BRPI0808523A2 - Inibidores de pim cinase e métodos de seu uso - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORES DE PIM QUINASE E MÉTODOS DE SEU USO".

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a novos compostos e seus tautô5 meros e estereoisômeros, e sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, metabolitos ou profármacos dos mesmos, composições dos novos compostos juntamente com veículos farmaceuticamente aceitáveis, e usos dos novos compostos, ou sozinhos ou em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional, na profilaxia ou tratamento de câncer.

ANTECEDENTES

Infecção com o retrovírus Maloney e integração de genoma no genoma de célula hospedeira resulta no desenvolvimento de Iinfomas em camundongos. Integração de Provírus de Maloney Quinase (PIM-Quinase) foi identificada como um dos proto-oncogenes freqüentes capazes de ser 15 transcricionalmente ativados por este evento de integração de retrovírus (Cuypers HT e outros, "Murine Ieukemia virus-induced T-cell Iymphomagenesis: integration of proviruses in a distinct chromosomal region," Ce// 37(1): 141-50 (1984); Selten G, e outros, "Proviral activation of the putative oncogene Pim-1 in MuLV induced T-cell lymphomas" EMBO J 4(7):1793-8 20 (1985)), desse modo estabelecendo uma correlação entre a superexpressão desta quinase e seu potencial oncogênico. Análise de homologia de seqüência demonstrou que existem 3 Pim-Quinases altamente homólogas (Pim1, 2

& 3), Pim 1 sendo o proto-oncogene originalmente identificado por integração de retrovírus. Além disso, camundongos transgênicos superexpressando 25 Piml ou Pim2 mostram incidência aumentada de Iinfomas de célula T (Breuer M e outros, "Very high frequency of Iymphoma induction by a chemical carcinogen in pim-1 transgenic mice" Nature 340(6228):61-3 (1989)), enquanto a superexpressão em conjunto com c-myc está associada com incidência de Iinfomas de célula B (Verbeek S e outro, "Mice bearing the E mu30 myc e E mu-pim-1 transgenes develop pre-B-cell Ieukemia prenatally" Mol Cell Biol 11(2):1176-9 (1991)). Desse modo, estes modelos animais estabelecem uma forte correlação entre a superexpressão de Pim e oncogênese em malignidades hematopoiéticas. Além destes modelos animais, a superexpressão de Pim foi reportada em muitas outras malignidades humanas. Pim1, a superexpressão de 2 & 3 é mais frequentemente observada em muitas malignidades hematopoiéticas (Amson R e outros, "The human protoon5 cogene product p33pim is expressed during fetal hematopoiesis and in diverse leukemias," PNAS USA 86(22):8857-61 (1989); Cohen AM e outros, "Increased expression of the hPim-2 gene in human chronic Iymphocytic Ieukemia and non-Hodgkin lymphoma," Leuk Lymph 45(5):951-5 (2004), Huttmann A e outros, "Gene expression signatures separate B-cell chronic Iym10 phocytic Ieukaemia prognostic subgroups defined by ZAP-70 e CD38 expression status," Leukemia 20:1774-1782 (2006)) e em câncer de próstata (Dhanasekaran SM, e outros, "Delineation of prognostic biomarkers in prostate cancer," Nature 412(6849):822-6 (2001); Cibull TL, e outros, "Overexpression of Pim-1 during progression of prostatic adenocarcinoma," J Clin 15 Pathol 59(3):285-8 (2006)), enquanto a superexpressão de Pim3 é frequentemente observada em carcinoma hepatocelular (Fujii C, e outros, "Aberrant expression of serina/treonina kinase Pim-3 in hepatocellular carcinoma deveIopment and its role in the proliferation of human hepatoma cell lines," Int J Cancer 114:209-218 (2005)) e câncer pancreático (Li YY e outro, "Pim-3, a 20 proto-oncogene with serina/threonine kinase activity, is aberrantly expressed in human pancreatic cancer and phosphorilates bad to block bad-mediated apoptosis in human pancreatic cancer cell lines," Cancer Res 66(13):6741-7 (2006)).

Pim1, 2 & 3 são Serina/Treonina quinases que normalmente fun25 cionam em sobrevivência e proliferação de células hematopoiéticas em resposta aos fatores de crescimento e citocinas. A sinalização de citoquinas através da trilha Jak/Stat induz à ativação de transcrição dos genes Pim e síntese das proteínas. Nenhuma outra modificação pós-translactional é requerida para a atividade de Quinase Pim. Desse modo, a sinalização a ju30 sante é primariamente controlada no nível transcricional/translacional e regeneração de proteína. Substratos para as Pim quinases incluem reguladores de apoptose tal como o membro BAD da família Bcl-2 (Aho T e outro, "Pim-1 quinase promotes inactivation of the pro-apoptotic Bad protein by phosphorylating it on the Ser112 gatekeeper site",: FEBS Letters 571: 43-49 (2004)), reguladores do ciclo celular tais como p2iWFA1/CIP1 (Wang Z, e outros, "Phosphorilation of the cell cycle inhibitor p21Cip1/WAF1 by Pim-1 ki5 nase," Biochim Biophys Acta 1593:45- 55 (2002)), CDC25A (1999), C-TAK (Bachmann M e outros, "The Oncogenic Serine/Threonine Kinase Pim-1 Phosphorylates and Inhibits the Activity of Cde25C-associated Kinase 1 (CTAK1). A novel role for Pim-1 at the G2/M cell cycle checkpoint," J Biol Chem 179:48319-48328 (2004)) e NuMA (Bhattacharya N, e outros, "Pim-1 associ10 ates with protein complexes necessary for mitosis," Chromosoma 111(2):80- 95 (2002)) e o regulador da síntese de proteína 4EBP1 (Hammerman PS e outros, "Pim and Akt oncogenes are independent regulators of hematopoietic cell growth and survival," Blood 105(11):4477-83 (2005)). Os efeitos de Pim(s) nestes reguladores são consistentes com um papel na proteção de 15 apoptose e promoção de proliferação e crescimento celular. Desse modo, a superexpressão de Pim(s) em câncer é acreditada desempenhar um papel na promoção de sobrevivência e proliferação de células de câncer e, portanto, suas inibições devem ser um meio eficaz de tratar cânceres sobre os quais elas são superexpressas. De fato diversos relatos indicam que a redu20 ção de subexpressão de Pim(s) com siRNA resulta em inibição de proliferação e morte celular (Dai JM, e outros, "Antisense oligodeoxynucleotides targeting the serine/threonine kinase Pim-2 inhibited proliferation of DU-145 cells," Acta Pharmacol Sin 26(3):364-8 (2005); Fujii e outros, 2005; Li e outros, 2006). Além disso, ativação mutacional de diversos oncogenes conhe25 cidos em malignidades hematopoiéticas é acreditada exercer seus efeitos pelo menos em parte por meio de Pim(s). Por exemplo, a sub-regulação direcionada de expressão de pim prejudica a sobrevivência de células hematopoiéticas por Flt3 e BCR/ABL (Adam e outros, 2006). Desse modo, inibidores para Pim1, 2 &3 seriam úteis no tratamento destas malignidades. Além 30 de um papel potencial em tratamento de câncer e doenças mieloproliferativas, tal inibidor pode ser útil para controlar a expansão de células imunes em outra condição patológica tal como doenças autoimunes, reações alérgicas e em síndromes de rejeição de transplante de órgão. Esta noção é sustentada pelas descobertas de que a diferenciação de células T Auxiliares Th1 por IL12 e IFN-α resulta em indução de expressão de ambos Pim1&2 (Aho T e outros, "Expression of human Pim family genes is selectively up-regulated by 5 cytokines promoting T helper type 1, but not T helper type 2, cell differentiation," Immunology 116: 82-88 (2005)). Além disso, a expressão de Pim(s) é inibida em ambos os tipos celulares pelo TGF-pimunossupressivo (Aho e outros 2005). Estes resultados sugerem que as Pim quinases estão envolvidas no processo de diferenciação precoce de células T Auxiliares, que coor10 denam as respostas imunológicas em doenças autoimunes, reação alérgica e rejeição de transplante de tecido.

Além da PIM-Quinase, diversas outras quinases foram mostradas estarem diretamente envolvidas em câncer, tais como Flt3, KDR e PKCe. Por exemplo, diversos tipos de mutações de ativação em Flt3 são 15 encontrados em 20 a 30% dos pacientes com Leucemia Mieloide Aguda (AML). Estas mutações de ativação são acreditadas serem o evento de transformação mais relevante nestes pacientes e atualmente diversos inibidores de Flt3 estão sendo testados para o tratamento nestes pacientes em experiências clínicas (para uma revisão recente, fice Tichenbrock L e outros, Έ20 merging Flt3 kinase inhibitors in the treatment of leukaemia," Expert Opin Emerg Drugs 11:153-165 (2006)). KDR é um dos receptores para VEGF que desempenha um papel crítico em angiogênese de tumor e ele é o alvo para o fármaco bevacizumab clinicamente validado (para uma recente revisão, vide Ranieri G e outros, "Vascular endothelial growth factor (VEGF) as a tar25 get of bevacizumab in cancer: from the biology to the clinic," Curr Med Chem 13: 1845-1857 (2006)). Finalmente, a superexpressão em células NIH3T3 de PKCs foi mostrada transformar a célula in vitro e promover a formação de tumor in vivo (Perletti e outros, Oncogene 12: 847 (1996); Mischak e outros, J Biol Chem 268: 6090 (1993)). Além disso, a superexpressão de PKCs na 30 linhagem celular LNCaP resulta em sua transformação em um crescimento de tumor independente do androgênio em camundongos nus (Wu e outros, Cancer Research 62: 2423 (2002)). Além disso, a superexpressão de PKCe em epitélio de camundongo transgênico acelera o desenvolvimento de carcinomas de célula escamosa altamente maligna e rapidamente metastatizante (Jansen e outros, Cancer Research 61: 808 (2001)). Finalmente, clinicamente se foi observado que a expressão de PKCe elevada em tumores humanos 5 está associada com a fraca sobrevivência livre de doença e geral (Pan e outro, Cancer Research 65: 8366 (2005)). Desse modo, os compostos descritos aqui podem ser úteis no tratamento de câncer inibindo estes alvos de fármacos de câncer bem-validados.

Existe uma necessidade contínua de compostos que inibam a 10 proliferação de capilares, inibam o crescimento de tumores, tratem câncer, modulem a interrupção do ciclo celular, e/ou inibam moléculas tais como Pim1, Pim2, Pim3, Flt3, KDR e ΡΚΟε, e formulações farmacêuticas e medicamentos que contenham tais compostos. Existe também uma necessidade de métodos de administração de tais compostos, formulações farmacêuticas, 15 e medicamentos a pacientes ou indivíduos em necessidade dos mesmos. SUMÁRIO

Este sumário é fornecido para introduzir uma seleção de conceitos em uma forma simplificada que são também descritos abaixo na Descrição Detalhada. Este sumário não destina-se a identificar aspectos-chave da matéria objeto reivindicada, nem destina-se a ser usado como um auxílio na determinação do escopo da matéria objeto reivindicada.

Novos compostos, seus tautômeros e estereoisômeros, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou ésteres tendo porções de realce da solubilidade ou profármacos dos mesmos são fornecidos da fórmula (I):

em que,

X1l X2, X3 e X4 são independentemente selecionados de CR2 e N; contanto que não mais do que dois de X1, X2, X3 e X4 possam ser N; Y é amino, substituído ou não-substituído alcóxi, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila;

Ζι, Z2 e Z3 são independentemente selecionados de CR2 e N; contanto que não mais do que um de Z1, Z2 e Z3 possam ser N;

Ri é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo,

alquila, cicloalquila, -CN, -NO2, e -NHR3;

cada R2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, hidroxila, nitro, ciano, SO3H e alquila substituída ou não-substituída, alquenila, alquinila, alcóxi, amino, aminocarbonila, aminotio10 carbonila, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarbonilóxi, aminossulfonila, aminossulfonilóxi, aminossulfonilamino, amidino, carboxila, carboxil éster, (carboxil éster)amino, (carboxil éster)óxi, sulfonila, sulfonilóxi, tioacila, tiol, alquiltio, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquila parcialmente saturada, arilóxi, heteroarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquiló15 xi, acila, acilamino e acilóxi;

R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -CO-R4 e alquila substituída ou não-substituída, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila; e

R4 é selecionado do grupo que consiste em alquila, alquila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, amino, amino substituído, e alquilamino.

Em outras modalidades, novos compostos são fornecidos da

fórmula (II);

em que,

Y é amino substituído ou não-substituído, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila;

Z3 é selecionado de CR2 e N;

Ri é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo: 10

15

20

alquila, cicloalquila, -CN1-NO2, e -NHR3;

cada R2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, hidroxila, nitro, ciano, SO3H e alquila substituída ou não-substituída, alquenila, alquinila, alcóxi, amino, aminocarbonila, aminotiocarbonila, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarbonilóxi, aminossulfonila, aminossulfonilóxi, aminossulfonilamino, amidino, carboxila, carboxil éster, (carboxil éster)amino, (carboxil éster)óxi, sulfonila, sulfonilóxi, tioacila, tiol, alquiltio, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquila parcialmente saturada, arilóxi, heteroarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, acila, acilamino e acilóxi;

R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -CO-R4 e alquila substituída ou não-substituída, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila; e

R4 é selecionado do grupo que consiste em alquila, alquila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, amino, amino substituído, e alquilamino.

Em outras modalidades, novos compostos são fornecidos da

fórmula (III):

25

em que,

Z3 é selecionado de CR2 e N;

R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, alquila, cicloalquila, -CN, -NO2, e -NHR3;

cada R2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, hidroxila, nitro, ciano, SO3H e alquila substituída ou não-substituída, alquenila, alquinila, alcóxi, amino, aminocarbonila, aminotiocarbonila, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarbonilóxi, aminossulfonila, aminossulfonilóxi, aminossulfonilamino, amidino, carboxila, carboxil éster, (carboxil éster)amino, (carboxil éster)óxi, sulfonila, sulfonilóxi, tioacila, tiol, alquiltio, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquila parcialmente saturada, arilóxi, heteroarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, acila, acilamino e acilóxi;

R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -CO-R4 e alquila substituída ou não-substituída, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila; e

R4 é selecionado do grupo que consiste em alquila, alquila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, amino, amino substituído, e alquilamino.

São também descritos compostos da seguinte fórmula (IV):

te em hidrogênio, halo, hidroxila, nitro, ciano, SO3H e alquila substituída ou não-substituída, alquenila, alquinila, alcóxi, amino, aminocarbonila, aminotiocarbonila, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarbonilóxi, aminossulfonila, aminossulfonilóxi, aminossulfonilamino, amidino, carboxila, 20 carboxil éster, (carboxil éster)amino, (carboxil éster)óxi, sulfonila, sulfonilóxi, tioacila, tiol, alquiltio, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquila parcialmente saturada, arilóxi, heteroarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, acila, acilamino e acilóxi;

alquila substituída ou não-substituída, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila; e

15

em que,

Ri é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, alquila, cicloalquila, -CN, -NO2, e -NHR3;

cada R2 é independentemente selecionado do grupo que consis

R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -CO-R4 e

R4 é selecionado do grupo que consiste em alquila, alquila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, amino, amino substituído, e alquilamino.

Em outras modalidades, novos compostos são fornecidos de fórmulas (I)-(IV), em que Y é piperazinila ou piperidinila substituída ou nãosubstituída. Em outras modalidades, novos compostos são fornecidos de 5 fórmulas (l)-(IV), em que Ri é hidrogênio. Em outras modalidades, novos compostos são fornecidos de fórmulas (l)-(IV), em que R2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, hidroxila, amino, nitro, ciano, SO3H e alquila substituída ou não-substituída, aminoalquiIa e fenila.

Em outros aspectos, a presente invenção fornece métodos para

tratar distúrbios relacionados com PIM em um indivíduo humano ou animal em necessidade de tal tratamento compreendendo administrar ao referido indivíduo uma quantidade de um composto de fórmula (I), (II), (III) ou (IV) eficaz para atividade de PIM no indivíduo.

Em outros aspectos, a presente invenção fornece métodos para

tratar distúrbios relacionados com PIM em um indivíduo humano ou animal em necessidade de tal tratamento compreendendo administrar ao referido indivíduo uma quantidade de um composto de fórmula (I), (II), (NI) ou (IV) eficaz para reduzir ou prevenir crescimento de tumor no indivíduo.

Todavia, em outros aspectos, , a presente invenção fornece mé

todos para tratar distúrbios relacionados com PIM em um indivíduo humano ou animal em necessidade de tal tratamento compreendendo administrar ao referido indivíduo uma quantidade de um composto de fórmula (I), (II), (III) ou (IV) eficaz para reduzir ou prevenir crescimento de tumor no indivíduo em 25 combinação com pelo menos um agente adicional para o tratamento de câncer.

Todavia, em outros aspectos, a presente invenção fornece composições terapêuticas compreendendo pelo menos um composto de fórmula (I), (II), (III) ou (IV) em combinação com um ou mais agentes adicionais para o tratamento de câncer, como são comumente empregados em terapia de câncer.

Os compostos da invenção são úteis no tratamento de cânceres, incluindo malignidades hematopoiéticas, carcinomas (por exemplo, dos pulmões, fígado, pâncreas, ovários, tireoide, bexiga ou cólon), melanoma, distúrbios mieloides (por exemplo, leucemia mieloide, mieloma múltiplo e eritroleucemia), adenomas (por exemplo, adenoma de cólon viloso), sarcomas 5 (por exemplo, osteossarcoma), doenças autoimunes, reações alérgicas e em síndromes de rejeição de transplante de órgão.

Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a métodos de inibir pelo menos uma serina/treonina quinase na via de sinalização de Jak/Stat em um indivíduo, ou tratar uma condição biológica mediada por 10 uma serina/treonina quinase na via de sinalização de Jak/Stat em um indivíduo, compreendendo administrar uma composição terapêutica compreendendo pelo menos um composto de fórmula (I), (II), (III) ou (IV) eficaz para inibir a via de sinalização de Jak/Stat no indivíduo. As composições terapêuticas são úteis para tratar pacientes com uma necessidade de tais inibidores 15 (por exemplo, aqueles que estão sofrendo de câncer mediado por sinalização de Jak/Stat anormal).

Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a métodos de inibir pelo menos um receptor serina/treonina quinase selecionado do grupo que consiste em Pim1, Pim2 Pim3, Flt3, KDR e PKCe em um indivíduo, ou 20 tratar uma condição biológica mediada por pelo menos um de Pim1, Pim2 Pim3, Flt3, KDR e PKCc compreendendo administrar uma composição terapêutica compreendendo pelo menos um composto de fórmula (I), (II), (III) ou (IV) eficaz para inibir o receptor de quinase no indivíduo. Os compostos terapêuticos são úteis para tratar pacientes com uma necessidade de tais ini25 bidores (por exemplo, aqueles que estão sofrendo de câncer mediado por sinalização de receptor de serina/treonina quinase anormal).

A invenção também fornece composições, métodos de uso, e métodos de fabricação como descrito na descrição detalhada da invenção. DESCRICÃO DETALHADA De acordo com um aspecto da presente invenção, compostos,

seus tautómeros e estereoisômeros, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou ésteres tendo porções de realce da solubilidade ou profármacos dos mesmos são fornecidos da fórmula (I):

Y H

em que,

X1, X2, X3 e X4 são independentemente selecionados de CR2 e N; contanto que não mais do que dois de X1, X2, X3 e X4 podem ser N;

Y é amino, substituído ou não-substituído alcóxi, cicloalquila,

heterocicloalquila, arila ou heteroarila;

Z-ι, Z2 e Z3 são independentemente selecionados de CR2 e N; contanto que não mais do que um de Zi, Z2 e Z3 possa ser N;

Ri é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, alquila, cicloalquila, -CN1-NO2, e -NHR3;

cada R2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, hidroxila, nitro, ciano, SO3H e alquila substituída ou não-substituída, alquenila, alquinila, alcóxi, amino, aminocarbonila, aminotiocarbonila, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarbonilóxi, 15 aminossulfonila, aminossulfonilóxi, aminossulfonilamino, amidino, carboxila, carboxil éster, (carboxil éster)amino, (carboxil éster)óxi, sulfonila, sulfonilóxi, tioacila, tiol, alquiltio, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquila parcialmente saturada, arilóxi, heteroarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, acila, acilamino e acilóxi;

R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -CO-R4 e

alquila substituída ou não-substituída, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila; e

R4 é selecionado do grupo que consiste em alquila, alquila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, amino, amino substituído, e alquilamino.

Em outras modalidades, novos compostos são fornecidos da

fórmula (II): em que,

Y é amino substituído ou não-substituído, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila;

Z3 é selecionado de CR2 e N;

Ri é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo,

alquila, cicloalquila, -CN, -NO2, e -NHR3;

cada R2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, hidroxila, nitro, ciano, SO3H e alquila substituída ou não-substituída, alquenila, alquinila, alcóxi, amino, aminocarbonila, aminotio10 carbonila, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarbonilóxi, aminossulfonila, aminossulfonilóxi, aminossulfonilamino, amidino, carboxila, carboxil êster, (carboxil éster)amino, (carboxil éster)óxi, sulfonila, sulfonilóxi, tioacila, tiol, alquiltio, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquila parcialmente saturada, arilóxi, heteroarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquiló15 xi, acila, acilamino e acilóxi;

R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -CO-R4 e alquila substituída ou não-substituída, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila; e

R4 é selecionado do grupo que consiste em alquila, alquila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, amino, amino substituído, e alquilamino.

Em outras modalidades, novos compostos são fornecidos da

fórmula (III):

(III)

em que, Z3 é selecionado de CR2 e N;

Ri é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, alquila, cicloalquila, -CN1-NO2, e -NHR3;

cada R2 é independentemente selecionado do grupo que consis5 te em hidrogênio, halo, hidroxila, nitro, ciano, SO3H e alquila substituída ou não-substituída, alquenila, alquinila, alcóxi, amino, aminocarbonila, aminotiocarbonila, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarbonilóxi, aminossulfonila, aminossulfonilóxi, aminossulfonilamino, amidino, carboxila, carboxil éster, (carboxil éster)amino, (carboxil éster)óxi, sulfonila, sulfonilóxi, 10 tioacila, tiol, alquiltio, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquila parcialmente saturada, arilóxi, heteroarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, acila, acilamino e acilóxi;

R3 ê selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -CO-R4 e alquila substituída ou não-substituída, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila; e

R4 é selecionado do grupo que consiste em alquila, alquila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, amino, amino substituído, e alquilamino.

São também descritos compostos da seguinte fórmula (IV):

em que,

Ri é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo,

alquila, cicloalquila, -CN, -NO2, e -NHR3;

cada R2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, hidroxila, nitro, ciano, SO3H e alquila substituída ou não-substituída, alquenila, alquinila, alcóxi, amino, aminocarbonila, aminotio25 carbonila, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarbonilóxi, aminossulfonila, aminossulfonilóxi, aminossulfonilamino, amidino, carboxila, carboxil éster, (carboxil éster)amino, (carboxil éster)óxi, sulfonila, sulfonilóxi, tioacila, tiol, alquiltio, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquila parcialmente saturada, arilóxi, heteroarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, acila, acilamino e acilóxi;

R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -CO-R4 e 5 alquila substituída ou não-substituída, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila; e

R4 é selecionado do grupo que consiste em alquila, alquila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, amino, amino substituído, e alquilamino.

Em outras modalidades, novos compostos são fornecidos de fórmulas (I)-(IV)1 em que Y é piperazinila ou piperidinila substituída ou nãosubstituída. Em algumas modalidades, novos compostos são fornecidos de fórmulas (I)-(IV)1 em que Χ-ι, X3, e X4 são -CH2- e X2 é -NH-. Em algumas modalidades, novos compostos são fornecidos de fórmulas (I)-(IV)1 em que X5 é -CH2-. Em algumas modalidades, novos compostos são fornecidos de fórmulas (I)-(IV)1 em que Χε é -CH(NH2)-. Em outras modalidades, novos compostos são fornecidos de fórmulas (I)-(IV)1 em que Ri é hidrogênio. Em outras modalidades, novos compostos são fornecidos de fórmulas (I)-(IV)1 em que R2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, hidroxila, amino, nitro, ciano, SO3H e alquila substituída ou não-substituída, aminoalquila e fenila.

Em outros aspectos, a presente invenção fornece métodos para tratar distúrbios relacionados com PIM em um indivíduo humano ou animal em necessidade de tal tratamento compreendendo administrar ao referido indivíduo uma quantidade de um composto de fórmula (I), (II)1 (NI) ou (IV) eficaz para PIM atividade no indivíduo.

Em outros aspectos, a presente invenção fornece métodos para tratar distúrbios relacionados com PIM em um indivíduo humano ou animal em necessidade de tal tratamento compreendendo administrar ao referido indivíduo uma quantidade de um composto de fórmula (I), (II)1 (III) ou (IV) eficaz para reduzir ou prevenir crescimento de tumor no indivíduo.

Todavia1 em outros aspectos, a presente invenção fornece métodos para tratar distúrbios relacionados com PIM em um indivíduo humano ou animal em necessidade de tal tratamento compreendendo administrar ao referido indivíduo uma quantidade de um composto de fórmula (I), (II), (III) ou (IV) eficaz para reduzir ou prevenir crescimento de tumor no indivíduo em combinação com pelo menos um agente adicional para o tratamento de cân5 cer. Diversos agentes anticâncer adequados a serem usados como terapêuticos de combinação são contemplados para uso nos métodos da presente invenção. De fato, a presente invenção contempla, porém não está limitada à administração de numerosos agentes anticâncer tais como: agentes que induzem apoptose; polinucleotídeos (por exemplo, ribozimas); polipeptídeos 10 (por exemplo, enzimas); fármacos; miméticos biológicos; alcalóides; agentes de alquilação; antibióticos antitumor; antimetabolitos; hormônios; compostos de platina; anticorpos monoclonais conjugados com fármacos anticâncer, toxinas, e/ou radionuclídeos; modificadores de resposta biológica (por exemplo, interferons [por exemplo, IFN-a, etc.] e interleucinas [por exemplo, 15 IL-2, etc.], etc.); agentes de imunoterapia adotiva; fatores de crescimento hematopoiético; agentes que induzem diferenciação de célula de tumor (por exemplo, ácido totalmente trans-retinoico, etc.); reagentes de terapia de gene; reagentes de terapia antissenso e nucleotídeos; vacinas de tumor; inibidores de angiogênese, e similares. Numerosos outros exemplos de compos20 tos quimioterápicos e terapias anticâncer adequados para coadministração com os compostos descritos de fórmula (I), (II), (III) ou (IV) são conhecidos por aqueles versados na técnica.

Em modalidades preferidas, agentes anticâncer a serem usados em combinação com compostos da presente invenção compreendem agen25 tes que induzem ou estimulam apoptose. Agentes que induzem apoptose incluem, porém não estão limitados a, radiação (por exemplo, W); inibidores de quinase (por exemplo, Inibidor de quinase de Receptor de Fator de Crescimento Epidérmico [EGFR], inibidor de quinase de Receptor de Fator de Crescimento Vascular [VGFR], inibidor de quinase de Receptor de Fator de 30 Crescimento de Fibroblasto [FGFR], inibidor de quinase de Receptor de Fator de Crescimento derivado por Plaqueta [PGFR] I, e inibidores de Bcr-Abl quinase tais como STI-571, Gleevec, e Glivec]); moléculas antissenso; anticorpos [por exemplo, Herceptina e Rituxan]; antiestrogênios [por exemplo, raloxifeno e támoxifeno]; antiandrogênios [por exemplo, flutamida, bicalutamida, finasterida, aminoglutetamida, cetoconazol, e corticosteroides]; inibidores de ciclo-oxigenase 2 (COX-2) [por exemplo, Celecoxib, meloxicam, NS5 398, e fármacos antiinfiamatórios não-esteroidais (NSAIDs)]; e fármacos quimioterápicos de câncer [por exemplo, irinotecano (Camptosar), CPT-11, fludarabina (Fludara), dacarbazina (DTIC), dexametasona, mitoxantrona, Milotarg, VP-16, cisplatina, 5-FU, Doxrubicina, Taxotero ou taxol]; moléculas de sinalização celular; ceramidas e citocinas; e estaurosporina, e similares.

Todavia, em outros aspectos, a presente invenção fornece com

posições terapêuticas compreendendo pelo menos um composto de fórmula (I), (II), (III) ou (IV) em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável, e opcionalmente com um ou mais agentes adicionais para o tratamento de câncer, como são comumente empregados em terapia de câncer.

Os compostos da invenção são úteis no tratamento de cânceres,

incluindo malignidades hematopoiéticas, carcinomas (por exemplo, dos pulmões, fígado, pâncreas, ovários, tireoide, bexiga ou cólon), melanoma, distúrbios mieloides (por exemplo, leucemia mieloide, mieloma múltiplo e eritroleucemia), adenomas (por exemplo, adenoma de cólon viloso), sarcomas 20 (por exemplo, osteossarcoma), doenças autoimunes, reações alérgicas e em síndromes de rejeição de transplante de órgão.

Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a métodos de inibir pelo menos uma serina/treonina quinase na via de sinalização de Jak/Stat em um indivíduo, ou tratar uma condição biológica mediada por 25 uma serina/treonina quinase na via de sinalização de Jak/Stat em um indivíduo, compreendendo administrar uma composição terapêutica compreendendo pelo menos um composto de fórmula (I), (II), (III) ou (IV) eficaz para inibir a via de sinalização de Jak/Stat no indivíduo. As composições terapêuticas são úteis para tratar pacientes com uma necessidade de tais inibidores 30 (por exemplo, aqueles que estão sofrendo de câncer mediado por sinalização de Jak/Stat anormal).

Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a métodos de inibir pelo menos um receptor serina/treonina quinase selecionado do grupo que consiste em Piml1 Pim2 Pim3, Flt3, KDR e PKCe em um indivíduo, ou tratar uma condição biológica mediada por pelo menos um de Pim1, Pim2 Pim3, Flt3, KDR e PKCs compreendendo administrar uma composição tera

5 pêutica compreendendo pelo menos um composto de fórmula (I), (II), (III) ou (IV) eficaz para inibir o receptor de quinase no indivíduo. Os compostos terapêuticos são úteis para tratar pacientes com uma necessidade de tais inibidores (por exemplo, aqueles que estão sofrendo de câncer mediado por sinalização de receptor de serina/treonina quinase anormal).

Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a métodos de

inibir a atividade de pelo menos uma quinase selecionada do grupo que consiste em Pim1, Pim2 Pim3, Flt3, KDR e PKCs em um indivíduo, ou tratar uma condição biológica mediada por pelo menos um de Pim1, Pim2 Pim3, Flt3, KDR e PKCs em um indivíduo humano ou animal em necessidade de 15 tal tratamento, compreendendo administrar ao indivíduo pelo menos um composto de fórmula (I), (II), (III) ou (IV) em uma quantidade eficaz para inibir a quinase no indivíduo. Os compostos terapêuticos são úteis para tratar pacientes com uma necessidade de tais inibidores (por exemplo, aqueles que estão sofrendo de câncer mediado por sinalização de receptor de seri20 na/treonina quinase anormal).

Em outros aspectos, a presente invenção fornece métodos de fabricação de compostos de fórmula (I), (II), (III) ou (IV) como descrito aqui.

A invenção também fornece composições, métodos de uso, e métodos de fabricação como descrito na descrição detalhada da invenção.

"Inibidor de PIM" é usado aqui para referir-se a um composto

que exibe uma IC50 com respeito à atividade de PIM quinase de não mais do que cerca de 100 μΜ e mais tipicamente não mais do que cerca de 50 μΜ, como medido nos ensaios de depleção de PIM descritos aqui abaixo.

A frase "alquila" refere-se a grupos alquila que não contêm heteroátomos. Desse modo a frase inclui grupos alquila de cadeia linear tais como metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila, undecila, dodecila e similares. A frase também inclui isômeros de cadeia ramificada de grupos alquila de cadeia linear, incluindo, porém não limitados aos seguintes que são fornecidos por meio de exemplo: -CH(CHa)2, CH(CH3)(CH2CH3), -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH2CH3)3, -CH2CH(CH3)2, CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH(CH2CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2C(CH2CH3)3, 5 CH(CH3)-CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)2,

Ch2CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH2CH3)2, -CH2CH2C(CH3)3, CH2CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2> CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3), e outros. A frase também inclui grupos alquila cíclicos tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo10 hexila, ciclo-heptila, e ciclooctila e tais anéis substituídos com grupos alquila de cadeia linear e ramificada como definido acima. Desse modo a frase grupos alquila inclui grupos alquila primários, grupos alquila secundários, e grupos alquila terciários. Grupos alquila preferidos incluem grupos alquila de cadeia linear e ramificada e grupos alquila cíclicos tendo 1 a 12 átomos de 15 carbono.

Como aqui usado "alquila inferior" inclui grupos alquila de cadeia linear ou ramificada tanto substituídos quanto não-substituídos tendo de 1 a

6 átomos de carbono. Grupos alquila inferior representativos incluem, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, íerc-butila, neopentila, tri20 fluorometila, pentafluoroetila e similares. Grupos alquila inferior podem ser substituídos, tais como com grupos halo, hidróxi, amino, nitro e/ou ciano, e similares. Representativos de alquila inferior halo-substituída e hidróxisubstituída incluem clorometila, triclorometila, cloroetila, hidroxietila, e similares. Outras porções alquila inferior substituídas adequadas incluem, por e25 xemplo, aralquila, aminoalquila, aminoaralquila, carbonilaminoalquila, alquilcarbonilaminoalquila, arilcarbonilaminoalquila, aralquilcarbonilaminoalquila, aminoalcoxialquila e arilaminoalquila.

"Alcóxi inferior" como aqui usado refere-se a RO- em que R é alquila inferior. Exemplos representativos de grupos alcóxi inferior incluem metóxi, etóxi, f-butóxi, trifluorometóxi e similares.

Como aqui usado, o termo "halogênio" ou "halo" refere-se a grupos cloro, bromo, flúor e iodo. "Haloalquila" refere-se a um radical alquila substituído com um ou mais átomos de halogênio. O termo "haloalquila inferior" refere-se a um radical alquila inferior com um ou mais átomos de halogênio. O termo "haloalcóxi" refere-se a um radical alcóxi substituído com um ou mais átomos de halogênio. O termo "haloalcóxi inferior" refere-se a um radical alcóxi inferior substituído com um ou mais átomos de halogênio.

"Amino" refere-se aqui ao grupo -NH2. O termo "alquilamino" refere-se aqui ao grupo -NRR' onde ReR' são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio ou uma alquila inferior. O termo "arilamino" referese aqui ao grupo -NRR' onde R é arila e R1 é hidrogênio, uma alquila inferior, 10 ou uma arila. O termo "aralquilamino" refere-se aqui ao grupo -NRR' onde R é uma aralquila inferior e R' é hidrogênio, uma alquila inferior, uma arila, ou uma aralquila inferior.

O termo "alcoxialquila" refere-se ao grupo -alqrO-alq2 onde ate^ é alquila ou alquenila, e alq2 é alquila ou alquenila. O termo "alcoxialquila 15 inferior" refere-se a uma alcoxialquila onde alqi é alquila inferior ou alquenila inferior, e alq2 é alquila inferior ou alquenila inferior. O termo "ariloxialquila" refere-se ao grupo -alquil-O-arila. O termo "aralcoxialquila" refere-se ao grupo -alquilenil-O-aralquila, onde aralquila é uma aralquila inferior.

O termo "aminocarbonila" refere-se aqui ao grupo -C(O)-NH2. 20 "Aminocarbonila substituída" refere-se aqui ao grupo -C(O)-NRR' onde R é alquila inferior e R' é hidrogênio ou uma alquila inferior. Em algumas modalidades, R e R', juntamente com o átomo de N ligado a eles podem ser empregados junto para formar um grupo "heterocicloalquilcarbonila". O termo "arilaminocarbonila" refere-se aqui ao grupo -C(O)-NRR' onde R é uma arila 25 e R' é hidrogênio, alquila inferior ou arila. "aralquilaminocarbonila" refere-se aqui ao grupo -C(O)-NRR' onde R é aralquila inferior e R' é hidrogênio, alquila inferior, arila, ou aralquila inferior.

"Aminossulfonila" refere-se aqui ao grupo -S(O)2-NH2. "Aminossulfonila substituída" refere-se aqui ao grupo -S(O)2-NRR' onde R é alquila inferior e R' é hidrogênio ou uma alquila inferior. O termo "aralquilaminossulfonilarila" refere-se aqui ao grupo -aril-S(0)2-NH-aralquila, onde a aralquila é aralquila inferior. "Carbonila" refere-se ao grupo divalente -C(O)-. "Carbóxi" referese a -C(=0)-0H. "Alcoxicarbonila" refere-se a éster -C(=0)-0R em que R é alquila. "Alcoxicarbonila inferior" refere-se a éster -C(=0)-0R em que R é alquila inferior. "Cicloalquiloxicarbonila" refere-se a -C(=0)-0R em que R é 5 cicloalquila. "Ariloxicarbonila" refere-se a -C(=0)-0R em que R é arila. "Heterocicliloxicarbonila" refere-se a -C(=0)-0R em que R é heterociclila.

O termo "aralcoxicarbonila" refere-se aqui ao grupo -C(O)-Oaralquila, onde a aralquila é aralquila inferior.

O termo "sulfonila" refere-se aqui ao grupo -SO2-. O termo "sulfanila" refere-se aqui ao grupo -S-. "alquilsulfonila inferior" refere-se a uma sulfonila substituída da estrutura -SO2R- em que R é alquila inferior, "alquilsulfanila inferior" refere-se a uma sulfanila substituída da estrutura -SR- em que R é alquila inferior. Grupos alquilsulfonila e aquilsulfanila empregados em compostos da presente invenção são tipicamente alquilsulfonila inferior ou grupos alquilsulfanila inferior tendo de 1 a 6 átomos de carbono em sua estrutura principal. Desse modo, grupos típicos alquilsulfonila e alquilsulfanila inferior empregados em compostos da presente invenção incluem, por exemplo, metilsulfonila e metilsulfanila (isto é, onde R é metila), etilsulfonila e etilsulfanila (isto é, onde R é etila), propilsulfonila e propilsulfanila (isto é, onde R é propila), e similares. O termo "arilsulfonila" refere-se aqui ao grupo S02-arila. O termo "aralquilsulfonila" refere-se aqui ao grupo -S02-aralquila, em que a aralquila é aralquila inferior. O termo "sulfonamido" refere-se aqui a -SO2NH2.

Como aqui usado, o termo "carbonilamino" refere-se ao grupo 25 divalente -NH-C(O)- em que 0 átomo de hidrogênio do nitrogênio de amida do grupo carbonilamino pode ser substituído por um grupo alquila inferior, arila, ou aralquila inferior. Tais grupos incluem porções tais como ésteres de carbamato (-NH-C(O)-O-R) e amidas -NH-C(O)-R, onde R é uma alquila inferior de cadeia linear ou ramificada, cicloalquila, ou arila ou aralquila inferior. 30 "Cicloalquila" refere-se a um substituinte heterocíclico ou carbo

cíclico mono- ou policíclico. Substituintes cicloalquila típicos têm de 3 a 8 átomos de cadeia principal (isto é, anel) em que cada átomo de cadeia principal é ou carbono ou um heteroátomo. O termo "heterocicloalquila" referese aqui a substituintes cicloalquila que têm de 1 a 5, e mais tipicamente de 1 a 4 heteroátomos na estrutura de anel. Heteroátomos adequados empregados em compostos da presente invenção são nitrogênio, oxigênio, e enxofre.

5 Porções heterocicloalquila representativas incluem, por exemplo, morfolino, piperazinila, piperidinila e similares. Grupos carbocicloalquila são grupos cicloalquila em que todos os átomos de anel são carbono. Quando usado com relação a substituintes cicloalquila, o termo "policíclico" refere-se aqui às estruturas cíclicas de alquila fundidas ou não-fundidas.

O termo "heterociclo substituído" ou "grupo heterocíclico" ou he

terociclo como aqui usado refere-se a qualquer anel de 3 ou 4 membros contendo um heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio, e enxofre ou um anel de 5 ou 6 membros contendo de um a três heteroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; em que o anel de 15 5 membros tem 0 a 2 ligações duplas e o anel de 6 membros tem 0 a 3 ligações duplas; em que o átomo de nitrogênio e enxofre pode ser opcionalmente oxidado; em que os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente quarternizados; e incluindo qualquer grupo bicíclico em que qualquer dos anéis heterocíclicos acima é fundido a um anel de benzeno ou 20 outro anel heterocíclico de 5 ou 6 membros independentemente definido acima. O termo "heterociclo" desse modo inclui anéis em que o nitrogênio é o heteroátomo, bem como anéis parcialmente e totalmente saturados. Heterociclos preferidos incluem, por exemplo: diazapinila, pirrila, pirrolinila, pirrolidinila, pirazolila, pirazolinila, pirazolidinila, imidazoíla, imidazolinila, imidazolidi25 nila, piridila, piperidinila, pirazinila, piperazinila, N-metil piperazinila, azetidinila, N-metilazetidinila, pirimidinila, piridazinila, oxazolila, oxazolidinila, isoxazolila, isoazolidinila, morfolinila, tiazolila, tiazolidinila, isotiazolila, isotiazolidinila, indolila, quinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzoxazolila, furila, tienila, triazolila e benzotienila.

Porções heterocíclicas podem ser não-substituídas ou monos

substituídas ou dissubstituídas com vários substituintes independentemente selecionados de hidróxi, halo, oxo (C=O)1 alquilimino (RN=, em que R é um grupo alquila inferior ou alcóxi inferior), amino, alquilamino, dialquilamino, acilaminoalquila, alcóxi, tioalcóxi, polialcóxi, alquila inferior, cicloalquila ou haloalquila.

Os grupos heterocíclicos podem ser ligados a várias posições como será evidente para aqueles versados nas técnicas de química orgânica e medicinal em conjunto com a descrição inclusa.

Y> ΓΊ ΎΛ η "Λ

L L

I Ivv^NH

\

OH

X) 'X Ύ

onde R é H ou um substituinte heterocíclico, como aqui descrito.

Heterocíclicos representativos incluem, por exemplo, imidazolila, piridila, piperazinila, azetidinila, tiazolila, furanila, triazolila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, ftalazinila, indolila, naftipiridinila, indazolila, e quinolizinila.

"Arila" refere-se a grupos aromáticos monocíclicos e policíclicos opcionalmente substituídos tendo de 3 a 14 átomos de carbono ou heteroátomos de cadeia principal, e inclui tanto grupos arila carbocíclicos quanto 15 grupos arila heterocíclicos. Grupos arila carbocíclicos são grupos arila em que todos os átomos de anel no anel aromático são carbono. O termo "heteroarila" refere-se aqui a grupos arila tendo de 1 a 4 heteroátomos como átomos de anel em um anel aromático com o restante dos átomos de anel sendo átomos de carbono. Quando usado com relação a substituintes arila, o 20 termo "arila policíclica" refere-se aqui às estruturas cíclicas fundidas e não fundidas em que pelo menos uma estrutura cíclica é aromática, tal como, por exemplo, benzodioxozolo (que tem uma estrutura heterocíclica fundida a um grupo fenila, isto é,

, naftila, e similares. Exemplos de porções arila

empregados como substituintes em compostos da presente invenção incluem fenila, piridila, pirimidinila, tiazolila, indolila, imidazolila, oxadiazolila, tetrazolila, pirazinila, triazolila, tiofenila, furanila, quinolinila, purinila, naftila, benzotiazolila, benzopiridila, e benzimidazolila, e similares.

po arila. Tipicamente, grupos aralquila empregados em compostos da presente invenção têm de 1 a 6 átomos de carbono incorporados na porção alquila do grupo aralquila. Grupos aralquila adequados empregados em compostos da presente invenção incluem, por exemplo, benzila, picolila, e similares.

Ies mostrados abaixo. Estes grupos heteroarila podem ser também substituídos e podem ser ligados em várias posições, como será evidente para aqueles versados nas técnicas de química orgânica e medicinal em conjunção com a descrição inclusa.

piridila, piperazinila, azetidinila, tiazolila, triazolila, benzimidazolila, benzotiazolila, e benzoxazolila.

'Aralquila" refere-se a um grupo alquila substituído com um gru

Grupos heteroarila representativos incluem, por exemplo, aque

\

\ s.

Heteroarilas representativas incluem, por exemplo, imidazolila, "Opcionalmente substituído" ou "substituído" refere-se à substituição de um ou mais átomos de hidrogênio com um radical monovalente ou divalente. Grupos de substituição adequados incluem, por exemplo, hidróxi, nitro, amino, imino, ciano, halo, tio, sulfonila, tioamido, amidino, imidino, oxo, 5 oxamidino, metoxamidino, imidino, guanidino, sulfonamido, carboxila, formila, alquila inferior, haloalquila inferior, alquilamino inferior, haloalquilamino inferior, alcóxi inferior, haloalcóxi inferior, alcoxialquila inferior, alquilcarbonila, aminocarbonila, arilcarbonila, aralquilcarbonila, heteroarilcarbonila, heteroaralquilcarbonila, alquiltio, aminoalquila, cianoalquila, arila e similares.

O grupo de substituição pode por si próprio ser substituído. O

grupo substituído sobre o grupo de substituição pode ser carboxila, halo; nitro, amino, ciano, hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior, aminocarbonila, SR, tioamido, -SO3H, -SO2R ou cicloalquila, onde R é tipicamente hidrogênio, hidroxila ou alquila inferior.

Quando o substituinte substituído inclui um grupo de cadeia line

ar, a substituição pode ocorrer ou dentro da cadeia (por exemplo, 2- hidroxipropila, 2-aminobutila, e similares) ou na terminação da cadeia (por exemplo, 2-hidroxietila, 3-cianopropila, e similares). Os substituintes substituídos podem ser de cadeia linear, disposições ramificadas ou cíclicas de carbono ou heteroátomos covaIentemente ligados.

É entendido que as definições acima não se destinam a incluir padrões de substituição não permissíveis (por exemplo, metila substituída com cinco grupos flúor ou um átomo de halogênio substituído com outro átomo de halogênio). Tais padrões de substituição não permissíveis são bemconhecidos pelo técnico versado.

Será também evidente para aqueles versados na técnica que os compostos da invenção, incluindo os compostos de fórmula (I), (II), (III) ou (IV) ou seus estereoisômeros, bem como os sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, metabolitos e profármacos de quaisquer deles, podem ser ob30 jeto de tautomerização e podem, portanto, existir em várias formas tautoméricas em que um próton de um átomo de deslocamentos de molécula para outro átomo e as ligações químicas entre os átomos das moléculas são consequentemente redispostos. Vide, por exemplo, March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, Quarta Edição, John WiIey & Sons, páginas 69-74 (1992). Como aqui usado, o termo "tautômero" refere-se aos compostos produzidos pelo deslocamento de próton, e deve 5 ser entendido que todas as formas tautoméricas, a medida em que elas possam existir, são incluídas na invenção.

Os compostos da invenção, incluindo os compostos de fórmula

(I), (II), (III) ou (IV) ou seus tautômeros, bem como os sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, metabolitos e profármacos de quaisquer deles, podem 10 compreender átomos de carbono assimetricamente substituídos. Tais átomos de carbono assimetricamente substituídos podem resultar nos compostos da invenção existentes em enantiômeros, diastereômeros, e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, tais como em formas (R)- ou (S)-. Como um resultado, todos 15 os tais isômeros possíveis, estereoisômeros individuais em suas formas oticamente puras, misturas dos mesmos, misturas racêmicas (ou "racematos"), misturas de diastereômeros, bem como diastereômeros individuais dos compostos da invenção são incluídos na presente invenção. Os termos configuração "S" e "R", como aqui usados, são como definido pelo IUPAC 1974 20 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appi Chem. 45:13-30 (1976). Os termos α e β são empregados para posições de anel de compostos cíclicos. O lado-α do plano de referência é aquele lado sobre o qual o substituinte preferido situa-se na posição de menor número. Aqueles substituintes que situam-se sobre o lado oposto ao plano 25 de referência são designados descritor β. Deve ser observado que este uso difere daquele para estereofontes cíclicas, em que "a" significa "abaixo do plano" e denota configuração absoluta. Os termos configuração α e β, como aqui usados, são como definidos pelo Chemical Abstracts Index GuideAppendix IV (1987) parágrafo 203.

Como aqui usado, o termo "sais farmaceuticamente aceitáveis"

refere-se aos sais de ácido não-tóxico ou de metal alcalino-terroso dos compostos de fórmula (I), (II), (III) ou (IV). Estes sais podem ser preparados in situ durante o isolamento final e purificação dos compostos de fórmula (I),

(II), (III) ou (IV), ou separadamente reagindo as funções de base ou ácido com um ácido ou base orgânico ou inorgânico adequado, respectivamente. Sais representativos incluem porém não estão limitados aos seguintes: ace5 tato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, etanossulfonato, gluco-heptanoato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, 2-hidroxietanossulfonato, lactato, maleato, metanossulfonato, nicotinato, 10 2-naftalenossulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3- fenilproionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, p-toluenossulfonato e undecanoato. Além disso, os grupos contendo nitrogênio básico podem ser quaternizados com tais agentes como haletos de alquila inferior, tais como cloretos, brometos, e iodetos de metila, etila, 15 propila, e butila; sulfatos de dialquila como sulfatos de dimetila, dietila, dibutila, e diamila, haletos de cadeia longa tais como cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, miristila, haletos de aralquila como brometos de benzila e fenetila, e outros. Produtos dispersíveis ou solúveis em água ou óleo são desse modo obtidos.

Exemplos de ácidos que podem ser empregados para formar

sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem tais ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico e tais ácidos orgânicos como ácido oxálico, ácido maleico, ácido metanossulfônico, ácido succínico e ácido cítrico. Sais de adição básicos podem ser prepara25 dos in situ durante o isolamento e purificação final dos compostos de fórmula (I), ou separadamente reagindo porções de ácido carboxílico com uma base adequada tal como o hidróxido, carbonato ou bicarbonato de um cátion de metal farmaceuticamente aceitável ou com amônia, ou uma amina primária, secundária ou terciária orgânica. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, 30 porém não estão limitados a, cátions com base nos metais de álcali e alcalino-terrosos, tais como sais de sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, alumínio e similares, bem como amônio não-tóxico, amônio quaternário, e cátions de amina, incluindo, porém não limitados a amônio, tetrametilamônio, tetraetilamônio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina, e similares. Outras aminas orgânicas representativas úteis para a formação de sais de adição de base incluem dietilamina, etilenodiamina, etanolamina, 5 dietanolamina, piperazina e similares.

Como aqui usado, o termo "éster farmaceuticamente aceitável" refere-se a ésteres, que hidrolisam in vivo e incluem aqueles que rompem-se facilmente no corpo humano para deixar o composto origem ou um sal do mesmo. Grupos de éster adequados incluem, por exemplo, aqueles deriva10 dos de ácidos carboxílicos alifáticos farmaceuticamente aceitáveis, particularmente ácidos alcanoicos, alcenoicos, cicloalcanoicos e alcanodioicos, em que cada porção alquila ou alquenila vantajosamente não tem mais do que 6 átomos de carbono. Exemplos de ésteres particulares incluem formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos e etilsuccinatos.

O termo "profármacos farmaceuticamente aceitáveis" como aqui

usado refere-se àqueles profármacos dos compostos da presente invenção que incluem-se no escopo do diagnóstico médico competente, adequado para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais menores, sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica, e similares, comensu20 rado com uma relação risco/benefício razoável, e eficaz para seu uso pretendido, bem como as formas híbridas, onde possível, dos compostos da invenção. O termo "profármaco" refere-se a compostos que são rapidamente transformados in vivo para produzir o composto origem da fórmula acima, por exemplo por hidrólise em sangue. Uma descrição completa é fornecida 25 em T. Higuchi e V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 do A.C.S. Symposium Series, e em Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers em Drug Design, American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987, ambos os quais são incorporados aqui por referência.

Será evidente para aqueles versados na técnica que os compostos da invenção, incluindo os compostos de fórmula (I), (II), (III) ou (IV) ou seus tautômeros, profármacos e estereoisômeros, bem como o sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres e profármacos de qualquer deles, podem ser processados in v/Vo por meio do metabolismo em um corpo ou célula humana ou animal para produzir metabolitos. O termo "metabolito" como aqui usado refere-se à fórmula de qualquer derivado produzido em um indivíduo após a administração de um composto origem. Os derivados podem 5 ser produzidos do composto origem por várias transformações bioquímicas no indivíduo tais como, por exemplo, oxidação, redução, hidrólise, ou conjugação e incluem, por exemplo, óxidos e derivados desmetilados. Os metabolitos de um composto da invenção podem ser identificados usando técnicas de rotina conhecidas na área. Vide, por exemplo, Bertolini, G. e outros, J. 10 Med. Chem. 40'.2011-2016 (1997); Shan, D. e outros, J. Pharm. Sei. 86(7):765-767; Bagshawe K., Drug Dev. Res. 34:220-230 (1995); Bodor, N., Advances in Drug Res. 73:224-331 (1984); Bundgaard, H., Design of Profármacos (Elsevier Press 1985); e Larsen, I. K., Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Deveiopment (Krogsgaard-Larsen, e outros, 15 eds., Harwood Academic Publishers, 1991). Deve ser entendido que compostos químicos individuais que são metabolitos dos compostos de fórmula (I), (II), (III) ou (IV) ou seus tautômeros, profármacos e estereoisômeros, bem como os sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres e profármacos de quaisquer deles, são incluídos na invenção.

O termo "câncer" refere-se a doenças de câncer que podem ser

beneficamente tratadas pela inibição de Pim quinase, incluindo, por exemplo, cânceres sólidos, tais como carcinomas (por exemplo, dos pulmões, pâncreas, tireoide, ovário, bexiga, mama, próstata, ou cólon), melanomas, distúrbios mieloides (por exemplo, leucemia mieloide, mieloma múltiplo e 25 eritroleucemia), adenomas (por exemplo, adenoma de cólon viloso) e sarcomas (por exemplo, osteossarcoma).

Em outros aspectos, a presente invenção refere-se ao processo para preparação dos compostos de fórmula (I), (II) f(lll) ou IV, e aos intermediários sintéticos úteis em tais processos, como descrito em detalhes abaixo. Métodos Sintéticos

Os compostos da invenção podem ser obtidos por meio de procedimentos conhecidos pelo versado na técnica. Por exemplo, como mostrado no Esquema 1, 4-cloro, 3-nitro piridina podem ser reagidos com um nucleófilo produzindo após redução de nitro uma 3-amino piridina I 4- substituída. Alternativamente, N-óxido de 3-bromo 4-nitro piridina pode ser reagido com um nucleófilo, produzindo após redução de nitro e N-óxido uma 5 4- amino piridina Il 3-substituída. As amino piridinas I e Il substituídas podem ser aciladas com ácidos carboxílicos com o auxílio de agentes de acoplamento, ou com haletos de ácido ou anidridos de ácido produzindo piridinas Ill e IV 3,4 dissubstituídas. Compostos da invenção contendo fenilas 3,4 dissubstituídas podem ser obtidos usando química análoga àquela de Esquema 10 1 quando 3 halo 4 nitro benzenos são os materiais de partida.

Esquema 1.

Nu ί H

1, NuH calor J 3. RCOjH.

2. Hi. PdK agente de acoplamento Y

m

8r hàj

I 1. NuH, calor I 3. RCOrM. JL

* aO0nte âcoplamerAo^^J^

^ ÍV

Il

Alternativamente piridinas 3,4-dissubstituídas, como representado no Esquema 2, podem ser obtidas reagindo halo nitro piridinas com ácidos borônicos sob condições Suzuki, seguido por nitro ou redução de nitro e 15 N-óxido produzindo piridinas V e Vll substituídas por amino. Acilação de amina subsequente produz piridinas Vl e Vlll 3,4-dissubstituídas. Compostos da invenção contendo fenilas 3,4-dissubstituídas podem ser obtidos usando química análoga àquela de Esquema 2 quando 3-halo, 4-nitro benzenos são os materiais de partida.

Esquema 2.

NO,

1 .RBOiH ,

ou RB(C)R-), X 3. «C<V*.

Condições Suzuki

2. H2. WC ''.Si'" y ™ Vl

1 m 3. WOtH,

aSenle * acoptamenlo Jj IJ

IRBOiH R ___? H

I NO, ou RWORfe JL kh, 3 HfXVH

rTV ’ Condições Suzuki ^ed.^. f ^ γ

O n^ ? H- PdC ^vm

Vli

De uma maneira alternativa, piridinas 3,4-dissubstituídas podem ser obtidas como representado no Esquema 3. Formação do bis-ânion de N10

15

20

Boc-3-aminopiridina ou N-pivaloil-3-aminopiridina e reação com um eletrófilo produz amino piridina IX 4-substituída, 3-N-protegida. Remoção acídica do grupo de proteção de Boc ou Piv e subsequente acilação produz a piridina X 3,4-substituída. Compostos da invenção contendo fenilas 3,4-dissubstituídas podem ser obtidas usando química análoga àquela de Esquema 3, quando anilinas adequadamente protegidas são os materiais de partida.

Esquema 3.

E

(TYnh"*

N R=Soc ou Rv

1 IDA, T

CJ

2. H*

'N" 3. RCOjHl

(X Agentes de acoplamento

Compostos da invenção contendo 4-aminoacil pirimidonas 5- substituídas como Xll e Xlll podem ser obtidos como representado no Esquema 4. Substituição nucleofílica ou acoplamento do tipo Suzuki de 5- bromocitosina seguido por N-acilação produz as 4-aminoacil pirimidonas 5- substituídas.

Esquema 4.

Br

ΜγΝΗ

Nu

, NuH calor

Br

IfV

Y

rV

Nn-NH

T

o

Ar/Hei

NHi

2. RCO2H1

agente de acoplamento

rvy

N^JNH 0 O

Xtt

Ar/Het

Suzuki ou Stille

NH, rCO2H.

NSVi" 2 agente de acoplamento

KU

¥

o

. Y

N^^NH O

Y

O

Xill

Quando a porção amida de piridinas substituídas, benzenos ou pirimidonas contém um grupo halo-heteroarila, as piridinas substituídas, benzenos ou pirimidonas podem ser modificadas como representado no Esquema 5. Grupos ligados a carbono diretos (R') podem ser ligados ao grupo heteroarila usando Suzuki, Neghishi, Grignard ou outras metodologias organometálicas. Alternativamente nucleófilos de nitrogênio, oxigênio, enxofre e carbono podem ser ligados ao grupo heteroarila utilizando metodologiaspadrão incluindo condições SnAr ou Buchwald/Hartwig. Esquema 5.

Os compostos da invenção são úteis in vitro ou in v/Vo na inibição do crescimento de células de câncer. Os compostos usados sozinhos ou em composições juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável 5 ou excipiente. Veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem, por exemplo, agentes de processamento e modificadores e realçadores de liberação de fármaco, tais como, por exemplo, fosfato de cálcio, estearato de magnésio, talco, monossacarídeos, dissacarídeos, amido, gelatina, celulose, metil celulose, carboximetil celulose sódica, dextrose, hidroxipropil-β10 ciclodextrina, polivinilpirrolidinona, ceras de baixa fusão, resinas de permuta de íon, e similares, bem como combinações de quaisquer dois ou mais dos mesmos. Outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados são descritos em "Remington's Pharmaceutical Sciences," Maek Pub. Co., Nova Jersei (1991), incorporados aqui por referência.

Quantidades eficazes dos compostos da invenção geralmente

incluem qualquer quantidade suficiente para detectavelmente inibir a atividade de Pim por qualquer dos ensaios descritos aqui, por outros ensaios de atividade de Pim quinase conhecidos por aqueles tendo experiência ordinária na técnica ou por detecção de uma inibição ou alívio de sintomas de câncer.

A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com os materiais veículos para produzir uma forma de dosagem única variará dependendo do hospedeiro tratado e do modo particular de administração.

5 Será entendido, entretanto, que o nível de dose específico para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico empregado, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, via de administração, taxa de excreção, combinação de fármaco, e a severidade da doença particular que 10 está passando por terapia. A quantidade terapeuticamente eficaz para uma determinada situação pode ser facilmente determinada por experimentação de rotina e inclui-se na experiência e diagnóstico do clínico usual.

Para os propósitos da presente invenção, uma dose terapeuticamente eficaz será geralmente uma dose diária total administrada a um 15 hospedeiro em doses unitárias ou divididas podem ser em quantidades, por exemplo, de 0,001 a 1000 mg/kg de peso corporal diariamente e mais preferido de 1,0 a 30 mg/kg de peso corporal diariamente. As composições de unidade de dosagem podem conter tais quantidades de submúltiplos das mesmas para compor a dose diária.

Os compostos da presente invenção podem ser administrados

oralmente, parenteralmente, sublingualmente, por aerosolização ou spray de inalação, retalmente, ou topicamente em formulações de unidade de dosagem contendo veículos, adjuvantes, e veículos farmaceuticamente aceitáveis não-tóxicos convencionais, como desejado. A administração tópica pode 25 também envolver o uso de administração transdérmica tal como emplastros transdérmicos ou dispositivos de ionoforese. O termo parenteral como aqui usado inclui injeções subcutâneas, injeção intravenosa, intramuscular, intraesternal, ou técnicas de infusão.

Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas injetáveis podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida usando agentes de dispersão ou umectação adequados e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não-tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-propanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão a água, solução de Ringer, e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito qualquer óleo fixo suave pode ser empregado incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos tais como ácido oleico encontram uso na preparação de injetáveis.

Supositórios para administração retal do fármaco podem ser preparados misturando-se o fármaco com um excipiente não-irritante adequado tal como manteiga de cacau e polietileno glicois, que são sólidos em temperaturas ordinárias, porém líquidos na temperatura retal e, portanto, derreterá no reto e liberará o fármaco.

Formas de dosagem sólida para administração oral podem incluir cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólida, o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte tal como sucarose, Iactose ou amido. Tais formas de dosagem podem também compreender, como é prática normal, substâncias adicionais, exceto diluentes inertes, por exemplo, agentes lubrificantes tal como estearato de magnésio. No caso de cápsulas, comprimidos, e pílulas, as formas de dosagem podem também compreender agentes de tamponamento. Comprimidos e pílulas podem adicionalmente ser preparados com revestimentos entéricos.

Formas de dosagem líquidas para administração oral podem incluir emulsões, soluções, suspensões, xaropes, e elixires farmaceuticamente aceitáveis contendo diluentes inertes comumente usados na técnica, tal como água. Tais composições podem também compreender adjuvantes, tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, ciclodextrinas, e agentes adoçantes, flavorizantes e de perfumação.

Os compostos da presente invenção podem também ser administrados na forma de lipossomas. Como é conhecido na técnica, Iipossomas são geralmente derivados de fosfolipídeos ou outras substâncias de lipídeo. Os Iipossomas são formados por cristais líquidos hidratados mono- ou multiIamelares que são dispersos em um meio aquoso. Qualquer lipídeo fisiologicamente aceitável e metabolizável não-tóxico capaz de formar Iipossomas 5 pode ser usado. As presentes composições em forma de Iipossoma podem conter, além de um composto da presente invenção, estabilizantes, conservantes, excipientes, e similares. Os lipídeos preferidos são os fosfolipídeos e fosfatidil colinas (lecitinas), tanto naturais quanto sintéticos. Métodos para formar Iipossomas são conhecidos na técnica. Vide, por exemplo, Prescott, 10 Ed., Methods ins Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, Nova Iorque, N.W., p. 33 e seq. (1976).

Enquanto os compostos da invenção podem ser administrados como o agente farmacêutico ativo sozinho, eles podem também ser usados em combinação com um ou mais outros agentes usados no tratamento de 15 câncer. Os compostos da presente invenção são também úteis em combinação com agentes terapêuticos conhecidos e agentes anticâncer, e combinações dos compostos no momento descritos com outros agentes anticâncer ou quimioterápicos incluem-se no escopo da invenção. Exemplos de tais agentes podem ser encontrados em Cartcer Principies and Practice of Onco20 Iogy, V. T. Devita e S. Hellman (editores), 6a edição (15 de fevereiro de 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Uma pessoa versada na técnica seria capaz de discernir que combinações de agentes seriam úteis com base nas características particulares dos fármacos e o câncer envolvido. Tais agentes anticâncer incluem, porém não estão limitados aos seguin25 tes: moduladores de receptor de estrogênio, moduladores de receptor de androgênio, moduladores de receptor retinoide, agentes citotóxicos/citostáticos, agentes antiproliferativos, inibidores de prenil-proteína transferase, inibidores de HMG-CoA redutase e outros inibidores de angiogênese, inibidores de sinalização de proliferação e sobrevivência celular, agentes 30 indutores de apoptose e agentes que interferem com pontos de checagem do ciclo celular. Os compostos da invenção são também úteis quando coadministrados com terapia de radiação. Portanto, em uma modalidade da invenção, os compostos da invenção são também usados em combinação com agentes anticâncer conhecidos incluindo, por exemplo, moduladores de receptor de estrogênio, moduladores de receptor de androgênio, moduladores de receptor retinoide, 5 agentes citotóxicos, agentes antiproliferativos, inibidores de prenil-proteína transferase, inibidores de HMG-CoA redutase, inibidores de HIV protease, inibidores de transcriptase reversa, e outros inibidores de angiogênese.

Moduladores de receptor de estrogênio são compostos que interferem com ou inibem a ligação de estrogênio ao receptor, independente 10 do mecanismo. Exemplos de moduladores de receptor de estrogênio incluem, porém não estão limitados a, tamoxifeno, raloxifeno, idoxifeno, LY353381, LY117081, toremifeno, fulvestrant, 4-[7-(2,2-dimetil-1-oxopropóxi4-metil-2-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-2H-1-benzopiran-3-il]-fenil-2,2- dimetilpropanoato, 4,4’-di-hidroxibenzofenona-2,4-dinitrofenil-hidrazona, e 15 SH646.

Moduladores de receptor de androgênio são compostos que interferem com ou inibem a ligação de androgênios a um receptor de androgênio. Exemplos representativos de moduladores de receptor de androgênio incluem finasterida e outros inibidores de 5a-redutase, nilutamida, flutamida, 20 bicalutamida, liarozol, e acetato de abiraterona. Moduladores de receptor retinoide são compostos que interferem ou inibem a ligação de retinoides a um receptor retinoide. Exemplos de moduladores de receptor retinoide incluem bexaroteno, tretinoína, ácido 13-cis-retinoico, ácido 9-cis-retinoico, adifluorometilornitina, LX23-7553, trans-N-(4'-hidroxifenil)retinamida, e N4- 25 carboxifenil retinamida.

