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MX2012004289A - Derivados de azina condensada para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor de acetilcolina. - Google Patents

Derivados de azina condensada para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor de acetilcolina.

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Publication number
MX2012004289A
MX2012004289A MX2012004289A MX2012004289A MX2012004289A MX 2012004289 A MX2012004289 A MX 2012004289A MX 2012004289 A MX2012004289 A MX 2012004289A MX 2012004289 A MX2012004289 A MX 2012004289A MX 2012004289 A MX2012004289 A MX 2012004289A
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MX
Mexico
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methyl
esi
alkyl
mmol
optionally substituted
Prior art date
Application number
MX2012004289A
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Inventor
Paul David Ratcliffe
Thomas Russell Clarkson
Fiona Jeremiah
John Kinnaird Ferguson Maclean
Original Assignee
Msd Oss Bv
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Filing date
Publication date
Application filed by Msd Oss Bv filed Critical Msd Oss Bv
Publication of MX2012004289A publication Critical patent/MX2012004289A/es

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
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    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

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Abstract

La presente invención se refiere a un derivado heterocíclico de fórmula (I) en donde las variables son como se define en la especificación o para una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; la presente invención además se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos derivados heterocíclicos y su uso en terapia, por ejemplo en el tratamiento o prevención de trastornos mediados por receptores de acetilcolina nicotínicos, tal como esquizofrenia y enfermedad de Alzheimer. (ver fórmula (I)).

Description

DERIVADOS DE AZINA CONDENSADA PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES RELACIONADAS CON EL RECEPTOR DE ACETILCOLINA MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención describe derivados heterociclicos, para composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y su uso en terapia, en particular, para su uso en el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos mediados por receptores de acetilcolina nicotínicos tal como esquizofrenia o la enfermedad de Alzheimer.
Receptores de acetilcolina (AChRs) se pueden dividir en dos familias de proteínas distintas: los receptores de acetilcolina muscarinicos metabotróficos (mAChRs) y los receptores de acetilcolina nicotínicos ionotróficos (nAChRs). Ambos receptores son activados por la acetilcolina neurotransmisor endógena (ACh). Los receptores de acetilcolina muscarinicos (MAChRs) son proteínas acopladas con proteína G. Receptores de acetilcolina nicotínicos (nAChRs) son miembros de la familia de canal de ion regulador por ligandos. Cuando se activa, la conductancia de iones a través del canal iónico nicotinico aumenta. El canal del receptor nicotinico alfa 7 es un pentámero homomérico y se expresa tanto en el sistema nervioso central y periférico (CNS). El canal del receptor nicotinico alfa 7 se expresa en diversas regiones del cerebro y por lo tanto está involucrado en muchos procedimientos biológicos importantes en el CNS, incluyendo el aprendizaje y memoria. Compuestos que unen a receptores de acetilcolina nicotínicos por tanto son útiles para el tratamiento de un intervalo de trastornos que implican la función colinérgica reducida tal como enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos o de atención, ansiedad, neuroprotección, esquizofrenia, analgesia, síndrome de Tourette, enfermedad de Parkinson y trastornos inmunológicos. Para revisiones recientes sobre los receptores de acetilcolina nicotínicos y su uso terapéutico, véase D'hoedt y Bertrand en Expert Opin. Ther. Targets (2009), 13(4), 395-411 ; Cincotta, S.L. et al., en Current Opin. Invest. Drugs (2008), 9, 47-56 y Hashimoto et al., en Current Med Chem., (2005), 5(3), 171-184.
Ligandos del receptor de acetilcolina nicotínicos que comprenden aminas multicíclicas con puente son conocidos en la técnica. Por ejemplo, WO 01/60821 se refiere a biarilcarboxamidas indicadas para ser útiles en el tratamiento de un intervalo de trastornos que implican función colinérgica reducida, tal como trastornos de deterioro intelectual y psicótico. WO2004/022556 se refiere a aza-bicicloalquil éteres indicados que son agonistas del receptor de acetilcolina nicotínicos al y útiles en el tratamiento de trastornos psicóticos, trastornos neurodegenerativos y otros trastornos de deficiencia intelectual.
WO 03/062235 se refiere a compuestos arilo con puente tio capaces de modulación de receptores de acetilcolina y su uso en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
WO 2008/033764 se refiere a derivados de quinazolinona e isoquinolinona acetamida indicados que son útiles para el tratamiento de trastornos o enfermedades influenciadas por modulación de la actividad del eje HPA, tal como trastornos relacionados con depresión y estrés. WO2009/107236 se refiere a derivados de piridopirimidin-4-ona indicados que son los antagonistas de vasopresina V b y su uso en terapia.
En un primer aspecto, la presente invención se refiere a derivado heterocíclico de fórmula I Fórmula I en donde.
R es H, alquilo de d-e, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8, cicloalquilo de C3-8, cicloalquilo C3_8-alquilo Ci-2, Z-alquilo C1-2, o un heterociclilo de 4-8 miembros que comprende uno o más radicales heteroatómicos seleccionados independientemente de O, S, SO y S02 en donde Z es un heteroarilo de 5-6 miembros que comprende uno o más heteroátomos independientemente seleccionados de O, N y S, dicho alquilo de C -8, cicloalquilo de C3-8, cicloalquilo C3-8-alquilo Ci.2l heteroarilo de 5-6 miembros y heterociclilo de 4-8 miembros que se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxilo, alcoxilo de Ci-6, CONR3R4, S02NR5R6 y C02-alquilo de C -6; R2 es H, alquilo de C-|.8, cicloalquilo de C3.8 o cicloalquilo C3-8-alquilo C1-2, dicho alquilo de C-i-8, cicloalquilo de C3-8 y cicloalquilo C3-8-alquilo C1.2 que es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo y metoxi o R2 es arilo de C6-io opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de Ci-8, cicloalquilo de C3-8, alquiloxi de Ci-6 y cicloalquiloxi de C3_6, dicho alquilo de Ci.8, cicloalquilo de C3.8, alquiloxi de C -6 y cicloalquiloxi de C3.6 que es opcionalmente sustituido con uno o más halógenos o R2 es un sistema de anillo heteroarilo de 5-10 miembros que comprende un heteroátomo seleccionado de N, O y S y opcionalmente sustituido con metilo, alquiloxi de C1-6, halógeno o ciano; R3 y R4 son independientemente H o alquilo de Ci-6 o R3 y R4 junto con el N al cual están unidos forman un anillo heterocicliclo de 4-7 miembros que comprende opcionalmente un radical heteroatómico adicional de O, S, SO y SO2, dicho alquilo de d-6 y anillo heterociclico de 4-7 miembros que es opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; R5 y R6 son independientemente H o alquilo de C1-6 o R5 y R6 junto con el N al cual está unidos forman un anillo heterociclico de 4-7 miembros que comprende opcionalmente un radical heteroatómico adicional seleccionado de O, S, SO y SO2 dicho alquilo de C1-6 y anillo heterociclico de 4-7 miembros que es opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; X1 es CO o S02; X2 es o CH; es un arileno o heteroarileno sustituido fusionado a la pirimidinona en átomos de carbón adyacentes y se selecciona de: R7 es (Y)mR8, en donde Y es O, NR9 o CR10R11; m es 0 o 1 ; R8 es un sistema de anillo saturado o parcialmente insaturado multicíclico fusionado o con puente de 6-10 miembros que comprende un radical N(R12)n y que comprende opcionaimente un radical N(R13)P, dicho sistema de anillo multicíclico fusionado o con puente que es opcionaimente sustituido con metilo o hidroxilo; R9 es H o alquilo de C -6; R10 y R1 1 son independientemente H o alquilo de C-i_6; R12 y R13 son independientemente H, alquilo de u oxo; R14 es un sustituyente opcional adicional seleccionado de metilo, halógeno y ciano; n es 0 o 1 y p es 0 o 1 con la condición de que cuando R7 es 1 ,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-ilo u octahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-2-ilo, uno o ambos de R3 y R4 no puede ser H, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
El término alquilo de C-i-a, como se usa aquí, representa un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1 -8 átomos de carbono. Ejemplos de dichos grupos son metilo, etilo, isopropilo, butilo terciario y n-heptilo. Del mismo modo el término alquilo de Ci-6, como se usa aquí, representa un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1 -6 átomos de carbono. Ejemplos de dichos grupos son metilo, etilo, isopropilo, butilo terciario y n-pentilo.
El término alqueniio de C2-8, como se usa aquí, representa un grupo de alqueniio ramificado o no ramificado que tiene 2-8 átomos de carbono y al menos un doble enlace. Ejemplos de tales grupos son etenilo, isopropenilo y 2-metilbuten-2-ilo.
El término alquinilo de C2-8, como se usa aquí, representa un grupo de alquinilo ramificado o no ramificado que tiene 2-8 átomos de carbono y al menos un enlace triple. Ejemplos de tales grupos son etinilo, propinilo y 3-metilbuten-1-ilo.
El término cicloalquilo de C3-8, como se usa aquí, representa un grupo alquilo cíclico ramificado o no ramificado que tiene 3-8 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos son ciclopropilo, ciclopentilo y 2-metilciclohexilo.
El término cicloalquilo C3-8-alquilo C^, como se usa aquí, representa un grupo alquilo de C1.2 que se sustituye con un grupo cicloalquilo de C3.8. Ejemplos de tales grupos son ciclopropilmetilo y 2-ciclobutiletilo.
El término alquiloxi de C1-6, como se usa aquí, representa un grupo alquiloxi ramificado o no ramificado que tiene 1-6 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos son CO2CH3 y CO2C2H5.
El término C02-alquilo Ci-6, como se usa aquí, representa un éster del ácido carboxilico formado a partir de un alcohol que tiene 1-6 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos son metoximetilo y etoxietilo.
El término arilo de C6-io, como se usa aquí, representa un grupo aromático que tiene 6-10 átomos de carbono y que comprende un anillo o dos anillos fusionados juntos, al menos uno de los cuales debe ser aromático. Ejemplos de dichos grupos incluyen fenilo y naftilo.
El halógeno de término, como se usa aquí, representa un flúor, cloro, bromo o yodo.
El término solvato, como se usa aquí, se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un solvente y un soluto (en esta invención, un compuesto de fórmula I). Tales solventes no pueden interferir con la actividad biológica del soluto. Ejemplos de solventes adecuados incluyen agua, etanol y ácido acético.
Ejemplos de heterociclilo de 4-8 miembros, que comprende uno o más radicales independientemente seleccionados de O, S, SO y SO2 incluyen tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotienilo y tetrahidrotiopiranilo.
Ejemplos de sistema de anillo heteroarilo de 5-10 miembros que comprende un heteroátomo seleccionado de N, O y S incluyen furanilo, pirrolilo, tienilo, imidazolilo, pirrazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, indolilo, benztienilo y quinazolinilo. Asimismo, ejemplos de heteroarilo de 5-6 miembros que comprenden uno o más heteroátomos independientemente seleccionados de O, N y S son furanilo, pirrolilo, tienilo, imidazolilo, pirrazolilo, tiazolilo, piridinilo y pirimidinilo.
Ejemplos de anillos heterocíclicos de 4-7 miembros formados por R3 y R4 junto con la N a la que están unidos opcionalmente que comprenden un radical heteroaroatómico seleccionado de O, S, SO y SO2 incluyen azetidina, piperidina, pirrolidina y morfolina.
Asimismo, ejemplos de anillos heterocíclicos de 4-7 miembros formados por R5 y R6 junto con N al que están unidos opcionalmente que comprenden un radical heteroatómico adicional seleccionado de O, S, SO y S02 incluyen azetidina, piperidina, pirrolidina y morfolina. sistema de anillo multicíclico con puente de 6-10 miembros que comprende un radical N(R12)n y opcionalmente que comprende un radical N(R13)P, como se usa aquí, representa un sistema de anillo multicíclico, en donde átomos en un anillo que tiene al menos un átomo entre ellos, se unen junto con átomos adicionales para formar un anillo adicional con lo cual hace puente sobre el primer anillo.
Ejemplos de sistemas de anillo saturado multicíclico con puente de 6-10 miembros que comprenden un radical N(R12)n y opcionalmente que comprende un radical N(R13)P incluyen: Ejemplos de sistemas de anillo, parcialmente insaturado, multicíclico con puente de 6-10 miembros que comprende un radical N(R12)n y opcionalmente comprende un radical N(R13)P incluye: Un sistema de anillo multicíclico fusionado de 6-10 miembros que comprende un radical N(R12)n y que comprende opcionalmente un radical N(R13)P, como se usa aquí representa un sistema de anillo multicíclico, en donde átomos adyacentes en un anillo se unen junto con átomos adicionales para formar un anillo adicional.
Ejemplos de sistemas de anillo saturado multicíclico fusionado de 6-10 miembros que comprende un radical N(R12)n y opcionalmente que comprende un radical N(R13)P incluyen: Ejemplos de sistemas de anillo insaturado parcialmente multicíclico fusionado de 6-10 miembros que comprende un radical N(R12)n y que comprende opcionalmente un radical N(R13)P incluye: La persona con experiencia en las técnica apreciará que cuando , el compuesto de fórmula I es, milar, la persona con experiencia en la técnica apreciará que cuando el compuesto de fórmula I y cuando , el compuesto de fórmula I es En una modalidad de la presente invención R1 es H o alquilo de C-i-8 opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, alcoxi de d-6, CONR3R4 o S02NR5R6, en donde R3-R6 tienen los significados previamente definidos. En otra modalidad, R1 es H o alquilo de Ci-4 opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, alcoxilo de C^, CONR3R4 o SC>2NR5R6, en donde R3-R6 tienen los significados previamente definidos. En una modalidad adicional, R1 es H, metilo, etilo, propilo o isopropilo, opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxilo, alcoxi de Cve, CONR3R4 o S02NR5R6, en donde R3-R6 tienen los significados previamente definidos. En una modalidad adicional, R es H, metilo, etilo, propilo o isopropilo, opcionalmente sustituido con halógeno, metoxilo, hidroxilo, C02CH3 o CON(CH3)2. En una modalidad adicional, R es H, metilo, etilo, propilo o isopropilo, opcionalmente sustituido con metoxilo o hidroxilo. En una modalidad adicional, R es H o metilo.
En otra modalidad de la presente invención R1 es cicloalquilo de C3.8 o cicloalquilo C3-8-alquilo C1-2, dicho cicloalquilo C3-8 y cicloalquilo C3-8-alquilo Ci-2 que se sustituye opcionalmente con halógeno, hidroxilo, alcoxilo de d.6, CONR3R4 o S02NR5R6, en donde R3-R6 tienen los significados previamente definidos. En otra modalidad, R1 es cicloalquilo de C3-8 o cicloalquilo C3-8-alquilo Ci.2l dicho cicloalquilo de C3.8 y cicloalquilo C3-8-alquilo C1-2, que se sustituye opcionalmente con hidroxilo o metoxilo. En otra modalidad, R es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo o ciclobutilmetilo, dicho ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo y ciclobutilmetilo, que es opcionalmente sustituido con hidroxilo o metoxilo. En una modalidad adicional, R1 es ciclopropilo o ciclobutilo, opcionalmente sustituido con hidroxilo o metoxilo.
En una modalidad adicional de la presente invención, R es un heterociclilo de 4-8 miembros que comprende uno o más radicales heteroatómicos seleccionados independientemente de O, S, SO y S02, dicho heterociclilo de 4-8 miembros que es opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, alquilo de C1.6 o alcoxi de C1-6. En una modalidad adicional, R1 es un heterociclilo de 4-6 miembros que comprende uno o más radicales heteroatómicos independientemente seleccionados de O, S, SO y SO2, dicho heterociclilo de 4-6 miembros que es opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, alquilo de C-|.6 o alcoxilo de C -6. En una modalidad adicional, R1 es un heterociclilo de 4-6 miembros que comprende O, S, SO o SO2, dicho heterociclilo de 4-8 miembros que es opcionalmente sustituido con hidroxilo o metilo.
En una modalidad adicional de la presente invención, R1 es Z-alquilo de Ci-2, en donde Z es un heteroarilo de 5-6 miembros que comprende uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N dicho heteroarilo de 5-6 miembros siendo sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxilo, alquilo de Ci-6 o alcoxilo de C -6. En una modalidad adicional, R1 es Z-CH2, donde z es un heteroarilo de 5-6 miembros que comprende uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N dicho de 5-6 miembros que se sustituye opcionalmente con halógeno, metilo o metoxilo.
En una modalidad de la presente invención R2 es H, alquilo de Ci-8, cicloalquilo de C3-8 o cicloalquilo C3-8-alquilo Ci-2, dicho alquilo de C-|.8> cicloalquilo de C3.8 y cicloalquilo C3.8-alquilo C1.2 que es opcionalmente sustituido con uno o más halógenos. En una modalidad adicional, R2 es H, alquilo de d-4 o cicloalquilo de C3-6. En una modalidad adicional, R2 es H, metilo, etilo, isopropilo o t-butilo. En aún una modalidad adicional, R2 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
En otra modalidad de la presente invención, R2 es arilo de C6-io opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de Ci_8, cicloalquilo de C3-8, alquiloxi de C -6 y cicloalquiloxi de C3-6, dicho alquilo de C1-8, cicloalquilo de C3-8, alquiloxi de y cicloalquiloxi de C3-6 que es opcionalmente sustituido con uno o más halógenos. En una modalidad adicional, R2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de d. 8> cicloalquilo de C3.8> alquiloxi de C-i.6 y cicloalquiloxi de C3-6, dicho alquilo de C-i-8, cicloalquilo de C3-8, alquiloxi de C-i-6 y cicloalquiloxi de C3-6 que son sustituidos opcionalmente con uno o más halógenos. En aún una modalidad adicional, R2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de cloro, flúor, metilo, metoxilo y ciano.
En otra modalidad de la presente invención, R2 es un sistema heteroarilo de 5-10 miembros que comprende un heteroátomo seleccionado de N, O y S y opcionalmente sustituido con metilo, alquiloxi de C -6 o halógeno. En una modalidad adicional, R2 es un heteroarilo seleccionado de piridilo, tienilo, pirrolilo, furanilo, imidazolilo, tiazolilo y pirazolilo, dicho heteroarilo que es opcionalmente sustituido con metilo, alquiloxi de Ci.6 o halógeno. En aún una modalidad adicional, R2 es piridilo, tiazolilo o furanilo, dicho piridilo, tiazolilo y furanilo siendo sustituidos opcionalmente con metilo o halógeno.
