-(9-ciclobutil-5-metil-6-oxo-6,7,8,9- tetra-hidro-5H-pirimido[4,5- b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxiN-piridin-4-il-benzamida 40 Ι-38 439.52 440 4-(9-ciclo-pentil-5,7,7-trimetil-6-oxo6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5- b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxibenzoico ácido 41 Ι-39 535.70 536 A 4-(9-ciclo-pentil-5,7,7-trimetil-6-oxoej^^-tetra-hidro-õH-pirimido^.õb][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxiN-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida Ex cpd MW ΜΗ+/Ζ IC50 Nome nM 42 Ι-40 497.60 498 B 3-metóxi-4-[9-(2-metóxi-etil)-5-metil6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2- ilamino]-N-(1-metil-piperidin-4-il)benzamida 43 1-41 535.70 536 A (rac)-4-(9-ciclo-pentil-5,7,8-trimetil-6- oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2- ilamino)-3-metóxi-N-(1 -metilpiperidin-4-il)-benzamida 44 Ι-42 543.67 544 B (rac)-4-(9-benzil-5,7-dimetil-6-oxo6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5- b][1,4]diazepin-2-ilarnino)-3-metóxiN-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida 45 Ι-43 481.60 482 A 4-(9-isopropil-5-metil-6-oxo-6,7,8,9- tetra-hidro-5H-pirimido[4,5- b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxiN-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida 46 I-44 495.63 496 A 4-(9-butil-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin2-ilamino)-3-metóxi-N-(1 -metilpiperidin-4-il)-benzamida 47 Ι-45 537.67 538 A (rac)-4-[5,7-d i meti l-6-oxo-9-(tetrahidro-piran-4-il)-6,7,8,9-tetra-hidro5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2- ilamino]-3-metóxi-N-(1 -metilpiperidin-4-il)-benzamida 48 I-46 507.64 508 A (rac)-4-(9-ciclopropil-5,7,8-trimetil-6- oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2- ilamino)-3-metóxi-N-(1 -metilpiperidin-4-il)-benzamida 49 Ι-47 487.57 488 B (rac)-N-[5-(9-ciclo-pentil-5,7-dimetil-6- oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2- ilamino)-2-hidróxi-fenil]-nicotinamida Ex cpd MW ΜΗ+/Ζ IC50 Nome nM 50 Ι-48 487.57 488 B (rac)-N-[5-(9-ciclo-pentil-5,7-dimetil-6- oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2- ilamino)-2-hidróxi-fenil]isonicotinamida 51 I-49 551.69 552 B (rac)-4-[9-ciclo-pentil-7-(2-hidróxietil)-5-metíl-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2- ilamino]-3-metóxi-N-(1-metilpiperidin-4-il)-benzamida 52 Ι-50 505.67 506 A 4-(9-ciclo-pentil-5,7,7-trimetil-6-oxo6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5- b][1,4]diazepin-2-ilamino)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-benzamida 53 1-51 529.65 530 B (rac)-4-(5,7-dimetil-6-oxo-9-fenil6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5- b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxiN-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida 54 Ι-52 507.64 508 A (rac)-4-(9-ciclobutil-5,7-dimetil-6-oxo6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5- b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxiN-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida 55 Ι-53 437.50 438 N.D. ácido 4-[(9-ciclo-pentil-6,7,8,9-tetrahidro-5-metil-6-oxoespiro[5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepina-7,1 ciclopropan]-2-il)amino]-3- metoxibenzoico 56 Ι-54 533.68 534 A 4-[(9-ciclo-pentil-6,7,8,9-tetra-hidro-5- metil-6-oxoespiro[5H-pirimido[4,5- b][1,4]diazepina-7,1 '-ciclopropan]-2- il)amino]-3-metóxi-N-(1-metil-4- piperidinila)benzamida 57 Ι-55 535.70 536 A (rac)-4-(9-ciclo-pentilametil-5,7- dimetíl-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2- ilamino)-3-metóxi-N-(1 -metilpiperidin-4-il)-benzamida Ex cpd MW ΜΗ+/ζ IC50 Nome nM 58 Ι-56 519.70 520 A 4-(9-ciclo-pentil-5,7,7-trimetil-6-oxo6 J.e^-tetra-hidro-SH-pirirnido^.