Agentes citotóxicos e/ou citostáticos são compostos que causam a morte celular ou inibem a proliferação celular primariamente interferindo diretamente com o funcionamento da célula ou inibem ou interferem com a mitose celular, incluindo agentes de alquilação, fatores de necrose de tumor, 30 intercaladores, compostos ativáveis por hipoxia, inibidores de microtúbulo/agentes estabilizantes de microtúbulo, inibidores de cinesinas mitóticas, inibidores de quinases envolvidas em progressão mitótica, antimetabolitos; modificadores de resposta biológica; agentes terapêuticos hormonais/antihormonais, fatores de crescimento hematopoiéticos, agentes terapêuticos direcionados por anticorpo monoclonal, inibidores de topoisomerase, inibidores de proteassoma e inibidores de ubiquitina ligase. Exemplos de agentes 5 citotóxicos incluem, porém não estão limitados a, sertenef, caquectina, ifosfamida, tasonermina, lonidamina, carboplatina, altretamina, prednimustina, dibromodulcitol, ranimustina, fotemustina, nedaplatina, oxaliplatina, temozolomida, heptaplatina, estramustina, tosilato de improsulfan, trofosfamida, nimustina, cloreto de dibrospídio, pumitepa, lobaplatina, satraplatina, profiro10 micina, cisplatina, irofulven, dexifosfamida, cis-aminadicloro(2-metilpiridina)platina, benzilguanina, glufosfamida, GPX100, (trans, trans, trans)bis-mu-(hexano-1,6-diamina)-mu-[diamina-platina(ll)]bis[diamina(cloro)platina (II)JtetracIoreto, diarizidinilespermina, trióxido arsênico, 1 -(11 dodecilamino-10-hidroxiundecil)-3,7-dimetilxantina, zorrubicina, idarrubicina, 15 daunorrubicina, bisantreno, mitoxantrona, pirarubicina, pinafida, valrubicina, anrubicina, antineoplaston, 3'-deamino-3'-morfolino-13-deoxo-10-hidroxicarminomicina, anamicina, galarrubicina, elinafida, MEN10755, e 4-dimetóxi-3- deamino-3-aziridinil-4-metilsulfonil-daunorrubicina (vide WO 00/50032). Um exemplo representativo de um composto ativável por hipoxia é tirapazamina. 20 Os inibidores de proteassoma incluem, porém não estão limitados a, Iactacistina e bortezomib. Exemplos de inibidores de microtúbulo/agentes estabiIizantes de microtúbulo incluem paclitaxel, sulfato de vindesina, 3',4'didesidro-4'-deóxi-8'-norvincaleucoblastina, docetaxol, rizoxina, dolastatina, isetionato de mivobulina, auristatina, cemadotina, RPR109881, BMS184476, 25 vinflunina, criptoficina, 2,3,4,5,6-pentaflúor-N-(3-flúor-4-metoxifenil)benzenossulfonamida, anidrovinblastina, N,N-dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-Lprolil-L-prolina-t-butilamida, TDX258, o epotilonas (vide, por exemplo, as Patentes US n°s 6.284.781 e 6.288.237) e BMS188797. Exemplos representativos de inibidores de topoisomerase incluem topotecano, hicaptamina, irino30 tecano, rubitecano, 6-etoxipropionil-3',4'-0-exo-benzilideno-cartreusina, 9- metóxi-N,N-dimetil-5-nitropirazolo[3,4,5-kl]acridina-2-(6H)propanamina, 1- amino-9-etil-5-flúor-2,3-di-hidro-9-hidróxi-4-metil-1H,12H-benzo[de]pirano[3,,4':b,7]-indolizino[1,2b]quinolina-10,13(9H,15H)diona, Iurtotecano, 7-[2-(N-isopropilamino)etil]-(20S)camptotecina, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, fosfato de etoposida, teniposida, sobuzoxano, 2’dimetilamino-2'-deóxi-etoposida, GL331, N-[2-(dimetilamino)etil]-9-hidróxi5 5,6-dimetil-6H-pirido[4,3-b]carbazol-1-carboxamida, asulacrina, (5a, 5aB, 8aa, 9b)-9-[2-[N-[2-(dimetilamino)-etil]-N-metílamino]etil]-5-[4-hidroóxi-3,5- dimetoxifenil]-5,5a,6,8,8a,9-hexa-hidrofuro-(3',4’:6,7)nafto(2,3-d)-1,3-dioxol6-ona, 2,3-(metileno-dióxi)-5-metil-7-hidróxi-8-metoxibenzo[c]-fenantridínio, 6,9-bis [(2-amino-etil)amino]-benzo-[g]isoquinolina-5,10-diona, 5-(3- 10 aminopropilamino)-7,10-diidróxi-2-(2-hidroxietil-amino-metil)-6H

pirazolo[4,5,1'-de]acridin-6-ona, N-[1-[2(dietil-amino)-etilamino]-7-metóxi-9- oxo-9H-tioxanten-4-ilmetil]formamida, N-(2-(dimetilamino)etil)-acridina-4- carboxamida, 6-[[2-(dimetilamino)etil]amino]-3-hidróxi-7H-indeno[2,1-

c]quinolin-7-ona, e dimesna. Exemplos de inibidores de cínesinas mitóticas, tais como a cinesina mitótica humana KSP, são descritos nas Publicações PCT WO 01/30768 e WO 01/98278, WO 03/050.064 (19 de junho de 2003), WO 03/050.122 (19 de junho de 2003), WO 03/049.527 (19 de junho de 2003), WO 03/049.679 (19 de junho de 2003), WO 03/049.678 (19 de junho de 2003) e WO 03/39460 (15 de maio de 2003) e Pedidos PCT de pendência n°s. US03/06403 (depositado em 4 de março de 2003), US03/15861 (depositado em 19 de maio de 19, 2003), US03/15810 (depositado em 19 de maio de 2003), US 03/18482 (depositado em 12 de junho de 2003) e US 03/18694 (depositado em 12 de junho de 2003). Em uma modalidade, inibidores de cinesinas mitóticas incluem, porém não estão limitadas a inibidores de KSP, inibidores de MKLP1, inibidores de CENP-E, inibidores de MCAK, inibidores de KifI4, inibidores de Mphosphl e inibidores de Rab6-KIFL.

Inibidores de quinases envolvidas em progressão mitótica incluem, porém não estão limitados a, inibidores de aurora quinase, inibidores de quinases tipo polo (PLK) (por exemplo, inibidores de PLK-1), inibidores de 30 bub-1 e inibidores de bub-R1. Agentes antiproliferativos incluem oligonucleotídeos de DNA e RNA antissenso tais como G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231, e INX3001, e antimetabolitos tais como enocitabina, carmofur, tegafur, pentostatina, doxifluridina, trimetrexato, fludarabina, capecitabina, galocitabina, ocfosfato de citarabina, hidrato de sódio de fosteabina, raltitrexed, paltitrexid, emitefur, tiazofurin, decitabine, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabina, 2'-deóxi-2,-metilidenocitidina, 2'-fluorometileno-2'-deoxicitidina, N-[5- 5 (2,3-di-hidro-benzofuril)sulfonil]-N'-(3,4-diclorofenil)ureia, N6-[4-deóxi-4-[N2- [2(E),4(E)-tetradecadienoil]glicilamino]-L-glicero-B-L-manoheptopiranosil]adenina, aplidina, ecteinascidina, troxacitabina, ácido 4-[2- amino-4-oxo-4,6,7,8-tetra-hidro-3H-pirimidino[5,4-b][1,4]tiazin-6-il-(S)-etil]2,5-tienoil-L-glutâmico, aminopterina, 5-fluorouracila, alanosina, éster de áci10 do 11-acetil-8-(carbamoiloximetil)-4-formil-6-metóxi-14-oxa-1,1-

diazatetraciclo(7.4.1,0,0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-il-acético, suainsonina, Iometrexol, dexrazoxana, metioninase, 2,-ciano-2’-deóxi-N4-palmitoil-1-B-Darabino furanosil citosine e tiossemicarbazona de 3-aminopiridina-2- carboxaldeído. Exemplos de agentes terapêuticos direcionados monoclonais 15 incluem aqueles agentes terapêuticos que têm agentes citotóxicos ou radioisótopos ligados a um anticorpo monoclonal específico de célula de câncer ou específico de célula-alvo. Exemplos incluem, por exemplo, Bexxar. Inibidores de HMG-CoA redutase são inibidores de 3-hidróxi-3-metilglutaril-CoA redutase. Compostos que têm atividade inibidora para HMG-CoA redutase 20 podem ser facilmente identificados usando ensaios bem-conhecidos na técnica tais como aqueles descritos ou citados em Patente US n° 4.231.938 e WO 84/02131. Exemplos de inibidores de HMG-CoA redutase que usados incluem, porém não estão limitados a, Iovastatina (MEVACOR®; vide as Patentes US nos 4.231.938, 4.294.926 e 4.319.039), sinvastatina (ZOCOR®; 25 vide as Patentes US nos 4.444.784, 4.820.850 e 4.916.239), pravastatina (PRAVACHOL®.; vide as Patentes US nos 4.346.227, 4.537.859, 4.410.629, 5.030.447 e 5.180.589), fluvastatina (LESCOL®; vide as Patentes US nos 5.354.772, 4.911.165, 4.929.437, 5.189.164, 5.118.853, 5.290.946 e 5.356.896) e atorvastatina (LIPITOR®; vide as Patentes US nos 5.273.995, 30 4.681.893, 5.489.691 e 5.342.952). As fórmulas estruturais destes e adicionais inibidores de HMG-CoA redutase que podem ser usados nos presentes métodos são descritos na página 87 de M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs", Chemistry & lndustry, pp. 85-89 (5 de fevereiro de 1996) e Patentes US nos 4.782.084 e 4.885.314. Em uma modalidade, o inibidor de HMG-CoA redutase é selecionado de Iovastatina e sinvastatina.

Inibidores de prenil-proteína transferase são compostos que ini5 bem qualquer uma ou qualquer combinação das enzimas prenil-proteína transferase, incluindo famesil-proteína transferase (FPTase), geranilgeranilproteína transferase tipo I (GGPTase-l), e geranilgeranil-proteína transferase tipo-ll (GGPTase-ll, também chamada Rab GGPTase). Exemplos de compostos inibidores de prenil-proteína transferase incluem (±)-6-[amino(4- 10 clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil

2(1 H)quinolinona, (-)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1 H-imidazol-5-il)metil]-4- (3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona, (+)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1Himidazol-5-il) metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona, 5(S)-n-butil-1- (2,3-dimetilfenil)-4-[1-(4-cianobenzil)-5-imidazolilmetil-2-piperazinona, (S)-1- 15 (3-clorofenil)-4-[1 -(4-cianobenzil)-5-imidazolilmetil]-5-[2-(etanossulfonil) metil)-2-piperazinona, 5(S)-n-butil-1 -(2-metilfenil)-4-[1 -(4-cianobenzil)-5-imidazolilmetil]-2-piperazinona, 1 -(3-clorofenil)-4-[1 -(4-cianobenzil)-2-metil-5-

imidazolilmetil]-2-piperazinona, 1-(2,2-difeniletil)-3-[N-(1-(4-cianobenzil)-1Himidazol-5-iletil)carbamoil]piperidina, 4-{-[4-hidroximetil-4-(4-cloropiridin-2- ilmetil)-piperidina-1 -ilmetil]-2-metilimidazol-1 -ilmetiljbenzonitrila, 4-{-5-[4- hidroximetil-4-(3-clorobenzil)-piperidina-1-ilmetil]-2-metilimidazol-1- ilmetiljbenzonitrila, 4-{3-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)benzil]-3H-imidazol-4-

ilmetiljbenzonitrila, 4-{3-[4-(5-cloro-2-oxo-2H-[1,2']bipiridin-5'-ilmetil]-3Himidazol-4-ilmetil}benzonitrila, 4-{3-[4-(2-oxo-2H-[1,2']bipiridin-5'-ilmetil]-3H25 imidazol4-ilmetil}benzonitrila, 4-[3-(2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-4-ilmetil)3H-imidazol-4-ilmetil}benzonitrila, 18,19-dihidro-19-oxo-5H, 17H-6,10:12,16- dimeteno-1 H-imidazo[4,3-c][1,11,4]dioxaazaciclo-nonadecina-9-carbonitrila, (±)-19,20-di-hidro-19-oxo-5H-18,21 -etano-12,14-eteno-6,10-meteno-22Hbenzo[d]imidazo[4,3-k][1,6,9,12]oxatriaza-ciclooctadecina-9-carbonitrila,

19,20-di-hidro-19-oxo-5H,17H-18,21-etano-6,10:12,16-dimeteno-22H

imidazo[3,4-h][1,8,11,14]oxatriazacicloeicosina-9-carbonitrila, e (.+-.)-19,20- di-hidro-3-metil-19-oxo-5H-18,21 -etano-12,14-eteno-6,10-meteno-22Hbenzo[d]imidazo[4,3-k][1,6,9,12]oxa-triazaciclooctadecina-9-carbonitrila. Outros exemplos de inibidores de prenil-proteína transferase podem ser encontrados nas seguintes publicações e patentes: WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701, WO 97/23478, WO 97/38665, WO 98/28980, WO 98/29119, 5 WO 95/32987, Patente US n° 5.420.245, Patente US n° 5.523.430, Patente US n° 5.532.359, Patente US n° 5.510.510, Patente US n° 5.589.485, Patente US n° 5.602.098, Publicação de Patente Européia 0 618 221, Publicação de Patente Européia 0 675 112, Publicação de Patente Européia 0 604 181, Publicação de Patente Européia 0 696 593, WO 94/19357, WO 95/08542, 10 WO 95/11917, WO 95/12612, WO 95/12572, WO 95/10514, Patente US n° 5.661.152, WO 95/10515, WO 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO 95/25086, WO 96/05529, WO 96/06138, WO 96/06193, WO 96/16443, WO 96/21701, WO 96/21456, WO 96/22278, WO 96/24611, WO 96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736, Patente US n° 5.571.792, WO 15 96/17861, WO 96/33159, WO 96/34850, WO 96/34851, WO 96/30017, WO 96/30018, WO 96/30362, WO 96/30363, WO 96/31111, WO 96/31477, WO 96/31478, WO 96/31501, WO 97/00252, WO 97/03047, WO 97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO 97/17070, WO 97/23478, WO 97/26246, WO 97/30053, WO 97/44350, WO 98/02436, e Patente US n° 5.532.359. Para 20 um exemplo do papel de um inibidor de prenil-proteína transferase sobre a angiogênese vide European J. of Cancer 35(9): 1394-1401 (1999).

Inibidores de angiogênese referem-se a compostos que inibem a formação de novos vasos sanguíneos, independente do mecanismo. Exemplos de inibidores de angiogênese incluem, porém não estão limitados a, 25 inibidores de tirosina quinase, tais como inibidores dos receptores de tirosina quinase Flt-1 (VEGFR1) e Flk-1/KDR (VEGFR2), inibidores de fatores de crescimento derivados de epidérmicos, derivados de fibroblasto, ou derivados de plaqueta, inibidores de MMP (metaloprotease matriz), bloqueadores de integrina, interferon-alfa, interleucina-12, polissulfato de pentosana, inibi30 dores de ciclo-oxigenase, incluindo antiinflamatórios não-esteroidais (NSAIDs) como aspirina e ibuprofeno bem como inibidores de ciclooxigenase-2 seletiva como celecoxib e rofecoxib (PNAS 89:7384 (1992); JNCI 69:475 (1982); Arch. Ophthalmol. 108:573 (1990); Anat. Rec., (238):68 (1994); FEfiS Letters 372:83 (1995); Clin, Orthop. 313:76 (1995); J. ΜοΙ. Endocrinot. 16:107 (1996); Jpn. J. Pharmacoi 75:105 (1997); Caneer Res. 57:1625 (1997); Ce// 93:705 (1998); Intl. J. Moi Med. 2:715 (1998); J. Bioi 5 Chem. 274:9116 (1999)), antiinflamatórios esteroidais (tais como corticosteroides, mineralocorticoides, dexametasona, prednisona, prednisolona, metilpred, betametasona), carboxiamidotriazol, combretastatina A4, esqualamina, 6-0-cloroacetil-carbonil)-fumagilol, talidomida, angiostatina, troponina-1, antagonistas de angiotensina Il (vide Fernandez e outros, J. Lab. Clin. Med. 10 105:141-145 (1985)), e anticorpos para VEGF (vide, Nature Bioteehnology, 17:963-968 (October 1999); Kim e outros, Nature, 362:841-844 (1993); WO 00/44777; e WO 00/61186). Outros agentes terapêuticos que modulam ou inibem a angiogênese e podem também ser usados em combinação com os compostos da presente invenção incluem agentes que modulam ou inibem 15 os sistemas de coagulação e fibrinólise (vide revisão em Clin. Chem. La. Med. 38:679-692 (2000)). Exemplos de tais agentes que modulam ou inibem as vias de coagulação e fibrinólise incluem, porém não estão limitados a, heparina (vide Thromb. Haemost. 80:10-23 (1998)), inibidores de carboxipeptidase U e heparinas de baixo peso molecular (também conhecidos como 20 inibidores de fibrinólise ativável por trombina ativa [TAFIa]) (vide Thrombosis Res. 101:329-354 (2001)). Inibidores de TAFIa form descritos na Publicação PCT WO 03/013,526 e U.S. Número de Série 60/349,925 (depositada em 18 de janeiro de 2002). A invenção também abrange combinações dos compostos da invenção com NSAIDs que são inibidores de COX-2 seletivos (geral25 mente definidos como aqueles que possuem uma especificidade para inibir COX-2 sobre COX-1 de pelo menos 100 vezes ao medido pela relação de IC50 para COX-2 sobre IC5o para COX-1 avaliada por ensaios de célula ou microssômico). Tais compostos incluem, porém não estão limitados àqueles descritos na Patente US n° 5.474.995, emitida em 12 de dezembro de 1995, 30 Patente US n° 5.861.419, emitida em 19 de janeiro de 1999, Patente US n° 6.001.843, emitida em 14 de dezembro de 1999, Patente US n° 6.020.343, emitida em 01 de fevereiro de 2000, Patente US n° 5.409.944, emitida em 25 de abril de 1995, Patente US n° 5.436.265, emitida em 25 de julho de 1995, Patente US n° 5.536.752, emitida em 16 de julho de 1996, Patente US n° 5.550.142, emitida em 27 de agosto de 1996, Patente US n° 5.604.260, emitida em 18 de fevereiro de 1997, Patente US n° 5.698.584, emitida em 16 de 5 dezembro de 1997, Patente US n° 5.710.140, emitida em 20 de janeiro de 1998, WO 94/15932, publicado em 21 de julho de 1994, Patente US n° 5.344.991, emitida em 6 de julho 1994, Patente US n° 5.134,142, emitida em 28 de julho de 1992, Patente US n° 5.380.738, emitida em 10 de janeiro de 1995, Patente US n° 5.393.790, emitida em 20 de fevereiro de 1995, Patente 10 US n° 5.466.823, emitida em 14 de novembro de 1995, Patente US n° 5.633.272, emitida em 27 de maio de 1997, e Patente US n° 5.932.598, emitida em 3 de agosto de 1999, todos os quais são pelo presente incorporados por referência. Inibidores representativos de COX-2 que são úteis nos métodos da presente invenção incluem 3-fenil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)15 furanona; e 5-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(2-metil-5-piridinil)piridina. Compostos que são descritos como inibidores específicos de COX-2 e são, portanto, úteis na presente invenção, e métodos de síntese dos mesmos, podem ser encontrados nas seguintes patentes, pedidos de pendência e publicações, que são aqui incorporados por referência: WO 94/15932, publicado 20 em 21 de julho de 1994, Patente US n° 5.344.991, emitida em 6 de junho de 1994, Patente US n° 5,134,142, emitida em 28 de julho de 1992, Patente US n° 5,380,738, emitida em 10 de janeiro de 1995, Patente US n° 5.393.790, emitida em 20 de fevereiro de 1995, Patente US n° 5.466.823, emitida em 14 de novembro de 1995, Patente US n° 5.633.272, emitida em 27 de maio de 25 1997, Patente US n° 5.932.598, emitida em 3 de agosto de 1999, Patente US n° 5,474,995, emitida em 12 de dezembro de 1995, Patente US n° 5.861.419, emitida em 19 de janeiro de 1999, Patente US n° 6.001.843, emitida em 14 de dezembro de 1999, Patente US n° 6.020.343, emitida em 01 de fevereiro de 2000, Patente US n° 5.409.944, emitida em 25 de abril de 30 1995, Patente US n° 5.436.265, emitida em 25 de julho de 1995, Patente US n° 5.536.752, emitida em 16 de julho de 1996, Patente US n° 5.550.142, emitida em 27 de agosto de 1996, Patente US n° 5.604.260, emitida em 18 de fevereiro de 1997, Patente US n° 5.698.584, emitida em 16 de dezembro de 1997, e Patente US n° 5.710.140, emitida em 20 de janeiro de 1998. Outros exemplos de inibidores de angiogênese incluem, porém não estão limitados a, endostatina, ucraína, ranpimase, IM862, 5-metóxi4-[2-metil-3-(3-metil-2- 5 butenil)oxiranil]-1 -oxaspiro[2,5]oct-6-il(cloroacetil)carbamato, acetildinanalina, 5-amino-1 -[[3,5-dicloro-4-(4-clorobenzoil)fenil]metil]-1 H-1,2,3-triazol-4- carboxamida, CM101, esqualamina, combretastatina, RPI4610, NX31838, fosfato de manopentanose sulfatada, 7,7-(carbonil-bis[imino-N-metil-4,2- pirrolocarbonilimino[N-metil-4,2-pirrol]-carbonilimino]-bis-(1,3-naftaleno dis10 sulfonato), e 3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metileno]-2-indolinona (SU5416).

Agentes que interferem com os pontos de checagem do ciclo celular são compostos que inibem as proteína quinases que transduzem os sinais de ponto de checagem do ciclo celular, desse modo sensibilizando a célula de câncer aos agentes danificadores do DNA. Tais agentes incluem 15 inibidores de ATR, ATM, o Chkl e Chk2 quinases e inibidores de cdk e cdc quinase e são especificamente exemplificados por 7-hidroxistaurosporina, flavopiridol, CYC202 (CycIaceI) e BMS-387032.

Inibidores de via de sinalização de proliferação e sobrevivência celular são agentes farmacêuticos que inibem receptores de superfície celuIar e cascatas de transdução de sinal a jusante daqueles receptores de superfície. Tais agentes incluem inibidores de EGFR (por Exemplo gefitinib e erlotinib), inibidores de ERB-2 (por exemplo trastuzumab), inibidores de IGFR1 inibidores de receptores de citocina, inibidores de MET, inibidores de PI3K (por exemplo LY294002), serina/treonina quinases (incluindo, porém não limitados a inibidores de Akt tal como descrito em WO 02/083064, WO 02/083139, WO 02/083140 e WO 02/083138), inibidores de Raf quinase (por exemplo, BAY-43-9006 ), inibidores de MEK (por exemplo CI-1040 e PD098059) e inibidores de mTOR (por exemplo Wyeth CCI-779). Tais agentes incluem compostos inibidores de molécula pequena e antagonistas de anticorpo.

Agentes indutores de apoptose incluem ativadores de membros da família de receptor de TNF (incluindo os receptores TRAIL). Em certas modalidades atualmente preferidas da invenção, agentes representativos úteis em combinação com os compostos da invenção para o tratamento de câncer incluem, por exemplo, irinotecano, topotecano, gencitabina, 5-fluorouracila, leucovorina, carboplatina, cisplatina, taxanos, 5 tezacitabina, ciclofosfamida, alcalóides vinca, imatinib (Gleevec), antraciclinas, rituximab, trastuzumab, bem como outros agentes quimioterápicos de câncer.

Os compostos acima a serem empregados em combinação com os compostos da invenção serão usados em quantidades terapêuticas como indicado no Physicians' Desk Reference (PDR) 47a Edição (1993), que é incorporado aqui por referência, ou tais quantidades terapeuticamente úteis como seria conhecido por alguém versado na técnica.

Os compostos da invenção e outros agentes anticâncer podem ser administrados na dosagem clínica máxima recomendada ou em doses 15 menores. Níveis de dosagem dos compostos ativos nas composições da invenção podem ser variados a fim de obter uma resposta terapêutica desejada dependendo da via de administração, severidade da doença e a resposta do paciente. A combinação pode ser administrada como composições separadas ou como uma forma de dosagem única contendo ambos os agen20 tes. Quando administrados como uma combinação, os agentes terapêuticos podem ser formulados como composições separadas, que são administradas ao mesmo tempo ou momentos diferentes, ou os agentes terapêuticos podem ser administrados como uma composição simples.

Antiestrogênios, tais como tamoxifeno, inibem o crescimento de 25 câncer de mama por meio de indução da interrupção do ciclo celular, o que requer a ação do inibidor do ciclo celular p27Kip. Recentemente, foi mostrado que a ativação da via Ras-Raf-MAP Quinase altera o estado de fosforilação de p27Kip tal que sua atividade inibitória na interrupção do ciclo celular é atenuada, desse modo contribuindo para a resistência ao antiestrogênio 30 (Donovan e outros, J. Biol. Chem. 276:40888, 2001). Como reportado por Donovan e outros, a inibição de sinalização de MAPK por meio do tratamento com inibidor de MEK alterou o estado de fosforilação de p27 em linhagens de célula de câncer de mama refratárias ao hormônio e fazendo desse modo restaurou a sensibilidade ao hormônio. Consequentemente, em um aspecto, os compostos de fórmulas (I), (II), (III) e (IV) usados no tratamento de cânceres dependentes de hormônio, tais como cânceres de mama e próstata, para 5 reverter a resistência ao hormônio comumente observada nestes cânceres com agentes anticâncer convencionais.

Em cânceres hematológícos, tais como leucemia mielogenosa crônica (CML), translocação cromossômica é responsável pela BCR-AB1 tirosina quinase constitutivamente ativada. Os pacientes afligidos são res10 ponsivos ao Gleevec, um inibidor de tirosina quinase de molécula pequena, como um resultado de inibição de atividade de Ab1 quinase. Entretanto, muitos pacientes com doença em estágio avançado respondem ao Gleevec inicialmente, porém em seguida recaem posteriormente devido às mutações que conferem resistência no domínio de Ab1 quinase. Estudos in vitro de15 monstraram que BCR-AvI emprega a via de Raf quinase para eliciar seus efeitos. Além disso, inibindo mais do que uma quinase na mesma via fornece proteção adicional contra mutações que conferem resistência. Consequentemente, em outros aspectos da invenção, os compostos de fórmulas (I), (II),

(III) e (IV) são usados em combinação com pelo menos um agente adicional, tais como Gleevec, no tratamento de cânceres hematológícos, tal como leucemia mielogenosa crônica (CML), para reverter ou prevenir a resistência a pelo menos um agente adicional.

Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a métodos de inibir pelo menos uma serina/treonina quinase na via de sinalização de 25 Jak/Stat em um indivíduo, ou tratar uma condição biológica mediada por uma serina/treonina quinase na via de sinalização de Jak/Stat em um indivíduo, compreendendo administrar uma composição terapêutica compreendendo pelo menos um composto de fórmula (I), (II), (IN) ou (IV) eficaz para inibir a atividade de pelo menos uma serina/treonina quinase na via de sina30 lização de Jak/Stat no indivíduo.

As composições terapêuticas de acordo com este aspecto da invenção são úteis para tratar pacientes com uma necessidade de tais inibidores (por exemplo, aqueles que estão sofrendo de câncer mediado por sinalização de Jak/Stat anormal). Tipos de câncer mediados por sinalização de Jak/Stat anormal incluem, por exemplo, melanoma, câncer papilar, câncer de tireoide, câncer ovariano, câncer de cólon, câncer pancreático, câncer 5 de pulmão de célula não-pequena (NSCLC), leucemia linfoblástica aguda (ALL), e leucemia mieloide aguda.

Em uma modalidade, a invenção fornece um método de inibir Pim1, Pim2 Pim3, Flt3, KDR ou PKCs em um indivíduo humano ou animal. O método inclui administrar uma quantidade eficaz de um composto, ou um sal 10 farmaceuticamente aceitável do mesmo, de quaisquer das modalidades de compostos de fórmula (I), (II), (III) ou (IV) a um indivíduo em necessidade do mesmo.

A presente invenção será entendida mais facilmente por referência aos seguintes exemplos, que são fornecidos por meio de ilustração e não se destinam a ser Iimitantes da presente invenção.

Cadeias laterais representativas para uso nos compostos dos seguintes exemplos podem geralmente ser preparadas de acordo com os seguintes procedimentos:

EXEMPLOS

Referindo-se aos exemplos que seguem, compostos das moda

lidades preferidas foram sintetizados usando os métodos descritos aqui, ou outros métodos, que são conhecidos na técnica.

Os compostos e/ou intermediários foram caracterizados por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) usando um sistema de 25 cromatografia Waters Millenium com um 2695 Separation Module (Milford, MA). As colunas analíticas foram Phenomenex Luna C18 -5 μ de fase reversa, 4,6 x 50 mm, de Alltech (Deerfield, IL). Uma eluição gradiente foi usada (fluxo de 2,5 mL/min), tipicamente iniciando com 5% de acetonitrila/95% de água e progredindo para 100% de acetonitrila durante um período de 10 mi30 nutos. Todos os solventes continham 0,1% de ácido trifluoroacético (TFA). Os compostos foram detectados por absorção de Iuz ultravioleta (UV) em ou 220 ou 254 nm. Solventes de HPLC foram de Burdick e Jackson (Muskegan, Ml), ou Fisher Scientific (Pittsburgh, PA).

Em alguns casos, pureza foi estimada por cromatografia de camada fina (TLC) usando placas de sílica-gel reforçadas por vidro ou plástico, tais como, por exemplo, folhas flexíveis Baker-Flex Silica Gel 1B2-F. Resul5 tados de TLC foram facilmente detectados visualmente sob Iuz ultravioleta, ou empregando vapor de iodo bem-conhecido e outras várias técnicas de manchamento.

Análise espectrométrica de massa foi realizada em um de três instrumentos de LCMS: um Waters System (Alliance HT HPLC e um espec10 trômetro de massa Micromass ZQ; Coluna: Eclipse XDB-C18, 2.1 x 50 mm; gradiente: 5-95% (ou 35-95%, ou 65-95% ou 95-95%) acetonitrila em água com 0,05% de TFA durante um período de 4 minutos; taxa de fluxo 0,8 mL/min; faixa de peso molecular 200-1500; Voltagem de cone 20 V; temperatura de coluna 40°C), outros Waters System (sistema ACQUITY UPLC e 15 um sistema ZQ 2000; Coluna: ACQUITY UPLC HSS-C18, 1,8um, 2,1 x 50mm; gradiente: 5 a 95% (ou 35-95%, ou 65-95% ou 95-95%) acetonitrila em água com 0,05% de TFA durante um período de 1,3 minuto; taxa de fluxo de 1,2 mL/minuto; faixa de peso molecular de 150 a 850; Voltagem de cone 20 V; temperatura de coluna 50°C) ou um Hewlett Packard System 20 (Série 1100 HPLC; Coluna: Eclipse XDB-C18, 2,1 x 50 mm; gradiente: 5 a 95% acetonitrila em água com 0,05% de TFA durante um período de 4 minutos; taxa de fluxo de 0,8 mL/minuto; faixa de peso molecular de 150 a 850; Voltagem de cone 50 V; temperatura de coluna 30°C). Todas as massas foram reportadas como aquelas dos íons origem protonados.

Análise GCMS foi realizada em um instrumento Hewlett Packard

(Cromatografia de gás série HP6890 com um Detector Seletivo de Massa 5973; volume injetor: 1 μί; temperatura de coluna inicial: 50°C; temperatura de coluna final: 250°C; tempo de declínio: 20 minutos; taxa de fluxo de gás:

1 mL/min; coluna: 5% de fenil metil siloxano, Modelo No. HP 190915-443, dimensões: 30,0 m x 25 m x 0.25 m).

Análise de Ressonância Magnética Nuclear (RMN) foi realizada em alguns dos compostos com um Varian 300 MHz RMN (Paio Alto, CA). A referência espectral foi ou TMS ou o deslocamento químico conhecido do solvente. Algumas amostras do composto foram desenvolvidas em temperaturas elevadas (por exemplo, 75°C) para promover solubilidade de amostra aumentada.

A pureza de alguns dos compostos é estimada por análise ele

mentar (Desert Analytics, Tucson, AZ).

Os pontos de fusão são determinados em um aparelho Laboratory Devices Mel-Temp (Holliston, MA).

Separações preparativas são realizadas usando um sistema de 10 cromatografia Rápida 40 e KP-Sila, 60A (Biotage, Charlottesville, VA), ou por cromatografia de coluna rápida usando material de empacotamento de sílica-gel (230-400 malhas), ou por HPLC usando um Waters 2767 Sample Manager, coluna de fase reversa C-18, 30X50 mm, fluxo 75 mL/min. Solventes típicos empregados para o sistema Rápida 40 Biotage e cromatografia de 15 coluna rápida são diclorometano, metanol, acetato de etila, hexano, acetona, amônia aquosa (ou hidróxido de amônio), e trietil amina. Solventes típicos empregados para a HPLC de fase reversa são concentrações variáveis de acetonitrila e água com 0,1% de ácido trifluoroacético.

Deve ser entendido que os compostos orgânicos de acordo com 20 as modalidades preferidas podem exibir o fenômeno de tautomerismo. Como as estruturas químicas dentro deste relatório descritivo podem apenas representar uma das formas tautoméricas possíveis, deve ser entendido que as modalidades preferidas abrangem qualquer forma tautomérica da estrutura traçada.

Entende-se que a invenção não está limitada às modalidades

mencionadas aqui para ilustração, porém abrange todas as tais formas das mesmas quando incluem-se no escopo da descrição acima.

Nos exemplos abaixo bem como em todo o pedido, as seguintes abreviações têm os seguintes significados. Se não definidos, os termos têm seus significados geralmente adotados. ABREVIAÇÕES

DAST trifluoreto de (dietilamino)enxofre DCM diclorometano DIEA di-isopropiletilamina DMA dimetilacetamida DMAP 4-dimetilaminopiridina DME 1,2-dimetoxietano DMF A/,A/-dimetilformamida DPPF 1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno EDC Cloridrato de dimetilaminopropilazodicarboxilato de etila EtOAc Acetato de etila EtOH Etanol HOAT Hidroxiazabenzotriazol MeCN acetonitrila MeOH Metanol Na2CO3 carbonato de sódio NaHCO3 bicarbonato de sódio NBS /V-bromossuccinimida NMP A/-metil-2-pirrolidona RT ou rt Temperatura ambiente TDMSCI cloreto de terc-butildimetilsílila TEA Trietilamina THF Tetra-hidrofurano Exemplo 1

Síntese de 3-nitro-4-(piperidin-1-il)piridina

Uma solução de 4-cloro-3-nitropiridina (1,0 equiv.) e piperidina (2,0 equiv.) em etanol, em uma concentração de 0,5 M, foi agitada em RT durante 48 horas tempo no qual o etanol foi removido em vácuo. O resíduo foi dividido entre EtOAc (300 mL) e Na2CO3 (sat.) (75 mL), foi lavado novamente com H2O (50 mL), NaCI(sat.) (50 mL), foi secado sobre MgSO4, foi filtrado e os voláteis foram removidos em vácuo produzindo 3-nitro-4- (piperidin-l-il)piridina (95%). LCMS (m/z): 207,7 (MH+); LC Tr = 1,60 minuto. 1H RMN (CDCI3): δ 8,80 (s, 1H), 8,31 (d, J=5,7, 1H), 6,84 (d, J=6,3, 1H), 3,18-3,21 (m, 4H), 1,64-1,78 (m, 6H).

Exemplo 2

Síntese de 1-(3-nitropiridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila

.NHBoc

N

O método de Exemplo 1 foi seguido usando 1 eq. cada de 4- cloro-3-nitropiridina, 3-N-Boc-amino piperidina e di-isopropiletilamina produzindo 1-(3-nitropiridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de íerc-butila, ( 89%). LCMS (m/z): 323,1 (MH+); LC Tr = 2,13 minutos.

Exemplo 3

Síntese de 1-(3-nitropiridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (RVterc-butila

NHBoc

N

O método de Exemplo 1 foi seguido usando 1 eq. cada de 4- cloro-3-nitropiridina, (R)-3-N-Boc-amino piperidina e di-isopropiletilamina produzindo 1-(3-nitropiridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butila , (99 %). LCMS (m/z): 323,1 (MH+); LC Tr = 2,13 minutos.

Exemplo 4

Síntese de 1-(3-nitropiridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butila

oNHBoc s\'

N

O método de Exemplo 1 foi seguido usando 1 eq. cada de 4- cloro-3-nitropiridina, (S)-3-N-Boc-amino piperidina e di-isopropiletilamina produzindo 1-(3-nitropiridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butila, (99 %). LCMS (m/z): 323,1 (MH+); LC Tr = 2,13 minutos.

Exemplo 5

Síntese de (1-(3-nitropiridin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de terc-butila

i^y^NHBoc

N

O método de Exemplo 1 foi seguido usando 1 eq. cada de 4- cloro-3-nitropiridina, piperidin-3-ilmetilcarbamato de terc-butila e diisopropiletilamina produzindo (1-(3-nitropiridin-4-il)piperidin-3-

il)metilcarbamato de terc-butila (99%). LCMS (m/z): 336,9 (MH+); LC Tr = 2,27 minutos. 1H RMN (CDCI3): δ 8,80 (s, 1H), 8,33 (d, J=6,0Hz, 1H), 6,85 (d, J=6,3Hz, 1H), 4,63 (bs, 1H), 3,28-3,46 (m, 2H), 2,89-3,15 (m, 3H), 2,69-2,86 (m, 1H), 1,55-1,99 (m, 5H), 1,45 (s, 9H).

Exemplo 6

Síntese de 1-(3-nitropiridin-4-il)piperazina

H

ò

N

O método de Exemplo 1 foi seguido usando 1 eq. de 4-cloro-3- nitropiridina e 10 eq. de piperazina produzindo íerc-butila 1-(3-nitropiridin-4- il)piperazina (99%). LCMS (m/z): 208,6 (MH+); LC Tr = 0,42 minuto. 1H RMN (CDCI3): δ 8,83(s, 1H), 8,37 (d, J=6,0, 1H), 6,85 (d, J=6,0, 1H), 3,20-3,23 (m, 4H), 3,00-3,03 (m, 4H).

Exemplo 7

Síntese de 1-(2-nitrofenil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila

O método de Exemplo 1 foi seguido usando 1-flúor-2-

nitrobenzeno (1,0 eq), 3-N-Boc-aminopiperidina (1,0 eq), e DIEA (2,0 eq) em EtOH a 50°C durante 48 horas produzindo 1-(2-nitrofenil) piperidin-3- ilcarbamato de terc-butila (85%). LCMS (m/z): 322,2 (MH+); LC Tr = 3,23 minutos.

Exemplo 8

Síntese de 1-(2-nitrofenil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila

NHBoc

'N'

.^NOo

O método de Exemplo 1 foi seguido usando 1-flúor-2- nitrobenzeno (1,0 eq), 4-N-Boc-aminopiperidina (1,2 eq), e TEA (2,0 eq) em EtOH a 55°C durante 48 horas produzindo ferc-butila 1-(2-nitro fenil) piperidin-4-ilcarbamato (100%). LCMS (m/z): 322,2 (MH+); LC Tr = 3,15 minutos.

Exemplo 9

Síntese de 4-(2-nitrofenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila

Boc

Ò

N

NO2

O método de Exemplo 1 foi seguido usando 1-flúor-2- nitrobenzeno (1,0 eq), 1-Boc-piperazina (1,2 eq), e TEA (2,0 eq) em EtOH a 55°C durante 72 horas produzindo 4-(2-nitro fenil) piperazina-1-carboxilato de terc-butila (100%). LCMS (m/z): 308,1 (MH+); LC Tr = 3,25 minutos. Exemplo 10

Síntese de 1-(3-nitropiridin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila

NHBoe

N

tAj-N°2

O método de Exemplo 1 foi seguido usando 2-cloro-3- nitropiridina (1,0 eq), 3-N-Boc-aminopiperidina (1,2 eq), e DIEA (2,0 eq) produzindo 1-(3-nitropiridin-2-il)piperidin-3-il carbamato de terc-butila (95%). LCMS (m/z): 323,2 (MH+); LC Tr = 3,00 minutos.

Exemplo 11 Síntese de N.N-dimetil-1-(3-nitropiridin-4-iltoiperidin-4-amina

N

NO2

N

0 método de Exemplo 1 foi seguido usando 4-dimetilaminopiperidina produzindo N,N-dimetil-1-(3-nitropiridin-4-il)piperidin-4-amina . LCMS (m/z): 251,2 (MH+).

Exemplo 12

Síntese de 8-(3-nitropiridin-4-il>1.4-dioxa-8-azaspirof4.51decano

N

NO2

N

O método de Exemplo 1 foi seguido usando 1,4 dioxa-8- azaspiro[4,5]decano produzindo 8-(3-nitropiridin-4-il)-1,4-dioxa-8- azaspiro[4,5]decano. LCMS (m/z): 266,2 (MH+).

Exemplo 13

Síntese de 4-(3-nitropiridin-4-il)-1.4-diazepano-1-carboxilato de terc-butila

-NBoc

N'

NO2

'N

O método de Exemplo 1 foi seguido usando 1-Bochomopiperazina produzindo 4-(3-nitropiridin-4-il)-1,4-diazepano-1-carboxilato de terc-butila. LCMS (m/z): 293,3 (MH+);

Exemplo 14

Síntese de ^/V*./V?-trimetil-/V2-(3-nitropiridin-4-il)etano-1.2-diamina /

N

O método de Exemplo 1 foi seguido usando 4-cloro-3-

nitropiridina (1,0 eq), A/^/V^A^-trimetil etano-1,2-diamina (2,0 eq), e DIEA (2,0 eq) em EtOH produzindo /V^ZVi,/V2-trimetil-A/2-(3-nitropiridin-4-il)etano1,2-diamina que foi concentrado e empregado no estado em que se encontrava. LCMS (m/z): 225,1 (MH+); LC Tr = 0,574 minuto.

Exemplo 15

Síntese de 1-(3-nitropiridin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butila

O método de Exemplo 1 foi seguido usando 4-cloro-3- nitropiridina (1,0 eq), pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butila (2,0 eq), e DIEA (2,0 eq) em EtOH produzindo 1-(3-nitropiridin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butila (95%) LCMS (m/z): 309,1 (MH+); LC Tr = 1,922 minuto.

Exemplo 16

Síntese de f1-(3-nitropiridin-4-il)pirrolidin-2-inmetilcarbamato dé (RVtercbutila

nitropiridina (1,0 eq), (R)-pirrolidin-2-ilmethanamina (2,0 eq), e DIEA (2,0 eq) em EtOH produzindo [1-(3-nitropiridin-4-il)pirrolidin-2-il]metilcarbamato de (R)-terc-butila (95%) LCMS (m/z): 323,1 (MH+); LC Tr = 1,855 minuto. Exemplo 17

Síntese de 2-cloro-5-nitro-4-(piperidin-1-il)pirimidina

NHBoc

O-, Xnhboc

15

O método de Exemplo 1 foi seguido usando 4-cloro-3- O

NO2

cr N

Método 1 foi seguido usando 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (1,0

AJ

eq), e piperidina (2,0 eq) em EtOH a 0°C à rt,produzindo após lavagem com ácido cítrico a 1M e HCI a 1M (para remover o produto de bis adição), 2- cloro-5-nitro-4-(piperidin-1-il)pirimidina (67%) LCMS (m/z): 242,9 (MH+); LC Tr = 4,09 minutos.

Exemplo 18

Síntese de 1-(3-flúor-2-nitrofenil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila

difluoronitrobenzeno, 4-(N-Boc-amino)piperidina, e TEA em EtOH produzindo 1-(3-flúor-2-nitrofenil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila (93%). LCMS (m/z): 340,1 (MH+); LC Tr = 3,30 minutos.

Exemplo 19

Síntese de 1-(5-flúor-2-nitrofenil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila

nitrobenzeno, 4-(N-Boc-amino) piperidina, e TEA produzindo 1-(5-flúor-2- nitro^fenil^piperidin^-ilcarbamato de terc-butila (93%). LCMS (m/z): 340,1 (MH+); LC Tr = 3,24 minutos.

Exemplo 20

Síntese de 1-(4-flúor-2-nitrofenil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila

NHBoc

Método 1 foi seguido usando 1 eq. cada de 2,6-

NHBoc

Método 1 foi seguido usando 1 eq. cada de 1,3-diflúor-4- NHBoc

F

Método 1 foi seguido usando 2,5-difluoronitrobenzeno (1,0 eq), 4-(N-Boc-amino) piperidina (1,4 eq), e TEA (2,0 eq) a 55°C durante a noite produzindo 1-(4-flúor-2-nitrofenil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila (97%). LCMS (m/z): 340,1 (MH+); LC Tr = 3,28 minutos.

Exemplo 21

Síntese de 1-(4-benzoil-2-nitrofenil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila

^\^NHBoc

N

NO7

Método 1 foi seguido usando 4-cloro-3-nitrobenzofenona (1,0 eq), 3-(N-Boc-amino) piperidina (1,1 eq), e TEA (2,0 eq) em NMP produzindo 1-(4-benzoil-2-nitro fenil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (90%). LCMS (m/z): 426,2 (MH+); LC Tr = 3,49 minutos.

Exemplo 22

Síntese de 1-(4-benzoil-2-nitrofenil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila

NHBoc

Método 1 foi seguido usando 4-cloro-3-nitrobenzofenona (1,0 eq), 4-(N-Boc-amino) piperidina (1,1 eq), e TEA (2,0 eq) em NMP produzindo 1-(4-benzoil-2-nitro fenil) piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila (95%). LCMS (m/z): 426,2 (MH+); LC Tr = 3,46 minutos.

Exemplo 23

Síntese de 4-(4-benzoil-2-nitrofeniQpiperazina-1-carboxilato de terc-butila Método 1 foi seguido usando 4-cloro-3-nitrobenzofenona (1,0 eq), 1-Boc-piperazina (1,1 eq), e TEA (2,0 eq) em NMP produzindo 4-(4- benzoil-2-nitrofenil) piperazina-1-carboxilato de terc-butila (93%). LCMS (m/z): 412,2 (MH+); LC Tr = 3,59 minutos.

Exemplo 24

Síntese de 4-(4-acetil-2-nitrofenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila

Boc

I

N

O'

Método 1 foi seguido usando 4-cloro-3-nitroacetofenona (1,0 eq), 1-Boc-piperazina (1,2 eq), e TEA (2,0 eq) a 55°C durante a noite produzindo 4-(4-acetil-2-nitro fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (99%). LCMS (m/z): 350,1 (MH+); LC Tr = 3,06 minutos.

Exemplo 25

Síntese de 1-(4-acetil-2-nitrofenil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila

NHBoc

Cf

Método 1 foi seguido usando 4-cloro-3-nitroacetofenona (1,0 eq), 4-(N-Boc-amino) piperidina (1,2 eq), e TEA (2,0 eq) a 55°C durante a noite produzindo 1-(4-acetil-2-nitrofenil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila (95%). LCMS (m/z): 364,1 (MH+); LCTr = 2,99 minutos.

Exemplo 26

Síntese de 1-(4-acetil-2-nitrofeniQpiperidin-3-ilcarbamato de terc-butila NHBoc

0'

Método 1 foi seguido usando 4-cloro-3-nitroacetofenona (1,0 eq),

3-(N-Boc-amino) piperidina (1,2 eq), e TEA (2,0 eq) a 55°C durante a noite 1- (4-acetil-2-nitro fenil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butiia (99%). LCMS (m/z): 364,1 (MH+); LC Tr = 3,03 minutos.

Exemplo 27

Síntese de 1-(4-acetil-2-nitrofenil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila

NHBoe

N

Método 1 foi seguido usando 4-cloro-3-nitroanisol (1,0 eq), 3-(NBoc-amino) piperidina (1,2 eq), e TEA (2,0 eq) a 60°C durante 72 horas produzindo 1-(4-metóxi-2-nitrofenil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (50%). LCMS (m/z): 352,1 (MH+); LC Tr = 3,27 minutos.

Exemplo 28

Síntese de 1-(4-metóxi-2-nitrofenil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila

NHBoe

Método 1 foi seguido usando 4-cloro-3-nitroanisol (1,0 eq), 4-(NBoc-amino) piperidina (1,2 eq), e TEA (2,0 eq) a 60°C durante 72 horas produzindo 1-(4-metóxi-2-nitrofenil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila (75%). LCMS (m/z): 352,1 (MH+); LC Tr = 3,22 minutos.

Exemplo 29

Síntese de 4-(4-metóxi-2-nitrofenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila Método 1 foi seguido usando 4-cloro-3-nitroanisol (1,0 eq), 1- Boc-piperazina (1,2 eq), e TEA (2,0 eq) em NMP a 100°C durante 16 horas produzindo 4-(4-metóxi-2-nitro fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (50%). LCMS (m/z): 338,2 (MH+); LC Tr = 3,37 minutos.

Exemplo 30

Síntese de 4-(4-cloro-2-nitrofenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila

Boc

Λ

N

Cl

Método 1 foi seguido usando 1 eq. cada de 4-cloro-1-flúor-2- nitrobenzeno, 1-Boc-piperazina, e TEA produzindo 4-(4-cloro-2- nitrofenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (95%). LCMS (m/z): 342,0 (MH+); LC Tr = 3,50 minutos.

Exemplo 31

Síntese de 1-(4-cloro-2-nitrofenil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila

NHBoc

Cl

Método 1 foi seguido usando 1 eq. cada de 4-cloro-1-flúor-2- nitrobenzeno, 4-N-Boc-aminopiperidina, e TEA produzindo 1-(4-cloro-2- nitrofenil) piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila (95%). LCMS (m/z): 356,1 (MH+); LC Tr = 3,43 minutos.

Exemplo 32

Síntese de 1-(4-cloro-2-nitrofenil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila NHBoc

(Jr

Cl

Método 1 foi seguido usando 1 eq. cada de 4-cloro-1-flúor-2- nitrobenzeno, 3-(N-Boc-amino) piperidina, e TEA produzindo 1-(4-cloro-2- nitrofenil) piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila (97%). LCMS (m/z): 356,1 (MH+); LC Tr = 3,47 minutos.

Exemplo 33

Síntese de 4-(4-metil-2-nitrofenil)pjperazina-1 -carboxilato de terc-butila

Boc

Método 1 foi seguido usando 4-flúor-3-nitrotolueno (1,0 eq), 1- Boc-piperazina (1,2 eq), e TEA (1,5 eq) a 55°C durante 48 horas produzindo 4-(4-metil -2-nitrofenil) piperazina-1 -carboxilato de terc-butila (90%). LCMS (m/z): 322,1 (MH+); LC Tr = 3,46 minutos.

Exemplo 34

Síntese de 1-(4-metil-2-nitrofenil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila

NHBoc

Método 1 foi seguido usando 4-flúor-3-nitrotolueno (1,0 eq), 4- (N-Boc-amino) piperidina (1,2 eq), e TEA (1,5 eq) a 55°C durante 48 horas produzindo 1-(4-metil -2-nitro fenil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila (87%). LCMS (m/z): 336,1 (MH+); LC Tr = 3,32 minutos.

Exemplo 35

Síntese de 1-(4-metil-2-nitrofeniDpiperidin-3-ilcarbamato de terc-butila NHBoc

Método 1 foi seguido usando 4-flúor-3-nitrotolueno (1,0 eq), 3-

(N-Boc-amino) piperidina (1,2 eq), e TEA (1,5 eq) a 55°C durante 48 horas produzindo 1-(4-metil-2-nitrofenil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (87%). LCMS (m/z): 336,1 (MH+); LC Tr = 3,41 minutos.

Exemplo 36

Síntese de 1-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-ilcarbamato de tercbutila

CF3

Método 1 foi seguido usando 1-flúor-2-nitro-4- (trifluorometil)benzeno (1,0 eq), 3-(N-Boc-amino) piperidina (1,2 eq), e TEA (1,5 eq) a 55°C durante 1 hora produzindo 1-(2-nitro-4- (trifluorometil)fenil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (99%). LCMS (m/z):

390,1 (MH+); LC Tr = 3,58 minutos.

Exemplo 37

Síntese de 1-(2-nitro-4-(trifluorometiDfenil)piperidin-4-ilcarbamato de tercbutila

(trifluorometil)benzeno (1,0 eq), 4-(N-Boc-amino) piperidina (1,2 eq), e TEA (2,0 eq) a 55°C durante 1 hora produzindo 1-(2-nitro-4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila (99%). LCMS (m/z): 390,1 (MH+); LC Tr = 3,51 minutos.

NHBoc

NHBoc

Método 1 foi seguido usando 1-flúor-2-nitro-4- Exemplo 38

Síntese de 4-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)piperazina-1-carboxilato de tercbutila

Boc

Λ

N

AfN02

CF3

Método 1 foi seguido usando 1-flúor-2-nitro-4- (trifluorometil)benzeno (1,0 eq), 1-Boc-piperazina (1,2 eq), e TEA (2,0 eq) a 55°C durante 1 hora produzindo 4-(2-nitro-4-(triflúor- metil)fenil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (99%). LCMS (m/z): 376,1 (MH+); LC Tr = 3,58 minutos.

Exemplo 39

Síntese de 4-(5-metil-2-nitrofenil)piperazina-1 -carboxilato de terc-butila

Boc

Λ

N

NO2

Método 1 foi seguido usando 3-flúor-4-nitrotolueno (1,0 eq), 1-

Boc-piperazina (1,2 eq), e TEA (2,0 eq) a 55°C durante 48 horas produzindo

4-(5-metil-2-nitrofenil) piperazina-1-carboxilato de terc-butila (97%). LCMS

(m/z): 322,1 (MH+); LC Tr = 3,43 minutos.

Exemplo 40

Síntese de 1-(5-metil-2-nitrofenil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila

NHBoc

N'

NO2

Método 1 foi seguido usando 3-flúor-4-nitrotolueno (1,0 eq), 4- (N-Boc-amino) piperidina (1,2 eq), e TEA (2,0 eq) a 55°C durante 48 horas produzindo 1-(5-metil-2-nitrofenil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila (97%). LCMS (m/z): 336,1 (MH+); LC Tr = 3,32 min Exemplo 41

Síntese de 1-(4-metil-2-nitrofenil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila

NHBoc

Método 1 foi seguido usando 3-flúor-4-nitrotolueno (1,0 eq), 3- (N-Boc-amino) piperidina (1,2 eq), e TEA (2,0 eq) a 55°C durante 48 horas produzindo 1-(4-metil -2-nitrofenil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (98%). LCMS (m/z): 336,1 (MH+); LC Tr = 3,40 minutos.

Exemplo 42

CN

Método 1 foi seguido usando 4-cloro-3-nitrobenzonitrila (1,0 eq), 3-(N-Boc-amino) piperidina (1,0 eq), e DIEA (2,4 eq) a 55°C durante 24 horas produzindo 1-(4-ciano -2-nitrofenil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (95%). LCMS (m/z): 347,2 (MH+); LC Tr = 3,06 minutos.

Exemplo 43

Síntese de 1-(2-nitro-4-(1H-pirazol-5-i0fenii;piperidin-4-ilcarbamato de tercbutila

NHBoc

\ Isih

^=N

Método 1 foi seguido usando 5-(4-cloro-3-nitrofenil)-1H-pirazol (1,0 eq), 4-(N-Boc-amino) piperidina (1,1 eq), e TEA (2,0 eq) a 55°C durante

24 horas produzindo 1-(2-nitro-4-(1H-pirazol-5-il)fenil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila. LCMS (m/z): 388,1 (MH+); LC Tr = 2,84 minutos.

Exemplo 44

Síntese de 1-(4-(metilsulfoni0-2-nitrofenil)piperidin-4-ilcarbamato de tercbutila

NHBoc

Método 1 foi seguido usando 1-flúor-4-(metilsulfonil)-2-

nitrobenzeno (1,0 eq), 4-(N-Boc-amino) piperidina (1,1 eq), e TEA (2,0 eq) a 55°C durante 24 horas produzindo 1-(4-(metilsulfonil)-2-nitrofenil)piperidin-4- ilcarbamato de terc-butila. LCMS (m/z): 400,1 (MH+); LC Tr = 2,83 minutos. Exemplo 45

Síntese de 4-(4-(ciclopropanocarbonil)-2-nitrofenil)piperazina-1 -carboxilato de terc-butila

na (1,0 eq), 1-Boc-piperazina (1,2 eq), e TEA (1,5 eq) a 55°C durante 48 horas produzindo 4-(4-(ciclopropanocarbonil)-2-nitrofenil)piperazina-1 carboxilato de terc-butila (98%). LCMS (m/z): 376,1 (MH+); LC Tr = 3,33 minutos.

Exemplo 46

Síntese de 1-(4-(ciclopropanocarboniD-2-nitrofenil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila

Boc

Método 1 foi seguido usando 4-cloro-3-nitrofenil ciclopropil ceto

NHBoc

C

Método 1 foi seguido usando 4-cloro-3-nitrofenil ciclopropil cetona (1,0 eq), 4-(N-Boc-amino)piperidina (1,2 eq), e TEA (1,5 eq) a 55°C durante 48 horas produzindo 1-(4-(ciclopropanocarbonil)-2-nitrofenil)piperidin-4- ilcarbamato de terc-butila (95%). LCMS (m/z): 390,1 (MH+); LC Tr = 3,25 minutos.

Exemplo 47

Síntese de 1-(4-(ciclopropanocarbonil)-2-nitrofenil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila

Método 1 foi seguido usando 4-cloro-3-nitrofenil ciclopropil cetona (1,0 eq), 3-(N-Boc-amino)piperidina (1,2 eq), e TEA (1,5 eq) a 55°C durante 48 horas produzindo 1-(4-(ciclopropanocarbonil)-2-nitrofenil)piperidin-3- ilcarbamato de terc-butila (96%). LCMS (m/z): 390,1 (MH+); LC Tr = 3,28 minutos.

Exemplo 48

Síntese de 2-(3-nitropiridin-4-ilóxi)etilcarbamato de terc-butila

^ NHBoc

CT

N

A uma solução resfriada (O0C) de 2-hidroxietilcarbamato de terc

butila (1,1 eq) em THF, NaH (1,3 eq) foi adicionado, agitado durante 1 hora, e em seguida 4-cloro-3-nitropiridina (1,0 eq.) foi adicionada. A mistura reacional foi agitada em RT durante a noite, vertida em água fria, e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada sobre NaaCO3, filtrada, e concen20 trada para produzir 2-(3-nitropiridin-4-ilóxi)etilcarbamato de terc-butila. LCMS (m/z): 284,1 (MH+); LC Tr = 2,09 minutos.

MÉTODO 2 Exemplo 49

Síntese de 4-(piperidin-1-il)piridin-3-amina N

A uma solução de 3-nitro-4-(piperidin-1-il)piridina (1,0 equiv.) em etanol, em uma concentração de 0,1 M, foram adicionados 10% de paládio sobre carbono (0,1 eq.). A solução heterogênea resultante foi colocada sob uma atmosfera de hidrogênio e foi agitada durante 15 horas. Neste momento 5 a mistura foi filtrada por meio de uma almofada de celita eluindo com metanol. Os voláteis foram removidos em vácuo produzindo 4-(piperidin-1- il)piridin-3-amina (93%) como um óleo. LCMS (m/z): 178,0 (MH+); LC Tr = 1,68 minutos. 1H RMN (CDCI3): δ 8,01 (s, 1H), 7,96 (d, J=5,4, 1H), 6,78 (d, J=5,1, 1H), 3,64-3,74 (m, 2H), 2,86-2,94 (m, 4H), 1,66-1,78 (m, 4H), 1,58- 10 1,64 (m,2H).

Exemplo 50

Seguindo o método de Exemplo 49 (Método 2), 1 -(3-nitrcpiridin4-il)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila foi reduzido produzindo 1-(3- aminopiridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila, (65%). LCMS (m/z):

293,1 (MH+); LC Tr = 2,10 minutos.

Exemplo 51

Síntese de 1-(3-aminopiridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butila

,NHBoc

Cf

Ή

.NH2

'N

Seguindo o método de Exemplo 49 (Método 2), 1-(3-nitropiridin4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butila foi reduzido produzindo 1-(3- aminopiridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butila, (89%). LCMS (m/z): 293,1 (MH+); LC Tr = 2,08 minutos.

Exemplo 52

Síntese de 1-(3-aminopiridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato (S)-terc-butila

NHBoc

NH2

N

Seguindo o método de Exemplo 49 (Método 2), 1-(3-nitropiridin

4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butila foi reduzido produzindo 1-(3- aminopiridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butila, (78%). LCMS (m/z): 293,1 (MH+); LC Tr = 2,08 minutos.

Exemplo 53

Síntese de (1-(3-aminopiridin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de terc-butila

4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de terc-butila foi reduzido produzindo (1-(3- aminopiridin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de terc-butila (72%). LCMS (m/z): 307,2 (MH+); LC Tr = 2,28 minutos. 1H RMN (CDCI3): δ 8,01 (s, 1H),

Seguindo o método de Exemplo 49 (Método 2), 1-(2-nitrofenil) piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila foi reduzido produzindo 1-(2-aminofenil) piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila, (90%). LCMS (m/z): 292,2 (MH+). LC Tr = 2,17 minutos.

N

NHBoc

10

Seguindo o método de Exemplo 49 (Método 2), (1 -(3-nitropiridin

7,96 (d, J=5,4Hz, 1H), 6,78 (d, J=5,4Hz, 1H), 4,60 (bs, 1H), 3,68 (bs, 2H),

3,04-3,28 (m, 4H), 2,53-2,65 (m, 1H), 2,35-2,47 (m, 1H), 1,77-1,93 (m, 3H), 1,55-1,75 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).

Exemplo 54

Sintese de 1-(2-aminofeniDpiperidin-3-ilcarbamato de terc-butila

NHBoc Exemplo 55

Síntese de 1-(2-aminofeni0piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila

NHBoc

O

O"*

Seguindo o método de Exemplo 49 (Método 2), 1-(2-nitrofenil) piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila foi reduzido produzindo 1-(2-aminofenil) piperidin-4-ílcarbamato de terc-butila, (90%). LCMS (m/z): 292,1 (MH+); LC Tr = 2,13 minutos.

Exemplo 56

Síntese de 4-(2-aminofenil)piperazina-1 -carboxilato de terc-butila

Boc

CnD

N

Seguindo o método de Exemplo 49 (Método 2), 4-(2-nitrofenil) piperazina-1-carboxilato de terc-butila foi reduzido durante 2 horas produzindo 4-(2-aminofenil) piperazina-1-carboxilato de terc-butila, (99%). LCMS (m/z): 278,2 (MH+); LC Tr = 2,22 minutos.

Exemplo 57

Síntese de 1-(3-aminopiridin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila

^NHBoe N

N^kpNH2

Seguindo o método de Exemplo 49 (Método 2), 1 -(3-nitropiridin

2-il) piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila foi reduzido produzindo 1-(3- aminopiridin-2-il) piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila, (95%). LCMS (m/z):

293,2 (MH+); LC Tr = 1,87 minuto.

Exemplo 58

Síntese de 4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)piridin-3-amina N

Seguindo o método de Exemplo 49 (Método 2), N,N-dimetil-1-(3- nitropiridin-4-il)piperidin-4-amina foi reduzida produzindo 4-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)piridin-3-amina. LCMS (m/z): 221,2 (MH+); Exemplo 59

Síntese de 4-(1,4-dioxa-8-azaspirof4.51decan-8-iDpiridin-3-amina

«Q>

N

NH2

N

Seguindo o método de Exemplo 49 (Método 2), 8-(3-nitropiridin4-il)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano foi reduzido produzindo 4-(1,4-dioxa-8- azaspiro[4,5]decan-8-il)piridin-3-amina. LCMS (m/z): 236,2 (MH+).

Exemplo 60

Seguindo o método de Exemplo 49 (Método 2), 4-(3-nitropiridin4-il)-1,4-diazepano-1-carboxilato de terc-butila foi reduzido produzindo 4-(3- aminopiridin-4-il)-1,4-diazepano-1-carboxilato de terc-butila. LCMS (m/z):

293,3 (MH+).

Exemplo 61

Síntese de N4 -f2-(dimetilamino)etin-A/^-metilpiridina-3.4-diamina Seguindo o método de Exemplo 49 (Método 2), N1 ,N1 ,N2-tr\me\WA/2-(3-nitropiridin-4-il)etano-1,2-diamina foi reduzida produzindo N4-Il(dimetilamino)etil]-/V*-metilpiridina-3,4-diamina. Concentrado e empregado no estado em que se encontrava. LCMS (m/z): 195,2 (MH+); LC Tr = 0,31 minuto.

Exemplo 62

Síntese de 1-(3-aminopiridin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butila

NHBoc

0

(ir"

Seguindo o método de Exemplo 49 (Método 2), 1 -(3-nitropiridin4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butila foi reduzido produzindo 1-(3- aminopiridin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butila. Concentrado e empregado no estado em que se encontrava. LCMS (m/z): 279,1 (MH+); LC Tr = 1,75 minuto.

Exemplo 63

Síntese de ri-(3-aminopiridin-4-il)pirrolidin-2-inmetilcarbamato de (R)-tercbutila

Seguindo o método de Exemplo 49 (Método 2), [1 -(3-nitropiridin

4-il)pirrolidin-2-il]metilcarbamato de (R)-terc-butila foi reduzido produzindo [1- (3-aminopiridin-4-il)pirrolidin-2-il]metilcarbamato de (R)-terc-butila. Concentrado e empregado no estado em que se encontrava. LCMS (m/z): 293,1 (MH+); LC Tr = 1,79 minuto.

Exemplo 64

Síntese de 4-(piperidin-1-il)pirimidin-5-amina O

N

NH2

Seguindo o método de Exemplo 49 (Método 2), 2-cloro-5-nitro-4- (piperidin-l-il)pirimidina foi reduzida produzindo 4-(piperidin-1-il)pirimidin-5- amina como o sal de HCI (100%). LCMS (m/z): 179,0 (MH+); LC Tr = 1,51 minuto.

Exemplo 65

Síntese de 1-(2-amino-3-fluorofenil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila

NHBoc

nitrofenil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila foi reduzido em 75 minutos produzindo 1-(2-amino-3-fluorofenil)piperidin-4-il-carbamato de terc-butila (95%). LCMS (m/z): 310,2 (MH+); LC Tr = 2,64 minutos.

Exemplo 66

Síntese de 1-(2-amino-5-fluorofenil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila

fenil)-piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila foi reduzido em 75 minutos produzindo 1-(2-amino-5-fluorofenil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila (97%). LCMS (m/z): 310,1 (MH+); LC Tr = 2,25 minutos.

Exemplo 67

Síntese de 1-(2-amino-4-fluorofeniQpiperidin-4-ilcarbamato de terc-butila

Seguindo o método de Exemplo 49 (Método 2), 1-(3-flúor-2-

NHBoc

Seguindo o método de Exemplo 49 (Método 2), 1-(5-flúor-2-nitro

NHBoc

F Seguindo o método de Exemplo 49 (Método 2), 1-(4-flúor-2- nitrofenil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila foi reduzido produzindo 1-(2- amino-4-fluorofenil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila (90%). LCMS (m/z):

310,1 (MH+); LC Tr = 2,36 minutos.

Exemplo 68

Síntese de 1-(2-amino-4-metoxifenil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila

nhbOC

Seguindo o método de Exemplo 49 (Método 2), 1 -(4-metóxi-2- nitrofenil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila foi reduzido durante 24 horas produzindo 1-(2-amino-4-metoxifenil)piperidin-3-il-carbamato de terc-butila (25%). LCMS (m/z): 322,2 (MH+); LC Tr = 2,!27 minutos.

Exemplo 69

Síntese de 1-(2-amino-4-metoxifenil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila

NHBoc

Seguindo o método de Exemplo 49 (Método 2), 1 -(4-metóxi-2- nitrofenil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila foi reduzido durante 24 horas produzindo 1-(2-amino-4-metoxifenil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila (50%). LCMS (m/z): 322,2 (MH+); LC Tr = 2,16 minutos.