En una modalidad de la presente invención, En una modalidad adicional de la presente invención, En una modalidad de la presente invención, R7 es en donde a, b y c son independientemente 1 o 2.
En otra modalidad de la presente invención, R7 se selecciona de En otra modalidad de la presente invención, R7 en donde d, e y f son independientemente 1 o 2 En otra modalidad de la presente invención, R7 en donde R13 tiene los significados definidos previamente. En otra modalidad de la presente invención, R7 es en donde Y es O, CH o N y g, h e i son independientemente 1 En otra modalidad de la presente invención, Y es O y m es 1 . En otra modalidad de la presente invención, Y es NH y m es 1 otra modalidad de la presente invención, R7 se selecciona de: otra modalidad de la presente invención, R7 en donde j, y k son independientemente 1 o 2 y en donde R13 tiene los significados definidos previamente.
En otra modalidad de la presente invención, R7 es. en donde R 3 tiene los significados definidos previamente.
En otra modalidad de la presente invención, R7 es: en donde I, y o son independientemente 1 o 2 y en donde R 2 tiene los significados definidos previamente. otra modalidad de la presente invención, R7 se selecciona de: en donde R 2 tiene los significados definidos previamente.
En otra modalidad de la presente invención, R7 es en donde w, x, y y z son independientemente 1 o 2.
En otra modalidad de la presente invención, R7 se selecciona de: En una modalidad adicional, Ra es un sistema de anillo tricíclico con puente saturado de 6-10 miembros que comprende un radical N(CH3)n y opcionalmente que comprende un radical N(CH3)P adicional, en donde n y p son independiente 0 o 1 y en donde dicho sistema de anillo bicíclico con puente saturado es opcionalmente sustituido con metilo o hidroxilo.
En una modalidad adicional, R8 es un sistema de anillo bicíclico fusionado saturado de 6-10 miembros que comprende un radical N(CH3)n y opcionalmente que comprende un radical N(CH3)n adicional, en donde n y p son independiente 0 o 1 y en donde dicho sistema de anillo biciclico con puente saturado es opcionalmente sustituido con metilo o hidroxilo.
En una modalidad adicional de la presente invención es un derivado heterocíclico de fórmula II Fórmula II en donde R , R2 y R7 tienen los significados definidos previamente.
En una modalidad adicional de la presente invención es un derivado heterocíclico de fórmula III Fórmula III en donde, R es H, metilo, etilo, propilo o isopropilo, opcionalmente sustituido con hidroxilo o metoxilo; R2 es H, metilo, etilo o isopropilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo o R2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de cloro, fluoro, metilo, metoxilo y ciano o R2 es piridilo, tiazolilo o furanilo, dicho piridilo, tiazolilo y furanilo que es opcionalmente sustituido con metilo o halógeno y R7 es en donde, a, b y c son independientemente 1 o 2 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En aún una modalidad adicional de la presente invención es un derivado heterocíclico de fórmula IV Fórmula IV en donde, R es H, metilo etilo, propilo o isopropilo, opcionalmente sustituido con hidroxilo o metoxilo; metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo o R es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de cloro, fluoro, metilo, metoxilo y ciano o R2 es piridilo, tiazolilo o furanilo, dicho piridilo, tiazolilo y furanilo que es opcionalmente sustituido con metilo o halógeno y R7 es o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En aún una modalidad adicional de la presente invención es un derivado heterocíclico de fórmula V en donde, R1 es H o metilo; R2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de cloro, fluoro, metilo, metoxilo y ciano o R2 es piridilo, tiazolilo o furanilo, dicho piridilo, tiazolilo y furanilo que es opcionalmente sustituido con metilo o halógeno y R7 es o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En aún una modalidad adicional de la presente invención es un derivado heterociclico de fórmula VI Fórmula VI en donde, R1 es H o metilo; R2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de cloro, fluoro, metilo, metoxilo y ciano o R2 es piridilo, tiazolilo o furanilo, dicho piridilo, tiazolilo y furanilo que es opcionalmente sustituido con metilo o halógeno y R7 es o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En aún una modalidad adicional de la presente invención es un derivado heterociclico de fórmula VII Fórmula VII en donde, R1 es H o metilo; R2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de cloro, fluoro, metilo, metoxilo y ciano o R2 es piridilo, tiazolilo o furanilo, dicho piridilo, tiazolilo y furanilo que es opcionalmente sustituido con metilo o halógeno y R7 es o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad de la presente invención es un derivado heterociclico seleccionado de: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los derivados heterocíclicos de la presente invención se preparan por métodos bien conocidos en la técnica de química orgánica. Véase, por ejemplo, J. March, 'Advanced Organic Chemistry' 4a Edición, John Wiley and Sons. Durante secuencias sintéticas puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas de que se trate. Esto se logra por medio de grupos de protección convencionales, tales como los descritos en T.W. Greene and P.G.M. Wutts 'Protective Groups in Organic Synthesis' 2a Edición, John Wiley and Sons, 1991 . Los grupos protectores se remueven opcionalmente en una etapa subsecuente conveniente que usa métodos bien conocidos en la técnica.
Fórmula I En particular, derivados heterocíclicos de fórmula I también se pueden preparar de acuerdo con las secuencias sintéticas generales presentadas en WO2008033764 páginas 14-20. La persona con experiencia en la técnica apreciará que los métodos mostrados pueden ser adaptados para la síntesis de derivados análogos en donde el anillo heteroarilo A es un tienilo fusionado o un piridilo fusionado, o en donde X1 es un S02 o en donde X2 es un CH.
La presente invención también incluye dentro de su alcance todas las formas estereoisoméricas de derivados heterocíclicos de acuerdo con la presente invención que resulta, por ejemplo, debido al isomerismo configuracional o geométrico. Dichas formas estereoisoméricas son enantiómeros, diastereoisomers e isómeros cis y trans etc. En el caso de estereoisómeros individuales de derivados heterocíclicos de fórmula I o sus sales o solvatos, la presente invención incluye los estereoisómeros mencionados anteriormente sustancialmente libres, es decir, asociados con menos del 5%, preferiblemente menos del 2% y en particular menos del 1 % del otro estereoisómero. Mezclas de estereoisómeros en cualquier proporción, por ejemplo una mezcla racémica que comprende cantidades sustancialmente iguales de dos enantiómeros también están incluidos en el alcance de la presente invención.
Para compuestos quirales, métodos para la síntesis asimétrica mediante la cual se obtienen los estereoisómeros puros son bien conocidos en la técnica, por ejemplo, síntesis con inducción quiral, síntesis que inicia de intermedios quirales, conversiones enzimáticas enantioselectivas, separación de estereoisómeros mediante cromatografía en medios quirales. Estos métodos se describen en quiralidad chirality In Industry (editado por A.N. Collins, G.N. Sheldrake and J. Crosby, 1992; John Wiley). Asimismo, métodos para la síntesis de isómeros geométricos también son bien conocidos en la técnica.
Los derivados heterocíclicos de la presente invención, en la forma de una base libre, están aislados de las mezclas de reacción como sales farmacéuticamente aceptables. Estas sales también son obtenidas por tratamiento de dicha base libre con un ácido orgánico o inorgánico, por ejemplo, cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, yoduro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido maléico, ácido malónico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico y ácido ascórbico.
Los derivados de heterocíclicos de la presente invención también pueden existir como formas amorfas. También son posibles varias formas cristalinas. Todas estas formas físicas están incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Preparación de solvatos es generalmente conocida. De esta manera, por ejemplo, M. Caira et al, J. Pharmaceutical ScL, 93(3), 601-61 1 (2004) describe la preparación de los solvatos del fluconazol anti-fúngico en acetato de etilo así como de agua. Preparaciones similares de solvatos, hemisolvatos, hidratos y los similar se describen por E. C. van Tonder et al., AAPS PharmSciTech, 5(1 ), artículo 12 (2004); y A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001 ). Un procedimiento típico, no limitante, implica disolver el compuesto inventivo en cantidades deseadas del solvente deseado (orgánicos o agua o sus mezclas) a una temperatura mayor que la temperatura ambiente, y se enfria la solución a una velocidad suficiente para cristales que luego se aislan por métodos estándar. Técnicas analíticas tal como, por ejemplo espectroscopia I.R., muestran la presencia del solvente (o agua) en los cristales como un solvato (o hidrato).
La presente invención también incluye compuestos isotópicamente etiquetados de derivados heterocíclicos descritos y reclamados aquí que son idénticos a aquellos descritos aquí, pero por el hecho de que uno o más átomos son remplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa distinto de la masa atómica o número de masa usualmente encontrado en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden ser incorporados en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tal como 2H, 3H, 13C, 14C, 5N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F y 36CI, respectivamente.
Ciertos compuestos isotópicamente etiquetados de fórmula I (por ejemplo, aquellos etiquetados con 3H y 4C) son útiles en ensayos de distribución de tejido de compuesto y/o sustrato. Isótopos tritiados (es decir, 3H) y de carbono-14 (es decir, 14C) son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, sustitución con isótopos más pesados, tal como deuterio (es decir, 2H) puede producir ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, una vida media in vivo incrementada o requerimientos de dosificación reducidos) y por lo tanto pueden ser preferidos en algunas circunstancias. Compuestos isotópicamente etiquetados de fórmula (I) generalmente pueden ser preparados al seguir procedimientos análogos a aquellos descritos en los esquemas y/o en los ejemplos posteriores, sustituyendo un reactivo etiquetado apropiado isotópicamente para un reactivo no isotópicamente etiquetado.
Profármacos de los derivados heterocíclicos de la invención también están contemplados dentro del alcance de la invención. Un profármaco es un compuesto que actúa como un precursor de fármaco que, en administración a un sujeto, sufre una conversión por procedimientos metabólicos u otros procedimientos químicos para producir un derivado heterociclico tetracíclico de fórmula I o un solvato o una sal del mismo. Una discusión de profármacos y su uso se proporcionan en T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
En un aspecto adicional, los derivados heterociclicos de la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables y solvatos son útiles en la terapia. Como los derivados heterociclicos de la presente invención son útiles para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de trastornos mediados por receptores de acetilcolina nicotinicos, tales como la enfermedad de Alzheimer, trastornos de atención o cognitivo, ansiedad, neuroprotección, esquizofrenia, dolor, síndrome de Tourette, enfermedad de Parkinson y trastornos inmunológicos.
La presente invención además incluye un derivado heterociclíco para su uso en el tratamiento de cualquiera de las enfermedades o trastornos mencionados anteriormente.
La presente invención además incluye un método para el tratamiento de un mamífero, que incluye un humano, que padece o susceptible a sufrir de alguna de las enfermedades o trastornos mencionados anteriormente, que comprende administrar una cantidad efectiva de un derivado heterocíclico de acuerdo con la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos. Por cantidad efectiva o cantidad terapéuticamente efectiva significa una cantidad de compuesto o una composición de la presente invención efectiva para inhibir las enfermedades anotadas anteriormente y así producir el efecto terapéutico mejorador, inhibidor o preventivo deseado.
La cantidad de un derivado heterocíclico de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, también referido aquí como el ingrediente activo, que es requerido para lograr un efecto terapéutico, por supuesto, variará con el compuesto particular, la ruta de administración, la edad y condición del destinatario y el trastorno particular o enfermedad a ser tratada.
Una dosis diaria adecuada para cualquiera de los trastornos mencionados anteriormente estará en el intervalo de 0.001 a 50 mg por kilogramo de peso corporal del destinatario (por ejemplo, un humano) por día, preferentemente en el intervalo de 0.01 a 20 mg por kilogramo de peso corporal por día. La dosis deseada puede presentarse como sub-doses múltiples administradas en intervalos adecuados durante todo el día.
Aunque es posible para el ingrediente activo ser administrado solo, es preferible presentarlo como una composición farmacéutica. Por lo tanto, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado heterocíclico de acuerdo con la presente invención en mezcla con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, tal como los descritos en Gennaro et. al., emmington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a Edición, Lippincott, Williams and Wilkins, 2000; véase específicamente parte 5: pharmaceutical manufacturing. Excipientes adecuados también se describen por ejemplo en The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2a Edición; Editors A. Wade and P. J. Weller, American Pharmaceutical Association, Washington, The Pharmaceutical Press, London, 1994. Composiciones incluyen aquellas adecuadas para administración oral, nasal, tópica (incluyendo bucal, sublingual y transdérmica), parenteral (incluyendo subcutánea, intravenosa e intramuscular) o rectal.
Las mezclas de un derivado heterocíclico de acuerdo con la presente invención y uno o más excipiente o excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden comprimir en unidades de dosificación sólida, tal como tabletas, o ser procesados en cápsulas o supositorios. Por medio de líquidos farmacéuticamente adecuados los compuestos también pueden aplicarse como una preparación de inyección en forma de una solución, suspensión, emulsión, o como un rociador, por ejemplo, un aerosol nasal o bucal. Para hacer las unidades de dosificación, por ejemplo, tabletas, el uso de aditivos convencionales tal como rellenos, colorantes, aglutinantes poliméricos y lo similares se contemplan. En general, puede utilizarse cualquier aditivo farmacéuticamente aceptable. Los derivados heterociclicos de la invención también son adecuados para su uso en un implante, un parche, un gel o cualquier otra preparación de liberación inmediata y/o sostenida.
Sustancias de relleno adecuadas con los que composiciones farmacéuticas se pueden preparar y administrarse incluyen lactosa, almidón, celulosa y sus derivados y lo similar, o sus mezclas usadas en cantidades adecuadas. Para administración parenteral, suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas y soluciones inyectables estériles pueden utilizarse, que contienen agentes de dispersión farmacéuticamente aceptables y/o agentes humectantes, tal como propilenglicol o butilenglicol.
La presente invención además incluye una composición farmacéutica, tal como se describe precedentemente, en combinación con material de envasado adecuado para dicha composición, dicho material de envasado que incluye las instrucciones para el uso de la composición para el uso como se describe precedentemente.
La invención es ilustrada además por los siguientes ejemplos que no están destinados a limitar su alcance.
Métodos Procedimientos de química general: Todos los reactivos son adquiridos de fuentes comerciales comunes o sintetizados de acuerdo con procedimientos de literatura a partir de reactivos comerciales. Se utilizan reactivos comerciales sin purificación adicional. A menos que se indique de otra manera, por ciento es el porcentaje en peso del componente y el peso total de la composición, la temperatura está en °C o es la temperatura ambiente y presión está en o cerca de la atmosférica. Cromatografía de intercambio iónico se realiza mediante cartuchos de resina (ácido) Isolute Flash SCX-II. Cromatografía de columna instantánea se realiza usando cartuchos de sílice pre-empacados (RediSep o Biotage) en un sistema Combiflash™ Retrieve™ o similar. Reacciones de microondas se realizan usando un Emrys Optimizer™ (química personal). Cromatografía líquida de alta presión semi-preparativa (HPLC semi-prep.) se realiza usando los métodos resumidos posteriormente: Método (i): Phenomenex Gemini (C18, 5 µ?t?) 30 mm ID x 100 mm; 10-95% acetonitrilo-agua sobre un gradiente de 30 minutos; 30 ml/min; 0.1% de regulador de pH de ácido trifluoroacético; detección por UV a 254 nm.
Método (ii): Waters XBridge (C18, 5 µ[ ) 19 ??Gp ? 50 mm; 5-20% de acetonitrilo-agua sobre un gradiente de 3 minutos y después 20-95% de acetonitrilo-agua sobre un gradiente de 2 minutos; 20 ml/min.; 0.1 % de regulador de pH de ácido trifluoroacético; detección por UV a 254 nm.
Método (iii): Waters XBridge (C18, 5 µ?t?) 9 mm x 50 mm; 5-95% de acetonitrilo-agua sobre un gradiente de 8 minutos; 20 ml/min.; 0.1 % de regulador de pH de ácido trifluoroacético; detección por UV a 254 nm.
Espectros de masa se registran en una LC-8A Shimadzu (HPLC) PE Sciex API 150EX LC/MS o en un Agilent 1200 UPLC con Agilent 6140 LC/EM.
Abreviaturas Dimetilformamida (DMF), diclorometano (DCM), dietilamina (DEA), acetato de etilo (EtOAc), etanol (EtOH), cromatografía líquida de alta presión (HPLC), hora (h), cromatografía líquida/espectroscopia de masa (LC/MS), metanol (MeOH), espectroscopia de masa (EM), preparativa (prep), racémica (rae), intercambio catiónico fuerte (SCX), tetrahidrofurano (THF), lavado de base acida (ABW).
PROCEDIMIENTO 1 Intermedio 1A: Cloruro de 5-fluoro-2-nitrobenzoilo Ácido 5-fluoro-2-nitrobenzóico (15.0 g, 81.0 mmol) se calienta a reflujo en cloruro de tionilo (67.5 g, 567 mmol) durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente y el cloruro de tionilo en exceso se elimina bajo presión reducida, para producir cloruro de 5-fluoro-2-nitrobenzoilo (16.5 g, 81.0 mmol).
PROCEDIMIENTO 2 Intermedio 2A: 5-Fluoro-N-(2-(isopropilamino)-2-oxoetil)-2-nitrobenzamida Una solución de 2-amino-N-isopropilacetamida ( 1.3 g, 97.0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (20.1 g, 162 mmol) en diclorometano (200 mi) se enfría usando un baño de agua helada. Una solución de cloruro de 5-fluoro-2-nitrobenzoilo (16.5 g, 81.0 mmol) en diclorometano (200 rnl) se agrega gota a gota alrededor de 15 minutos. La solución resultante se agita durante la noche. La mezcla de reacción se lava con solución de HCI 2N (2 x 250 mi), salmuera (250 mi) y después se seca sobre sulfato de magnesio. La solución se filtra antes de concentrar bajo presión reducida para producir 5-fluoro-N-(2-(isopropilamino)-2-oxoetil)-2-nitrobenzamida (18.5 g, 65.0 mmol).