õbHl^diazepin^-ilamino^S-metil-N(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida 59 Ι-57 521.67 522 A (rac)-3-metóxi-4-[5-metil-9-(2-metilciclo-pentila)-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pírimido[4,5-b][1,4]diazepin2-ilamino]-N-(1-metil-piperidin-4-il)benzamida 60 Ι-58 521.67 522 A (rac)-3-metóxi-4-[5-metil-9-(3-metilciclo-pentila)-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin2-ilamino]-N-(1-metil-piperidin-4-il)benzamida 61 Ι-59 535.70 536 A 4-[9-(2,2-dimetil-ciclo-pentila)-5-metil6-oxo-6,7,8,9-tetra-hid ro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2- ilamino]-3-metóxi-N-(1 -metilpiperidin-4-il)-benzamida 62 Ι-60 421.50 422 N.D. ácido 4-[(9-ciclo-pentil-6,7,8,9-tetrahidro-5-metil-6-oxoespiro[5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepina-7,1 ciclopropan]-2-il)amino]-3- metilbenzoico 63 1-61 517.68 518 A 4-[(9-ciclo-pentil-6,7,8,9-tetra-hidro-5- metil-6-oxoespiro[5H-pirimido[4,5- b][1,4]diazepina-7,1 '-ciclopropan]-2- il)amino]-3-metil-N-(1 -metil-4- piperidinila)benzamida 64 Ι-62 503.65 504 A 4-[(9-ciclo-pentil-6,7,8,9-tetra-hidro-5- metil-6-oxoespiro[5H-pirimido[4,5- b][1,4]diazepina-7,1 '-ciclopropan]-2- il)amino]-N-(1-metil-4- piperidinila)benzamida Ex cpd MW ΜΗ+/Ζ IC50 Nome nM 65 Ι-63 490.61 491 A 4-[(9-ciclo-pentil-6,7,8,9-tetra-hidro-5- metil-6-oxoespiro[5H-pirimido[4,5- b][1,4]diazepina-7,1 ’-ciclopropan]-2- yl)amino]-N-(tetra-hidropiran-4- il)benzamida 66 Ι-64 541.72 542 B 4-(9-ciclo-pentil-5,7,7-trimetil-6-oxo6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5- b][1,4]diazepin-2-ilamino)-N-(1 -metilpiperidin-4-il)-benzenossulfonamida 67 Ι-65 493.61 494 A (rac)-4-(9-alil-5,7-dimetil-6-oxo6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5- b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxiN-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida 68 Ι-66 549.72 550 C (rac)-4-[(9-ciclo-hexil-5,7-dimetil-6- oxo-6,7,8,9-tetra-h id ro-5 Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-il)metil-amino]-3-metóxi-N-(1-metilpiperidin-4-il)-benzamida 69 Ι-67 479.59 480 C (rac)-3-metóxi-4-(8-metil-9-oxo1,3,5,8-tetra-azatriciclo[8.3.1.0*2,7*]tetradeca-2,4,6- trien-4-ilamino)-N-(1-metil-piperidin-4- il)-benzamida 70 Ι-68 547.71 548 A (rac)-4-(4-ciclo-pentil-9-metil-10-oxo1,2,3,3a,4,9,10,10a-octa-hidro4,5,7,9-tetra-aza-benzo[f]azulen-6- ilamino)-3-metóxi-N-(1 -metilpiperidin-4-il)-benzamida 71 Ι-69 491.64 492 B (rac)-3-(9-ciclo-pentil-5,7-dimetil-6- oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hpirimído[4,5-b][1,4]diazepin-2- ilamino)-N-(1-metil-piperidin-4-il)benzamida 72 Ι-70 479.63 480 B (rac)-3-(9-ciclo-pentil-5,7-dimetil-6- oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2- ilamino)-N-(3-dimetilamino-propil)benzamida φ
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OO Ex cpd MW ΜΗ+/ζ IC50 Nome nM 81 Ι-79 439.52 440 A Hidrazida de ácido (rac)-4-(9-ciclopentil-5,7-dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin2-ilamino)-3-metóxi-benzoico 82 Ι-80 549.68 550 B ácido (rac)-1 -acetil-piperidina-4- carboxílico [3-(9-ciclo-pentil-5,7- dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2- ilamino)-4-metóxi-fenil]-amida 83 1-81 540.11 540 B (rac)-2-cloro-4-(9-ciclo-pentil-5,7- dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2- ilamino)-N-(1 -etil-piperidin-4-il)benzamida 84 Ι-82 506.01 506 C (rac)-2-cloro-4-(9-ciclo-pentil-5,7- dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2- ilamino)-N-piridin-3-il-benzamida 