Exemplo 70

Síntese de 4-(2-amino-4-metoxifenil)piperazina-1 -carboxilato de terc-butila

Boc

Seguindo o método de Exemplo 49 (Método 2), 4-(4-metóxi-2- nitrofenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila foi reduzido durante 24 horas produzindo 4-(2-amino-4-metoxifenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (20%). LCMS (m/z): 308,2 (MH+); LC Tr = 2,35 minutos.

Exemplo 71

Síntese de 4-(2-amino-4-metilfenil)piperazina-1 -carboxilato de terc-butila

Boc

Seguindo o método de Exemplo 49 (Método 2), 4-(4-metil -2- nitrofenil) piperazina-1-carboxilato de terc-butila foi reduzido durante 2 horas produzindo 4-(2-amino-4-metilfenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (93%). LCMS (m/z): 292,1 (MH+); LC Tr = 2,33 minutos.

Exemplo 72

Síntese de 1-(2-amino-4-metilfenil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila

NHBoc

Seguindo o método de Exemplo 49 (Método 2), 1-(4-metil -2- nitrofenil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila foi reduzido durante 2 horas produzindo 1-(2-amino-4-metilfenil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila (95%). LCMS (m/z): 306,2 (MH+); LC Tr = 2,22 minutos.

Exemplo 73

Síntese de 1-(2-amino-4-metilfenil)piperídin-3-ilcarbamato de terc-butila

^-^,NHBoc

NH,

Seguindo o método de Exemplo 49 (Método 2), 1-(4-metil -2- nitrofenil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila foi reduzido durante 2 horas produzindo 1-(2-amino-4-metilfenil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (95%). LCMS (m/z): 306,2 (MH+); LC Tr = 2,30 minutos.

Exemplo 74

Síntese de 4-(2-amino-5-metilfenihpiperazina-1 -carboxilato de terc-butila

Boc

I

Seguindo o método de Exemplo 49 (Método 2), 4-(5-metil-2- nitrofenil) piperazina-1-carboxilato de terc-butila foi reduzido produzindo 4-(2- amino-5-metilfenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (90%). LCMS (m/z):

292,1 (MH+); LC Tr = 2,29 minutos.

Exemplo 75

Síntese de 1-(2-amino-5-metilfenil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila

NHBoc

Seguindo o método de Exemplo 49 (Método 2), 1-(5-metil-2-

nitrofenil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila foi reduzido durante 1 hora produzindo 1-(2-amino-5-metilfenil)piperidin-4-il-carbamato de terc-butila (93%). LCMS (m/z): 306,2 (MH+); LC Tr = 2,25 minutos.

Exemplo 76

Síntese de 1-(2-amino-5-metilfenil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila

NHBoe

Seguindo o método de Exemplo 49 (Método 2), 1-(5-metil-2- nitrofenil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila foi reduzido durante 1 hora produzindo 1-(2-amino-5-metilfenil)piperidin-3-il-carbamato de terc-butila (95%). LCMS (m/z): 306,2 (MH+); LC Tr = 2,29 minutos.

Exemplo 77

Síntese de 1-(2-amino-4-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-ilcarbamato de tercbutila NHBoc

(>"'

CF3

Seguindo o método de Exemplo 49 (Método 2), 1-(2-nitro-4- (trifluorometil)fenil)piperidin-3-il carbamato de terc-butila em MeOH foi reduzido produzindo 1-(2-amino-4-(trifluorometil) fenil) piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (95%). LCMS (m/z): 360,1 (MH+); LC Tr = 3,30 minutos.

Exemplo 78

Síntese de 1-(2-amino-4-(trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilcarbamato de tercbutila

NHBoc

CF3

Seguindo o método de Exemplo 49 (Método 2), 1-(2-nitro-4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-il-carbamato de terc-butila em MeOH foi reduzido produzindo 1-(2-amino-4-(trifluorometil) fenil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila (97%). LCMS (m/z): 360,1 (MH+); LC Tr = 3,20 minutos.

Exemplo 79

Síntese de 4-(2-arnino-4-(trifluorometil)fenil)piperazina-1 -carboxilato de tercbutila

Boc

I

CF3

Seguindo o método de Exemplo 49 (Método 2), 4-(2-nitro-4-

(triflúor-metil)fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila em MeOH foi reduzido produzindo 4-(2-amino-4-(trifluorometil) fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (99%). LCMS (m/z): 346,1 (MH+); LC Tr = 3,38 minutos.

Exemplo 80 Síntese de 1-(2-amino-4-cianofenil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila

^NHBoc

N

NH2

CN

Seguindo o método de Exemplo 49 (Método 2), 1-(4-ciano-2-

nitrofenil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila foi reduzido produzindo 1-(2- amino-4-cianofenil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (95%). LCMS (m/z): 317,2 (MH+); LC Tr = 2,92 minutos.

Exemplo 81

Síntese de 1-(2-amino-4-(1H-pirazol-5-il)fenil)piperidin-4-ilcarbamato de tercbutila

Seguindo o método de Exemplo 49 (Método 2), 1-(2-nitro-4-(1Hpirazol-5-il)fenil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila foi reduzido produzindo 1-(2-amino-4-(1H-pirazol-5-il)fenil) piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila (87%). LCMS (m/z): 258,1 (MH+); LC Tr = 2,15 minutos.

Exemplo 82

Síntese de 1-(2-amino-4-(metilsulfonil)feniDpiperidin-4-ilcarbamato de tercbutila

Seguindo o método de Exemplo 49 (Método 2), 1-(4- (metilsulfonil)-2-nitrofenil)piperidin-4-il-carbamato de terc-butila foi reduzido produzindo 1-(2-amino-4-(metilsulfonil) fenil) piperidin-4-ilcarbamato de terc

NHBoc

NHBoc butila (76%). LCMS (m/z): 370,1 (MH+); LC Tr = 2,52 minutos. Exemplo 83

Síntese de 2-(3-aminopiridin-4-ilóxi)etilcarbamato de terc-butila

NHBoc

O

NHBoc

(VNH2

N

Seguindo o método de Exemplo 49 (Método 2), 2-(3-nitropiridin

4-ilóxi)etilcarbamato de terc-butila foi reduzido para produzir 2-(3- aminopiridin-4-ilóxi)etilcarbamato de terc-butila. LCMS (m/z): 254,1 (MH+); LC Tr = 1,76 minuto.

MÉTODO 3 Exemplo 84

Síntese de 3-(4-(3-nitropiridin-4-il)piperazin-1-iD-3-oxopropilcarbamato de terc-butila

il)piperazina, N-Boc-beta-alanina, HOAT e EDC em DCM, em uma concentração de 0,1 M, foi agitada durante 16 horas. A solução foi diluída com E15 tOAc e foi lavada com H2O1 Na2CO3 (sat ), NaCI(sat.). foi secada sobre MgSO4, foi filtrada e os voláteis foram removidos em vácuo produzindo 3-(4-(3- nitropiridin-4-il)piperazin-1-il)-3-oxopropilcarbamato de terc-butila (93%). LCMS (m/z): 379,9 (MH+); LC Tr = 1,92 minuto.

Exemplo 85

Síntese de 3-(4-(3-aminopiridin-4-iQpiperazin-1-il)-3-oxopropilcarbamato de

o

NHBoc

Uma solução contendo 1,0 eq. cada de 1-(3-nitropiridin-4-

terc-butila ^NHBoc

.N,

CJ

N

NH2

'N

Seguindo o método de Exemplo 49 (Método 2), 3-(4-(3- nitropiridin-4-il)piperazin-1-il)-3-oxopropilcarbamato de terc-butila foi reduzido produzindo (terc-butila 3-(4-(3-aminopiridin-4-il)piperazin-1 -il)-3-

oxopropilcarbamato de terc-butila(99 % de produção). LCMS (m/z): 349,9 (MH+); LC Tr = 1,84 minuto.

Exemplo 86

Síntese de 2-(4-(3-nitropiridin-4-il)piperazin-1-il)-2-oxoetilcarbamato de tercbutila

°';;^VNHBoc

ò N

.NO2

N

Seguindo o método de Exemplo 84 (Método 3), 1 -(3-nitropiridin4-il)piperazina foi acoplada a N-Boc-glicina produzindo 2-(4-(3-nitropiridin-4- il)piperazin-1-il)-2-oxoetilcarbamato de terc-butila (99 % de produção). LCMS (m/z): 365,8 (MH+); LCTr= 1,81 minuto.

Exemplo 87

Síntese de 2-(4-(3-aminopiridin-4-iOpiperazin-1-il)-2-oxoetilcarbamato de terc-butila

^NHBoc ü

.NH2

N

Seguindo o método de Exemplo 49 (Método 2), 2-(4-(3- nitropiridin-4-il)piperazin-1-il)-2-oxoetilcarbamato de terc-butila foi reduzido produzindo 2-(4-(3-aminopiridin-4-il)piperazin-1 -il)-2-oxoetilcarbamato de terc-butila (88% de produção). LCMS (m/z): 335,8 (MH+); LC Tr = 1,79 minuto.

MÉTODO 4 Exemplo 88

Síntese de 1-óxido de 4-nitro-3-(piperidin-1-iQpiridina

N

NO2

rV

0'

3-bromo-4-nitropiridina-N-óxido (1,0 equiv.) e piperidina (2,0 equiv.) em etanol, em uma concentração de 0,2 M, foram aquecidos ao refluxo durante 16 horas. Em resfriamento o etanol foi removido em vácuo. O resíduo foi dividido entre EtOAc e Na2CO3 (Sat.)> e lavado novamente com 10 H2O, NaCI(sat.)> foi secado sobre MgSO4, foi filtrado e os voláteis foram removidos em vácuo produzindo 1-óxido de 4-nitro-3-(piperidin-1-il)piridina (92%). LCMS (m/z): 224,0 (MH+); LC Tr = 2,48 minutos.

Exemplo 89

Síntese de 1-(4-nitropiridin-3-i0piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila

,NHBoc

N

irVN°2

O método de Exemplo 88 (Método 4) foi seguido usando 1 eq.

cada de 3-bromo-4-nitropiridina-N-óxido, 3-N-Boc-amino piperidina e diisopropiletilamina produzindo 1-(4-nitropiridin-3-il)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (65 %). LCMS (m/z): 339,1 (MH+); LC Tr = 2,88 minutos.

MÉTODO 5 Exemplo 90

Síntese de 3-(piperidin-1-il)piridin-4-amina

NH2 A uma solução de 1-óxido de 4-nitro-3-(piperidin-1-il)piridina (1,0 equiv.) em etanol, em uma concentração de 0,1 M, foram adicionados 10% de paládio sobre carbono (0,1 eq.). A solução heterogênea resultante foi colocada sob uma atmosfera de hidrogênio e foi agitada durante 15 horas.

Neste momento análise de LC/MS indicou que o nitro foi reduzido para a amina, porém o N-óxido permaneceu. Mais 10% de paládio sobre carbono (0,2 eq.) foram adicionados e a mistura foi novamente submetida a uma atmosfera de balão de hidrogênio. Após agitar durante 24 horas, mais 10% de paládio sobre carbono (0,2 eq.) foram adicionados e a mistura foi novamente 10 submetida a uma atmosfera de balão de hidrogênio. Após agitar durante mais 3 dias a mistura foi filtrada por meio de uma almofada de celite eluindo com metanol. Os voláteis foram removidos em vácuo produzindo 3- (piperidin-1-il)piridin-4-amina (73%). LCMS (m/z): 178,0 (MH+); LC Tr = 1,66 minuto.

Exemplo 91

Síntese de 1-(4-aminopiridin-3-il)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila

^vNHBoc

N

íVH2

O método de Exemplo 90 (Método 5) foi seguido usando 1 eq. de 1-(4-nitropiridin-3-il)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila em 1:1 etanol/acetato de etila a 2,10 kg/cm2 (30 psi) durante 72 horas, produzindo 1-(4- aminopiridin-3-il)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (79 %). LCMS (m/z):

293,1 (MH+); LC Tr = 2,14 minutos.

MÉTODO 6 Exemplo 92

Uma solução de 4-cloro-3-nitro piridina (1 eq.), ácido ciclohexenilborônico (1,7 eq.), e Pd(Cippf)CI2-CH2CI2 (0,05 eq) em 3:1 DME/2M Na2CO3, em uma concentração de 0,1 M foi aquecida em 95°C durante 16 horas. Em resfriamento a reação foi dividida entre EtOAc e H2O, foi lavada com NaCI(sat ), secada sobre MgSO4, foi filtrada e os voláteis foram removi5 dos em vácuo. O material foi purificado por cromatografia de Si02 (20% de eluente de EtOAc/hexanos) para produzir 4-ciclo-hexenil-3-nitropiridina (82%). LCMS (im/z): 205,0 (MH+); LC Tr = 3,84 minutos.

Exemplo 93

Síntese de 3-nitro-4-o-tolilpiridina

orto-tolil borônico durante 3 horas, produzindo 3-nitro-4-o-tolilpiridina (88%). LCMS (m/z): 215,1 (MH+); LC Tr = 3,58 minutos.

MÉTODO 7 Exemplo 94 Síntese de 4-ciclo-hexenilpiridin-3-amina

eq.) e ferro (6,0 eq) em ácido acético, em uma concentração de 0,4 M, foi agitada vigorosamente durante 2 horas. A mistura foi em seguida passada através de uma almofada de celite, eluindo com MeOH. Na remoção dos 20 voláteis em vácuo, o resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com Na2CO3 (sat.), NaCIfsat.), foi secado sobre MgSO4, foi filtrado e os voláteis foram removidos em vácuo produzindo 4-ciclo-hexenilpiridin-3-amina (99%) como um óleo. LCMS (m/z): 175,0 (MH+); LC Tr = 1,86 minuto.

Exemplo 95 Síntese de 4-o-tolilpiridin-3-amina

10

O método de Exemplo 92 (Método 6) foi seguido usando ácido

Uma solução heterogênea de 4-ciclo-hexenil-3-nitropiridina (1,0 O método de Exemplo 94 (Método 7) foi seguido usando 3-nitro

4-o-tolilpiridina produzindo 4-o-tolilpiridin-3-amina (97%). LCMS (m/z): 185,1 (MH+); LC Tr = 1,78 minuto.

Exemplo 96

Síntese de 1-(2-amino-4-benzoilfenil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila

N

NH2

Seguindo o método 7, 1-(4-benzoil-2-nitrofenil)piperidin-3- ilcarbamato de terc-butila foi reduzido durante 16 horas, filtrado, e concentrado. Água foi adicionada ao resíduo. Os sólidos resultantes foram coletados por filtração e secados em vácuo produzindo 1-(2-amino-4- 10 benzoilfenil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (90%). LCMS (m/z): 396,2 (MH+); LC Tr = 3,07 minutos.

Exemplo 97

Síntese de 1-(2-amino-4-benzoilfenil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila

NHBoc

NH2

Seguindo o método 7, 1-(4-benzoil-2-nitrofenil)piperidin-4- 15 ilcarbamato de terc-butila foi reduzido durante 16 horas, filtrado, e concentrado. Água foi adicionada ao resíduo. Os sólidos resultantes foram coletados por filtração e secados em vácuo produzindo 1-(2-amino-4- benzoilfenil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila (83%). LCMS (m/z): 396,2 (MH+); LC Tr = 2,81 minutos.

Exemplo 98 Síntese de 4-(2-amino-4-benzoilfenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila

NH,

Seguindo o método 7, 1-(4-benzoil-2-nitrofenil)piperidin-4- ilcarbamato de terc-butila foi reduzido durante 16 horas, filtrado, e concentrado. Água foi adicionada ao resíduo. Os sólidos resultantes foram coletados por filtração e secados em vácuo produzindo 4-(2-amino-4- benzoilfenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (61%). LCMS (m/z): 382,2 (MH+); LC Tr = 3,01 minutos.

Exemplo 99

Síntese de 4-(4-acetil-2-amino fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila

Boc

O'

Seguindo o método 7, 4-(4-acetil-2-nitrofenil)piperazina-1-

carboxilato de terc-butila foi reduzido, filtrado, e concentrado. Água foi adicionada ao resíduo. Os sólidos resultantes foram coletados por filtração e secados em vácuo produzindo 4-(4-acetil-2-amino fenil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (87%). LCMS (m/z): 320,2 (MH4); LC Tr = 2,58 minutos.

Exemplo 100

Sintese de 1-(4-acetil-2-aminofeniQpiperidin-4-ilcarbamato de terc-butila

NHBoc

O'

Seguindo o método 7, 1-(4-acetil-2-nitrofenil)piperidin-4- ilcarbamato de terc-butila foi reduzido, filtrado, e concentrado. Água foi adicionada ao resíduo. Os sólidos resultantes foram coletados por filtração e secados em vácuo produzindo 1-(4-acetil-2-amino fenil)piperidin-4- ilcarbamato de terc-butila (90%). LCMS (m/z): 334,2 (MH+); LC Tr = 2,42 minutos.

Exemplo 101

Síntese de 1-(4-acetil-2-aminofeniQpiperidin-3-ilcarbamato de terc-butila

- NHBoc

N

fjNH2

cr^

Seguindo o método 7, 1-(4-acetil-2-nitro fenil)piperidin-3- ilcarbamato de terc-butila foi reduzido, filtrado, e concentrado. Água foi adi10 cionada ao resíduo. Os sólidos resultantes foram coletados por filtração e secados em vácuo produzindo 1-(4-acetil-2-amino fenil)piperidin-3- ilcarbamato de terc-butila (88%). LCMS (m/z): 334,2 (MH+); LC Tr = 2,49 minutos.

Exemplo 102

Síntese de 4-(2-amino-4-clorofenil)piperazina-1 -carboxilato de terc-butila

Boc

I

Cl

Seguindo o método 7, 4-(4-cloro-2-nitrofenil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila foi reduzido, filtrado, e concentrado. Água foi adicionada ao resíduo. Os sólidos resultantes foram coletados por filtração e secados em vácuo produzindo 4-(2-amino-4-cloro fenil)piperazina-1- 20 carboxilato de terc-butila (80%). LCMS (m/z): 312,1 (MH+); LC Tr = 2,85 minutos.

Exemplo 103

Síntese de 1-(2-amino-4-clorofenil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila NHBoc

Cl

Seguindo o método 7, 1-(4-cloro-2-nitrofenil)piperidin-4- ilcarbamato de terc-butila foi reduzido, filtrado, e concentrado. Água foi adicionada ao resíduo. Os sólidos resultantes foram coletados por filtração e secados em vácuo produzindo 1-(2-amino-4-cloro fenil)piperidin-4- 5 ilcarbamato de terc-butila (68%). LCMS (m/z): 326,1 (MH+); LC Tr = 2,67 minutos.

Exemplo 104

Síntese de 1-(2-amino-4-clorofeniQpiperidin-3-ilcarbamato de terc-butila

NHBoc

N

Cl

Seguindo o método 7, 1-(4-cloro-2-nitrofenil)piperidin-3- 10 ilcarbamato de terc-butila foi reduzido, filtrado, e concentrado. Água foi adicionada ao resíduo. Os sólidos resultantes foram coletados por filtração e secados em vácuo produzindo 1-(2-amino-4-cloro fenil)piperidin-3- ilcarbamato de terc-butila (85%). LCMS (m/z): 326,1 (MH+); LC Tr = 2,76 minutos.

Exemplo 105

Síntese de 4-(4-(ciclopropanocarbonil)-2-nitrofenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila

Boe

I

Seguindo o método 7, 4-(4-(ciclopropanocarbonil)-2- nitrofenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila foi reduzido, filtrado, e concentrado. Água foi adicionada ao resíduo. Os sólidos resultantes foram coletados por filtração e secados em vácuo produzindo 1 -(2-amino-4-cloro fenil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila (90%). LCMS (m/z): 346,2 (MH+); LC Tr = 2,83 minutos.

Exemplo 106

Síntese de 1 -(2-amino-4-(ciclopropanocarboni0feniQpiperidin-4-ilcarbamato de terc-butila

NHBoc

O

Seguindo o método 7, 1-(4-(ciclopropanocarbonil)-2- nitrofenil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila foi reduzido, filtrado, e con10 centrado. Água foi adicionada ao resíduo. Os sólidos resultantes foram coletados por filtração e secados em vácuo produzindo 1-(2-amino-4- (ciclopropanocarbonil)fenil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila (93%). LCMS (m/z): 360,1 (MH+); LC Tr = 2,65 minutos.

Exemplo 107

Síntese de 1-(2-amino-4-(ciclopropanocarboniQfenil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila

Seguindo o método 7, 1-(4-(ciclopropanocarbonil)-2- nitrofenil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila foi reduzido, filtrado, e concentrado. Água foi adicionada ao resíduo. Os sólidos resultantes foram cole20 tados por filtração e secados em vácuo produzindo 1-(2-amino-4- (ciclopropanocarbonil)fenil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (90%). LCMS (m/z): 360,1 (MH+); LC Tr = 2,74 minutos.

MÉTODO 8 Exemplo 108

Síntese de 6-amino-5-(4-(trifluorometil)piperidin-1 -il)pirimidin-2( 1 H)-ona

F

F---F

Uma solução de 5-bromocitosina (1,0 equiv.), A

(trifluorometil)piperidina (1,25 equiv.) e di-isopropiletilamina (1,25 equiv.) em 5 N-metilpirrolidinona (NMP), em uma concentração de 0,525 M, foi desgaseificada por borbulhamento com argônio durante 10 minutos em um vaso de vidro de alta pressão de 125 mL. A bomba de vidro foi em seguida selada e aquecida a 120°C durante 3 dias. A mistura reacional foi purificada diretamente por HPLC de fase reversa e Iiofilizada produzindo um sal de TFA do 10 produto como um sólido laranja triturável (50%). LCMS (m/z): 263,0 (MH+); LC Tr = 1,81 minuto.

Exemplo 109

Síntese de 6-amino-5-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)pirimidin-2( 1 H)-ona

Método 8 foi seguido usando 1 eq. de 5-bromocitosina, 1,25 eq.

de 3-fluoropiperidina e 2,5 eq. de di-isopropiletilamina a 120°C durante 2 dias produzindo 6-amino-5-(4,4-difluoropiperidin-1-il)pirimidin-2(1/-/)-ona como um sólido triturável laranja (34%). LCMS (m/z): 231,0 (MH+); LC Tr = 1,28 minuto.

Exemplo 110

Síntese de 6-amino-5-(3-fluoropiperidin-1-il)pirimidin-2(1 HVona F

Método 8 foi seguido usando 1 eq. de 5-bromocitosina, 1,25 eq.

de 3-fluoropiperidina e 2,5 eq. de di-isopropiletilamina a 120°C durante 2 dias produzindo 6-amino-5-(3-fluoropiperidin-1-il)pirimidin-2(1H)-ona como um sólido triturável laranja (24%). LCMS (m/z): 213,0 (MH+); LC Tr = 1,07 minutos.

Exemplo 111

Síntese_de_(1-(6-amino-2-oxo-1,2-di-hidropirimidin-5-il)piperidin-3-

iOmetilcarbamato de terc-butila

de piperidin-3-ilmetilcarbamato de terc-butila e 1,05 eq. de diisopropiletilamina produzindo (1-(6-amino-2-oxo-1,2-di-hidropirimidin-5- il)piperidin-3-il)metilcarbamato de terc-butila como um sólido triturável laranja (18%). LCMS (m/z): 324,1 (MH+); LC Tr = 1,90 minuto.

Exemplo 112

Síntese_de_(1-(6-amino-2-oxo-1,2-di-hidro-pirimidin-5-il)piperidin-3-

iOcarbamato de terc-butila

Método 8 foi seguido usando 1 eq. de 5-bromocitosina, 1,05 eq. de piperidin-3-ilmetilcarbamato de terc-butila e 1,05 eq. de di

NHBoc

Método 8 foi seguido usando 1 eq. de 5-bromocitosina, 1,05 eq.

NHBoc

N isopropiletilamina produzindo (1-(6-amino-2-oxo-1,2-di-hidropirimidin-5- il)piperidin-3-il)carbamato de terc-butila como um sólido triturável laranja (26%). LCMS (m/z): 310,1 (MH+); LC Tr = 1,78 minuto.

Exemplo 113

Síntese de 3-(4-(6-amino-2-oxo-1.2-di-hidropirimidin-5-il)piperazin-1-ilV3- oxopropilcarbamato de terc-butila

de 3-oxo-3-(piperazin-1-il)propilcarbamato de terc-butila e 1,2 eq. de diisopropiletilamina produzindo 3-(4-(6-amino-2-oxo-1,2-di-hidropirimidin-5- il)piperazin-1-il)-3-oxopropilcarbamato de terc-butila como um sólido triturável laranja (65%). LCMS (m/z): 367,2 (MH+); LC Tr = 1,68 minuto.

Exemplo 114

Síntese de 6-amino-5-(piperidin-1-il)pirimidin-2(1 HVona

de piperidina (como solvente). A reação foi resfriada e adicionada a CH2CI2 e H2O. O sólido foi filtrado, enxaguado com H2O1 e secado produzindo 6- amino-5-(piperidin-1-il)pirimidin-2(1H)-ona como um sólido (89%). LCMS (m/z): 195,0 (MH+); LC Tr= 1,28 minuto.

MÉTODO 9 Exemplo 115

Síntese de 3-amino-N-(4-(piperidin-1 -il)piridin-3-il)pirazina-2-carboxamida

NHBoc

Método 8 foi seguido usando 1 eq. de 5-bromocitosina, 1,5 eq.

Método 8 foi seguido usando 1 eq. de 5-bromocitosina e 15 eq. Uma solução de 1 eq. de 4-(piperidin-1-il)piridin-3-amina e 2 eq. cada de ácido 3-aminopirazina-2-carboxílico, HOAT e EDC em NMP, em uma concentração de 0,2 M, foi agitada durante 48 horas tempo no qual a mistura foi diretamente purificada por HPLC. Em liofilização, o sal de TFA de 5 3-amino-N-(4-(piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazina-2-carboxamida foi obtido (61%). Alternativamente, as frações de HPLC puderam ser adicionadas a EtOAc e Na2CO3 sólido, separadas e lavadas com NaCI(sat.). Em secagem sobre MgSO4, filtrando e removendo os voláteis em vácuo, a base livre foi obtida. Em dissolução em MeCN/H20, adicionando 1 eq. de HCI a 1 N e Iiofi10 lizando, o sal de HCI de 3-amino-N-(4-(piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazina-2- carboxamida foi obtido (40 %). LCMS (m/z): 298,8 (MH+); LC Tr = 1,88 minuto. 1H RMN de sal de HCI (DMSOd_6): δ 10,45(s, 1H), 8,55(d, J=O,9, 1H), 8,32(d, J=2,1, 1H), 8,27(dd, J=5,7, 1H), 7,93(d, J=1,8, 1H), 7,57(s, 1H), 7,32(d, J=6,9, 1H), 3,76(s, 4H), 1,59(s, 6H).

Exemplo 116

Síntese de 3-amino-6-bromo-N-(4-(piperidin-1 -il)piridin-3-il)picolinamida

O método de Exemplo 115 (Método 9) foi seguido usando 4- (piperidin-1-il)piridin-3-amina produzindo 3-amino-6-bromo-N-(4-(piperidin-1- il)piridin-3-il)picolinamida (32%). LCMS (m/z): 376,1 (MH+); LC Tr = 2,77 minutos.

Exemplo 117

Síntese de 3-amino-6-bromo-N-(4-o-tolilpiridin-3-il)picolinamida O método de Exemplo 115 (Método 9) foi seguido usando 4-otolilpiridin-3-amina produzindo 3-amino-6-bromo-N-(4-o-tolilpiridin-3- il)picolinamida (74%). LCMS (m/z): 383,0 (MH+); LC Tr = 2,99 minutos.

Os seguintes compostos foram preparados usando Método 9.

Ex. Estrutura Nome MH+ LC 118 Th P 3-amino-N-(4-ciclo-hex-1 - 296,1 2,32 íYyY en-1 -ilpiridin-3-il)pirazinalV O NH2 2-carboxamida 119 n Br 3-amino-6-bromo-N-(4- 377 2,46 (VvV piperidin-1 -ilpiridin-3- O NH2 il)pirazina-2-carboxamida N * 120 n c| 3,5-diamino-6-cloro-N-(3- 348,1 2,43 Vh Λ"’ piperidin-1 -ilpiridin-4- ít Yt il)pirazina-2-carboxamida N^j O NH2 121 n ci 3,5-diamino-6-cloro-N-(4- 347,8 2,17 Vh fV"= piperidin-1 -ilpiridin-3- rV yv il)pirazina-2-carboxamida N O NH2 122 íVyV 3-amino-N-(3-piperidin-1 - 298,8 2,26 O NH2 ilpiridin-4-il)pirazina-2- carboxamida Ex. Estrutura Nome MH+ LC 123 íVrV 3-amino-N-(4-piperidin-1- 298,8 1,88 O NH, ilpiridin-3-il)pirazina-2- N 1 carboxamida 124 CH., 3-amino-6-bromo-N-(4- 396,0 I 3 {[2- N (dimetilamif 'CH1 Br no)etil](metil)amino}piridin A -3-il)pirazina-2- fVSrV carboxamida Κκ!^ O NH2 N z 125 ? H P 3-amino-N-(4-cloropiridin- 250 1,34 íVyV 3-il)pirazina-2- KkJ o nh2 carboxamida N * 126 H3C^-CH3 3-amino-N-{4-[4- 342,2 0,92 Vh Ό (dimetilamino)piperidin-l(TVnAn il]piridin-3-il}pirazina-2- O NH5 carboxamida N ' 127 S0 3-amino-N-[4-( 1,4-dioxa- 357,1 1,66 i H O 8-azaspiro[4,5]dec-8- AfN1ArN il)piridin-3-il]pirazina-2- O NK carboxamida N ‘ 128 X N P 3-amino-N-(4-piperidin-1 - 299,7 1,72 rr yV ilpirimidin-5-il)pirazina-2- O NH2 carboxamida 129 i h xv 3-amino-N-(5-carbamoil- 340,8 3,11 rVNA-N 2-piperidin-1- 1LJ O NH. ilfenil)pirazina-2- O^NHj carboxamida Ex. Estrutura Nome MH+ LC 130 I H Γ'» 3-amino-N-(2-oxo-5- 315,7 2,21 irVyV piperidin-1 -il-2,3-diN-.NH o NH, hidropirimidin-4- T il)pirazina-2-carboxamida O 131 Λ*= 3,5-diamino-6-cloro-N-(2- 365,1 2,2 íVyV oxo-5-piperidin-1 -il-2,3-diNn-NH O NH2 hidropirimidin-4- T il)pirazina-2-carboxamida O 132 £-j6 3-amino-6-bromo-N-(2- 394 2,81 íVyV oxo-5-piperidin-1 -il-2,3-diNv-NH O NH5 hidropirimidin-4- T il)pirazina-2-carboxamida O 133 (TjYnAn 3-amino-6-bromo-N-(5- 419 3,98 IIJ o NH2 carbamoil-2-piperidin-1 O NH. ilfenil)pirazina-2- carboxamida 134 (^Vnh2 CI 3,5-diamino-N-[5-(3- 380,1 1,29 Ih lVHl aminopiperidin-1-il)-2-oxoíVyV 2,3-di-hidropirimidin-4-il]Nn^NH O NH2 6-cloropirazina-2- O carboxamida 135 NH. 3-amino-N-{5-[3- 345,1 1,39 Oj' (aminometil)piperidin-l -il]ΐ " fl 2-oxo-2,3-diíVA hidropirimidin-4- N NH O NH2 il}pirazina-2-carboxamida T O 136 0?H O 3-amino-N-[5-(2-furil)-2- 299 1,93 ArW oxo-2,3-di-hidropirimidinNn-NH O NH2 4-il]pirazina-2- Π carboxamida O Ex. Estrutura Nome MH+ LC 137 S?H 3-amino-N-[2-oxo-5-(2- 315 2,02 íVyV tienil)-2,3-diNv-NH O NH2 hidropirimidin-4- η il]pirazina-2-carboxamida O 138 sTnH -O 3-amino-N-[2-oxo-5-(1,3- 316 1,92 IfVvV tiazol-2-il)-2,3-diNn-NH 0 NH2 hidropirimidin-4- T il]pirazina-2-carboxamida 0 139 H=C'N?h O 3-amino-N-[5-(1-metil-1 H- 312,1 2,02 AtnVyn pirrol-2-il)-2-oxo-2,3-diN___.NH 0 NH2 hidropirimidin-4- T il]pirazina-2-carboxamida 0 140 Oh 3-amino-N-(2-oxo-5- 310 1,82 MrV piridin-2-il-2,3-diNn-NH O NH2 hidropirimidin-4- T il)pirazina-2-carboxamida 0 141 °?H Λ 3-amino-6-bromo-N-[5-(2- 376,9 3,98 ITYnVy furil)-2-oxo-2,3-diN^-NH- 0 NH2 hidropirimidin-4- T il]pirazina-2-carboxamida 0 142 9η Λ 3-amino-6-bromo-N-[2- 392,9 2,66 AnVyn oxo-5-(2-tienil)-2,3-diN^-NH O NH2 hidropirimidin-4- T il]pirazina-2-carboxamida 0 143 r=\ ψ 3-amino-6-bromo-N-[2- 393,9 2,53 Yh Λ oxo-5-(1,3-tiazol-2-il)-2,3- VtnVyn di-hidropirimidin-4- N--NH 0 NH2 il]pirazina-2-carboxamida T 0 Ex. Estrutura Nome MH+ LC 144 /=\ Br 3-amino-6-bromo-N-[5-( 1 - 390 2,57 H3C'Y u n-s metil-1 H-pirrol-2-il)-2-oxoAraYV 2,3-di-hidropirimidin-4- N. .NH O NH2 il]pirazina-2-carboxamida T O 145 Ii^, Br 3-amino-6-bromo-N-(2- 387,9 2,36 Vnh A oxo-5-piridin-2-il-2,3-diAr Yt N hidropirimidin-4- Nv^NH O NH2 il)pirazina-2-carboxamida T O 146 Cf* 3-amino-N-{2-oxo-5-[3- 384,1 2,59 Vh O (trifluorometil)piperidin-l IrVNrVN il]-2,3-di-hidropirimidin-4- Nv^NH O NH2 il}pirazina-2-carboxamida O 147 cfr * 3-amino-6-bromo-N-{2- 462 3,12 tI η Λ oxo-5-[3- íVtV (trifluorometil)piperidin-l Ν^,ΝΗ O NH. i l]-2,3-d i-h id ro pirim id i n-4- Π il}pirazina-2-carboxamida O 148 fVí Ci 3,5-diamino-6-cloro-N-{2- 433,1 2,51 Vh ^ oxo-5-[3- iíV yV (trifluorometil)piperidin-l Nv-NH O NH. il]-2,3-di-hidropirimidin-4- Π il}pirazina-2-carboxamida O 149 F 3-amino-N-[5-(4- 334,1 2 0 H N^j fluoropiperidin-1 -il)-2-oxorrVyV 2,3-di-hidropirimidin-4- Nv-NH O NH. il]pirazina-2-carboxamida Y O 150 fJ5-Ii- 3-amino-6-bromo-N-[5-(4- 412 2,58 íVyV fluoropiperidin-1 -il)-2-oxoN .,NH O NH. 2,3-di-hidropirimidin-4- Y il]pirazina-2-carboxamida O Ex. Estrutura Nome MH+ LC 151 F 3,5-diamino-6-cloro-N-[5- 383,1 2,02 Λ Cl (4-fluoropiperidin-1 -il)-2- Vk fV"· oxo-2,3-di-hidropirimidinirVrV 4-il]pirazina-2- Nv^NH O NH2 carboxamida O 152 + 3-amino-N-{2-oxo-5-[4- 384,1 2,62 T „ p (trifluorometil)piperidin-lrVrV il]-2,3-di-hidropirimidin-4- ΝγΝΗ O NH2 il}pirazina-2-carboxamida O 153 A - 3-amino-6-bromo-N-{2- 462 3,08 9« oxo-5-[4- ΛΎν (trifluorometil)piperidin-l ΝγΝΗ O NH2 il]-2,3-di-hidropirimidin-4- O il}pirazina-2-carboxamida 154 Cf 3-amino-N-[5-(3- 334,1 1,99 Vh Γΐ) fluoropiperidin-1 -il)-2-oxorVrV 2,3-di-hidropirimidin-4- Nv^-NH O NH2 il]pirazina-2-carboxamida O 155 Cf. Λ 3-amino-6-bromo-N-[5-(3- 412 2,58 iíVyV fluoropiperidin-1 -il)-2-oxoNss^NH O NH2 2,3-di-hidropirimidin-4- O il]pirazina-2-carboxamida 156 V 3-amino-N-[5-(4,4- 352,1 2,21 JH difluoropiperidin-1 -il)-2- itVyV oxo-2,3-di-hidropirimidinNn^NH O NH2 4-il]pirazina-2- O carboxamida 157 rrVyV 3-amino-6-bromo-N-[5- 430 2,78 Nv, NH O NK (4,4-difluoropiperidin-1 -il)T 2-oxo-2,3-diO hidropirimidin-4- il]pirazina-2-carboxamida Ex. Estrutura Nome MH+ LC 158 iíVvÇ5 3-amino-N-(2-oxo-5- 315,1 1,97 N^NH O NH, piperidin-1 -il-2,3-diT hidropirimidin-4-il)piridinaO 2-carboxamida 159 'Λ « 3,5-diamino-6-cloro-N-{2- 433,1 2,5 V„ JjYnb- oxo-5-[4- rVrV (trifluorometil)piperidin-l Νγ,ΝΗ O NH2 il]-2,3-di-hidropirimidin-4- O il}pirazina-2-carboxamida 160 ryF a 3,5-diamino-6-cloro-N-[5- 383,1 1,99 Vh *VH‘ (3-fluoropiperidin-1-il)-2- íVyV oxo-2,3-di-hidropirimidinNn-NH o NH, 4-il]pirazina-2- T carboxamida O 161 X „ 3,5-diamino-6-cloro-N-[5- 401,1 2,23 V„ «V"· (4,4-difluoropiperidin-1 -il)itVny\n 2-oxo-2,3-diN.___NH O NH3 hidropirimidin-4- T il]pirazina-2-carboxamida O 162 CH3 f| I (3-hidróxi-3-metil-3,4,5,6- 422,2 2,77 s^Lân tetra-hidro-2H1 H lü [1,4']bipiridinil-3'-il)-amida LJ O NHj de ácido 3-amino-6-(2- N i flúor-fenil)-piridina-2- carboxílico 163 O (3-hidróxi-3-trifluorometil- 561,2 3,06 FnJ^F 3,4,5,6-tetra-hidro-2HCH^CH3 [1,4']bipiridinil-3’-il)-amida 1 H I U de ácido 3-amino-6-(2- íYyV flúor-5-isopropilcarbamoil^ O NH2 fenil)-piridina-2- N carboxílico Ex.

Estrutura

Nome

MH+

LC

164

(3-hidróxi-3-trifluorometil3,4,5,6-tetra-hidro-2H[1 ^'jbipiridinil-S-iO-amida de ácido 3-amino-6-(2- flúor-fenil)-piridina-2- carboxílico

476,1

3,14

165

(3-hidróxi-3-trifluorometil3,4,5,6-tetra-hidro-2H[1,4']bipiridinil-3'-il)-amida de ácido 5-amino-2-(2,6- diflúor-fenil)-pirimidina-4- carboxílico

495,1

2,64

166

N ,, N ·' N

(3-hidróxi-3-trifluorometil3,4,5,6-tetra-hidro-2H[1 ^'Jbipiridinil-S^iO-amida de ácido 5-amino-2-(2- flúor-fenil)-pirimidina-4- carboxílico

477,1

2,72

167

(4-azocan-1-il-piridin-3-il)amida de ácido 3-amino6-(2,6-d iflúo r-fen i I )piridina-2-carboxilico

438,1

3,22

168

(4-[1,4]oxazepan-4-ilpiridin-3-il)-amida de ácido 3-amino-6-(2,6'diflúorfenil)-piridina'2- carboxílico

425,9

2,65

169

(4-azepan-1-il-piridin-3-il)amida de ácido 3-amino6-(2,6-diflúor-fenil)piridina-2-carboxílico

424,1

3,14

Exemplo 170

3-amino-N-(5-carbamoil-2-(piperidin-1-il)fenil)pirazina-2-carboxamida Uma solução de 3-amino-4-(piperidin-1-il)benzamida (1,0 equiv.), HOAT (1,3 equiv.) e EDC (1,3 equiv.) em NMP em uma concentração de 0,182 M, foi agitada durante 15 horas, em seguida purificada diretamente por HPLC de fase reversa e Iiofilizada produzindo um sal de TFA de 3-amino-N5 (5-carbamoil-2-(piperidin-1-il)fenil)pirazina-2-carboxamida como um pó castanho (82%). LCMS (m/z)·. 341,1 (MH+); LC Tr = 3,10 minutos.

Exemplo 171

Síntese de 3-amino-N-(5-ciano-2-(piperidin-1-il)fenil)pirazina-2-carboxamida

Uma suspensão amarela leitosa de 3-amino-/V-(5-carbamoil-2- (piperidin-1-il)fenil)pirazina-2-carboxamida (1 equiv.) em diclorometano (0.0247 M) foi resfriada em banho de gelo. Uma solução de anidrido tríflico (4,4 equiv.) em diclorometano (0.0405 M) foi adicionada em gotas, mantendo a temperatura interna da solução <2,5°C. Após 5 minutos a reação foi resfriada bruscamente com 6 mL de água e a solução deixada aquecer para temperatura ambiente, em seguida extraída com diclorometano. Os orgânicos foram lavados com Na2CO3 (sat.), em seguida salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados em vácuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC de fase reversa e Iiofilizado produzindo um sal de TFA de 3- amino-A/-(5-ciano-2-(piperidin-1-il)fenil)pirazina-2-carboxamida como um sólido macio amarelo (24%). LCMS (m/z): 323,1 (MH+); LC Tr = 4,62 minutos. MÉTODO 10 Exemplo 172 Síntese de 3-amino-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il)pirazina-2- carboxamida

Seguindo o método 9, ácido 3-aminopirazina-2-carboxílico foi acoplado a 1-(3-aminopiridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila produ5 zindo 1 -(3-(3-aminopirazina-2-carboxamido)piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila como o sal de TFA após liofilização da fração de produto de HPLC. Alternativamente, a base livre pôde ser obtida como descrita no método 8, (83% de produção). LCMS (m/z): 414,2 (MH+); LC Tr = 2,18 minutos.

Uma solução homogênea de 1-(3-(3-aminopirazina-2- 10 carboxamido)piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila, sal de TFA ou base livre, em 25% de TFA/DCM foi deixada assentar durante 2 horas. Em remoção de voláteis em vácuo, o resíduo foi purificado por HPLC. Liofilização direta induziu ao isolamento de 3-amino-N-(4-(3-aminopiperidin-1- il)piridin-3-il)pirazina-2-carboxamida como o sal de TFA. Alternativamente, a 15 base livre e sal de HCI puderam ser obtidos como descrito no método 8. LCMS (m/z): 314,1 (MH+); LC Tr = 1,02 minutos.

Uma maneira alternativa de remover o grupo de proteção de Boc e isolar do sal de HCI foi como segue: uma solução heterogênea de 1-(3-(3- aminopirazina-2-carboxamido)piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de terc20 butila em 4 M de HCI/dioxano, em uma concentração de 0,01 M, foi agitada durante 24 horas tempo no qual os voláteis foram removidos em vácuo. Após trituração e enxaguamento com éter dietílico o sólido resultante foi dissolvido em MeCN/H20 e Iiofilizado produzindo 3-amino-N-(4-(3- aminopiperidin-1-il)piridin-3-il)pirazina-2-carboxamida como o sal de HCI.

Os seguintes compostos foram preparados usando Método 10. Ex. Estrutura Nome MH+ LC 173 Th 3-amino-N-[3-(3- 314,1 1,03 rVvv aminopiperidin-1 -il)piridinNv^ O NH2 4-il]pirazina-2- carboxamida 174 Jh jT) 3-amino-N-[3-(3- 313,2 1,23 N^fiJ O NH2 aminopiperidin-1 -il)piridin4-il]piridina-2- carboxamida 175 QuiraI 3-amino-N-{4-[(3S)-3- 313,1 1,25 XrWyJp aminopiperidin-1 -il]piridinÍNJ O NH2 3-il}piridina-2- carboxamida 176 ,'NH2 Quiral N-{4-[(3S)-3- 314,1 1,05 O’ aminopiperidin-1-il]piridinYh n^I 3-il}pirazina-2- rVvV carboxamida IL o nh, N 2 177 _ JMH, Ouiral 3-amino-N-{4-[(3R)-3- 314,1 1,06 ry aminopiperidin-1 -iljpiridinvvN H 3-il}pirazina-2- rVW carboxamida o NH2 178 O NH2 3-amino-N-{4-[4-(3- 449,1 1,31 Λ aminopropanoil)piperazinN Λ 1-il]piridin-3-il}-6- íVyV bromopirazina-2- 0 NH2 carboxamida N 179 NK 3-amino-N-{4-[4- 435,1 1,23 V‘ (aminoacetil)piperazin-l fNV] Br i 1] pi rid i η-3-i l}-6- (VcAn bromopirazina-2- *L Λ O NH. carboxamida N Ex. Estrutura Nome MH+ LC 180 r^r^NH, Br 3-amino-N-{4-[3- 406 1,48 X" Jts (aminometil)piperidin-l íVyV il]piridin-3-il}-6- O NH2 bromopirazina-2- N carboxamida 181 ^Ynh2 Br 3-amino-N-[4-(3- 392 1,39 Vh JC^ aminopiperidin-1 -il)piridinfVvV 3-il]-6-bromopirazina-2- k J O NH2 carboxamida N z 182 HH7 3,5-diamino-N-{4-[3- 377,1 1,21 η* ° (aminometil)piperidin-lX a /A' il]piridin-3-il}-6- ry Yv cloropirazina-2- kN^ O NH2 carboxamida 183 N N<k-Nh2 3,5-diamino-N-[4-(3- 363,1 1,13 I H ϊ Il aminopiperidin-1 -il)piridin(TtnYVn 3-il]-6-cloropirazina-2- V ° nh, carboxamida 184 Vh f\ 3-amino-N-{4-[3- 328,1 1,13 íVyV (aminometil)piperidin-l O NH2 il]piridin-3-il}pirazina-2- N ' carboxamida 185 Ογ-^ΝΗ2 {4-[4-(3-amino-propionil)- 420,1 1,2 Λ piperazin-1 -il]-piridir>3-il}Vh ΛΝΗ: amida de ácido 3,5- (TVnVyn diamino-6-cloro-pirazinaKkSí> O NH2 2-carboxílico N 1 186 O Ν. 3,5-diamino-N-{4-[4- 406,1 1,15 γ NHj (aminoacetil)piperazin-l Vh fV"’ il]piridin-3-il}-6- fVN-AN cloropirazina-2- 1L ο νκ carboxamida N 1 Ex. Estrutura Nome MH+ LC 187 /-γΝΗ2 3-amino-N-[4-(3- 313,8 1,04 Th Ο aminopiperidin-1 -il)piridinfVYV 3-il]pirazina-2- KkJ O nh, carboxamida N 1 188 o^^.nh2 3-amino-N-{4-[4-(3- 371,1 0,88 Cn) aminopropanoil)piperazinYk Ό 1 -il]piridin-3-il}pirazina-2- ry yV carboxamida o NH2 189 0Y^NH2 3-amino-N-{4-[4- 356,8 0,83 CnD (aminoacetil)piperazin-l Yb P il]piridin-3-il}pirazina-2- (VYv carboxamida O NH2 190 NH2 3-amino-N-[4-(3- 300,1 Y η <Ί) aminopirrolidin-1 -il)piridinAVv 3-il]pirazina-2- KkJ o nh2 carboxamida N * 191 H 3-amino-N-(4-piperazin-1 - 300,1 Ô ilpiridin-3-il)pirazina-2- Y H O carboxamida AnVyn KkiJ O NH2 N 192 / v Ouirdl 3-amino-N-{4-[(2R)-2- 314,1 0.,,NK> (aminometil)pirrolidin-l • η r^i il]piridin-3-il}pirazina-2- AnYjVn carboxamida li. -í) O NH7 N 1 193 NH, 3-amino-N-[4-(4- 314,1 Vn aminopiperidin-1 -il)piridinϊ μ r* 3-il]pirazina-2- VyY carboxamida K O NH. N Ex. Estrutura Nome MH+ LC 194 NH2 3-amino-N-[4-(2- 275,1 Ϊ H f! aminoetóxi)piridin-3- JVyV il]pirazina-2-carboxamida KJ O NH2 N 195 ^yNH2 3-amino-N-[2-(3- 313,2 2,03 1 H Om aminopiperidin-1- YnWn il)fenil]pirazina-2- K^J o NH2 carboxamida 196 ^γΝΗ2 3-amino-N-[2-(3- 314,2 1,66 Th Ο aminopiperidin-1 -il)piridinArYv 3-il]pirazina-2- K^ 0 NH2 carboxamida 197 ^γΝΗ2 N-[4-(3-aminopiperidin-1 - 299,2 0,86 Th P il)piridin-3-il]pirazina-2- YnY^n carboxamida N ° 198 /-γΝΗ2 N-[4-(3-aminopiperidin-1 - 313,2 1,05 Th frCHl il)piridin-3-il]-5- YY^n metilpirazina-2- N ° carboxamida 199 ci: 3-amino-A/-[4-(1,4- 314,1 0,55 IZ diazepan-1-il)piridin-3- ιζ·^~~λ ^ il]pirazina-2-carboxamida 200 /^NH2 2-amino-/\/-[4-(3- 313,2 ^tlYjV aminopiperidin-1 -il)piridinKJ O NH2 3-il]nicotinamida N * Ex. Estrutura Nome MH+ LC 201 ^yNH2 3-amino-/S/-{2-[(3S)-3- 313,12 2,39 Vh P aminopiperidin-1- fVrV il]fenil}pirazina-2- O NH2 carboxamida 202 H 3-amino-/V-(2-piperazin-1 - 299,1 CN) ilfenil)pirazina-2- Vh p carboxamida íVyV O NH2 203 NH2 3-amino-/V-[2-(4- 313,2 Φη amínopiperidin-1- ίΥγΥ il)fenil]pirazina-2- O NH2 carboxamida 204 ΑγΝΗ* Br 3-amino-/V-[2-(3- 391 2,25 1 H Λ aminopiperidin-1 -il)fenil]íYVv 6-bromopirazina-2- O NH2 carboxamida 205 NH, 3-amino-/V-[2-(4- 391 2,2 η aminopiperidin-1 -il)fenil]I H ϊ Il 6-bromopirazina-2- |TVny\n carboxamida O NH2 206 H 3-amino-6-bromo-A/-(2- 377 2,12 γνί Βγ piperazin-1- ¥ H V Ii ilfenil)pirazina-2- rVvV carboxamida O NH2 207 Γ 3-amino-/V-[2-(4- 379,1 2,01 Th Ό aminopiperidin-1-il)-5-(1/-/fYrV pirazol-5-il)fenil]pirazinaο NH- 2-carboxamida \ ,ΝΗ ^=N Ex. Estrutura Nome MH+ LC 208 NH, 3-amino-/V-[2'(4- 331,1 2,47 T2 aminopiperidin-1 -il)-5- V η n fluorofenil]pirazina-2- Λνυ\ν carboxamida O NH2 F 209 NH, 3-amino-/\/-[2-(4- 331,2 1,99 T2 aminopiperidin-1 -il)-6- ϊ η fluorofenil]pirazina-2- íVyV carboxamida O NH2 210 NH, 3-amino-A/-[2'(4- 331,1 2,38 S h O aminopiperidin-1 -il)-4- /ΥυΥ fluorofenil]pirazina-2- o NH2 carboxamida 211 °VK>j 3-amino-/V-[2-(4- 421,1 2,74 ZX aminopiperidin-1 -il)-5- 0Vz metoxifenil]-6- J-W-9 bromopirazina-2- carboxamida 212 --1 3-amino-A/-[2-(3- 421,1 2,6 à-Cj-*· aminopiperidin-1 -il)-5- s 2>o metoxifenil]-6- bAn bromopirazina-2- CO carboxamida I 213 H 3-amino-/V-(5-cloro-2- 333,1 2,48 ú ^ piperazin-1- O NH2 ilfenil)pirazina-2- Cl carboxamida 214 NH, 3-amino-/V-[2-(4- 347,1 2,69 Γ2 aminopiperidin-1-il)-5- X „ p clorofenil]pirazina-2- rVNrVN carboxamida O NH2 Cl Ex. Estrutura Nome MH+ LC 215 I H <Τϊ 3-amino-/V-[2-(3- 347,1 2,66 íVyV aminopiperidin-1 -il)-5- O NH2 clorofenil]pirazina-2- Cl carboxamida 216 H 3-amino-A/-(5-metil-2- 313,2 2,36 Λ piperazin-1- Vh O ilfenil)pirazina-2- íYyV carboxamida O NH2 CH3 217 NH2 3-amino-A/-[2-(4- 327,1 2,48 1 H O aminopiperidin-1 -il)-5- (YyV metilfenil]pirazina-2- O NH2 carboxamida CH3 218 /^Ynh2 3-amino-A/-[2-(3- 327,1 2,55 Vh O aminopiperidin-1 -il)-5- íYVv metilfenil]pirazina-2- O NH2 carboxamida CH3 219 H A/-(5-acetil-2-piperazin-1 - 341,1 1,99 rN) ilfenil)-3-aminopirazina-2- V« p carboxamida íYyV KsJ O NH. H3C O 220 NH2 /\/-[5-acetil-2-(4- 355,2 2,11 φ H ^ aminopiperidin-1 -il)fenil]ΛνΛν 3-aminopirazina-2- Kfi O NH2 carboxamida H3C^O 221 NH2 A/-[5-acetil-2-(3- 355,2 2,2 SJ„ f'» aminopiperidin-1 -il)fenil]ArVV 3-aminopirazina-2- O NH2 carboxamida O^CH3 Ex. Estrutura Nome MH+ LC 222 NH5 3-amino-A/-[2-(4- 343,1 2,33 T2 aminopiperidin-1 -il)-5- Th P metoxifenil]pirazina-2- íYyV carboxamida O NH2 H3C'0 223 /γΝΗ2 3-amino-/V-[2-(3- 343,1 2,39 Th p aminopiperidin-1 -il)-5- rWv metoxifenil]pirazina-2- O NH2 carboxamida H3C'0 224 H 3-amino-/V-[2-piperazin-1 - 367,1 2,72 ô il-5- íVyV (trifluoromeO NH2 til)fenil]pirazina-2- F^F carboxamida 225 NH2 3-amino-/V-[2-(4- 381,1 2,87 φ H ^ aminopiperidin-1 -il)-5- ItVnVyn (trifluoromeO NH2 til)fenil]pirazina-2- FTvF carboxamida F 226 /"YnH2 3-amino-A/-[2-(3- 381,1 2,88 SJ„ f"9 aminopiperidin-1 -il)-5- íYyV (trifluoromeo NH2 til)fenil]pirazina-2- f4^f carboxamida F 227 H 3-amino-/\/-(4-metil-2- 313,2 2,32 Λ piperazin-1- Vh ilfenil)pirazina-2- íVnAn carboxamida ^cXJ O NH2 228 NH2 3-amino-/\/-[2-(4- 327,2 2,46 φ H aminopiperidin-1 -il)-4- íVVY1 metilfenil]pirazina-2- VXJ o NH1 carboxamida Ex. Estrutura Nome MH+ LC 229 Γ^γΝΗ2 3-amino-A/-[2-(3- 327,2 2,53 Yh O aminopiperidin-1 -il)-4- ffVVV metilfenil]pirazina-2- H30A^ O NH2 carboxamida 230 Ϊ η 3-amino-/\/-[2-(3- 338,2 2,33 [TVnVyn aminopiperidin-1 -il)-5- o NH2 cianofenil]pirazina-2- lll carboxamida N 231 /γΝΗ2 [2-(3-amino-piperidin-1 -il)- 417,1 2,79 f „ P 5-benzoil-fenil]-amida de íVyV ácido 3-amino-pirazina-2- O NH2 carboxílico U0 232 H (5-benzoil-2-piperazin-1 -il- 403,2 2,7 CnD fenil)-amida de ácido 3- Yh O amino-pirazina-2- (tVny\n carboxílico O NH2 U0 233 NH. [2-(4-amino-piperidin-1-il)- 417,2 2,83 Φ. P 5-benzoil-feníl]-amida de (VrV ácido 3-amino-pirazina-2- O NH7 carboxilico U0 234 NK 3-amino-A/-[2-(4- 391,1 1,89 T» P aminopiperidin-1 -il)-5- íVyV (metilsulfoO NH. nil)fenil]pirazina-2- H=cI"0 carboxamida 235 I H jTi 3-amino-/V-[5-(3- 331,1 1,18 AnYjYn aminopiperidin-1 -il)-2-oxoNv^ NH O NH2 2,3-di-hidropirimidin-4- O il]pirazina-2-carboxamida Ex. Estrutura Nome MH+ LC 236 NH, 3,5-diamino-A/-{5-[3- 394,1 1,47 ^ Cl (aminometil)piperidin-l-il]I« iV’ 2-oxo-2,3-diΛΛ hidropirimidin-4-il}-6- Nv-NH O NH2 cloropirazina-2- ¥ carboxamida O 237 NH2 3-amino-/V-{5-[4-(3- 388,1 1,18 V aminopropanoil)piperazinCnD 1-il]-2-oxo-2,3-diϊ H Γ* hidropirimidin-4- Λτνυ\ν il}pirazina-2-carboxamida ΝγΝΗ O NH2 O 238 ΝΠ. {5-[4-(3-amino-propionil)- 437,1 1,27 V piperazin-1 -il]-2-oxo-2,3- Λ Cl di-hidro-pirimidin-4-il}I" lV' amida de ácido 3,5- Λγν diamino-6-cloro-pirazinaN NH O ΝΗ! 2-carboxílico ¥ O 239 I^Ynh= β, 3-amino-/V-[5-(3- 409 1,58 L«J A aminopiperidin-1 -il)-2-oxoλνί 2,3-di-hidropirimidin-4-il]Nn--NH O NH, 6-bromopirazina-2- T carboxamida O 240 ν λ 3-amino-/\/-{5-[3- 423 1,72 rVW (aminometil)piperidin-l-il]Nv-NH O NH, 2-oxo-2,3-diT hidropirimidin-4-il}-6- O bromopirazina-2- carboxamida 241 Ογν^ΝΗ, 3-amino-A/-{5-[4-(3- 466,1 1,49 Γ'Ν'Ί Βγ aminopropanoil)piperazinυ 1-il]-2-oxo-2,3-dirVrV hidropirimidin-4-il}-6- N NH O NH2 bromopirazina-2- η carboxamida O Ex. Estrutura Nome MH+ LC 242 ArvP 3-amino-/V-[5-(3- 330,1 1,28 Nv^NH O NH5 aminopiperidin-1 -il)-2-oxoΠ 2,3-di-hidropirimidin-4- O il]piridina-2-carboxamida 243 Th p [2-(3-amino-piperidin-1 -il)- 381,1 2,49 IíVyV 5-ciclopropanocarbonilO NH2 fenil]-amida de ácido 3- 0<\7 amino-pirazina-2- carboxílico 244 NH5 [2-(4-amino-piperidin-1 -il)- 381,1 2,45 φ H p 5-ciclopropanocarbonilifVNir\" fenil]-amida de ácido 3- O NH2 amino-pirazina-2- olV carboxílico 245 H 3-amino-A/-[5- 367,1 2,32 ή (ciclopropilcarbonil)-2- Th piperazin-1 -ilfenil]pirazinafVrV 2-carboxamida KfT O NH3 246 Ouiral (3,5-diamino-3,4,5,6-tetra- 441,2 1,30 μ N^N hidro-2H-[1,4’]bipiridinil-3’Λ. N Xx JJ il)-amida de ácido 5- Q í ti amino-2-(2,6-diflúor-fenil)pirimidina-4-carboxílico 247 Ouiral (3,5-diamino-3,4,5,6-tetra- 423,2 1,39 η'"ΥΊ/,β> Clf hidro-2H-[1,4’]bipiridinil-3’'"N u N^vN il)-amida de ácido 5- ΓΊ amino-2-(2-flúor-fenil)pirimidina-4-carboxílico 248 Ounal (3,5-diamino-3,4,5,6-tetra- 422,2 1,64 Qf hiidro-2H-[1,4']bipiridinil-3’Ύ h ΐ ii il)-amida de ácido 3- íírVX amino-6-(2-flúor-fenil)N ^ piridina-2-carboxílico Ex. Estrutura Nome MH+ LC 249 Quiral A/-{4-[(3S)-3- 411,1 1,67 .,NHfXX aminopiperidin-1 -il]piridin"sN u N^N 3-il}-2-(2,6- cy·^ difluorofenil)pirimidina-4- N carboxamida; A/-{4-[(3S)3-aminopiperidin-1- il]piridin-3-il}-2-(2,6- difluorofeni!)pirimidina-4- carboxamida 250 Quiral /V-{4-[(3S)-3- 393,2 1,71 ^yNH, U~F aminopiperidin-1 -il]piridinu N^N 3-il}-2-(2- N fluorofenil)pirimidina-4- carboxamida 251 NH2 {4-[4-(3-amino-propionil)- 464,2 1,98 V η piperazin-1 -il]-piridin-3-il}Ò Tf amida de ácido 3-aminoϊ H Ϊ I 6-(2-flúor-fenil)-piridina-2- (fVW carboxílico δ NH2 252 NH2 {4-[4-(2-amino-acetil)- 450,2 1,94 n piperazin-1 -il]-piridin-3-il}CD Xf amida de ácido 3-aminoΪ H Ϊ' l) 6-(2-flúor-fenil)-piridina-2- íYrV carboxílico 0 NH2 253 CH3 (3-amino-4-flúor-3,4,5,6- 510,3 2,09 CH3 NH tetra-hidro-2HF [1 ^'Jbipiridinil-S^iO-amida kN N^ de ácido 3-amino-6-(2- àY? flúor-5-isopropilcarbamoil^ ^ 0 NH2 fenil)-piridina-2- carboxílico Ex. Estrutura Nome MH+ LC 254 I (3-amino-4,4-diflúor- 443,2 2,14 LL 3,4,5,6-tetra-hidro-2H[1,4']bipiridinil-3’-il)-amida de ácido 3-amino-6-(2- flúor-fenil)-piridina-2- carboxílico 255 CH3 (3-amino-4,4-diflúor- 528,3 2,14 -L 3,4,5,6-tetra-hidro-2HCH3 NH [1,4']bipiridinil-3’-il)-amida Fx f íf^r^0 de ácido 3-Amino-6-(2- NH2JLiJ flúor-5-isopropilcarbamoilN N fenil)-piridina-2- (fW? carboxílico 6 NH2 256 N N^N (3-amino-4-flúor-3,4,5,6- 444,1 1,71 íVyY tetra-hidro-2H^k,0 NH2 [1,4']bÍpiridinil-3'-il)-amida N ' de ácido 5-amino-2-(2,6- diflúor-fenil)-pirimidina-4- carboxílico 257 1 β/=\ 3-amino-A/-{4-[(3R,4R)-3- 414,1 1,58 Ai1Nh; S n amino-4-fluoropiperidin-1 N u N^S il]piridin-3-il}-6-(1,3-tiazol(VW 2-il)piridina-2- lL1Oj o NH2 carboxamida N ^ 258 CH3 (3-amino-4-flúor-3,4,5,6- 510,3 1,62 JL tetra-hidro-2HCH3 NH [1,4']bipiridinil'3’-il)-amida = íT^o de ácido 3-Amino-6-(2- X ,NNH2Il I flúor-5-isopropilcarbamoilO" F JL fenil)-piridina-2- ΐ H 1 l] carboxílico HynTV O NH2 N 259 ^.NH, Br 0*.l 3-amino-/V-{4-[(3S)-3- 409,1 1,72 S - ;V aminopiperidin-1 -iljpiridin(Ρ'ΝΪ X 3-il}-6-bromo-5- N fluoropiridina-2- carboxamida Ex. Estrutura Nome MH+ LC 260 ^NIH, Ouiral 3-amino-/\/-{4-[(3S)-3- 331,1 1,42 (W aminopiperidin-1 -il]piridinL ,^j o NH2 3-il}-5-fluoropiridina-2- N 1 carboxamida 261 C -H3 (3-amino-3-metil-3,4,5,6- 404,2 1,90 ô ^NH2 tetra-hidro-2HN H 1TA1 [1 ,4']bÍpiridinil-3'-il)-amida 0 NH2 de ácido 5-Amino-2-fenilpirimidina-4-carboxílico 262 0 ^Z~^=o (3-hidróxi-3-trifluorometil- 459,1 2,89 Ò LL O XZ 3,4,5,6-tetra-hidro-2HN [1 ^'Jbipiridinil-S-iO-amida de ácido 5-Amino-2-fenilpi rim id i na-4-ca rbox íl ico 263 H2Nyv (3-amino-3,4,5,6-tetra- 408,2 1,78 N N^N hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'V il)-amida de ácido 5- Amino-2-(2-flúor-fenil)pirimidina-4-carboxílico 264 HiNvo (3-a m i no-3,4,5,6-tetra- 389,3 2,12 I H 7 1] hidro-2H-[1 ,4']bipiridinil-3'tí NH2 il)-amida de ácido 3- Amino-5-fenil-piridina-2- carboxílico 265 H2Ny^ Lj (3-amino-3,4,5,6-tetra- 390,1 1,86 N H N^N hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'çr tx! il)-amida de ácido 5- Amino-2-fenil-pirimidina4-carboxílico 266 I-- [4-(6-amino-2- 488,1 2,97 - LL trifluorometil-pirimidin-4- Z~V° il)-piridin-3-il]-amida de Li. LL ácido 3-Amino-6-(2,6- diflúor-fenil)-piridina-2- carboxílico Ex. Estrutura Nome MH+ LC 267 CH3 [4-(2-amino-6-metóxi- 517,2 2,69 JL pirimidin-4-il)-piridin-3-il]HN CH3 amida de ácido 3-AminoíHs NH2 [Ti ° 6-(2-flúor-5- SfV isopropilcarbamoil-fenil)VhJQ piridina-2-carboxílico ClnJ ϊ nh2 268 εΗ3^ΝγΝΗ2 O [4-(6-amino-2-metil- 399,2 2,13 Yh n^n pirimidin-4-il)-piridin-3-il]ÒY* amida de ácido 5-Amino2-fenil-pirimidina-4- carboxílico 269 CH3^N^NH2 (6'-amino-2'-metil- 398,2 2,02 TJ X [4,4’]bipiridinil-3-il)-amida U N de ácido 5-Amino-2-fenílpirimidina-4-carboxílico 270 Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 426,2 1,72 ^ ^>JÍX hidro-2H-[1,4’]bipiridinil-3'O' fT f il)-amida de ácido 5- u N-N Amino-2-(2,6-diflúor-fenil)Φύυ, pirimidina-4-carboxílico 271 Ch3 K1LJ [4-(6-amino-2-metóxi- 450,2 2,70 1 xNH2 pirimidin-4-il)-piridin-3-il]SrV amida de ácido 3-AminoaInJU 6-(2,6-diflúor-fenil)LnJ A Nh2 piridina-2-carboxílico 272 m [4-(6-amino-2-metil- 2,0 417,00 Η2ΝγγεΗ3 F pirimidin-4-il)-piridin-3-il]Vh n^n amida de ácido 5-AminoçrY^ 2-(2-flúor-fenil)-pirimidinaN 4-carboxílico Ex. Estrutura Nome MH+ LC 273 O CH3 [4-(6-amino-2-metil- 501,2 2,29 CH3 [fVS^ pirimidin-4-il)-piridin-3-il]Vn N<L amida de ácido 3-AminoT H 7 JJ 6-(2-flúor-5- V ** nh^ isopropilcarbamoil-fenil)piridina-2-carboxílico 274 CH3 f| ^ [4-(6-amino-2-metil- 434,1 2,30 h2hVY F-VkF pirimidin-4-il)-piridin-3-il]Vn ^ amida de ácido 3-Aminot η JLjj 6-(2,6-diflúor-fenil)[LnJ fl NH2 piridina-2-carboxílico 275 CH3 rj^j [4-(6-amino-2- 466,1 2,89 H2N N έ ρΛΑρ metilsulfanil-pirimidin-4-il)Vn N^S piridin-3-il]-amida de áci¬ jr η JLjl do 3-Amino-6-(2,6-diflúorV í NH> fenil)-piridina-2- carboxílico 276 Quiral (3-amino-4-flúor-3,4,5,6- 443,2 2,05 T .NH2 Il I tetra-hidro-2HN H N' [1 ^'Jbipiridinil-S-iO-amida í>"^ de ácido 3-Amino-6-(2,6- diflúor-fenil)-piridina-2- carboxílico 277 Ouirsl (3-amino-4-flúor-3,4,5,6- 443,2 2,05 o fL f tetra-hidro-2HVNT H N [1,4']bipiridinil-3'-il)-amida tfrt! de ácido 3-Amino-6-(2,6- diflúor-fenil)-piridina-2- carboxilico 278 F r|^| (5-amino-3-fluorometil- 457,1 2,17 N ,, 3,4,5,6-tetra-hid ro-2 Hí¥iV [1,4']bipiridinil-3'-il)-amida LL ■$) O NH2 de ácido 3-Amino-6-(2,6- N diflúor-fenil)-piridina-2- carboxílico Ex. Estrutura Nome MH+ LC 279 Vh X (3-amino-5-trifluorometil- 463,1 2,30 CfT? 3,4,5,6-tetra-hidro-2HN O NH2 [1 ^bipiridinil-S^iO-amida de ácido 3-Amino-6-ciclohexil-piridina-2-carboxílico 280 fVv""’ Ç^f (3-amino-5-trifluorometil- 478,0 2,32 *V? 3,4,5,6-tetra-hidro-2HN [1,4’]bipiridinil-3’-il)-amida de ácido 3-Flúor-6-(2- flúor-fenil)-piridina-2- carboxílico 281 FF>LYYNHz Y^f (3-amino-5-trifluorometil- 478,1 2,42 N 3,4,5,6-tetra-hidro-2H[1,4']bipiridinil-3’-il)-amida de ácido 5-Flúor-6-(2- flúor-fenil)-piridina-2- carboxílico 282 LL (3-amino-5-trifluorometil- 493,1 2,36 Z XZ 3,4,5,6-tetra-hidro-2HLL LL [1,4']bipiridinil-3'-il)-amida de ácido 3-Amino-6-(2,6- diflúor-fenil)-piridina-2- carboxílico 283 CH3 .... I I (3-amino-5-metil-3,4,5,6- 409,2 2,44 Ύ^\^ΝΗ2 W tetra-hidro-2HN Ν'^ι [1,4']bipiridinil-3'-il)-amida rtrW de ácido 3-Amino-6-cicloY b NH2 hexil-piridina-2-carboxílico 284 Ouiral (3-amino-5-flúor-3,4,5,6- 413,1 2,27 F/„ ,\NH2 kA tetra-hidro-2HS H -n [1,4']bipiridinil-3'-il)-amida íYà de ácido 3-Amino-6-cicloN hexil-piridina-2-carboxílico 285 Ouiral (3-amino-5-metóxi- 425,2 2,31 V" 2 3,4,5,6-tetra-hidro-2HHXbIjX1 [1,4']bipiridinil-3'-il)-amida de ácido 3-Amino-6-ciclohexil-piridina-2-carboxílico Ex. Estrutura Nome MH+ LC 286 ch3^,NH2 (5-amino-3-metil-3,4,5,6- 424,1 2,20 N „ N'^>| tetra-hidro-2HòV? [1,4']bipiridinil-3'-il)-amida N de ácido 3-Flúor-6-(2- flúor-feniI)-piridina-2- carboxílico 287 CH=r^v-NH2 (3-amino-5-metil-3,4,5,6- 424,1 2,31 N h N^t^F tetra-hidro-2HCVaIx5r [1,4’]bipiridinil-3'-il)-amida N de ácido 5-Flúor-6-(2- flúor-fenil)-piridina-2- carboxílico 288 chKYnh^f (3-amino-5-metil-3,4,5,6- 439,1 2,27 ÒY? tetra-hidro-2H)> O NH2 [1,4']bipiridinil-3'-il)-amida N de ácido 3-Amino-6-(2,6- diflúor-fenil)-piridina-2- carboxílico 289 OH fj^l (5-amino-3-hidroximetil- 440,1 1,94 (VaIlir 3,4,5,6-tetra-hidro-2HN [1,4']bipiridinil-3'-il)-amida de ácido 5-Flúor-6-(2- flúor-fenil)-piridina-2- carboxílico 290 LL [4-(2,7-diaza- 465,1 2,12 /^x /7~\ * espiro[4,5]dec-7-il)-piridin\Ϊ\=ΓΖ 3-il]-amida de ácido 3- Amino-6-(2,6-diflúor-fenil)piridina-2-carboxílico 291 O CH3 [4-(2,7-diaza- 532,1 2,02 H ___ U 1 espiro[4,5]dec-7-il)-piridinN CH 3-il]-amida de ácido 3- / Λ Γ ü H CHs Amino-6-(2-flúor-5- Mn rX isopropilcarbamoil-fenil)N N piridina-2-carboxílico (VttV N O nh^ Ex. Estrutura Nome MH+ LC 292 O CHj 0uirSl (3-amino-5-flúor-3,4,5,6- 510,0 2,12 fV/ ^sNy \ΝΗϊ /sV^ tetra-hidro-2HV- 'n [1,4’]bipiridinil-3’-il)-amida frrX de ácido 3-Amino-6-(2- flúor-5-isopropilcarbamoilfenil)-piridina-2- carboxílico 293 Ouiial (3-amino-5-flúor-3,4,5,6- 443,0 2,07 h, λ\ΝΗ» íl^Lp tetra-hidro-2HCj fT [1,4’]bipiridinil-3'-il)-amida ÔrVÍ de ácido 3-Amino-6-(2,6- diflúor-fenil)-piridina-2- carboxílico 294 Quiral éster de 5-amino-3'-{[3- 612,1 2,49 0 CM amino-6-(2-flúor-5- rr^Tf^N^CM isopropilcarbamoil-fenil)O^OAr--S'NH= )LJ H piridina-2-carbonil]Qrirx amino}-3,4,5,6-tetra-hidro2H-[1,4']bipiridinil-3-ila de ácido benzóico 295 Ouiral éster de 5-amino-3'-{[3- 545,0 2,51 CyO4^sNH2 /Ul ρ amino-6-(2,6-diflúor-fenil)Ô*V2 piridina-2-carbonil]N amino}-3,4,5,6-tetra-hidro2H-[1,4']bipiridinil-3-ila de ácido benzóico 296 O CHc &UI'51 (3-amino-5-hidróxi- 508,2 2,00 i^ír^N^CH-, 3,4,5,6-tetra-hidro-2Hη0<γ-\λΝη2 jlJ H [1,4']bipiridinil-3'-il)-amida V>Jò de ácido 3-Amino-6-(2- ^TfV flúor-5-isopropilcarbamoilfenil)-piridina-2- carboxílico 297 Ouiral (3-amino-5-hidróxi- 441,1 1,80 ΜΟγ~-| 'NH= ΙγΚ 3,4,5,6-tetra-hidro-2Hk' JJ O NH- [1,4']bipiridinil-3'-il)-amida N de ácido 3-Amino-6-(2,6- diflúor-fenil)-piridina-2- carboxilico Ex. Estrutura Nome MH+ LC 298 O CH3 0ui,a’ (3-amino-5-metóxi- 522,2 2,01 ^nh= h 3,4,5,6-tetra-hidro-2H9» K [1 ^'Ibipiridinil-SMO-amida WnJJ 8 NH3 de ácido 3-Amino-6-(2- flúor-5-isopropilcarbamoilfenil)-piridina-2- carboxílico 299 O (3-amino-4-metóxi- 522,0 2,09 CH3 Π 3,4,5,6-tetra-hidro-2HO rf^T^NH [1 ^bipiridinil-S^i^-amida Jk de ácido 3-Amino-6-(2- r >r F ch3 CH3 flúor-5-isopropilcarbamoilϊ H V Il fenil)-piridina-2- fyNrY carboxílico O NH2 N 300 Ouiral (3-amino-5-metóxi- 455,2 1,98 CH3 3,4,5,6-tetra-hidro-2H.^nh2 [1 ^'Jbipiridinil-S^iO-amida 0 fXf de ácido 3-Amino-6-(2,6- 1 H Ϊ U diflúor-fenil)-piridina-2- rYNYr carboxílico UnJJ ü nh2 301 CH3 (3-amino-4-metóxi- 455,0 1,96 sN 3,4,5,6-tetra-hidro-2HcY" I F [1,4']bipiridinil-3'-il)-amida ϊ η ϊ i) de ácido 3-Amino-6-(2,6- ΛΥυ diflúor-fenil)-piridina-2- ^ O NH2 carboxílico N 302 q Ouiral [4-(2-oxo-hexaidro- 467,0 2,40 rYFTF oxazolo[4,5-c]piridin-5-il)N<S piridin-3-il]-amida de áci¬ óYè. do 3-Amino-6-(2,6-diflúorN * fenil)-piridina-2- carboxilico 303 C Ouiral [4-(2-oxo-hexaidro- 467,0 2,40 jCX oxazolo[4,5-c]piridin-5-il)r ΐ Fi f piridin-3-il]-amida de áci¬ H f i] do 3-Amino-6-(2,6-diflúorX NJ i \ I fenil)-piridina-2- fl T I ^ carboxílico L C Nhi N Exemplo 304