EM (ESI) m/z 284.0 [M + H] + Se preparan de manera similar: Intermedio 2B: 5-fluoro-2-nitrobenzamida Intermedio 2C: 5-fluoro-N-((1-(hidroximetil)ciclobutil)metil)-2-nitrobenzamida Intermedio 2D: N-ciclopropil-5-fluoro-2-nitrobenzamida Intermedio 2E: N-ciclobutil-5-fluoro-2-nitrobenzamida Intermedi idroxi-2,2-dimetilpropil)-2-nitrobenzamida PROCEDIMIENTO 3 Intermedio 3A: 5-Fluoro-N-metil-2-nitrobenzamida Una solución de ácido 5-fluoro-2-nitrobenzóico (0.5 g, 2.7 mmol) en diclorometano (10 mi) se enfría con un baño de agua helada antes de la adición de N,N-diisopropiletilamina (1.13 g, 8.1 mmol). A esta solución metilamina 2M en tetrahidrofurano (1 .6 g, 3.24 mmol) se agrega gota a gota alrededor de 5 minutos. Anhídrido cíclico de ácido 1-propanofosfonico como una solución de 50% en peso en acetato de etilo (2.56 mi, 4.05 mmol) se añade gota a gota. Luego se remueve el baño de hielo y la agitación continuó durante la noche. La mezcla se purifica en una columna ABW de 2g para producir 5-fluoro-N-metil-2-nitrobenzamida (0.26 g, 1.31 mmol).
Se preparan de manera similar: Intermedio 3B: 5-fluoro-N-etil-2-nitrobenzam¡da Intermedio 3C: 5-fluoro-N-propilo-2-nitrobenzamida Intermedio 3D: 5-fluoro-N-isobutil-2-nitrobenzamida Intermedio 3E: 5-fluoro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2-nitrobenzamida Intermedio 3 5-fluoro-N-(3-hidroxi-3-metilbutin-2-nitrobenzamida Intermedio 3G: 5-fluoro-N-(propan-3-ol)-2-nitrobenzamida Intermedio 3H: 5-fluoro-N-(ciclopropilmetil)-2-nitrobenzamida Intermedio 31: 5-fluoro-N-(isoprop¡l)-2-nitrobenzam¡da Intermedio 3J: 5-fluoro-N-((tetrahidro-2H-tiopiran-4-il 1 , 1-dióxido)metil)-2-nitrobenzamida Intermedio 3K: 2-(5-fluoro-2-nitrobenzamido)acetato de terc-butilo Intermedio 3L: 4-fluoro-N-metil-2-nitrobenzamida Intermedio 3 : 5-fluoro-N-(2-metoxietil)-2-nttrobenzamida PROCEDIMIENTO 4 Intermedio 4A: 5-(1 ,4-diazabiciclof3.2.21nonan-4-iQ-N-(2-(isoprop¡lamino)-2-oxoet¡l)-2-nitrobenzamida A una solución de 5-fluoro-N-(2-(isopropilamino)-2-oxoetil)-2-nitrobenzamida (intermedio 2A) (7.39 g, 26.1 mmol) en acetonitrilo (240 ml) se añade carbonato de potasio (14.6 g, 104 mmol) seguido por dihidrocloruro de 1 ,4-d¡azabiciclo[3.2.2]nonano (5.45 g, 27.4 mmol). La suspensión resultante se calienta a reflujo a 96°C durante la noche. La mezcla de reacción se filtra y se concentra. Muestra se diluye en metanol (100 mi) y se divide entre dos cartuchos SCX de 20 g. Purificación por SCX y evaporación a sequedad producen 5-(1 ,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)-N-(2-(isopropilamino)-2-oxoetil)-2-nitrobenzamida (7.0 g, 18.0 mmol).
EM (ESI) m/z 390.0 [M + H] + Se preparan de manera similar: Intermedio 4B: 2-(5-(1 ,4-diazabicicloí3.2.2lnonan-4-il)-2-ni¾robenzamido)acetato de tere-butilo (de intermedio 3K) Intermedio 4C: N-(2-(isopropilamino)-2-oxoetil)-5-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-ilamino)-2-nitrobenzamida (de intermedio 2A) Intermedio 4D: 5-(1.4-diazabicicloí3.2.2lnonan-4-il)-2- nitrobenzamida (de intermedio 2B) Intermedio 4E: 5-(1 .4-diazabicicloí3.2.21nonan-4-il)-N-metil-2-nitrobenzamida (de intermedio 3A) Intermedio 4F: 5-(1 ,4-diazabiciclo[3.2.2lnonan-4-il)-N-etil-2-nitrobenzamida (de intermedio 3B) Intermedio 4G: 5-( 1.4-diazabiciclor3.2.21nonan-4-il)-2-nitro-N-propilbenzamida (de intermedio 3Q Intermedio 4H: 5-(1 ,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)-N-isobutil-2-nitrobenzamida (de intermedio 3D) Intermedio 41: 5-(1 ,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)-N- (ciclopropilmetil)-2-nitrobenzamida (de intermedio 3H) Intermedio 4J: 5-(1 ,4-diazabiciclof3.2.21nonan-4-il)-N-isopropil-2-nitrobenzamida (de intermedio 31) Intermedio 4K: 5-(1 ,4-diazabiciclo[3.2.21nonan-4-il)-N-cvclopropil-2-nitrobenzamida (de intermedio 2D) Intermedio 4L: 5-(1 ,4-diazabiciclo[3.2.21nonan-4-il)-N-ciclobutil-2-nitrobenzamida (de intermedio 2E) Intermedio 4M: 5-( ,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)-2-nitro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida (de intermedio 2E) Intermedio 4N: 5-(1 ,4-diazabiciclo[3.2.21nonan-4-il)-N-(3-hidroxi-3-metilbutil)-2-nitrobenzamida (de intermedio 3F) Intermedio 40: 5-(1 ,4-diazabiciclo[3.2.21nonan-4-iP-N-(3-hidroxipropil)-2-nitrobenzamida (de intermedio 3G) Intermedio 4P: 5-(1 ,4-diazabiciclo[3.2.21nonan-4-il)-N-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il 1 ,1-dióxido)metil)-2-nitrobenzamida (de intermedio 3J) Intermedio 4Q: 5-(1 ,4-diazabiciclo[3.2.2lnonan-4-il)-N-((1-(hidroximetil)ciclobutil)metil)-2-nitrobenzamida (de intermedio 2C) Intermedio 4R: 5-(1 ,4-diazabiciclo[3.2.21nonan-4-il)-N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-2-nitrobenzamida (de intermedio 2F) Intermedio 4S: 5-(1 ,4-diazabiciclor3.2.2lnonan-4-il)-N-(2-metoxietil)-2-nitrobenzamida (de intermedio 3M) PROCEDIMIENTO 5 Intermedio 5A: 5-(3-(2-(isopropilamino)-2-oxoetilcarbamoil)-4-nitrofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1lheptano-2-carboxilato de (1 S,4S)-terc-butilo solución de 5-fluoro-N-(2-(isopropilamino)-2-oxoetil)-2-nitrobenzamida (1.0 g, 3.53 mmol) (intermedio 2A) en acetonitrilo (20 mi) se agrega carbonato de potasio (1.46 g, 10.9 mmol) seguido por 2,5-diazabiciclo [2.2.1] heptano-2-carboxilato de (1 S,4S)-terc-butilo (0.70 g, 3.53 mmol). La suspensión resultante se calienta a reflujo a 90°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente, después se filtra y se concentra. El material crudo resultante se purifica por una columna de sílice de 25 g en acetato de etilo puro (cartucho Biotage Snap). Fracciones del producto se combinan y se reducen a sequedad bajo presión reducida para producir 5-(3-(2-(¡sopropilamino)-2-oxoetilcarbamoil)-4-nitrofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1 S,4S)-terc-butilo (1.5 g, 3.25 mmol).
EM (ESI) m/z 484.0 [M + Na] + Se preparan de manera similar: Intermedio 5B: 5-(3-(2-(isopropilamino)-2-oxoetilcarbamoil)-4-nitrofenil)hexahidropirrolo[3,4-c1pirrol-2(1 H)-carboxilato de tere-butilo (de intermedio 2A) Intermedio 5Cj 5-(3-(metilcarbamoil)-4-nitrofenil)hexahidropirrolo[3,4-c1pirrol-2(1 H)-carboxilato de tere-butilo (de intermedio 3A) Intermedio 5D: 5-(3-(metilcarbamoil)-4-nitrofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.nheptano-2-carboxilato de ( S,4S)-terc-butilo (de intermedio 3A) PROCEDIMIENTO 6 Intermedio 6Aj N-metil-2-nitro-5-(quinuclidin-3- Qbenzamida A una mezcla de clorhidrato de quinuclidin-3-amino (1.06 g, 5.30 mmol) y dimetilperhidro-1 ,3,2-diazafosforina soportada con polímero (7.0 g, 15.4 mmol) en DMSO (50 mi) se añade 5-fluoro-N-metil-2-nitrobenzamida (intermedio 3A) (1 g, 5.05 mmol) y la reacción se calienta a 60°C durante 72 horas. La resina se elimina por filtración y se lava completamente con metanol y diclorometano. El filtrado se purifica usando un cartucho SCX de 20 g seguido por trituración con diclorometano/metanol/dietiléter para producir N-metil-2-nitro-5-(quinuclidin-3-ilamino)benzamida (0.41 g, 1.36 mmol).
EM (ESI) m/z 305.2 [M + H]+.
PROCEDIMIENTO 7 Intermedio 7A: 2-amino-5-(1 ,4-diazabiciclo[3.2.2lnonan-4-il)-N-(2-(isopropilamino)-2-oxoetil)benzamida 5-(1 ,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)-N-(2-(isopropilamino)-2-oxoetil)-2-nitrobenzamida (intermedio 4A) (7.0 g, 18.0 mmol) se disuelve en metanol (120 mi) y paladio en carbono (0.7 g) se agrega. La solución resultante se hidrogena a temperatura ambiente bajo presión de 4 bar de hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtra a través de un almohadilla de Celite, se lava con metanol y diclorometano y se concentra para producir 2-amino-5-(1 ,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)-N-(2- (isopropilamino)-2-oxoetil)benzamida (6.4 g, 17.8 mmol).
EM (ESI) m/z 360.2 [M + H]+ Se preparan de manera similar: Intermedio 7B: 2-(2-amino-5-(1 ,4-diazabiciclof3.2.2lnonan-4-il)benzamido)acetato de tere-butilo (de intermedio 4B) Intermedio 7C: 2-amino-N-(2-(isopropilamino)-2-oxoetil)-5-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-ilam¡no)benzamida (de intermedio 4C) Intermedio 7D: 5-(4-amino-3-(2-(isopropilamino)-2-oxoetilcarbamoil)fenil)hexahidropirrolo[3,4-c1pirrolo-2(1 H)-carboxilato de tere-butilo (de intermedio 5B) Intermedio 7E. 2-amino-5-((1S,4S)-2,5-diazabiciclof2.2.11heptan-2-¡l)-N-(2-(isoprop¡lamino)-2-oxoetil)benzamida (de intermedio 1 QA) Intermedio 7F: 2-amino-5-(1 ,4-diazabiciclo[3.2.21nonan-4-iO-N-metilbenzamida (de intermedio 4E) Intermedio 7G: 2-amino-5-(1 ,4-diazabiciclo[3.2.21nonan-4-¡D-N-etilbenzamida (de Intermedio 4F) Intermedio 7H: 2-amino-5-(1 ,4-diazabiciclo[3.2.2lnonan-4-il)-N-propilbenzamida (de Intermedio 4G) Intermedio 71: 2-amino-5-(1 ,4-diazabicicloí3.2.2]nonan-4-in-N-isobutilbenzamida (de Intermedio 4I-Q Intermedio 7J: 2-amino-5-(1 ,4-diazab¡ciclof3.2.2lnonan-4-in-N-(ciclopropilmetil)benzamida (de intermedio 40 Intermedio 7K: 2-amino-5-(1.4-diazabiciclo[3.2.2lnonan-4-il)-N-isopropilbenzamida (de Intermedio 4J) Intermedio 7L: 2-amino-5-(1 ,4-diazabiciclof3.2.2]nonan-4-in-N-ciclopropilbenzamida (de intermedio 4K) Intermedio 7M: 2-amino-5-(1 ,4-diazabiciclo[3.2.21nonan-4-il)-N-ciclobutilbenzamida (de intermedio 4L) Intermedio 7N: 2-amino-5-(1 ,4-diazabiciclo|3.2.21nonan-4-il)-N-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)benzamida (de intermedio 4M) Intermedio 70: 2-amino-5-(1 ,4-diazabiciclo[3.2.21nonan-4-il)-N-(3-hidroxi-3-metilbutil)benzamida (de intermedio 4N) Intermedio 7P: 2-amino-5-(1 ,4-diazabic¡clo[3.2.21nonan-4-il)-N-(3- hidroxipropil)benzam¡da (de intermedio 40) Intermedio 7Q: 2-amino-5-(1 ,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)-N-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il 1 ,1-dióxido)metiDbenzamida (de intermedio 4P) PROCEDIMIENTO 8 Intermedio 8A: 2-amino-N-metil-5-(5-met¡lhexah¡dropirrolo[3,4-dpirrolo-2( 1 HHQbenzamida N-metil-5-(5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)-2-nitrobenzamida (intermedio 13A) (900 mg, 2.96 mmol) se disuelve en etanol (140 mi). La solución resultante se hidrogena usando H-cubo a 40°C bajo 30 bares de presión de hidrógeno, con un caudal de 1 mi por minuto a través de un 10% de paladio en el cartucho de carbón. La mezcla de reacción se concentra para producir 2-amino-N-metil-5-(5-metilhexah¡dropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)benzamida, (824 mg, 3.01 mmol).
EM (ESI) m/z 275.2 [M + H)+ Se prepara de manera similar: Intermedio 8B: 2-amino-N-metil-5-((1 S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1lheptan-2-il)benzamida (de intermedio 13B) Intermedio 8C: 2-amino-N-metil-5-(quinuclidin-3-ilamino)benzamida (de intermedio 6A) Intermedio 8D: 2-amino-5-(1 ,4-diazabicicloí3.2.21nonan-4-¡Dbenzamida (de intermedio 4D) Intermedio 8E: 2-amino-5-(1 l4-diazabiciclo[3.2.21nonan-4-il)-N-((1-(hidroximetil)ciclobutil)metil)benzamida (de intermedio 4Q) Intermedio 8F: 2-amino-5-(1 ,4-diazabiciclo[3.2.21nonan-4-il)-N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)benzamida (de intermedio 4R) Intermedio 8G: 2-amino-5-( ,4-diazabiciclo[3.2.21nonan-4-il)-N-(2-metoxietil)benzam¡da (de intermedio 4S) Intermedio 8H: 2-amino-4-(1 ,4-diazabiciclo|3.2.2lnonan-4-il)-N-metilbenzamida (de intermedio 15A) PROCEDIMIENTO 9 Intermedio 9A: ácido 2-(2-amino-5-(1 ,4-diazabic¡clo[3.2.21nonan-4-il)benzamido)acético Ácido 2,2,2-trifluoroacético (3.26 g, 28.0 mmol) se agrega a una solución de 2-(2-amino-5-(1 ,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)benzamido) acetato de tere-butilo (intermedio 7B) (1.0 g, 2.67 mmol) en diclorometano (20 mi) y metanol (2 mi). La solución resultante se remueve durante 7 horas antes de reposar durante el fin de semana. El material resultante crudo se purifica utilizando un cartucho SCX de 5 g para producir 2-(2-amino-5-(1 ,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)benzamido)acetato de metilo. Este se disuelve en tetrahidrofurano (20 mi) y solución de hidróxido de litio 1 M (5.34 mi, 5.34 mmol) y agua (2 mi) se agrega y la solución se agita durante la noche. La mezcla de reacción entonces se acidifica y purifica usando un cartucho SCX de 5g para producir ácido 2-(2-amino-5-(1 ,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-il) benzamido)acético (849 mg, 2.67 mmol).
EM (ESI) m/z 319.2 [M + H]+ PROCEDIMIENTO 10 Intermedio 10A: 5-((1 S.4S)-2.5-diazabiciclo[2.2.1lheptan-2-¡l)-N- (2-(isopropilamino)-2-oxoetil)-2-nitrobenzamida Ácido 2,2,2-trifluoroacético (4.6 g, 39.5 mmol) se agrega a una solución de 5-(3-(2-(isopropilamino)-2-oxoetilcarbamoil)-4-nitrofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1 S,4S)-terc-butilo (intermedio 5A) (1.5 g, 3.25 mmol) en diclorometano (15ml). La solución resultante se agita durante la noche. El material crudo resultante se purifica usando un cartucho SCX de 20g para producir 5-((1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-N-(2-(isopropilamino)-2-oxoetil)-2-nitrobenzamida (984 mg, 2.72 mmol).
Se prepara de manera similar: Intermedio 10B: 5-(hexahidropirrolo[3,4-clpirrol-2( 1 H)-il)-N-metil- 2-nitrobenzamida (de intermedio 5C) Intermedio 10C: 5-(( S,4S)-2.5-diazabiciclo[2.2.1lheptan-2-il)-N-metil-2-nitrobenzamida (de intermedio 5D) PROCEDIMIENTO 11 Intermedio 1 1 A: ácido 2-(6-(1 ,4-diazabiciclor3.2.2lnonan-4-il)-2-(3-clorofenil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)acético Ácido 2-(2-amino-5-(1 ,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-il) benzamido)acético (85.3 mg, 0.27 mmol) (intermedio 9A) se disuelve en etanol (3 mi). 3-Clorobenzaldehído (56.5 mg, 0.046 mi, 0.40 mmol) se agrega seguido de 2 gotas de ácido acético. La mezcla de reacción se calienta a reflujo a 85°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con metanol y se purifica directamente usando un cartucho SCX de 1 g. El material crudo se concentra a sequedad antes de re-disolver en diclorometano y dióxido de manganeso (18.8 mg, 0.32 mmol) se agrega. La solución después se remueve durante la noche antes de filtrar y se concentra bajo presión reducida para dar ácido 2-(6-(1 ,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)-2-(3-clorofenil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)acét¡co (54 mg, 0.12 mmol).