85 Ι-83 514.08 514 B (rac)-2-cloro-4-(9-ciclo-pentil-5,7- dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2- ilamino)-N-(3-dimetilamino-propil)benzamida 86 Ι-84 526.09 526 A (rac)-2-cloro-4-(9-ciclo-pentil-5,7- dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2- ilamino)-N-(1-metil-piperidin-4-il)benzamida 87 Ι-85 511.07 511 C (rac)-2-cloro-N-ciclo-hexil-4-(9-ciclopentil-5,7-dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin2-ilamino)-benzamida 88 I-86 506.01 506 C (rac)-2-cloro-4-(9-ciclo-pentil-5,7- dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2- ilamino)-N-piridin-4-il-benzamida Ex cpd MW ΜΗ+/Ζ IC50 Nome nM 89 Ι-87 500.05 500 B (rac)-2-cloro-4-(9-ciclo-pentil-5,7- dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2- ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)benzamida 90 Ι-88 513.04 513 B (rac)-2-cloro-4-(9-ciclo-pentil-5,7- dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2- ilamino)-N-(tetra-hidro-piran-4-il)benzamida 91 Ι-89 505.67 506 B (rac)-3-(9-ciclo-pentil-5,7-dimetil-6- oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2- ilamino)-N-(1-etil-piperidin-4-il)benzamida 92 I-90 466.59 467 B (rac)-3-(9-ciclo-pentil-5,7 -d imetil-6- oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2- ilamino)-N-(3-metóxi-propil)benzamida 93 1-91 476.63 477 C (rac)-N-ciclo-hexil-3-(9-ciclo-pentil5,7-d imetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hid ro5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2- ilamino)-benzamida 94 Ι-92 471.57 472 C (rac)-3-(9-ciclo-pentil-5,7-dimetil-6- oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2- ilamino)-N-piridin-4-il-benzamida 95 I-93 465.60 466 B (rac)-3-(9-ciclo-pentil-5,7-dimetil-6- oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2- ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)benzamida 96 Ι-94 505.67 506 N.D. (rac)-4-(9-ciclo-pentil-5,7-d imetil-6- oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2- ilamino)-N-(1 -etil-piperidin-4-il)benzamida Ex cpd MW ΜΗ+/Ζ IC50 Nome nM 97 Ι-95 479.63 480 N.D. (rac)-4-(9-ciclo-pentil-5,7-dimetil-6- oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2- i!amino)-N-(3-dimetilamino-propil)benzamida 98 Ι-96 466.59 467 N.D. (rac)-4-(9-ciclo-pentil-5,7-dimetil-6- oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2- ilamino)-N-(3-metóxi-propil)benzamida 99 Ι-97 519.70 520 N.D. (rac)-4-(9-ciclo-pentil-5,7-dimetil-6- oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2- ilamino)-N-(1-etil-piperidin-4-il)-3- metil-benzamida 100 Ι-98 493.66 494 N.D. (rac)-4-(9-ciclo-pentil-5,7-d imetil-6- oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2- ilamino)-N-(3-dimetilamino-propil)-3- metil-benzamida 101 Ι-99 480.62 481 N.D. (rac)-4-(9-ciclo-pentil-5,7-dimetil-6- oxo-6,7,8,9-tetra-hid ro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2- ilamino)-N-(3-metóxi-propil)-3-metilbenzamida 102 I- 447.45 448 N.D. ácido 4-(9-ciclo-pentil-7,7-diflúor-5- 100 metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2- ilamino)-3-metóxi-benzoico 103 I- 543.62 544 A 4-(9-ciclo-pentil-7,7-diflúor-5-metil-6- 101 oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2- ilamino)-3-metóxi-N-(1 -metilpiperidin-4-il)-benzamida Ex cpd MW ΜΗ+/ζ IC50 Nome nM 104 I- 479.59 480 A (3R)-3-metóxi-4-(6-metil-5-oxo102 2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-1 H6,8,10,1 Ob-tetra-aza-benzo[e]azulen9-ilamino)-N-(1-metil-piperidin-4-il)benzamida 105 I- 479.59 480 N.D. (3S)-3-metóxi-4-(6-metil-5-oxo103 2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-1 H6,8,10,1 Ob-tetra-aza-benzo[e]azulen9-ilamino)-N-(1-metil-piperidin-4-il)benzamida