Síntese_de_N-(4-(3-acetamidopiperidin-1-il)piridin-3-il)-3-amino-6-

bromopirazina-2-carboxamida

À solução de 3-amino-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il)-6- 5 bromopirazina-2-carboxamida em CH2CI2 em uma concentração de 0,5 M em temperatura ambiente foi adicionada trietilamina (3 eq) seguida por anidrido acético (1,2 eq). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, concentrada, purificada por HPLC de fase reversa e Iiofilizada para fornecer N-(4-(3-acetamidopiperidin-1 -il)piridin-3-il)-3-amíno-6- 10 bromopirazina-2-carboxamida, como o sal de TFA. LCMS (m/z): 434,1 (MH+).

MÉTODO 11 Exemplo 305

Síntese de 1-(3-(3-amino-6-bromopirazina2-carboxamido)piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila

Uma solução contendo 1 eq. cada de 1-(3-aminopiridin-4- il)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila, ácido 3-amino-6-bromopirazina-2- carboxílico , HOAT e EDC em DMF1 em uma concentração de 0,5 M, foi agitada durante 60 horas. A solução foi diluída com EtOAc e foi lavada com 20 H2O (4x), NaCI(sat ), foi secada sobre MgSO4, foi filtrada e os voláteis foram removidos em vácuo. Após purificação por cromatografia em sílica-gel (eluente de EtOAc), 1-(3-(3-amino-6-bromopirazina-2-carboxamido)piridin-4- il)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila foi obtido (78%). LCMS (m/z): 492,2 (MH+); LC Tr = 2,68 minutos. Exemplo 306

Síntese de 1-(2-(3-amino-6-bromopirazina

2-carboxamido)-4-benzoilfenin piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila

NHBoc

Seguindo o método 11, 1-(2-amino-4-benzoilfenil)piperidin-4- 5 ilcarbamato de terc-butila foi acoplado a ácido 3-amino-6-bromopirazina-2- carboxílico com TEA (1,5 eq) em ACN a 55°C durante 48 horas. Concentrado, triturado em ACN frio, filtrado, e secado em vácuo produzindo 1-(2-(3- amino-6-bromopirazina-2-carboxamido)-4-benzoilfenil)piperidin-4- ilcarbamato de terc-butila (46 %). LCMS (m/z): 595,2 (MH+); LC Tr = 3,94 10 minutos.

Exemplo 307

Síntese de 1-(2-(3-amino-6-bromopirazina-2-carboxamido)-4-benzoilfenil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila

Seguindo o método 11, 1-(2-amino-4-benzoilfenil)piperidin-3- 15 ilcarbamato de terc-butila foi acoplado a ácido 3-amino-6-bromopirazina-2- carboxílico com TEA (1,5 eq) em ACN a 55°C durante 48 horas. Concentrado, triturado em ACN frio, filtrado, e secado em vácuo produzindo 1-(2-(3- amino-6-bromopirazina-2-carboxamido)-4-benzoilfenil)piperidin-3- ilcarbamato de terc-butila (30 %). LCMS (m/z): 595,1 (MH+); LC Tr = 3,87 20 minutos.

Exemplo 308

Síntese de 4-(2-(3-amino-6-bromopirazina-2-carboxamido)-4-benzoilfenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila Boc

I

N

Seguindo o método 11, 4-(2-amino-4-benzoilfenil)piperazina-1-

carboxilato de terc-butila foi acoplado a ácido 3-amino-6-bromopirazina-2- carboxílico com TEA (1,5 eq) em ACN a 55°C durante 48 horas. Concentrado, triturado em ACN frio, filtrado, e secado em vácuo produzindo 4-(2-(3- amino-6-bromopirazina-2-carboxamido)-4-benzoilfenil)-piperazina-1-

carboxilato de terc-butila (50%). LCMS (m/z): 581,1 (MH+); LC Tr = 4,00 minutos.

Exemplo 309

Síntese de 1-(2-(3-amino-6-bromopirazina-2-carboxamidoV4-metoxifenilV piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila

ilcarbamato de terc-butila foi acoplado a ácido 3-amino-6-bromopirazina-2- carboxílico com TEA (3 eq) em ACN a 55°C durante 48 horas. Concentrado, triturado em ACN frio, filtrado, e secado em vácuo produzindo 1-(2-(3-amino6-bromopirazina-2-carboxamido)-4-metoxifenil) piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila (7%). LCMS (m/z): 521,1 (MH+); LC Tr = 3,63 minutos.

Exemplo 310

Síntese de ácido 3.5-diamino-6-cloropirazina-2-carboxílico

A uma solução de 3,5-diamino-6-cloropirazina-2-carbamato de metila (5 g, 0,025 mois ) em 2:1 de THF/MeOH (90 mL) foi adicionado LiOH

NHBoc

Seguindo o método 11, 1-(2-amino-4-metoxifenil)piperidin-4-

Ci a 1Μ (62 mL, 0,062 mol). Após a reação ser agitada em t.a. 72 horas, HCI a 1N (62 mL, 0,062 mol) foi adicionado. A reação foi filtrada e lavada com água (3 x 10 mL) para fornecer ácido 3,5-diamino-6-cloropirazina-2- carboxílíco como sólido branco 4,3 g (93 % de rendimento). LCMS (m/z): 189,1 (MH+); LC Tr = 1,05 minuto.

Exemplo 311

Síntese de 3.5-diamino-6-cloro-N-(4-(piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazina-2- carboxamida

piada a ácido 3,5-diamino-6-cloropirazina-2-carboxílico produzindo 3,5- diamino-6-cloro-N-(4-(piperidin-1 -il)piridin-3-il)pirazina-2-carboxamida (76 %). LCMS (m/z): 347,8 (MH+); LC Tr = 2,17 minutos.

Exemplo 312

Síntese de 3,5-diamino-N-(4-(piperidin-1 -inpiridin-3-il)pirazina-2-carboxamida

incluída e a reação foi recarregada com Pd/C e H2 após 2 e 4 dias, 3,5- diamino-6-cloro-N-(4-(piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazina-2-carboxamida foi reduzida em 7 dias produzindo 3,5-diamino-N-(4-(piperidin-1-il)piridin-3- il)pirazina-2-carboxamida como o sal de TFA . LCMS (m/z): 314,1 (MH+); LC Tr = 1,67 minuto.

Exemplo 313

Síntese de 1-(3-(3,5-diamino-6-cloropirazina-2-carboxamido)piridin-4- iOpiperidin-3-ilcarbamato de terc-butila

Seguindo o método 11, 4-(piperidin-1-il)piridin-3-amina foi aco

15

Seguindo o método 2, em que dietilamina (4,0 eq) foi também N

Seguindo o método 11, 1-(3-aminopiridin-4-il)piperidin-3-

ilcarbamato de terc-butila foi acoplado a ácido 3,5-diamino-6-cloropirazina-2-

carboxamido)piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butila (57 %). LCMS (m/z): 463,1 (MH+); LC Tr = 2,36 minutos.

Exemplo 314

Síntese de ácido 3-amino-6-bromopicolinico

mmols) em 2:1 de THF/MeOH (51 mL) foi adicionado LiOH a 1,0 M (17 mL, 17 mmols). Após agitar durante 16 horas, HCI a 1 N (17 mL, 17 mmols) foi adicionado e o THF/MeOH foi removido em vácuo. O sólido resultante foi filtrado, enxaguado com H2O frio (4 x 20 mL) e bombeado produzindo ácido

3-amino-6-bromopicolínico (97%). LCMS (m/z): 216,9 (MH+); LC Tr = 1,93 minuto.

Exemplo 315

Síntese de 1-(3-(3-amino

6-bromopicolinamido)piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butila

Seguindo o método 11, 1-(3-aminopiridin-4-il)piperidin-3- ilcarbamato de (S)-terc-butila foi acoplado a ácido 3-amino-6-bromopicolínico e purificado por cromatografia de Si02 (eluente de EtOAc ) produzindo 1-(3- (3-amino-6-bromopicolinamido)piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (S)-terc

carboxílico

produzindo

1-(3-(3,5-diamino-6-cloropirazina-2-

Br

2

A uma solução de 3-amino-6-bromopicolinato de metila (2,31 g

,o NHBoc butila (45 %). LCMS (m/z): 491,1 (MH+); LC Tr = 2,89 minutos.

MÉTODO 12 Exemplo 316

Síntese_de_3-amino-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-

Uma solução de 1-(3-(3-amino-6-bromopirazina-2- carboxamido)piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (1,0 eq), ácido orto-clorofenil borônico (3,0 eq.), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 e trietilamina (9,0 eq.) em dimetilacetamida ( concentração = 0,1 M) foi aquecida a 130°C com irra10 diação de micro-ondas durante 900 segundos. Em resfriamento o produto Suzuki de N-Boc foi diretamente purificado por HPLC de fase reversa. A fração de produto foi Iiofilizada e o sólido resultante foi tratado com 25% de TFA/DCM (em uma concentração resultante de 0,05 M). Após assentar durante 2 horas, os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo foi purifica15 do por HPLC de fase reversa. Após liofilização, 3-amino-N-(4-(3- aminopiperidin-1 -il)piridin-3-il)-6-(2-clorofenil)pirazina-2-carboxamida foi obtida (56 %) como o sal de TFA. LCMS (m/z): 424,1 (MH+); LC Tr = 1,94 minuto.

Alternativamente, a base livre e sal de HCI puderam ser obtidos como descrito no método 9.

Os seguintes compostos foram preparados usando Método 12. Em alguns casos NMP ou DMF foi usado em lugar de dimetilacetamida. Ex. Estrutura Nome MH+ LC 317 CH, Quíral ((S)-3-amino-3,4,5,6-tetra- 492,2 2,04 HN^CH3 hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'°Vi il)-amida de ácido 3- ✓v λΝΗ. amino-6-(2-flúor-5- I H Λ isopropilcarbamoil-fenil)rVvV piridina-2-carboxílico 0 NH„ N 318 Quiral ((S)-3-amino-3,4,5,6-tetra- 550,3 2,44 nN hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'°-Í il)-amida de ácido 3- 0 TmL amino-6-[2-metil-5- Cf' lT-. (piperidina-1-sulfonil)T" f Il fenil]-piridina-2-carboxílico rYW 0 nh, N *319 0M1^ Quiral ((S)-3-amino-3,4,5,6-tetra- 467,2 1,77 O=S hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3’fíl il)-amida de ácido 3- .^NK U amino-6-(4- Aw metanossulfonil-fenil)O NK piridina-2-carboxílico 320 q q Ouiral ((S)-3-amino-3,4,5,6-tetra- 467,2 1,77 o "■'Çr hidro-2H-[1,4’]bipiridinil-3'Mv il)-amida de ácido 3- 0 NH2 amino-6-(3- metanossulfonil-fenil)piridina-2-carboxílico 321 0 q Quiral ((S)-3-amino-3,4,5,6-tetra- 536,2 2,27 ^rr · hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3’H N Μ il)-amida de ácido 3- AfNYr" amino-6-[2-metil-5- L tfJ 0 NH, (pirrolidina-1 -sulfonil):enil]-piridina-2-carboxílico Ex. Estrutura Nome MH+ LC 322 ^CH3Quiral ((S)-3-amino-3,4,5,6-tetra- 467,2 2,43 ΓΤ° hidro-2H-[1,4’]bipiridinil-3'Q-W il)-amida de ácido 3- '''N N-^sI amino-6-(2-cloro-5-etóxirVW fenil)-piridina-2- Ilw^ O NH; carboxílico 323 O Quiral ((S)-3-amino-3,4,5,6-tetra- 526,2 2,35 ,V-*" hidro-2H-[1 ^'Jbipiridinil-S'CPxZ ó il)-amida de ácido 3- y H V Il amino-6-(2-flúor-5- Xn1Y fenilcarbamoil-fenil)LJ O NK. piridina-2-carboxilico N 324 O Quiral ((S)-3-amino-3,4,5,6-tetra- 532,3 2,44 IpY^NH hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'ΛνΦ il)-amida de ácido 3- IInJ o nh; amino-6-(5-ciclohexilcarbamoil-2-flúorfenil)-piridina-2- carboxílico 325 CH Quiral éster metílico de ácido 4- 465,2 2,24 °<s^° [5-amino-6-((S)-3-amino/V.'NH JLiJ 3,4,5,6-tetra-hidro-2HO F JL [1,4’]bipiridinil-3’Ih LU ilcarbamoil)-piridin-2-il]-3- Avy flúor-benzóico LL J O NH N 326 Ç1 Quiral ’(S)-3-amino-3,4,5,6-tetra- 492,2 2,11 IJ^YaNh hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'n,NKjy L1 il)-amida de ácido 3- V" n 04 amino-6-(2-flúor-5- Aw propilcarbamoil-fenil)H. O NH„ piridina-2-carboxílico N Ex. Estrutura Nome MH+ LC 327 O Quíral ((S)-3-amino-3,4,5,6-tetra- 478,2 1,97 (ί^γ^ΝΗ hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'lOhi il)-amida de ácido 3- η Yil amino-6-(5-etilcarbamoilíVW 2-flúor-fenil)-piridina-2- IL. 0 NK carboxílico 328 0 Quíral ((S)-3-amino-3,4,5,6-tetra- 478,2 1,98 |^'^r^'N'CH3 hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'í J f T il)-amida de ácido 3- h ¥'Il amino-6-(5- í\W dimetilcarbamoil-2-flúorO NK fenil)-piridina-2- N carboxílico 329 O q Quíral ((S)-3-amino-3,4,5,6-tetra- 538,3 2,41 PrV hidro-2H-[1,4’]bipiridinil-3’Λ,-ttV < CH1 il)-amida de ácido 3- ^ H Λ amino-6-(5-dietilsulfamoilΛνν 2-metil-fenil)-piridina-2- LLn^J O NK carboxílico 330 O,. o Quíral ((S)-3-amino-3,4,5,6-tetra- 510,2 2,12 s·" hidro-2H-[1,4’]bipiridinil-3’Il T N- CH, il)-amida de ácido 3- H f || amino-6-(5- Il NJ 0 NK dimetilsulfamoil-2-metilfenil)-piridina-2- carboxílico 331 Quíral ((S)-3-amino-3,4,5,6-tetra- 424,1 1,78 íf ^ hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'.'nh2 u jl il)-amida de ácido 5- r j y^c, amino-2'-cloroH Np) [2,3']bipiridinil-6- rVw carboxílico o NH2 Ex. Estrutura Nome MH+ LC 332 Quiral ((S )-3-a mi no-3,4,5,6-tetra- 414,2 1,87 ^vnh. Cx^ hidro-2H-[1 ^rJbipiridiniI-S'Cj I "n il)-amida de ácido 3- I1 η η amino-6-(2-ciano-fenil)íVW piridina-2-carboxílico lI J O NH7 N 2 333 Quiral ((S)-3-amino-3,4,5,6-tetra- 421,2 2,29 JiJ hidro-2H-[1,4’]bipiridinil-3'I j F* I il)-amida de ácido 3- Ih I M amino-6-(2-flúor-5-metilfYrV fenil)-piridina-2- O NH, carboxílico N 334 O Quiral ((S)-3-amino-3,4,5,6-tetra- 464,2 1,86 (T^V^NH hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'^ H Y || il)-amida de ácido 3- rVNrV amino-6-(2-flúor-5- IL. O NH-. metilcarbamoil-fenil)piridina-2-carboxílico 335 O q Quíral ((S)-3-amino-3,4,5,6-tetra- 538,3 2,36 \\ T NH hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3’-'WJ3 -jW ---4- CH3 il)-amida de ácido 3- IJ I CH, amino-6-(5-terc^IM N butilsulfamoil-2-metilf^VV fenil)-piridina-2- IInJ o nh„ carboxílico 336 Quíral ((S)-3-amino-3,4,5,6-tetra- 457,2 2,28 /^.•-nh» CX/ hidro-2H-[1,4’]bipiridinil-3'ÍJ T F p il)-amida de ácido 3- íVW amino-6-(5-tercLlivJ O NH, butilsulfamoil-2-metilN * fenil)-piridina-2- carboxílico Ex. Estrutura Nome MH+ LC 337 Ouiral ((S)-3-amino-3,4,5,6-tetra- 419,2 2,11 ρ."'ΝΒ· Ul0-CH, hidro-2H-[1,4’]bipiridinil-3’I H I Il il)-amida de ácido 3- fVVV amino-6-(2-metóxi-fenil)^ O NH2 piridina-2-carboxílico 338 Quiral ((S )-3-amino-3,4,5,6-tetra- 403,2 2,17 * ,,NH. Ii JL hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3’O' * jL CHs il)-amida de ácido 3- I H ^ Il amino-6-o-tolil-piridina-2- fVvV carboxílico o nh, N 7 339 Quiral ((S)-3-amino-3,4,5,6-tetra- 408,2 1,48 I-Vnh* CAf hidro-2H-[1 ^'Ibipiridinil-S'""IM μι NiiS il)-amida de ácido 5- íVnyV amino-3'-flúor0 NH2 [2,4’]bipiridinil-6- IM 2 carboxílico 340 ΓΤΝΗ· YlCH1 (3-amino-3,4,5,6-tetra- 419,2 1,67 L1J A. ^NH, hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'N u 2 il)-amida de ácido 3,5- f\Vv diamino-e-o-tolil-pirazinaV 0 NHi 2-carboxílico 341 cYH· (3-amino-3,4,5,6-tetra- 473,2 1,76 Yh n<V”? hidro-2H-[1 ,4']bipiridinil-3'(íVrV il)-amida de ácido 3,5- lL1^j O NH. diamino-6-(2- N ‘ trifluorometil-fenil)pirazina-2-carboxílico 342 NH2 (3-amino-3,4,5,6-tetra- 439,1 1,68 SjH hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'fVYV il)-amida de ácido 3,5- 1V O NH2 diamino-6-(2-cloro-fenil)pirazina-2-carboxílico 343 I^1 (3-amino-3,4,5,6-tetra- 423,1 1,59 Qnh' If hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'« Άγνβ· il)-amida de ácido 3,5- íVYV diamino-6-(2-flúor-fenil)0 NH. pirazina-2-carboxilico N Ex. Estrutura Nome MH+ LC 344 |^γΝΗ2 C|Xq'CH3 (3-amino-3,4,5,6-tetra- 435,2 1,58 Vh n**ynh* hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'AnAn il)-amida de ácido 3,5- N O NH2 diamino-6-(2-metóxifenil)-pirazina-2- carboxílico 345 cA »VN (3-amino-3,4,5,6-tetra- 415,2 1,67 (T4TnVyn hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3’1Lki*) 0 NH7 il)-amida de ácido 3- N Á amino-6-(2-ciano-fenil)pirazina-2-carboxílico 346 ^γΝΗ· Qo (3-a m i no-3,4,5,6-tetra- 424,1 1,94 N N^f| hidro-2H-[1 ,4'3bipiridinil-3'rVNrVN il)-amida de ácido 3- lL1A O NH, amino-6-(2-cloro-fenil)N * pirazina-2-carboxílico 347 F (3-amino-3,4,5,6-tetra- 474,2 2,16 ^yNHs IUA0Jip hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'N H N ^|) il)-amida de ácido 3- AvV amino-6-(2- Kki*) 0 NH2 trifluorometóxi-fenil)N * pirazina-2-carboxilico 348 /^NH2 CX^F (3-amino-3,4,5,6-tetra- 458,2 2,03 CA hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'AVv il)-amida de ácido 3- lL1^ 0 NH2 amino-6-(2-trifluorometilN * fenil)-pirazina-2- carboxílico 349 ^.NH2 LA0-CH3 (3-amino-3,4,5,6-tetra- 420,2 1,86 N H N^ hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'AnAn il)-amida de ácido 3- 0 NH2 amino-6-(2-metóxi-fenil)N * pirazina-2-carboxílico 350 /^NH2 InAf (3-amino-3,4,5,6-tetra- 408,1 1,84 N H N^ii hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'AvV il)-amida de ácido 3- 1^A O NH, amino-6-(2-flúor-fenil)N * pirazina-2-carboxílico Ex. Estrutura Nome MH+ LC 351 Cím’ I CM· (3-amino-3,4,5,6-tetra- 404,2 1,9 N H N^Jl hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3’IiVnYVn il)-amida de ácido 3- K,*) O NH7 amino-6-o-tolil-pirazina-2- N £ carboxílico 352 Cf (3-amino-3,4,5,6-tetra- 424,1 N u hidro-2H-[1,4’]bipiridinil-3’íVyV il)-amida de ácido 3- Kki*) O NH2 amino-6-(3-cIoro-fenil)N * pirazina-2-carboxílico 353 Cl (3-amino-3,4,5,6-tetra- 424,1 /"yNH, KJ hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3’N u N^Si il)-amida de ácido 3- (VW amino-6-(4-cloro-fenil)Kki*) o nh2 pirazina-2-carboxílico N 354 /N^ (3-amino-3,4,5,6-tetra- 391,2 I ^ hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3’/\,nh2 IJ il)-amida de ácido 3- (VnAn amino-6-piridin-4-ilVl^j O NH, pirazina-2-carboxílico N ' 355 H (3-amino-3,4,5,6-tetra- 380,1 N-N hidro-2H-[1 ,4']bipiridinil-3'r^yNH2 O il)-amida de ácido 3- I H ¥ Jl amino-6-(1 H-pirazol-4-il)rVrV pirazina-2-carboxilico 1L1V O NH2 N 356 /^nh2 KJ (3-amino-3,4,5,6-tetra- 391,2 N u N^Si hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'(VvV il)-amida de ácido 3- 1L1V O NH2 amino-6-piridin-3-ilN pirazina-2-carboxilico 357 N^N (3-amino-3,4,5,6-tetra- 392,2 /γΝΗ2 KJ hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'l H Il il)-amida de ácido 3- fV yV amino-6-pirimidin-5-ilO NH2 pirazina-2-carboxílico N Ex. Estrutura Nome MH+ LC 358 OH (3-amino-3,4,5,6-tetra- 406,2 1,58 Γ^Ί hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'/-γΝΗ, IJ il)-amida de ácido 3- N N-iSl amino-6-(4-hidróxi-fenil)íYrV pirazina-2-carboxílico 0 NH2 359 η ιΓ^ι (4-piperazin-1 -il-piridin-3- 376,2 1,68 CN) I il)-amida de ácido 3- íYW amino-6-fenil-pirazina-2- 0 NH5 carboxílico N * 360 H N^r0XH3 (4-piperazin-1 -il-piridin-3- 408,2 1,6 ô il)-amida de ácido 5- ϊ Η I amino-6'-metóxi(ViV [2,2']bipirazinil-6- KJ O NH2 carboxílico N 361 O (4-piperazin-1-il-piridin-3- 419,2 1,36 H Í1NH: il)-amida de ácido 3- ή ι amino-6-(3-carbamoilN fenil)-pirazina-2- (VyV carboxílico 0 NH, N 362 0ΧΗ:- (4-piperazin-1 -il-piridin-3- 406,2 1,76 H íS il)-amida de ácido 3- Λ I amino-6-(4-metóxi-fenil)N N^jj pirazina-2-carboxilico IfVrV O NHN 363 H \\ I (4-piperazin-1 -il-piridin-3- 394,2 1,74 Ô T' il)-amida de ácido 3- Xw amino-6-(2-flúor-fenil)O NH2 pirazina-2-carboxilico 364 NH2 (4-amino-3,4,5,6-tetra- 390,2 1,73 ò x iidro-2H-[1,4’]bipindinil-3’N N^ il)-amida de ácido 3- Avv amino-6-fenil-pirazina-2- KJ O NH. carboxílico N Ex. Estrutura Nome MH+ LC 372 ϊ h Λ [2-(3-amino-piperidin-1-il)- 389,2 2,99 O NH2 fenil]-amida de ácido 3- amino-6-fenil-pirazina-2- carboxílico 373 O [2-(3-amino-piperidin-1 -il)- 432,1 2,54 lí^T NH* fenil]-amida de ácido 3- N NiS) amino-6-(3-carbamoilíVyV fenil)-pirazina-2- O NHj carboxílico 374 ^γΝΗ2 LAf [2-(3-amino-piperidin-1-il)- 407,2 3,03 N H N^fl fenil]-amida de ácido 3- AVyn amino-6-(2-flúor-fenil)O NH2 pirazina-2-carboxílico 375 _.CH, [2-(3-amino-piperidin-1 -il)- 419,2 3,06 O 3 fenil]-amida de ácido 3- O amino-6-(4-metóxi-fenil)N pirazina-2-carboxilico ΛΥν O NH2 376 CTnh' P [2-(3-amino-piperidin-1 -il)- 327,2 2,44 I H V Il fenil]-amida de ácido 3- íVyV amino-6-metil-pirazina-2- O NH2 carboxilico 377 Li. 2-(4-amino-piperidin-1 -il)- 407,2 2,94 /-1 /=Z ^ fenilj-amida de ácido 3- amino-6-(2-flúor-fenil)pirazina-2-carboxilico 378 NH2 3-amino-A/-[2-(4- 327,2 2,36 $«j£ aminopiperidin-1 -il)fenil]ArVV 6-metilpirazina-2- KjS> O NH2 carboxamida Ex. Estrutura Nome MH+ LC 379 cS Ç [2-(4-amino-piperidin-1 -il)- 379,2 2,64 Ϊ H tT Il fenil]-amida de ácido 3- PtVYn amino-6-furan-3-ilO NH2 pirazina-2-carboxílico 380 O [2-(4-amino-piperidin-1 -il)- 432,2 2,56 NH, ι^ν'ΝΗ. fenil]-amida de ácido 3- ò iT amino-6-(3-carbamoilf H Λ fenil)-pirazina-2- fVrV carboxílico O NH2 381 _,CH- [2-(4-amino-piperidin-1-il)- 419,1 2,96 O 3 fenilj-amida de ácido 3- S 9 amino-6-(4-metóxi-fenil)N H N^jj pirazina-2-carboxilico íVyV O NH2 382 h n (2-piperazin-1 -il-fenil)- 375,1 2,76 ô V amida de ácido 3-aminoM H N^ii 6-fenil-pirazina-2- ΓγνΥΝ carboxílico O NH2 383 h n (2-piperazin-1 -il-fenil)- 393,1 2,8 cN) v amida de ácido 3-aminoN H NiiV) 6-(2-flúor-fenil)-pirazina-2- IfV y\ carboxilico O NH2 384 H ΪΛ (2-piperazin-1 -il-fenil)- 365,1 2,71 O x amida de ácido 3-aminoϊ h Λ 6-furan-3-il-pirazina-2- fYrV carboxilico o NH2 385 O (2-piperazin-1 -il-fenil)- 418,2 2,36 η [fyV amida de ácido 3-aminoCnD X 6-(3-carbamoil-fenil)Ϊ » pirazina-2-carboxílico (YyWh O NH. Ex. Estrutura Nome MH+ LC 386 O-chS (2-piperazin-1 -il-fenil)- 405,1 3 h (rS amida de ácido 3-aminoCn) I 6-(4-metóxi-fenil)N H pirazina-2-carboxílico fYrV O NH2 387 a ao (2-piperazin-1 -il-fenil)- 467,2 3,28 Aw amida de ácido 3-aminoO NH2 6-(2-fenóxi-fenil)-pirazina2-carboxílico 388 /WCH3 (2-piperazin-1 -il-fenil)- 389,2 2,95 H Il I amida de ácido 3-aminoCnD T 6-m-tolil-pirazina-2- N H N^j) carboxílico ItVnYjYn O NH2 389 N yj (2-piperazin-1 -il-fenil)- 425,2 3,06 N H N^Jl amida de ácido 3-aminoΛτΝγ\Ν 6-naftalen-1-il-pirazina-2- O NH2 carboxílico 390 i^^N (2-piperazin-1 -il-fenil)- 406,2 2,8 H Il amida de ácido 3-aminoΛ I9 6-(2-metóxi-piridin-3-il)Vh ,Ach. pirazina-2-carboxílico O NH2 391 0-CH3 (2-piperazin-1 -il-fenil)- 407,2 2,55 h N^N amida de ácido 3-aminoΛ X 6-(2-metóxi-pirimidin-5-il)(VW pirazina-2-carboxilico O NH2 392 O [2-(4-amino-piperidin-1 -il)- 502,1 2,71 ò Xo fenil]-amida de ácido 3- N H N4^sJi a m i no-6-[3-( mo rfo Ii n a-4- fVrV carbonil)-fenil]-pirazina-2- 0 NH. carboxílico Ex. Estrutura Nome MH+ LC 393 ?H3 [2-(4-amino-piperidin-1 -il)- 437,1 3,05 r 0Xl fenil]-amida de ácido 3- O v amino-6-(2-flúor-5-metóxiN H N Il fenil)-pirazina-2- AVym carboxílico O NH2 394 CH3 0'CH> [2-(4-amino-piperidin-1-il)- 479,2 2,89 NH- °Y^Y°'CH3 fenil]-amida de ácido 3- ò ¥ amino-6-(3,4,5-trimetóxiN N^ii fenil)-pirazina-2- A-1YV carboxílico Ksi o NH2 395 CH3 0XH3 (2-piperazin-1 -il-fenil)- 465,2 2,74 I 3 I amida de ácido 3-amino0V^0-CH 6-(3,4,5-trimetóxi-fenil)H TT3 pirazina-2-carboxílico Λ x H N Il íVyV O NH2 396 ÇH3 (2-piperazin-1 -il-fenil)- 423,2 2,96 H 0ITl amida de ácido 3-aminocN) rF 6-(2-flúor-5-metóxi-fenil)N N^sJi pirazina-2-carboxílico rVrV o NH2 397 S 9 [2-(4-amino-piperidin-1 -il)- 389,2 2,37 N H fenil]-amida de ácido 3- (TVnVyn amino-6-fenil-pirazina-2- O NH2 carboxílico 398 O (2-piperazin-1 -il-fenil)- 488,2 2,5 rrV amida de ácido 3-aminoN H N·^ 6-[3-(morfolina-4- íVrV carbonil)-fenil]-pirazina-2- O NH2 carboxílico 399 ò’ 9 [2-(4-amino-piperidin-1 -il)- 389,2 2,37 N H N Il fenil]-amida de ácido 3- iíV Vv amino-6-fenil-pirazina-2- o NH2 carboxílico Ex. Estrutura Nome MH+ LC 400 I [5-(3-amino-piperidin-1 -il)- 421,1 1,96 x" 2-oxo-2,3-di-hidroO pirimidin-4-il]-amida de I Z 12 ^ ácido 3-amino-6-o-tolilpirazina-2-carboxílico 401 u. [5-(3-amino-piperidin-1 -il)- 425,1 1,92 Ck^ 2-oxo-2,3-d i-hid ropirimidin-4-il]-amida de ácido 3-amino-6-(2-flúorfenil)-pirazina-2- carboxílico 402 Q^nh2 Qci [5-(3-amino-piperidin-1 -il)- 441,1 2 iíVVV 2-oxo-2,3-di-hidroN_NH O NH, pirimidin-4-il]-amida de n ácido 3-amino-6-(2-cloroO fenil)-pirazina-2- carboxílico 403 CTb' [5-(3-amino-piperidin-1 -il)- 432,1 1,7 rVrV 2-oxo-2,3-di-hidroNn-NH O NH. pirimidin-4-il]-amida de Π ácido 3-amino-6-(2-cianoO fenil)-pirazina-2- carboxilico 404 X H J?* [5-(3-amino-piperidin-1 -il)- 475,1 2,09 íVyV 2-oxo-2,3-di-hidroNn-NH O NH. pirimidin-4-il]-amida de T ácido 3-amino-6-(2- O trifluorometil-fenil)pirazina-2-carboxílico 405 LL Li. 5-(3-amino-piperidin-1 -il)- 491,1 2,19 O 2-oxo-2,3-di-hidropirimidin-4-il]-amida de ácido 3-amino-6-(2- trifluorometóxi-fenil)pirazina-2-carboxílico MÉTODO 13 Exemplo 406

Síntese de (S)-3-amino-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-flúor-4- metilfeniDpicolinamida

Uma solução de 1-(3-(3-amino-6-bromopicolinamido)piridin-4- il)piperidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butila (1,0 eq), ácido 2-flúor-4-metil fenil borônico (3,0 eq.), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (0,15 eq.) em 3:1 de DME/Na2CC>3 a 5 2M (concentração = 0,1 M) foi aquecida a 120°C com irradiação de microondas durante 1200 segundos. Em resfriamento, a camada orgânica foi separada, concentrada e o produto Suzuki de N-Boc foi diretamente purificado por HPLC de fase reversa. A fração de produto foi Iiofilizada e o sólido resultante foi tratado com 25% de TFA/DCM (em uma concentração resultante de 10 0,05 M). Após agitar durante 2 horas, os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa. Após liofilização, (S)-3- amino-N-(4-(3'aminopiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-flúor-4- metilfenil)picolinamida foi obtida (44%) como o sal de TFA. LCMS (m/z): 2,23 (MH+); LC Tr = 421,2 minutos.

Alternativamente, a base livre e sal de HCI de (S)-3-amino-N-(4-

(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-flúor-4-metilfenil)picolinamida puderam ser obtidos como descrito no método 9.