EM (ESI) m/z 439.0 [M + H]+ PROCEDIMIENTO 12 Intermedio 12A: 5-(3-(2-(isopropilamino)-2-oxoetil)-4-oxo-2-fenil-3,4-dihidroquiazolin-6-il)hexahidropirrolo[3,4-clporrol-2(1 H)-carboxilato de tere-butilo 5-(4-Amino-3-(2-(isopropilamino)-2-oxoetilcarbamoil)fenil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de tere-butilo (intermedio 7D) (286 mg, 0.64 mmol) se disuelve en etanol (2 mi) antes de adición de benzaldehído (82 mg, 0.77 mmol) seguido de 2 gotas de ácido acético. La solución resultante se sella en un Reactivial® y se calienta a 95°C durante 24 horas. Mezcla de reacción después se enfría a temperatura ambiente y se diluye con metanol antes de cargar directamente en un cartucho SCX de 1g. El material crudo se purifica por SCX y se elimina el solvente bajo presión reducida. El producto resultante se re-disuelve en diclorometano (2 mi) y dióxido de manganeso (66 mg, 0.75 mmol) se agrega. La solución se agita durante la noche. La mezcla de reacción se filtra y se concentra. El material crudo resultante se purifica usando un cartucho SCX de 20 g para producir 5-(3-(2-(isopropilamino)-2-oxoetil)-4-oxo-2-fenil-3,4-dihidroquiazolin-6-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de terc-bulilo (129 mg, 0.24 mmol) y 2-(6-(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)-4-oxo- 2-fenilquinazol¡n-3(4H)-¡l-N-¡soprop¡lacetamida (59 mg, 0.14 mmol).
EM (ESI) m/z 532 [M + H]+ Se preparan de manera similar Intermedio 12B: 5-(3-(2-(isopropilamino)-2-oxoetil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-il)hexahidrop¡rrolo[3,4-c1pirrol-2( 1 H)-carboxilato de tere-butilo (de intermedio 7D) Intermedio 12C: 5-(2-ciclopropil-3-(2-(isopropilamino)-2-oxoetil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-il)hexahidropirrolo|3,4-clpirrol-2( H)-carboxilato de tere-butilo (de intermedio 7D) Intermedio 12D: 2-(6-(( S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1lheptan-2-il)- -ciclopropil-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-N-isopropilacetamida (de Intermedio PROCEDIMIENTO 13 Intermedio 13A: N-metil-5-(5-metilhexahidropirrolo[3,4-c1pirrol- -nitrobenzamida 5-(Hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)-N-metil-2-nitrobenzamida (1.78 g, 6.13 mmol) (intermedio 10B) se disuelve en acetonitrilo (45 mi) antes de la adición de formaldehido (0.6 g, 7.36 mmol) y MP-cianoboroh¡druro (3.6 g, 9.25 mmol) seguido de 6 gotas de ácido acético. La mezcla resultante se divide en 3 frascos de microondas y se calienta a 130°C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se filtra y se concentra. El material crudo resultante se purifica por una columna de sílice de 50 g en 100% de diclorometano, 20% de metanol en diclorometano, 100% de metanol (Cariucho Biotage Snap). Fracciones del producto se combinan y se reducen a sequedad bajo presión reducida para producir N-metil-5-(5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il) -2-nitrobenzamida (900 mg, 2.96 mmol).
EM (ESI) m/z 305.0 [M + H]+ Se prepara de manera similar: Intermedio 13B: N-metil-5-((1 S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.nheptan-2-il)-2-nitrobenzamida (de Intermedio 10C) PROCEDIMIENTO 14 Intermedio 14A: ácido 2-(6-(1 ,4-diazabiciclo[3.2.2lnonan-4-il)-2-etil-4-oxoquinazolin- 3(4H)-il)acético Ácido 2-(2-amino-5-(1 ,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-il) benzam¡do)acét¡co (85.3 mg, 0.27 mmol) (intermedio 9A) (100 mg, 0.36 mmol) se disuelve en trietoxipropano (1 mi) y se calienta en el microondas a 160°C durante 10 minutos. Reacción se deja enfriar a temperatura ambiente y se agrega solución de hidróxido de litio (0.5 mi, 1 M en metanol) y la reacción se agita durante la noche. Capa orgánica se purifica usando un cariucho SCX de 1 g, seguido por HPLC preparativa. Muestra purificada es base libre utilizando cariucho SCX de 500 mg para producir ácido 2-(6-(1 ,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)-2-etil-4-oxoquinazolin-3(4H)-il) ácido (76 mg, 0.21 mmol).
EM (ESI) m/z 357.2 [M + H]+ PROCEDIMIENTO 15 Intermedio 15A: 4-(1 ,4-diazabiciclo[3.2.21nonan-4-il)-N-metil-2-nitrobenzamida Una solución de 4-fluoro-N-metil-2-nitrobenzamida (intermedio 3L) (0.65 g, 3.3 mmol) o dimetilsulfóxido (50 mi) se añade 1 ,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano (0.62 g, 4.9 mmol) y carbonato de potasio (1.36g, 9.8 mmol). La suspensión resultante se calienta a 90°C durante 4 días. La mezcla se filtra y el filtrado se purifica utilizando un cartucho SCX de 20 g para producir 4-(1 ,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)-N-metil-2-nitrobenzamida (0,8 g, 2.7 mmol). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.35 (1 H, d J=16.8Hz), 7.1 (1 H, d J=2.8Hz), 6.85 (1 H, dd J=8.8, 2.8 Hz) 5.68-5.76 (1 H, bs), 4.03-4.09 (1 H, bs), 3.58-3.61 (2H, m), 3.06-3 18 (4H, m), 2.95-3.03 (2H, m), 3.0 (3H, d J=4.8Hz), 2.06-2.13 (2H, m), 1 .71 -1.81 (2H, m).
PROCEDIMIENTO 16 Intermedio 16A: 5-fluoro-N-metil-2-nitrobencenosulfonamida Una solución de cloruro de 5-fluoro-2-nitrobenceno-1-sulfonilo (2.0g, 8.35 mmol) en diclorometano (50 mi) se enfría usando un baño de agua helada. Metilamina 2M en tetrahidofurano (5.0 mi, 10.0 mmol) se agrega. La solución resultante se agita por 2 horas. La mezcla de reacción se lava con solución de HCI 2N (2 x 100 mi), salmuera (100 mi) y después se seca sobre sulfato de magnesio. La solución se filtra antes de concentrar bajo presión reducida para producir 5-fluoro-N-metil-2-nitrobencenosulfonamida (1 .79 g, 7.64 mmol). 1 H RMN; d (ppm)(CHCI3-d): 7.99-7.95 (1 H, m), 7.87 (1 H, dd, J = 7.53, 2.5 Hz), 7.43-7.38 (1 H, m), 5.33 (1 H, bs), 2.83 (3H, s,).
Se preparan de manera similar: Intermedio 16B: 5-fluoro-2-nitrobencenosulfonato PROCEDIMIENTO 17 Intermedio 17A: 5-(1 ,4-diazabiciclof3.2.21nonan-4-il)-N-metil-2-nitrobencenosulfonamida A una solución de 5-fluoro-N-metil-2-nitrobencenosulfonamida (Intermedio 16A) (1 ,0 g, 4.27 mmol) en acetonitrilo (10 mi) se añade carbonato de potasio (1.77 g, 12.81 mmol) seguido por 1 ,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano 2,2,2-trifluoroacetato (1.17g, 4.27 mmol). La suspensión resultante se calienta a reflujo en 96°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluye en agua (50 mi) y se divide entre dos cartuchos SCX de 20 g. Purificación por SCX y evaporación a sequedad proporciona 5- (1 ,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)-N-metil-2-nitrobencenosulfonamida (1 .17g, 3.44 mmol).
EM (ESI) m/z 341.2 [M+HJ+.
Se preparan de manera similar: Intermedio 17B: 5-(1 ,4-diazabiciclo[3.2.21nonan-4-il)-2-nitrobencenosulfonamida (de intermedio 16B) PROCEDIMIENTO 18 Intermedio 18A: 2-amino-5-(1 ,4-diazabiciclo[3.2.21nonan-4-il)-N-metilbencenosulfonamida 5-(1 ,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)-N-metil-2-nitrobencenosulfonamida (intermedio 17A) (1.0 g, 2.94 mmol) se disuelve en amoniaco 2M en metanol (110 mi). La solución resultante se hidrogena usando el H-cubo a 40°C bajo 30 bares de presión de hidrógeno, con un caudal de 1 mi por minuto a través de 10% de paladio en el cartucho de carbón vegetal. La mezcla de reacción se purifica por SCX y se evapora para producir 2-amino-5-(1 ,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)-N-metilbencenosulfonamida, (868 mg, 2.8 mmol). 1H RMN; d (ppm)(CHCI3-d): 7.17 (1 H, d, J = 3.01 Hz), 6 88 (1 H, dd, J = 9.04, 3.01 Hz), 6.72 (1 H, d, J = 9.04 Hz), 4.82 (1 H, bs), 4.31 (2H, bs) 3.88-3.87 (1 H, m), 3.42-3.39 (2H, m), 3.13-2.97 (6H, m), 2.57 (3H, d, J = Hz 3.51 ), 2.11-2.04 (2H, m), 1 .76-1.68 (2H, m).
Se preparan de manera similar: Intermedio 18B: 2-amino-5-(1 ,4-diazabiciclo[3.2.2lnonan-4-iDbencenosulfonamida (de intermedio 17B) PROCEDIMIENTO 19 Intermedio 19A: 6-bromo-3-metilquinazolin-4(3H)-ona A una suspensión de 6-bromoquinazonil-4(3H)-ona (0.5 g, 2.22 mmol) en THF (12 mi) bajo nitrógeno, se agrega hidruro de sodio (0.13 g, 3.33 mmol) y la reacción se agita durante 30 minutos. La reacción después se enfria usando un baño de hielo y 4-nitrobencenosulfonato de metilo (0.48 g, 2.22 mmol) se agrega. Reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante la noche. Se diluye con agua y extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca (MgS04) y concentra bajo presión reducida. El material crudo resultante se purifica por una columna de sílice de 25 g 0-10% metanol en DCM (cartucho de Biotage Snap) seguido por HPLC preparativo y cartucho SCX de 10 g para producir 6-bromo-3-metilquinazolin-4(3H)-uno (0.22 g, 0.90 mmol).
Se prepara de manera similar: Intermedio 19B: 7-bromo-2-metilisoquinolin-1 (2H)-ona PROCEDIMIENTO 20 Intermedio 20A: 5-(3-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrolo-2(1 H)-carboxilato de tere-butilo Una mezcla de 6-bromo-3-metilquinazolin-4(3H)-uno (Intermedio 19A) (0.46 g, 1.92 mmol), hexahidropirrolo[3,4-c]p¡rrolo-2(1 H)carboxilato (0.49 g, 2.31 mmol), fosfato de potasio tribásico (1.33 g, 5.77 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-di-i-propoxi-1 ,1 -bifenilo (26.9 mg, 0.06 mmol) y tris(dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (17.6 mg, 0.02 mmol) en dioxano (10 mi) se calienta a 90°C durante 20 horas. La mezcla se diluye con agua y el producto se extrae en diclorometano. La capa orgánica se evapora a sequedad, se re-disuelve en metanol y se purifica usando una columna SCX 5 g. La mezcla entonces se purificada adicionalmente en sílice (columna SNAP 25 g de SP4). Se eluye con diclorometano a 60/40 diclorometano/(2 M NH3 en metanol) para producir 5-(3-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pyrrol-2(1 H)-carboxilato de tere-butilo (270 mg, 0.73 mmol).
EM (ESI) m/z 371.2 [M + H]+ Se preparan de manera similar: Intermedio 20B: 5-(2-metil-1-oxo-1 ,2-dihidroisoquinolin-7-il) hexahidropirrolo[3,4-clpirrol-2(1 H)-carboxilato de tere-butilo (de intermedio 19B) PROCEDIMIENTO 21 Intermedio 21A: 6-(hexahidropirrolo[3,4-c1pirrol-2(1 H)-il)-3-metilquinazolin-4(3H)-ona A una solución de 5-(3-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de tere-butilo (intermedio 20A) (80 mg, 0.22 mmol) en diclorometano (2 ml) se añade ácido trifluoroacético (0.5 ml) y la reacción se deja reposar durante la noche. La reacción se diluye con metanol y pasa a través de un cartucho SCX (500 mg) para producir 6-(hexahidrop¡rrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)-3-metilquinazolin-4(3H)-ona (58 mg, 0.21 mmol).
EM (ESI) m/z 271 .2 [M + H]+ PROCEDIMIENTO 22 Intermedio 22A: 5-bromo-N,2-dimetilbenzamida A una solución de ácido 5-bromo-2-metilbenzóico (2.325 mmol, 0.5 g) en diclorometano (25 mi) bajo nitrógeno se añade N,N-düsopropiletilamina (0.75 g, 5.8 mmol). Después se enfría la reacción en un baño de hielo a 2°C y la solución amarilla se trata con metilamina 2M en tetrahidrofurano (3. ml49, 6.98 mmol) durante 5 minutos, seguido por anhídrido cíclico de ácido 1-propanofosfonico como una solución de 50% en peso en acetato de etilo (2.08 mi, 3.49 mmol) se añade gota a gota. El baño de hielo después se remueve y la agitación continuó durante la noche. La mezcla se purifica en sílice (columna de 15 g de Isolera 4) se eluye con 0-5% de metanol en diclorometano para producir 5-Bromo-N,2-dimetilbenzamida (0.5 g, 2.2 mmol).
EM (ESI) m/z 228, 230 [M + H]+ PROCEDIMIENTO 23 Intermedio 23A: 7-Bromo-3-(3-cloro†enil)isoquinolin-1 (2H)-ona A una solución de düsopropilamida de litio 2 (19.73 mi, 39.5 mmol) en tetrahidrofurano (30 mi) a -78°C se agrega gota a gota una solución de 5-bromo-N,2-dimetilbenzamida (intermedio 22A) (3.0 g, 13.15 mmol) en THF (14 mi) seguido por una solución de 3-clorobenzonitrilo (1.809 g, 13.15 mmol) en THF (14 mi) y la mezcla se agita en -78°C durante 2.5 horas. La reacción se deja calentar a temperatura ambiente y NH4CI saturado (ac), se agrega. El THF se remueve bajo presión reducida y la mezcla resultante se extrae en acetato de etilo y se lava con salmuera (el precipitado se observa en ambas capas). Orgánicos se evaporan a sequedad, se lavan con metanol y se secan en un horno de vacio para producir 7-bromo-3-(3-clorofenil)isoquinolin-1 (2H)-ona (0.9 g, 2.69 mmol).
EM (ESI) m/z 333.8, 336.8 [M + H]+ PROCEDIMIENTO 24 Intermedio 24A: 7-Bromo-3-(3-clorofenil)-2-metilisoquinolin- 7-Bromo-3-(3-clorofenil)isoquinoIin-1 (2H)-ona (intermedio 23A) (0.1 g, 0.299 mmol) se disuelve en THF (4 mi), bajo una atmósfera de nitrógeno. Hidruro de sodio (0.018 g, 0.448 mmol) se añade y reacción se agita durante 30 minutos. La reacción se enfría después usando un baño de hielo y 4-nitrobencenosulfonato de metilo (0.065 g, 0.299 mmol) se añade. La reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se deja agitar toda la noche. Agua se añade a la mezcla de reacción y se extrae con EtOAC (x2). Los orgánicos se combinan y se lavan con salmuera, se secan (MgS04) se filtran y se concentran bajo presión reducida. La mezcla se purifica en sílice (columna de 25 g de Isolera 4) se eluye con 0-10% de metanol en diclorometano para producir 7-bromo-3-(3-clorofenil)-2-metilisoquinolin-1 (2H)-ona (51 mg, 0.15 mmol). 1H RMN; d (ppm) (CHCI3-d): 8.59 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.74-7.71 (1 H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.46-7.30 (5H, m), 6.40 (1 H, s), 3.42 (3H, s).
PROCEDIMIENTO 25 Intermedio 25A: ácido 2-cloro-5-nitroisonicotinico 2-cloro-4-metil-5-nitropiridina (1 .0 g, 5.8 mmol) fue enfriado mediante un baño de agua helada. Dicromato de sodio dihidratado (3.45 g, 1 1.6 mmol) disuelto en ácido sulfúrico (50 mi) se agregó a gotas, asegurando que la temperatura de reacción no exceda 15°C. Después de la adición completa, se deja que la reacción se caliente a la temperatura y se agita durante la noche. Se templa con hielo, se extrae en etilacetato y concentró a presión reducida para producir ácido 2-cloro-5-nitroisonicotínico (1 .3 g, 6.4 mmol).
PROCEDIMIENTO 26 Intermedio 26A: 2-cloro-5-nitroisonicotinato de metilo A una solución de ácido 2-cloro-5-nitroisonicotínico (intermedio 25A) (0.64 g, 3.17 mmol) en DMF (15 mi) en nitrógeno se agregó carbonato de sodio (1.0 g, 9.51 mmol). La reacción se enfría en un baño de hielo y yoduro de metilo (1.35 g, 9.51 mmol) se agregó a gotas. Después de la adición completa, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche bajo nitrógeno. La mezcla de reacción fue filtrada y concentrada. El material resultante crudo fue purificado por una columna de sílice 20 g eluyendo con 40% etilacetato en hexano para producir 2-cloro-5-nitroisonicotinatoi de cloro (0.62 g, 2.86 mmol).
PROCEDIMIENTO 27 Intermedio 27A: 2-(1 ,4-diazabiciclo[3.2.21nonan-4-il)-5-nitroisonicotinato de metilo A una solución de 2-cloro-5-nitroisonicotinato de metilo (Intermedio 26A) (0.1 g, 0.46 mmol) en metanol (3 mi) bajo nitrógeno fue agregado 1 ,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano (0.18 g, 0.55 mmol) y trietilamina (7 mg, 0.69 mmol), la reacción entonces se agita durante la noche. La mezcla de reacción se concentra y purifica por una columna de sílice 10 g eluyendo con 40% de etilacetato en hexano para producir 2-(1 ,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)-5-nitroisonicotinato de metilo.
Igualmente preparados fueron: Intermedio 27B: 5-(( S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.11heptan- 2-¡l)-2-nitrobenzoato (de 5-bromo-2-nitrobenzoato de metilo) PROCEDIMIENTO 28 Intermedio 28A: 2-(1 ,4-Diazabiciclo[3.2.21nonan-4-il)-N-metil-5-nitroisonicotinamida 2-(1 ,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)5-nitroisonicotinato de metilo (intermedio 27 A) (0.1 g, 0.46 mmol) y metilamina 2M en metanol (5 mi) fueron sellados en un tubo y se calienta a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción fue concentrada y purificada por una columna de sílice 10 g eluyendo con metanol 0-10% en DCM para dar 2-(1 ,4- diazabic¡clo[3.2.2]nonan-4-il)-N-metil-5-nitroisonicotinamida (96 mg, 0.31 mmol).