Claims (23)

1. Composto de fórmula (I): <formula>formula see original document page 154</formula> em que R1 é um membro selecionado do grupo consistindo em <formula>formula see original document page 154</formula> R2 é um membro selecionado do grupo consistindo em C1-C5 alquila, alila, arila, benzi, heteroarila, vinila, heterociclila de cadeia linear ou ramificada, C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída por um ou mais grupos C-I-C3 alquila, e CrC3alcoxiCi-C3alquila; R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e metila; ou R2 e um de R3 e R4, junto com o carbono e nitrogênio aos quais eles são ligados, formam um anel de cinco elementos; R5 e R6 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, metila, etila, propila, hidroximetila, hidroxietila, ciclopropila, cloro, flúor, bromo, e iodo; ou R5 e R6, junto com o carbono ao qual eles são ligados, formam ciclopropila ou ciclobutila; ou R4 e R6, junto com o carbono ao qual eles são ligados, formam um anel de cinco elementos; ou R3 e R5, junto com o carbono a qual eles são ligados, formam um anel de cinco elementos; ou R2 e um de R5 e R6, junto com o carbono e nitrogênio aos quais eles são ligados, formam um anel de seis elementos; R7 é um membro selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila inferior; Y é um membro selecionado do grupo consistindo em hidroxila, diCi-C3alquilamino, um anel heterocíclico de seis elementos contendo um ou dois heteroátomos selecionado do grupo consistindo em N e O, e NH-R9; R8 e R11 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, metila, e metóxi; R9 é um membro selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, piperidinila, N-benzila piperidinila, N-Ci-C4alquila piperidinila, arila, heteroarila, C1-C4 alquila, tetra-hidropiranila, imidazolil-C-i-C4alquila, amino, e diCrC3alquilaminoCi-C4alquila; R10 é um membro selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, e benzilóxi; e X é um membro selecionado do grupo consistindo em -C(O)NHe -NHC(O)-; e sais dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R7 é selecionado do grupo consistindo em metila e etila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R2 é selecionado do grupo consistindo em ciclobutila, ciclo-pentila e ciclo-hexila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que R1 é <formula>formula see original document page 156</formula> Y é NH-R9 e R9 é selecionado do grupo consistindo em 1-metilpiperidin-4-ila e tetra-hidropiran-4-ila.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que R2 é selecionado do grupo consistindo em ciclo-pentila e ciclo-hexila, R5 e R6 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, metila, e flúor, ou R5 e R6 junto com o carbono ao qual eles são ligados formam ciclopropila, R7 é metila, e R9 é 1-metil-piperidin-4-ila.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que R3 e R4 são ambos hidrogênio, e R8 é selecionado do grupo consistindo em metila e metóxi.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que R8 é metóxi.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que R5 e R6 são ambos flúor.
9. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que R5 e R6 junto com o carbono ao qual eles são ligados formam ciclopropila.
10. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que um de R5 e R6 é hidrogênio, e o outro é metila.
11. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que ambos R5 e R6 são metila.
12. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que R2 é ciclo-pentila.
13. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que R2 é ciclo-pentila.
14. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que R2 é ciclo-pentila.
15. Composto de acordo com a reivindicação 11, em que R2 é ciclo-pentila.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado do grupo consistindo em: (rac)-4-(9-ciclo-pentil-5,7-dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)benzamida; 7R-4-(9-ciclo-pentil-5,7-dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)benzamida; 7S-4-(9-ciclo-pentil-5,7-dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)benzamida; (rac)-4-(9-ciclo-pentil-5,7-dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)benzamida; (rac)-N-(1-benzil-piperidin-4-il)-4-(9-ciclo-pentil-5,7-dimetil-6- oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxibenzamida; 4-(9-ciclo-pentil-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5- b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida; (racH-^-ciclo-pentil^-etil-õ-metil-e-oxo-ej.e^-tetra-hidro-SHpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)benzamida; (rac)-4-(9-ciclo-hexil-5,7-dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)benzamida; 4-(9-ciclo-hexil-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4)5- b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida; 4-(9-ciclobutil-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5- b][1,4]diazepin-2-ilamino)-N-(3-imidazol-1-il-propil)-3-metóxi-benzamida; 4-(9-ciclo-pentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidiO-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)benzamida; 4-(9-isopropil-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5- b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida; 4-(9-butil-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5- b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida; 4-(9-ciclo-pentil-5,7,7-trirnetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-N-(1-metil-piperidin-4-il)'benzamida; (rac^-íg-ciclobutil-õJ-dimetil-e-oxo-e^.e^-tetra-hidro-õHpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)benzamida; 4-[(9-ciclo-pentil-6,7,8,9-tetra-hidro-5-metil-6-oxoespiro[5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepina-7,1'-ciclopropan]-2-il)amino]-3-metóxi-N-(1- metil-4-piperidinila)benzamida; 4-(9-ciclo-pentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)benzamida; (rac)-3-metóxi-4-[5-metil-9-(2-metil-ciclo-pentila)-6-oxo-6,7,8,9- tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino]-N-(1 -metil-piperidin-4- il)-benzamida; 4-[(9-ciclo-pentil-6,7,8,9-tetra-hidro-5-metil-6-oxoespiro[5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepina-7,1 '-ciclopropan]-2-il)amino]-3-metil-N-(1 -metil4-piperidinila)benzamida; 4-[(9-ciclo-pentil-6,7,8,9-tetra-hidro-5-metil-6-oxoespiro[5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepina-7,1'-ciclopropan]-2-il)amino]-N-(1-metil-4- piperidinila)benzamida; 4-[(9-ciclo-pentil-6,7,8,9-tetra-hidro-5-metil-6-oxoespiro[5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepina-7,1'-ciclopropan]-2-il)amino]-N-(tetra-hidropiran4-il)benzamida; I (rac)-4-(9-alil-5,7-dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)benzamida; e 4-(9-ciclo-pentil-7,7-diflúor-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)benzamida.
17. Composição compreendendo o composto como definido na reivindicação 1, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
18. Composição compreendendo o composto como definido na reivindicação 16, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 16, para uso como medicamento.
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 16, para uso no tratamento de câncer, em particular tumores sólidos, mais particularmente tumores de mama, cólon, pulmão e próstata.
21. Uso de composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 16, para a fabricação de medicamentos para o tratamento de câncer, em particular tumores sólidos, mais particularmente tumores de mama, cólon, pulmão e próstata.
22. Processo para a fabricação de compostos de fórmula (I) como definidos na reivindicação 1, em que (a) composto de fórmula (VII) <formula>formula see original document page 186</formula> (Vll) é reagido com uma amina de fórmula RI-NH2 para dar compostos de fórmula(l) <formula>formula see original document page 186</formula> e (b)compostos de fórmula (I) são, se desejado, transformados em um sal farmaceuticamente aceitável, e em que os substituintes R1 a R7 têm os significados dados na reivindicação 1.
23. Compostos, intermediários, processos e usos substancialmente como descrito aqui no presente antes.
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