Os seguintes compostos foram preparados usando Método 13. Ex. Estrutura Nome MH+ LC 407 Quiral ((S)-3-amino-3,4,5,6- 391,2 1,4 N tetra-hidro-2H^γ'ΝΗ2 [1 ^bipiridinil-S-il)^ H Jl |) amida de ácido 3- A^nyY amino-6-pirimidin-5-ilInJ O NHj piridina-2-carboxílico 408 F Quiral ((S)-3-amino-3,4,5,6- 423,2 1,79 (I I tetra-hidro-2H^,NHa ykNH; [1,4']bipiridinil-3’-il)j H V Il amida de ácido 5,2'rVvV diamino-6'-flúorO NH2 [2,3']bipiridinil-6- carboxílico 409 NK Quíral ((S)-3-amino-3,4,5,6- 420,2 1,21 N^N tetra-hidro-2H^''NH; Vch3 [1,4']bipiridinil-3'-il)H Ϊ l) amida de ácido 3- InJ o nh; amino-6-(2-amino-4- metil-pirimidin-5-il)piridina-2-carboxílico 410 NK Quiral ((S)-3-amino-3,4,5,6- 439,2 1,41 N^ tetra-hidro-2HY1C [1,4']bipiridinil-3'-il)ΐ h ϊ amida de ácido 5,6'Il J O NK diamino-4'-cloroN [2,3']bipiridinil-6- carboxílico 411 lJ^1: Quiral ((S)-3-amino-3,4,5,6- 406,2 1,25 N^N tetra-hidro-2H^,,NH; Lp* [1,4']bipiridinil-3'-il)Y H Ψ |1 amida de ácido 3- fY vV amino-6-(2-aminoIl ^ O r\H„ pirimidin-5-il)-piridina-2- ’N carboxílico Ex. Estrutura Nome MH+ LC 412 N NH2QuiraI ((S)-3-amino-3,4,5,6- 405,2 1,26 ^-χλΝΗ, KsJ tetra-hidro-2H] » li [1,4']bipiridinil-3'-il)íYrV amida de ácido 5,2'ILn*) O NHj diamino-[2,4']bipiridinil6-carboxílico 413 j^v. . 0. Quiral ((S)-3-amino-3,4,5,6- 420,2 1,87 IpT CH3 tetra-hidro-2Hγ^\..'ΝΗ2 [1,4']bipiridinil-3'-il)> H Jj amida de ácido 5- ΛνύΥ amino-6'-metóxi^ J O NH2 [2,2’]bipiridinil-6- N 2 carboxílico 414 Quiral ((S)-3-amino-3,4,5,6- 390,2 1,11 i H ΝΛ tetra-hidro-2HLJ O NH2 [1,4’]bipiridinil-3’-il)N 1 amida de ácido 5- amino-[2,3']bipiridinil-6- carboxílico 415 -N Quíral ((S)-3-amino-3,4,5,6- 390,2 1,11 l, M^S tetra-hidro-2HrVW [1,4']bipiridinil-3'-il)K^J 0 NH2 amida de ácido 5- amino-[2,4']bipiridinil-6- carboxílico 416 NH„ Quiral ((S)-3-amino-3,4,5,6- 435,2 1,34 Jk/ Ox tetra-hidro-2HCH3 [1,4']bipiridinil-3’-il)N amida de ácido 5,6'rVW diamino-5'-metóxiK -f) 0 NK. [2,3']bipiridinil-6- N carboxílico LC 1,07 1,26 2,29 l-~ MH+ 421,2 405,2 408,2 441,2 CM O CM Nome ((S)-3-amino-3,4,5,6- ((S)-3-amino-3,4,5,6- ((S)-3-amino-3,4,5,6- ((S)-3-amino-3,4,5,6- ((S)-3-amino-3,4,5,6- tetra-hidro-2H- tetra-hidro-2H- tetra-hidro-2H- tetra-hidro-2H- tetra-hidro-2H[1,4']bipiridinil-3’-il)- [1,4’]bipiridinil-3'-il)- [1,4']bipiridinil-3'-il)- [1,4']bipiridinil-3'-il)- [1,4']bipiridinil-3'-il)amida de ácido 3- amida de ácido 5,6'- amida de ácido 5- amida de ácido 3- amida de ácido 5- amino-6-(2,4-diamino- diamino-[2,3’]bipiridinil- amino-2'-flúor- amino-6-(4-cloro-2-flúor- amino-4'-metóxipirimidin-5-il)-piridina-2- 6-carboxílico [2,3']bipiridinil-6- fenil)-piridina-2- [2,3']bipiridinil-6- carboxílico carboxílico carboxílico carboxílico Estrutura 2 CB OJ Xi f=° ço O '5 ° u. Z XZ O ■£' Z *00-* x« )=o q T<· Z-/ /== « X* /=° ^ ^ ^z b ϊ-f )μΓ>ϊ Z XZ //ÍuA-1 -Z=J Z-^T \ J---i J-2 X Vo Z---' Z---( Z XZ Jf Z XZ x: 417 OO 419 420 T” LU 5 Csl "3" Ex. Estrutura Nome MH+ LC 422 N Quiral ((S )-3-amino-3,4,5,6- 424,1 1,61 "ϊ H I Il tetra-hidro-2HíYrV [1,4']bipiridinil-3'-il)N 2 amida de ácido 5- amino-3’-cloro[2,4']bipiridinil-6- carboxílico 423 Quiral ((S)-3-amino-3,4,5,6- 420,2 1,81 n tetra-hidro-2H^y'NH* >γΑ0.ΟΗ3 [1 ^'Jbipiridinil-St-Il)N ϊ. amida de ácido 5- íVW amino-2’-metóxi0 NH, [2,3']bipirid inil-6- N 2 carboxílico 424 F Quiral ((S)-3-amino-3,4,5,6- 425,2 2,15 ^,νπ. ÇCF tetra-hidro-2HfVw [1 ^'Ibipiridinil-S1-Il)IInJ O NH2 amida de ácido 3- amino-6-(2,3-diflúorfenil)-piridina-2- carboxílico 425 Quiral ((S)-3-amino-3,4,5,6- 425,2 2,03 ^..nhJLAf tetra-hidro-2HV» f Il [1,4']bipiridinil-3'-il)í\yt amida de ácido 3- Il J O NH, amino-6-(2,6-diflúorN 2 fenil)-piridina-2- carboxílico 426 Quiral ((S)-3-amino-3,4,5,6- 417,2 2,2 Π' h^Tc^ tetra-hidro-2HN' u [1,4']bipiridinil-3'-il)íVW amida de ácido 3- LLkJ O nh, amino-6-(2,6-dimetilN i fenil)-piridina-2- carboxilico Ex. Estrutura Nome MH+ LC 427 F Quiral ((S)-3-amino-3,4,5,6- 437,2 2,11 ^.,νηΛΧ.οη, tetra-hidro-2Hϊ h Λ [1 ^1IbipiridiniI-S1-Il)rVw amida de ácido 3- KJ O NH, amino-6-(5-flúor-2- N 2 metóxi-fenil)-piridina-2- carboxílico 428 F Quiral ((S)-3-amino-3,4,5,6- 437,2 2,15 IlvA0^CH3 tetra-hidro-2H^ H [I^1JbipiridiniI-S-Il)íVW amida de ácido 3- O NhU amino-6-(4-flúor-2- N metóxi-fenil)-piridina-2- carboxílico 429 Cl Quiral ((S)-3-amino-3,4,5,6- 437,2 2,39 Lachj tetra-hidro-2H"i H Vn [1,4']bipiridinil-3’-il)VvV amida de ácido 3- 0 nh; amino-6-(4-cloro-2- metil-fenil)-piridina-2- carboxílico 430 F Quíral ((S)-3-amino-3,4,5,6- 421,2 2,23 CH? tetra-hidro-2HΎ H V ii [1,4’]bipiridinil-3*-il)I^VjV amida de ácido 3- ί. J o nh; amino-6-(4-flúor-2-metilfenil)-piridina-2- carboxílico 431 F Quiral ((S)-3-amino-3,4,5,6- 425,2 2,15 I^yNH5 tetra-hidro-2HX-KJÓ [1,4']bipiridinil-3'-il)O Tx amida de ácido 3- N amino-6-(2,4-diflúorfenil)-piridina-2- carboxílico Ex. Estrutura Nome MH+ LC 432 ÇH. Quiral ((S)-3-amino-3,4,5,6- 421,2 2,27 ~ .NHs CLf tetra-hidro-2H"N N [1,4’]bipiridinil-3’-il)ArVV amida de ácido 3- ILnJ o nh; amino-6-(2-flúor-4-metilfenil)-piridina-2- carboxílico 433 Ouiral ((S)-3-amino-3,4,5,6- 423,2 2,15 ^,'NH2 Í A tetra-hidro-2H0 icl [1 ^'Jbipiridinil-S-il)^Kl ^ amida de ácido 3- 1 H 7 V amino-6-(2-cloro-fenil)(VyV piridina-2-carboxílico 0 NH, N * 434 Quiral ((S)-3-amino-3,4,5,6- 407,2 2,07 cr 9^ tetra-hidro-2HÍVw [1 ^'Jbipiridinil-S1-Il)KJ 0 NH, amida de ácido 3- N * amino-6-(2-flúor-fenil)piridina-2-carboxílico 435 PtI [2-(3-amino-piperidin-1- 493,2 3,35 X-JÒ il)-5-benzoil-fenil]-amida IjVyV de ácido 3-amino-6- 0 NH. fenil-pirazina-2- U0 carboxilico 436 NH, [2-(4-amino-piperidin-1 - 493,2 3,3 íJ? il)-5-benzoil-fenil]-amida íVirV de ácido 3-amino-6- 0 NH. fenil-pirazina-2- U0 carboxílico 437 cS 9 [2-(4-amino-piperidin-1 - 419,1 3,07 N N || il)-5-metóxi-fenil]-amida (|VSy\" de ácido 3-amino-6- Kf? O NH. fenil-pirazina-2- H3C'0 carboxílico Ex. Estrutura Nome MH+ LC 438 h n (5-benzoil-2-piperazin-1 - 497,2 3,25 cN) il-fenil)-amida de ácido Ϊ H ¥ Il 3-amino-6-(2-flúor-fenil)^VyV pirazina-2-carboxílico KfP O NH2 U0 439 NH. [2-(4-amino-piperidin-1 - 511,1 3,29 ò 9; il)-5-benzoil-fenil]-amida ϊ η *ni de ácido 3-amino-6-(2- Λ-vV flúor-fenil)-pirazina-2- Ks^ O NH? carboxílico Cro 440 1 H Γ* (5-benzoil-2-piperazin-1 - 417,2 2,75 AfNr1^N il-fenil)-amida de ácido O NH2 3-amino-6-metilCro pirazina-2-carboxílico 441 0XH= (5-benzoil-2-piperazin-1 - 509,3 3,28 η [fS il-fenil)-amida de ácido CN) I 3-amino-6-(4-metóxiϊ H Ϊ ** fenil)-pirazina-2- fVrV carboxílico o NH. u° 442 Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 392,2 2,12 rrNH3ÇF hidro-2H-[1,4']bipiridinilH NiY' 3'-il)-amida de ácido 5- (Vr0r Flúor-6-fenil-piridina-2- N carboxílico 443 Ouiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 495,2 2,13 0 hidro-2H-[1,4’]bipiridinil^x^r 3'-il)-amida de ácido 5- Il fT CH3CH3 Flúor-6-(2-flúor-5- H N^P isopropilcarbamoil-fenil)piridina-2-carboxílico Ex. Estrutura Nome MH+ LC 444 Ouiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 410,1 2,15 Y H hV hidro-2H-[1,4’]bipiridinil3’-il)-amida de ácido 5- Flúor-6-(2-flúor-fenil)piridina-2-carboxílico 445 Quíral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 428,1 2,14 ^H2 íf*] hidro-2H-[1,4']bipiridinil0„ 'Xí 3'-il)-amida de ácido 6- (2,6-Diflúor-fenil)-5- flúor-piridina-2- carboxílico 446 Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 477,1 2,54 ,NH2 s~\ hidro-2H-[1,4’]bipiridinila ϊ 3'-il)-amida de ácido 3- VW Amino-e-^^bitiofenilLnJ 0 nh2 5-il-piridina-2-carboxílico 447 Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 453,1 2,02 ^^XNH? N^"0 hidro-2H-[1,4']bipiridinilY H í!l 3'-il)-amida de ácido 3- (Vrt Amino-6-(2,3-di-hidroN tieno[3,4-b][1,4]dioxin-5- il)-piridina-2-carboxílico 448 Quíral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 409,2 2,10 /^aNH2 sV^Vch3 hidro-2H-[1,4']bipiridinilI H f Il 3'-i!)-amida de ácido 3- LInJ o Nh2 Amino-6-(3-metil-tiofen2-il)-piridina-2- carboxílico Ex. Estmtura Nome MH+ LC 449 Quitai (3-amino-3,4,5,6-tetra- 395,1 1,95 S_\ hidro-2H-[1,4']bipiridinil/^aNH2 3'-il)-amida de ácido 3- íY/r Amino-6-tiofen-3-ilLL O NH2 piridina-2-carboxílico N 2 450 Quíral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 429,1 2,23 Cl hidro-2H-[1,4’]bipiridinilanh2 s^> 3'-il)-amida de ácido 3- "ϊ H Ϊ Il Amino-6-(5-cloro-tiofenILnJ σ NH2 2-il)-piridina-2- carboxílico 451 CH3 Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 409,2 2,14 /\.\NH2 hidro-2H-[1,4']bipiridinil1 H IU 3'-il)-amida de ácido 3- HnJ a nh2 Amino-6-(4-metil-tiofen2-il)-piridina-2- carboxílico 452 Ouiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 417,2 2,43 rrv^CH3 hidro-2H-[1,4’]bipiridinil^.ANH2 IlJ 3'-il)-amida de ácido 3- Ϊ H I Il Amino-6-(3-etil-fenil)rVNYT piridina-2-carboxílico Ü.NJ « NH3 453 r Ouitat (3-amino-3,4,5,6-tetra- 477,2 2,06 ,NH2/^ T hidro-2H-[1,4’]bipiridinil[X~'Y F"y" c Hj Ch3 3'-il)-amida de ácido 6- fI H ΓΊ] (2-Flúor-5- <?’r° isopropilcarbamoil-fenil)piridina-2-carboxílico Ex. Estrutura Nome MH+ LC 454 Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 410,1 2,02 xnh2 ÍI I hidro-2H-[1,4']bipiridinilO fXf 3’-il)-amida de ácido 6- íW0 (2,6-Diflúor-fenil)N piridina-2-carboxílico 455 Quíral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 392,2 2,10 /^λνη2 hidro-2H-[1,4’]bipiridinilH 1I \] 3’-il)-amida de ácido 6- ò"P (2-Flúor-fenil)-piridina-2- N carboxílico 456 CH3 °UI,al (3-amino-3,4,5,6-tetra- 431,2 2,61 ^sA hidro-2H-[1,4’]bipiridinil(Τί CH3 3'-il)-amida de ácido 3- N μι N Amino-6-(3-isopropilfirVY, fenil)-piridina-2- carboxílico 457 N (3-amino-3,4,5,6-tetra- 428,2 2,06 I I hidro-2H-[1,4’]bipiridinilOuiral 3'-il)-amida de ácido 3- I H I Ii Amino-6-(3-cianometilí^Yt! fenil)-piridina-2- carboxílico 458 Ouiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 465,2 2,71 - vNHj hidro-2H-[1,4']bipiridinil"ϊ H T Ί 3'-il)-amida de ácido 3- ü NH; Amino-6-bifenil-3-ilpiridina-2-carboxílico Ex. Estrutura Nome MH+ LC 459 _ Ouira) (3-amino-3,4,5,6-tetra- 467,1 2,30 ^.λνη2 Oi hidro-2H-[1,4']bipiridinilI H I Il 3’-il)-amida de ácido 3- ίΥϊ^ Amino-6-(3-bromoN ° mI fenil)-piridina-2- carboxílico 460 p Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 457,2 2,41 ^.ANH2 Lj f hidro-2H-[1,4']bipiridinil^ H N^I 3’-il)-amida de ácido 3- ér-rV Amino-6-(3- trifluorometil-fenil)piridina-2-carboxílico 461 i^vy Ouiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 414,2 2,02 ^aNH2 IIJ hidro-2H-[1,4’]bipiridinil"ι H Ϊ Il 3'-il)-amida de ácido 3- ÒYX Amino-6-(3-ciano-fenil)piridina-2-carboxílico 462 Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 425,2 2,26 .NH2 ÍI "Ί hidro-2H-[1,4']bipiridinilrf'Y' 3'-il)-amida de ácido 3- ,VyV Amino-6-(2,6-diflúorO NH2 fenil)-piridina-2- carboxílico 463 Quíral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 407,2 2,29 CT 5X1f hidro-2H-[1,4']bipiridinilΪ H IU 3'-il)-amida de ácido 3- Φ'νγΥ2 Amino-6-(2-flúor-fenil)N piridina-2-carboxílico 464 Ouiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 565,2 2,98 & hidro-2H-[1,4']bipiridinil,c α 3'-il)-amida de ácido 3- ,>NH;XX Amino-6-[3-(2-cloroO i F benzilóxi)-2,6-diflúorCT fX fenil]-piridina-2- K carboxílico Ex. Estrutura Nome MH+ LC 465 Quíral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 549,2 2,70 rV hidro-2H-[1,4’]bipiridinil*nh2 3’-il)-amida de ácido 3- Cf fXf Amino-6-[2,6-diflúor-3- N H Il (2-flúor-benzilóxi)-fenil]Hn-J « NH1 piridina-2-carboxílico 466 p-CH3 (3-amino-3,4,5,6-tetra- 497,3 2,83 r--- Quiral hidro-2H-[1,4']bipiridinilϊ Ί f^Cf 3'-il)-amida de ácido 3- "ϊ η 7 ,ϊ Amino-6-(3-butóxi-2,6- íYr^ diflúor-fenil)-piridina-2- Hn-J « NH2 carboxílico 467 cf^GH3 Ouiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 465,3 2,59 Oanh^f hidro-2H-[1,4']bipiridinilϊ H Ϊ H 3'-il)-amida de ácido 3- íVyV Amino-6-(2-flúor-5- 0 NH2 isopropóxi-fenil)piridina-2-carboxílico 468 CH3 (3-amino-3,4,5,6-tetra- 465,2 2,68 Quiral hidro-2H-[1,4']bipiridinilη"1?1' 3'-il)-amida de ácido 3- H N il Amino-6-(2-flúor-5- CVirjV1 propóxi-fenil)-piridina-2- N z carboxílico 469 CHq Quíral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 451,2 2,47 Π''ΝΗ2 I F hidro-2H-[1,4']bipiridinilN LJ N^r1 3'-il)-amida de ácido 3- •I O1 C NH2 Amino-6-(5-etóxi-2-flúorN ^ fenil)-piridina-2- carboxílico Ex. Estrutura Nome MH+ LC 470 CH^ Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 437,2 2,33 Of hidro-2H-[1,4']bipiridinil"ϊ h Λ 3’-il)-amida de ácido 3- o NH2 Amino-6-(2-flúor-5- metóxi-fenil)-piridina-2- carboxílico 471 Ouirat (3-amino-3,4,5,6-tetra- 437,2 2,26 Ο'·'?'” hidro-2H-[1,4*]bipiridinil3'-il)-amida de ácido 3- Amino-6-(2-flúor-3- metóxi-fenil)-piridina-2- carboxílico 472 Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 404,2 1,18 pv'NH2 V^CH3 hidro-2H-[1,4']bipiridinilh Y 3'-il)-amida de ácido 5- [rVrV Amino-4'-metild nh2 [2,3']bipiridinil-6- carboxílico 473 Ouiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 465,2 2,71 λνη2 [Lj hidro-2H-[1,4']bipiridinilN H N'" Ϊ1 3'-il)-amida de ácido 3- AA-M Amino-6-bifenil-4-ilÇr K I2 piridina-2-carboxílico 474 Ouiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 429,1 2,21 Cv-NH2 /=A hidro-2H-[1,4']bipiridinilO"" aT 3'-il)-amida de ácido 3- H lVLl Amino-6-(3-cloro-tiofent’fiX 2-il)-piridina-2- carboxilico Ex. Estrutura Nome MH+ LC 475 Quiral (3-a m ino-3,4,5, 6-tetra- 395,2 1,97 ^sAMH2 (yS hidro-2H-[1,4']bipiridinil'Ϊ H fJ |j 3'-il)-amida de ácido 3- cVyV Amino-6-tiofen-2-ilV O NH2 piridina-2-carboxílico 476 CHq Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 422,2 1,93 ^\λΝΝΗ2 S^f hidro-2H-[1,4']bipiridinilIh I H 3'-il)-amida de ácido 5- íy/x Amino-2'-flúor-6'-metilN [2,3']bipiridinil-6- carboxílico 477 Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 455,2 2,29 O hidro-2H-[1,4']bipiridinilFnJ. 3'-il)-amida de ácido 3- λΝΗ2 IlJv Amino-6-(2,5-diflúor-4- O Xf metóxi-fenil)-piridina-2- "ΐ « I Il carboxilico ír-rY 478 CH3 Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 455,2 2,48 CU X hidro-2H-[1,4']bipiridinilΓ "i 3'-il)-amida de ácido 3- O Xf Amino-6-(5-cloro-2- I H vni flúor-4-metil-fenil)«JX piridina-2-carboxílico 479 [ ϊ '0J' Ouira! (3-amino-3,4,5,6-tetra- 441,2 2,36 y. hidro-2H-[1,4']bipiridinil3'-il)-amida de ácido 3- Amino-6-(3-cloro-2- flúor-fenil)-piridina-2- carboxilico 480 NH2 Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 468,2 1,73 O=S=O hidro-2H-[1,4’]bipiridinilX 3'-il)-amida de ácido 3- vNH; XfJ Amino-6-(4-sulfamoilr j T fenil)-piridina-2- "N H tI \\ carboxilico Χι'^'ϊΧτ (L / U NH2 N Ex. Estrutura Nome MH+ LC 481 0^-NH2 (3-amino-3,4,5,6-tetra- 468,2 1,74 fí Yf vQ Ouiral hidro-2H-[1,4']bipiridinil^aNH2 ^ 3'-il)-amida de ácido 3- I H T Il Amino-6-(3-sulfamoilIin^j d NH2 fenil)-piridina-2- carboxílico 482 NHj Ouiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 473,1 1,688 I fVf hidro-2H-[1,4']bipiridinil- (7,838) ΐ> Ί F 3'-il)-amida de ácido ^yNH2 5,6'-Diamino-5''I H η trifluorometilIl J fl NH2 [2,3']bipiridinil-6- N carboxílico 483 ΜΗ2 OuiraI (3-amino-3,4,5,6-tetra- 473,2 1,56 N'^ hidro-2H-[1,4']bipiridinil^\.\Νη2 1IsAvf 3'-il)-amida de ácido C J I ff 5,6'-Diamino-4'tI Η Ill trifluorometilArV [2,3']bipiridinil-6- Κ. 'J 0 NH2 carboxílico N 484 NH2 0u,ral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 423,2 1,69 ífS hidro-2H-[1,4']bipiridinil^sNH2 U^p 3'-il)-amida de ácido I H tI Il 5,6'-Diamino-2’-f!úorAr-Ny^ [2,3’]bipiridinil-6- IInJ «y νη2 carboxílico 485 NH2 Qui,al (3-amino-3,4,5,6-tetra- 436,2 1,26 N^N hidro-2H-[1,4']bipiridinilΑλΝΗ2 Vj^o 3'-il)-amida de ácido 3- υ« rr Amino-6-(2-amino-4- ^Ν/ΐ2 metóxi-pirimidin-5-il)N piridina-2-carboxílico Ex. Estaitura Nome MH+ LC 486 ΝΗ2 Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 474,2 1,87 N-^N hidro-2H-[1,4']bipiridinilC J Iff 3’-il)-amida de ácido 3- Ν H Il Amino-6-(2-amino-4- rV'TfV trifluorometil-pirimidin-5- (Jo NH2 il)-piridina-2-carboxílico N 2 487 Ouiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 374,2 2,01 h2wVr^ O hidro-2H-[1,4']bipiridinilI ” I Il 3'-il)-amida de ácido 6- φ-Ά Fenil-piridina-2- carboxílico 488 CH^CH3 (3-amino-3,4,5,6-tetra- 483,2 2,51 A Ouirsl hidro-2H-[1,4’]bipiridinil/^aN^XXf 3’-il)-amida de ácido 3- N N^l Amino-6-(2,6-diflúor-3- íyà isopropóxi-fenil)piridina-2-carboxílico 489 Ouiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 409,2 2,11 s---> hidro-2H-[1,4']bipiridinil^~\^.\ΝΗ2 CH3 3’-il)-amida de ácido 3- "vN μ N Amino-6-(4-metil-tiofen[T4TV? 3-íl)-piridina-2- N ΰ ΝΗ2 carboxílico 490 Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 420,2 1,96 /y NH2 δγ^Ν hidro-2H-[1,4']bipiridinilΝ H Ν Il 3'-il)-amida de ácido 3- ò'"rt Amino-6-(3-ciano-tiofenN ζ 2-il)-piridina-2- carboxílico 491 CHq Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 483,2 2,70 Γ> hidro-2H-[1,4']bipiridinil"Ν H N^l 3'-il)-amida de ácido 3- ÔrYií Amino-6-(2,6-diflúor-3- propóxi-fenil)-piridina-2- carboxílico Ex. Estrutura Nome MH+ LC 492 CH3 (3-amino-3,4,5,6-tetra- 469,2 2,29 I Ouiral hidro-2H-[1,4']bipiridinilΝΠ,ίΓΤ 3'-il)-amida de ácido 3- O' Cf Amino-6-(3-etóxi-2,6- Yh fS diflúor-fenil)-piridina-2- íYtV carboxílico ^ ° NH2 493 CH3 (3-amino-3,4,5,6-tetra- 455,2 2,17 Ouir3I hidro-2H-[1,4’]bipiridinil^NH2 11 T 3'-il)-amida de ácido 3- O’ fXf Amino-6-(2,6-diflúor-3- í^v2 metóxi-fenil)-piridina-2- N carboxílico 494 ---^CH3 (3-amino-3,4,5,6-tetra- 501,2 2,63 .NH2 \\ \ hidro-2H-[1,4’]bipiridinil^ F^A °"” 3'-il)-amida de ácido 3- S h ϊΥ Amino-6-(2,6-diflúor-3- J^N Jcn propóxi-fenil)-5-flúorÍNJ Ϊ NH2 piridina-2-carboxílico 495 ^^0^/-CH3 (3-amino-3,4,5,6-tetra- 487,2 2,38 ^^2 Ij J Ouiral hidro-2H-[1,4']bipiridinilO" fjTí 3'-il)-amida de ácido 3- X-sJCí' Amino-6-(3-etóxi-2,6- árrx diflúor-fenil)-5-flúorN piridina-2-carboxílico 496 CH3 (3-amino-3,4,5,6-tetra- 501,2 2,48 y_~ CH3 hidro-2H-[1,4']bipiridinil/ 3’-il)-amida de ácido 3- _0 Quiral Amino-6-(2,6-diflúor-3- ^nh2 n isopropóxi-fenil)-5-flúorCj fX; piridina-2-carboxílico ΐ H 1 lT IlVVx N 2 497 0 NH7 (3-amino-3,4,5,6-tetra- 486,1 1,77 rTT&0 hidro-2H-[1,4']bipiridinilxNHj \<í^ Ouiral 3'-il)-amida de ácido 3- T H ítf Amino-5-flúor-6-(3- D í L· sulfamoil-fenil)-piridinaN 2-carboxilico Ex. Estrutura Nome MH+ LC 498 OsCH3 (3-amino-3,4,5,6-tetra- 500,2 1,96 sS=O hidro-2H-[1,4']bipiridinilN H Ouiral 3’-il)-amida de ácido 3- /\.\NH2 Amino-5-flúor-6-(3- > η ryF metanossulfonilaminoVj NH2 fenil)-piridina-2- carboxílico 499 Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 407,1 2,18 ,NH2 lL pJ hidro-2H-[1,4']bipiridinilVh N1V 3'-il)-amida de ácido 3- ItVyV Amino-5-flúor-6-fenilN ^ NH^ piridina-2-carboxílico 500 0“"·' (3-amino-3,4,5,6-tetra- 464,2 1,90 /\aNH2 CH3 hidro-2H-[1,4']bipiridinil"N H N\fF 3'-il)-amida de ácido 6- IInJ d NH2 (3-Acetilamino-fenil)-3- amino-5-flúor-piridina-2- carboxílico 501 Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 455,2 2,24 QANH2Xa 3 hidro-2H-[1,4']bipiridinilΛ·"τΥ 3'-il)-amida de ácido 3- ElnLJ Ϊ nh2 Ami no-5-flúo r-6-( 5-f I úor2-metóxi-fenil)-piridina2-carboxilico 502 CH3 (3-amino-3,4,5,6-tetra- 455,2 2,26 ^ Quiral hidro-2H-[1,4']bipiridinil/\ \NH3 lL^>^p 3'-il)-amida de ácido 3- Ί H fV Amino-5-flúor-6-(2-flúoríYíV 5-metóxi-fenil)-piridinaδ nh^ 2-carboxílico Ex. Estrutura Nome MH+ LC 503 Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 510,3 2,10 CH3 NH hidro-2H-[1,4']bipiridinil-NH2 3'-il)-amida de ácido 3- Q-' p¥p Amino-6-(2,6-diflúor-3- N w isopropilcarbamoil-fenil)òYr piridina-2-carboxílico U. O NH2 N 504 NH2 O Quiral éster metílico de ácido 481,2 1,90 .νη2 O; cXm3 δ,δ'-ΟίθΓηίηο-θ’-^a Y amino-3,4,5,6-tetra^N^ μ hidro-2H-[1,4']bipiridinilφ’Λ; 3'-ilcarbamoil)-3-flúorN [2,2']bipiridinil-6- carboxílico 505 Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 549,2 2,80 Y hidro-2H-[1,4']bipiridinil.NH2 fi -T 3'-il)-amida de ácido 3- Λ Ό I ^JL Amino-6-(3-benzilóxiO FIf 2,6-diflúor-fenil)-5-flúorΝγ piridina-2-carboxílico l-VW Y^j 0 NH2 506 Ouiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 515,3 2,83 CH3 hidro-2H-[1,4']bipiridinil' I 3’-il)-amida de ácido 3- NH2 í, Amino-6-(3-butóxi-2,6- Oi F γ diflúor-fenil)-5-flúorI H I if piridina-2-carboxilico YtV o nh2 N Ex. Estrutura Nome MH+ LC 507 ~-CH3 (3-amino-3,4,5,6-tetra- 439,2 1,95 N^Y0 n. , hidro-2H-[1,4']bipiridinil/\aNH2 I* N 3’-il)-amida de ácido 3- X H XY Amino-5-flúor-6-(6- Ln-J 8 NH2 metóxi-pirazin-2-il)piridina-2-carboxílico 508 CHq Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 510,3 2,14 I hidro-2H-[1,4']bipiridinilHN CH3 3'-il)-amida de ácido 3- /\\NH2 Amino-5-flúor-6-(2-flúorVh frF 5-isopropilcarbamoilΛυτ fenil)-piridina-2- L O NH2 carboxílico N ^ 509 Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 435,2 2,41 H2 Q hidro-2H-[1,4']bipiridinilr^V ChS^ch3 3'-il)-amida de ácido 3- h if'F Amino-6-(2,6-dimetil(Yrx fenil)-5-flúor-piridina-2- N carboxílico 510 <yCH3 (3-amino-3,4,5,6-tetra- 473,2 2,32 nNH2 JpY Quiral hidro-2H-[1,4']bipiridinil$ - '1? 3'-il)-amida de ácido 3- ò"tx, Amino-6-(2,6-diflúor-3- N metóxi-fenil)-5-flúorpiridina-2-carboxílico 511 Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 438,2 1,93 í "Ϊ hidro-2H-[1,4']bipiridinilÜ'NH2 Χ°'-3 3'-il)-amida de ácido 5- (ΥΛ, Amino-3-flúor-2'-metóxiN [2,3']bipiridinil-6- carboxílico Ex. Estrutura Nome MH+ LC 512 _ .,CH3 (3-amino-3,4,5,6-tetra- 438,2 1,89 Π Ouirai hidro-2H-[1,4']bipiridinil\NH2 *«L^n 3’-il)-amida de ácido 5- t h Af Am ino-3-fI úo r-6'- metóxik 0 NH2 [2,2']bipiridinil-6- N ^ carboxílico 513 o? rj Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 408,2 1,24 rV hidro-2H-[1,4’]bipiridinilNH2 3'-il)-amida de ácido 5- Amino-3-flúor[2,4']bipiridinil-6- carboxílico 514 ^\aNH2 NH2 (3-amino-3,4,5,6-tetra- 423,2 1,34 h ] Quiral hidro-2H-[1,4']bipiridinilÓr-í N|^l 3'-il)-amida de ácido nXf 5,6'-Diamino-3-flúorV [2,3']bipiridinil-6- NH2 carboxilico 515 CHq CH3 (3-amino-3,4,5,6-tetra- 496,2 2,14 ^yNH2 Y Quiral hidro-2H-[1 ^'JbipiridinilΊ H T5I 3'-il)-amida de ácido 3- Tf Amino-6-(5- r¥ dimetilcarbamoil-2-flúorNH2 fenil)-5-flúor-piridina-2- carboxílico Ex. Estrutura Nome MH+ LC 516 Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 443,2 2,25 .XnH2 íj hidro-2H-[1,4']bipiridinilΓΥ fIf 3’-il)-amida de ácido 3- I η Af Amino-6-(2,6-diflúorN fenil)-5-flúor-piridina-2- carboxílico 517 Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 425,2 2,25 .\NH2 hidro-2H-[1,4']bipiridinilTh Λ' 3’-il)-amida de ácido 3- Λνυτ Amino-5-flúor-6-(2-flúorIL ^ 0 NH2 fenil)-piridina-2- N 1 carboxílico 518 "V, ÇlF (3-amino-3,4,5,6-tetra- 426,2 1,89 N H N^N hidro-2H-[1,4']bipiridinilQr tY! 3’-il)-amida de ácido 5- Amino-2-(2,4-diflúorfenil)-pirimidina-4- carboxílico 519 NH2 P (3-amino-3,4,5,6-tetra- 504,2 2,10 «VvV hidro-2H-[1,4']bipiridinilHjN^ Il J1 F 3'-il)-amida de ácido 3- vO X Amino-6-[5-amino-6- i Η T U (2,2,2-trif I úo r-etóx i)írVNyv pirazin-2-il]-piridina-2- a nh2 carboxílico 520 ■q-d (3-amino-3,4,5,6-tetra- 480,2 1,64 ZX hidro-2H-[1,4']bipiridinil^Hh 3'-il)-amida de ácido 3- O Amino-6-[5-amino-6-(2- S metóxi-etóxi)-pirazin-2- O il]-piridina-2-carboxílico 0 1 Ex. Estrutura Nome MH+ LC 521 ν^ο^Α (3-amino-3,4,5,6-tetra- 461,1 2,38 Η2Νγ. IUn hidro-2H-[1,4']bipiridinilTh fi 3’-il)-amida de ácido 3- fVNrV Amino-6-(6- ΰ NH2 ciclopropilmetóxipirazin-2-il)-piridina-2- carboxílico 522 H2V nOToh (3-amino-3,4,5,6-tetra- 407,1 1,35 vO X hidro-2H-[1,4']bipiridinilι η γ ι] 3’-il)-amida de ácido 3- ΛΥΥ Amino-6-(6-hidróxi^ ϋ νη2 pirazin-2-il)-piridina-2- carboxílico 523 CH3 (3-amino-3,4,5,6-tetra- 463,2 2,59 n^v°kACH3 hidro-2H-[1,4']bipiridinilh2nV^\ LUn 3'-il)-amida de ácido 3- ϊ Η ι y Amino-6-(6-isobutóxiíVr^ pirazin-2-il)-piridina-2- a νη2 carboxílico 524 h2lV-X O (3-amino-3,4,5,6-tetra- 389,1 2,07 I H fl hidro-2H-[1,4']bipiridinilíYifV 3'-il)-amida de ácido 3- ^ 0 NH2 Amino-6-fenil-piridina-2- carboxíüco 525 Z XZ [4-(6-amino-2- 521,1 2,20 LL LL trifluorometil-pirimidin-4- il)-piridin-3-il]-amida de ácido 6-(4-Piperazin-1- il-fenil)-piridina-2- carboxílico Ex. Estrutura Nome MH+ LC 526 H [4-(6-amino-2- 457,2 1,83 NH2 U trifluorometil-pirimidin-4- T η ΪΙ| il)-piridin-3-il]-amida de Ç| 5 NH2 ácido 5-Amino-1,)2,,3,,6'tetra-hidro[2,4']bipiridinil-6- carboxílico 527 F [4-(6-amino-2- 473,0 3,33 F F fíl trifluorometil-pirimidin-4- NH2 il)-piridin-3-il]-amida de V N<k ácido 6-(2,4-DiflúorH fenil)-piridina-2- N carboxílico 528 Ys Λ [4-(6-amino-2- 473,0 3,16 N trifluorometil-pirimidin-4- il)-piridin-3-il]-amida de ácido 6-(2,6-Diflúorfenil)-piridina-2- carboxílico 529 F F ^ [4-(6-amino-2- 455,1 3,21 F>Si VNH2 Tf trifluorometil-pirimidin-4- N"T N^S, il)-piridin-3-il]-amida de H '^Jj ácido 6-(2-Flúor-fenil)N piridina-2-carboxílico 530 F F [4-(6-amino-2- 437,1 3,15 F>k^N^NH2 trifluorometil-pirimidin-4- NvJjL^JJ il)-piridin-3-il]-amida de N ácido 6-Fenil-piridina-2- carboxílico 531 F F Íí^l [4-(6-amino-2- 452,1 3,03 Ρ^γΝ NH2 trifluorometil-pirimidin-4- NiJj njl il)-piridin-3-il]-amida de H JTjJ ácido 3-Amino-6-fenilii ') O NH2 piridina-2-carboxílico N 2 Ex. Estrutura Nome MH+ LC 532 9H3 NH2 [PYa-^CH3 [4-(6-amino-2- 524,1 3,33 Yf p V-= metilsulfanil-pirimidin-4- Yh Λ il)-piridin-3-il]-amida de E„J I NH2 ácido 3-Amino-6-(2,6- diflúor-3-propóxi-fenil)piridina-2-carboxílico 533 CH3 NH2 \\ T 3 [4-(6-amino-2-metil- 492,1 2,85 SrV M pirimidin-4-il)-piridin-3- /Y^YY il]-amida de ácido 3- U β NH2 Amino-6-(2,6-diflúor-3- propóxi-fenil)-piridina-2- carboxílico 534 O CH3 [4-(6-amino-2- 533,2 2,70) Λ Jl 1 metilsulfanil-pirimidin-4- CH3 ^YsAns il)-piridin-3-il]-amida de h2n n^s Fxiy ácido 3-Amino-6-(2- IL ^,n flúor-5- X N JO isopropilcarbamoil-fenil)EnJ ü NH2 piridina-2-carboxílico 535 0 [4-(6-amino-2- 519,2 2,51 CH3 fí^Y^N'083 metilsulfanil-pirimidin-4- Η2ΝγΝ<γ-δ CH3 il)-piridin-3-il]-amida de VN N^S ácido 3-Amino-6-(5- JT H JJ' JJ dimetilcarbamoil-2-flúorEnJ ô NH2 fenil)-piridina-2- carboxílico 536 ,CHq [4-(6-amino-2- 524,0 3,26 9Ha [T^r Y ■ metilsulfanil-pirimidin-4- H2NyN^S fAAf CH3 il)-piridin-3-il]-amida de XtMO ácido 3-Amino-6-(2,6- ÍNJ I NH2 diflúor-3-isopropóxifenil)-piridina-2- carboxílico 537 ,^cxxh3 [4-(6-amino-2-metil- 492,2 2,72 P YWf CH3 pirimidin-4-il)-piridin-3- Il ^N A il]-amida de ácido 3- XujO Amino-6-(2,6-diflúor-3- EnJ 0 NH2 isopropóxi-fenil)piridina-2-carboxilico Ex. Estrutura Nome MH+ LC 538 CH3 (2'-amino-6'-metil- 491,2 2,57 Ch3 Τι T T [4,4']bipiridinil-3-il)H2N N_/ CH3 amida de ácido 3- ΥηΛ Amino-6-(2,6-diflúor-3- Ç) I NH2 isopropóxi-fenil)piridina-2-carboxílico 539 CH3 (2'-amino-6'-metil- 500,2 2,15 HNyXH3 [4,4'3bipiridinil-3-il)ο^γ^ι amida de ácido 3- h2n^n^ch3 J^f Amino-6-(2-flúor-5- ÇT TX2 isopropilcarbamoil-fenil)piridina-2-carboxílico 540 O Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 479,2 1,64 ^jiVV hidro-2H-[1 ,4']bipiridinilo';í- 3'-il)-amida de ácido 5- SfVt Amino-2-(5- N i etilcarbamoil-2-flúorfenil)-pirimidina-4- carboxilico 541 /V°yCH3 (3-amino-3,4,5,6-tetra- 466,3 2,15 V1NH2 Jj J T Qujri| hidro-2H-[1,4’]bipiridinilCHs 3'-il)-amida de ácido 5- ^N w N^vN Amino-2-(2-flúor-5- (V-rY, isopropóxi-fenil)N pirimidina-4-carboxílico 542 O Ouiral (3-a mino-3,4,5,6-tetra- 493,2 1,84 ^jDaIh hidro-2H-[1,4']bipiridinilF CH3 CH3 3’-il)-amida de ácido 5- -N- u N^N Amino-2-(2-flúor-5- òYt isopropilcarbamoil-fenii)N pirimidina-4-carboxilico Ex. Estrutura Nome MH+ LC 543 r^r-CH3 (3-amino-3,4,5,6-tetra- 422,1 1,97 NH2 Π vT hidro-2H-[1,4']bipiridinilQu'ral 3'-il)-amida de ácido 5- '''M ^ M Amino-2-(2-flúor-5-metilN y N N fenil)-pirimidina-4- ιΛ/ϊΥ, carboxílico N 544 r^rVCH3 (3-amino-3,4,5,6-tetra- 447,2 1,63 ^^\.\Νη2 σ Qui,al hidro-2H-[1,4']bipiridinilu N^N 3'-il)-amida de ácido 2- (3-Acetilamino-fenil)-5- amino-pirimidina-4- carboxílico 545 Ouiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 484,2 2,19 n^jÇtA„, hidro-2H-[1,4']bipiridinilN w N^N 3'-il)-amida de ácido 5- s>Yt Amino-2-(2,6-diflúor-3- propóxi-fenil)-pirimidina4-carboxílico 546 F ^ /X Ouiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 426,2 1,85 ^ ^Xj hidro-2H-[1,4']bipiridinilo;x 3’-il)-amida de ácido 5- ήΎϊ, Amino-2-(2,3-diflúorN fenil)-pirimidina-4- carboxílico 547 Cl η · , (3-amino-3,4,5,6-tetra- 442,1 2,05 I Quiral hidro-2H-[1,4']bipiridinil^h2 rfS 3'-il)-amida de ácido 5- Q X Amino-2-(4-cloro-2- N u N N flúor-fenil)-pirimidina-4- cVVv carboxílico i 'J C NH2 N Ex. Estrutura Nome MH+ LC 548 q Ouiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 452,2 2,02 VvNH2 hidro-2H-[1,4’]bipiridinilCf fI CH3 3’-il)-amida de ácido 5- N N^N Amino-2-(5-etóxi-2-flúorfenil)-pirimidina-4- carboxílico 549 rTY°'CH3 (3-amino-3,4,5,6-tetra- 438,1 1,84 ' F Quiral hidro-2H-[1,4']bipiridinilI ^ K , 3'-il)-amida de ácido 5- N N^N Amino-2-(2-flúor-5- ί>Υϊ, metóxi-fenil)-pirimidinaN 4-carboxílico 550 Quirsl (3-amino-3,4,5,6-tetra- 466,2 2,25 ^jrV') hidro-2H-[1,4']bipiridinilO"F x CHs 3'-il)-amida de ácido 5- ^NT H N^N Amino-2-(2-flúor-5- (>"ϊΥ, propóxi-fenil)-pirimidinaN 4-carboxilico 551 Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 420,1 1,64 ^yNH2 UYç hidro-2H-[1,4’]bipiridinilμ. N^N CH3 3'-il)-amida de ácido 5- íVtY, Amino-2-(2-metóxiN J fenil)-pirimidina-4- carboxilico 552 Pl (3-amino-3,4,5,6-tetra- 408,1 1,88 /\.NH2 hidro-2H-[1,3']bipiridinilμ 4’-il)-amida de ácido 5- ι H ι H Amino-2'-flúorΑνυΥ [2,3']bipiridinil-6- 0 NH2 carboxílico Ex. Estrutura Nome MH+ LC 553 O CH3 [4-(6-amino-2- 540,3 2,91 Ynhf2XJa" CH3 trifluorometil-pirimidin-4- XnvJO il)-piridin-3-il]-amida de N ácido 6-(2-Flúor-5- isopropilcarbamoil-fenil)piridina-2-carboxílico 554 O CH3 [4-(6-amino-2- 555,2 2,83 F X» jÒ trifluorometil-pirimidin-4- ÍJ ti NH2 il)-piridin-3-il]-amida de ácido 3-Amino-6-(2- flúor-5- isopropilcarbamoil-fenil)piridina-2-carboxílico 555 CH^ NH2 [4-(6-amino-2-metil- 426,1 2,72 Vb A pirimidin-4-il)-piridin-3- ÍNT T NH2 il]-amida de ácido 3- Amino-6-(3-etil-fenil)piridina-2-carboxílico 556 CH3 [4-(6-amino-2-metil- 418,1 2,33 H2N. ,N-^CH3 Sx) pirimidin-4-il)-piridin-3- TTT il]-amida de ácido 3- Vn nA Amino-6-(4-metil-tiofenT η 7 j] 2-il)-piridina-2- ÇX S NH2 carboxílico 557 F [4-(6-amino-2-metil- 484,2 2,86 f---I---F pirimidin-4-il)-piridin-3- H2N y, N^CH3 K^f il]-amida de ácido 3- γ„ Λ Ami no-6-(2-f I úo r-4- Çl S NH2 trifluorometil-fenil)piridina-2-carboxílico 558 CH3 [4-(6-amino-2-metil- 430,2 2,57 H2N. ^,N. ,CH3 pirimidin-4-il)-piridin-3- Vh Λ ‘ il]-amida de ácido 3- ILnJ S NH2 ^mino-6-(2-flúor-4-metilfenil)-piridina-2- carboxílico Ex. Estrutura Nome MH+ LC 559 HoN.. -NL ,CH3 'I ^ [4-(6-amino-2-metil- 398,2 2,26 Vn pirimidin-4-il)-piridin-3- T H V JJ il]-amida de ácido 3- \'J 8 NH2 Amino-6-fenil-piridina-2- carboxílico 560 O CH3 [4-(2-amino-6-metil- 519,2 2,70 ^ X X pirimidin-4-il)-piridin-3- mu n ν CH3 il]-amida de ácido 3- NH2 H Amino-5-flúor-6-(2-flúorCH3, N 5-isopropilcarbamoilK Y F^f fenil)-piridina-2- Vn N^vf carboxílico I H I Il InJ fl NH2 561 O [4-(6-amino-2-metil- 505,1 2,22 ^yAnxh3 p i ri m id i n-4-i I)- p i rid í n-3- CH3 ||Ti il]-amida de ácido 3- H2N N,/ FVUJ CH3 Amino-6-(5- Vn n^Vf dimetilcarbamoil-2-flúorT H J* Jj fenil)-5-flúor-piridina-2- ÍNJ Ϊ NH2 carboxílico 562 chVY^f [4-(2-amino-6-metil- 492,1 3,11 YhJ0 pirimidin-4-il)-piridin-3- ÍNJ I NH2 il]-amida de ácido 3- Amino-6-(2,6-diflúor-3- propóxi-fenil)-piridina-2- carboxilico 563 O CH3 [4-(2-amino-6-metil- 501,2 2,38 NH ifV^N CH, pirimidin-4-il)-piridin-3- chVY F^f H il]-amida de ácido 3- Çvè Amino-6-(2-flúor-5- sopropilcarbamoil-fenil)piridina-2-carboxílico 564 O [4-(2-amino-6-metii- 487,2 2,24 CHyNYNH;jlJ CH5 pirimidin-4-il)-piridin-3- V" n il]-amida de ácido 3- InJ S NHi Amino-6-(5- dimetilcarbamoil-2-flúorfenil)-piridina-2- carboxilico Ex. Estrutura Nome MH+ LC 565 0 [4-(6-amino-2-metil- 501,2 2,29 H2N YCH3jíT H pirimidin-4-il)-piridin-3- n jò il]-amida de ácido 3- HnJ ϊ nh2 Amino-6-(2-flúor-5- propilcarbamoil-fenil)piridina-2-carboxílico 566 f' vI Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 488,0 1,43 vN hidro-2H-[1,4']bipiridinilcr 3’-il)-amida de ácido 3- N μι Amino-6-(3-morfolin-4- φΥΪ ilmetil-fenil)-piridina-2- carboxílico 567 O0 (3-amino-3,4,5,6-tetra- 488,0 1,42 h2Vi 0 hidro-2H-[1,4']bipiridinilϊ η l y 3'-il)-amida de ácido 3- ΛνΥ Amino-6-(4-morfolin-4- ΰ NH2 ilmetil-fenil)-piridina-2- carboxílico 568 Quiraí (3-amino-3,4,5,6-tetra- 392,2 1,96 h2NVr/\ hidro-2H-[1 ,4’]bipiridinilI H I1 1 3’-il)-amida de ácido 3- &rr Flúor-6-fenil-piridina-2- carboxílico 569 Ch3 Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 495,2 2,02 HN^CH3 hidro-2H-[1,4']bipiridinilri^r 0 3'-il)-amida de ácido 3- -V1P γ Flúor-6-(2-flúor-5- S h Λ isopropilcarbamoil-fenil)&tr piridina-2-carboxílico 570 Ouiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 428,2 2,03 ρ-'^ί^ρ hidro-2H-[1,4']bipiridinilίΥϊΤ 3'-il)-amida de ácido 6- N (2,6-Diflúor-fenil)-3- flúor-piridina-2- carboxílico Ex. Estrutura Nome MH+ LC 571 Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 410,2 2,08 H2N. í j! hidro-2H-[1,4’]bipiridinil^. sV 3’-il)-amida de ácido 3- Flúor-6-(2-flúor-fenil)piridina-2-carboxílico 572 F F ίΐΊ [4-(6-amino-2- 551,1 2,10 AfVNH2 yj trifluorometil-pirimidin-4- T H Jj* Jj il)-piridin-3-il]-amida de ÍJ I NH, ácido 3-Amino-6-(4- morfolin-4-ilmetil-fenil)piridina-2-carboxílico 573 rr0"5 [4-(6-amino-2- 551,1 1,73 ("W trifluorometil-pirimidin-4- NH2 iyj il)-piridin-3-il]-amida de N-r ácido 5-Amino-2'-(4- Γ KjÇ metil-piperazin-1 -il)ÇI I NH2 [2,4']bipiridinil-6- carboxílico 574 CH3 [4-(6-amino-2- 550,1 2,14 I 0 trifluorometil-pirimidin-4- CN) il)-piridin-3-il]-amida de N ácido 3-Amino-6-[4-(4- F F ίΐΊ metil-piperazin-1 -il)N^nh2 fenil]-piridina-2- F H Ύ I carboxílico A/nJO ÍNJ I NH2 575 OH Ij^S (5-amino-3-hidroximetil· 458,1 2,10 H2N^y fAAf 3,4,5,6'tetra-hidro-2HN u NxS [I^Jbipiridinil-S-il)cVtV amida de ácido 6-(2,6- N Diflúor-fenil)-3-flúorpiridina-2-carboxilico Ex. Estrutura Nome MH+ LC 576 OH [j^i (5-amino-3-hidroximetil- 455,1 1,89 H2N^y fxaf 3,4,5,6-tetra-hidro-2HN u N^S [1 ^'Ibipiridinil-S1-H)(VnyV amida de ácido 3- KnJ & NH2 Amino-6-(2,6-diflúorfenil)-piridina-2- carboxílico 577 Quira! (3-amino-5-flúor-3,4,5,6- 483,1 2,53 P ^nh2 f\ ηΓ uhS tetra-hidro-2H"" O " fT^ [1,41bipiridinil-3'-il)“ H ΪΊ amida de ácido 3- IiV Tpr Amino-6-(2-flúor-5- HnJ a NH2 propóxi-fenil)-piridina-2- carboxílico 578 I (3-amino-5-flúor-3,4,5,6- 407,1 1,94 2Q^O tetra-hidro-2H^=Tz 1 [1,4']bipiridinil-3'-il)Vz amida de ácido 3- O Amino-6-fenil-piridina-2- ç. carboxílico 5_ 579 Quiral (3-amino-5-metóxl· 495,2 2,48 CH Γ^ν^^'ι'Η 3,4,5,6-tetra-hidro-2H4 -NH Η [1,4']bipiridinil-3’-il)' O'" X amida de ácido 3- Ij JD Amino-6-(2-flúor-5- ÍTIX propóxi-fenil)-piridina-2- N carboxílico 580 CO (3-amino-5-metóxi- 419,1 1,97 z\\ /)~z\_/ 3,4,5,6-tetra-hidro-2HO [1 ^'Ibipiridinil-S1-Il)C amida de ácido 3- Õ3_ Amino-6-fenil-piridina-2- carboxilico Ex. Estrutura Nome MH+ LC 581 Quitai (3-amino-5-hidróxi- 481,2 2,45 S H iS 3,4,5,6-tetra-hidro-2HB Nhi [1,4']bipiridinil-3'-il)amida de ácido 3- Amino-6-(2-flúor-5- propóxi-fenil)-piridina-2- carboxílico 582 Ouiral (3-amino-5-hidróxi- 405,1 1,86 H0V/\^nh2 O 3,4,5,6-tetra-hidro-2HN ι, N^1 [1,4']bipiridinil-3'-il)rVirV amida de ácido 3- H O NH2 Amino-6-fenil-piridina-2- N 2 carboxilico MÉTODO 14 Exemplo 583 S íntese_de

3-amino-6-(2-fluorofenil)-N-(4-(piperidin-1-ilk>iridin-3-

iHpicolinamida

Uma solução de 3-amino-6-bromo-N-(4-(piperidin-1-il)piridin-3-

il)picolinamida (1,0 eq), ácido 2-fluorofenil borônico (3,0 eq.), Pd(dppf)Cl2- CH2CI2 (0,15 eq.) em 3:1 de DME/Na2C03 a 2M (concentração = 0,1 M) foi aquecida a 120°C com irradiação de micro-ondas durante 1200 segundos. A camada orgânica foi separada, concentrada e diretamente purificada por 10 HPLC de fase reversa. Após liofilização, (S)-3-amino-N-(4-(3-aminopiperidin1-il)piridin-3-il)-6-(2-flúor-4-metilfenil)picolinamida foi obtida (44%) como 0 sal de TFA. LCMS (m/z): 421,2 (MH+); LC Tr = 2,23 minutos.

Alternativamente, a base livre e sal de HCI de 3-amino-6-(2- fluorofenil)-N-(4-(piperidin-1-il)piridin-3-il)picolinamida puderam ser obtidos como descrito no Método 8. Os seguintes compostos foram preparados usando Método 14. Em alguns casos, as condições Suzuki anidrosas de método 12 (DMF como solvente com 10 equivalentes de trietilamina) foram usadas.

ID Estrutura Nome MH+ LC 584 I^j VVch* (4-o-tolil-piridin-3-il)-amida 412,2 3,01 H3CxC ν Xj de ácido 5-amino-2'InJ o nh2 rnetóxi-[2,3']bipiridinil-6- carboxílico 585 InJ o nh2 (4-o-tolil-piridin-3-il)-amida 417,1 3,24 de ácido 3-amino-6-(2,6- diflúor-fenil)-piridina-2- carboxílico 586 X (4-o-tolil-piridin-3-il)-amida 399,1 3,35 ω de ácido 3-amino-6-(2- O flúor-fenil)-piridina-2- ZI carboxilico Tl t 587 rr (3,4,5,6-tetra-hidro-2H- 405,2 2,83 O r°'CH· [1,4']bipiridinil-3'-il)-amida Xa$ de ácido 5-amino-2'LJ O NH2 metóxi-[2,3']bipiridinil-6- N carboxílico 588 O (3,4,5,6-tetra-hidro-2H- 410,2 3,14 AvY [1 ^'Jbipiridinil-S-iO-amida LJ O NH. de ácido 3-amino-6-(2,6- N * diflúor-fenil)-piridina-2- carboxilico 589 O ?F (3,4,5,6-tetra-hidro-2H- 392,2 3,22 Yh V [I [1 ^'Jbipiridinil-S^iO-amida Ar-N yíyü de ácido 3-amino-6-(2- LJ O ΝΗ, flúor-fenil)-piridina-2- N 4 carboxílico ID Estrutura Nome MH+ LC 590 o 9 (2-oxo-5-piperidin-1 -il-2,3- 392,1 2,95 l) di-hidro-pirimidin-4-il)N NH O NH, amida de ácido 3-aminoT 6-fenil-pirazina-2- O carboxílico 591 -! (2-oxo-5-piperidin-1 -il-2,3- 406,2 3,12 ~£K> di-hidro-pirimidin-4-il)í&-p amida de ácido 3-aminoO 6-o-tolil-pirazina-2- JL carboxílico 592 Li. (2-oxo-5-piperidin-1 -il-2,3- 410,1 3,01 O^-o di-hidro-pirimidin-4-il)amida de ácido 3-amino6-(2-flúor-fenil)-pirazina-2- carboxílico 593 0 9^f (2-oxo-5-piperidin-1 -il-2,3- 460,1 3,21 N^j1 F F di-hidro-pirimidin-4-il)(TVrVyn amida de ácido 3-aminoN NH O NH, 6-(2-trifluorometil-fenil)1 pirazina-2-carboxílico O 594 O ?°'“· (2-oxo-5-piperidin-1-il-2,3- 422,1 3 AW di-hidro-pirimidin-4-il)N NH O NH, amida de ácido 3-aminoΠ 6-(2-metóxi-fenií)O pirazina-2-carboxílico 595 0 ?α (2-oxo-5-piperidin-1-il-2,3- 426,1 3,12 1 H Λ di-hidro-pirimidin-4-il)ifVvV amida de ácido 3-aminoN NH O NH, 6-(2-cloro-fenil)-pirazinaT 2-carboxílico O 596 ο (2-oxo-5-piperidin-1-il-2,3- 476,1 3,34 ν N^ di-hidro-pirimidin-4-il)IrVsVY* amida de ácido 3-aminoN NH O NH, 6-(2-trifluorometóxi-fenil)T pirazina-2-carboxilico ° MÉTODO 15 Exemplo 597 Síntese de 3-amino-6-bromo-N-(4-(3-(1-metilpiperidin-4-ilamino)piperidin-1- il)piridin-3-il)pirazina-2-carboxamida

A uma solução de 3-amino-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3- il)-6-bromopirazina-2-carboxamida em CH2CI2 em temperatura ambiente foi 5 adicionada 1-metilpiperidin-4-ona (1,5 eq) seguido por triacetoxiboroidreto de sódio (5,0 eq). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas, concentrada, purificada por HPLC de fase reversa e Iiofilizada para fornecer 3-amino-6-bromo-N-(4-(3-(1-metilpiperidin-4-ilamino)piperidin-1- il)piridin-3-il)pirazina-2-carboxamida, (66%). LCMS (m/z): 489,2 (MH+).

Seguindo o Método 15, os seguintes compostos foram prepara

dos.

Ex. Estrutura Nome MH+ LC 598 P (3-benzilamino-3,4,5,6- 482,1 2,31 NH Br tetra-hidro-2HVh iA [1,4']bipiridinil-3'-il)-amida irYrV de ácido 3-amino-6- O nh. bromo-pirazina-2- N carboxílico 599 Oi r° (3-dibenzilamino-3,4,5,6- 572,2 2,42 Vk ? Il tetra-hidro-2HiíVVy [1 ,4']bipiridinil-3’-il)-amida 1I O NH. de ácido 3-amino-6- N bromo-pirazina-2- carboxílico 600 Cn3 [3-( 1 -metil-piperidin-4- 489,2 1,29 0 ilamino)-3,4,5,6-tetraj hidro-2H-[1 ,4’]bipiridinil-3'0ΎΤ il]-amida de ácido 3- N amino-6-bromo-pirazina2-carboxilico Síntese de 3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de trans (+/-Vbenzila

Síntese de 4-(terc-butoxicarbonilaminoV3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de trans (+/-Vbenzila

5 Uma solução de 7-oxa-3-azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato

de (+/-) benzila (1,0 equiv.) em solução aquosa de hidróxido de amônio saturada e etanol (1:1, solução a 0,05 M) em uma bomba de aço selada foi aquecida para 70 0C durante 5 horas. Após total de materiais voláteis ser removido por corrente de gás de N2, acetato de etila e água foram adicionados durante a preparação. A mistura regioisomérica bruta, 3-amino-4- hidroxipiperidina-1-carboxilato de (+/-) benzila e 4-amino-3-hidroxipiperidina1-carboxilato de (+/-) benzila foram reagidos com Boc2O (1,0 equiv.) e trietiIamina (1,0 equiv.) em diclorometano (solução a 0,1 M). Após agitado durante 2 horas em temperatura ambiente, a mistura reacional foi extraída com diclorometano. O 3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-hidroxipiperidina-1- carboxilato de (+/-)-benzila polar e 4-(terc-butoxicarbonilamino)-3- hidroxipiperidina-1-carboxilato de (+/-)-benzila não-polar foram obtidos por cromatografia de coluna rápida (20% a 40% de EtOAc em hexanos, 28% e 51% de cada). LCMS (m/z): 351,1 (MH+), Tr = 0,81 min, LCMS (m/z): 351,1 (MH+), Tr = 0,83 minutos.

O 3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3S,4S)-benzila e o 3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-hidroxipiperidina-1- carboxilato de (3f?,4R)-benzila enantiomericamente puros foram resolvidos por HPLC quiral (Por análises Tr = 6,8 min e 9,1 min respectivamente; n25 heptano.etanol= 70:30 (v:v), Chiralpak AD-H prep 250X4,6 mm a 1 mL/min. Por separação preparativa, n-heptano:etanol = 80:20 (v:v), Chiralpak AS 50 x 500 mm.at 90 mL/min ). MÉTODO 16

Síntese de 3-(terc-butoxicarbonilaminoV4-(terc-butildimetilsililóxi)piperidina1-carboxilato de (+/-VBenziIa

OTBDMS ^nNHBoc

Cbz

A uma solução de 3-(terc-butoxicarbonilamino)-4- 5 hidroxipiperidina-1-carboxilato de (+/-)-benzila (1,0 equiv.) em diclorometano (solução a 0,1 M) foram adicionados imidazol (1,1 equiv.), DMAP (0,1 equiv.), e TBDMSCI (1,1 equiv.) seqüencialmente. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. Após preparado com diclorometano, o 3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-(terc-butildimetilsililóxi)piperidína10 1-carboxilato de (+/-)-benzila bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (10% a 20% de EtOAc em hexanos, 76%). LCMS (m/z): 365,2. Síntese de 3-(terc-butoxicarbonilaminoV4-(terc-butildimetilsililóxi)piperidina1-carboxilato de (3R.4RVbenzila

OTBDMS

>aNHBoc

N

Cbz

Seguindo o Método 16, 3-(terc-butoxicarbonilamino)-4- hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3R,4R)-benzila foi reagido com TBDMSCI, imidazol e DMAP produzindo 3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-(tercbutildimetilsililóxi)piperidina-1-carboxilato de (3R,4R)-benzila. LCMS (m/z):

365,2 (MH+); LC Tr = 6,05 minutos.

Síntese de 3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-(terc-butildimetilsililóxi)piperidína1-carboxilato de (3S, 4SVbenzila

OTBDMS

NHBoc

Cbz

Seguindo o Método 16, 3-(terc-butoxicarbonilamino)-4- hidroxipiperidina-1 -carboxilato de (3S,4S)-benzila foi reagido com TBDMSCI, imidazol e DMAP produzindo 3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-(tercbutildimetilsililóxi)piperidína-1 -carboxilato de (3S,4S)-benzila. LCMS (m/z): 365,2 (MH+); LC Tr = 6,05 minutos.

Síntese de 4-(terc-butoxicarbonilaminoV3-(terc-butildimetilsililóxQpiperidina1-carboxilato de (+M-Benzila

NHBoc

\OTBDMS

N

Cbz

Seguindo o Método 16, 4-(terc-butoxicarbonilamino)-3- hidroxipiperidina-1-carboxilato de (+/-)-benzila foi reagido com TBDMSCI, imidazol e DMAP produzindo 4-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(tercbutildimetilsililóxi)piperidina-1-carboxilato de (+/-)-benzila, (81%). LCMS (m/z): 365,2 (MH+); LC Tr = 6,05 minutos.

Síntese de 3-(terc-butoxicarbonilaminoV4-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R.4R VBenziIa e 3-(terc-butoxicarbonilaminoV4-fluoropiperidina-1- carboxilato de (3S.4S)-Benzila

E F

iV\NHBoc ^NHBoc

N

Cbz

A uma solução de 3-(terc-butoxicarbonilamino)-4- hidroxipiperidina-1-carboxilato de (+/-)-benzila (1,0 equiv.) em diclorometano (solução a 0,3 M) foi adicionado DAST a -78 oC. A mistura reacional foi Ien15 tamente aquecida para temperatura ambiente durante 15 horas. Após saciada com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada, acetato de etila e água foram adicionados durante a preparação. O 3-(tercbutoxicarbonilamino)-4-fluoropiperidina-1-carboxilato de (+/-)-benzila foi obtido por cromatografia de coluna de sílica (30% de EtOAc em hexanos, 40%). 20 LCMS (m/z): 253,1; LC Tr = 4,08 minutos. O 3-(terc-butoxicarbonilamino)-4- fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4R)-benzila e 3-(tercbutoxicarbonilamino)-4-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3S,4S)-benzila enantiomericamente puros foram resolvidos por HPLC quíral (por análises: Tr = 9,4 min e 12,6 min respectivamente; n-heptano:isopropanol = 90:10 (v:v), 25 Chiralpak AS 250 x 4,6 mm a 1 mL/min. Por separação preparativa, nheptano.isopropanol = 90:10 (v:v), Chiralpak AS 50 x 500 mm.a 90 mL/min ). Síntese de 4-flúor-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de trans-,+/-VBenziIa F

Cbz

Uma solução de 7-oxa-3-azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato de (+/-)-benzila (1,0 equiv.) e Et3N*3HF (1 equiv.) em um frasco de vidro selado foi aquecida para 100 0C durante 15 horas. A mistura reacional foi extraída com acetato de etila, que foi lavado com água e salmoura. A fase or5 gânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e filtrada. Após materiais voláteis serem removidos, 4-flúor-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (+/-)benzila foi obtido por cromatografia de coluna de sílica (20% a 40% de EtOAc em hexanos, 53%). LCMS (m/z): 254,1 (MH+); LC Tr = 2,86 minutos. Síntese de 3-(1.3-dioxoisoindolin-2-il)-4-fluoropiperidina-1-carboxilato de 10 trans (+/-VBenziIa

A uma solução de trifenilfosfina (3,0 equiv.) em tolueno (solução a 0,25 M) foi adicionado DEAD (3,0 equiv.) em temperatura ambiente, que foi agitado durante 15 minutos. Em seguida, 4-flúor-3-hidroxipiperidina-1- carboxilato de (+/-)-benzila (1,0 equiv.) foi adicionado à mistura reacional. 15 Após ser agitado durante 10 min, ftalimida (3,0 equiv.) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada durante 15 horas. A mistura reacional foi extraída com acetato de etila, que foi lavado com água e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e filtrada. Após materiais voláteis serem removidos, 3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-fluoropiperidina-1- 20 carboxilato de (+/-)-benzila foi obtido por cromatografia de coluna de sílica (10% a 20% de EtOAc em hexanos, 20%). LCMS (m/z): 383,0 (MH+), Tr =

1,0 minuto.

Síntese de 3-(terc-butoxicarbonilaminoV4-oxopiperidina-1-carboxilato de (+/-VBenziIa O

JL λ\ΝΗΒοο

N

Cbz

A uma solução de 3-(terc-butoxicarbonilamino)-4- hidroxipiperidina-1-carboxilato de (+/-)-benzila em diclorometano (solução a 0,1 M) foi adicionado Periodinano Dess-Martin (1,5 equiv.). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Em seguida, o NaHCOs saturado e soluções aquosas de Na2S2Os a 0,1 N foram adicionados à mistura reacional, que foi agitada durante 30 min e preparada com acetato de etila. O 3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-oxopiperidina-1-carboxilato de benzila bruto foi purificado por cromatografia rápida (30% de EtOAc em hexanos, 70%). LCMS (m/z): 249,2 (MH+); LC Tr = 3,98 minutos. 1H RMN (CDCI3): 1,41 (1H, s), 2,1-2,59 (1H, m), 2,73 (1H, m), 3,09 (1H, m), 4,30 (1H, m), 4,52 (1H, m), 4,90 (1H, m), 5,19 (2H, m), 5,45 (1H, m), 7,39 (5H, m). Síntese de 3-(terc-butoxicarbonilamino)-4.4-difluoropiperidina-1-carboxilato de (+M-Benzila

>v\NHBoc

Cbz

A uma solução de 3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-oxopiperidina15 1-carboxilato de (+/-)-benzila em diclorometano (solução a 0,3 M) foi adicionado DAST (3,0 equiv.). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. Após extinguida com solução aquosa de NaHCO3 saturada até nenhum borbulhamento, a mistura reacional foi extraída com CH2CI2. O 3-(terc-butoxicarbonilamino)-4,4-difluoropiperidina-1 -carboxilato 20 de (+M-benzila bruto foi purificado por cromatografia rápida (10% a 40% de EtOAc em hexanos, 35%). LCMS (m/z): 271,0 (MH+), LC Tr = 4,2 minutos. 1H RMN (CDCI3): 1,26 (9H, s), 1,90 (1H, m), 2,11 (1H, m), 2,98 (1H, t ,J =

11,2 Hz), 3,20 (1H, t ,J = 11,6), 4,00 (1H, m), 4,13 (1H, m), 4,76 (1H, m), 5,11(1 H, m), 7,36 (1H, m).

MÉTOD017

Síntese de cis-(+/-)-2-(4-fluoropiperidin-3-il)isoindolina-1.3-diona A uma solução de 3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-fluoropiperidina1-carboxilato de (+/-)-benzila (1,0 equiv.) em etanol e acetato de etila (1:1, solução a 0,2 M) foi adicionado Pd/C (20 % em peso) sob atmosfera de N2. A mistura reacional foi estimulada com gás de H2, equipada com balão de 5 gás de H2, e agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi filtrada através de almofada de Celite® e o filtrado foi secado em vácuo. A (+/-)-2-(4-fluoropiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona bruta foi usada para a próxima etapa sem outra purificação (>99%). LCMS (m/z): 249,1 (MH+), Tr = 0,49 minuto.

Síntese de 4-fluoropiperidin-3-ilcarbamato de trans-(+/-)-terc-Butila

F

>0NHBoc

Método 17 foi seguido usando 3-(terc-butoxicarbonilamino)-4- fluoropiperidina-1-carboxilato de (+/-)trans-benzila (1,0 equiv.) produzindo 4- fluoropiperidin-3-ilcarbamato de (+/-)-trans terc-butila bruto (93%). LCMS (m/z): 219,2 (MH+), LC Tr = 0,45 minuto.

Síntese de (3R,4R)-4-fluoropiperidin-3-ilcarbamato de ferc-butila

F

^NHBoc

Método 17 foi seguido usando 3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-

fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4R)-benzila (1,0 equiv.) produzindo 4-

fluoropiperidin-3-ilcarbamato de (+/-)-terc-butila bruto (93%). LCMS (m/z):

219,2 (MH+), LC Tr = 0,45 minuto.

Síntese de (3S,4S)-4-fluoropiperidin-3-ilcarbamato de terc-butila

F

NHBoc Método 17 foi seguido usando 3-(terc-butoxicarbonilamino)-4- fluoropiperidina-1-carboxilato de (3S,4S)-benzila (1,0 equiv.) produzindo 4- fluoropiperidin-3-ilcarbamato de (+/-)-terc-butila bruto (93%). LCMS (m/z):

219,2 (MH+), LC Tr = 0,45 minuto.

Síntese de 4-(terc-butildimetilsililóxi)piperidin-3-ilcarbamato de trans-(+/-)Butila

OTBDMS (V\NHBoc

H

Método 17 foi seguido usando 3-(terc-butoxicarbonilamino)-4- (terc-butildimetilsililóxi)piperidina-l-carboxilato de (+/-)-benzila (1,0 equiv.) produzindo 4-(terc-butildimetilsililóxi)piperidin-3-ilcarbamato de (+/-)-butila bruto (>99%). LCMS (m/z): 331,3 (MH+).

Síntese de (3R.4R)-4-(terc-butildimetilsililóxi)piperidin-3-ilcarbamato de tercbutila

OTBDMS ^vNHBoc

H

Método 17 foi seguido usando 3-(terc-butoxicarbonilamino)-4- (terc-butildimetilsililóxi)piperidina-l-carboxilato de (3R,4R)-benzila (1,0 equiv.) produzindo (3R,4R)-4-(terc-butildimetilsililóxi)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila bruto (>99%). LCMS (m/z): 331,3 (MH+).

Síntese de (3R.4R)-4-(terc-butildimetilsililóxi)piperidin-3-ilcarbamato de tercbutila

OTBDMS

NHBoc

H

Método 17 foi seguido usando 3-(terc-butoxicarbonilamino)-4- (terc-butildimetilsililóxi)piperidina-l-carboxilato de (3S,4S)-benzila (1,0 equiv.) produzindo (3S,4S)-4-(terc-butildimetilsililóxi)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila bruto (>99%). LCMS (m/z): 331,3 (MH+).

Síntese de 3-(terc-butildimetilsililóxi)piperidin-4-ilcarbamato de trans-(+/-)terc-Butila NHBoc

J^1OTBDMS

N

H

Método 17 foi seguido usando 4-(terc-butoxicarbonilamino)-3- hidroxipiperidina-1-carboxilato de (+/-)--benzila (1,0 equiv.) produzindo 3- (terc-butildimetilsililóxi)piperidin-4-ilcarbamato de (+/-)-terc-butila (>99%). LCMS (m/z): 331,2 (MH+).

Síntese de 4.4-difluoropiperidin-3-ilcarbamato de (+/-Merc-Butila

F\ F

,,\NHBoc

N

H

Método 17 foi seguido usando 3-(terc-butoxicarbonilamino)-4,4- difluoropiperidina-1-carboxilato de (+/-)-benzila (1,0 equiv.) produzindo 4,4- difluoropiperidin-3-ilcarbamato de (+/-)-terc-butila bruto, (>99%). LCMS (m/z):

237,0 (MH+).

Síntese de 4-(terc-butildimetilsililóxi)-1-(3-nitropiridin-4-il)piperidin-3- ilcarbamato de trans-(+/-)-terc-Butila

OTBDMS ,vVNHBoc

Método 1 de Exemplo 1 foi seguido usando 1 eq. cada de Acloro-3-nitropiridina, 4-(terc-butildimetilsililóxi)piperidin-3-ilcarbamato de trans-(+/-)-butila e trietilamina em DMF produzindo 4-(terc-butildimetilsililóxi)1-(3-nitropiridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (+/-)-terc-butila, (98%). LCMS (m/z): 453,3 (MH+); LC Tr = 4,01 minutos.

Síntese de (3R.4RV4-(terc-butildimetilsililóxi)-1-(3-nitropiridin-4-il)piperidin-3- ilcarbamato de terc-butila

OTBDMS

^I^ixNNHBoc

NO2

Método 1 de Exemplo 1 foi seguido usando 1 eq. cada de Acloro-3-nitropiridina, (3R,4R)-4-(terc-butildimetilsililóxi)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila e trietilamina em DMF produzindo (3R,4R)-4-(tercbutildimetilsiiilóxi)-1 -(3-nitropiridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (98%). LCMS (m/z): 453,3 (MH+); LC Tr = 4,01 minutos.

Síntese de (3S.4S)-4-(terc-butildimetilsililóxO-1 -(3-nitropiridin-4-il)piperidin-3- ilcarbamato de terc-butila

QTBDMS

^^\^^NHBoc

àr

N

Método 1 de Exemplo 1 foi seguido usando 1 eq. cada de Acloro-3-nitropiridina, (3S,4S)-4-(terc-butildimetilsililóxi)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila e trietilamina em DMF produzindo (3S,4S)-4-(tercbutildimetilsililóxi)-1 -(3-nitropiridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (98%). LCMS (m/z): 453,3 (MH+); LC Tr = 4,01 minutos.

Síntese de 3-(terc-butildimetilsililóxi)-1-(3-nitropiridin-4-íl)piperidin-4- ilcarbamato de trans-(+/-Herc-butila

NHBoc

^X^..xOTBDMS

Método 1 de Exemplo 1 foi seguido usando 1 eq. cada de Acloro-3-nitropiridina, 3-(terc-butildimetilsililóxi)piperidin-4-ilcarbamato de (+/-)terc-butila e trietilamina em etanol produzindo 3-(terc-butildimetilsililóxí)-1-(3- nitropiridin-4-il)piperidin-4-ilcarbamato de (+/-)-terc-butila, (75%). LCMS (m/z): 453,2 (MH+); LC Tr = 3,46 minutos.

Síntese de 4-flúor-1-(3-nitropiridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de trans-(+/-)terc-Butila

Método 1 de Exemplo 1 foi seguido usando 1 eq. cada de A

cloro-3-nitropiridina, 4-fluoropiperidin-3-ilcarbamato de (+/-)-terc-butila e trietilamina em etanol produzindo 4-flúor-1-(3-nitropiridin-4-il)piperidin-3- ilcarbamato de (+/-)-terc-butila, (91%). LCMS (m/z): 341,0 (MH+); LC Tr = 2,37 minutos.

Síntese de (3R.4R)-4-flúor-1-(3-nitropiridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila

Método 1 de Exemplo 1 foi seguido usando 1 eq. cada de Acloro-3-nitropiridina, (3R,4R)- 4-fluoropiperidin-3-ilcarbamato de terc-butila e trietilamina em etanol produzindo (3R,4R)-4-flúor-1-(3-nitropiridin-4- il)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila, (91%). LCMS (m/z): 341,0 (MH+); LC Tr = 2,37 minutos.

Síntese de (3S,4S)-4-flúor-1-(3-nitropiridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila

Método 1 de Exemplo 1 foi seguido usando 1 eq. cada de Acloro-3-nitropiridina, (3S,4S)- 4-fluoropiperidin-3-ilcarbamato de terc-butila e trietilamina em etanol produzindo (3S,4S)-4-flúor-1-(3-nitropiridin-4- il)píperidin-3-ilcarbamato de terc-butila, (91%). LCMS (m/z): 341,0 (MH+); LC Tr = 2,37 minutos.

Síntese de 4.4-diflúor-1-(3-nitropiridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (+Mterc-Butila

Método 1 de Exemplo 1 foi seguido usando 1 eq. cada de Acloro-3-nitropiridina, 4,4-difluoropiperidin-3-ilcarbamato de (+/-)-terc-butila e trietilamina em etanol produzindo 4,4-diflúor-1-(3-nitropiridin-4-il)piperidin-3- ilcarbamato de (+/-)-terc-butila, (91%). LCMS (m/z): 359,1 (MH+).

Síntese de cis-(+/-)-2-(4-flúor-1-(3-nitropiridin-4-i0piperidin-3-i0isoindolina1.3-diona

Método 1 de Exemplo 1 foi seguido usando 1 eq. cada de 4- cloro-3-nitropiridina, (+/-)-2-(4-fluoropiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona e trietilamina em DMF produzindo (+/-)-2-(4-flúor-1-(3-nitropiridin-4-il)piperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona, (45%). LCMS (m/z): 371,1 (MH+); LC Tr = 2,23 minutos.

Síntese de 1 -(3-aminopiridin-4-il)-4-(terc-butildimetilsililóxQpiperidin-3- ilcarbamato de trans-(+/-Merc-Butila

OTBDMS

Seguindo o Método 2 de Exemplo 49, 4-(terc-butildimetilsililóxi)1-(3-nitropiridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (+/-)-terc-butila em etanol e acetato de etila (1:1, solução a 0,1 M) foram reduzidos produzindo 1-(3- aminopiridin-4-il)-4-(terc-butildimetilsililóxi)piperidin-3-ilcarbamato de (+/-)terc-butila, (>99%). LCMS (m/z): 423,2 (MH+); LC Tr = 3,78 minutos.

Síntese de (3R.4R)-1-(3-aminopiridin-4-il)-4-(terc-butildimetilsililóxi)piperidin

3-ilcarbamato de terc-butila OTBDMS

Seguindo o Método 2 de Exemplo 49, (3R,4R)- 4-(tercbutildimetilsililóxi)-1 -(3-nitropiridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila em etanol e acetato de etila (1:1, solução a 0,1 M) foram reduzidos produzindo (3R,4R)-1-(3-aminopiridin-4-il)-4-(terc-butildimetilsililóxi)piperidin-3- 5 ilcarbamato de terc-butila, (>99%). LCMS (m/z): 423,2 (MH+); LC Tr = 3,78 minutos.

Sintese de (3S.4SV1-(3-aminopiridin-4-ilV4-(terc-butildimetilsililóxi)piperidin

3-ilcarbamato de terc-butila

OTBDMS

Seguindo o Método 2 de Exemplo 49, (3R,4R)- 4-(terc10 butildimetilsililóxi)-1-(3-nitropiridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila em etanol e acetato de etila (1:1, solução a 0,1 M) foram reduzidos produzindo (3R,4R)-1-(3-aminopiridin-4-il)-4-(terc-butildimetilsililóxi)piperidin-3- ilcarbamato de terc-butila, (>99%). LCMS (m/z): 423,2 (MH+); LC Tr = 3,78 minutos.

Síntese de 1-(3-aminopiridin-4-ilV3-(terc-butildimetilsililóxi)piperidin-4-

ilcarbamato de trans-(+/-Vterc-Butila

NHBoc

Seguindo o Método 2 de Exemplo 49, 3-(terc-butildimetilsililóxi)1-(3-nitropiridin-4-il)piperidin-4-ilcarbamato de (+/-)-terc-butila em etanol e acetato de etila (1:1, solução a 0,1 M) foram reduzidos produzindo 1-(3- aminopiridin-4-il)-3-(terc-butildimetilsilílóxi)piperidin-4-ilcarbamato de (+/-)terc-butila, (>99%). LCMS (m/z): 423,3 (MH+); LC Tr = 3,62 minutos.

Síntese de 1-(3-aminopiridin-4-il)-4-fluoropiperidin-3-ilcarbamato de trans(+/-Herc-butila

F

Seguindo o Método 2 de Exemplo 49, 4-flúor-1-(3-nitropiridin-4- il)piperidin-3-ilcarbamato de (+/-)-terc-butila em etanol e acetato de etila (1:1, solução a 0,1 M) foram reduzidos produzindo 1-(3-aminopiridin-4-il)-4- fluoropiperidin-3-ilcarbamato de (+/-)-terc-butila, (>99%). LCMS (m/z): 311,2 (MH+); LC Tr = 2,14 minutos.

Síntese de (3R.4R)-1-(3-aminopiridin-4-il)-4-fluoropiperidin-3-ilcarbamato de terc-butila

Seguindo o Método 2 de Exemplo 49, (3R,4R)-4-flúor-1-(3- nitropiridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila em etanol e acetato de etila (1:1, solução a 0,1 M) foram reduzidos produzindo (3R,4R)-1-(3- aminopiridin-4-il)-4-fluoropiperidin-3-ilcarbamato de terc-butila, (>99%). LCMS (m/z): 311,2 (MH+); LC Tr = 2,14 minutos.

Síntese de (3S.4S)-1-(3-aminopiridin-4-il)-4-fluoropiperidin-3-ilcarbamato de terc-butila F

Seguindo o Método 2 de Exemplo 49, (3S,4S)-4-flúor-1-(3- nitropiridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila em etanol e acetato de etila (1:1, solução a 0,1 M) foram reduzidos produzindo (3R,4R)-1-(3- aminopiridin-4-il)-4-fluoropiperidin-3-ilcarbamato de terc-butila, (>99%).

LCMS (m/z): 311,2 (MH+); LC Tr = 2,14 minutos.

Síntese de 1-(3-aminopiridin-4-il)-4,4-difluoropiperidin-3-ilcarbamato de (+/-V terc-Butila

Seguindo o Método 2 de Exemplo 49, 4,4-diflúor-1 -(3-nitropiridin

4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (+/-)-terc-butila e trietilamina em etanol e acetato de etila (1:1, solução a 0,1 M) foram reduzidos produzindo 1-(3- aminopiridin-4-il)-4,4-difluoropíperidin-3-ilcarbamato de (+/-)-terc-butila, (>99%). LCMS (m/z): 329,1 (MH').

Sintese de cis-(+/-)-2-(1-(3-aminopiridin-4-ilV4-fluoropiperidin-3-il)isoindolina1,3-diona

Seguindo o Método 2 de Exemplo 49, (+/-)-2-(4-flúor-1-(3-

nitropiridin-4-il)piperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona em etanol e acetato de etila (1:1, solução a 0,1 M) foram reduzidos produzindo (+/-)-2-(1-(3-aminopiridin

4-ilV4-fluoropiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona, (87%). LCMS (m/z): 341,1 (MH+); LC Tr = 2,23 minutos.

MÉTODO 18

Síntese de ácido 3-metilpiperidina-3-carboxílico

N

H

OH

TFA foi adicionado a uma solução de ácido 1-(terc

butoxicarbonil)-3-metilpiperidina-3-carboxílico (1 eq) em CH2CI2 (0,5 M). Após agitar durante 3 horas em temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada em vácuo e azeotropada uma vez com tolueno para fornecer ácido 3-metilpiperidina-3-carboxílico (sal de TFA). O produto bruto foi usado para a próxima etapa sem outra purificação.

MÉTOD019

Síntese de ácido 3-metil-1-(3-nitropiridin-4-i0piperidina-3-carboxilico

ácido 3-metilpiperidina-3-carboxílico (1 eq) e DIEA (3 eq) em iPrOH (0,1 M). A mistura reacional foi aquecida em um banho de óleo a 60 0C- durante 3 15 horas em seguida concentrada em vácuo. O resíduo bruto foi diluído com EtOAc e lavado com NaOH a 1,0 N. As lavagens aquosas combinadas foram acidificadas para pH = 4 com HCI a 1,0 N e extraídas com CH2CIi- As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4 anidroso, filtradas, e concentradas em vácuo para fornecer ácido 3-metil-(3-nitropiridin-4- 20 il)piperidina-3-carboxílico . LC/MS (m/z): 266,2 (MH+).

Síntese de 3-metil-1-(3-nitropiridin-4-i0piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila

4-cloro-3-nitropiridina (1,1 eq) foi adicionada a uma solução de

N

NHBoc

Difenilfosforil azida (1,2 eq) foi adicionada a uma mistura de ácido 3-metil-(3-nitropiridin-4-il)piperidina-3-carboxílico (1 eq) e tBuOH anidroso (0,3 M), seguido rapidamente por Et3N (2 eq). O frasco de reação foi equipado com um condensador de refluxo resfriado por ar e saída de borbulhamento, em seguida aquecido em um banho de óleo a 85 0C durante 3 dias. A 5 mistura bruta foi diluída com EtOAc1 lavada com salmoura, em seguida secada sobre MgS04 anidroso, filtrada, e concentrada em vácuo. O resíduo bruto foi dissolvido em CH2CI2, carregado sobre uma coluna de SiO2, e purificado por cromatografia rápida (10-20-40 % de EtOAc em hexanos) para fornecer 3-metil-1-(3-nitropiridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila. 10 LC/MS (m/z): 337,2 (MH+).

Síntese de 1-(3-aminopiridin-4-il)-3-metilpiperidin-3-ilcarbamato de terc-butila

fp N HBoc

àr

N

10 % de Paládio sobre carbono (0,1 eq) foram adicionados a uma solução de 3-metil-1-(3-nitropiridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de tercbutila (1 eq) estimulada por N2 em MeOH (0,2 M). A reação foi purgada com 15 H2 sob pressão atmosférica durante 16 horas em temperatura ambiente. Os sólidos brutos foram filtrados através de uma almofada de celite em um funil Buchner revestido por papel, lavados com EtOAc e MeOH1 em seguida concentrados em vácuo. O resíduo bruto foi dissolvido em CH2CI2, carregado sobre uma coluna de SiO2, e purificado por cromatografia rápida (1:2 EtOAc 20 em hexanos + 5 % de MeOH) para fornecer 1-(3-aminopiridin-4-il)-3- metilpiperidin-3-ilcarbamato de terc-butila. LC/MS (m/z): 307,2 (MH+).

Síntese de 3-(trifluorometil)-3-(trimetilsililóxi)piperidina-1-carboxilato de tercbutila

X^OSiMe3

N

Boc

A uma solução resfriada por banho de gelo de 3-oxopiperidina-1- carboxilato de terc-butila (1 eq) em THF (0,4 M) foi adicionado trimetil(trifluorometil)silano (1,2 eq) seguido rapidamente por uma solução a 1,0 M de TBAF em THF (0,05 eq). A reação foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 4 horas, em seguida concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc, lavado com salmoura, em seguida secado sobre MgSO4 anidroso, filtrado, e concentrado em vácuo para fornecer 3- 5 (trifluorometil)-3-(trimetilsililóxi)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila, que foi levado adiante bruto e usado sem outra purificação.

Síntese de 3-hidróxi-3-(trifluorometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila

N

ι.

Boc

Uma solução a 1,0 M de TBAF em THF (1 eq) foi adicionada a uma solução de 3-(trifluorometil)-3-(trimetilsililóxi)piperidina-1-carboxilato de 10 terc-butila (1 eq) em THF (0,2 M). Após agitar durante 16 horas em temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc, lavado com salmoura, em seguida secado sobre MgSO4 anidroso, filtrado, e concentrado em vácuo. O resíduo bruto foi dissolvido em CH2Cb, carregado sobre uma coluna de SiO2, e purificado por 15 cromatografia rápida para fornecer 3-hidróxi-3-(trifluorometil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila. 19F RMN (282 MHz, CDCI3): δ -83,74 ppm; 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 4,04-4,16 (m, 2H), 2,72-3,01 (m, 2H), 1,50-2,04 (m, 4H), 1,47 (s, 9 H).

Síntese de 3-(trifluorometil)piperidin-3-ol

Os

H

Método 18 foi seguido usando 3-hidróxi-3-

(trifluorometil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila, produzindo 3- (trifluorometil)piperidin-3-ol (sal de TFA). O produto bruto foi usado para a próxima etapa sem outra purificação.

Síntese de 1-(3-nitropiridin-4-il)-3-(trifluorometil)piperidin-3-ol Método 19 foi seguido usando 3-(trifluorometil)piperidin-3-ol, produzindo 1-(3-nitropiridin-4-il)-3-(trifluorometil)piperidin-3-ol. LC/MS (m/z):

292,0 (MH+).

Síntese de 1-(3-aminopiridin-4-il)-3-(trifluorometil)piperidin-3-ol

CF3 -OH

N

NH,

N

Método 2 de Exemplo 49 foi seguido usando 1-(3-nitropiridin-4- il)-3-(trifluorometil)piperidin-3-ol, produzindo 1 -(3-aminopiridin-4-il)-3- (trifluorometil)piperidin-3-ol. LC/MS (m/z): 262,0 (MH+).

Síntese de (3S.5RV5-(terc-butildimetilsililóxi)piperidin-3-ilcarbamato de tercbutila

TBDMSO/.. ΛΝΗΒοο

N H

(3S,5R)-5-(terc-Butildimetilsililóxi)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila foi preparado de acordo com o procedimento de patente como descrito por Y, Zhou; W02005028467.