Igualmente preparados fueron: Intermedio 28B: 2-(1 ,4-Diazabiciclo[3.2.21nonan-4-il)-5-nitroisonicotinamida (del intermedio 27A) PROCEDIMIENTO 29 Intermedio 29A: Ácido 2-(1.4-Diazabiciclo[3.2.2lnonan-4-il)-5-nitroisonicotinico A una solución de 2-(1 ,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)5-nitroisonicotinato de metilo (intermedio 27A) (6.0 g, 19.6 mmol) en tetrahidrofurano (15 mi) en nitrógeno se agregó hidróxido de litio (2.47 g, 58.8 mmol), metanol (10 mi) y agua (15 mi), la reacción entonces se agito durante la noche. La mezcla de reacción se concentra y purifica por una columna de sílice de 50 g eluyendo con 10-40% metanol en DCM para producir ácido 2-(1 ,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)-5-nitroisonicotinico (3.2 g, 10.9 mmol).
PROCEDIMIENTO 30 Intermedio 30A: 2-(1 ,4-Diazabiciclo[3.2.21nonan-4-il)-N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-5-nitroisonicotinamida A una solución de ácido 2-(1 ,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)-5-nitroisonicotinico (intermedio 29A) (2.0 g, 6.8 mmol) en DMF (25 mi) se agregó 3-amino-2,2-dimetilpropan-1-ol (0.85 g, 8.2 mmol), trietilamina (1 g, 10.3 mmol) y HATU (3.16, 10.3 mmol) en nitrógeno, la reacción entonces se agita durante la noche. La mezcla de reacción fue concentrada y purificada por HPLC para dar 2-(1 ,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)-N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-5-nitroisonicotinamida.
PROCEDIMIENTO 31 Intermedio 31 A: 5-Amino-2-(1 ,4-diazabiciclo[3.2.21nonan-4-il)-N-metilisonicotinamida A una solución de 2-(1 ,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)-N-metil-5-nitroisonicotinamida (intermedio 28A) (50 mg, 0.16 mmol) en metanol (0.3 mi) bajo nitrógeno se agregó paladio en carbono (25 mg). La reacción se somete a una atmósfera de hidrógeno y se agita durante la noche. La mezcla de reacción fue filtrada y concentrada para dar 5-amino-2-(1 ,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)-N-metilisonicotinamida.
Imente preparados fueron Intermedio 31 B: 5-Amino-2-(1 ,4-diazabiciclo|3.2.21nonan-4- ¡Disonicotinamida (del intermedio 28B) Intermedio 31 C: 5-Amino-2-(1 ,4-diazabicicloí3.2.21nonan-4-il)-N- (3-h¡drox¡-2,2-dimetilpropil)isonicotinamida (del intermedio 30A) Intermedio 31 D: 2-Amino-5-((1 S,4S)-5-metil-2,5- diazabicicloí2.2.nheptan-2-il)benzamida (del intermedio 27B) PROCEDIMIENTO 32 Intermedio 32A: 2-Amino-5-hidroxi-N-metilbenzamida Una solución de 6-hidroxi-1 H-benzo[d][1 ,3]oxazina-2,4-diona (500 mg, 2.79 mmol) en etanol (20 mi) fue enfriado a 0°C y solución metilamina (33% en etanol, 2.92 mi, 27.9 mmol) agregada y la reacción se agita durante 3 días. El solvente se remueve bajo presión reducida y el producto purificado mediante cromatografía de sílice, eluyente 5% metanol en diclorometano para producir 2-amino-5-hidrox¡-N-metilbenzamida (280 mg, 1.68 mmol) Igualmente preparado fue: Intermedio 32B: 2-Amino-5-hidroxi-N-etilbenzamida PROCEDIMIENTO 33 Intermedio 33A: 2-(3-Clorofenil)-6-hidroxi-3-metilquinazolin- A una solución de 2-amino-5-hidroxi-N-metilbenzamida (32A intermedio) (280 mg, 1 .68 mmol) y 3-clorobenzaldehído (0.23 mi, 2.02 mmol) en etanol (10 mi) se añadió una cantidad catalítica de ácido acético (0.07 mi) y la mezcla se calienta bajo reflujo durante 23 horas. La reacción fue enfriada antes de que óxido de manganeso (iv) (225 mg, 1.68 mmol) se añada a la reacción calentada bajo reflujo hasta que termine por Ic/ms. En el enfriamiento de la reacción fue filtrada y el filtrado se evapora a sequedad para dar 2-(3-clorofenil)-6-h¡droxi-3-met¡lqu¡nazol¡n-4(3H)-ona (450 mg, 1 .57 mmol).
EM (ESI) m/z 287 [M+H]+ Igualmente preparados fueron: Intermedio 33B: 3-metil-6-hidroxiquinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 32A) Intermedio 33C: 3-Etil-6-hidroxi-2-fenilguinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 32B) Síntesis de ejemplos según la invención EJEMPLO 1A 6-(1 ,4-Diazabiciclor3.2.21nonan-4-il -quinazoiin-4(3H)-ona Una mezcla de 6-bromoqu¡nazolin-4(3H)-ona (0.50 g, 2.22 mmol, 1 ,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano clorhidrato (0.44 g, 2.22 mmol), trietilamina (0.45 g, 4.44 mmol), terc-butóxido de potasio (0.25 g, 2.22 mmol), diciclohexil (2',4,,6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina (1 .06 g, 2.22 mmol) y tris(dibencillidenoacetona)dipaladio (0) (0.41 g, 0.44 mmol) en tetrahidrof urano (15 mi) fue calentado en el microondas a 120°C durante 30 minutos. El solvente se evapora y al residuo se agregó metanol y la mezcla fue acidificada con ácido acético y cargada a una columna SCX 5 g. La mezcla fue purificada en sílice (25 g SNAP columna en SP4) eluyendo con diclorometano a diclorometano/(2M amoniaco en metanol) 60/40 para dar 6-1 ,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)-quinazolin-4(3H)-ona (18.5 mg, 0.07 mmol).
EM (ESI) m/z 271.2 [M+H]+ Igualmente preparados fueron: EJEMPLO 1 B 7-(1 ,4-D¡azabiciclof3.2.21nonan-4-il)2-metilisoquinolin-1(2H)-ona (del intermedio 19B) EM (ESI) m/z 284 [M+H]+ EJEMPLO 1C (R)-6-(1 ,4-Diazabiciclor3.2.noctan-4-il)-3-metilqu¡nazolin-4(3H)-ona (del intermedio 19A) EM (ESI) m/z 271.2 [M+HJ+ EJEMPLO 1 D (S)-6-(1,4-Diazabiciclor3.2.noctan-4-il)-3-metilquinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 19A) EM (ESI) m/z 271 .2 [M+H]+ EJEMPLO 2A 2-(6-(1.4-Diazabiciclor3.2.21nonan-4-il)-2-(3-cloro-5-fluorofeni -4- oxoquinazolin-3(4H)-il)-N-isopropilacetamida 2-Amino-5-(1 ,4-diazabictclo[3.2.2]nonan-4-il)-N-(2-isopropilamino)-2-benzamida (intermedio 7A) (70 mg, 0.20 mmol) fue disuelta en etanol (2 mi) antes de adición de 3-cloro-5-fluorobenzaldehído (46.3, 0.29 mmol) seguido de 2 gotas de ácido acético. La solución resultante fue sellada en un Reactivial® y se calienta a 95°C durante 24 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y diluida con metanol antes de cargar directamente en un cartucho SCX 1 g. El material crudo fue purificado por SCX y concentrado a presión reducida. El producto resultante fue re-disuelto en diclorometano (2 mi), dióxido de manganeso (33.8 mg, 0.39 mmol) se agregó y la reacción se agitó durante la noche. La muestra fue lavada con agua (5 mi) y después se extrajo en diclorometano. Los compuestos orgánicos fueron separados mediante una frita hidrofóbica. El solvente fue removido bajo presión reducida y luego se re-disuelve en metanol (1 mi) y purificado por HPLC preparativa. Muestra purificada fue libre de base utilizando 500 mg de cartucho SCX para producir 2-(6-1 ,4- Diazabic¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-N-isopropilacetamida (9.0 mg, 0.018 mmol) 9% de rendimiento.
EM (ESI) m/z 498.0 [M+H]+ Similarmente fueron preparados: EJEMPLO 2B 2-(6-(1.4-D¡azabiclclof3.2.21nonan-4-il)-4-oxo-2-p-tolilquinazolin-3(4H)-il>- N-isopropilacetamida (del intermedio 7A) EM (ESI) m/z 460.2 [M+H]+ EJEMPLO 2C 2-(6-(1 ,4-Diazabiciclor3.2.21nonan-4-il)-4-oxo-2-fenilquinazol¡n-3(4H)-il)-N- isopropilacetamida (del intermedio 7A) EM (ESI) m/z 446.2 [M+H]+ EJEMPLO 2D -(6-(1 ,4-Diazabiciclo[3.2.2Tnonan-4-¡n-2-(2-fluorofenil)-4-oxoquinazolin- 3(4H)-il)-N-isopropilacetamida (del intermedio 7A) EM (ESI) m/z 464.2 [M+H]+ EJEMPLO 2E -(6-(1 ,4-Diazabiciclof3.2.21nonan-4-il)-2-(4-fluorofen¡l)-4-oxoquinazolin- 3(4H)-il)-N-isopropilacetamida (del intermedio 7A) EM (ESI) m/z 464.2 [M+H]+ EJEMPLO 2F -(6-(1 ,4-Diazabiciclor3.2.21nonan-4-il)-4-oxo-2-m-tolilquinazolin-3(4H)-il)- N-isopropilacetamida (del intermedio 7A) EM (ESI) m/z 460.2 [M+H]+ EJEMPLO 2G 2-(6-(1 ,4-Diazabiciclof3.2.2Tnonan-4-il)-2-(3-cianofenil)-4-oxoquinazolin- 3(4H)-il)-N-isopropilacetamida (del intermedio 7A) EM (ESI) m/z 471 .2 [M+H]+ EJEMPLO 2H 2-(6-(1 ,4-Diazabicicloí3.2.21nonan-4-il -4-oxo-2-(3- (trifluorometil)fenil)quinazolin-3(4H)-il)-N-isopropilacetamida (del intermedio 7A) EM (ESI) m/z 514.2 [ +H] EJEMPLO 21 2-(6-(1 ,4-Diazabiciclor3.2.21nonan-4-il)-4-oxo-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)quinazolin-3(4H -il)-N-isopropilacetamida (del intermedio 7 A) EM (ESI) m/z 530.2 [M+H]+ EJEMPLO 2J -(6-(1,4-Diazabiciclof3.2.21nonan-4-il)-2-(3-etoxifenil)-4-oxoquinazolin- 3(4H)-il)-N-isopropilacetamida (del intermedio 7A) EM (ESI) m/z 490.2 [M+H]+ EJEMPLO 2K -(6-(1 ,4-D¡azab¡ciclof3.2.21nonan-4-il)-2-(3-fluorofenil)-4-oxoquinazolin- 3(4H)-il)-N-isopropilacetamida (del intermedio 7A) EM (ESI) m/z 464.2 [M+H]+ EJEMPLO 2L 2-(6-(1 ,4-Diazabiciclor3.2.21nonan-4-in-2-(3,5-difluorofenil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-N-isopropilacetamida (del intermedio 7A) EM (ESI) m/z 482.2 [M+H]+ EJEMPLO 2M 2-(6-(1 ,4-Diazabiciclor3.2.21nonan-4-H)-2-(2,5-difluorofenil -4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-N-isopropilacetamida (del intermedio 7A) EM (ESI) m/z 482.2 [M+H]+ EJEMPLO 2N 2-(6-(1 ,4-Diazabiciclof3.2.21nonan-4-iH-2-(2,3-difluorofenil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-N-isopropilacetamida (del intermedio 7A) EM (ESI) m/z 482.2 [ +H]+ EJEMPLO 20 2-(6-(1 ,4-Diazabiciclof3.2.21nonan-4-in-2-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-N-isopropilacetamida (del intermedio 7A) EM (ESI) m/z 498.2 [M+H]+ EJEMPLO 2P 2-(6-(1.4-Diazabiciclor3.2.21nonan-4-il)-2-(3-cloro-2-clorofenil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-N-isopropilacetamida (del intermedio 7A) EM (ESI) m/z 514 [M+H]+ EJEMPLO 2Q 2-(6-(1 ,4-Diazabiciclor3.2.21nonan-4-il -2-(3,4-difluorofenil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-N-isopropilacetamida (del intermedio 7A) EM (ESI) m/z 482.2 [M+H]+ EJEMPLO 2R 2-(6-(1 ,4-Diazabiciclo[3.2.21nonan-4-»n-2-(5-cloro-2-fluorofenil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-N-isopropilacetamida (del intermedio 7A) EM (ESI) m/z 498 [ +H]+ EJEMPLO 2S -(6-í1 ,4-D¡azabic¡clor3.2.2lnonan-4-il)-4-oxoquinazolin-3(4H¾-il)-A- isopropilacetamida (del intermedio 7A) EM (ESI) m/z 370.2 [M+H]+ EJEMPLO 2T -(6-(1 ,4-Diazabiciclof3.2.2lnonan-4-il)-2-metil-4-oxoquinazolin-3(4H)-in- N-isopropilacetamida (del intermedio 7A) EM (ESI) m/z 385.2 [M+H]+ EJEMPLO 2U -(6-(1 ,4-Diazabiciclof3.2.21nonan-4-il)-2-isopropil-4-oxoquinazolin-3(4H)- il)-N-isopropilacetamida (del intermedio 7A) EM (ESI) m/z 412.2 [M+H]+ EJEMPLO 2V -(6-(1 ,4-Diazabiciclo[3.2.21 nonan-4-il)-2-ciclopropil-4-oxoquinazolin- 3(4H)-il)-N-isopropilacetamida (del intermedio 7A) EM (ESI) m/z 410.2 [M+H]+ EJEMPLO 2W -(6-(1.4-Diazab»cicloí3.2.21nonan-4-il)-2-ciclopentii-4-oxoquinazolin- 3(4H)-il)-N-isopropilacetamida (del intermedio 7A) EM (ESI) m/z 438.2 [M+H]+ EJEMPLO 2X -(6-(114-Diazabiciclo[3.2.2lnonan-4-il)-4-oxo-2-(3,3,3-trifluoropropil)quinazolin- 3(4H)-il)-N-isopropilacetamida (del intermedio 7A) EM (ESI) m/z 467.2 [M+H]+ EJEMPLO 2Y -(6-(1 ,4-Diazabiciclor3.2.21nonan-4-il)-2-sec-butil-4-oxoquinazoi¡n-3(4H)- il)-N-¡sopropilacetamida (del intermedio 7A) EM (ESI) m/z 427.2 [M+H]+ EJEMPLO 2Z -(6-(1 ,4-Diazabiciclof3.2.21nonan-4-il)-2-isobutil-4-oxoquinazol¡n-3(4H)- il)-N-isopropilacetamida (del intermedio 7A) EM (ESI) m/z 426.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AA -(6-(1 ,4-Diazabic¡clor3.2.21nonan-4-il)-2-etil-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-N- isopropilacetamida (del intermedio 7A) EM (ESI) m/z 398.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AB -(6-(1.4-Diazabiciclor3.2.21nonan-4-il -2-tert-butil-4-oxoquina2olin-3(4H - il)-N-isopropilacetamida del intermedio 7A) EM (ESI) m/z 426.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AC 2-(6-(1 ,4-Diazabiciclo[3.2.21nonan-4-il)-2-ciclohexil-4-oxoquinazolin- 3(4H)-il)-N-isopropilacetamida del intermedio 7A) EM (ESI) m/z 453.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AD 2-(2-(3-Clorofenil)-6-(8-metil-8-azabiciclor3.2.noctan-3-ilamino)-4- oxoquinazolin-3(4H)-il)-N-isopropilacetamida (del intermedio 7C) EM (ESI) m/z 494.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AE -(2-Fluorofenil)-3-metil-6-(5-metilhexah¡drop¡rrolor3.4-c1pirrol-2(1 H - il)quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 8A) EM (ESI) m/z 380.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AF -(3-Clorofenil)-3-metil-6-(5-metilhexahidropirrolor3.4-clpirrol-2(1 H)- il)quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 8A) EM (ESI) m/z 395 [M+H]+ EJEMPLO 2 AG -(3-Metil-6-(5-metilhexahidropirrolor3.4-c1pirrol-2(1 H)-il)-4-oxo-3.4- dihidroquinazolin-2-i))benzonitrilo (del intermedio 8A) EM (ESI) m/z 386.2 [M+H]+ EJEMPLO 2 AH 2-Ciclopropil-3-metil-6-(5-metilhexahidropirrolof3,4-cTpirrol-2(1 H)- il)quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 8A) EM (ESI) m/z 325.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AI -(2-Fluorofenil-3-metil-6-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazabic¡clor2.2.nheptan-2- il)quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 8B) EM (ESI) m/z 366.0 [M+H]+ EJEMPLO 2AJ -(3-Clorofenil)-6-(1 ,4-diazabiciclor3.2.21nonan-4-in-quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 8D) E (ESI) m/z 381.5 [M+H]+ EJEMPLO 2AK 6-(1.4-Diazabiciclor3.2.21nonan-4-il)-2-(3-clorofenil)-3-(2- metoxietil)quinazol¡n-4(3H)-ona (del intermedio 8G) EM (ESI) m/z 439.0 [M+H]+ EJEMPLO 2AL -(1,4-Diazabiciclof3.2.21nonan-4-il)-2-(3-clorofenil)-3-metilquinazolin- 4(3H)-ona (del intermedio 7F) EM (ESI) m/z 395.0 [M+H]+ EJEMPLO 2AM ,4-Diazabic¡clor3.2.21nonan-4-il)-2-(3-clorofenil)-3-etilquinazolin-4(3H)- ona (del intermedio 7G) EM (ESI) m/z 409.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AN -(1,4-Diazabiciclof3.2.21nonan-4-il)-2-(3-clorofenil)-3-propilquinazolin- 4(3H)-ona (del intermedio 7H) EM (ESI) m/z 423.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AO -(1 ,4-Diazabiciclor3.2.21nonan-4-il)-2-etil-3-propilquinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 7H) EM (ESI) m/z 341 .2 [M+H]+ EJEMPLO 2AP -Diazabicicloí3.2.2]nonan-4-il)-2-(3-clorofenil)-3- isobutilquinazolin- 4(3H)-ona (del intermedio 7I) EM (ESI) m/z 437.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AQ -(1 ,4-Diazabiciclof3.2.21nonan-4-il)-2-(3-clorofenil)-3-(3-hidroxi-3- metilbutil)-quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 7Q) EM (ESI) m/z 467.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AR -(1.4-Diazabiciclof3.2.21nonan-4-il)-2-(3-clorofenin-3-((tetrariidro-2H- piran-4-il)metil)-quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 7N) EM (ESI) m/z 479.2 [M+H]+ EJEMPLO 2 AS -(1 ,4-Diazabiciclor3.2.2lnonan-4-il)-2-(3-clorofenil)-3-(propan-3-on- quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 7P) EM (ESI) m/z 439.0 [M+H]+ EJEMPLO 2 AT 6-(1 ,4-D¡azabiciclo[3.2.2lnonan-4-il)-2-etil-3-((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)-quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 7N) EM (ESI) m/z 397.