Síntese de (3S,5R)-5-(terc-butildimetilsililóxi)-1 -(3-nitropiridin-4-il)piperidin-3- ilcarbamato de terc-butila

TBDMSO/, ^NHBoc N

NO2

I

N

Método 19 foi seguido usando (3S,5R)-5-(tercbutildimetilsililóxi)piperidin-3-ilcarbamato de terc-Butila, produzindo (3S,5R)

5-(terc-butildimetilsililóxi)-1-(3-nitropiridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de tercbutila. LC/MS (m/z): 453,2 (MH+). Síntese de (3S,5R)-1-(3-aminopiridin-4-il)-5-(terc-butildimetilsililóxi)piperidin

3-ilcarbamato de terc-butila

TBDMSO,, λΝΗΒ(Χ N

NH2

J

Método 2 foi seguido usando (3S,5R)-5-(terc-butildimetilsililóxi)1-(3-nitropiridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila, produzindo (3S,5R)-1-(3-aminopiridin-4-il)-5-(terc-butildimetilsililóxi)piperidin-3- ilcarbamato de terc-butila. LC/MS (m/z): 423,2 (MH+).

Síntese_de_ácido_cis-(+M-1 -(be nzi Ioxica rbo n i IV 5-( te rc

butoxicarbonilamino)piperidina-3-carboxílico

BocHNX^\^C°2H

N

Cbz

A uma solução de ácido cis-(+/-)-5-(terc-butoxicarbon10 ilamino)piperidina-3-carboxílico (1,0 eq.) em diclorometano (0,2 M) foi adicionado DIEA(1,1 eq.), seguido por N-(benziloxicarbonilóxi)succinimida (1,0 eq.); a reação foi agitada em t.a. durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Ao bruto foram adicionados EtOAc e HCI a 1N. Após extração, a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada e filtra15 da, e concentrada para produzir ácido cis-(+/-)-1-(benziloxicarbonil)-5-(tercbutoxicarbonilamino)piperidina-3-carboxílico (99 % de rendimento) LCMS (m/z): 379,2 (MH+); LC Tr = 3,55 minutos.

Síntese de 3,5-bis(terc-butoxicarbonilamino)piperidina-1 -carboxilato de cis(+M-benzila

BocHN^^\^NHBoc

N

Cbz

Uma solução de ácido cis-(+/-)-1-(benziloxicarbonil)-5-(terc

butoxicarbonilamino) piperidina-3-carboxílico (1,2 g, 3,17 mmols), DPPA( Difenilfosforil azida, 1,04 g, 3,81 mmols) e DIEA(1,1 mL, 6,35 mmols) em tBuOH (10 mL) foi aquecida para 90 0C durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Ao bruto foi adicionado EtOAc (300 mL). a camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado (150mL) e salmoura, secada e filtrada, e concentrada para fornecer o bruto. O material bruto foi também purificado por cromatografia de sílica-gel produzindo 3,5-bis(tercbutoxicarbonilamino)piperidina-1-carboxilato de cis-(+/-)-benzila , (23% ).

LCMS (m/z): 350(menos um Boc(MH+); LC Tr = 4,40 minutos.

Síntese de cis-(+/-)-piperidina-3.5-diildicarbamato de terc-butila

butoxicarbonilamino)piperidina-1-carboxilato de cis-(+/-)-benzila produzindo cis-(+/-)-piperidina-3,5-diildicarbamato de terc-butila, (% de rendimento 99%). LCMS (m/z): 316,2 (MH+).

Síntese de cis-(+/-)-1-(3-nitropiridin-4-il)piperidina-3,5-diildicarbamato de terc-butila

de 4-cloro-3-nitropiridina, cis-(+/-)-piperidina-3,5-diildicarbamato de tercbutila e trietilamina em DMF produzindo cis-(+/-)-1-(3-nitropiridin-4- il)piperidina-3,5-diildicarbamato de terc-butila, LCMS (m/z): 438,2 (MH+); LC Tr = 2,95 minutos.

Síntese de (+/-)-1-(3-aminopiridin-4-il)piperidina-3,5-diildicarbamato de cisterc-butila

il)piperidina-3;5-diildicarbamato em etanol foi reduzido produzindo (+/-)-1-(3- aminopiridin-4-il)piperidina-3,5-diildicarbamato de cis-terc-butila, (78 %).

N

H

Método 17 foi seguido usando 3,5-bis(terc

Método 1 de Exemplo 1 foi seguido usando 1 equivalente cada

BocHN

NHBoc

20

Seguindo o Método 2 de Exemplo 49, cis -(+/-)1-(3-nitropiridin-4- LCMS (m/z): 408,2 (MH+); LC Tr = 2,63 minutos.

Síntese de (S)-1-(3-nitropiridin-4-il)piperidin-3-ol

/OH

N

Método 1 de Exemplo 1 foi seguido usando 1 equivalente cada de 4-cloro-3-nitropiridina, (S)-3-hidroxipiperidina e trietilamina em DMF produzindo (S)-1-(3-nitropiridin-4-il)piperidin-3-ol, LCMS (m/z): 224,1 (MH+); LC Tr = 1,06 minuto.

Síntese de (R)-1-(3-nitropiridin-4-il)piperidin-3-ol

,OH

N

Método 1 de Exemplo 1 foi seguido usando 1 equivalente cada de 4-cloro-3-nitropiridina, (R)-3-hidroxipiperidina e trietilamina em DMF produzindo (R)-1-(3-nitropiridin-4-il)piperidin-3-ol, LCMS (m/z): 224,1 (MH+); LC Tr = 1,06 minuto.

Síntese de (+/-)-1-(3-nitropiridin-4-il)piperidin-3-ol

.OH

NO5

J

'N

Método 1 de Exemplo 1 foi seguido usando 1 equivalente cada de 4-cloro-3-nitropiridina, (+/-)-3-hidroxipiperidina e trietilamina em DMF produzindo (+/-)-1-(3-nitropiridin-4-il)piperidin-3-ol, LCMS (m/z): 224,1 (MH+); LC Tr = 1,06 minuto.

Síntese de (S)-4-(3-(terc-butildimetilsililóxi)piperidin-1 -il)-3-nitropiridina

^otbdms

N

NO2 A uma solução de (S)-1-(3-nitropiridin-4-il)piperidin-3-ol e

TBDMSCI (2,1 equiv.) em DMF foi adicionado imidazol ( 4 equiv.). A reação foi aquecida para 50 0C durante a noite. A reação foi dissolvida em EtOAC e lavada com água seguida por salmoura saturada, secada e filtrada, e con5 centrada para fornecer o bruto. O material bruto foi também purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir o produto desejado (S)-4-(3-(tercbutil-dimetilsililóxi)piperidin-1-il)-3-nitropiridina. LCMS {m/z): 338,2 (MH+); LC Tr = 3,43 minutos.

Síntese de (R)-4-(3-(terc-butildimetilsililóxi)piperidin-1-il)-3-nitropiridina

TBDMSCI (2,1 equiv.) em DMF foi adicionado imidazol ( 4 equiv.). A reação foi aquecida para 50 0C durante a noite. A reação foi dissolvida em EtOAc e lavada com água seguida por salmoura saturada, secada e filtrada, e concentrada para fornecer o bruto. O material bruto foi também purificado por 15 cromatografia de sílica-gel para produzir o produto desejado (R)-4-(3-(tercbutil dimetilsililóxi)piperidin-1-il)-3-nitropiridina. LCMS (m/z): 338,2 (MH+); LC Tr = 3,43 minutos.

Síntese de (+/-)-4-(3-(terc-butildimetilsililóxi)piperidin-1 -il)-3-nitropiridina

TBDMSCI (2,1 equiv.) em DMF foi adicionado imidazol ( 4 equiv.). A reação foi aquecida para 50 0C durante a noite. A reação foi dissolvida em EtOAc e lavada com água seguida por salmoura, secada e filtrada, e concentrada para fornecer o bruto. O material bruto foi também purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir produto o desejado (+/-)-4-(3-(terc-butil di

,OTBDMS

10

A uma solução de (R)-1-(3-nitropiridin-4-il)piperidin-3-ol e

OTBDMS

A uma solução de (+/-)-1-(3-nitropiridin-4-il)piperidin-3-ol e metilsililóxi)piperidin-1-il)-3-nitropiridina. LCMS (m/z): 338,2 (MH+); LC Tr = 3,43 minutos.

Síntese de (+/-)-4-(3-(terc-butildimetilsililóxi)piperidin-1-il)piridin-3-amina

tilsililóxi)piperidin-1-il)-3-nitropiridina em etanol foi reduzido produzindo (+/-)

4-(3-(terobutildimetilsililóxi)piperidin-1-il)piridin-3-amina de terc-butila. LCMS (m/z): 308,2 (MH+); LC Tr = 3,47 minutos.

Síntese de (S)-4-(3-(terc-butildimetilsililóxi)piperidin-1-il)piridin-3-amina

sililóxi)piperídin-1-il)-3-nitropiridina em etanol foi reduzida produzindo (S)-4- (3-(terc-butildimetilsililóxi)piperidin-1-il)piridin-3-amina de terc-butila (67 % de rendimento de 3 etapas). LCMS (m/z): 308,2 (MH+); LC Tr = 3,47 minutos. Síntese de (R)-4-(3-(terc-butildimetilsililóxi)piperidin-1-il)piridin-3-amina

sililóxi)piperidin-1-il)-3-nitropiridina em etanol foi reduzida produzindo (S)-4- (3-(terc-butildimetilsililóxi)piperidin-1-il)piridin-3-amina de terc-butila. LCMS (m/z): 308,2 (MH+); LC Tr = 3,47 minutos.

Síntese de 3-amino-6-bromo-N-(4-(3-(terc-butildimetilsililóxi)piperidin-1- il)piridin-3-il)picolinamida

OTBDMS

N

Seguindo o Método 2 de Exemplo 49, (+/-)-4-(3-(terc-butil dime

Seguindo o Método 2 de Exemplo 49, (S)-4-(3-(terc-butil dimetil

0'

xnVvvOTBDMS

N

Seguindo o Método 2 de Exemplo 49, (R)-4-(3-(terc-butil dimetilSeguindo o Método 11 de Exemplo 305, (+/-)-4-(3-(tercbutildimetilsililóxi)piperidin-1-il)piridin-3-amina de terc-butila foi acoplada a ácido 3-amino-6-bromopicolínico produzindo 3-amino-6-bromo-N-(4-(3-(tercbutildimetilsililóxi)piperidin-1-il)piridin-3-il)picolinamida. LCMS (m/z): 506,2 (MH+); LC Tr = 4,03 minutos.

Síntese de 3-amino-6-bromo-N-(4-(3-(terc-butildimetilsililóxi)piperidin-1 il)piridin-3-il)picolinamida

Seguindo o Método 11 de Exemplo 305, (+/-)-4-(3-(tercbutildimetilsililóxi)piperidin-1-il)piridin-3-amina de terc-butila foi acoplada a ácido 3-amino-6-bromopicolínico produzindo 3-amino-6-bromo-N-(4-(3-(tercbutildimetilsililóxi)piperidin-1-il)piridin-3-il)picolinamida. LCMS (m/z): 506,2 (MH+); LC Tr = 4,03 minutos.

Síntese de (S)-3-amíno-6-bromo-N-(4-(3-(terc-butildimetilsililóxi)piperidin-1 il)piridin-3-il)picolinamida

Seguindo Método 11 de Exemplo 305, (S)-4-(3-(terc

butildimetilsililóxi)piperidin-1-il)piridin-3-amina de terc-butila foi acoplado a ácido 3-amino-6-bromopicolínico produzindo (S)-3-amino-6-bromo-N-(4-(3- (terc-butildimetilsililóxi)piperidin-l -il)piridin-3-il)picolinamida. LCMS (m/z):

506,2 (MH+); LC Tr = 4,03 minutos.

Síntese de (RV3-amino-6-bromo-N-(4-(3-(terc-butildimetilsililóxi)piperidin-1- il)piridin-3-íl)picolinamida

N

Seguindo o Método 11 de Exemplo 305, (R)-4-(3-(terc

butildimetilsililóxi)piperidin-1-il)piridin-3-amina de terc-butila foi acoplada a ácido 3-amino-6-bromopicolínico produzindo (R)-3-amino-6-bromo-N-(4-(3- (terc-butildimetilsililóxi)piperidin-1-il)piridin-3-il)picolinamida. LCMS (m/z):

506,2 (MH+); LC Tr = 4,03 minutos.

Síntese de 3-hidróxi-3-metilpiperidina-1 -carboxilato de benzila

g, 10 mmols) em THF seco (50 mL) a -78 oC foi adicionado MeMgBr (3,6 10 mL, solução a 3M em THF, 11 mmols) lentamente. A reação foi deixada agitar a -78oC durante 10 minutos em seguida lentamente aquecida para t.a. A reação foi extinguida com NH4CI e dissolvida em EtOAc (300 mL) e lavada com NH4CI saturado e salmoura, secado e filtrado, e concentrado para fornecer o bruto. O material bruto foi também purificado por cromatografia de 15 sílica-gel para produzir 3-hidróxi-3-metilpiperidina-1-carboxilato de benzila. (53 % de rendimento). LCMS (m/z): 250,1 (MH4); LC Tr = 2,98 minutos. Síntese de 3-metilpiperidin-3-ol

H

Método 17 foi seguido usando 3-hidróxi-3-metilpiperidina-1- carboxilato de benzila produzindo 3-metilpiperidin-3-ol (70%). LCMS (m/z): 116,1 (MH+).

Síntese de 3-metil-1-(3-nitropiridin-4-il)piperidin-3-ol

A uma solução de 3-oxopiperidina-1 -carboxilato de benzila (2,33 N

Método 1 de Exemplo 1 foi seguido usando 1 equivalente cada

NO2

OH

de 4-cloro-3-nitropiridina, 3-metilpiperidin-3-ol e trietil amina em DMF produzindo 3-metil-1-(3-nitropiridin-4-il)piperidin-3-ol. LCMS (m/z): 238,1 (MH+); LC Tr = 1,39 minuto.

Síntese de 1-(3-aminopiridin-4-il)-3-metilpiperidin-3-ol

il)piperidin-3-olin etanol foi reduzido produzindo 1-(3-aminopiridin-4-il)-3- metilpiperidin-3-ol, (80 %). LCMS (m/z): 208,1 (MH+); LC Tr = 1,32 minuto. Síntese de 3-amino-5-fluoropicolinato de metila

trietilamina (1,6 equiv.), e Pd(BINAP)CI2 (0,0015 equiv.) em metanol anidroso (solução a 0,4 M) em uma bomba de aço selada foi aquecida para 100 0C. Após 3 horas, mais catalisador de Pd (0,0015 equiv.) foi adicionado, a mistura reacional foi novamente aquecida para a mesma temperatura duran15 te 3 horas. Após resfriado para temperatura ambiente, um precipitado marrom foi filtrado e o filtrado foi extraído com EtOAc, que foi lavado com água e salmoura, secado sobre sulfato de sódio anidroso, e filtrado. Após remover materiais voláteis, o produto amarelo bruto foi obtido e usado para a próxima etapa sem outra purificação (40%). LCMS (m/z): 271,2 (MH+); LC Tr = 3,56 20 minutos.

Síntese de 3-amino-6-bromo-5-fluoropicolinato de metila

Seguindo o método 2 de Exemplo 49, 3-metil-1-(3-nitropiridin-4-

Uma solução de 2-bromo-5-fluoropiridin-3-amina (1,0 equiv.),

MeO

10 A uma solução de 3-amino-5-fluoropicolinato de metila (1,0 equiv.) em acetonitrila (solução a 0,3 M) foi adicionado NBS (1,1 equiv.) durante 2 minutos em temperatura ambiente. Após extinguida com água, a mistura reacional foi extraída com EtOAc. O produto bruto foi purificado por cro5 matografia de coluna de sílica (20% a 50% de EtOAc em hexanos) para fornecer 3-amino-6-bromo-5-fluoropicolinato de metila, (41%). LCMS (m/z):

249,1 (MH+); LC Tr = 2,80 minutos.

Síntese de ácido 3-Amino-6-bromo-5-fluoropicolínico

Br

A uma solução de 3-amino-5-fluoropicolinato de metila (1,0 e10 quiv.) em tetra-hidrofurano e metanol (2:1, solução a 0,2 M) foi adicionado LiOH (1,8 equiv., solução aquosa a 1 M) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada durante 3 horas e neutralizada com solução de HCI aquosa a 1,0 N. Em seguida, a mistura reacional foi extraída com EtOAc1 que foi lavado com água e salmoura, secado sobre sulfato de sódio anidro15 so, e filtrado. Após remover materiais voláteis, o ácido 3-amino-6-bromo-5- fluoropicolínico bruto foi obtido e usado para a próxima etapa sem outra purificação (92%). LCMS (m/z): 234,2 (MH+); LC Tr = 2,25 minutos.

A uma solução de 3-amino-5-fluoropicolinato de metila (1,0 equiv.) em DME/Na2C03 a 2M (3:1, 0,05 M) equipada com frasconete de micro-ondas foram adicionados ácido 2,6-difluorofenilborônico (3,0 equiv.) e Pd(dppf)CI2-DCM (0,1 equiv.). A mistura reacional foi aquecida para 140 0C durante 10 minutos em reator de micro-ondas. Após ácido 2,6- difluorofenilborônico (3,0 equiv.) ser mais adicionado, a mistura reacional foi aquecida uma vez mais para 140 0C durante 10 minutos em reator de micro5 ondas. Após a mistura reacional ser resfriada para temperatura ambiente, H2O e EtOAc foram adicionados e a fase orgânica foi lavada com salmoura, em seguida secada com Na2SO4, e concentrada. O material bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa. O 3-amino-6-(2,6-difluorofenil)-5- fluoropicolinato de metila puro foi obtido após as frações puras serem neu10 tralizadas com NaHCO3, extraídas com EtOAc, e concentradas (34%). O 3- amino-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropicolinato de metila (1,0 equiv.) foi dissolvido em THF e MeOH (2:1, 0,2 M) seguido por adição de LiOH (1,8 equiv., solução aquosa a 1 M). Após a mistura reacional ser agitada durante 1,5 horas em temperatura ambiente, a mistura reacional foi extinguida com solu15 ção de HCI a 1 N (1,8 equiv.) e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, em seguida secada com Na2SO4, e concentrada. O ácido 3-amino-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropicolínico bruto foi usado para a próxima etapa sem outra purificação (88%). LCMS (m/z): 269,0 (MH+); LC Tr = 3,26 minutos.

Síntese de 3-amino-N-(4-cloropiridin-3-iP-6-(2,6-difluorofeniO-5-fluoropicolinamida

amino-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropicolínico (1,0 equiv.) em NMP (1 M) foram adicionados HOAt e EDCI seqüencialmente. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. A reação bruta foi purificada por HPLC preparativa para fornecer 3-amino-N-(4-cloropiridin-3-il)-6-(2,6- difluorofenil)-5-fluoropicolinamida (14%). LCMS (m/z): 379,0 (MH+); LC Tr =

A uma solução de 4-cloropiridin-3-amina (1,0 equiv.) e ácido 3- 3,49 minutos.

Síntese de 1 -(3-(3-amino-6-bromopicolinamido)piridin-4-il)-4-fluoropiperidin

3-ilcarbamato de trans-(+M-terc-butila

F

Seguindo o Método 11 de Exemplo 305, 1-(3-aminopiridin-4-il)-4- fiuoropiperidin-3-ilcarbamato de trans-(+/-)-terc-butila e ácido 3-amino-6- bromopicolínico foram reagidos produzindo após purificação 1-(3-(3-amino6-bromopicolinamido)piridin-4-il)-4-fluoropiperidin-3-ilcarbamato de (+/-)-tercbutila, (20%). LCMS (m/z): 510,9 (MH+).

Síntese de 1-(3-(3-amino-6-bromopicolinamido)piridin-4-il)-4-(terc-butildime

tilsililóxi)piperidin-3-ilcarbamato de trans-(+/-)-terc-butila

OTBDMS

Seguindo o Método 11 de Exemplo 305, 1-(3-aminopiridin-4-il)-4- (terc-butildimetilsililóxi)piperidin-3-ilcarbamato de trans-(+/-)-terc-butila e ácido 3-amino-6-bromo-picolínico foram reagidos produzindo 1-(3-(3-amino-6- bromo-picolinamido)piridin-4-il)-4-(terc-butildimetilsililóxi)piperidin-3- 15 ilcarbamato de trans-(+/-)-terc-butila, (27%). LCMS (m/z): 621,2 (MH+); LC Tr = 4,41 minutos.

Síntese_de_1-(3-(3-amino-6-bromopicolinamido)piridin-4-il)-3-(terc

butildimetilsililóxi)piperidin-4-ilcarbamato de (+/-Vterc-Butila

NHBoc

Seguindo o Método 11 de Exemplo 305, 1-(3-aminopiridin-4-il)-3- (terc-butildimetilsililóxi)piperidin-4-ilcarbamato de trans-(+/-)-terc-butila e ácido 3-amino-6-bromo-picolínico foram reagidos produzindo 1-(3-(3-amino-6- bromopicolinamido)piridin-4-il)-3-(terc-butildimetilsililóxi)piperidin-4- ilcarbamato de trans-(+/-)-terc-butila, (20%). LCMS (m/z): 623,2 (MH+); LC Tr = 4,12 minutos.

Síntese de 1-(3-(3-amino-6-bromo-5-fluoropicolinamido)piridin-4-il)-4-(terc

butildimetilsililóxi)piperidin-3-ilcarbamato de trans-terc-Butila

OTBDMS

Seguindo o Método 11 de Exemplo 305, 1-(3-aminopiridin-4-il)-4- (terc-butildimetilsililóxi)piperidin-3-ilcarbamato de trans-(+/-)-terc-butila e áci10 do 3-amino-6-bromo-5-fluoropicolínico foram reagidos produzindo 1-(3-(3- amino-6-bromo-5-fluoropicolinamido)piridin-4-il)-4-(tercbutildimetilsililóxi)piperidin-3-ilcarbamato de trans-(+/-)-terc-butila. LCMS (m/z): 641,2 (MH+); LC Tr = 4,47 minutos.

Síntese de 1 -(3-(3-amino-6-bromo-5-fluoropicolinamido)piridin-4-il)-3-(terc

butildimetilsililóxi)piperidin-4-ilcarbamato de trans-(+/~Herc-Butila

NHBoc

Seguindo o Método 11 de Exemplo 305, 1-(3-aminopiridin-4-il)-3- (terc-butildimetilsililóxi)piperidin-4-ilcarbamato de trans-(+/-)-terc-butila e ácido 3-amino-6-bromo-5-fluoropicolínico foram reagidos produzindo 1-(3-(3- amino-6-bromo-5-fluoropicolinamido)piridin-4-il)-3-(terc20 butildimetilsililóxi)piperidin-4-ilcarbamato de trans-(+/-)-terc-butila. LCMS (m/z): 641,2 (MH+); LC Tr = 4,73 minutos.

MÉTODO 20

Síntese de ácido 5-amino-2-(2,6-difluorofenil)pirimidina-4-carboxílico Uma solução de NaOEt a 2,68 M em EtOH (3 eq) foi adicionada a uma mistura resfriada por banho de gelo de cloridrato de 2, 6- difluorobenzimidamida (2 eq) em EtOH (0,1 M). A mistura resultante foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada sob N2 durante 30 minutos. À mistura reacional foi adicionada em gotas uma solução de ácido mucobrômico (1 eq) em EtOH e a reação foi aquecida em um banho de óleo a 50 0C durante 2,5 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada em vácuo. H2O e NaOH a 1,0 N foram adicionados e a mistura aquosa foi lavada com EtOAc. A fase aquosa foi acidificada para pH = 4 com HCI a 1,0 N em seguida extraída com EtOAc. Extratos orgânicos combinados foram lavados uma vez com salmoura, em seguida secados sobre Na2SO4 anidroso, filtrados, e concentrados em vácuo para fornecer ácido 5-bromo-2-(2, 6-difluorofenil)pirimidina-4-carboxílico. O produto bruto foi usado para a próxima etapa sem outra purificação. LC/MS (m/z)·. 316,9 (MH+). LC: Tr: 2,426 minutos.

CuSO4 (0,1 eq) foi adicionado a uma mistura de ácido 5-bromo2-(2,6-difluorofenil)pirimidina-4-carboxílico (1 eq) e 28% de solução de hidróxido de amônio aquosa em um vaso de reação de micro-ondas. A mistura reacional foi aquecida em um reator de micro-ondas a 110 0C durante 25 20 minutos. O vaso de reação foi resfriado em gelo seco durante 30 minutos em seguida deslacrado e concentrado em vácuo. Aos sólidos resultantes foi adicionado HCI a 1,0 N e a mistura foi extraída com EtOAc. Extratos orgânicos combinados foram lavados uma vez com salmoura, em seguida secados sobre Na2SO4 anidroso, filtrados, e concentrados em vácuo para fornecer 25 ácido 5-amino-2-(2,6-difluorofenil)pirimidina-4-carboxílico . O produto bruto foi usado para a próxima etapa sem outra purificação. LC/MS (m/z): 252,0 (MH+). LC: Tr: 2,043 minutos.

Síntese de ácido 5-amino-2-(2-fluorofenil)pirimidina-4-carboxílico Seguindo o método 20, ácido 5-amino-2-(2-fluorofenil)pirimidina

4-carboxílico foi preparado partindo de cloridrato de 2-fluorobenzimidamida. LC/MS (m/z): 234,0 (MH+), Tr: 0,70 minuto.

Síntese de ácido 5-amino-2-fenilpirimidina-4-carboxílico

Seguindo o método 20, ácido 5-amino-2-fenilpirimidina-4-

carboxilico foi preparado partindo de cloridrato de benzimidamida. LC/MS (m/z): 216,1 (MH+).

Síntese de 5-amino-2-cloropirimidina-4-carboxilato de etila

Cl

N^N

^0YV

O NH2

10 % de Paládio sobre carbono (0,2 eq) foram adicionados a uma mistura estimulada por N2 de 2,6-dicloro-5-nitropirimidina-4-carboxilato de etila (1 eq) e óxido de magnésio (2 eq) em 1,4-dioxano (0,15 M). A reação foi purgada com H2 sob pressão atmosférica em temperatura ambiente. Após 16 horas porções adicionais de 10 % de Pd/C (0,3 eq) e MgO (5 eq) foram adicionadas e a reação continuada para purga com H2 sob pressão atmosférica durante 6 horas em temperatura ambiente. Os sólidos brutos foram filtrados através de uma almofada de celite em um funil Buchner revestido por papel e lavado com CH2CI2. O filtrado foi transferido para um funil separatório, lavado duas vezes com H2O e uma vez com salmoura, em seguida secado sobre Na2SO4 anidroso, filtrado, e concentrado em vácuo. O produto bruto foi dissolvido em CH2CI2, carregado sobre uma coluna de SiO2, e purificado por cromatografia rápida (10-20-30 % de EtOAc em hexanos) para fornecer 5-amino-2-cloropirimidina-4-carboxilato de etila. LC/MS (m/z): 202,0 (MH+).

Síntese de ácido 5-amino-2-cloropirimidina-4-carboxílico

Cl

õ NH2

Solução aquosa de LiOH a 0,5 M (1,5 eq) foi adicionada a uma

mistura agitada de 5-amino-2-cloropirimidina-4-carboxilato de etila (1 eq) em H2O (0,1 M) e THF (0,1M). A reação foi mantida durante 2 horas em temperatura ambiente. HCI a 1,0 N foi adicionado e a mistura bruta foi concentrada em vácuo para remover THF residual. Os sólidos resultantes foram coleta10 dos em um funil Buchner revestido por papel e secados durante 16 horas sob vácuo para fornecer ácido 5-amino-2-cloropirimidina-4-carboxílico . LC/MS (m/z): 174,0 (MH+). HPLC: Tr: 1,148 minuto.

Síntese de 3-nitro-5-fenilpicolinonitrila

5-bromo-3-nitropicolinonitrila (1 eq) e ácido fenilborónico (1,5 eq) 15 foram misturados com 15 mL de 1,4-dioxano e 5 mL de solução aquosa de Na2CO3 a 2 M em um tubo de pressão de vidro. A mistura reacional foi desgaseificada por corrente de N2 anidrosa durante 5 minutos seguida por adição de Pd(dppf)CI2-DCM (0,1 eq). A mistura reacional foi agitada em 100°C durante 3 horas. Em seguida, a mistura foi diluída com 100 mL de acetato de 20 etila e lavada com água, salmoura, em seguida secada sobre MgSO4, filtrada, e evaporada sob pressão reduzida para fornecer produto bruto, que foi triturado por DCM, éter, hexanos para fornecer o composto título puro. LC/MS (m/z): 226,1 (MH+).

Síntese de ácido 3-amino-5-fenilpicolínico HO

A uma solução de 3-nitro-5-fenilpicolinonitrila (1 eq) em 10 mL

de DMF foi adicionado deidrato de cloreto de estanho (II) (7,0 eq) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada nesta temperatura durante a noite. A mistura foi diluída com 150 mL de acetato de etila e 30 mL de trietil 5 amina. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um sólido, ao qual foram adicionados 2 mL de HCI concentrado. A mistura foi agitada em micro-ondas a 90oC durante 10 minutos. Após descansar durante a noite, o sólido foi coletado por filtração, que foi dissolvido em 10 mL de NaOH a IN. A mistura resultante foi extraída com 50 mL de 10 acetato de etila. A camada aquosa foi acidificada por HCI a 1 N para pH 7,0 para produzir ácido 3-amino-5-fenilpicolínico, que foi coletado por filtração. LC/MS {m/z): 215,1 (MH+).

Síntese de ácido 6-bromo-5-fluoropicolinico

(30 mL) foi adicionado permanganato de potássio (1,67g, 10,58 mmols). A solução foi aquecida a 100°C durante 5 horas tempo no qual mais permanganato de potássio (1,67g, 10,58 mmols) foi adicionado. Após aquecer durante mais 48 horas o material foi filtrado através de celite (4cm x 5,08 cm (4 cm x 2 polegadas)) e enxaguado com H2O (150 mL). O aquoso combinado 20 foi acidificado com HCI a 1N para pH4, extraído com acetato de etila (200 mL), lavado com NaCI(sat.), secado sobre MgSO4, filtrado e concentrado para produzir ácido 6-bromo-5-fluoropicolínico (17%) como um sólido branco.

LCMS (m/z): 221,9 (MH+); LC Tr = 2,05 minutos.

Síntese de 1-(3-(6-bromo-5-fluoropicolinamido)piridin-4-il)piperidin-3- ilcarbamato de (S)-terc-butila

Br

A 2-bromo-3-flúor-6-metilpiridina (2,Og, 10,58 mmols) em H2O BocHN

F

N

Seguindo o Método 11 (Exemplo 305), 1-(3-aminopiridin-4-

il)piperidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butila foi acoplado a ácido 6-bromo-5- fluoropicolínico produzindo 1 -(3-(6-bromo-5-fluoropicolinamido)piridin-4- il)piperidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butila bruto (92%) que foi usado no estado em que se encontrava. LCMS (m/z): 496,2 (MH+); LC Tr = 2,90 minutos.

Síntese de ácido 6-bromo-3-fluoropicolinico

Br

(200 mL) foi adicionado permanganato de potássio (1,67g, 10,58 mmols). A 10 solução foi aquecida a 100°C durante 16 horas tempo no qual em resfriamento o material foi filtrado através de celite (4cm x 5,08 cm (4 cm x 2 polegadas)) e enxaguado com H2O (150 mL). O aquoso combinado foi acidificado com HCI a 1N para pH4, extraído com acetato de etila (2x200 mL), lavado com NaCI(sat), secado sobre MgSO4, filtrado e concentrado para produzir 15 ácido 6-bromo-3-fluoropicolínico (18%) como um sólido branco. LCMS (m/z): 221,9 (MH+); LC Tr = 1,71 minuto.

Síntese de 1-(3-(6-bromo-3-fluoropicolinamido)piridin-4-il)piperidin-3- ilcarbamato de (S)-terc-butila

Seguindo o Método 11 (Exemplo 305), 1-(3-aminopiridin-4- il)piperidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butila foi acoplado a ácido 6-bromo-3- fluoropicolínico produzindo 1 -(3-(6-bromo-3-fluoropicolinamido)piridin-4-

A 6-bromo-3-flúor-2-metilpiridina (2,0g, 10,58 mmols) em H2O il)piperidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butila que foi usado diretamente no estado em que se encontrava. LCMS (m/z): 496,2 (MH+); LC Tr = 2,71 minutos.

Síntese de 1-(3-(6-bromopicolinamido)piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butila

il)piperidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butila foi acoplado a ácido 6- bromopicolínico produzindo, após cromatografia de coluna (EtOAc como eluente), 1-(3-(6-bromopicolinamido)piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (S)terc-butila (82%). LCMS (m/z): 478,1 (MH+); LC Tr = 2,84 minutos.

Síntese de 1-(3-(5-amino-2-cloropirimidina-4-carboxamido)piridin-4-i0- piperidin-3-ilcarbamato de (SVterc-butila

il)piperidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butila foi acoplado a ácido 5-amino-2- cloropirimidina-4-carboxílico produzindo, após cromatografia de coluna (EtOAc como eluente), 1-(3-(5-amino-2-cloropirimidina-4-carboxamido)piridin4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butila (10%). LCMS (m/z): 433,1 (MH+); LC Tr = 2,46 minutos.

MÉTODO 21 Síntese de 2-cloro-6-isobutoxipirazina

Um frasco de fundo redondo secado por chama foi carregado com uma suspensão de 95 % de NaH (1,1 eq) em THF anidroso (0,3 M). A mistura agitada foi resfriada para 0 cC em um banho de água gelada e 2-

Seguindo o Método 11 (Exemplo 305), 1-(3-aminopiridin-4-

Seguindo o Método 11 (Exemplo 305), 1-(3-aminopiridin-4- metil-1-propanol (1 eq) foi adicionado em gotas por meio de seringa. Após 30 minutos 2, 6-dicloropirazina (1 eq) foi adicionada, a reação foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. A mistura bruta foi extinguida com NH4CI aquosa saturada e extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas uma vez cada com H2O e salmoura, em seguida secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas, e concentradas em vácuo. O resíduo bruto foi dissolvido em CH2CI2, carregado sobre uma coluna de SiO2, e purificado por cromatografia rápida (9:1 eluente de hexanos/EtOAc) para fornecer 2-cloro-6-isobutoxipirazina. LC/MS (m/z): 187,1 (MH+).

Síntese de 2-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)pirazina

Seguindo o Método 21, 2-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)pirazina foi preparada. LC/MS (m/z): 185,0 (MH+).

Síntese de 2-cloro-6-etoxipirazina

Seguindo o Método 21, 2-cloro-6-etoxipirazina foi preparada. LC/MS (m/z): 159,0 (MH+).

Síntese de 2-cloro-6-isopropoxipirazina

Seguindo o Método 21, 2-cloro-6-isopropoxipirazina foi preparada. LC/MS (m/z): 173,1 (MH+).

Síntese de 2-cloro-6-propoxipirazina

Seguindo o Método 21, 2-cloro-6-propoxipirazina foi preparada. LC/MS (m/z): 173,1 (MH+).

Síntese de 2-(benzilóxi)-6-cloropirazina Cl Μ Ο.

Seguindo ο Método 21, 2-(benzilóxi)-6-cloropirazina foi prepara

da. LC/MS (m/z): 221,0 (MH+).

MÉTODO 22

Síntese de 5-bromo-3-(2-metoxietóxi)pirazin-2-amina

H2N N

Um frasco de fundo redondo secado por chama foi carregado

Br

5

com uma suspensão de 95 % de NaH (1,3 eq) em THF anidroso (0,2 M). A mistura agitada foi resfriada para 0 0C em um banho de água gelada e 2- metoxietanol (1,2 eq) foi adicionada em gotas por meio de seringa. Após 30 min 3,5-dibromopirazin-2-amina (1 eq) foi adicionado, a reação foi aquecida 10 para temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. A mistura bruta foi extinguida com NH4CI aquosa saturada e extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas uma vez cada com H2O e salmoura, em seguida secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas, e concentradas em vácuo para fornecer 5-bromo-3-(2-metoxietóxi)pirazin-2-amina. LC/MS (m/z): 250,0 15 (MH+).

Síntese de 5-bromo-3-(2,2,2-trifluoroetóxi)pirazin-2-amina

amina foi preparada. LC/MS (m/z): 274,0 (MH+).

MÉTODO 23

Síntese de 3-(2-metoxietóxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2- il)pirazin-2-amina

H2N N

A uma solução de 5-bromo-3-(2-metoxietóxi)pirazin-2-amina (1 eq) em dioxano (0.25 M) em um vaso de reação de micro-ondas foi adicio

Seguindo o Método 22, 5-bromo-3-(2,2,2-trifluoroetóxi)pirazin-2- nado bispinacolatodiboro (2 eq), Pd(dba)2 (0,05 eq), PCy3 (0,075 eq) e KOAc (3 eq). A mistura reacional foi em seguida aquecida duas vezes em um reator de micro-ondas a 110°C durante 600 segundos. O produto bruto foi usado para a próxima etapa sem preparação ou outra purificação. LC/MS (m/z): 214,1/296,1 (MH+).

Síntese_de_5-(4.4.5.5-tetrametil-1,3.2-dioxaborolan-2-il)-3-(2.2.2-

trifluoroetóxi)pirazin-2-amina

2-il)-3-(2,2,2-trifluoroetóxi)pirazin-2-amina foi preparada de 5-bromo-3-(2,2,2- trifluoroetóxi)pirazin-2-amina . LC/MS (m/z): 238,1 (MH+).

MÉTODO 24

Síntese de 6-cloro-2-metilpirimidin-4-ilcarbamato de terc-butila

em THF (0,17M) foram adicionados BOC2O (1,1 equiv.) e DMAP (cat.). A reação foi deixada agitar durante a noite, em seguida concentrada em um bruto amarelo, e filtrada através de uma almofada de SiO2 eluindo com EtOAc e hexanos (1:1) para fornecer um sólido esbranquiçado (78%). LCMS (m/z): 244,1 (MH+); LC Tr = 3,69 minutos.

Síntese de 4-cloro-N,N-di-BOC-6-metilpirimidin-2-amina

(1,0 equiv.), BOC2O (2,0 equiv.), e DMAP (cat.) para fornecer 4-cloro-A/,/\/-diBOC-6-metilpirimidin-2-amina em 71%. LCMS (m/z): 344,2 (MH+); LC Tr = 4,3 minutos.

Síntese de 4-cloro-N.N-di-BOC-6-metoxipirimidin-2-amina

H2N N

Seguindo o Método 23, 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan

Cl

A uma solução de 6-cloro-2-metilpirimidin-4-amina (1,0 equiv.)

20

Cl

Método 24 foi seguido usando 4-cloro-6-metilpirimidin-2-amina Cl

Método 24 foi seguido usando 4-cloro-6-metoxipirimidin-2-amina (1,0 equiv.), B0C2O (2,0 equiv.), e DMAP (cat.) para fornecer 4-cloro- N,N-d\BOC-6-metoxipirimidin-2-amina em >95%. LCMS (m/z): 360,2 (MH+); LC Tr = 5,70 minutos.

Síntese de 6-cloro- N,N-di-BOC-2-(metiltiotoirimidin-4-amina

/S^N NBOC2

V

Cl

Método 24 foi seguido usando 6-cloro-2-(metiltio)pirimidin-4- amina (1,0 equiv.), BOC2O (2,0 equiv.), e DMAP (cat.) para fornecer 6-cloro/V,/V-di-BOC-2-(metiltio)pirimidin-4-amina em >95%. LCMS (m/z): 376,1 (MH+); LC Tr = 4,9 minutos.

Síntese de 6-cloro-2-(trifluorometil)pirimidin-4-ilcarbamato de íerc-butila

Cl

Método 24 foi seguido usando 6-cloro-2-(trifluorometil)pirimidin4-amina (1,0 equiv.), BOC2O (1,0 equiv.), e DMAP (cat.) para fornecer 6- cloro-2-(trifluorometil)pirimidin-4-ilcarbamato de terc-butila em 64%. LCMS (m/z): 298,1 (MH+); LC Tr = 4,73 minutos.

Síntese de 4-cloropiridin-3-ilcarbamato de benzila

Cl

n

.O,

ÓrV

N

Uma solução de cloroformiato de benzila (1.1 equiv.) em THF (1,85 M) foi lentamente adicionada a uma solução de 3-amino-4-cloropiridina (1,0 equiv.) e piridina (1,5 equiv.) em THF (1,0 M) e agitada em temperatura ambiente durante 3,5 horas (formação de um precipitado durante tempo prolongado). A reação foi extinguida com H2O (100 mL). extraída com EtOAc (200 mL), lavada com NaCI(sat.) (75 mL), secada sobre MgSO4, filtrada e os voláteis foram removidos em vácuo. O produto precipitado da mistura de hexano/EtOAc produzindo 4-cloropiridin-3-ilcarbamato de benzila (34%). LCMS (m/z): 263,1 (MH+); LC Tr = 2,33 minutos.

5 Síntese de 4-(4.4.5,5-tetrametil-1,3.2-dioxabórolan.2-iDpiridina-3-ilcarbamato de benzila

Uma solução de 4-cloropiridin-3-ilcarbamato de benzila (1,0 equiv.), bis(pinacolato)diboro (2,0 equiv.), Pd2(dba)3 (0,05 equiv.), PCy3 (0,075 equiv.), KOAc (2,0 equiv.) em dioxano (0,19 M) foi desgaseificada borbu10 Ihando nitrogênio através da mesma durante 10 minutos em frasco de fundo redondo. O frasco foi aquecido para 90 0C durante 3 horas, resfriado para temperatura ambiente, filtrado através de um carvão vegetal ativado e Celita e lavado com EtOAc. Em concentração do filtrado, um produto marrom escuro espesso foi obtido. LCMS (m/z): 273 (MH+ para o ácido borônico corres15 pondente ); LC Tr = 1,93 minuto.

MÉTODO 25

Síntese de 6-(3-(benzilcarbamato-amino)-piridin-4-il)-2-(trifluorometi0pirimidin-4-ilcarbamato de terc-butila

À solução bruta de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan,2- 20 il)piridina-3-ilcarbamato de benzila (3,0 equiv.) foram adicionados Pd(dppf)CI2-DCM (0,10 equiv.), 6-cloro-2-(trifluorometil)pirimidin-4- ilcarbamato de terc-butila (1,0 equiv.), e DMEZNa2CO3 a 2M (3:1, 0,08 M). A reação foi aquecida para 90 0C durante uma hora, em seguida resfriada para temperatura ambiente, H2O e EtOAc foram adicionados, a camada orgânica foi extraída, lavada com salmoura e secada com Na2SO4. Em concentração,

o bruto foi passado através de uma almofada de SiO2, lavagem com EtOAc. A reação foi concentrada até quase a secura, e hexano foi adicionado. O precipitado foi filtrado para fornecer o produto como um pó amarelo-claro. O filtrado foi concentrado quase até a secura, adicionado mais hexano e filtrado o precipitado. Rendimento total = 50%. LCMS (m/z): 490,1 (MH+); LC Tr = 4,11 minutos.

Síntese de 4-(2-(di-BOC-amino)-6-metilpirimidin-4-iOpiridin-3-ilcarbamato de benzila

Método 25 foi seguido usando 4-cloro-A/,/V-di-BOC-6-

metilpirimidin-2-amina (1,0 equiv.), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabórolan,2- il)piridina-3-ilcarbamato de benzila (3 equiv.), Pd(dppf)CI2-DCM (0,10 equiv.) em DMEZNa2COa a 2M (3:1, 0,07M) a 70 oC durante 30 minutos. Purificação por meio de Cromatografia de coluna de SiO2 eluindo com EtOAc e hexanos 15 (2,5:1) forneceu 4-(2-(di-BOC-amino)-6-metilpirimidin-4-il)piridin-3- ilcarbamato de benzila em 69% de rendimento. LCMS (m/z): 536,2 (MH+); LC Tr = 4,2 minutos.

MÉTODO 26

Síntese de 6-(3-aminopiridin-4-il)-2-(triflurometil)pirimidin-4-ilcarbamato de terc-butila

Uma solução de 6-(3-(benzilcarbamato-amino)piridin-4-il)-2- (trifluorometil)pirimidin-4-ilcarbamato de /erc-butila foi agitada em EtOAc e EtOH (3:1, M) (solução heterogênea). Pd/C (10% em peso) foi adicionado e a reação foi agitada sob um balão de hidrogênio durante 2 dias. Em conclusão, a solução foi filtrada através de celite e lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado para fornecer um sólido marrom (>95%). LCMS (m/z): 356,1 (MH+); LC Tr = 2,80 minutos.

Síntese de 4-(3-aminopiridin-4-il)-N.N-di-BQC-6-metilpirimidin-2-amina

(BOC)2N γΝγ^

NnJ

^L/NH2

I

N

Método 26 foi seguido usando 4-(2-(di-BOC-amino)-6- metilpirimidin-4-il)piridin-3-ilcarbamato de benzila (1,0 equiv.), Pd/C (20% em peso) em EtOAc produzindo 4-(3-aminopiridin-4-il)-N,N-di-BOC-6- metilpirimidin-2-amina em 90% de rendimento. LCMS (m/z): 402,3 (MH+); LC Tr = 3,0 minutos.

Uma solução de 4-cloropiridin-3-ilcarbamato de benzila (1,0 e

quiv.), bis(pinacolato)dibóro (2,0 equiv.), Pd2(dba)3 (0,05 equiv.), PCy3 (0,075 equiv.), KOAc (2 equiv.) em dioxano (0,19 M) foi desgaseificada borbulhando nitrogênio através da mesma durante 10 minutos em frasco de fundo redondo. O frasco foi aquecido para 90 0C durante 16 horas, resfriado para tempe15 ratura ambiente, filtrado através de um carvão vegetal ativado e Celite, lavado com EtOAc e concentrado para fornecer um produto marrom escuro espesso. LCMS (m/z): 139,0 (MH+ para o ácido borónico correspondente ). Síntese de 6-(3-aminopiridin-4-il)-N,N-di-BOC-2-(metiltio)pirimidin-4-amina

Método 26 foi seguido usando 6-cloro- N,N-di-BOC-2- (metiltio)pirimidin-4-amina (1,0 equiv.), 4-(4,4,5.5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-3-amina (3,0 equiv.), Pd(dppf)CI2-DCM (0,10 equiv.) em DME/Na2C03 a 2M (0,07M) a 90°C durante 30 minutos. Purificação por meio de Cromatografia de coluna de SiO2 eluindo com EtOAc e hexanos (1:1) forneceu 6-(3-aminopiridin-4-il)-N,N-di-BOC-2-(metiltio)pirimidin-4- 5 amina em 32% de rendimento. LCMS (m/z): 434,2 (MH+); LC Tr = 3,56 minutos.

Sintese de 6-(3-aminopiridin-4-il)-2-metilpirimidin-4-ilcarbamato de terc-butila

ilcarbamato de terc-butila (1,0 equiv.), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- 10 dioxaborolan-2-il)piridin-3-amina (3,0 equiv.), Pd(dppf)CI2-DCM (0,10 equiv.) em DMEZNa2CO3 a 2M (3:1, 0,07M) a 80°C durante 30 minutos. Purificação por meio de Cromatografia de coluna de SiO2 eluindo com EtOAc forneceu 6-(3-aminopiridin-4-il)-2-metilpirimidin-4-ilcarbamato de terc-butila em 26% de rendimento. LCMS (m/z): 302,1 (MH+); LC Tr = 2,23 minutos.

Síntese de 4-(3-aminopiridin-4-il)-6-metóxi-N,N-di-BOC-pirimidin-2-amina

metoxipirimidin-2-amina (1,0 equiv.), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan

2-il)piridin-3-amina (3,0 equiv.), Pd(dppf)CI2-DCM (0,10 equiv.) em DME/Na2C03 a 2M (0,07M) a 90°C durante 30 minutos. Purificação por meio de Cromatografia de coluna de Si02 eluindo com EtOAc e hexanos (1:1) forneceu 4-(3-aminopiridin-4-il)-6-metóxi-N,N-di-BOC-pirimidin-2-amina em 13% de rendimento). LCMS (m/z): 418,1 (MH+).

Síntese de N2-(3,4-dimetoxibenzilV6-(trifluorometil)-4,4l-bipiridina-2,3'diamina

N

Método 26 foi seguido usando 6-cloro-2-metilpirimidin-4-

N

Método 26 foi seguido usando 4-cloro- A/,A/-di-BOC-6- η ΠΛ

F3C N

NH2

N

Método 26 foi seguido usando N-(3,4-dimetoxibenzil)-4-iodo-6-

(trifluorometil)piridin-2-amina (1,0 equiv.), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-3-amina (3 equiv.), Pd(dppf)CI2 DCM (0,10 equiv.) em DME/Na2C03 a 2M (3:1, 0,07 M) a 50°C durante 45 minutos. Purificação 5 por meio de HPLC de fase reversa forneceu N2-(3,4-dimetoxibenzil)-6- (trifluorometil)-4,4,-bipiridina-2,3'-diamina em 38 % de rendimento. LCMS (m/z): 402,1 (MH+); LC Tr = 3,0 minutos.

MÉTODO 27

Síntese_de_6-(3-(3-amino-6-bromopicolinamido)piridina-4-il)-2-

(trifluorometil)pirimidin-4-ilcarbamato de terc-butila

ilcarbamato de terc-butila (1,0 equiv.), ácido 3-amino-6-bromopicolínico (1,0 equiv.), HOAt (1,0 equiv.), e EDC (1,0 equiv.) em DMF em uma concentração de (0,2 M) foi agitada durante 3 horas em seguida aquecida para 50 0C

durante a noite (solução homogênea). Água foi adicionada à reação e o precipitado foi filtrado. O sólido foi também purificado por meio de cromatografia de coluna de SiO2 eluindo com DCM/MeOH (10%) para produzir um sólido marrom como o produto desejado (81%). LCMS (m/z): 554,1/556,1 (MH+); LC Tr= 3,77 minutos.

Síntese de 3-amino-6-bromo-N-(4-(6-(di-BOC-amino)-2-(metiltio)pirimidin-4-

Uma solução de 6-(3-aminopiridin-4-il)-2-(triflurometil)pirimidin-4-

il)piridin-3-il)picolinamida Método 27 foi seguido usando 6-(3-aminopiridin-4-il)-N,N-diBOC-2-(metiltio)pirimidin-4-amina (1,0 equiv.), ácido 3-amino-6- bromopicolínico (1,0 equiv), EDC (1,0 equiv.), e HOAt (1,0 equiv.) em DMF produzindo 3-amino-6-bromo-N-(4-(6-(di-BOC-amino)-2-(metiltio)pirimidin-4- 5 il)piridin-3-il)picolinamida em 30 % de rendimento. LCMS (m/z): 632,1/634,0 (MH+); LC Tr= 4,55 minutos.

Síntese de 6-(3-(3-amino-6-bromopicolinamido)piridina-4-ilV2-metilpirimidin4-ilcarbamato de terc-butila

VS ,NHBOC Br N^ H n (ÍT ^N I J ) NH2 N Método 27 foi seguido usando 6-(3-aminopiridin-4-il)-2- 10 metilpirimidin-4-ilcarbamato de terc-butila (1,0 equiv.), ácido 3-amino-6- bromopicolínico (1,0 equiv), EDC (1,0 equiv.), e HOAt (1,0 equiv.) em DMF produzindo 6-(3-(3-amino-6-bromopicolinamido)piridina-4-il)-2-metilpirimidin4-ilcarbamato de terc-butila em 74 % de rendimento. LCMS (m/z): 499,9/501,9 (MH+); LC Tr= 3,36 minutos.

Síntese de 3-amino-6-bromo-N-(4-(2-(di-BOC-amino)-6-metilpirimidin-4- il)piridin-3-il)picolinamida

Método 27 foi seguido usando 4-(3-aminopiridin-4-il)-N,N-diBOC-6-metilpirimidin-2-amina (1,0 equiv.), ácido 3-amino-6-bromopicolínico (1,0 equiv), EDC (1,0 equiv.), e HOAt (1,0 equiv.) em DMF produzindo 3- amino-6-bromo-N-(4-(2-(di-BOC-amino)-6-metilpirimidin-4-il)piridin-3- il)picolinamida em 12% de rendimento. LCMS (m/z): 602,2 (MH+); LC Tr = 3,60 minutos.

Síntese de 6-(3-(3-amino-6-bromo-5-fluoropicolinamido)piridin-4-il)-2- metilpirimidin-4-ilcarbamato de terc-butila

Ύ\ ,NHBOC_ Br N^ H Ϊ If IiT ,N rr N !> NH2 Método 27 foi seguido usando 6-(3-aminopiridin-4-il)-2-

metilpirimidin-4-ilcarbamato de terc-butila (1,0 equiv.), ácido 3-amino-6- bromo-5-fluoropicolínico (1,0 equiv.), EDC (1,0 equiv.), e HOAt (1,0 equiv.) em DMF produzindo 6-(3-(3-amino-6-bromo-5-fluoropicolinamido)piridin-4-il)

2-metilpirimidin-4-ilcarbamato de terc-butila em 15% de rendimento. LCMS (m/z): 520,1 (MH+); LC Tr= 3,4 minutos.

Síntese de 4-(3-(3-amino-6-bromo-5-fluoropicolinamido)piridin-4-il)-6- metilpirimidin-2-ilcarbamato de terc-butila

Método 27 foi seguido usando 4-(3-aminopiridin-4-il)-2- metilpirimidin-4-ilcarbamato de terc-butila (1,0 equiv.), ácido 3-amino-6- 15 bromo-5-fluoropicolínico (1,0 equiv.), EDC (1,0 equiv.), e HOAt (1,0 equiv.) em DMF produzindo 4-(3-(3-amino-6-bromo-5-fluoropicolinamido)piridin-4-il)6-metilpirimidin-2-ilcarbamato de terc-butila 20% de rendimento. LCMS (m/z): 618,1 (MH+); LC Tr= 3,5 minutos.

Síntese de 6-(3-(6-bromopicolinamido)piridin-4-il)-2-(trifluorometil)pirimidin-4- ilcarbamato de terc-butila

Método 27 foi seguido usando 6-(3-aminopiridin-4-il)-2- (trífluorometil)pirimidin-4-ilcarbamato de terc-butila (1,0 equiv.), ácido 6- bromopicolínico (1,0 equiv.), EDC (1,0 equiv.), e HOAt (1,0 equiv.) em NMP produzindo 6-(3-(6-bromopicolinamido)piridin-4-il)-2-(trifluorometil)pirimidin-4- ilcarbamato de terc-butila >95% de rendimento. LCMS (m/z): 539/541 (MH+);

LC Tr= 3,97 minutos..

Síntese de 2-cloro-3-iodo-6-(trifluorometil)piridina

(0,8M) foi adicionada di-isopropilamina (1,0 equiv.) em gotas, mantendo a temperatura interna sob - 70 oC. A solução foi agitada durante 30 min, em 10 seguida 2-cloro-6-(triflurometil)piridina (1,0 equiv.) em THF foi adicionado em gotas. A solução foi agitada durante mais 30 min, em seguida 12 foi adicionado como um sólido agitado durante 1 hora a - 78 oC, em seguida deixada a reação aquecer para temperatura ambiente durante a noite. A solução foi extinguida por adição de H2O, extraída com EtOAc1 em seguida lavada com 15 salmoura, e concentrada. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna de SiO2 eluindo com EtOAc e hexanos (1:10) para produzir 2-cloro-3-iodo-6-(triflurometil)piridina em 35% de rendimento. LCMS (m/z): 307,8 (MH+); LC Tr= 4,18 minutos.

Síntese de 2-cloro-4-iodo-6-(trifluorometil)piridina

equiv.), seguido por di-isopropilamina (1,1 equiv.), em gotas. A reação foi agitada durante 10 min, em seguida 2-cloro-3-iodo-6-(tnfluorometil)piridina (1,0 equiv.) foi adicionada em gotas em THF. A solução foi agitada em - 75 0C durante 1 hora, em seguida extinguida com o adição de HCI a 1N, extraí25 da com EtOAc, lavada com salmoura, secada com MgSO4, e concentrada para fornecer um sólido castanho em 85% de rendimento. LCMS (m/z): 307.8 (MH+); LC Tr= 4,28 minutos.

Síntese de N-(3.4-dimetoxibenzil)-4-iodo-6-(trifluorometil)piridin-2-amina

A uma solução resfriada (-78 0C) de n-BuLi (1,0 equiv.) em THF

20

À solução resfriada (-75 0C) de THF foi adicionado n-BuLi (1,1 Uma solução de 2-cloro-4-iodo-6-(trifluorometil)piridina (1,0 equiv.), (3,4-dimetoxifenil)metanamida (5,0 equiv.), e Et3N (5,0 equiv.) em NMP (0,7M) foi tratada com micro-ondas a 100 0C durante 10 minutos. A solução foi diretamente purificada por meio de HPLC de fase reversa, as frações puras foram neutralizadas com NaHCO3 sólido, extraídas com EtOAc, secadas com MgSO4, e concentradas para fornecer N-(3,4- dimetoxibenzil)-4-iodo-6(trifluorometil)piridin-2-amina em 36% de rendimento. LCMS (m/z): 347,1 (MH+); LC Tr= 3,96 minutos.

Síntese de 3-amino-6-(2,6-diflurofenil)picolinato de metila

Uma solução de 3-amino-6-bromopicolinato de metila (1,0 equiv.), ácido 2,6-difluorofenil-borônico (3,0 equiv), e Pd(dppf)Cl2-DCM (0,1 equiv.) em 3:1 de DMEZNa2CO3 a 2M (0,5M) foi submetida à irradiação de micro-ondas a 120°C durante intervalos de 15 minutos. A reação foi filtrada e lavada com EtOAc. O orgânico foi dividido com H2O (25mL), foi também lavado com NaCI(sat) (25mL), foi secado sobre MgSO4, e os voláteis foram removidos em vácuo. O resíduo foi diluído em EtOAc e passado através de um tampão de sílica-gel e os voláteis foram removidos em vácuo produzindo 3- amino-6-(2,6-difluorofenil)picolinato de metila (47%). LCMS (m/z): 265,1 (MH+); LC Tr = 2,70 minutos.

Síntese de ácido 3-amino-6-(2,6-difluorofenil)picolínico A uma solução de 3-amino-6-(2,6-difluorofenil)picolinato de metila (1,0 equiv) em THF (0,5M), foi adicionado LiOH a 1M (4,0 equiv). Após agitar durante 4 horas a 60°C, HCI a 1 N (4,0 equiv.) foi adicionado e o THF foi removido em vácuo. O sólido resultante foi filtrado e enxaguado com H2O 5 frio (3 x 20mL) para produzir ácido 3-amino-6-(2,6-difluorofenil)picolínico (90%). LCMS (m/z): 251,1 (MH+); LC Tr = 2,1 minutos.

Síntese de 3-amino-6-(tiazol-2-il)picolinato de metila

f=\

Uma solução de 3-amino-6-bromopicolinato de metila (1,0 equiv.), brometo de 2-tiazolilzinco a 0,5 M de solução em THF (3,0 equiv.), e 10 Pd(dppf)CI2-DCM (0,05 equiv.) foi agitada em 80°C durante 1,5 hora. A reação foi filtrada e lavada com EtOAc. O orgânico foi lavado com H2O (100mL), e também lavado com NaCI(Sat.) (50mL), secado sobre MgSO4, e os voláteis foram removidos em vácuo. O produto foi cristalizado com hexano/EtOAc (1:1) para produzir 3-amino-6-(tiazol-2-il)picolinato de metila (51%). LCMS 15 (m/z): 236,1 (MH+); LC Tr = 2,3 minutos.

Síntese de ácido 3-amino-6-(tiazol-2-il)picolínico

/=\

A uma solução de 3-amino-6-(tiazol-2-il)picolinato de metila (1,0 equiv) em THF (0,5M), foi adicionado LiOH a 1M (4,0 equiv). Após agitar durante 4 horas a 60°C, HCI a 1 N (4,0 equiv.) foi adicionado e o THF foi remo20 vido em vácuo. O sólido resultante foi filtrado e enxaguado com H20 frio (3 x 20mL) para produzir ácido 3-amino-6-(tiazol-2-il)picolínico (61%). LCMS (m/z): 222,1 (MH+); LC Tr = 1,9 minuto.

Síntese de 3-amino-6-(2-flúor-5-isopropilcabamoil)feniQpicolinato de metila Uma solução de 3-amino-6-bromopicolinato de metila (1,0 e

quiv.), N-isopropil 3-borono-4-fluorobenzamida (1,1 equiv.), e Pd(dppf)CI2- DCM (0,15 equiv.) em DMEZNa2CO3 a 2M (3:1), em uma concentração de 0,5 M, foi agitada em 120°C durante 1,5 hora. A reação foi filtrada e lavada 5 com EtOAc. O orgânico foi dividido com H2O (25mL), lavado com NaCI(sat.) (25mL), secado sobre MgSO4, e os voláteis foram removidos em vácuo. O resíduo foi diluído em EtOAc e passado através de um plugue de sílica-gel e os voláteis foram removidos em vácuo produzindo 3-amino-6-(2-flúor-5- isopropilcabamoil)fenil)picolinato de metila (60%). LCMS (m/z)\ 332,2 (MH+);

LCTr = 2,9 minutos.

Síntese de ácido 3-amino-6-(2-flúor-5-isopropilcabamoil)fenil)picolínico

isopropilcabamoíl)fenil)picolinato de metila (1,0 equiv) em THF (0,5M), foi adicionado LiOH a 1M (4,0 equiv). Após agitar durante 4 horas a 60°C, HCI a 1 N (4,0 equiv.) foi adicionado e o THF foi removido em vácuo. O sólido resultante foi filtrado e enxaguado com H2O frio (3 x 20mL) para produzir ácido

3-amino-6-(2-flúor-5-isopropilcabamoil)fenil)picoiínico (98%). LCMS (m/z):

318,1 (MH+); LC Tr = 2,4 minutos.

Síntese de 3-amino-N-(4-cloropiridin-3-il)-6-(2,6-difluorofenil)picolinamida

HO

NH2

A

uma

solução de 3-amino-6-(2-flúor-5- Uma solução de ácido 3-amino-6-(2,6-difluorofenil)picolínico (1,0 equiv.), 4-cloropiridin-3-amina (2,0 equiv.), HOAt (1,0 equiv.), e EDC (1,0 equiv.) em DCM em uma concentração de (0,2M) foi agitada durante 24 horas. Água foi adicionada à reação, seguida por EtOAc. A camada orgânica 5 foi separada, secada com salmoura, MgSO4, e concentrada. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna de SiO2 eluindo com EtOAc e hexanos (1:1) para fornecer o produto como um sólido amarelo claro (21% de rendimento). LCMS (m/z): 361,1 (MH+); LC Tr= 3,28 minutos. MÉTODO 28

Síntese_de_3-amino-6-(2,6-diflurofenil)-N-(3'-flúor-4.4'-bipiridin-3-

iDpicolinamida

difluorofenil)picolinamida (1,0 equiv.), ácido 3-fluoropiridin-4-il borónico (3,0 equiv.), e Pd(dppf)CI2-DCM (0,10 equiv.) em DME/Na2C03 a 2M (3:1) foi a15 quecida para 120 0C com irradiação de micro-ondas durante 10 minutos. Em resfriamento, a reação foi extraída com EtOAc, a camada orgânica foi secada com Na2SO4 e concentrada. O material bruto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa. A fração de produto foi Iiofilizada para fornecer 3- amino-e-^.e-diflurofeniO-N-^-flúoM^-bipiridin-S-iOpicolinamida como o sal 20 de TFA em 12% de rendimento. LCMS (m/z): 404,1 (MH+); LC Tr= 2,92 minutos.

Os seguintes compostos foram preparados usando o Método 28:

Uma solução de 3-amino-N-(4-cloropiridin-3-il)-6-(2,6- Ex. Estrutura Nome MH+ LC 601 fY^n Q-f 3-amino-A/-(5-flúor-3,4'- 404,1 2,96 h V il bipiridin-3'-il)-6-(2- ΓτΝγτ fluorofenil)piridina-2- InJ O NH2 carboxamida 602 N^N Ti^F 3-amino-6-(2-fluorofenil)- 387,1 2,62 L1J O NH, A/-(4-pirimidin-5-ilpiridin-3- N il)piridina-2-carboxamida 603 γ η 3-amino-A/-[6-amino-5- 469,1 2,90 mÍj If (trifluorometil)-3,4’1 Η ϊ I) bipiridin-3’-il]-6-(2- InJ ο νη2 fluorofenil)piridina-2- carboxamida 604 NH. 3-amino-A/-(6-amino-3,4’- 401,1 2,04 V H lJji5I bipiridin-3'-il)-6-(2- L1J O NH. fluorofenil)piridina-2- N ' carboxamida 605 H2N N 3-amino-A/-(2'-amino-4,4'- 401,1 2,13 η I1 ιΙ bipiridin-3-il)-6-(2- ΓΎ πτ fluorofenil)piridina-2- L1J O NH. carboxamida N 606 1 Η ϊ Il 3-amino-/V-4:4'-bipiridin-3- 386,1 i Λ/νυΥ il-6-(2-fluoroíenil)piridina- 2,36 InJ O NH2 2-carboxamida 607 ίγΝγ' fÀAf 3-amino-A/-(2',6,-diflúor- 440,1 3,34 Si Η rIu 4,4'-bipiridin-3-il)-6-(2,6- IJ O NH. difluorofenil)piridina-2- N carboxamida Ex. Estrutura Nome MH+ LC 608 ÇH, ^ (6'-amino-2’-metóxí- 449,1 2,44 0γΝνγ^ΛΛρ [4,4’]bipiridinil-3-il)-amida InJ O NH2 de ácido 3-Amino-6-(2,6- diflúor-fenil)-piridina-2- carboxílico 609 ?π3 Ipl 3-amino-6-(2-fluorofenil)- 416,2 2,65 °γ^Ν V-F A/-(5-metóxi-3,4'-bipiridinI H Π 3'-il)piridina-2- ArNry carboxamida HnJ ο νη. 610 V'°5ÍaJy' 3-amino-6-(2-fluorofenil)- 416,1 2,47 InJ ο νη? A/-(3’-metóxi-4,4'-bipiridin3-il)piridina-2- carboxamida 611 N^i 3-amino-6-(2-fluorofenil)- 416,1 3,07 ν'°Υ„ Λ /V-(2-metóxi-3,4'-bipiridinIJ O NH. 3'-il)piridina-2- N carboxamida 612 N^jQ 3-amino-6-(2,6- ; 2,22 H=c"y H V Il difluorofenil)-/V-(2'-hidróxi-| ArVY 434,0 IJ O NH- 5'-metil-4,4’-bipiridin-3- j N il)piridina-2-carboxamida í 613 ; K-c τ H V ιΐ 3-amino-6-(2-fluorofenil)- 400,1 2,31 ΓΥυτ A/-(3'-metil-4,4'-bipiridin-3- IInJ ο νη? il)piridina-2-carboxamida I 614 HO N I 2,22 ί Il J O NH. 3-amino-6-(2-fluorofenil)- j N « I /V-(2’-hidróxi-4,4,-bipiridin-| „ i 402,0 3-il)piridina-2- 1 carboxamida Ex. Estrutura Nome MH+ LC 615 L1J O NH„ 3-amino-A/-(3'-cloro-4,4'- 420,1 3,02 N ' bipiridin-3-il)-6-(2- fluorofenil)piridina-2- carboxamida 616 u_ 3-amino-/V-(3'-flúor-4,4’- 404,1 2,92 XZ bipiridin-3-il)-6-(2- 2QhhW2 fluorofenil)piridina-2- U- carboxamida 617 h2n n fAAf 3-amino-/V-(2'-amino-4,4'- 419,1 2,09 XrNvif^rJ bipiridin-3-il)-6-(2,6- I J O NH. difluorofenil)piridina-2- N ' carboxamida 618 "Ύϋ f^f 3-amino-N-(2'-ciano-4,4'- 429,1 2,93 XvV bipiridin-3-il)-6-(2,6- IJ O NH. difluorofenil)piridina-2- N carboxamida MÉTODO 29

Síntese_de_3-amino-N-(4-(6-aminopirazin-2-il)piridina-3-il)-6-(2-

fluorofeniDpicolinamida

Uma

difluorofenil)picolinamida (1,0 equiv.), bis(pinacolato)diboro (2,0 equiv.), Pd(dppf)Cl2-DCM (0,10 equiv.), KOAc (2,0 equiv.) em dioxano (0,19 M) foi agitada em micro-ondas durante 5 minutos a 120 oC em seguida 10 min a 120°C. A reação foi filtrada e concentrada. Ao bruto foi adicionado 6- cloropirazin-2-amina (2,0 equiv.) e mais Pd(dppf)CI2-DCM (0,10 equiv.) em 10 DME/Na2C03 a 2M (3:1, 0,1 M). A reação foi aquecida para 100 0C em banho de óleo durante 2 horas, resfriada para temperatura ambiente, adicionados H2O e EtOAc, a camada orgânica foi extraída, secada com salmoura e Na2SO4, e concentrada. A mistura bruta foi purificada por meio de HPLC de fase reversa e as frações puras foram Iiofilizadas para fornecer 3-amino-N5 (4-(6-aminopirazin-2-il)piridina-3-il)-6-(2-fluorofenil)picolinamida como o sal de TFA em 19% de rendimento. LCMS {m/z): 402,1 (MH+); LC Tr = 2,58 minutos.