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AU -(1,4-Diazabiciclor3.2.21nonan- -il)-2-(3-clorofenih-3-(ciclopropilmetin- quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 7J) EM (ESI) m/z 435.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AV ,4-Diazabiciclof3.2.21nonan-4-il)-2-etil-3-(ciclopropilmetil)-quinazolin- 4(3H)-ona (del intermedio 7J) EM (ESI) m/z 353.2 [M+H]+ EJEMPLO 2 AW -(1,4-Diazabiciclof3.2.21nonan-4-il)-2-ciclopropil-3-(ciclopropilmetil - quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 7J) EM (ESI) m/z 365.2 [M+H]+ EJEMPLO 2 AX -(1 ,4-Diazab¡ciclor3.2.21nonan-4-il)-2-(3-cloro-4-fluorofenil)-3- (ciclopropilmetil)-quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 7J) EM (ESI) m/z 453.2 [M+H]+ EJEMPLO 2 AY iazabiciclo[3.2.21nonan-4-il)-2-(3-clorofenil)-3-isopropilquinazolin- 4(3H)-ona (del intermedio 7K) EM (ESI) m/z 423.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AZ 6-(1,4-Diazabiciclo[3.2.2lnonan-4-il)-2-ciclopropil-3-isopropilquinazolin- 4(3H)-ona (del intermedio 7 ) EM (ESI) m/z 353.2 [M+H]+ EJEMPLO 2 AAA 6-(1.4-Diazabiciclor3.2.21nonan-4-il)-2-(3-clorofen¡l)-3-((tetrahidro-2H-tiopiran-4-il-1,1-dióxido)metil)-quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 7Q) EM (ESI) m/z 527.0 [M+H]+ EJEMPLO 2AAB e-(1 ,4-Diazabiciclor3.2.21nonan-4-il -2-(3-clorofenil)-3-((1-(hidroximetil)ciclobutil)metil)-quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 8E) EM (ESI) m/z 479.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAC 6-(1 ,4-D¡azabiciclo[3.2.21nonan-4-il)-2-ciclopropil-3- metilquinazolin- 4(3H)-ona (del intermedio 7F) EM (ESI) m/z 325.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAD 6-(114-Diazabiciclof3.2.21nonan-4-il)-2-etil-3-metilquinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 7F) EM (ESI) m/z 313.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAE 6-(1 ,4-Diazabiciclor3.2.21nonan-4-il)-2-(2-fluorofenil)-3-metilquinazolin- 4(3H)-ona (del intermedio 7F) EM (ESI) m/z 379.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAF -(1,4-Diazabiciclof3.2.21nonan-4-il)-2-(3-fluorofenil)-3- metilquinazolin- 4(3H)-ona (del intermedio 7F) EM (ESI) m/z 379.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAG -(1 ,4-Diazab¡ciclof3.2.21nonan-4-il)-2-(4-fluorofenil)-3-metilquinazolin- 4(3H)-ona (del intermedio 7F) EM (ESI) m/z 379.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAH ,4-Diazabiciclof3.2.21nonan-4-il)-2-(3-cloro-2-fluorofen¡n-3- metilquinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 7F) EM (ESI) m/z 413.7 [M+H]+ EJEMPLO 2AAI -(1 ,4-Diazab¡cicloí3.2.21nonan-4-il)-2-(2,3-difluorofenil)-3- metilquinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 7F) EM (ESI) m/z 397.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAJ ,4-Diazabiciclor3.2.21nonan-4-¡l)-2-(5-cloro-2-fluorofen¡n-3- metilquinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 7F) EM (ESI) m/z 413.7 [M+H]+ EJEMPLO 2AAK -(1,4-Diazabiciclor3.2.21nonan-4-il)-2-(2,5-difluorofenin-3- metilquinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 7F) EM (ESI) m/z 397.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAL zabiciclo[3.2.21nonan-4-il)-3-metil-2-m-tolilauinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 7F) EM (ESI) m/z 375.5 [ +H]+ EJEMPLO 2AAM -(6-(1 ,4-D¡azabiciclor3.2.21nonan-4-il)-3-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)benzonitrilo (del intermedio 7F) EM (ESI) m/z 386.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAN -(1 ,4-Diazabiciclor3.2.21nonan-4-il)-2-(2-fluorofenil quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 8D) EM (ESI) m/z 365.0 [M+H] EJEMPLO 2AAO -(1 ,4-Diazab¡c¡clor3.2.21nonan-4-il)-2-(3-fluorofenil)quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 8D) EM (ESI) m/z 365.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAP -(1,4-Dia2abiciclof3.2.21nonan-4-it)-2-(3-cloro-2-fluorofenil)quinazolin- 4(3H)-ona (del intermedio 8D) EM (ESI) m/z 399.0 [M+H]+ EJEMPLO 2AAQ -(1 ,4-D¡azabic¡clor3.2.21nonan-4-il)-2-(2,3-difluorofenil)quinazolin-4(3H)- ona (del intermedio 8D) EM (ESI) m/z 383.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAR 6-(1 ,4-Diazabiciclo[3.2.21nonan-4-in-2-m-tolilquinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 8 D) EM (ESI) m/z 361 .2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAS 6-(1,4-Diazabiciclor3.2.21nonan-4-il)-2-(2-fluorofenil)-3-((1-(hidrox¡metil)ciclobutil)metil)quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 8E) EM (ESI) m/z 463.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAT 6-(1.4-Diazabiciclor3.2.21nonan-4-il -2-ciclopropil-3-((1-( idroximet¡l)ciclobutil)metil)quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 8E) EM (ESI) m/z 409.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAU 6-(1 ,4-Diazabiciclor3.2.21nonan-4-¡l)-2-fenil-3-((1 -(hidroximetil)ciclobuttl)metil)quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 8E) EM (ESI) m/z 445.2 [M+H]+ EJEMPLO 2 AAV -(1 Diazabiciclor3.2.21nonan-4-il)-3-((1-(hidroximetil¾ciclobutinmetin-2- m-tolilquinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 8E) EM (ESI) m/z 459.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAW 6-(1 ,4-Diazab>ciclor3.2.21nonan-4-il)-2-(3-fluorofenil -3-((1-(hidroximetil)ciclobutil)metil)quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 8E) EM (ESI) m/z 463.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAX -(6-(1 ,4-Diazabiciclof3.2.2lnonan-4-il)-3-((1-(hidroximetil)ciclobutinmetin- 4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)benzonitrilo (del intermedio 8E) EM (ESI) m/z 470.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAY 2-(6-((1S,4S)-2l5-Diazab¡ciclor2.2.nheptan-2-il)-4-oxo-2-fenilqu¡nazolin- 3(4H)-il)-N-isopropilacetamida (del intermedio 7E) EM (ESI) m/z 418.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAZ -(2-Fluorofenil)-3-metil-6-(quinuclidin-3-ilamino)quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 8C) EM (ESI) m/z 379.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAA 6-(1 ,4-Diazabicicloí3.2.21nonan-4-il)-3-metil-2-(6-metilpiridin-2- il)quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 7F) EM (ESI) m/z 376.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAB 1 ,4-Diazabiciclof3.2.21nonan-4-il)-2-(4-fluorofenil)-3-(3-hidroxi-2.2- dimetilpropil)quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 8F) EM (ESI) m/z 451.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAC -(1,4-Diazabiciclof3.2.21nonan-4-il)-2-ciclopropil-3-(3-hidroxi-2,2- dimetilpropil)quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 8F) EM (ESI) m/z 397.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAD -(1.4-Diazabiciclof3.2.21nonan-4-il)-3-(2-metoxietil)-2-(6-metilpiridin-2- il)quinazoHn-4(3H)-ona (del intermedio 8G) EM (ESI) m/z 420.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAE 6-(1,4-Diazabiciclor3.2.21nonan-4-in-2-ciclopropil-3-(2- metoxietil)quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 8G) EM (ESI) m/z 369.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAF -(1.4-Diazabiciclor3.2.21nonan-4-il)-2-(2-fluorofenih-3-(2- metoxietil)quinazolin-4(3H)-ona del intermedio 8G) EM (ESI) m/z 423.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAG -(1 ,4-Diazabiciclor3.2.21nonan-4-il)-3-(2-metoxietil)-2-(3- cianofenil)quinazol¡n-4(3H)-ona (del intermedio 8G) EM (ESI) m/z 430.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAH -(1,4-Diazabiciclof3.2.21nonan-4-il)-3-(2-metoxietin-2-m-toniquinazolin- 4(3H)-ona (del intermedio 8G) EM (ESI) m/z 419.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAI -Ciclopropil-3-metil-6 ((1S,4S)-5-metil-2,5-d¡azabic¡clor2.2.1lheptan-2- il)quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 8B) EM (ESI) m/z 31 1.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAJ -(3-Fluorofenil)-3-metil-6-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclor2.2.nheptan-2- il)quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 8B) EM (ESI) m/z 365.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAK -(3-Clorofenil)-3-metil-6-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclor2.2.1lheptan-2- il)quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 8B) EM (ESI) m/z 381.2 [M+H] EJEMPLO 2AAAL -(3-Cianofenil)-3-metil-6-((1S,4S)-5-metil-2.5-dia2abiciclor2.2.nheptan-2- il)quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 8B) EM (ESI) m/z 372.2 {M+H]+ EJEMPLO 2AAAM -(4-Fluorofenil)-3-metil-6-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclor2.2.nheptan-2- il)quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 8B) EM (ESI) m/z 365.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAN 2-(3-Cloro-2-fluorofenil)-3-metil-6-((1S.4S)-5-metil-2.5-diazabiciclof2.2.11heptan-2-il)quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 8B) EM (ESI) m/z 399.0 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAO 2-(2,3-Difluorofenil)-3-metil-6-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.nheptan-2-il)quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 8B) EM (ESI) m/z 383.0 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAP 2-(5-Cloro-2-fluorofenil -3-metil-6-((1 S.4S)-5-metil-2.5-diazabiciclof2.2.nheptan-2-il)quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 8B) EM (ESI) m/z 399.0 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAQ 2-(2,5-Difluorofenil)-3-metil-6-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1lheptan-2-il)quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 8B) EM (ESI) m/z 383.0 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAR -Metil-6-((1S,4S)-5-metil-2.5-diazabiciclor2.2.11heptan-2-il)-2-m- tolilquinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 8B) EM (ESI) m/z 361.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAS -Diazabicicloi3.2.21nonan-4-il)-3-((1-(hidroximetil)ciclobutil)metin-2- (6-metilpiridin-2-il)quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 8E) EM (ESI) m/z 460.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAT -(1.4-Diazabiciclor3.2.21nonan-4-il)-3-ciclopropil-2-(2-fluorofenil)quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 7L) EM (ESI) m/z 405.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAU -(1 ,4-Diazabiciclor3.2.21nonan-4-il)-3-cictobutil-2-(2-fluorofenil)quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 7M) EM (ESI) m/z 419.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAV 6-(1 ,4-Diazabiciclor3.2.21nonan-4-il)-3-ciclobutil-2-(3- clorofenil)quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 7M) EM (ESI) m/z 435.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAW -(1,4-Diazabiciclor3.2.21nonan-4-in-3-ciclobutil-2-fenilquinazolin-4(3H - ona (del intermedio 7M) EM (ESI) m/z 401.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAX biciclo[3.2.21nonan-4-il)-3-ciclobutil-2-(3-metilfenil)quinazolin- 4(3H)-ona (del intermedio 7M) EM (ESI) m/z 415.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAY -(1 ,4-Diazabiciclor3.2.2lnonan-4-il)-3-ciclobutil-2-(3-cianofenil)quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 7M) EM (ESI) m/z 426.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAZ -(1.4-Diazabiciclof3.2.2lnonan-4-il)-3-ciclobutil-2-(6-metilpiridin-2- il)quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 7M) EM (ESI) m/z 416.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAAA 14-D¡azabiciclo[3.2.2lnonan-4-il)-3-ciclobutil-2-(1-metil-1 H-pirazol-4- il)quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 7M) EM (ESI) m/z 405.2 [M+H]+ EJEMPLO 2 AAAAB 4-Diazabiciclor3.2.2lnonan-4-il)-3-ciclobutil-2-(6-metilpiridin-2- il)quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 7M) EM (ESI) m/z 416.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAAC -(6-(1 ,4-Diazabiciclor3.2.21nonan-4-il)-3-ciclobutil-4-oxo-3.4- d¡hidroquinazolin-2-il)benzonitrilo (del intermedio 7M EM (ESI) m/z 426.2 (M+H]+ EJEMPLO 2AAAAD -(1 ,4-Diazabiciclof3.2.21nonan-4-il)-2-(3-clorofenil)-3-metilquinazolin- 4(3H)-ona (del intermedio 8H) EM (ESI) m/z 395.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAAE -(1,4-Diazabiciclo[3.2.21nonan-4-¡l)-2-(3-fluorofenil)-3-metilquinazolin- 4(3H)-ona (del intermedio 8H) EM (ESI) m/z 379.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAAF 1 ,4-Diazabiciclof3.2.21nonan-4-in-2-(2-fluorofenil)-3-(2-hidroxietil)quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 7P) EM (ESI) m/z 409.2 [M+H] + EJEMPLO 2AAAAG -(1 ,4-Diazabiciclo[3.2.2lnonan-4-il)-2-ciclopropil-3-(2-hidroxietil)quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 7P) EM (ESI) m/z 355.2 [M+H] + EJEMPLO 2AAAAH -Diazabiciclof3.2.21nonan-4-il)-3-metil-2-(tiazol-5-il) quinazolin- 4(3H)-ona (del intermedio 7F) EM (ESI) m/z 368.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAAI -(1 ,4-Diazabicicior3.2.21nonan-4-il)-3-metil-2-(2-metiltiazol-5- il)quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 7F) EM (ESI) m/z 382.2 [M+H] + EJEMPLO 2AAAAJ -(1 ,4-Diazabiciclor3.2.2lnonan-4-in-3-metil-2-(4-metilpiridin-2- il)quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 7F) EM (ESI) m/z 364.2 [M+HJ+ EJEMPLO 2AAAAK ,4-Diazabiciclor3.2.2lnonan-4-in-3-metil-2-(tiazol-2- il)quinazolin- 4(3H)-ona (del intermedio 7F) EM (ESI) m/z 368.0 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAAL 4-Diazabiciclo[3.2.21nonan-4-iU-3-rnetil-2-(piridin-4-il quinazoIin- 4(3H)-ona (del intermedio 7F) EM (ESI) m/z 362.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAAM -(1 ,4-Diazabiciclof3.2.21nonan-4-»l)-3-metil-2-(4-metilpiridin-2- il)quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 7F) EM (ESI) m/z 376.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAAN -(1 ,4-Diazabiciclo[3.2.2lnonan-4-il)-3-metil-2-(5-metilpiridin-3- il)quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 7F) EM (ESI) m/z 376.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAAO -(Benzord1oxazol-2-il)-6-(1 ,4-diazabiciclor3.2.21nonan-4-il)-3- metilquinazol¡n-4(3H)-ona (del intermedio 7F) EM (ESI) m/z 402.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAAP -Diazabiciclor3.2.21nonan-4-il)-3-metil-2-(5-metilfuran-2- il)quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 7F) EM (ESI) m/z 365.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAAQ -(1 ,4-Diazabiciclor3.2.21nonan-4-il)-2-ciclopropil-3-(2-hidroxietil)quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 8F) EM (ESI) m/z 397.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAAR 6-(1.4-Dia2abiciclo[3.2.21nonan-4-i))-2-(2-f»uorofeni))-3-(2- hidrox¡etil)quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 8F EM (ESI) m/z 451.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAAS -(1.4-Diazabiciclor3.2.21nonan-4-il)-2-(3-clorofenil)-3 (3-hidroxi-2,2- dimetilpropil)quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 8F) EM (ESI) m/z 467.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAAT -(6-(1,4-Diazabiciclor3.2.2lnonan-4-iH-3-(3-hidroxi-2.2-dimetilpropil)-4- oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)benzonitrilo (del intermedio 8F) EM (ESI) m/z 458.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAAU 6-(1 ,4-Diazabiciclor3.2.21nonan-4-il)-2-(4-fluorofenin-3-(3-hidroxi-2,2- dimetilpropil)quinazolin~4(3H)-ona (del intermedio 8F) EM (ESI) m/z 451 .2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAAV -(1.4-Diazabiciclor3.2.2lnonan-4-il)-2-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-(3-hidrox¡- 2,2-dimet¡lpropil)quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 8F) EM (ESI) m/z 485.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAAW -(1 ,4-D¡azabic¡clor3.2.21nonan-4-¡l -2-(2,3-difluorofenil)-3-(3-hidroxi-2.2- dimetilpropil)quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 8F) EM (ESI) m/z 469.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAAX -(1,4-Diazabiciclor3.2.21nonan-4-il)-2-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-(3-hidroxi- 2,2-dimetilpropil)quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 8F) EM (ESI) m/z 485.2 [ +H]+ EJEMPLO 2AAAAY -(1,4-Diazabiciclor3.2.21nonan-4-il)-2-(2,5-difluorofenil)-3-(3-hidroxi-2.2- dimetilpropil)quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 8F) EM (ESI) m/z 469.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAAZ -(1,4-Diazabicicloí3.2.21nonan-4-il)-3-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-2-m- tolilquinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 8F) EM (ESI) m/z 447.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAAAA 6-(1 ,4-D¡azabiciclor3.2.21nonan-4-il)-2-(2-fluorofenil)-3-(3-riidrox¡-2,2- dimetilpropil)quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 8F) EM (ESI) m/z 451.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAAAB -(1 ,4-Diazabiciclo[3.2.2lnonan-4-il)-3-ciclopropil-2-m-tolilquinazolin- 4(3H)-ona (del intermedio 7L) EM (ESI) m/z 401.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAAAC -Ciclopropil-3-metil-6-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclor2.2.nheptan-2- il)quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 8B) EM (ESI) m/z 311.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAAAD -(4-Fluorofenil)-3-metil-6-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclor2.2.11heptan-2- il)quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 8B) EM (ESI) m/z 365.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAAAE 2-(5-Cloro-2-fluorofenil)-3-metil-6-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazab¡ciclor2.2.nheptan-2-il)quinazol¡n-4(3H)-ona (del intermedio 8B EM (ESI) m/z 399.0 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAAAF 2-(2,5-Difluorofenin-3-metil-6-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.nheptan-2-il)quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 8B) EM (ESI) m/z 383.0 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAAAG 3-(7-(1 ,4-Diazabicicloí3.2.21nonan-4-il)-3-metil-4-oxo-3.4- dihidroquinazolin-2-il)benzonitrilo (del intermedio 8H) EM (ESI) m/z 386.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAAAH 4-r3-(3-Cloro-fenil)-2-metil-1 ,1-dioxo-1.2-dih»dro- (6)-benzofl ,2,4ltiadiazin-7-ill-1 ,4-diaza-biciclo[3.2.21nonano (del intermedio 18AJ EM (ESI) m/z 431 .0 [ +H]+ EJEMPLO 2AAAAAI 4-f3-(2-Flouro-fenil)-2-metil-1 l1-dioxo-1 ,2-dihidro- (6)-benzof 1 ,2,4ltiadiazin-7-il1-1 ,4-diaza-biciclor3.2.11nonano (del intermedio 18A) EM (ESI) m/z 415.0 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAAAJ 4-r3-(6-Metil-piridin-2-il)-2-metil-1 ,1 -dioxo-1 ,2-dihidro-(6)-benzo[1,2,41tiadiazin-7-ill-1,4-diaza-biciclo[3.2.21nonano (del intermedio 18 A) EM (ESI) m/z 412.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAAAK -(2-Metil-3-t¡azol-2-il-1 ,1-dioxo-1 ,2-d¡hidro-U(6)-benzon .2,41tiadiazin-7- il)-1 ,4-diaza-biciclo[3.2.2lnonano (del intermedio 18 A) EM (ESI) m/z 404.0 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAAAL 4-r2-Metil-3-(5-metil-furan-2-il)-2-metil-1,1 -dioxo-12-dihidro-1A(6)-benzofl ,2,41tiadiazin-7-ii1-1 ,4-diaza-biciclo[3.2.21nonano (del intermedio 18A) EM (ESI) m/z 401 .2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAAAM 4-(3-C¡clopropil-2-metil-1 ,1-dioxo-1 ,2-dih¡dro-(6)-benzof1 ,2,41tiadiazin-7- ill-1 ,4-diaza-biciclo[3.2.21 nonano (del intermedio 18A) EM (ESI) m/z 361 .4 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAAAN -r3-(2-Fluoro-fen¡l)-1,1-dioxo-1,2-d¡hidro-(6)-benzon,2.41t¡ad¡azin-7-¡n- 1,4-diaza-biciclof3.2.2lnonano (del intermedio 18B) EM (ESI) m/z 401.4 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAAAO -r3-(3-Cloro-fenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro- (6t-benzon,2.4ltiadiazin-7-in- 1,4-diaza-biciclof3.2.21nonano (del intermedio 18B) EM (ESI) m/z 417.4 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAAAP -r3-(5-Metil-furan-2-il -1.1 -dioxo-1 ,2-dihidro-(6)-benzoM .2,41tiad ill-1 t4-diaza-biciclo[3.2.2lnonano (del intermedio 18B¾ EM (ESI) m/z 387.5 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAAAQ 4-(1 ,1 -Dioxo-3-tiazol-2-il-1 ,2-dihidro-(6)-benzoM ,2,4]tiadiazin-7-il)-1.4- diaza-biciclo[3.2.21nonano (del intermedio 18B) EM (ESI) m/z 390.4 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAAAR -f3-(5-Metil-tiazol-2-il)-1 ,1-dioxo-1 ,2-dihidro-(6)-benzori ,2,41tiadiazin-7- ill-1,4-diaza-biciclof3.2.21nonano (del intermedio 18B) EM (ESI) m/z 404.5 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAAAS 6-(1 ,4-D¡azabicicloí3.2.21nonan-4-il)-2-(3-clorofenil)-3-metilpiridor3,4- d1pirimidin-4(3H)-ona (del intermedio 31A) EM (ESI) m/z 396.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAAAT e-(1 ,4-Diazabiciclo[3.2.2lnonan-4-iQ-2-ciclopropil-3-met»ipiridof3,4- dlpirimidin-4(3H)-ona (del intermedio 31A) EM (ESI) m/z 326.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAAAU ,4-Diazabiciclof3.2.21nonan-4-il)-2-(3-clorofenil)piridof3,4-dlpirimidin- 4(3H)-ona (del intermedio 31 B) EM (ESI) m/z 381 .9 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAAAV S-tl^-DiazabicicloíS^^Inonan^-ilj^-ciclopropilpiridofS^-dlpirimidin- 4(3H)-ona (del intermedio 31 B) EM (ESI) m/z 312.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAAAW 6-(1 ,4-Diazabiciclof3.2.21nonan-4-il)-2-ciclopropil-3-(3-hidroxi-2.2- d¡metilpropil)piridof3,4-d1p¡rimidin-4(3H)-ona (del intermedio 31C EM (ESI) m/z 398.2 [M+H]+ EJEMPLO 2AAAAAX 7-(1 ,4-Diazabiciclof3.2.21nonan-4-il)-2-ciclopropil-3-dimetilquinazolin- 4(3H)-ona (del intermedio 8H) EM (ESI) m/z 325.2 [M+H]+ EJEMPLO 3A 3-Metil-6-(5-metilhexahidropirrolof3,4-clp¡rrolo-2(1 H)-il)quinazolin-4(3H)- ona 2-Amino-N-met¡l-5-(5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrolo-2(1 H)benzamida (intermedio 8A) (100 mg, 0.36 mmol) fue disuelto en trietoximetano (1 mi) y sellado en un frasco de microondas. Fue calentado a 160°C durante 10 minutos. La reacción de dejó enfriar a temperatura ambiente y solución hidróxido de litio fue agregada (0.5 mi, 1 M en metanol) y la reacción fue agitada durante la noche. La capa orgánica fue cargada en un cartucho SCX 1 g. El material crudo fue purificado por SCX y eliminado el solvente bajo presión reducida. El material crudo fue re-disuelto en metanol (1 mi) y purificado por preparativa-HPLC. La muestra purificada está libre de base utilizando 500 mg de cartucho SXC para producir 3-metil-6-(5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrolo-2(1 H)-yl)quinazolin-4(3H)-ona (56 mg, 0.2 mmol).
EM (ESI) m/z 285.2 [M+H]+ Se prepararon de manera los siguientes: EJEMPLO 3B 3-Metil-6-(5-metilhexahidropirrolor3,4-clpirrol-2(1 H)-il)-2-fenilquinazolin- 4(3H)-ona (del intermedio 8A) EM (ESI) m/z 361.2 [M+H]+ EJEMPLO 3C 2,3-Dimetil-6-(5-metilhexah¡dropirrolo[314-c1pirrol-2(1 H)-il)qu¡nazolin- 4(3H)-ona (del intermedio 8A) EM (ESI) m/z 299.2 [M+H]+ EJEMPLO 3D -Etil-3-metil-6-(5-metilhexahidropirrolor3,4-c1pirrol-2(1H)-il)quinazolin- 4(3H)-ona (del intermedio 8A) EM (ESI) m/z 313.2 [M+H]+ EJEMPLO 3E -IVIetil-6-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazabic¡clor2.2.nheptan-2-il)quinazol¡n- 4(3H)-ona (del intermedio 8B) EM (ESI) m/z 271 .0 [M+H]+ EJEMPLO 3F -Met»l-6-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.nheptan-2-il-2- fenilquinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 8B) EM (ESI) m/z 347.2 [M+H]+ EJEMPLO 3G ,3-Dimet¡l-6-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclor2.2.nheptan-2- il)quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 8B EM (ESI) m/z 285.2 [M+H]+ EJEMPLO 3H -Etil-3-metil-6-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazabicic)or2.2.nheptan-2- il)quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 8B) EM (ESI) m/z 299.2 [M+H]+ EJEMPLO 31 ,4-Diazabiciclof3.2.21nonan-4-¡l)-3-metilquinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 7F) EM (ESI) m/z 285.2 [M+H]+ EJEMPLO 3J -(6-(1 ,4-diazabiciclof3.2.21nonan-4-¡n-2-etil-4-oxoau¡nazolin-3(4H)- iDacetato de tere-butilo (del intermedio 7B) EM (ESI) m/z 413.2 [M+H]+ EJEMPLO 3K -(1 ,4-Diazab¡c¡clof3.2.21nonan-4-il)-2-fenilquinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 8D} EM (ESI) m/z 347.2 [M+H]+ EJEMPLO 3L -(1 ,4-Diazabiciclof3.2.21nonan-4-il)-3-metil-2-fenilquinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 7F) EM (ESI) m/z 361 .2 [M+H]+ EJEMPLO 3M -(1 ,4-Diazabiciclor3.2.21nonan-4-il)-2-metil-3-metilqu¡nazol¡n-4(3H)-ona (del intermedio 7F) EM (ESI) m/z 299.2 [M+H]+ EJEMPLO 3N 6-(1 ,4-Diazabiciclor3.2.21nonan-4-il)-3-(3-hidroxi-2.2-dimetilpropil)quínazolin-4(3H)-ona (del intermedio 8F) EM (ESI) m/z 357.2 [M+H]+ EJEMPLO 3Q -(1,4-Diazabiciclor3.2.21nonan-4-il -2-etil-3-(3-hidroxi-2,2- dimetilpropil)quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 8F) EM (ESI) m/z 357.2 [M+H]+ EJEMPLO 3P -(1 ,4-Diazabiciclof3.2.21nonan-4-il)-3-(2-metoxietil)quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 8G) EM (ESI) m/z 329.2 [M+H]+ EJEMPLO 3Q 6-(1,4-D>azabic¡clor3.2.21nonan-4-¡n-3-(2-metoxietil)-2-met¡lquinazolin- 4(3H)-ona (del intermedio 8G) EM (ESI) m/z 343.2 [M+H]+ EJEMPLO 3R -(1 ,4-Diazabiciclof3.2.21nonan-4-il)-3-c¡clobutilquinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 7M) EM (ESI) m/z 325.2 [M+H]+ EJEMPLO 3S 6-(1 ,4-Diazab¡ciclor3.2.21nonan-4-¡l)-3-ciclobutil-2-etilquinazolin-4(3H)- ona (del intermedio 7M) EM (ESI) m/z 353.2 [M+H]+ EJEMPLO 3T -(114-Diazabiciclor3.2.21nonan-4-il)-2,3dimetilquinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 8H) EM (ESI) m/z 299.2 [M+H]+ EJEMPLO 3U 7-(1 ,4-Diazabiciclor3.2.21nonan-4-il)-2-etil-3-metilquinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 8H) EM (ESI) m/z 313.2 [M+H]+ EJEMPLO 3V ia2abtciclof3.2.21nonan-4-¡l)-3-mettlquinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 8H) EM (ESI) m/z 285.0 [ +H]+ EJEMPLO 3W 6-(1,4-Diazabiciclor3.2.21nonan-4-¡l)-3-(3-hidrox¡-2,2-dimetilpropil)quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 8F) EM (ESI) m/z 357.2 [M+H]+ EJEMPLO 3X 6-(1 ,4-Diazabiciclof3.2.21nonan-4-il)-2-etil-3-(3-hidroxi-2,2- dimetilpropil)quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 8F) EM (ESI) m/z 385.2 [M+H]+ EJEMPLO 3Y -(3-Etil-2-metil-1 ,1 -dioxo-1 ,2-dihidro-1 (6)-benzoM .2.4ltiadiazin-7-¡n-1.4- diaza-biciclo[3.2.21nonano (del intermedio 18 A) EM (ESI) m/z 349.2 [M+H]+ EJEMPLO 3Z -(2,3-Dimetil-1.1 -dioxo-1 ,2-dihidro-1 ?(6)-6????? ,2,4U¡adiazin-7-il)-1.4- diaza-biciclo[3.2.21nonano (del intermedio 18 A) EM (ESI) m/z 335.4 [M+H]+ EJEMPLO 3AA -(1,4-Diazabiciclor3.2.21nonan-4-il)-3-metilpiridor3.4-d1pirimidin-4(3H)- ona (del intermedio 31A) EM (ESI) m/z 286.2 [M+H]+ EJEMPLO 3AB -(1 ,4-Diazabiciclof3.2.2lnonan-4-il)-2-etil-3-metilpiridor3,4-d1pirimidin- 4(3H)-ona (del intermedio 31A) EM (ESI) m/z 314.2 [M+H]+ EJEMPLO 3AC -(1,4-Diazabiciclof3.2.21nonan-4-il)-3-metil-2-fenilpiridor3.4-d1p¡rimidin- 4(3H)-ona (del intermedio 31A) EM (ESI) m/z 362.2 [M+H]+ EJEMPLO 3AD -(1.4-D>azab>cic^of3.2.2?nonan-4-il 2-etil iridoí3.4-dlpirimidin-4(3H>-ona (del intermedio 31 B EM (ESI) m/z 300.2 [M+H]+ EJEMPLO 3AE -(1 ,4-Diazab¡ciclor3.2.21nonan-4-il)-2-etilpiridof3,4-d1pirimidin-4(3H)-ona (del intermedio 31 B) EM (ESI) m/z 348.2 [M+H]+ EJEMPLO 3AF 6-(1,4-Diazabiciclor3.2.21nonan-4-ih-3-(3-hidroxi-2.2-dimetilpropil)pirido[3,4-d1pirim¡din-4(3H)-ona (del intermedio 31C) EM (ESI) m/z 358.2 [M+H]+ EJEMPLO 3AG 6-(1,4-Diazabiciclof3.2.2lnonan-4-il)-2-etil-3-(3-hidroxi-2.2-dimetilpropil)piridof3,4-dTpirimidin-4(3H)-ona (del intermedio 31C) EM (ESI) m/z 386.2 [M+H]+ EJEMPLO 4A 2-(6-(Hexahidropirrolor3.4-c1pirrol-2(1 H)-il)-4-oxo-2-fenilquinazolin-3(4H)- il-N-isopropilacetamida Ácido 2,2,2-trifluoroacético (0.2 g, 1.72 mmol) fue agregado a una solución de 5-(3-(2-(isopropilamino)-2-oxoetil-4-oxo-2-fenil-3,4-dihidroquinazo in-6-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de tere-butilo (intermedio 12A) (129 mg, 0.24 mmol) en diclorometano (5 mi). La solución resultante fue agitada por 2 horas. El material resultante crudo fue purificado mediante un cartucho SCX 1 g para dar 2-(6-(hexahidropirrolo [3,4-c]pirrol-2 (1 H)-il)-4-oxo-2-fenilquinazolin-3(4H)-il-N-isopropilacetam¡da (65 mg, 0.15 mmol).
EM (ESI) m/z 432.2 [M + H] + Igualmente preparados fueron: EJEMPLO 4B -(6-(Hexahidropirrolor3,4-c1pirrol-2(1 H)-il)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-N- isopropilacetamida (del intermedio 12B) EM (ESI) m/z 396.2 [M+H]+ EJEMPLO 4C -(2-Ciclopropil-6-(hexahidropirrolof3,4-c1pirrol-2(1)-in-4-oxoquinazonn- 3(4H)-il)-N-isopropilacetamida (del intermedio 12C) EM (ESI) m/z 396.2 [M + H] + EJEMPLO 4D 7-(Hexahidropirrolo[3,4-clpirrol-2(1 H)-il)-2-metilisoquinolin-1 (2H)-ona (del intermedio 20B) EM (ESI) m/z 270 [M + H] + EJEMPLO 5A N-isopropil-2-(6-(5-metilhexahidropirrolof3,4-c1pirrol-2(1 H)-il)-4-oxo-2- fenilquinazolin-3(4H)-il)acetamida 2-(6-(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-(1 H)-il)-4-oxo-2-fen¡lquinazolin-3(4H)-il-N-isoprop¡lacetamida (ejemplo 4A) (100 mg, 0.23 mmol) fue disuelto en acetonitrilo (2 mi) antes de la adición de formaldehido (28 mg, 0.35 mmol) y MP-cianoborohidruro (140 mg, 0.36 mmol) seguido de 2 gotas de ácido acético. La solución resultante fue sellada en un frasco de microondas y calentada a 130°C durante 20 minutos. La mezcla de reacción entonces fue diluida con metanol antes de cargar directamente en un cartucho SCX 1 g. El material crudo fue purificado por SCX. El solvente fue removido a presión reducida y luego re-disuelto en metanol (1 mi) y purificado por HPLC preparativo. La muestra purificada está libre de base utilizando un cartucho de 500 mg SCX para producir N-isopropil-2-(6-(5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2 (1 H)-il)-4-oxo-2-fenilquinazolin-3(4H)-il) acetamida (38 mg, 0.09 mmol).