Os seguintes compostos foram preparados usando o Método 29:

Ex. Estrutura Nome MH+ LC 619 H3C N 3-amino-N-(2’-amino-6'- 451,2 2,29 "γ h fjF metil-4,4'-bipiridin-3-il)-6- O NH, (2,6-difluorofenil)-5- N J fluoropiridina-2- carboxamida 620 ?H3 NH2 (6'-amino-2'-etil- 447,1 2,34 ϊ η n [4,4']bipiridinil-3-il)-amida O NH2 de ácido 3-Amino-6-(2,6- N ^ diflúor-fenil)-piridina-2- carboxílico 621 >yTc,FXX 3-amino-A/-[2,-cloro-6'- 506,1 3,75 IJ O NH. (trifluorometil)-4,4'N bipiridin-3-il]-6-(2,6- difiuorofenil)piridina-2- carboxamida i CH'< mu (6-amino-4-metóxi- 449,1 2,46 622 iyV f Vsf [2,4']bipiridinil-3'-il)-amida X H JTj) de ácido 3-Amino-6-(2,6- IInJ 8 Nh2 diflúor-fenil)-piridina-2- carboxílico 623 H;NY 3-amino-A/-(2'-amino-6’- 433,1 2,28 I O NH. metil-4,4'-bipiridin-3-il)-6- N (2,6-difluorofenil)piridina2-carboxamida Ex. Estrutura Nome MH+ LC 624 H-N N CH3 3-amino-A/-(2'-amino-6'- 2,0 2,22 V H JTjj metil-4,4'-bipiridin-3-il)-6- InJ o nh2 (2-fluorofenil)piridina-2- carboxamida 625 H?N-Y^N 3-amino-/V-[4-(6- 402,1 2,58 Xw aminopirazin-2-il)piridin-3- LJ O NH2 il]-6-(2-fluorofenil)piridinaN ' 2-carboxamida 626 Η3°γΝγΝΗ2 \íXF 3-amino-/V-[4-(2-amino-6- 416,1 2,62 V» n metilpirimidin-4-il)piridinInJ O NH2 3-il]-6-(2- fluorofenil)piridina-2- carboxamida 627 I 3-amino-/V-[4-(2,6- 417,0 2,13 LL diaminopirimidin-4- ■f Zsrz0 il)piridin-3-il]-6-(2- Z IZ fluorofenil)piridina-2- ϋΧ> carboxamida Z X 628 fXAf 3-amino-A/-[4-(2- 420,1 2,51 v NX, aminopirimidin-4-il)piridinI H I N 3-il]-6-(2,6- A^nyV difluorofenil)piridina-2- 1 ^ O NH. carboxamida N ' 1 629 H-N N^i FJlXF 3-amino-/S/-[4-(6- 420.1 2,56 Tn η ΐ ‘ aminopirimidin-4-il)piridinInJ o Nh2 3-il]-6-(2,6- difluorofenil)piridina-2- carboxamida 630 H=N T H V Il 3-amino-A/-(2-amino-3,4'- 419,1 2,12 HJ O NH. ! bipiridin-3’-il)-6-(2,6- N ' I difluorofenil)piridina-2- I carboxamida MÉTODO 30

Síntese de (s)-3-amino-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)piridina-3-il)-6-ciclo

hexilpicolinamida Uma solução de 1-(3-(3-amino-6-bromopicolinamido)piridin-4- il)piperidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butila (1,0 equiv.), brometo de ciclohexilzinco (solução a 0,5 M em THF1 3,0 equiv), Pd2(dba)3 (0,1 equiv.), e P(2-furila)3 (0,2 equiv.) foi aquecida para 65 0C durante 18 horas. Dois mais 5 equivalentes de reagente de brometo de zinco serão adicionados se a reação não for concluída após 18 horas. A mistura foi resfriada para ta e concentrada para fornecer o material bruto. A mistura bruta foi em seguida agitada em DCM/TFA (25%) até a conclusão. Concentrada a reação até a secura e purificada por meio de HPLC de fase reversa. As frações puras foram 10 Iiofilizadas para fornecer o produto de sal de TFA (40%). LCMS (m/z): 395,3 (MH+); LC Tr = 2,34min.

Síntese de 3-amino-N-(4-(6-amino-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il)piridin-3-il)-6- (tiazol-2-iQpicolinamida

í=\

Seguindo o método 30, uma solução de 6-(3-(3-amino-6- 15 bromopicolinamido)piridina-4-il)-2-(triflurometil)pirimidin-4-ilcarbamato de terc-butila (1,0 equiv.), brometo de 2-tiazolil-zinco (3,5 equiv.), e Pd(dppf)Cl2- DCM (0,10 equiv.) em THF foi tratada com micro-ondas a 100 0C durante 15 minutos. A reação foi concentrada até a secura sob vácuo, em seguida agitada em DCM/TFA (25%) durante duas horas. Em concentração e purifica20 ção por meio de HPLC de fase reversa, 3-amino-N-(4-(6-amino-2- (trifluorometil)pirimidin-4-il)piridin-3-il)-6-(tiazol-2-il)picolinamida foi obtida como o sal de TFA em 48% de rendimento. LCMS (m/z): 459,1 (MH+); LC Tr = 2,46 minutos. Os seguintes compostos foram também preparados usando o

Método 30:

Ex. Estrutura Nome MH+ LC 631 f=\ Quiral N-{4-[(3S)-3- 381,1 1,54 ^yNH2 SyN aminopiperidin-1 -iljpiridin''ϊ H i" 1 3-il}-6-(1,3-tiazol-2- (Vyj il)piridina-2-carboxamida N 632 Quiral 3-amino-/V-{4-[(3S)-3- 396,1 1,56 ^yNH2 S^N aminopiperidin-1 -il]piridinYh Π 3-il}-6-(1,3-tiazol-2- ^ ^ O NH,, il)piridina-2-carboxamida N 633 f F Γ^Ί [4-(6-amino-2- 457,9 I Ρ>*^ΝγΝΗ2 LsJ trifluorometil-pirimidin-4- 3,44 I 'f H il)-piridin-3-il]-amida de ÍJ fl NHi ácido 3-Amino-6-ciclohexil-piridina-2-carboxílico j 634 CH3 CH3 (3-amino-3,4,5,6-tetra- 383,2 2,44 1 I H2NV/\ O hidro-2H-[1,4’]bipiridinil-3'- i ϊ H ϊ 1) il)-amida de ácido 3- íVntV Amino-6-( 1 -etil-propil)H NH: piridina-2-carboxílico 635 ph (3-amino-3,4,5,6-tetra- 380,2 2,24 Z iidro-2H-[1,4’]bipiridinil-3'CM il)-amida de ácido 6-CicloX iexil-piridina-2-carboxílico 636 ^ O (3-amino-3,4,5,6-tetra- 395,3 2,34 I 1 H hidro-2H-[1 ,4']bipiridinil-3'- i íYrV il)-amida de ácido 3- ü nh, Amino-6-ciclo-hexilpiridina-2-carboxílico Ex. Estrutura Nome MH+ LC 637 H>NY^ CH3 3-amino-A/-{4-[(3S)-3- 327,1 1,38 (VrVi aminopiperidin-1 -iljpiridinIL O NH2 3-il}-6-metilpiridina-2- N * carboxamida 638 Ύ-Λ 3-amino-/V-{4-[(3S)-3- 353,1 1,70 íVyY aminopiperidin-1 -iljpiridinO NH2 3-il}-6-ciclopropilpiridinaN 2-carboxamida 639 H2NV/\ /CH3 3-amino-A/-{4-[(3S)-3- 341,1 1,59 (VW aminopiperidin-1-il]piridin^ J O NH2 3-il}-6-etilpiridina-2- N carboxamida 640 F I ^ 3-amino-A/-[2'-amino-6'- 458,1 2,59 f>Vn NH2 Ss^rN (trifluorometil)-4,4'Vh JT) bipiridin-3-il]-6-( 1,3-tiazollNJ o NH2 2-il)piridina-2- carboxamida 641 /=\ 3-amino-A/-(2'-amino-6'- 404,1 1,79 ΗΐγΝνΝΗ. Ss^N metil-4,4'-bipiridirv3-il)-6- Vh Λ (1,3-tiazol-2-il)piridina-2- HJ O NH. carboxamida N 642 F I 3-amino-A/-{4-[6-amino-2- 459,1 2,46 I Ρ>γΝγΝΗ: δγΝ (trifluorometil)pirimidin-4- F XyV il]piridin-3-il}-6-( 1,3-tiazolHkiJ O NH2 2-il)piridina-2- N 1 carboxamida 643 t=\ 3-amino-/\/-[4-(6-amino-2- 405,0 1,74 H3Cv^N NH2 N^S metilpirimidin-4-il)piridinXaJU 3-il]-6-(1,3-tiazol-2- HJ O NH. il)piridina-2-carboxamida N Ex. Estrutura Nome MH+ LC 644 N λ (3-amino-3,4,5,6-tetra- 381,3 2,13 I H I H hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3’CirYX il)-amida de ácido 3- Amino-6-ciclopentilp i rid i na-2-ca rbox i I i co 645 "vO Ψ (3-amino-3,4,5,6-tetra- 447,2 2,70 I H I Π hidro-2H-[1,4’]bipiridinil-3'(frTX il)-amida de ácido 6- Adamantan-1 -il-3-aminopiridina-2-carboxílico 646 "'vO 9 (3-amino-3,4,5,6-tetra- 407,2 2,37 íVirV hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3’O NH2 il)-amida de ácido 3- N Amino-6- biciclo[2,2,1]hept-2-ilpiridina-2-carboxílico 647 F I ^ A/-{4-[6-amino-2- 444,1 2,67 NH2 Sn^N (trifluorometil)pirimidin-4- F XbJU il]piridin-3-il}-6-( 1,3-tiazol0 2-il)piridina-2- N carboxamida Síntese de 4-cloro-6-metilpiridin-2-amina

NH2

Cl

A uma solução aquosa a 10% de dioxano (0,1 M) foram adicionados 4,6-dicloropiridin-2-amina (1,0 equiv.), trimetilboroxina (1,5 equiv.), Pd(PPh3)4 (0,10 equiv.) e K2CO3 (3,0 equiv.). A solução foi aquecida em um 5 banho de óleo a 120 0C durante 18 horas, resfriada para temperatura ambiente (nenhum material de partida foi consumido), extraída com EtOAc, secada com Na2SO4, e concentrada. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna de SiO2 eluindo com 5% de MeOH/DCM para produzir um sólido esbranquiçado em 23% de rendimento. LCMS (m/z): 143 10 (MhT); LC Tr = 1,11 minuto.

Síntese de e-metil^-nitro^^-bipiridin^-amina NH2

Νθ2

A uma solução de 4-cloro-6-metilpiridin-2-amina (1,0 equiv.) em dioxano foi adicionado bis(pinacolato)dibóro (2,0 equiv.), Pd2(dba)3 (0,05 equiv.), PCy3 (0,075 equiv.), e KOAc (3,0 equiv.). A reação foi aquecida durante 3 horas a 110°C, em seguida filtrada, e concentrada. O material bruto 5 foi secado sob vácuo, em seguida dissolvido em DME/Na2C03 a 2M (3:1), 4- cloro-3-nitropiridina (2,0 equiv.) foi adicionado, seguido por Pd(dppf)Cl2-DCM (0,1 equiv.). A mistura foi aquecida para 120 0C durante 1 hora, em seguida EtOAc e H2O foram adicionados, a fase orgânica foi removida, secada com Na2S04, e concentrada. Purificação por meio de cromatografia de coluna de 10 S1O2 eluindo com EtOAc produziu B-metil-S^nitro^^-bipiridin^-amina em 35% de rendimento. LCMS (m/z): 231,1 (MH+) LC Tr = 1,47 minuto.

Síntese de 6-etil-N,N-di-BOC-3'-nitro-4.4'-bipiridin-2-amina

NBOC2

NO2

A uma solução de 6-metil-3'-nitro-4,4'-bipiridin-2-amina em THF (0,09M) foram adicionados BOC2O (2,2 equiv.), Et3N (2,5 equiv.), e DMAP 15 (cat.). Após 5 horas, a solução foi concentrada e filtrada através de um plugue de SiO2 eluindo com EtOAc para produzir e-etil-N.N-di-BOC-S^nitro^^'bipiridin-2-amina em >95% de rendimento. LCMS (m/z): 431,1 (MH+); LC Tr = 4,29 minutos.

Síntese de 6-etil-N2,N2-di-BOC-4.4'-bipiridina-2,3'-diamina

NBOC2

NH2

A uma solução de 6-metil-N,N-di-BOC-3’-nitro-4,4'-bipiridin-2-

amina em EtOH/EtOAc (1:1, 0,2M) foi adicionado Pd/C (10 % em peso) e a reação foi agitada sob um balão de H2 durante 18 horas, filtrada através de celita, lavada com EtOAc e o filtrado concentrado para fornecer 6-etil-N2,N2- di-BOC^^-bipiridina^^-diamina em >95% de rendimento. LCMS (m/z): 401,0 (MH+); LC Tr = 2,81 minutos.

Síntese de 3-amino-6-bromo-N-(2'-(di-BOC-amino)-6'-metil-4.4'-bipiridin-3- iDpicolinamida

bipiridina-2,3'-diamina (1,0 equiv ), ácido 3-amino-6-bromopicolínico (1,0 equiv.), EDC (1,0 equiv.), HOAt (1,0 equiv.) em NMP (0,48M) para produzir 3- amino-6-bromo-N-(2'-(di-BOC-amino)-6,'metil-4,4'-bipiridin-3-il)picolinamida (35%). LCMS (m/z): 599,1/601,1 (MH+); LC Tr= 3,69 minutos.

Síntese de 4-cloro-6-etilpiridin-2-amina

(0,1 M) foram adicionados Pd(dppf)CI2-DCM (0,1 M), K2CO3 (3,0 equiv.), e 15 Et2Zn (1,2 equiv ). A reação foi aquecida para 70 0C durante 18 horas. Em resfriamento para temperatura ambiente, NH4CI(sat.) foi adicionado, a mistura foi extraída com EtOAc, secada com Na2SO4, e concentrada. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna de SiO2 eluindo com DCM/MeOH (2%) para produzir 4-cloro-6-etilpiridin-2-amina em 33% de ren20 dimento. LCMS (m/z): 157,1 (MH+).

Síntese de 4-cloro-6-etil-N.N-di-BOC-piridin-2-amina

Método 27 foi seguido usando 6-metil-N2,N2-di-BOC-4,4'

Cl

A uma solução de 4,6-dicloropiridin-2-amina (1,0 equiv.) em THF

Cl

Método 24 foi seguido usando 4-cloro-6-etilpiridin-2-amina (1,0 equiv.), BOC2O (2.0 equiv.), e DMAP (cat.) em DCM para produzir 4-cloro-6- etil-A/,N-di-B0C-piridin-2-amina (27% de rendimento). LCMS (m/z): 357,1 (MH+); LC Tr = 4,11 minutos.

Síntese de 6-etil-N,N-di-BOC-4-(4,4,5.5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- iQpiridin-2-amina

equiv.), bis(pinacolato)dibóro (2,0 equiv.), Pd2(dba)3 (0,05 equiv.), PCy3 (0,075 equiv.), KOAc (2,0 equiv.) em dioxano (0,19 M) foi desgaseificada borbulhando nitrogênio através da mesma durante 10 minutos em um frasco de fundo redondo. O frasco foi aquecido para 90 0C durante 3 horas, resfria

do para temperatura ambiente, filtrado através de um carvão vegetal ativado e Celite e lavado com EtOAc. Em concentração do filtrado, uma 6-eX\\-N,N-d\BOC-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina bruto marrom escura espessa. LCMS (m/z): 367,1 (MH+ para o ácido borônico correspondente).

Síntese_de_3-amino-N-(2,-amino-6'-flúor-4,4l-bipiridin-3-il)-6-(2,6-

difluorofeniDpicolinamida

difluorofenil)picolinamida (1,0 equiv.) em NMP e NH4OH (2:3, 0,05M) foi aquecida em o micro-ondas a 120 oC durante 8 minutos. A mistura foi diretamente purificada por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 3-aminoN-(2'-amino-6,-flúor-4,4‘-bipiridin-3-il)-6-(2,6-difluorofenil)picolinamida como o sal de TFA. LCMS (m/z): 437,1 (MH+); LC Tr = 2,79 minutos.

Síntese de 5-amino-N-(2'-amino-6'-metil-4,4'-bipiridin-3-in-3,-flúor-2,2'

5

Uma solução de 4-cloro-6-etil-/\/,/\/-di-BOC-piridin-2-amina (1,0

Uma solução de 3-amino-N-(2\6'-diflúor-4,4’-bipiridin-3-il)-6-(2,6- bipiridina-6-carboxamida

A uma solução de dioxano desgaseificada (0,03M) foram adicionados 3-amino-6-bromO'N-(2'-(di-BOC-amino)-6'-metil-4,4'-bipiridin-3- il)picolinamida (1,0 equiv.), bis(pinacolato)dibóro (2,0 equiv.), Pd2(dba)3 (0,05 5 equiv.), PCy3 (0,075 equiv.), e KOAc (3,0 equiv.). A solução foi aquecida para 90 0C durante 16 horas até todo material de partida ser consumado. Filtrada a reação e concentrado o filtrado. O bruto foi secado sob vácuo, em seguida dissolvido em DME/Na2C03 a 2M (3:1, 0,05M), seguido por adição de 2-bromo-3-fluoropiridina (2,0 equiv.) e Pd(dppf)CI2-DCM (0,10 equiv.). A 10 reação foi aquecida para 100 0C em um banho de óleo até consumação do éster borónico. Resfriada para temperatura ambiente, adicionados H2O e EtOAc, a fase orgânica foi lavada com salmoura, em seguida secada com Na2SO4, e concentrada. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna de SiO2 eluindo com EtOAc e hexanos (1:1) e o produto pu15 ro foi concentrado e agitado em DCM/TFA (25%) até a conclusão da desproteção. A reação foi concentrada até a secura e purificada por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 5-amino-N-(2'-amino-6’-metil-4,4'-bipiridin-3-il)3'-flúor-2,2'-bipiridina-6-carboxamida. LCMS (m/z): 416,2 (MH+); LC Tr = 1,77 minuto.

MÉTODO 31

Síntese de 3-amino-N-{4-(6-amino-2-(trifluorometil)-pirimidin-4-ilk>iridin-3-iiy 6-(tiazol-4-il)picolinamida

Uma solução de 6-(3-(3-amino-6-bromopicolínamido)piridina-4- i I )-2-(t rif I u ro metil )pi ri m id i η-4-i Ica rba mato de terc-butila (1,0 equiv.), A(tributilestanil)tiazol (3,0 equiv.), e Pd(PPh3)4 (0,10 equiv.) em dioxano (0,1 OM) foi tratada com micro-ondas a 120 0C durante 10 minutos. A reação foi em seguida purificada diretamente por meio de HPLC de fase reversa e 5 liofilizada. O produto foi em seguida agitado em DCM/TFA (25%) até a conclusão da desproteção, concentrado e purificado por meio de HPLC de fase reversa e Iiofilizado para fornecer 3-amino-N-(4-(6-amino-2- (trifluorometil)pirimidin-4-il)piridin-3-il)-6-(tiazol-4-il)picolinamida em 14% de redimento como o sal de TFA. LCMS (m/z): 459,1 (MH+); LC Tr = 2,49 minu10 tos.

Síntese de (S)-3-amino-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(oxazol-2- iQpicolinamida

Método 31 foi seguido usando 1-(3-(3-amino-6- bromopicolinamido)piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butila (1,0 15 equiv.), 2-(tributilestanil)oxazol (3,0 equiv.), e Pd(PPh3)4 (0,10 equiv.) em dioxano produzindo (S)-3-amino-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il)-6- (oxazol-2-il)picolinamida em 55% de rendimento como o sal de TFA. LCMS (m/z): 380,1 (MH+): LC Tr = 1,55 minutos.

Síntese_de_(S)-3-amino-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-

ciclopropilpicolinamida

Método 31 foi seguido usando 1-(3-(3-amino-6- bromopicolinamido)piridin-4-il)piperidin-3'ilcarbamato de (S)-terc-butila (1,0 equiv.), 2-ciclopropil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolanto (3,0 equiv ), e Pd(dppf)Ch-DCM (0,10 equiv.) a 140 oC durante 10 minutos produzindo (S)3-amino-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-ciclopropilpicolinamida em 8% de rendimento. LCMS (m/z): 353,1 (MH+); LC Tr = 1,59 minuto.

MÉTODO 32

Síntese de 3-amino-N-(4-((3R,4R)-3-amino-4-hidroxipiperidin-1 -iQpiridin-3-il)6-(2,6-difluorofenil)picolinamida

Ácido 3-amino-6-(2,6-difluorofenil)picolínico e (3R,4R)-1-(3- aminopiridin-4-il)-4-(terc-butildimetilsililóxi)piperidin-3-ilcarbamato de tercbutila foram acoplados seguindo o Método 11 (Exemplo 249), para produzir (3R,4R)-1-(3-(3-amino-6-(2,6-difluorofenil)picolinamido)piridin-4-il)-4-(tercbutildimetilsililóxi)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila após purificação por HPLC. Alternativamente, (3R,4R)-1-(3-(3-amino-6-(2,6-difluorofenil)picolinamido)piridin-4-il)-4-(terc-butildimetilsililóxi)piperidin-3-ilcarbamato de tercbutila pôde ser obtido partindo com (3R,4R)-1-(3-(3-amino-6-bromopicolinamido)piridin-4-il)-4-(terc-butildimetilsililóxi)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila e ácido 2,6 difluorofenilborônico seguindo o procedimento Suzuki delineado no método 14. A desproteção TBDMS de (3R,4R)-1-(3-(3-amino

6-(2,6-difluorofenil)picolinamido)piridin-4-il)-4-(terc-butildimetilsililóxi)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila foi realizada com HCI a 6N, THF, metanol (1:2:1) em temperatura ambiente durante 2 horas. Após materiais voláteis serem removidos, o material bruto foi agitado em 30% de TFA em diclorometano durante 2 horas. Após materiais voláteis serem removidos em vácuo, purificação e liofilização produziram 3-amino-N-(4-((3R,4R)-3-amino-4- hidroxipiperidin-1 -il)piridin-3-il)-6-(2,6-difluorofenil)picolinamida. HPLC. LCMS (m/z): 441,2 (MH+); LC Tr = 2,03 minutos.

Os seguintes compostos foram feitos usando método 32: Ex. Estrutura Nome MH+ LC 648 Quiral (3-hidróxi-3,4,5,6-tetra- 427,2 2,18 η"* Vf hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'íYyV il)-amida de ácido 5- ^ O ΝΗ2 Amino-2-(2,6-diflúor-fenil)NI 2 pirimidina-4-carboxílico 649 Quiral (3-hidróxi-3,4,5,6-tetra- 409,2 2,26 Q'™ M-F hidro-2H-[1,4*]bipiridinil-3’N N H il)-amida de ácido 5- í\'rV Amino-2-(2-flúor-fenil)Yfu^i O NHi pirimidina-4-carboxílico N 2 650 Quiral (3-hidróxi-3,4,5,6-tetra- 391,2 2,37 f η " 9 hidro*2H-[1,4']bipiridinil-3'I "vN ^ N^N il)-amida de ácido 5- I O NHj Amino-2-fenil-pirimidina4-carboxílico I 651 O CH, Ouiral (3-hidróxi-3,4,5,6-tetra- 493,2 2,46 ! I (i^^r N^CH- hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'I I θ"0Ηρτ^Η il)-amida de ácido 3- ί Th 'Λ Amino-6-(2-flúor-5- íVw isopropilcarbamoil-fenil)k ο* 0 NH. piridina-2-carboxilico 652 ^CyCH3 Ouital (3-hidróxi-3,4,5,6-tetra- 484,3 2,94 I Op CHs hidro-2H-[1 ,4']bipiridinil-3'(VrV il)-amida de ácido 3- ο νη2 Amino-6-(2,6-diflúor-3- isopropóxi-fenil)-piridina2-carboxílico Ex. Estrutura Nome MH+ LC 653 Quiral (3-hidróxi-3,4,5,6-tetra- 426,2 2,66 Y H ΐ || hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'rVNYr il)-amida de ácido 3- InJ 0 NHj Amino-6-(2,6-diflúor-fenil)piridina-2-carboxílico 654 CH. (3-hidróxi-3,4,5,6-tetra- 456,1 3,15 i σ°" χ hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'ϊ Η 1 ϋ il)-amida de ácido 3- (VrV Amino-6-(5-cloro-2-flúorΚκ,*> 0 NH. 4-metil-fenil)-piridina-2- N carboxílico 655 η° (3-hidróxi-3,4,5,6-tetra- 442,1 2,96 α0Η Tf hidro-2H-[1,4’]bipiridinil-3'ϊ η Tu il)-amida de ácido 3- AVY Amino-6-(3-cloro-2-flúor0 NH. fenil)-piridina-2- N carboxilico ί 656 OO IZ (3-hidróxi-3,4,5,6-tetra- 527,2 2,88 ò~t> hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3·il)-amida de ácido 3- Amino-6-(2-flúor-5- fenilcarbamoil-fenil)piridina-2-carboxílico 657 H.C Ch. (3-hidróxi-3,4,5,6-tetra- 479,2 2,27 I ‘ N hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'I γν0Η il)-amida de ácido 3- I N Amino-6-(5- I fVNrV dimetilcarbamoil-2-flúorIL 0 NK fenil)-piridina-2- N carboxílico 658 /^ohvXaf (3-hidróxi-3,4,5,6-tetra- 426,2 2,63 f η V ϋ hidro-2H-[1,4’]bipiridinil-3'IfV1VV il)-amida de ácido 3- J O NH. Am ino-6-( 2,6-d if I úo r-fen i I )N piridina-2-carboxílico Ex. Estrutura Nome MH+ LC 659 Quiral (3-hidróxi-3,4,5,6-tetra- 408,2 2,66 h nI hidro-2H-[1 ,4’]bipiridinil-3'rVVv il)-amida de ácido 3- IInJ O NH2 Amino-6-(2-flúor-fenil)piridina-2-carboxílico 660 Õ-Ό (3-hidróxi-3,4,5,6-tetra- 408,2 2,65 ~r. "s_ hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'"Π O il)-amida de ácido 3- C Amino-6-(2-flúor-fenil)ã) piridina-2-carboxílico 661 Qoh (3-hidróxi-3,4,5,6-tetra- 408,2 2,64 ΛνΦ hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'InJ o nh2 il)-amida de ácido 3- Amino-6-(2-flúor-fenil)piridina-2-carboxílico 662 0H fT^i (3-amino-4-hidróxi- 424,2 1,67 Λ-'νη-' Y^f 3,4,5,6-tetra-hidro-2HN N^N [1,4']bipiridinil-3’-il)-amida rVVV de ácido 5-Amino-2-(2- O NK flúor-fenil)-pirimidina-4- N ' carboxílico 663 °H (3-amino-4-hidróxi- 442,2 1,57 Λ-'ΝΗρΛΛρ 3,4,5,6-tetra-hidro-2HN u N^N [1,4']bipiridinil-3'-il)-amida rV yV de ácido 5-Amino-2-(2,6- O NK diflúor-fenil)-pirimidina-4- N ' carboxílico 664 H,C (3-amino-4-hidróxi- 517,2 2,48 I ' }"CH3 3,4,5,6-tetra-hidro-2HI OH [1,4’]bipiridinil-3'-il)-amida I Λ-nhP Aaf de ácido 3-Amino-6-(2,6- U N'V^F diflúor-3-isopropóxi-fenil)(W? 5-flúor-piridina-2- C NH. carboxílico N t Ex. Estrutura Nome MH+ LC 665 Η,C (3-amino-4-hidróxi- 499,2 2,38 yen, 3,4,5,6-tetra-hidro-2H0Η Ii^5T0 [1 ^'Jbipiridinil-S-iO-amida òví, de ácido 3-Amino-6-(2,6- diflúor-3-isopropóxi-fenil)piridina-2-carboxílico 666 H3C (4-amino-3-hidróxi- 517,2 2,47 3 y-CH, 3,4,5,6-tetra-hidro-2HNH. [1,4']bipiridinil-3'-il)-amida .ΑΛοη Ji de ácido 3-Amino-6-(2,6- ò;X' diflúor-3-isopropóxi-fenil)(Vw 5-flúor-piridina-2- O NH. carboxílico N “ 667 H3C (4-amino-3-hidróxi- 499,2 2,36 y-CHa 3,4,5,6-tetra-hidro-2HNK if^Y° [1,4']bipiridinil-3'-il)-amida Orx de ácido 3-Amino-6-(2,6- «JrYÍ diflúor-3-isopropóxi-fenil)N ‘ piridina-2-carboxilico 668 CH? (4-amino-3-hidróxi- 508,3 1,96 H,C^NH 3,4,5,6-tetra-hidro-2HNH. Ii^l '0 [1,4']bipiridinil-3'-il)-amida_ cW de ácido 3-Amino-6-(2- N ^ N^1 flúor-5-isopropilcarbamoilfVW fenil)-piridina-2- 1L O NH- carboxílico N 669 ί 9H í=\ (3-amino-4-hidróxi- 412,1 1,48 A^NK Sn^N 3,4,5,6-tetra-hidro-2HN „ [1,4']bipiridinil-3'-il)-amida (VrV de ácido 3-Amino-6-tiazolO NK 2-il-piridina-2-carboxílico N ‘ 670 OH |í^j (3-amino-4-hidróxi- 406,2 1,72 I X,,NH2 KJ 3,4,5,6-tetra-hidro-2HI N N^N [1,4']bipiridinil-3’-il)-amida (V VV de ácido 5-Amino-2-fenilIL ,«J O NK pirimidina-4-carboxilico | N Ex. Estrutura Nome MH+ LC 671 CH3 (3-amino-4-hidróxi- 508,3 2,00 X 3,4,5,6-tetra-hidro-2HH1C NH [1 ,4]bipiridinil-3'-il)-amida 0H IfV"0 de ácido 3-Amino-6-(2- c*yNHff'ϊ flúor-5-isopropilcarbamoilrVW fenil)-piridina-2- lLkl^j O NH. carboxílico N 672 Ouiral (3-amino-5-hidróxi- 441,2 1,89 HO JLsXp 3,4,5,6-tetra-hidro-2Hl.a Ij [1 ^'Jbipiridinil-S^ilJ-amida y 1 de ácido 3-Amino-6-(2,6- N * diflúor-fenil)-piridina-2- carboxílico 673 CH3 jQ^ (3-amino-3-metil-3,4,5,6- 440,1 1,76 N u N^N tetra-hidro-2HrVW [1,4']bipiridinil-3'-il)-amida IL1^ O nh; de ácido 5-Amino-2-(2,6- N ‘ diflúor-fenil)-pirimidina-4- carboxílico I ch, y I (3-amino-3-metil-3,4,5,6- 421,2 i I Ix^f-Nk tetra-hidro-2H- 2,13 I 674 t η Λ [1,4’]bipiridinil-3'-il)-amida j K J O NH. de ácido 3-Amino-6-(2- ! N flúor-fenil)-piridina-2- carboxílico ! C (3-amino-3-metil-3,4,5,6- 506,2 I I ch.. Il I J tetra-hidro-2H- í ί H,C CHj [1,4']bipiridinil-3'-il)-amida 2,08 675 V H I l) de ácido 3-Amino-6-(2- rVW flúor-5-isopropilcarbamoilIL J O NH. fenil)-piridina-2- N carboxílico 676 CH, CX (3-amino-3-metil-3,4,5,6- 422,1 1,73 ^-NK VN tetra-hidro-2H- i N u N [1,4’]bipiridinil-3’-il)-amida 1 íVyV de ácido 5-Amino-2-(2- KJ O NH. flúor-fenil)-pirimidina-4- N carboxílico Ex. Estrutura Nome MH+ LC 677 o CH3 (3-amino-5-hidróxi- 508,1 1,89 aAn CH1 3,4,5,6-tetra-hidro-2HIl I H [1,4']bipiridinil-3’-il)-amida 9-η de ácido 3-Amino-6-(2- Λυυ lúor-5-isopropilcarbamoil\J> 0 NH2 fenil)-piridina-2- carboxílico 678 Quiral (5-amino-3-hidróxi- 423,2 1,87 O T 3,4,5,6-tetra-hidro-2HlI H M [1 ,^bipiridinil-S-iO-amida rVW de ácido 3-Amino-6-(2- O NH2 flúor-fenil)-piridina-2- carboxílico 679 Quiral (3-amino-4-hidróxi- 441,2 2,04 0H (fl 3,4,5,6-tetra-hidro-2HH2N^ fA^Af [1,4']bipiridinil-3'-il)-amida N H lV1 Ί de ácido 3-Amino-6-(2,6- rVW diflúor-fenil)-piridina-2- V 0 NH3 carboxílico 680 OH ^ Quiral (3-amino-4-hidróxi- 441,2 2,04 H2N I ργ.ρ 3,4,5,6-tetra-hidro-2HN H ΊΊ [1 ^'Jbipiridinil-S^iO-amida AnyV de ácido 3-Amino-6-(2,6- V O NH2 diflúor-fenil)-piridina-2- carboxílico 681 Quiral (3-amino-4-hidróxi- 408,1 1,99 H? A 3,4,5,6-tetra-hidro-2HVh N-Vf [1 ,^bipiridinil-S-iO-amida CVtlTTcr de ácido 5-Flúor-6-fenilN piridina-2-carboxílico 682 Quiral (3-amino-4-hidróxi- 426,1 2,01 OH 3,4,5,6-tetra-hidro-2HH2IV X 6 J [1 ,^bipiridinil-S-iO-amida ^. % de ácido 5-Flúor-6-(2- CVaTcr flúor-fenil)-piridina-2- N carboxílico Ex. Estrutura Nome MH+ LC 683 Quiral (3-amino-4-hidróxi- 444,1 1,99 HO 3,4,5,6-tetra-hidro-2H"vO fXÒ [1,4’]bipiridinil-3'-il)-amida ^rcr de ácido 6-(2,6-DiflúorN fenil)-5-flúor-piridina-2- carboxílico 684 Quiral (5-amino-3-hidróxi- 426,1 1,89 H0^, λνΝΗ2 3,4,5,6-tetra-hidro-2H; " SfT [1,4’]bipiridinil-3'-il)-amida N de ácido 5-Flúor-6-(2- flúor-fenil)-piridina-2- carboxílico 685 q Quiral (5-amino-3-hidróxi- 481,1 2,39 CH3~^ "Tí^l 3,4,5,6-tetra-hidro-2Hh0Zz1i^ANH2 [1 ^'Ibipiridinil-S-iO-amida I H T Il de ácido 3-Amino-6-(2- LL 0 NH2 flúor-5-propóxi-fenil)N ^ piridina-2-carboxílico MÉTODO 33

Síntese de 1-(3-(3-amino-6-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-

Uma solução de 1-(3-(3-amino-6-bromo-picolinamido)piridin-4- 5 il)piperidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butila (1,0 eq), bis(pinacolato)dibóro (2,0 equiv.), KOAc (3 equiv.), trisciclo-hexilfosfina (0,075 eq.) em dioxano (0,16 M) foi desgaseificada por borbulhamento com argônio através da mesma durante 10 minutos tempo no qual Pd2(dba)3 (0,05eq.) foi adicionado. O vaso de vidro foi selado e aquecido a 90 0C durante 3 horas, resfriado para tem10 peratura ambiente, filtrado, lavado com EtOAc e concentrado para fornecer um produto marrom escuro espesso bruto que foi usado no estado em que se encontrava. LCMS (m/z): 457,2 (MH+ para o ácido borônico correspondente ).

Síntese de 1-(3-(3-amino-6-bromo-5-fluoropicoHnamido)piridin-4-iBpiperidino 3-ilcarbamato de (SHerc-butíla

fluoropiperidin-3-ilcarbamato de (+/-)-terc-butila e ácido 3-amino-6-bromo-5- fluoropicolínico foram reagidos produzindo 1-(3-(3-amino-6-bromo-5- fluoropicolinamido)piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butila (40%).

LCMS (m/z): 509,0 (MH+), LC Tr = 3,04 minutos.

Síntese de 1-(3-(3-amino-5-flúor-6-(4.4,5.5-tetrametil-1.3,2-dioxaborolan-2- il)picolinamido)piridin-4-ihpiperidin-3-ilcarbamato de (SHerc-butila

4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butila, método 33 foi seguido produzindo 1 -(3-(3-amino-5-flúor-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinamido)piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butila. LCMS (m/z):

475,2 (MH+ para o ácido borônico correspondente ); LC Tr = 2,16 minutos. Síntese de (3R.4RV1-(3-(3-amino-6-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2- i0picolinamidotoiridin-4-ilV4-(terc-butildimetilsililóxi)piperidin-3-ilcarbamato de ferc-butila

Seguindo o Método 11 de Exemplo 305, 1-(3-aminopiridin-4-il)-4-

BocHN

Partindo com 1 -(3-(3-amino-6-bromo-5-fluoropicolinamido)piridinPartindo com (3R,4R)-1-(3-(3-amino-6-bromo

picolinamido)piridin-4-il)-4-(terc-butildimetilsililóxi)piperidin-3-ilcarbamato de ferc-butila, o método 33 foi seguido produzindo (3R,4R)-1-(3-(3-amino-6- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinarnido)piridin-4-il)-4-(tercbutildimetilsililóxi)piperidin-3-ilcarbamato de ferc-butila. LCMS (m/z): 587,3 (MH+ para o ácido borônico correspondente ).

MÉTODO 34

Síntese de (S)-5-amino-N-(4-(3-aminopiperidin-1 -il)-piridin-3-il)-2,2'bipiridina-6-carboxamida

Uma solução de 1-(3-(3-amino-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-

dioxaborolan-2-il)picolinamido)piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (S)-tercbutila (1,0eq), 2-bromopiridina (1,0 eq) e Pd(dppf)Cl2-DCM (0,10 equiv.) em 3:1 de dimetoxietano/Na2C03 a 2M foi aquecida em micro-ondas a 110°C durante 15 minutos. A camada orgânica foi separada, os voláteis foram re15 movidos em vácuo e o material bruto foi purificado por RP HPLC para produzir o produto de N-Boc após liofilização. O grupo Boc foi removido por tratamento com 25% de TFA/CH2CI2 durante 2 horas. Após remoção de voláteis em vácuo, purificação por RP HPLC e liofilização de (S)-5-amino-N-(4- (3-aminopiperidin-1 -il)piridin-3-il)-2,2'-bipiridina-6-carboxamida foi obtida 20 (12%). A base livre e Sal de HCI podem ser obtidos como descrito no método 9 (Exemplo 115). HPLC. LCMS (m/z): 390,2 (MH+); LC Tr = 1,11 minuto. Sal de HCI, 1H RMN (DMSOd6): δ 10,46(s, 1H), 9,15(s, 1H), 8,61-8,65(m, 1 Η), 8,44-8,47(m, 1Η), 8,34(d, J=9,0Hz, 2H), 7,90-8,05(m, 3H), 7,41 (d, J=8,7Hz, 2H), 7,22-7,33(m, 3H), 2,75-3,60 (m, 5H), 1,20-1,95(m, 4H).

Para compostos preparados usando método 34 que continham funcionalidades de hidroxila, os grupos de proteção de silila foram removidos antes da remoção de Boc como descrito no método 32.

Os seguintes compostos foram preparados usando método 34:

Ex. Estrutura Nome MH+ LC 686 N Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 432,2 2,15 'I' hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'~ .m ÇlF il)-amida de ácido 3- p η n amino-6-(4-ciano-2-flúor(Vw fenil)-piridina-2- ILn^J o nh2 carboxílico 687 CH3 Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 475,2 2,83 J hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'Cim*'Ύ il)-amida de ácido 3- Vh IjI amino-6-[2-flúor-5-(3- íVyV metil-but-1 -enil)-fenil]L J O NH2 piridina-2-carboxílico N 688 ^=N Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 396,1 1,52 /\.λΝΗ2 SvJ hidro-2H-[1 ,4’]bipiridinil-3'^ h i Il il)-amida de ácido 3- K O NH, amino-6-tiazol-5-ilN 2 piridina-2-carboxílico 689 0 CH3 Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 524,3 2,28 ^ Jt JL hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'CHj il)-amida de ácido 3- Vf I Il amino-6-[2,6-diflúor-3- rVVv (isopropil-metil1V O NH2 carbamoil)-fenil]-piridina2-carboxílico Ex. Estaitura Nome MH+ LC 690 Quiral (3-hid róxi-3,4,5, 6-tetra- 409,2 1,72 N hidro-2H-[1 ,4']bipiridinil-3'^'N N il)-amida de ácido 5- I H i Tl amino-3'-flúorrVw [2,2']bipiridinil-6- O NH2 carboxílico N l 691 O ,NH2QuiraI 6’-[(3-amino-3,4,5,6-tetra- 433,2 1,30 O"""' T hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'Vh Π il)-amida] de 5-amida de (VAj ácido 5’-amino0 NH2 ^^'Ibipiridinil-Õ.e'dicarboxílico 692 N-Y^QUÍral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 440,2 1,53 ^vNH2 hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'^lJ η Jl y il)-amida de ácido 3- fVrV amino-6-isoquinolin-4-il0 NH2 piridina-2-carboxílico 693 Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 406,2 1,37 ^.,NH2 L>0- hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'^ H lI |l il)-amida de ácido 5- íVntV amino-1 '-óxi\.·*> 0 NH2 [2,2']bipiridinil-6- N * carboxílico 694 .✓v Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 421,2 1,77 if^1? hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'^NyNH2 Ny^0-CH3 il)-amida de ácido 3- (VnVV amino-6-(3-metóxiIL J 0 NH2 pirazin-2-il)-piridina-2- N i carboxílico 695 Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 496,3 2,77 Iif5fvV'0 hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'O X il)-amida de ácido 5- sN „ amino-6'-benzilóxiíVW [2,2']bipiridinil-6- ILn^ 0 NK carboxilico Ex. Estrutura Nome MH+ LC 696 0 -CH3Qujral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 420,2 1,38 /ν,,ΝΗ; LJn iidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'Th nA il)-amida de ácido 5- íVyY amino-5'-metóxio nh2 [2,2']bipiridinil-6- carboxílico 697 Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 420,2 1,29 ^yNH2 NyL0XH3 hidro-2H-[1 ^'Ibipiridinil-S'^ H V |1 il)-amida de ácido 5- (VyV amino-3'-metóxiJ O NH2 [2,2']bipiridinil-6- N carboxílico 698 CH, Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 468,2 1,70 I hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'O=S=O il)-amida de ácido 5- λ,,ΝΗ2 L.N amino-5'-metanossulfonilIh 1 í [2,2']bipiridinil-6- O NH, carboxílico N d 699 H,C Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 436,2 1,54 S hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'^vyNH2 Uy1N il)-amida de ácido 5- η amino-5'-metilsulfanilΛ-W [2,2']bipiridinil-6- KkJ O NH2 carboxílico N 700 C) Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 458,1 2,17 ^JLci hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'"N η Va il)-amida de ácido 5- rVw amino-3',5'-dicloro0 NH, [2,2']bipiridinil-6- carboxílico Ex. Estaitura Nome MH+ LC 701 Cl Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 438,2 1,92 .NH2 n^PkCH, hidro-2H-[1 ,^bipiridiniI-S'* H V Ú il)-amida de ácido 5- fV ϊτ amino-5'-cloro-3'-metilIL O NH2 [2,2']bipiridinil-6- carboxílico 702 Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 408,2 1,65 /v ΛΝΗ2 N^Af hidro-2H-[1 ^'Jbipiridinil-S'H Π il)-amida de ácido 5- rVNrV amino-3'-flúorV O NH2 [2,2']bipiridinil-6- carboxílico 703 Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 456,2 2,21 v*v ,,NH2 kyN hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'Ύ H V Il il)-amida de ácido 5- nr VY amino-6'-pirazol-1 -il«L^ O NH2 [2,2']bipiridinil-6- carboxílico 704 NH2 Quiral 6'-[(3-amino-3,4,5,6-tetra- 433,2 1,28 (fV*0 hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'V-V .,,NH2 N^ il)-amida] de 4-amida de i η n ácido 5-aminorVNYV [2,2’]bipiridinil-4,6'(Ln^j o nh2 dicarboxílico 705 NH2 Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 435,2 1,70 rVcH, hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3’/V^H2 UyN il)-amida de ácido 5,5''N H ll Diamino-6'-metóxi(YrY [2,2']bipiridinil-6- ILfc o nh„ carboxílico N Ex. Estrutura Nome MH+ LC 706 H3C Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 432,2 2,06 I^yxo hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'.,sNH, 1WN il)-amida de ácido 6''''N H N^S acetil-5-amino(VrY [2,2'3bipiridini|-6- o nh2 carboxílico 707 Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 422,2 1,48 N I hidro-2H-[1,4’]bipiridiniI-3'■Ί\Γ h il)-amida de ácido 5- íVNYT amino-3'-flúor-4'-metilo nh2 [2,2']bipiridinil-6- carboxílico 708 p Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 422,2 1,75 ^rcH3 hidro-2H-[1 ,4']bipiridinil-3'0NH2 UyN il)-amida de ácido 5- I H I Il amino-5'-flúor-6'-metilítVyV [2,2']bipiridinil-6- Sl^ 0 NH2 carboxílico 709 H3Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 422,2 1,49 ^yNH1 Nl γλρ hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'T H Λ il)-amida de ácido 5- (VnYV amino-3'-flúor-6'-metil1V O WH2 [2,2']bipiridinil-6- carboxílico 710 ^ív^CI Quiral (3-amirío-3,4,5,6-tetra- 424,2 2,06 ^llNH2 UyN hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3''''N η N^Sl il)-amida de ácido 5- (VNrV amino-6'-cloroO NH2 [2,2']bipiridinil-6- carboxílico Ex. Estrutura Nome MH+ LC 711 Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 405,2 1,29 /SsONH2 UVn hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'Vh lJ Il il)-amida de ácido 5,6'íVrY Diamino-[2,2']bipiridinil-6- lL 0 NH2 carboxílico N 712 Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 408,2 1,89 /\λΝΗ2 hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3’0. Λ il)-amida de ácido 5- rY-rV amino-6’-flúor1L-V 0 NH2 [2,2']bipiridinil-6- N 1 carboxílico 713 Cl Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 424,2 1,85 XV ,>Wj NyJ hidro-2H-[1,4’]bipiridinil-3’Vh I1 Il il)-amida de ácido 5- íVyY amino-5’-cloro1Ln^J o nh2 [2,2']bipiridinil-6- carboxílico 714 P Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 458,2 2,15 F-Uf hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'λ ,,NH2 N1^J il)-amida de ácido 5- SvT o NiK amino-5'-trifluorometilrVrV [2,2']bipiridinil-6- IJ 0 NH2 carboxílico N 715 F F Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 458,2 2,08 lí^Y^F hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'/V .,,NH2 NyJ il)-amida de ácido 5- ^ μ Nni amino-4'-trifluorometilíVW [2,2']bipiridinil-6- ILlvV 0 NH2 carboxílico Ex. Estrutura Nome MH+ LC 716 Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 405,2 1,07 ^,NH2 N1JInhj hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'AtyV il)-amida de ácido 5,3'InJ o NH1 Diamino-[2,2']bipiridinil-6- carboxílico 717 Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 418,2 1,44 fTV^CH3 hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'xv .χΝΗ, il)-amida de ácido 5- H Il amino-4'-etilrVrV [2,2']bipiridinil-6- O NH2 carboxílico 718 p F Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 458,2 2,40 ^yNH2 Νγ> hidro-2H-[1,4’]bipiridinil-3'Y H V || il)-amida de ácido 5- (VAj amino-6'-trifluorometilo nh2 [2,2']bipiridinil-6- carboxílico 719 xv Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 424,1 1,81 ^.,NH2 N1xAcl hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'^N η N || il)-amida de ácido 5- rVrV amino-3'-cloroV O NH2 [2,2']bipiridinil-6- carboxílico 720 F Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 492,2 2,29 F-I-F hidro-2H-[1,4’]bipiridinil-3'^,NH1 N1sAci il)-amida de ácido 5- V η 1J Il amino-S^cloro-S’íVW trifluorometilIL J O NH2 [2,2']bipiridinil-6- N 1 carboxílico Ex. Estrutura Nome MH+ LC 721 Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 458,2 1,94 (Vn-yV hidro-2H-[1 ^'Ibipiridinil-S'ILnJ O NH2 il)-amida de ácido 5- amino-3'-trifluorometil[2,2']bipiridinil-6- carboxílico 722 CH3 Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 421,2 1,93 ^yNHa ILs.N hidro-2H-[1 ,4']bipiridinil-3'ιη η il)-amida de ácido 3- rVvV amino-6-(6-metóxiILnJ 0 NH2 pirazin-2-il)-piridina-2- carboxílico 723 hj: Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 434,2 2,05 I hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'/V-NH2 LiN il)-amida de ácido 5- '"Μ η Π amino-6'-etóxiXn1A1J [2,2']bipiridinil-6- InJ 0 NH2 carboxílico 724 Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 404,2 1,26 x-yNH2 L-N hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'^ Η I M il)-amida de ácido 5- fVNYr amino-4'-metilO NH2 [2,2']bipiridinil-6- carboxílico 725 CH3 Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 404,2 1,25 ^NH2 L N hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'I H ¥ |1 il)-amida de ácido 5- ΑγΝγ*Υ amino-5'-metilInJ 0 NH2 [2,2']bipiridinil-6- carboxílico Εχ. Estrutura Nome MH+ LC 726 CH3Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 404,2 1,14 ,JMH7 hidro-2H-[1 ,4']bipiridinil-3'0 X il)-amida de ácido 5- 1 Η I !l amino-6'-metilΛΝγν [2,2']bipiridinil-6- ILnJ ο NH2 carboxílico 727 F Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 408,2 1,64 χ-γ^ Cj* N hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'I H ¥ || il)-amida de ácido 5- InJ O NH2 amino-5'-flúor[2,2']bipiridinil-6- carboxílico 728 .N. ,NH2QiiiraI (3-amino-3,4,5,6-tetra- 406,1 1,17 ιΓ ^ hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'^yNHa N il)-amida de ácido 3- I η H Il amino-6-(2-aminoίΥνν pirimidin-4-il)-piridina-2- 1LnJ ο NH2 carboxílico 729 NH2 Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 406,1 1,37 ν\ hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'^yNH2 IiyN il)-amida de ácido 3- V η fI) amino-6-(5-amino-pirazinILnJ O NH2 2-il)-piridina-2-carboxílico 730 Xi. Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 390,2 1,11 ^..nh, Ln hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'I « Λ il)-amida de ácido 5- fVNYT amino-[2,2']bipiridinil-6- ILn«J o Nh2 carboxílico Εχ. Estrutura Nome MH+ LC 731 NH, CH3QuiraI (3-amino-3,4,5,6-tetra- 436,2 1,50 I H tIj l] hidro-2H-[1,4’]bipiridinil-3’fYrV il)-amida de ácido 3- IL <sJ o NH2 amino-6-(5-amino-6- metóxi-pirazin-2-il)piridina-2-carboxílico 732 CHU (3-amino-4-hidróxi- 526,3 1,91 X 3,4,5,6-tetra-hidro-2HH3C' 'NH [1,4']bipiridinil-3'-il)-amida °H (Py^O de ácido 3-amino-6-(2,6- (ΛλΝΗ,ΑΑ diflúor-3- Th í j isopropilcarbamoil-fenil)V O NH2 piridina-2-carboxílico 733 CH3 (3-amino-4-flúor-3,4,5,6- 528,3 2,02 H3C NH tetra-hidro-2HΪ (fT^° [1 ^'jbipiridinil-S-iO-amida N u N""S de ácido 3-amino-6-(2,6- (VVr diflúor-3- V O NHí isopropilcarbamoil-fenil)piridina-2-carboxílico 734 Γ* O (4-amino-3-hidróxi- 424,2 1,25 AvXIH As^N 3,4,5,6-tetra-hidro-2HN u n"S [1 ^'Jbipiridinil-S-iO-amida (VW de ácido 5-amino-3'-flúorO NH2 [2,2']bipiridinil-6- N ‘ carboxílico 735 OH (3-amino-4-hidróxi- 424,2 1,37 a^»vy n 3,4,5,6-tetra-hidro-2HN N^S [1,4']bipiridinil-3'-il)-amida (VW de ácido 5-amino-3'-flúorlL1^ O NH2 [2,2’]bipiridinil-6- N ‘ carboxílico Ex. Estrutura Nome MH+ LC 736 ch3 Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 528,2 2,13 H3C ^NH hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'Vu η "VF il)-amida de ácido 3- (YrV amino-6-(2,6-diflúor-3- O NH, isopropilcarbamoil-fenil)5-flúor-piridina-2- carboxílico 737 H3Cn^v Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 440,2 1,88 ^.JhpJLn hidro-2H-[1 ,4’]bipiridinil-3'H 1I 1f il)-amida de ácido 5- íVNrV amino-3,3'-diflúor-4’-metilInJ O NH2 [2,2']bipiridinil-6- carboxílico 738 CH1Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 467,2 2,34 xv .,NH2 Iiv^N hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'Vh YiTf il)-amida de ácido 3- rV%V amino-5-flúor-6-(6- ILnJ 0 NH2 propóxi-pirazin-2-il)piridina-2-carboxílico 739 ^ n ^ CH- Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 467,2 2,31 Ν^ν°Ύ 3 hidro-2H-[1 ^'JbipiridiniI-SXvoNH2 lLi-N CH3 il)-amida de ácido 3- Th rY amino-5-flúor-6-(6- íVW isopropóxi-pirazin-2-il)o NH2 piridina-2-carboxílico N 740 Λ n .CH- Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 453,2 2,11 3 hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'x\.NH2 Hs^N il)-amida de ácido 3- h rtF amino-6-(6-etóxi-pirazinrVvV 2-il)-5-fIúor-piridina-2- IJ O NH2 carboxílico N i Ex. Estrutura Nome MH+ LC 741 CH Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 481,2 2,53 λ. .,NH. hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'Th ϊΥ il)-amida de ácido 3- íYrV amino-5-flúor-6-(6- O NH isobutóxi-pirazin-2-il)piridina-2-carboxílico 742 NH2 O Quiral éster metílico de ácido 499,2 1,86 ^.,nh^XJn °'CH3 5,5'-Diamino-6'-(3-amino>i H IfF 3,4,5,6-tetra-hidro-2HrVrV [1 ^'Jbipiridinil-S'ILnJ o NH2 ilcarbamoil)-3,3'-diflúor[2,2']bipiridinil-6- carboxílico 743 Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 442,2 1,96 ^■yNH, Nl^ilci hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'H lI lTF il)-amida de ácido 5- ΛΝνν amino-3'-cloro-3-flúorV O NH2 [2,2']bipiridinil-6- carboxílico 744 Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 426,2 1,75 N hidro-2H-[1 ^1JbipiridiniI-S'"N H nV il)-amida de ácido 5- (YrV amino-3,3’-diflúorIllvliJ O NH2 [2,2']bipiridinil-6- carboxílico 745 Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 440,2 1,82 /-γΥΐ,,Ν hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'Vh íV il)-amida de ácido 5- fYrV amino-S.S-diflúor-e-metilILnJ 0 NH1 [2,2']bipiridinil-6- carboxílico 746 Η,Ν.___.NwCH1 (JxAr (2'-amino-6’-metil- 416,2 1,77 li T I [4,4']bipiridinil-3-il)-amida InJ O NH2 de ácido 5-amino-3'-flúor[2,2']bipiridinil-6- carboxílico Ex. Estrutura Nome MH+ LC 747 Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 449,2 2,34 LN Lchj hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'fI H lI jl il)-amida de ácido 3- íVw amino-6-(6-propóxiILnJ o NH2 pirazin-2-il)-piridina-2- carboxílico 748 N^°YCH3 Qulral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 449,2 2,29 'NH2 ILiN CH3 hidro-2H-[1 ^'Ibipiridinii-S'Ih 1 I] il)-amida de ácido 3- rVNrV amino-6-(6-isopropóxiILnJ O NH2 pirazin-2-il)-piridina-2- carboxílico 749 N 0^1 Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 435,2 2,12 ,,NH7 IL ^N CH3 hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'OX il)-amida de ácido 3- I H Ϊ U amino-6-(6-etóxi-pirazinrYrY 2-il)-piridina-2-carboxílico ILnJ o NH2 750 o Quiral (3-amino-3,4,5,6-tetra- 497,1 2,62 ^,'NH2 On 1 hidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'0, XO il)-amida de ácido 3- amino-6-(6-benzilóxipirazin-2-il)-piridina-2- carboxílico Exemplo 751

3-Amino-N-(4-((SV3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2.6-diflúor-3-

Método 2 de Exemplo 49 foi seguido usando 3-amino-N-(4-((S)3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(3-(benzilóxi)-2,6-difluorofenil)-5-

fluoropicolinamida com 20 %peso de Pd/C em metanol (0,1 M de solução). O produto protegido por Boc foi purificado por HPLC preparativa. Após materiais voláteis serem removidos, o material bruto foi agitado em 30% de TFA em diclorometano. Após materiais voláteis serem removidos em vácuo, 3- amino-N-(4-((S)-3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2,6-diflúor-3-hidroxifenil)o 5-fluoropicolinamida foi obtida por HPLC preparativa. LCMS (m/z): 459,2 (MH+); LC Tr = 2,10 minutos.

Uma solução de 3-amino-6-bromopicolinato de metila (1,0 equiv.), brometo de zinco de ciclo-hexila a 0,5 M de solução em THF (1,5 e10 quiv.), e tetraquis(trifenilfosfina)-paládio(0 ) (0,05 equiv.) foi agitada em 50°C durante 15 minutos. A reação foi filtrada e lavada com EtOAc. O orgânico foi lavado com H2O (100mL), NaCI(Sat.) (50mL), secado sobre MgS04, e os voláteis foram removidos em vácuo. O produto foi purificado em sílica utilizando o gradiente Isco 0-65% de hexano/EtOAc para produzir 3-amino-6-ciclo15 hexilpicolinato de metila (98%). LCMS (m/z): 235,2 (MH+); LC Tr = 1,89 minuto.

A uma solução de 3-amino-6-ciclo-hexilpicolinato de metila (1,0 equiv) em THF, em uma concentração de 0,5 M, foi adicionado 1M de LiOH 20 (4,0 equiv). Após agitar durante 4 horas em temperatura ambiente, HCI a 1 N (4,0 equiv.) foi adicionado e 0 THF foi removido em vácuo. O sólido resultante foi filtrado, enxaguado com H2O frio (3 x 20mL) produzindo ácido 3-amino6-ciclo-hexilpicolínico (18%). LCMS (m/z): 221,0 (MH+); LC Tr = 4,1 min A uma solução de (3R,5R)-3-(terc-butildimetilsililóxi)-5-

fluoropiperidina (1 eq) em 30 mL de metanol foram adicionados 3,8M de HCI em isopropanol (4 eq). A mistura reacional foi deixada descansar em temperatura ambiente durante 3 horas em cujo ponto ela foi concentrada sob presò são reduzida. O resíduo resultante foi diluído com 120 mL de EtOAc, lavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado, salmoura, em seguida secado sobre MgSO4 anidro, filtrado, e concentrado em vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia rápida (EtOAc : hexanos= 2:1) para fornecer 3- flúor-5-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3R,5R)-benzila , (94%). LC/MS 10 (m/z): 254,2 (MH+).

Síntese de 3-azido-5-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3S.5R)-benzila

(3R,5R)-benzila (1 eq) em 14 mL de diclorometano foram adicionados trietil amina (3 eq) e cloreto de metanossulfonila ( 1,5 eq) a O0C. A mistura reacio15 nal foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 1,5 hora. A mistura bruta foi diluída com 120 mL de éter dietílico, lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, salmoura, em seguida secada sobre MgS04, anidro, filtrada, e concentrada em vácuo. O resíduo bruto foi dissolvido em 16 mL de NMP. Azida de sódio (3,0 eq) foi adicionado e a suspensão resultante foi 20 agitada em 80°C durante a noite. A mistura reacional foi diluída com 200 mL de EtOAc e 100 mL de hexanos, lavada com água, salmoura, em seguida secada sobre MgSO4 anidro, filtrada, e concentrada em vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia rápida (EtOAc : hexanos= 1 : 3) para fornecer o composto do título (90%). LC/MS (m/z): 251,1 (MH+-28).

Síntese de 3-(terc-butoxicarbonilamino)-5-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3S.5RVbenzila

N

I

Cbz

A uma solução de 3-flúor-5-hidroxipiperidina-1-carboxilato de

N

I

Cbz

A uma solução de 3-azido-5-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3S,5R)-benzila (1 eq) em uma mistura de 11 mL de piridina e 1,5 mL de hidróxido de amônio foi adicionado 1M de trimetilfosfina ( 3 eq) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas em cujo ponto os solventes foram removidos sob pressão reduzi5 da para fornecer um óleo amarelo. O óleo foi novamente dissolvido em 100 mL de etanol e concentrado para remover hidróxido de amônio completamente. O resíduo foi dissolvido em 12 ml de 1,4-dioxano e 12 mL de NaHCO3 aquoso saturado foram adicionados. Dicarbonato de di-terc-butila (4 eq) em 6 mL de THF foi adicionado em gotas a OoC. A mistura foi deixada agitar 10 em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura bruta foi diluída com 150 mL de EtOAc, lavada com salmoura, em seguida secada sobre MgSO4 anidro, filtrada, e concentrada em vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia rápida (EtOAc : hexanos= 1:1) para fornecer o composto do título (95%). LC/MS (m/z): 253,1 (MH+-IOO).

Síntese de (3S.5R)-5-flúor-1-(3-nitropiridin-4-inpiperidin-3-ilcarbamato de terc-butila

fluoropiperidina-1-carboxilato de (3S,5R)-benzila (1 eq) em metanol foram adicionados 10% de Pd/C ( 0,1 eq). A suspensão resultante foi agitada em 20 atmosfera de H2 durante 1 hora. Os sólidos brutos foram filtrados através de uma almofada de celita em um funil Buchner revestido por papel, lavados com MeOH, em seguida concentrados em vácuo. O resíduo foi dissolvido em 33 mL de isopropanol e DIPEA (2,5 eq) e 4-cloro-3-nítropiridina (1,5 eq) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada em 80°C durante 2 horas, 25 em cujo ponto a mistura reacional foi deixada respirar para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com 150 mL de EtOAc, lavado com salmoura, em seguida secado sobre MgSO4 anidro, filtrado, e concentrado em vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cro

N

A uma solução de 3-(terc-butoxicarbonilamino)-5- matografia rápida (5% metanol em EtOAc : hexanos= 1:1) para fornecer o composto do título (90%). LC/MS (m/z): 341,1 (MH+). HPLC: Tr: 2,115 minutos.

Síntese de (3S.5R)-1-(3-aminopiridin-4-il)-5-fluoropiperidin-3-ilcarbamato de terc-Butila

nitropiridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila foi reduzido produzindo (3S,5R)-1 -(3-aminopiridin-4-il)-5-fluoropiperidin-3-ilcarbamato de ferc-Butila. LC/MS (m/z): 311,1 (MH+).

Síntese de (3S.5R)-1-(3-(3-amino-6-bromopicolinamido)piridin-4-il)-5- fluoropiperidin-3-ilcarbamato de terc-butila

4-il)-5-fluoropiperidin-3-ilcarbamato de ferc-Butila e ácido 3-amino-6- bromopicolínico foram acoplados produzindo após cromatografia de coluna (3S,5R)-1 -(3-(3-amino-6-bromopicolinamido)piridin-4-il)-5-fluoropiperidin-3- ilcarbamato de terc-butila. LC/MS (m/z): 509,1/511,1 (MH+).

Síntese de 5-(terc-butoxicarbonilamino)piperidina-1.3-dicarboxilato de 3- metila de eis (+Μ-1-benzila

A uma solução de ácido cis (+/-)-1-(benziloxicarbonil)-5-(tercbutoxicarbonilamino)piperidina-3-carboxílico (1,0eq), metanol (20 eq.) e EDC (1,3 eq) em diclorometano em uma concentração de 0,25 M a 0°C foi adicio

N

Seguindo Método 2 de Exemplo 49, (3S,5R)-5-flúor-1-(3-

Seguindo Método 11 de Exemplo 305, (3S,5R)-1-(3-aminopiridin

o

N

I

Cbz nada dimetilaminopiridina (0,1 eq). Após agitar durante 48 horas quando a reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente, os voláteis foram removidos em vácuo. Em adição de acetato de etila e lavagem com H2O (3x), HCI a 1N, NaHC03(Sat.) e salmoura, a solução foi secada sobre MgSO4, o filtrada, concentrada e purificada por cromatografia de coluna (25% de acetato de etila/hexanos) para produzir 5-(terc-butoxicarbonilamino)piperidina1,3-dicarboxilato de 3-metila de cis (+/-)-1-benzila . LCMS (m/z): 293,1 (MHBoc+); LC Tr = 4,09 min.

Síntese de 3-(terc-butoxicarbonilamino)-5-(hidroximetil)piperidína-1 carboxilato de cis (+/-Vbenzila

dicarboxilato de 3-metila de cis (+/-)-1-benzila (1,0eq.) em THF em uma concentração de 0,08 M foi resfriada a O0C e em seguida LiCI (2,3 eq.) e boroidreto de sódio (2,3 eq.) foram adicionados. Após agitar durante 20 horas 15 quando a reação aquecida à rt, o pH foi ajustado com ácido cítrico a 1M para pH 4-5. Após remoção dos voláteis em vácuo, o produto foi extraído em diclorometano, lavado com H2O e salmoura, secado sobre MgSO4. Em filtração e remoção dos voláteis em vácuo, 3-(terc-butoxicarbonilamino)-5- (hidroximetil)piperidina-l -carboxilato de cis (+/-)-benzila foi obtido como um 20 sólido espumoso branco. LCMS (m/z): 265,0 (MH-Boc+); LC Tr = 3,37 minutos.