EM (ESI) m/z 446,2 [M + H] + Igualmente preparados fueron: EJEMPLO 5B N-isopropil-2-(6-((1S.4S)-5-metil-2.5-diazabiciclor2.2.nheptan-2-il)-4-oxo- 2-fenilquinazolin-3(4H)-il)acetamida (del ejemplo 2AAY) EM (ESI) m/z 432.2 [M + H] + EJEMPLO 5C -(2-C¡clopropil-6-((1S.4S)-5-metil-2.5-diazabiciclor2.2.nheptan-2-il)-4- oxoquinazolin-3(4H)-il)-N-isopropilacetamida (del intermedio 12D) EM (ESI) m/z 396.2 [M + H] + EJEMPLO 5D -Metil-7-(5-metilhexahidropirrolof3,4-cTpirrol-2(1H)-ilisoquinolin-1 (2H)- ona (del ejemplo 4D) EM (ESI) m/z 284 [M + H] + EJEMPLO 6A 2-(6-(1 ,4-Diazabicicloí3.2.21nonan-4-il)-2-(3-clorofenin-4-oxoquinazolin- 3(4H)-il)-N,N-dimetilacetamida Ácido 2-(6-(1 ,4-Diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)-2-(3-clorofenil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il) acético (intermedio 1 1 A) (49 mg, 0.11 mmol) y dimetilamina clorhidrato (18.2 mg, 0.22 mmol) se pesaron en un matraz de fondo redondo y diclorometano (1 mi) fue agregado para formar una suspensión. Se agregó trietilamina (33.8 mg, 0.33 mmol) y la suspensión se agita durante 5 minutos antes de la adición a gotas de anhídrido de ácido 1-propanofosfónico cíclico como una solución de 50% en peso en acetato de etilo (107 mg, 0.17 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agita durante 2 horas. La mezcla de reacción fue lavada con solución de bicarbonato de sodio y los compuestos orgánicos fueron separados mediante una frita hidrofóbica. El solvente fue removido bajo presión reducida y luego re-disuelto en metanol (1 mi) y purificado por HPLC preparativa. Para dar el compuesto del título 2-(6-(1 ,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)-2-(3-clorofenil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-N,N-dimetilacetamida (5.4 mg, 0.012 mmol).
EM (ESI) m/z 466.2 [M+H] + Igualmente preparados fueron: EJEMPLO 6B -(6-(1 ,4-Diazabiciclo[3.2.21nonan-4-ii)-2-etil-4-oxoquinazolin-3(4H)-in- ?,?-dimetilacetamida (del intermedio 14A) EM (ESI) m/z 384.2 [M + H] + EJEMPLO 6C -(6-(114-Diazab¡c¡clor3.2.2lnonan-4-il)-2-etil-4-oxoquinazolin-3(4H)-in-N- isopropil-N-metilacetamida (del intermedio 14A) EM (ESI) m/z 412.2 [M + H] + EJEMPLO 7A 7-(1,4-Diazabiciclof3.2,2lnonan-4-il)-3-(3-clorofenil)-2-metilisoquinolin- H2H)-ona Una mezcla de 7-bromo-3-(3-clorofenil)-2-metilisoquinolin-1 (2H)-ona (intermedio 24A) (50 mg (0.143 mmol) 1 ,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano (27.2 mg, 0.215 mmol), t-butóxido de sodio (55.1 mg, 0.574 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (13.13 mg, 0.014 mmol) y (+/-) BINAP (26.8 mg, 0.043 mmol) en dioxano desgasificado (1 mi) se calienta a 85°C bajo N2 en un recipiente sellado durante la noche. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente, se diluye con agua y el producto fue extraído en acetato de etilo. Compuestos orgánicos fueron lavados varias veces con agua, secados (MgS04), filtrados y luego evaporados a sequedad. El producto bruto se agregó a una columna de gel de sílice (25 g) y se eluye con 0-50% 2M amoníaco en metanol en etilacetato para dar 7-(1 ,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)-3-(3-clorofenil)-2-metilisoquinolin-1 (2H)-ona (19.4 mg, 0.05 mmol).
EM (ESI) m/z 394 [M + H] + Igualmente preparados fueron.
EJEMPLO 7B 7-(1 ,4-Diazabiciclo[3.2.2lnonan-4-il)-3-(3-clorofenil)isoquinolin-1(2H)-ona EM (ESI) m/z 380 [M + H] + EJEMPLO 8A Yoduro de 4-(2-(3-Clorofenin-3-metit-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-in-1- metil-4-aza-1-azoniabiciclof3.2.2lnonan (del ejemplo 2AL) A una solución de yodometano (0.18 g, 1.3 mmol) en THF (12 mi) se agregó 6-(1 ,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)-2-(3-clorofenil)-3-metilquinazolin-4(3H)-ona (ejemplo 2AL) (0.5 g, 1.3 mmol) y la reacción fue agitada durante dos días. El precipitado resultante fue recopilado mediante filtración, triturado con mínima cantidad de metanol y secado para dar yoduro de 4-(2-(3-clorofenil)-3-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-il)-1-metil-4-aza-1 -azoniabiciclo[3.2.2]nonano (0.44 g, 0.82 mmol).
EM (ESI) m/z 409.4 [M + H] + EJEMPLO 9A 4-(2-(3-Clorofenil)-3-metil-4-oxo-3.4-dihidroquinazol»n-6-il -1 l4- diazabiciclof3.2.21nonano 1 -óxido A una solución de 6-(1 ,4-Diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)-2-(3-clorofenil)-3-metilquinazol¡n-4(3H)-ona (400 mg, 1.013 mmol) (ejemplo 2AL) en diclorometano (12 mi) fue añadido ácido 3-cloroperbenzoico (250 mg, 1 .013 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Solución de carbonato de sodio fue agregada para neutralizar el ácido y la parte acuosa saturada con cloruro de sodio. La capa orgánica fue separada y cromatografiada en sílice 10 g, eluyendo con diclorometano con amoniaco 10% en metanol (1 M). Para eliminar las impurezas restantes la mezcla fue purificada por hplc preparativa ácida, el producto se pasó por un carbonato en cartucho de sílice (2 g) para quitar el ácido para producir 4-(2-(3-clorofenil)-3-metil-4-oxo-3,4-dih¡droquinazolin-6-il)-1 ,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano 1 -óxido (112 mg, 0.273 mmol).
EM (ESI) m/z 41 1 .2 [M+H]+ EJEMPLO 10A 6-((1Sl4S)-5-metil-2,5-d¡azabicicloí2.2.nheptan-2-il)quinazolin-4(3H)-ona A una solución 2-amino-5-((1 S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)benzamida (intermedio 31 D) (1 g, 3.83 mmol) en metanol (15 mi) se agregó trimetil ortoformiato (812 mg, 7.66 mmol) y acetato de amonio (0.60 g, 7.66 mmol). El recipiente fue sellado y la reacción fue calentada a 120°C durante 4 horas. Luego se quitó el metanol y el producto cromatografiado en sílice eluyendo con 5% de metanol en diclorometano para dar 6-((1 S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)quinazolin-4(3H)-ona (0.60 g, 2.33 mmol) como un sólido blancuzco.
EM (ESI) m/z 257.0 [M+H]+ EJEMPLO 11 A 6-((1S,4S¾-5-metil-2.5-diazabicicloí2.2.nheptan-2-in-3-((5-metilisoxazol-3- il)metil)quinazolin-4(3H)-ona A una solución de 6-(( S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)quinazolin-4(3H)-ona (ejemplo 10A) (150 mg, 0.583 mmol) en dimetilformamida enfriada a 0°C e hidruro de sodio (21 mg, 0.875 mmol) se agregó, después de 5 minutos 3-bromometil-5-metilisoxazol (75 mg, 0.426 mmol) fue agregado y la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción fue templada con cloruro de amonio y la dimetilformamida fue evaporada. El residuo fue disuelto en 10% de metanol en diclorometano y secado con sulfato de sodio antes de evaporación a sequedad. El producto fue purificado mediante cromatografía de sílice, eluyendo con 10% de metanol en diclorometano para dar 6-((1 S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-3-((5-metilisoxazol-3-il)metil)quinazolin-4(3H)-ona (0.10 g, 0.284 mmol).
EM (ESI) m/z 352.1 [M+H]+ EJEMPLO 12A 6-(1,4-Diazabiciclor3.2.21nonan-4-il)-3-metHtienor2.3-d1p¡r¡midin-4(3H)- ona Una mezcla de 6-bromo-3-metiltieno[2,3-d)pir¡midin-4(3H)-ona (70 mg, 0.28 mmol), yoduro de cobre (I) (13.6 mg, 0.071 mmol), L-prolina (16.4 mg, 0.143 mmol), 1 ,4-diazabic¡clo[3.2.2]nonano (54.1 mg, 0.428 mmol) y fosfato de potasio (132 mg, 0.571 mmol) en DMSO (1 mi) fue calentado a 90°C en un recipiente cerrado durante 3 días. La reacción fue acidificada con ácido acético, se diluye con metano! y purificada en un cartucho scx (1 g), se purifica adicionalmente por HPLC preparativo ácido, pasado a través de un cartucho sxc (500 mg) y evaporado a sequedad par dar 6-(1 ,4-Diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)-3-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona ( .8 mg, 0.006 mmol).
EM (ESI) m/z 291.0 [M + H]+ EJEMPLO 13A 2-(3-Clorofenil)-3-metil-6-(quinuclidin-3-iloxi)quinazolin-4(3H)-ona A una solución de 2-(3-clorofenil)-6-hidroxi-3-metilquinazolin-4(3H)-ona (intermedio 33A) (100 mg, 0.35 mmol), 3-quinuclidinol (44 mg, 0.35 mmol) y trifenilfosfina (137 mg, 0.35 mmol) en tetrahidrofurano (2 mi) se agregó diisopropil azodicarboxilato a gotas (0.103 mi, 0.52 mmol). La reacción fue agitada durante 20 horas. La mezcla fue purificada por cartucho SXC (1 g) seguido por hplc preparativa ácida (500 mg) para dar 2-(3-clorofenil)-3-metil-6-(quinuclidin-3-iloxi)quinazolin-4(3H)-ona (18 mg, 0.045 mmol).
EM (ESI) m/z 396.0 [M+H]+ Igualmente preparados fueron: EJEMPLO 13B (S)-2-(3-Clorofenil)-3-metil-6-(quinucl¡din-3-iloxi)quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 33A) EM (ESI) m/z 396.0 [M + H] + EJEMPLO 13C (R)-2-(3-Clorofenil)-3-metil-6-(quinuclidin-3-iloxi)quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 33A) EM (ESI) m/z 396.0 [M + H] + EJEMPLO 13D (S)-3-Etil-2-fenil-6-(quinuclidin-3-iloxi)quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 33C) EM (ESI) m/z 376,2 [M + H]+ EJEMPLO 13E (R)-3-Etil-2-fenil-6-(quinuclidin-3-iloxi)quinazol¡n-4(3H)-ona (del intermedio 33C) EM (ESI) m/z 376.2 [M + H] + EJEMPLO 13F (S)-3- etil-6-(quinuclidin-3-iloxi)quinazolin-4(3H)-ona (del intermedio 33B) EM (ESI) m/z 286.2 [M + H] + EJEMPLO 14 Ensayo FLIPR de receptores de acetilcolina nicotinicos a7 Compuestos de prueba fueron preparados como una solución madre en 100% de dimetilsulfóxido (DMSO) y luego diluidos adicionalmente en regulador de pH de ensayo para que la concentración final de DMSO en el ensayo sea del 1%. Cada compuesto fue probado para actividad sobre 10 concentraciones a intervalos logarítmicos medios (que van de 300 pM - 10 µ?).
Células HEK 293 que co-expresan establemente la subunidad al humana receptor nicotinico con RIC3 humano (HEK a7/RIC3) fueron cultivados en ME + glutamax (Invitrogen Corp., Paisley, RU) complementado con 10% FetalClone II (Hyclone, Thermo Scientific, Logan, UT, USA), aminoácidos no esenciales, 1 mg/ml G418 (Invitrogen Corp., Paisley, RU), zeocina 0.5 mg/ml (Invitrogen Corp., Carlsbad, CA, USA) a 37°C, 5% CO2 y 100% de humedad relativa. 24 Horas antes del ensayo, las células se sembraron en placas de paredes negras de 384 pozos con fondos claros, con una densidad de 5000 células por pozo, en medio de cultivo que no contiene ninguna selección antibiótica. Placas de ensayo fueron pretratadas con Matrigel (BD Biosciences, California, EU).
El día del ensayo, el medio de crecimiento fue aspirado y reemplazado con 25 µ? de Fluo3-A (10 µ?; Invitrogen Molecular Probes, Eugene, Oregon, EU) preparado en regulador de pH de ensayo al (1 X HBSS [Invitrogen Corp. , Paisley, RU], 20 mM HEPES; pH 7.4, probenecid 200 mM) y se incuba durante 1 hora a 37°C. El colorante fue luego aspirado y las células lavadas con 50µ? de regulador de pH de ensayo. Las células fueron transferidas a FLIPR 3 (Molecular Devices Corp., Sunnyvale, CA, EU) antes de ser incubados con 25pl del modulador PNU 120596 a7 alostérico selectivo receptor positivo (comercialmente disponible-7pM en el regulador de pH de ensayo) durante 2 minutos a temperatura ambiente. 12.5 µ? del compuesto de ensayo se añadieron y respuestas producidas por agonista, mediadas por receptores de acetilcolina nicotínicos al, fueron medidos en función del cambio en la fluorescencia del tinte Fluo3-AM.
Valores típicos EC50 medidos en el ensayo in vitro descrito anteriormente para los compuestos de la invención son 100 µ? o menos. Para algunos compuestos de la invención son EC50 fue encontrado por debajo de 10µ?. Para muchos de los compuestos de la invención la EC50 se encontró por debajo de 100nM.

Claims (16)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un derivado heterocíclico de fórmula I Fórmula I en donde: R es H, alquilo de Ci_8, alquenilo de C2.8, alquinilo de C2-8, cicloalquilo de C3-8, cicloalquilo C3.8-alquilo C1-2, Z-alquilo C1.2, o un heterociclilo de 4-8 miembros que comprende uno o más radicales heteroatómicos seleccionados independientemente de O, S, SO y S02 en donde Z es un heteroarilo de 5-6 miembros que comprende uno o más heteroátomos independientemente seleccionados de O, N y S, dicho alquilo de C1.8, cicloalquilo de C3-e> cicloalquilo C3-8-alquilo Ci-2, heteroarilo de 5-6 miembros y heterociclilo de 4-8 miembros que es sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxilo, alcoxilo de d-6, CONR3R4, S02NR5R6 y C02-alquilo de Ci-6; R2 es H, alquilo de d-a, cicloalquilo de C3-8 o cicloalquilo C3.8-alquilo C1.2, dicho alquilo de C1-8, cicloalquilo de C3-8 y cicloalquilo C3_8-alquilo C1.2 que es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo y metoxi o R2 es arilo de C6- 0 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de 01-8, cicloalquilo de C3-8, alquiloxi de Ci-6 y cicloalquiloxi de C3.6, dicho alquilo de Ci-8, cicloalquilo de C3.8, alquiloxi de Ci-6 y cicloalquiloxi de C3.6 que es opcionalmente sustituido con uno o más halógenos o R2 es un sistema de anillo heteroarilo de 5-10 miembros que comprende un heteroátomo seleccionado de N, O y S y opcionalmente sustituido con metilo, alquiloxi de C-i-6, halógeno o ciano; R3 y R4 son independientemente H o alquilo de C-i-6 o R3 y R4 junto con el N al cual están unidos forman un anillo heterocicliclo de 4-7 miembros que comprende opcionalmente un radical heteroatómico adicional seleccionado de O, S, SO y S02, dicho alquilo de Ci-6 y anillo heterocíclico de 4-7 miembros que es opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; R5 y R6 son independientemente H o alquilo de C-i.6 o R5 y R6 junto con el N al cual está unidos forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que comprende opcionalmente un radical heteroatómico adicional seleccionado de O, S, SO y S02 dicho alquilo de C1-6 y anillo heterocíclico de 4-7 miembros que es opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; X1 es CO o SO2; X2 es N o CH; es un arileno o heteroarileno sustituido fusionado a la pirimidinona en átomos de carbón adyacentes y se selecciona de: R7 es (Y)mR8, en donde Y es O, NR9 o CR10R11; m es 0 o 1 , R8 es un sistema de anillo saturado o parcialmente insaturado multicíclico fusionado o con puente de 6-10 miembros que comprende un radical N(R 2)n y que comprende opcionalmente un radical N(R13)P, dicho sistema de anillo multicíclico fusionado o con puente que es opcionalmente sustituido con metilo o hidroxilo; R9 es H o alquilo de C -6; R 0 y R11 son independientemente H o alquilo de C -6; R12 y R13 son independientemente H, alquilo de Ci-6 u oxo; R14 es un sustituyente opcional adicional seleccionado de metilo, halógeno y ciano; n es 0 o 1 y p es 0 o 1 con la condición de que cuando R7 es 1 ,4-diazabiciclo[3 2.2]non-4-ilo u octahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-2-ilo, uno o ambos de R3 y R4 no pueden ser H, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
2.- El derivado heterociclico de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R , es H, metilo, etilo, propilo o isopropilo, opcionalmente sustituido con hidroxilo o metoxilo.
3. - El derivado heterociclico de conformidad con la reivindicación 1 o reivindicación 2, caracterizado además porque R1 es H o metilo.
4. - El derivado heterociclico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado además porque R2 es H, metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
5. - El derivado heterociclico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, caracterizado además porque R2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de cloro, fluoro, metilo, metoxilo y ciano.
6. - El derivado heterociclico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado además porque R2 es piridilo, tiazolilo o furanilo opcionalmente sustituido con metilo o halógeno.
7. - El derivado heterociclico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado además porque y en donde R7 tiene el significado definido previamente.
8.- El derivado heterociclico de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque y en donde R7 tiene el significado definido previamente.
9.- El derivado heterocíclico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -8, caracterizado además porque R7 es en donde a, b y c son independientemente 1 o 2.
10.- El derivado heterocíclico de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque a es 2, b es 2 y c es 1.
1 1.- El derivado heterocíclico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado además porque R7 es
12.- Un derivado heterocíclico seleccionado de: 209 213 215 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
13. - Una composición farmacéutica que comprende un derivado heterocíclico de cualquiera de las reivindicaciones 1-12 en mezcla con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
14. - Un derivado heterocíclico de cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para usarse en terapia.
15. - El derivado heterociclico de conformidad con la reivindicación 14, para usarse en el tratamiento o prevención de esquizofrenia o enfermedad de Alzheimer.
16.- El uso de un derivado heterocíclico de cualquiera de las reivindicaciones 1-12, para preparar un medicamento para el tratamiento o prevención de esquizofrenia o enfermedad de Alzheimer.
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