Síntese de 3-(terc-butoxicarbonilamino)-5-((terc-butildimetilsililóxi)metiQpiperidina-1-carboxilato de cis (+/-Vbenzila

(hidroximetil)piperidina-l-carboxilato de cis (+/-)-benzila (1,0 eq.), imidazol (1,1 eq.), cloreto de ferc-butildimetilsilila (1,1 eq.) e dimetilaminopiridina (0,1 eq.) em diclorometano em uma concentração de 0,1 M foi agitada durante 18

Cbz

Uma solução de 5-(terc-butoxicarbonilamino)piperidina-1,3-

Cbz

Uma solução de 3-(terc-butoxicarbonilamino)-5- horas tempo no qual os voláteis foram removidos em vácuo. Purificação direta do material bruto por cromatografia de coluna (20% de acetato de eti

butildimetilsililóxi)metil)piperidina-1-carboxilato de cis (+/-)-benzila . LCMS u (m/z): 379,0 (MH-Boc+); LC Tr = 5,95 minutos.

Síntese de 5-((terc-butildimetilsililóxi)-meti0piperidin-3-ilcarbamato de cis (+M-terc-butila

butoxicarbonilamino)-5-((terc-butildimetilsililóxi)metil)piperidina-1-carboxilato de cis (+/-)-benzila produzindo 5-((terc-butildimetilsililóxi)metil)piperidin-3- ilcarbamato de cis (+/-)-terc-butila. LCMS (m/z): 344,1 (MH+).

Síntese de 5-((terc-butildimetilsililóxi)meti0-1 -(3-nitropiridin-4-il)piperidin-3- ilcarbamato de cis (+M-terc-butila

butildimetilsililóxi)metil)piperidin-3-ilcarbamato de cis (+M-terc-butila e Acloro-3-nitropiridina produzindo 5-((terc-butildimetilsililóxi)metil)-1 -(3- nitropiridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de cis (+/-)-terc-butila. LCMS (m/z):

467,0 (MH+); LC Tr = 4,02 minutos.

Síntese de 1 -(3-aminopiridin-4-ilV5-((terc-butildimetilsililóxi)metil)piperidin-3- ilcarbamato de cis (+M-terc-butila

butildimetilsililóxi)metil)-1-(3-nitropiridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de cis (+/

la/hexanos)

produziu

3-(terc-butoxicarbonilamino)-5-((terc

H

Método 17 foi seguido por desproteção de 3-(terc

Método 1 de Exemplo 1 foi seguido usando 5-((terc

N

Seguindo Método 2 de Exemplo 49, 5-((terc)-terc-butila foi reduzido produzindo 1-(3-aminopiridin-4-il)-5-((tercbutildimetilsililóxi)metil)piperidin-3-ilcarbamato de cis (+/-)-terc-butila. LCMS {m/z): 437,2 (MH+); LC Tr = 3,86 minutos.

Síntese_de_1-(3-(3-amino-6-bromopicolinamido)piridin-4-il>5-

yj (hidroximetil)piperidin-3-ilcarbamato de cis (+M-terc-butila

Seguindo Método 11 de Exemplo 305, 1-(3-aminopiridin-4-il)-5- ((terc-butildimetilsililóxi)metil)piperidin-3-ilcarbamato de cis (+/-)-terc-butila e ácido 6-bromo-3-aminopicolínico foram acoplados. Seguindo purificação por RP HPLC a fração de produtos foi deixada descansar em temperatura ambi10 ente durante a noite em 0,1 % de solução de TFA acetonitrila/água que removeu o grupo silila. Em subsequente liofilização, 1-(3-(3-amino-6- bromopicolinamido)piridin-4-il)-5-(hidroximetil)piperidin-3-ilcarbamato de cis (+/-)-terc-butila foi obtido e usado em reações Suzuki diretamente. LCMS (m/z): 521,0/523,1 (MH+); LC Tr = 2,58 minutos.

Síntese de 1 -(3-(6-bromo-3-fluoropicolinamido)piridin-4-il)-5-(hidroximetil)piperidin-3-ilcarbamato de cis (+M-terc-butila

Seguindo Método 11 de Exemplo 305, 1-(3-aminopiridin-4-il)-5- ((terc-butildimetilsililóxi)metil)piperidin-3-ilcarbamato de cis (+/-)-terc-butila e ácido 6-bromo-3-fluoropicolínico foram acoplados. Seguindo purificação por 20 RP HPLC a fração de produtos foi deixada descansar em temperatura ambiente durante a noite em 0,1 % de solução de TFA acetonitrila/água que removeu o grupo silila. Em subsequente liofilização, 1-(3-(6-bromo-3- fluoropicolinamido)piridin-4-il)-5-(hidroximetil)piperidin-3-ilcarbamato de cis (+/-)-terc-butila foi obtido e usado em reações Suzuki diretamente. LCMS 25 (m/z): 524,0/526,0 (MH+); LC Tr = 2,90 minutos. Síntese 275

de 3-(terc-butoxicarbonilaminoV5-(fluorometiQpiperidina-1-

carboxilato de cis (+/-Vbenzila

Xr

NHBoc

F

N

I

Cbz

Uma solução de 3-(terc-butoxicarbonilamino)-5-

(hidroximetil)piperidina-l-carboxilato de cis (+/-)-benzila ( 1 eq.), fluoreto de 5 perfluorobutanossulfonila (2 eq.), trietilamina-HF (4 eq.) e trietilamina (6 eq.) em tetra-hidrofurano em uma concentração de 0,16 M foi agitada durante 36 horas. Em diluição com acetato de etila (50x) a solução foi lavada com HCI a 1N, NaHC03(sat.) e salmoura, foi secada sobre MgSO4, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia de coluna (25-40% de acetato de eti10 la/hexanos) para produzir 3-(terc-butoxicarbonilamino)-5- (fluorometil)piperidina-l-carboxilato de cis (+/-)-benzila (45% de produção). LCMS (m/z): 267,1 (MH+); LC Tr = 4,23 minutos.

Síntese de 5-(fluorometil)piperidin-3-ilcarbamato de cis (+M-terc-butila

butoxicarbonilamino)-5-(fluorometil)piperidina-1 -carboxilato de cis (+/-)benzila produzindo 5-(fluorometil)piperidin-3-ilcarbamato de cis (+M-tercbutila. LCMS (m/z): 233,1 (MH+).

Síntese de 5-(fluorometilV1-(3-nitropiridin-4-i0piperidin-3-ilcarbamato de cis (+M-terc-butila

(fluorometil)piperidin-3-ilcarbamato de cis (+/-)-terc-butila e 4-cloro-3- nitropiridina produzindo 5-(fluorometil)-1 -(3-nitropiridin-4-il)piperidin-3- ilcarbamato de cis (+/-)-terc-butila. LCMS (m/z): 355,1 (MH+); LC Tr = 2,41

H

Método 17 foi seguido por desproteção de 3-(terc

N

20

Método 1 de Exemplo 1 foi seguido usando 5-

minutos. Síntese de 1-(3-aminopiridin-4-il)-5-(fluorometil)piperidin-3-ilcarbamato de cis (+M-terc-butila

nitropiridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de cis (+/-)-terc-butila foi reduzido produzindo 1-(3-aminopiridin-4-il)-5-(fluorometil)piperidin-3-ilcarbamato de cis (+M-terc-butila. LCMS (m/z): 325,1 (MH+); LC Tr = 2,27 minutos.

Síntese de (3R,4R)-1 -(3-(6-bromo-5-fluoropicolinamido)piridin-4-il)-4-(tercbutildimetilsililóxi)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila

aminopiridin-4-il)-4-(terc-butildimetilsililóxi)piperidin-3-ilcarbamato de tercbutila e ácido 6-bromo-5-fluoropicolínico foram acoplados para produzir (3R,4R)-1-(3-(6-bromo-5-fluoropicolinamido)piridin-4-il)-4-(tercbutildimetilsililóxi)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila. LCMS (m/z): 510,0/512,0 (MH+); LC Tr = 4,51 minutos.

Síntese de (3S.5RV1 -(3-(6-bromo-5-fluoropicolinamido)piridin-4-ilV5-(tercbutildimetilsililóxOpiperidin-3-ilcarbamato de terc-butila

Seguindo Método 11 de Exemplo 305 (3S,5R)-1-(3-aminopiridin

4-il)-5-(terc-butildimetilsililóxi)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila, e ácido 6- bromo-5-fluoropicolínico foram acoplados para produzir (3S,5R)-1-(3-(6- bromo-5-fluoropicolinamido)piridin-4-il)-5-(terc-butildimetilsililóxi)piperidin-3-

Seguindo Método 2 de Exemplo 49, 5-(fluorometil)-1 -(3-

OTBDMS

BocHN

Seguindo Método 11 de Exemplo 305, (3R,4R)-1-(3- ilcarbamato de terc-butila. LCMS (m/z): 624,1/626,1 (MH+).

Síntese de (3S.5RV1-(3-(3-amino-6-bromopicolinamido)piridin-4-in-5-(tercbutildimetilsililóxOpiperidin-3-ilcarbamato de terc-butila

aminopiridin-4-il)-5-(terc-butildimetilsililóxi)piperidin-3-ilcarbamato de tercbutila e ácido 6-bromo-3-aminopicolínico foram acoplados para produzir (3S,5R)-1-(3-(3-amino-6-bromopicolinamido)piridin-4-il)-5-(tercbutildimetilsililóxi)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila. LCMS (m/z): 621,1/623,2 (MH+).

Síntese de 3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-(metilsulfonilóxi)piperidina-1- carboxilato de (3R.4R)-benzila

hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3R,4R)-benzila em diclorometano (0,13 M) foi adicionada trietilamina (1,5 equiv.) seguida por cloreto de metanossulfoni

Ia (1,3 equiv.). A reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A solução foi em seguida resfriada bruscamente com NaHCO3 saturado, extraída com diclorometano, secada com sulfato de sódio, e concentrada para fornecer o produto bruto em >95% de produção. LCMS (m/z): 428,9/328,9 (MH+), LC Tr = 3,81 minutos.

Síntese de 2-oxo-hexa-hidro-oxazolo[4,5-c1piridina-5(6H)-carboxilato de (3aR.7aS)-benzila

Seguindo o Método 11 de Exemplo 305, (3S,5R)-1-(3-

OMs

^NHBoc

A uma solução de 3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-

NH

Cbz

Uma solução de 3-(terc-butoxicarbonilamino)-4- (metilsulfonilóxi)piperidina-l-carboxilato de (3R,4R)-benzila em piridina (0,16 M) foi aquecida para 120 0C em micro-ondas durante 10 minutos. A solução foi em seguida concentrada até quase a secura e o sólido em formação foi filtrado para fornecer o produto desejado. O filtrado foi também purificado por o meio de cromatografia de coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila (100%) para fornecer o produto em 75% de produção combinada. LCMS (m/z): 277,1 (MH+), LC Tr = 2,33 minutos.

Síntese de 3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-(metilsulfonilóxi)piperidina-1- carboxilato de (3S,4S)-benzila

hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3S,4S)-benzila em diclorometano (0,13 M) foi adicionada trietilamina (1,5 equiv.) seguida por cloreto de metanossulfoniIa (1,3 equiv.). A reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A solução foi em seguida resfriada bruscamente com NaHCO3 sa15 turado, extraída com diclorometano, secada com sulfato de sódio, e concentrada para fornecer o produto bruto em >95% de produção. LCMS (m/z): 428,9/328,9 (MH+), LC Tr = 3,81 minutos.

Síntese de 2-oxo-hexa-hidro-oxazoloí4.5-c1piridina-5(6H)-carboxilato de (3aS.7aR)-benzila

foi seguido usando 3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-(metilsulfonilóxi)piperidina1-carboxilato de (3S,4S)-benzila (1,0 equiv.) para produzir 2-oxo-hexa-hidrooxazolo[4,5-c]piridina-5(6H)-carboxilato de (3aS,7aR)-benzila em 62% de produção. LCMS (m/z): 277,1 (MH+), LC Tr = 2,33 minutos.

Síntese de 2-oxotetra-hidro-oxazolor4.5-c1piridina-3.5(2H.6H)-dicarboxilato de 3-terc-butila de (3aR.7aS)-5-benzila

OMs

,NHBoc

10

A uma solução de 3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-

20

Cbz

O método descrito anteriormente para o composto enantiomérico ο

vSNBoc Cbz

A uma solução de 2-oxo-hexa-hidro-oxazolo[4,5-c]piridina-5(6H)carboxilato de (3aR,7aS)-benzila (1,0 equiv.) em diclorometano (0,09 M) foram adicionados BOC2O (1,1 equiv.), trietilamina (1,1 equiv.), e uma quantidade catalítica de DMAP. A reação foi agitada em temperatura ambiente du5 rante uma hora em cujo ponto ela foi concentrada sob vácuo e filtrada através de um tampão de sílica-gel eluindo com acetato de etila. O produto foi secado sob vácuo para fornecer um sólido branco em 75% de produção. LCMS (m/z): 277,2 (MH+), LC Tr = 3,43 minutos.

Síntese de 2-oxotetra-hidro-oxazoloí4.5-clpiridina-3.5(2H.6H)-dicarboxilato

O método descrito anteriormente para o composto enantiomérico foi seguido usando 2-oxo-hexa-hidro-oxazolo[4,5-c]piridina-5(6H)-carboxilato de (3aS,7aR)-benzila (1,0 equiv.) para produzir 2-oxotetra-hidro-oxazolo[4,5- c]piridina-3,5(2H,6H)-dicarboxilato de 3-terc-butila de (3aS,7aR)-5-benzila em 90% de produção. LCMS (m/z): 277,2 (MH+), LC Tr = 3,43 minutos.

Síntese de 5-(3-nitropiridin-4-il)-2-oxo-hexa-hidro-oxazoloí4.5-c1piridina

Seguindo Método 17, o grupo Cbz de 2-oxotetra-hidrooxazolo[4,5-c]piridina-3,5(2H,6H)-dicarboxilato de 3-terc-butila de (3aR,7aS)5-benzila foi removido e a amina resultante foi reagida com 4-cloro-3- nitropiridina seguindo Método 1 para produzir 5-(3-nitropiridin-4-il)-2-oxohexa-hidro-oxazolo[4,5-c]piridina-3(2H)-carboxilato de (3aR,7aS)-terc-butila como uma espuma amarela em 89 % de produção. LCMS (m/z): 365,1 (MH+), LC Tr = 1,79 minutos.

Síntese de 5-(3-nitropiridin-4-i0-2-oxo-hexa-hidro-oxazolor4.5-c1piridina

O método descrito anteriormente para o composto enantiomérico foi seguido usando 2-oxotetra-hidro-oxazolo[4,5-c]piridina-3,5(2H,6H)dicarboxilato de 3-terc-butila de (3aS,7aR)-5-benzila (1,0 equiv.) para produzir 5-(3-nitropiridin-4-il)-2-oxo-hexa-hidro-oxazolo[4,5-c]piridina-3(2H)

carboxilato de (3aS,7aR)-terc-butila em 88% de produção. LCMS (m/z):

365,1 (MH+), LC Tr =1,79 minuto.

Síntese de 5-(3-aminopiridin-4-il)-2-oxoexaidro-oxazoloí4.5-c1piridina-3(2H)carboxilato de (3aR.7aS)-terc-butila

o

nNNBoc

NH2

N

Seguindo Método 2 de Exemplo 49, 5-(3-nitropiridin-4-il)-2-oxo

hexa-hidro-oxazolo[4,5-c]piridina-3(2H)-carboxilato de (3aR,7aS)-terc-butila em EtOH e EtOAc (1:1, 0,15 M) foram reduzidos produzindo 5-(3- aminopiridin-4-il)-2-oxo-hexa-hidro-oxazolo[4,5-c]piridina-3(2H)-carboxilato de (3aR,7aS)-terc-butila em >95% de produção. LCMS (m/z): 335,0 (MH+), LC Tr = 1,68 minuto.

Síntese de 5-(3-aminopiridin-4-il)-2-oxo-hexa-hidro-oxazoloí4.5-clpiridina3(2H)-carboxilato de (3aS.7aR)-terc-butila O método descrito anteriormente para o composto enantiomérico foi seguido produzindo 5-(3-aminopiridin-4-il)-2-oxo-hexa-hidro-oxazolo[4,5- c]piridina-3(2H)-carboxilato de (3aS,7aR)-terc-butila em 97% de produção. LCMS (m/z): 335,0 (MH+), LC Tr = 1,68 minutos.

Síntese de 5-(3-(3-amino-6-(2.6-difluorofeninpicolinamido')piridin-4-in-2-oxohexa-hidro-oxazolof4.5-clpiridina-3(2H)-carboxilato de (3aR,7aS)-terc-butila

A uma solução de 5-(3-aminopiridin-4-il)-2-oxo-hexa-hidrooxazolo[4,5-c]piridina-3(2H)-carboxilato de (3aR,7aS)-terc-butila (1,0 equiv.) em DMF (0,3 M) foram adicionados ácido 3-amino-6-(2,6- 10 difluorofenil)picolínico (1,2 equiv.), EDC (1,2 equiv.) e HOAt (1,2 equiv.). A solução foi agitada durante 15 horas. À mistura foi adicionada água e o precipitado foi filtrado. Ao filtrado foi adicionado EtOAc, e a solução orgânica foi extraída (3 vezes), secada com Na2SO4, e concentrada para fornecer um xarope laranja. O bruto foi triturado com EtOAc e mistura de hexanos e o 15 precipitado foi filtrado para fornecer produto puro em 46% de produção. LCMS (m/z): 567,0 (MH+), LC Tr = 3,03 minutos.

Síntese de 5-(3-(3-ámino-6-(2.6-difluorofenil)picolinamido)piridin-4-il)-2-oxohexa-hidro-oxazolof4,5-clpiridina-3(2H)-carboxilato de (3aS.7aR)-terc-butila N

O método descrito anteriormente para o composto enantiomérico

F

foi seguido usando 5-(3-aminopiridin-4-il)-2-oxo-hexa-hidro-oxazolo[4,5- c]piridina-3(2H)-carboxilato de (3aS,7aR)-terc-butila para fornecer 5-(3-(3- amino-6-(2,6-difluorofenil)picolinamido)piridin-4-il)-2-oxo-hexa-hidrooxazolo[4,5-c]piridina-3(2H)-carboxilato de (3aS,7aR)-terc-butila. LCMS (m/z): 567,0 (MH+), Tr = 2,86 minutos.

Síntese de 5-(3-(3-amino-6-(2-flúor-5-(isopropilcarbamoil)fenil)picolinamido)

piridin-4-il)-2-oxo-hexa-hidro-oxazolor4,5-c1piridina-3(2H)-carboxilato_de

(3aR.7aS)-terc-butila

oxazolo[4,5-c]piridina-3(2H)-carboxilato de (3aR,7aS)-terc-butila (1,0 equiv.) em DMF (0,3 M) foram adicionados ácido 3-amino-6-(2-flúor-5- (isopropilcarbamoil)fenil)picolínico (1,2 equiv.), EDC (1,2 equiv.) e HOAt (1,2 equiv.). A solução foi agitada durante 15 horas. À mistura foi adicionada á15 gua e o precipitado foi filtrado. Ao filtrado foi adicionado EtOAc, e a solução orgânica foi extraída (3 vezes), secada com Na2SO4, e concentrada para fornecer um xarope laranja. O bruto foi triturado com EtOAc e mistura de hexanos e o precipitado foi filtrado para fornecer 5-(3-(3-amino-6-(2-flúor-5- (isopropilcarbamoil)fenil)picolinamido)piridin-4-il)-2-oxo-hexa-hidro20 oxazolo[4,5-c]piridina-3(2H)-carboxilato de (3aR,7aS)-terc-butila. LCMS (m/z): 634,3.

10

A uma solução de 5-(3-aminopiridin-4-il)-2-oxo-hexa-hidroMÉTODO 35

Síntese de 3-amino-N-(4-((3R.4SV3-amino-4-hidroxiDÍDeridin-1-in-Diridin-3-

A uma solução de 5-(3-(3-amino-6-(2,6- 5 difluorofenil)picolinamido)piridin-4-il)-2-oxo-hexa-hidiO-oxazolo[4,5-c]piridina3(2H)-carboxilato de (3aR,7aS)-terc-butila em MeOH (0,06M) foi adicionado CS2CO3 (0,5 equiv.) e a reação foi agitada durante 3 horas. A mistura foi em seguida concentrada até a secura sob vácuo e o bruto foi agitado em TFA e DCM (25% de TFA) até a conclusão. A reação foi concentrada e purificada 10 por meio de HPLC de fase reversa. Em liofilização, um pó branco foi obtido como o sal de TFA. LCMS (m/z): 441,1 (MH+), LC Tr = 1,95 minuto.

Os seguintes compostos foram preparados usando Método 35:

Ex. Estrutura Nome MH+ LC 752 OH 0uiral (3-amino-4-hidróxi- 441,0 1,98 (ϊΥ 3,4,5,6-tetra-hidro-2HCJ [1 ,^Ibipiridinil-S-iO-amida IM I de ácido 3-Amino-6-(2,6- N ^Y diflúor-fenil)-piridina-2- H I I carboxílico íVlY 0 NH2 753 q Quiral (3-amino-4-hidróxi- 508,0 1,98 OH 3,4,5,6-tetra-hidro-2HA^JU j^ [1,4']bipiridinil-3'-il)-amida r'^' f I^ CHj CHj de ácido 3-Amino-6-(2- i H I H flúor-5-isopropilcarbamoil8 NH2 fenil)-piridina-2- carboxílico Ex. Estrutura Nome MH+ LC 754 Quiral (3-amino-4-hidróxi- 441,1 1,95 0H 3,4,5,6-tetra-hidro-2HI Η [1,4']bipiridinil-3'-il)-amida fVNYV de ácido 3-Amino-6-(2,6- ILn^J q Nh2 diflúor-fenil)-piridina-2- carboxílico Exemplo 755

Síntese de (S)-3-amino-N-(4-(3-aminopiperidin-1 -il)piridin-3-ilV6-(2-flúor-5- isopentilfeniDpicolinamida

Método 2 de Exemplo 49 foi seguido usando 1-(3-(3-amino-6-(2- 5 flúor-5-(3-metilbut-1-enil)fenil)picolinamido)piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (S.Z)-terc-butila que após desproteção por Boc com 25% de TFA/CH2CI2 produziu (S)-3-amino-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-flúor-5- isopentilfenil)picolinamida (35%). LCMS (m/z): 477,3 (MH+); LC Tr = 2,91 minutos.

Exemplo 756

Ensaio de deplecão de Piml ATP

A atividade de PIM1 é medida usando um reagente de detecção de ATP com base em Iuciferase-Iuciferina para quantificar a depleção de ATP resultante de transferência de fosforila catalisada por quinase para um 15 substrato de peptídeo. Compostos a serem testados são dissolvidos em 100% de DMSO e diretamente distribuídos em placas de 384 poços brancos a 0,5 μΙ por poço. Para iniciar a reação, 10 μΙ de 5 nM Pim1 quinase e 80 μΜ peptídeo BAD (RSRHSSYPAGT-OH) em tampão de ensaio (50 mM de HEPES pH 7,5, 5 mM de MgCI2, 1 mM de DTT, 0,05% de BSA) são adicionados em cada poço. Após 15 minutos, 10 μΙ de 40 μΜ ATP em tampão de ensaio são adicionados. As concentrações de ensaio finais são de 2,5 nM de PIM1, 20 μΜ de ATP, 40 μΜ de peptídeo BAD e 2,5% de DMSO. A reação é realizada até aproximadamente 50% da ATP serem esgotados, em seguida interrompida com a adição de 20 μΙ de solução de QuinaseGIo Plus (Promega Corporation). A reação interrompida é incubada durante 10 minutos e a ATP restante detectada por meio de luminescência no Victor2 (Perkin Elmer). Compostos dos exemplos anteriores foram testados por ensaio de depleção 10 de Piml ATP e descobertos exibirem valores IC5o como mostrado no Exemplo 763, abaixo. IC50, a concentração inibitória semimáxima, representa a concentração de um composto de teste que é requerida para 50% de inibição de seu alvo in vitro.

Exemplo 757 Ensaio de depleção de Pim2 ATP

A atividade de PIM2 é medida usando um reagente de detecção de ATP com base em Iuciferase-Iuciferina para quantificar depleção de ATP resultante de transferência de fosforila catalisada por quinase para um substrato de peptídeo. Compostos a serem testados são dissolvidos em 100% de 20 DMSO e diretamente distribuídos em placas de 384 poços brancos a 0,5 μΙ por poço. Para iniciar a reação, 10 μΙ de 10 nM de Pim2 quinase e 20 μΜ de peptídeo BAD (RSRHSSYPAGT-OH) em tampão de ensaio (50 mM de HEPES pH 7,5, 5 mM de MgCI2, 1 mM de DTT, 0,05% de BSA) são adicionados a cada poço. Após 15 minutos, 10 μΙ de 8 μΜ de ATP em tampão de ensaio 25 são adicionados. As concentrações de ensaio final são de 5 nM de PIM2, 4 μΜ de ATP, 10 μΜ de peptídeo BAD e 2,5% de DMSO. A reação é realizada até aproximadamente 50% da ATP serem esgotados, em em seguida interrompida com a adição de 20 μΙ de solução de QuinaseGIo Plus (Promega Corporation). A reação interrompida é incubada durante 10 minutos e o ATP 30 restante detectado por meio de luminescência no Victor2 (Perkin Elmer). Compostos dos exemplos anteriores foram testados pelo Ensaio de depleção de Pim2 ATP e descobertos exibirem valores IC50 como mostrado no Exemplo 763, abaixo.

Exemplo 758

Ensaio de depleção de Pim3 ATP

A atividade de PlM3 é medida usando um reagente de detecção de ATP com base em Iuciferase-Iuciferina para quantificar depleção de ATP resultante de transferência de fosforila catalisada por quinase para um substrato de peptídeo. Compostos a serem testados são dissolvidos em 100% de DMSO e diretamente distribuídos em placas de 384 poços brancos a 0,5 μΙ por poço. Para iniciar a reação, 10 μΙ de 10 nM de Pim3 quinase e 200 μΜ 10 de peptídeo BAD (RSRHSSYPAGT-OH) em tampão de ensaio (50 mM de HEPES pH 7,5, 5 mM de MgCI2, 1 mM de DTT, 0,05% de BSA) são adicionados em cada poço. Após 15 minutos, 10 μΙ de 80 μΜ ATP em tampão de ensaio são adicionados. Concentrações de ensaio final são de 5 nM de PIM1, 40 μΜ de ATP, 100 μΜ de peptídeo BAD e 2,5% de DMSO. A reação 15 é realizada até aproximadamente 50% da ATP serem esgotados, em seguida interrompida pela adição de 20 μΙ de solução de QuinaseGIo Plus (Promega Corporation). A reação interrompida é incubada durante 10 minutos e a ATP restante detectada por meio de luminescência no Victor2 (Perkin Elmer). Compostos dos exemplos anteriores foram testados pelo Ensaio de 20 depleção de Pim3 ATP e descobertos exibirem um valor IC50 como mostrado no Exemplo 763, abaixo.

Exemplo 759 Ensaio Flt3 AIphaScreen

A atividade de Flt3 é medida usando um sistema com base em 25 conta homogênea quantificando a quantidade de substrato de peptídeo fosforilado resultante de transferência de fosforila catalisada por quinase para um substrato de peptídeo. Compostos a serem testados são dissolvidos em 100% de DMSO e diretamente distribuídos em placas de 384 poços brancos a 0,5 μΙ por poço. Para iniciar a reação, 10 μΙ de 300 pM de Flt3 quinase e 30 700 μΜ de ATP em tampão de ensaio (50 mM de Hepes, pH=7,5, 5 mM de MgCI2, 0,05% de BSA, 1 mM de DTT) são adicionados em cada poço seguido por 10 μΙ de 500 nM de peptídeo SHC (Biotin-GGLFDDPSYVNVQNLΝΗ2) em tampão de ensaio. As concentrações de ensaio finais são de 150 pM de Flt3, 350 μΜ de ATP, 250 nM de peptídeo de SHC e 2,5% de DMSO. A reação é realizada durante 2,5 horas, em seguida interrompida pela adição de 10 μΙ de 60 mM de EDTA. 25 μΙ de 1,2 μg/ml de anticorpo de PY20, 48,4 pg/ml de contas AIphaScreen de Proteína A, e 48,4 μg/ml de contas de AlphaScreen revestidas por estreptavidina em tampão de detecção (50 mM de Tris pH 7,5, 0,01% de Tween-20) são adicionados às reações interrompidas. As reações interrompidas são incubadas durante a noite no escuro. O peptídeo fosforilado é detectado por meio de uma cascata de quimioluminescên10 cia/fluorescência iniciada por ânion de oxigênio usando a leitora de placa Envision (Perkin Elmer). Compostos dos exemplos anteriores foram testados pelo ensaio Alfa de Flt3 e descobertos exibirem valores de IC5o como mostrado no Exemplo 762, abaixo.

Exemplo 760 Ensaio KDR AIphaScreen

A atividade de KDR é medida usando um sistema com base em conta homogênea quantificando a quantidade de substrato de peptídeo fosforilado resultante de transferência de fosforila catalisada por quinase para um substrato de peptídeo. Compostos a serem testados são dissolvidos em 20 100% de DMSO e diretamente distribuídos em uma placa de 384 poços a 0,5 μΙ por poço. Para iniciar a reação, 10 μΙ de 2 μΜ de peptídeo de VEGF5 (Biotin-GGGGQDGKDYIVLPI-NH2) em tampão de ensaio (50 mM de Hepes, pH=7,5, 5 mM de MnCI2, 0,1% de BSA, 0,01% de Tween-20, 1 mM de DTT) são adicionados a cada poço seguido pela adição de 10 μΙ de 250 pM de 25 KDR quinase e 2 μΜ de ATP em tampão de ensaio. Concentrações de ensaio finais são de 125 pM de KDR, 1 μΜ de ATP, 1 μΜ de peptídeo de VEGF5 e 2,5% de DMSO. A reação é realizada durante 2 horas, em seguida interrompida pela adição de 25 μΙ de 0,24 μg/ml de anticorpo de PY20, 96,8 μg/ml de contas Alpha Screen de Proteína A, e 96,8 pg/ml de contas Alpha 30 Screen revestidas por estreptavidina em tampão de interrupção/detecção (50 mM de Hepes, pH=7,5, 10 mM de EDTA, 0,1% de BSA, 0,01% de Tween20). As reações interrompidas são incubadas durante a noite no escuro. O peptídeo fosforilado é detectado por meio de uma cascata de quimioluminescência/fluorescência iniciada por ânion de oxigênio usando a leitora de placa Envision (Perkin Elmer). Compostos dos exemplos anteriores foram testados pelo ensaio KDR Alpha Screen e descobertos exibirem valores IC5o

o como mostrado no Exemplo 762, abaixo.

Exemplo 761

Ensaio de Proliferação Celular

Células HEL 92,1,7 (ATTC n° TIB-180, uma linhagem de eritroIeucemia derivada de sangue periférico maligno), células MV4-11 (ATCC n° 10 CRL-9591, uma linhagem de leucemia monocítica aguda humana) e células PC3 (ATCC n° CRL-1435, uma linhagem de adenocarcinoma prostático humano) foram cultivadas em RPMI1640 suplementado com 10% de FBS, piruvato de sódio e antibióticos. As células foram semeadas no mesmo meio em uma densidade de 1000 células por poço em placas de cultura de tecido 15 de 96 poços, com poços externos vazios, no dia do ensaio.

KMS11 (linhagem de célula de mieloma humano), foi cultivado em IMDM suplementado com 10% de FBS, piruvato de sódio e antibióticos. As células foram semeadas no mesmo meio em uma densidade de 2000 células por poço em placas de cultura de tecido de 96 poços, com as poços 20 externos vazios, no dia do ensaio. MM1.S (linhagem de célula de mieloma humano), foram cultivadas em RPM11640 suplementado com 10% de FBS, piruvato de sódio e antibióticos. As células foram semeadas no mesmo meio em uma densidade de 5000 células por poço em placas de cultura de tecido de 96 poços, com poços externos vazios, no dia do ensaio.

Os compostos de teste supridos em DMSO foram diluídos em

DMSO a 500 vezes as concentrações finais desejadas antes da diluição em meios de cultura em 2 vezes as concentrações finais. Volumes iguais de 2x os compostos foram adicionados às células em placas de 96 poços e incubados a 37 cC durante 3 dias.

Após 3 dias as placas foram equilibradas em temperatura ambi

ente e volume igual de Reagente CeIITiter-GIow (Promega) foi adicionado aos poços de cultura. As placas foram agitadas brevemente e sinal Iuminescente foi medido com luminômetro. O percentual de inibição do sinal observado em células tratadas com DMSO sozinho versus células tratadas com composto de controle foi calculado e usado para determinar valores EC50 (isto é, a concentração de um composto de teste que é requerida para obter 50% do efeito máximo nas células) para compostos testados, como mostrado no Exemplo 763.

Exemplo 762 Ensaio de PKCs In vitro

Um ensaio de PKCe in vitro foi realizado usando 10 nM de concentração final de enzima PKCs de tamanho natural humana adquirida de InVitrogen. Substrato de peptídeo com a seqüência ERMRPRKRQGSVRRRV-OH foi usado em concentração final de 40 uM, e ATP a 20 uM. Ativador de lipídeo, 0,05 mg/ml de fosfatidilserina e 0,005 mg/ml de diacilglicerol, foi adquirido de Millipore. Tampão de reação foi consistindo em 20 mM de HEPES pH7,4, 5 mM de MgCI2, e 0,03% de Triton X-100. Após 2 a 3 horas de tempo de reação, a leitura de ensaio foi desenvolvida com 0 reagente QuinaseGIo Plus de Promega. Compostos representativos dos exemplos anteriores foram testados pelo ensaio PKCs e descobertos exibirem uma IC50 como mostrado abaixo, onde (+) representa uma IC50 maior do que ou igual a 25 μΜ, (++) representa uma IC50 maior do que ou igual a 10 μΜ, porém menos do que 25 μΜ, (+++) representa uma IC50 maior do que ou igual a 1 μΜ, porém menos do que 10 μΜ, e (++++) representa uma IC50 menor do que 1 μΜ.

Exemplo PKCs IC50 (μΜ) Flt3 IC50 (μΜ) KDR IC50 (μΜ) 118 ++++ ++++ 119 ++++ +++ 120 +++ 121 + ++++ 122 ++++ 123 ++++ +++ 124 ++ ++ 125 ++ +++ 126 ++++ +++ Exemplo PKCe IC50 (μΜ) Flt3 IC50 (μΜ) KDR IC50 (μΜ) 127 +++ + 128 + 129 +++ 130 ++++ +++ 131 + ++++ 132 ++++ ++++ 133 + +++ 134 +++ +++ 135 ++++ +++ 136 +++ 137 ++++ 138 + 139 ++++ 140 +++ 141 +++ 142 +++ 143 + 144 +++ 145 + 146 ++++ 147 ++++ 148 ++ 149 +++ 150 +++ 151 + 152 ++++ 153 + 154 ++++ 155 +++ 156 +++ 157 + 158 + 159 + ++++ 160 + Exemplo PKCe IC50 (μΜ) Flt3 IC50 (μΜ) KDR IC50 (μΜ) 161 + ++++ 163 ++ 164 ++ 165 ++ 166 ++ 171 ++ 173 ++++ ++ 174 +++ + 175 +++ + 175 +++ + 176 ++++ +++ 177 ++++ 178 ++++ 179 ++++ 180 ++++ 182 +++ +++ 183 ++ +++ 184 ++++ ++ 185 +++ +++ 186 +++ +++ 187 ++++ + 188 ++++ +++ 189 ++++ 190 + 191 ++++ 192 + 193 ++++ 194 + 195 ++++ + 196 +++ + 199 +++ +++ 201 ++++ ++ 202 ++++ + 203 ++++ + Exemplo PKCe IC50 (μΜ) Flt3 IC50 (μΜ) KDR IC50 (μΜ) 204 ++++ 204 ++++ +++ 205 ++++ +++ 206 ++++ +++ 211 ++++ +++ 212 ++++ ++ 213 +++ + 214 ++++ ++ 215 +++ + 216 +++ + 217 ++ + 217 ++++ ++ 218 +++ + 219 +++ + 222 ++++ + 223 ++++ + 223 ++++ + 224 +++ + 225 +++ + 226 +++ + 227 +++ + 228 ++++ ++ 229 +++ + 230 ++++ + 231 ++ ++ 232 ++ ++ 233 +++ +++ 235 ++++ ++ 236 + ++ 237 +++ ++++ 238 + ++++ 239 ++++ 240 ++++ 241 +++ Exemplo ΡΚΟε IC50 (μΜ) Flt3 IC50 (μΜ) KDR IC50 (μΜ) 242 + 243 +++ + 244 +++ ++ 249 ++ 261 +++ 264 ++++ 265 ++ 268 +++ 275 ++ 304 +++ ++++ 312 ++ 320 ++ + 322 +++ + 332 +++ + 333 ++ + 336 ++ + 340 +++ ++ 341 ++++ +++ 342 +++ +++ 343 +++ +++ 344 ++ + 345 ++++ ++++ 346 ++++ 347 ++++ 348 ++++ 349 +++ 350 ++++ 351 ++++ 352 ++++ 353 ++++ 354 +++ 355 +++ 356 +++ 357 +++ Exemplo ΡΚΟε IC50 (μΜ) Flt3 IC50 (μΜ) KDR IC50 (μΜ) 359 ++++ ++++ 360 +++ ++++ 361 ++++ ++++ 362 ++++ ++++ 363 ++++ ++++ 364 ++++ ++++ 364 ++++ +++ 365 ++++ ++++ 366 ++++ ++++ 367 ++++ ++++ 368 ++++ ++++ 369 ++++ ++++ 370 ++++ ++++ 371 +++ 372 ++++ ++++ 373 ++++ ++++ 374 ++++ +++ 375 ++++ +++ 376 ++++ + 377 ++++ +++ 378 ++++ + 379 ++++ +++ 380 ++++ ++++ 381 ++++ +++ 382 ++++ +++ 383 ++++ +++ 384 ++++ +++ 385 ++++ +++ 386 ++++ +++ 387 +++ ++ 388 ++++ ++++ 389 ++++ +++ 390 ++++ +++ 391 +++ + Exemplo ΡΚΟε IC50 (μΜ) Flt3 IC50 (μΜ) KDR IC50 (μΜ) 400 +++ ++++ 400 +++ 401 ++++ 402 +++ 403 ++++ 404 +++ 405 ++ 406 +++ + 410 +++ + 411 ++ + 418 ++ + 422 ++ + 424 +++ + 425 +++ ++ 427 ++ 431 +++ + 433 +++ ++ 434 ++ + 435 ++ ++++ 436 +++ +++ 437 ++++ +++ 438 + +++ 439 +++ +++ 440 + +++ 441 ++ ++++ 447 ++ 454 ++ 455 ++ 482 + ++ 483 ++ + 484 ++ + 485 + ++ 487 ++ 505 ++ Exemplo PKCe IC50 (μΜ) Flt3 IC50 (μΜ) KDR IC50 (μΜ) 519 ++ 520 +++ 521 +++ 522 +++ 523 ++ 524 +++ 534 +++ 535 ++ 538 ++ 542 ++ 543 ++ 544 ++ 545 ++ 547 ++ 549 ++ 550 ++ 552 +++ +++ 590 +++ ++++ 592 +++ 593 + 594 + 595 + 596 + 597 +++ + 598 +++ +++ 612 +++ 614 +++ 629 ++ 644 ++ 648 ++ 649 ++ 650 ++ Exemplo 763

Atividade de IC*n e EC^n de Compostos da Invenção Usando os procedimentos de Exemplos 756 (ensaio de depleção de PimIATP), 757 (Ensaio de depleção de Pim2 ATP), e 758 (Ensaio de depleção de Pim3 ATP), a concentração IC50 de compostos dos exemplos anteriores foi determinada como mostrado na seguinte tabela, onde (+) representa uma IC50 maior do que ou igual a 25 μΜ, (++) representa uma IC50 maior do que ou igual a 10 μΜ, porém menos do que 25 μΜ, (+++) representa uma IC50 maior do que ou igual a 1 μΜ, porém menos do que 10 μΜ, e (++++) representa uma IC50 menor do que 1 μΜ.

Usando os procedimentos de Exemplo 761 (ensaio de prolifera10 ção celular), a concentração de EC50 de compostos dos exemplos anteriores foi determinada em células HEL 92,1,7, MV4-11 e células PC3 como mostrado na seguinte tabela, onde (+) representa uma EC5O maior do que 10 μΜ, (++) representa uma EC50 maior do que 5 μΜ, porém menos do que ou igual a 10 μΜ, (+++) representa uma EC50 maior do que 1 μΜ, porém menos do 15 que ou igual a 5 μΜ, e (++++) representa uma EC50 menor do que ou igual a

1 μΜ.

IC50 (μΜ) EC50 (μΜ) Ex. PIM1 PIM2 PIM3 HEL MV- PC3 KMS11 MM1.S n° 92,1,7 4-11 118 ++++ +++ ++++ 119 ++++ ++++ ++++ 120 ++++ +++ ++++ +++ 121 ++++ ++++ ++++ 122 ++++ +++ +++ ++++ 123 ++++ +++ ++++ ++++ 124 +++ + +++ 125 +++ + ++ 126 ++++ +++ ++++ ++ 127 +++ + + 128 +++ + ++ 130 ++++ ++++ ++++ ++ 131 ++++ ++++ ++++ ++++ 132 ++++ ++++ ++++ 133 ++++ ++++ ++++ IC50 (μΜ) EC5O (μΜ) 134 ++++ ++++ ++++ 135 ++++ ++++ ++++ 136 ++++ ++++ ++++ 137 ++++ ++++ ++++ 138 ++++ ++++ ++++ 139 ++++ ++++ ++++ 140 ++++ ++++ ++++ 141 ++++ ++++ ++++ 142 ++++ ++++ ++++ +++ 143 ++++ ++++ ++++ +++ 145 ++++ ++++ ++++ +++ 146 ++++ ++++ ++++ + 147 ++++ ++++ ++++ ++ 148 ++++ ++++ ++++ + 150 ++++ ++++ ++++ +++ 151 ++++ ++++ ++++ + 152 ++++ ++++ ++++ 153 ++++ ++++ ++++ 154 ++++ ++++ ++++ 155 ++++ ++++ ++++ ++ 156 ++++ ++++ ++++ 157 ++++ ++++ ++++ + 158 ++++ ++++ ++++ 159 ++++ ++++ ++++ ++ 160 ++++ ++++ ++++ + 161 ++++ ++++ ++++ + 162 ++++ ++++ ++++ 163 ++++ ++++ ++++ 164 ++++ ++++ ++++ 165 ++++ ++++ ++++ 166 ++++ ++++ ++++ 167 ++++ +++ ++++ 168 ++++ ++++ ++++ 169 ++++ ++++ ++++ IC50(MM) EC50 (μΜ) 170 ++++ +++ ++++ 171 ++++ +++ ++++ 173 ++++ ++++ ++++ +++ ++ 174 ++++ ++++ ++++ + 177 ++++ ++++ ++++ + 175 ++++ ++++ ++++ + 176 ++++ ++++ ++++ +++ +++ 177 ++++ ++++ ++++ 178 ++++ ++++ ++++ 179 ++++ ++++ ++++ +++ 180 ++++ ++++ ++++ ++++ 181 ++++ ++++ ++++ ++++ 182 ++++ ++++ ++++ ++++ 183 ++++ ++++ ++++ ++++ 184 ++++ +++ ++++ ++++ 185 ++++ ++++ ++++ ++++ 186 ++++ ++++ ++++ 187 ++++ ++++ ++++ +++ ++++ +++ 188 ++++ +++ ++++ 189 ++++ +++ ++++ 191 ++++ + +++ 192 + + + 193 ++++ +++ ++++ ++++ 194 + + + 195 ++++ ++++ ++++ + 196 +++ ++ +++ 197 + + + 198 + + + 199 +++ + + 199 +++ + ++ 199 +++ + ++ 200 ++ + + 201 ++++ ++++ ++++ ++ 202 +++ + +++ +++ IC50 (μΜ) EC50 (μΜ) 203 ++++ +++ ++++ ++++ 204 ++++ ++++ ++++ 205 ++++ ++++ ++++ ++++ 206 ++++ +++ ++++ 207 ++++ ++ ++++ ++ 208 ++++ +++ ++++ ++++ 209 ++ + + +++ 210 ++++ +++ ++++ ++++ 211 ++++ ++++ ++++ 212 ++++ ++++ ++++ 213 +++ + +++ 214 ++++ +++ ++++ +++ 215 ++++ +++ ++++ 216 +++ + +++ 217 ++++ + +++ ++ 218 ++++ ++ ++++ 219 ++++ ++ ++++ 220 ++++ ++ ++++ 221 ++++ +++ ++++ 222 ++++ ++ ++++ + 223 ++++ +++ ++++ 224 ++++ + +++ 225 ++++ ++ ++++ 226 ++++ +++ ++++ 227 +++ + +++ 228 ++++ ++ ++++ ++ 229 ++++ +++ ++++ 230 ++++ ++++ ++++ 231 +++ + +++ 232 ++ + ++ 233 +++ + +++ 234 +++ + ++ 235 ++++ ++++ ++++ + 236 ++++ ++++ ++++ IC50(MM) EC50 (mM) 237 ++++ ++++ ++++ 238 ++++ ++++ ++++ 239 ++++ ++++ ++++ + 240 ++++ ++++ ++++ 241 ++++ ++++ ++++ 242 ++++ ++++ ++++ 243 +++ ++ +++ 244 +++ ++ +++ 245 + + ++ 246 ++++ ++++ ++++ 247 ++++ ++++ ++++ 248 ++++ ++++ ++++ 249 ++++ ++++ ++++ 250 ++++ ++++ ++++ 251 ++++ ++++ ++++ 252 ++++ ++++ ++++ 253 ++++ ++++ ++++ 254 ++++ ++++ ++++ 255 ++++ ++++ ++++ 256 ++++ ++++ ++++ 257 ++++ ++++ ++++ 258 ++++ ++++ ++++ 259 ++++ ++++ ++++ 260 ++++ ++++ ++++ 261 ++++ ++++ ++++ 262 ++++ +++ ++++ 263 ++++ ++++ ++++ 264 ++++ ++++ ++++ 265 ++++ ++++ ++++ 266 ++++ ++++ ++++ 267 ++++ ++++ ++++ 268 ++++ ++++ ++++ 269 ++++ ++++ ++++ 270 ++++ ++++ ++++ IC50 (μΜ) EC50 (μΜ) 271 ++++ ++++ ++++ 272 ++++ ++++ ++++ 273 ++++ ++++ ++++ 274 ++++ ++++ ++++ 275 ++++ ++++ ++++ 276 ++++ ++++ ++++ +++ ++ 277 ++++ ++++ ++++ 278 ++++ ++++ ++++ 279 ++++ ++++ ++++ 280 ++++ ++++ ++++ 281 ++++ ++++ ++++ 282 ++++ ++++ ++++ 283 ++++ ++++ ++++ 284 ++++ ++++ ++++ 285 ++++ ++++ ++++ 286 ++++ ++++ ++++ 287 ++++ ++++ ++++ 288 ++++ ++++ ++++ 289 ++++ ++++ ++++ 290 ++++ ++++ ++++ +++ +++ 291 ++++ ++++ ++++ 292 ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ 293 ++++ ++++ ++++ 294 ++++ ++++ ++++ 295 ++++ +++ ++++ 296 ++++ ++++ ++++ 297 ++++ ++++ ++++ 298 ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ 299 ++++ ++++ ++++ 300 ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ 301 ++++ ++++ ++++ 302 ++++ ++++ ++++ 303 ++++ ++++ ++++ 304 ++++ + +++ IC50 (μΜ) EC50 (μΜ) 312 ++++ +++ ++++ 317 ++++ ++++ ++++ +++ + +++ ++++ 318 ++++ ++++ ++++ 319 ++++ ++++ ++++ +++ 320 ++++ ++++ ++++ + 321 ++++ ++++ ++++ +++ 322 ++++ ++++ ++++ ++++ ++ 323 ++++ ++++ ++++ ++++ +++ 324 ++++ ++++ ++++ ++++ 325 ++++ ++++ ++++ +++ 326 ++++ ++++ ++++ +++ 327 ++++ ++++ ++++ +++ 328 ++++ ++++ ++++ +++ ++++ ++++ 329 ++++ ++++ ++++ ++ 330 ++++ ++++ ++++ + 331 ++++ ++++ ++++ +++ 332 ++++ ++++ ++++ +++ 333 ++++ ++++ ++++ +++ 334 ++++ ++++ ++++ ++ 335 ++++ ++++ ++++ ++ 336 ++++ ++++ ++++ 337 ++++ ++++ ++++ ++ 338 ++++ ++++ ++++ 339 ++++ ++++ ++++ +++ 340 ++++ ++++ ++++ +++ 341 ++++ ++++ ++++ +++ 342 ++++ ++++ ++++ ++++ 343 ++++ ++++ ++++ ++++ 344 ++++ ++++ ++++ + 345 ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ 346 ++++ ++++ ++++ ++++ 347 ++++ ++++ ++++ ++++ 348 ++++ ++++ ++++ ++++ +++ 349 ++++ ++++ ++++ ++++ IC50 (μΜ) EC50 (μΜ) 350 ++++ ++++ ++++ ++++ 351 ++++ ++++ ++++ 352 ++++ ++++ ++++ ++++ 353 ++++ ++++ ++++ ++++ 355 ++++ ++++ ++++ + 356 ++++ ++++ ++++ + 357 ++++ ++++ ++++ +++ 358 ++++ ++++ ++++ ++++ 359 ++++ ++++ ++++ ++++ 360 +++ + +++ 361 ++++ ++++ ++++ 362 ++++ ++++ ++++ ++++ 363 ++++ ++++ ++++ ++++ 364 ++++ ++++ ++++ ++++ 365 ++++ +++ ++++ + 366 ++++ +++ ++++ 367 ++++ ++++ ++++ ++++ 368 ++++ ++++ ++++ ++++ 369 ++++ ++++ ++++ 370 ++++ ++++ ++++ ++ 371 ++++ ++++ ++++ 372 ++++ ++++ ++++ +++ 376 ++++ ++++ ++++ + 377 ++++ ++++ ++++ 378 ++++ ++ +++ +++ 379 ++++ +++ ++++ 380 ++++ +++ ++++ 381 ++++ ++++ ++++ 382 ++++ +++ ++++ +++ 383 ++++ +++ ++++ 384 ++++ +++ +++ 385 ++++ +++ ++++ 386 ++++ +++ ++++ 387 +++ + +++ ICso (μΜ) EC50 (μΜ) 388 ++++ + + + ++ + + 389 ++++ + + + +++ +++ 390 + + H---h + + + + 391 +++ + +++ 393 ++++ +++ + +++ + +++ 395 +++ + + +++ +++ 396 +++ + + + + +++ + +++ 397 ++ + + ++++ ++++ ++++ 398 ++ + + + +++ 399 ++++ +++ + +++ + ++++ 401 ++++ ++ + + ++++ ++ 402 ++ + + +++ + ++++ ++ 403 +++ + +++ + +++ + 404 +++ + +++ + +++ + 405 ++++ ++ + + ++++ 406 ++ + + +++ + +++ + 407 + + + + +++ + +++ + 408 +++ + ++++ +++ + 409 ++++ +++ + ++++ 410 +++ + ++++ ++++ +++ 411 + + + + ++++ +++ + 412 + + + + +++ + +++ + ++ 413 + + + + +++ + +++ + ++++ 414 +++ + + + + + +++ + +++ 415 +++ + + + + + +++ + ++++ 416 ++++ +++ + +++ + 417 ++++ + +++ +++ + 418 +++ + +++ + ++++ +++ 419 +++ + ++++ ++++ +++ 420 ++++ ++ + + ++++ 421 + + + + +++ + +++ + +++ + 422 + + + + ++ + + ++++ +++ + 423 ++ + + + + + + ++++ +++ 424 + + + + + + + + ++++ +++ ++ IC50 (μΜ) EC50 (μΜ) 425 ++++ ++++ ++++ ++++ ++ ++++ ++++ 426 ++++ ++++ ++++ ++ 427 ++++ ++++ ++++ +++ 428 ++++ ++++ ++++ ++ 429 ++++ ++++ ++++ ++ 430 ++++ ++++ ++++ +++ 431 ++++ ++++ ++++ +++ 432 ++++ ++++ ++++ +++ 433 ++++ ++++ ++++ +++ ++++ 434 ++++ ++++ ++++ +++ ++++ 435 +++ +++ +++ 436 +++ + +++ 437 ++++ ++++ ++++ 438 +++ + +++ 439 +++ + +++ 440 + + ++ 441 +++ + +++ 442 ++++ ++++ ++++ +++ ++ 443 ++++ ++++ ++++ +++ ++ 444 ++++ ++++ ++++ 445 ++++ ++++ ++++ +++ +++ 446 ++++ ++++ ++++ 447 ++++ ++++ ++++ 448 ++++ ++++ ++++ 449 ++++ ++++ ++++ 450 ++++ ++++ ++++ 451 ++++ ++++ ++++ 452 ++++ ++++ ++++ 453 ++++ ++++ ++++ 454 ++++ ++++ ++++ +++ ++ 455 ++++ ++++ ++++ 456 ++++ ++++ ++++ 457 ++++ ++++ ++++ 458 ++++ ++++ ++++ ICso (μΜ) EC50 (μΜ) 459 ++++ ++++ ++++ 460 ++++ ++++ ++++ 461 ++++ ++++ ++++ 462 ++++ ++++ ++++ +++ +++ 463 ++++ ++++ ++++ 464 ++++ ++++ ++++ 465 ++++ ++++ ++++ 466 ++++ ++++ ++++ 467 ++++ ++++ ++++ 468 ++++ 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+++ +++ 519 ++++ ++++ ++++ 520 ++++ ++++ ++++ ++ ++ 521 ++++ ++++ ++++ 522 ++++ ++++ ++++ 523 ++++ ++++ ++++ 524 ++++ ++++ ++++ 525 ++++ ++++ ++++ 526 ++++ ++++ ++++ 527 ++++ ++++ ++++ IC50 (μΜ) EC50 (μΜ) 528 ++++ ++++ ++++ 529 ++++ ++++ ++++ 530 ++++ ++++ ++++ 531 ++++ ++++ ++++ 532 ++++ ++++ ++++ 533 ++++ ++++ ++++ 534 ++++ ++++ ++++ 535 ++++ ++++ ++++ 536 ++++ ++++ ++++ 537 ++++ ++++ ++++ 538 ++++ ++++ ++++ 539 ++++ ++++ ++++ 540 ++++ ++++ ++++ 541 ++++ ++++ ++++ 542 ++++ ++++ ++++ 543 ++++ ++++ ++++ 544 ++++ ++++ ++++ 545 ++++ ++++ ++++ 546 ++++ ++++ ++++ 547 ++++ ++++ ++++ 548 ++++ ++++ ++++ 549 ++++ ++++ ++++ 550 ++++ ++++ ++++ 551 ++++ ++++ ++++ 552 ++++ ++++ ++++ 553 ++++ ++++ ++++ 554 ++++ ++++ ++++ 555 ++++ ++++ ++++ 556 ++++ ++++ ++++ 557 ++++ ++++ ++++ 558 ++++ ++++ ++++ 559 ++++ ++++ ++++ 560 ++++ ++++ ++++ 561 ++++ ++++ ++++ IC50 (μΜ) EC50 (μΜ) 562 ++++ ++++ ++++ 563 ++++ ++++ ++++ 564 ++++ ++++ ++++ 565 ++++ ++++ ++++ 566 ++++ ++++ ++++ 567 ++++ ++++ ++++ 568 ++++ ++++ ++++ 569 ++++ ++++ ++++ 570 ++++ ++++ ++++ +++ +++ 571 ++++ ++++ ++++ 572 ++++ ++++ ++++ 573 ++++ ++++ ++++ 574 ++++ ++++ ++++ 575 ++++ ++++ +++ 576 ++++ ++++ ++++ 577 ++++ ++++ ++++ +++ +++ 578 ++++ ++++ ++++ 579 ++++ ++++ ++++ ++++ +++ 580 ++++ ++++ ++++ +++ +++ 581 ++++ ++++ ++++ 582 ++++ +++ ++++ 584 ++++ +++ ++++ 585 ++++ ++++ ++++ 586 ++++ +++ ++++ 587 ++++ ++++ ++++ ++++ 588 ++++ ++++ ++++ 589 ++++ ++++ ++++ 590 ++++ ++++ ++++ +++ 591 ++++ ++++ ++++ ++ 592 ++++ ++++ ++++ ++++ 593 ++++ ++++ ++++ 594 ++++ ++++ ++++ 595 ++++ ++++ ++++ 596 ++++ ++++ ++++ IC50 (μΜ) EC50 (μΜ) 597 ++++ +++ ++H---b 598 ++++ +++ ++++ 599 ++++ +++ +++ 600 ++++ +++ ++++ 601 ++++ ++++ ++++ 602 ++++ +++ ++++ 603 ++++ ++++ ++++ 604 ++++ ++++ ++++ 605 ++++ ++++ ++++ 606 ++++ ++++ ++++ 607 ++++ ++++ ++++ 608 ++++ ++++ ++++ 609 ++++ ++++ ++++ 610 ++++ ++++ ++++ 611 ++++ ++++ ++++ 612 ++++ +++ ++++ 613 ++++ ++++ ++++ 614 ++++ ++++ ++++ 615 ++++ ++++ ++++ 616 ++++ ++++ ++++ 617 ++++ ++++ ++++ 618 ++++ ++++ ++++ 619 ++++ ++++ ++++ 620 ++++ ++++ ++++ 621 ++++ ++++ ++++ 622 ++++ ++++ ++++ 623 ++++ ++++ ++++ 624 ++++ ++++ ++++ 625 ++++ ++++ ++++ 626 ++++ ++++ ++++ 627 ++++ ++++ ++++ 628 ++++ ++++ ++++ 629 ++++ ++++ ++++ 630 ++++ ++++ ++++ IC50 (μΜ) EC50 (μΜ) 631 ++++ ++++ ++++ 632 ++++ ++++ ++++ 633 ++++ ++++ ++++ 634 ++++ ++++ ++++ 635 ++++ ++++ ++++ 636 ++++ ++++ ++++ 637 ++++ ++++ ++++ 638 ++++ ++++ ++++ 639 ++++ ++++ ++++ 640 ++++ ++++ ++++ 641 ++++ ++++ ++++ 642 ++++ ++++ ++++ 643 ++++ ++++ ++++ 644 ++++ ++++ ++++ 645 ++++ ++++ ++++ 646 ++++ ++++ ++++ 647 ++++ ++++ ++++ 648 ++++ ++++ ++++ 649 ++++ ++++ ++++ 650 ++++ ++++ ++++ 651 ++++ ++++ ++++ 652 ++++ ++++ ++++ 653 ++++ ++++ ++++ 654 ++++ ++++ ++++ 655 ++++ ++++ ++++ 656 ++++ ++++ ++++ 657 ++++ ++++ ++++ 658 ++++ ++++ ++++ 659 ++++ ++++ ++++ 660 ++++ ++++ ++++ 661 ++++ ++++ ++++ 662 ++++ ++++ ++++ 663 ++++ ++++ ++++ 664 ++++ ++++ ++++ IC50 (μΜ) EC50 (μΜ) 665 ++++ ++++ ++++ 666 ++++ ++++ ++++ 667 ++++ ++++ ++++ 668 ++++ ++++ ++++ 669 ++++ ++++ ++++ 670 ++++ ++++ ++++ 671 ++++ ++++ ++++ 672 ++++ ++++ ++++ 673 ++++ ++++ ++++ 674 ++++ ++++ ++++ 675 ++++ ++++ ++++ 676 ++++ ++++ ++++ 677 ++++ ++++ ++++ 678 ++++ ++++ ++++ 679 ++++ ++++ ++++ +++ ++++ 680 ++++ ++++ ++++ 681 ++++ ++++ ++++ 682 ++++ ++++ ++++ 683 ++++ ++++ ++++ ++++ +++ 684 ++++ ++++ ++++ 685 ++++ ++++ ++++ 686 ++++ ++++ ++++ 687 ++++ ++++ ++++ 688 ++++ ++++ ++++ 689 ++++ ++++ ++++ 690 ++++ ++++ ++++ 691 ++++ ++++ ++++ 692 ++++ ++++ ++++ 693 ++++ ++++ ++++ 694 ++++ ++++ ++++ 695 ++++ ++++ ++++ 696 ++++ ++++ ++++ 697 ++++ +++ ++++ 698 ++++ ++++ ++++ IC50(MM) EC50 (μΜ) 699 ++++ ++++ ++++ 700 ++++ ++++ ++++ 701 ++++ ++++ ++++ 702 ++++ ++++ ++++ +++ +++ 703 ++++ ++++ ++++ 704 ++++ ++++ ++++ 705 ++++ ++++ ++++ 706 ++++ ++++ ++++ 707 ++++ ++++ ++++ 708 ++++ ++++ ++++ 709 ++++ ++++ ++++ 710 ++++ ++++ ++++ 711 ++++ ++++ ++++ 712 ++++ ++++ ++++ 713 ++++ ++++ ++++ 714 ++++ ++++ ++++ 715 ++++ ++++ ++++ 716 ++++ ++++ ++++ 717 ++++ ++++ ++++ 718 ++++ ++++ ++++ 719 ++++ ++++ 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Claims (23)

1. Composto de Fórmula I, ou um estereoisômero, tautômero, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, <formula>formula see original document page 317</formula> em que, Xi, X2, X3 e X4 são independentemente selecionados de CR2 e N; contanto que pelo menos um e não mais do que dois de X-ι, X2, X3 e X4 sejam N; Y é amino substituído, cicloalquila, substituída ou nãosubstituída, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; Zi, Z2 e Z3 são independentemente selecionados de CR2 e N; contanto que não mais do que um de Z1, Z2 e Z3 possa ser N; Ri é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, alquila, cicloalquila, -CN, -NO2, e -NHR3; cada R2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, hidroxila, nitro, ciano, SO3H e alquila substituída ou não-substituída, alquenila, alquinila, alcóxi, amino, aminocarbonila, aminotiocarbonila, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarbonilóxi, aminossulfonila, aminossulfonilóxi, aminossulfonilamino, amidino, carboxila, carboxil éster, (carboxil éster)amino, (carboxil éster)óxi, sulfonila, sulfonilóxi, tioacila, tiol, alquiltio, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquila parcialmente saturada, arilóxi, heteroarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, acila, acilamino e acilóxi; R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -CO-R4 e alquila substituída ou não-substituída, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila; e R4 é selecionado do grupo que consiste em alquila, alquila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, amino, amino substituído, e alquilamino.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Xi é N e X2, Χ3 e X4 são CR2.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que X2 é N e X-ι, X3 e X4 são CR2.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que X3 é N e X1l X2 e X4 são CR2.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que X4 é N e X1, X2 e X3 são CR2.

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Y é piperazinila ou piperidinila substituída ou não-substituída.

7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Z1, Z2 e Z3 são CR2.

8. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Z1 é N e Z2 e Z3 são CR2.

9. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Z2 é N e Z1 e Z3 são CR2.

10. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Z3 é N e Z1 e Z2 são CR2.

11. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é hidrogênio.

12. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que cada R2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, hidroxila, amino, nitro, ciano, SO3H e alquila substituída ou nãosubstituída, aminoalquila e fenila. Fórmula II, ou um estereoisômero, tautômero, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,

13. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a seguinte (II) em que, Y é amino substituído, ou cicloalquila substituída ou nãosubstituída, heterocicloalquila, ou heteroarila; Z3 é selecionado de CR2 e N; Ri é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, o alquila, cicloalquila, -CN, -NO2, e -NHR3; cada R2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, hidroxila, nitro, ciano, SO3H e alquila substituída ou não-substituída, alquenila, alquinila, alcóxi, amino, aminocarbonila, aminotiocarbonila, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarbonilóxi, aminossulfonila, aminossulfonilóxi, aminossulfonilamino, amidino, carboxila, carboxil éster, (carboxil éster)amino, (carboxil éster)óxi, sulfonila, sulfonilóxi, tioacila, tiol, alquiltio, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquila parcialmente saturada, arilóxi, heteroarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, acila, acilamino e acilóxi; R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -CO-R4 e alquila substituída ou não-substituída, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila; e R4 é selecionado do grupo que consiste em alquila, alquila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, amino, amino substituído, e alquilamino.

14. Composto de acordo com a reivindicação 13, tendo a seguinte Fórmula III, ou um estereoisômero, tautômero, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, <formula>formula see original document page 319</formula> alquila, cicloalquila, -CN, -NO2, e -NHR3; cada R2 é independentemente selecionado do grupo que consisem que, Z3 é selecionado de CR2 e N; Ri é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, te em hidrogênio, halo, hidroxila, nitro, ciano, SO3H e alquila substituída ou não-substituída, alquenila, alquinila, alcóxi, amino, aminocarbonila, aminotiocarbonila, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarbonilóxi, aminossulfonila, aminossulfonilóxi, aminossulfonilamino, amidino, carboxila, o carboxil éster, (carboxil éster)amino, (carboxil éster)óxi, sulfonila, sulfonilóxi, tioacila, tiol, alquiltio, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquila parcialmente saturada, arilóxi, heteroarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, acila, acilamino e acilóxi; R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -CO-R4 e alquila substituída ou não-substituída, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila; e R4 é selecionado do grupo que consiste em alquila, alquila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, amino, amino substituído, e alquilamino.

15. Composto de acordo com a reivindicação 14, tendo a seguinte Fórmula IV, ou um estereoisômero, tautômero, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, <formula>formula see original document page 320</formula> em que, Ri é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, alquila, cicloalquila, -CN, -NO2, e -NHR3; cada R2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, hidroxila, nitro, ciano, SO3H e alquila substituída ou não-substituída, alquenila, alquinila, alcóxi, amino, aminocarbonila, aminotiocarbonila, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarbonilóxi, aminossulfonila, aminossulfonilóxi, aminossulfonilamino, amidino, carboxila, carboxil éster, (carboxil éster)amino, (carboxil éster)óxi, sulfonila, sulfonilóxi, tioacila, tiol, alquiltio, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquila parcialmente saturada, arilóxi, heteroarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, acila, acilamino e acilóxi; R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -CO-R4 e alquila substituída ou não-substituída, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila; e R4 é selecionado do grupo que consiste em alquila, alquila subso tituída, alcóxi, alcóxi substituído, amino, amino substituído, e alquilamino.

16. Composição compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto como definido na reivindicação 1, ou um estereoisômero, tautômero, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável.

17. Composição de acordo com a reivindicação 16, que ainda compreende pelo menos um agente adicional para o tratamento de câncer.

18. Método para inibir a atividade de PIM quinase em uma célula, compreendendo contatar a célula com uma quantidade eficaz de um composto como definido na reivindicação 1.

19. Método para tratar uma condição por modulação de atividade de Integração Provírus de Maloney Quinase (PIM quinase) compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto como definido na reivindicação 1.

20. Método para inibir a atividade de PIM quinase em um paciente, compreendendo administrar ao paciente uma composição compreendendo uma quantidade farmacologicamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1.

21. Método para tratar um distúrbio de câncer em um paciente, compreendendo administrar ao paciente uma composição compreendendo uma quantidade de um composto como definido na reivindicação 1, eficaz para inibir a atividade de PIM quinase no paciente.

22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, para uso como um agente terapêutico.

23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer.