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BRPI0607915A2 - composto e isÈmeros, sais, solvatos, formas quimicamente protegidas, e pró-drogas do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo - Google Patents

composto e isÈmeros, sais, solvatos, formas quimicamente protegidas, e pró-drogas do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo Download PDF

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BRPI0607915A2
BRPI0607915A2 BRPI0607915-6A BRPI0607915A BRPI0607915A2 BR PI0607915 A2 BRPI0607915 A2 BR PI0607915A2 BR PI0607915 A BRPI0607915 A BR PI0607915A BR PI0607915 A2 BRPI0607915 A2 BR PI0607915A2
Authority
BR
Brazil
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formula
group
original document
see original
compound
Prior art date
Application number
BRPI0607915-6A
Other languages
English (en)
Inventor
Marc Geoffrey Hummersone
Sylvie Gomez
Keith Allan Menear
Xiao-Ling Fan Cockcroft
Graeme Cameron Murray Smith
Original Assignee
Kudos Pharm Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kudos Pharm Ltd filed Critical Kudos Pharm Ltd
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Publication of BRPI0607915A2 publication Critical patent/BRPI0607915A2/pt

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Abstract

COMPOSTO E ISÈMEROS, SAIS, SOLVATOS, FORMAS QUIMICAMENTE PROTEGIDAS, E PRó-DROGAS DO MESMO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO OU SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEIS DO MESMO. Compostos da fórmula (I): A- B- C e isómeros, sais, solvatos, formas quimicamente protegidas, e pró-drogas dos mesmos, em que: B é selecionado a partir do grupo que consiste da fórmula (i) em que R^N^ é H ou Me; ou B é um resíduo heterocíclico C~5~ divalente, contendo m ou dois heteroátomos no anel; A pertence à fórmula (ii), R^á3^ e R^A5^ são independentemente selecionados a partir de halo, OR^0^ e R^AC^ ,em que R^0^ éH ou Me, e R^AC^ é H ou alquila C~1-4~; X^A^ é selecionado a partir de N e CR^A4^, em que R^A4^ é selecionado a partir de H, OR^0^, CH~2~OH, CO~2~H, NHSO~2~Me e NHCOMe; R^A2^ e R^A6^ são independentemente selecionados a partir de H, halo e OR^0^; ou R^A3^ e R^4^, junto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados, ou RA2 e R^A3^ , junto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados, podem formar um anel heterocíclico ou heteroaromático C~5-6~, contendo pelo menos um átomo do anel nitrogênio; em que se X não for N, 1, 2 ou 3 de R^A2^ a R^A6^ não são H; C pertence à fórmula (iii) em que X é selecionado a partir de N e CH, Y é selecionado a partir de N e CH, e Z é selecionado a partir de N e CR^C6^; R^C3^ é selecionado a partir de H, halo e um grupo heterocíclico C~5-7~ contendo N opcionalmente substituído; R~C5~ é um grupo selecionado a partir da fórmula (iv) que pode ser selecionado por um ou dois grupos alquila C~1-4~ ou um grupo carbóxi; R^C6^ é H; ou, quando X e Y são N, R^C5^ e R^C6^ (quando Z é CR^C6^), junto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados, podem formar um anel aromático C~6~ fundido, selecionado a partir do grupo que consiste da fórmula (v).

Description

"COMPOSTO E ISÔMEROS, SAIS, SOLVATOS, FORMAS QUIMICAMENTE PROTEGIDAS, E PRÓ-DROGAS DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO OU SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS DO MESMO"
A presente invenção refere-se a compostos, que agem como inibidores de mTOR, a seu uso e à sua síntese. Fundamentos:
A ativação do fator de crescimento/ mitogênica da via de sinalização de fosfatidilinositol 3-quinase (P13K) AKT conduz finalmente ao ciclo de célula chave e ao regulador de controle de crescimento mTOR, o alvo mamífero de rapamicina (alternativamente referido como FRAP (FKBP 12 e proteína associada à rapamicina), RAFTl (rapamicina e FKBP12 alvo 1), RAPT, (rapamicina alvo 1) - todos derivados da interação com a proteína de ligação de FK -506 FKBP12, e SEP (proteína do efetor de sirolimus). MTOR é uma serina/ treonima quinase de mamífero de aproximadamente 289 kDa de tamanho e um membro da TOR quinase eucariótica conservada evolucionária (referências. 1-4). A proteína mTOR é um membro da família quinase (PIKK) similar a Pl3-quinase de proteínas devido à sua homologia C-terminal (domínio catalítico) com Pl3-quinase e outros membros da família, por exemplo DNA - PKcs (proteína quinase dependente de DNA), ATM (Ataxia- teleangiectasia mutada). Em adição a um domínio catalítico no terminal C, mTOR contém um domínio de ligação do complexo FKP12/ rapamicina (FRB). No terminal N, são encontrados até 20 motivos HEAT (Huntingtin, EF3, subunidade alfa reguladora de PP2A e TOR) enquanto que no terminal C é encontrado um domínio FAT (FRAP - ATM - TRRAP) e no terminal C extremo da proteína é encontrado um domínio FAT adicional (FAT- C) (referências 5, 6).
TOR foi identificado como um regulador central, tanto do crescimento celular (tamanho), como da proliferação, que é, em parte, governada pela iniciação de translação. O fosforilação dependente de S6- quinase (S6K1) permite a translação de proteínas ribossômicas envolvidas na progressão do ciclo celular (referências 7-9). A translação dependente de Cap é regulada pela fosforilação do fator de iniciação de translação erucariótica 4E (eIF4E)- proteína de ligação (4E- BPl (PHAS-I)) Esta modificação evita que PHAS-I efetua a ligação de eIF4E, deste modo permitindo a formação de um complexo de translação de elF4F ativo (revisto nas referências 10, 11, 12). A ativação destes elementos de sinalização depende de insulina, outros fatores de crescimento e nutrientes sugerindo uma função de protetora de porta de mTOR para o controle da progressão do ciclo celular apenas sob condições ambientais favoráveis. A cascata de sinalização P13K/ AKT está localizada a montante de mTOR e esta foi demonstrada como se apresentado desregulada em certos cânceres e resultando na ativação independente do fator do crescimento em, por exemplo células deficientes de PTEN. mTOR está localizado no eixo de controle para esta via e inibidores desta quinase (por exemplo, sirolimus (rapamicina ou Rapamune™) e everolimus (RAD001 ou Certican™) já estão aprovados para a imunossupressão e suportes de eluição de droga (revisto nas referências 13, 14), e estão agora recebendo um interesse particular como novos agentes para o tratamento de câncer.
O crescimento da célula de tumor é originado a partir da desregulação dos mecanismos de controle de crescimento normal, tais que a perda da função (ções) de supressão do tumor. Um tal supressor de tumor é a fosfatase e o homólogo de tensina do cromossomo tem (PTEN). Este gene, também conhecido como mutado em múltiplos cânceres avançados (MMAC), demonstrou desempenhar uma função significativa interrupção do ciclo celular e o supressor de tumor mais altamente mutado após o p53. Até 30% de glioblastoma, cânceres endometriais e de próstata apresentam mutações somáticas ou deleções deste local (referências 15, 16).
P13K converte 4,5, bifosfato de fosfatidilinositol (PIP2) a 3,4,5, trifosfato de fosfatidilinositol (PIP3), ao mesmo tempo em que PTEN é responsável pela remoção do 3 fosfato a partir de PIP3, produzindo PIP2. P13-K e PTEN atuam de modo a manter um nível apropriado de PIP3, que recruta e, deste modo ativa AKT (também conhecido como PKB) e a cascata de sinalização a jusante, que é então iniciada. Na ausência de PTEN, ocorre a regulação imprópria desta cascata, AKT se torna efetivamente constitutivamente ativado e o crescimento celular é desregulado. Um mecanismo alternativo para a desregulação deste processo de sinalização celular é a identificação recente de uma forma mutante da isoforma P13K, pllO alfa (referência 17). A atividade aparentemente aumentada deste mutante é tida como resultando em uma produção de ΡΓΡ3 aumentada, presumivelmente em excesso em relação àquela que a função de PTEN pode contrabalançar. A sinalização aumentada de P13K resulta, deste modo, na sinalização aumentada para mTOR e, em conseqüência disto, para seus ativadores a jusante.
Em adição à ligação evidente de mTOR com a desregulação do ciclo celular (de Gl para S- phase) e ao fato de que a inibição de MTOR resulta na inibição destes eventos reguladores, foi demonstrado que a regulação inativante da atividade de mTOR resulta na inibição do crescimento celular (revisto nas referências 7, 18, 19). O iniciador conhecido de mTOR, rapamicina, inibe potencialmente a proliferação ou o crescimento de células derivadas a partir de uma faixa de tipos de tecido, tais que o músculo liso, células- T, assim como células derivadas a partir de uma faixa diversa de tipos de tumor, incluindo rabdomiosarcoma, neuroblastoma, glioblastoma e meduloblastoma, câncer de pulmão de célula pequena, osteosarcoma, carcinoma pancreático e carcinoma de mama e de próstata (revisto na referência 20). A rapamicina foi aprovada e está em uso clínico como um imunossupressor, a sua prevenção de rejeição de órgão tendo sido bem sucedida e com menos efeitos colaterais do que as terapias prévias (referências 20, 21). A inibição de mTOR por rapamicina e seus análogos (RAD001, CCI- 779) é causada pela interação anterior da droga com proteína de ligação FK 506, FKBP12. Subseqüentemente, o complexo FKBP12/ rapamicina é então ligado ao domínio FRB de mTOR e inibe a sinalização e jusante de mTOR.
Foi também demonstrado que inibidores potentes, mas não específicos de P13K, LY294002 e wortmanina, inibem a função quinase de mTOR, mas agentes através da objetivação do domínio catalítico da proteína (referência 21). Além da inibição da função de mTOR pela moléculas pequenas objetivadas ao domínio quinase, foi demonstrado que o mTOR morto da quinase não pode transmitir os sinais ativantes a montante para os efetores a jusante de mTOR, PHAS- 1 ou p70S6 quinase (referência 22). Foi também demonstrado que nem todas as funções de mTOR são sensíveis à rapamicina e que isto pode estar relacionado à observação de que a rapamicina altera o perfil do substrato de MTOR, preferivelmente do que a inibir a sua atividade per se (ref. 23). Deste modo, é proposto que um inibidor de mTOR dirigido ao domínio quinase pode ser um inibidor mais efetivo de mTOR.
Em adição à capacidade de rapamicina para induzir a inibição do crescimento (citostase) por si mesma, foi demonstrado que a rapamicina e os seus derivados potencializam a citotoxicidade de uma quantidade de quimioterapias, incluindo cisplatina, camptotecina e doxorubicina (revistos na referência 20). Foi também observada potenciação da morte celular induzida por radiação ionizante seguindo-se à inibição de mTOR (referência 24). A evidência clínica e experimental demonstrou que análogos de rapamicina estão apresentando evidência de eficácia no tratamento de câncer, seja isoladamente ou em combinação com outras terapias (vide referência 10, 18, 20).
A vasta maioria de farmacologia de mTOR até hoje foi focalizada na inibição de MTOR através de rapamicina ou de seus análogos. No entanto, como acima descrito, os únicos agentes não- rapamicina, que foram relatados como capazes de inibir a atividade de mTOR através de um mecanismos dirigido ao domínio quinase são a molécula pequena LY 294002 e o produto natural wortmanina (referência 21).
Sumário da Invenção
Os presentes inventores identificaram compostos, que são inibidores competitivos de ATP de mTOR e, portanto, são similares à não- rapamicina em seu mecanismo de ação.
Deste modo, o primeiro aspecto da invenção provê um composto da fórmula I:
A- B- C (I)
e isômeros, sais, solvatos, formas quimicamente protegidas, e pró-drogas dos mesmos, em que:
<formula>formula see original document page 6</formula>
B é selecionado a partir do grupo, que consiste de:
em que Rn é H ou Me;
ou B é um resíduo heterocíclico C5 divalente contendo um ou dois heteroátomos no anel;
A é:
<formula>formula see original document page 6</formula>
Ra3 e Ra3 são independentemente selecionados a partir de halo, OR0 e Rac, em que R0 é H ou Me, e Rac é H ou alquila C1-4;
Xa é selecionado a partir de N e CRa4, em que Ra4 é selecionado a partir de H, OR0, CH2OH, CO2H, NHSO2Me e NHCOMe;
Ra2 e Ra6 são independentemente selecionados a partir de H, halo e OR°;
ou Ra3 e Ra4, junto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados, ou RA2 e Ra3, junto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados, podem formar um anel heteroaromático ou heterocíclicos C5.6, contendo pelo menos um átomo de nitrogênio;
em que, se X não for Ν, 1, 2, ou 3 de Ra2 a Ra6 não são H;
Cé:
em que X é selecionado a partir de N e CH, Y é selecionado a partir de N e CH, e Z é selecionado a partir de N e CR ;
R é selecionado a partir de H, halo e um grupo heterocíclico C5.7 contendo N opcionalmente substituído;
R é um grupo selecionado a partir de:
OR0
cujo grupo pode ser selecionado por um ou dois grupos alquila C1-4 ou um grupo carbóxi;
Rc6 é H;
ou, quando XeY são N, Rc5 e Rc6 (quando Z é CR6), tomados junto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados, podem formar um anel aromático Cô fundido, selecionado a partir do grupo que consiste de:
com a condição de que, quando XeY forem N e Z for N ou CH, Rc3 e Rc5 sejam ambos morfolino, e então B não seja <formula>formula see original document page 8</formula>
Portanto, quando X e Y são Ν, e Rc5 e Rc6, junto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados, formam um anel aromático C6 fundido, então C é um de:
<formula>formula see original document page 8</formula>
Um segundo aspecto da presente invenção provê uma composição farmacêutica, que compreende um composto de um composto da fórmula I:
A-B-C (I)
e isômeros, sais, solvatos, formas quimicamente protegidas, e pró-drogas dos mesmos, em que:
B é selecionado a partir do grupo, que consiste de:
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que RN é H ou Me; ou B é um resíduo heterocíclico C5 divalente contendo um ou dois heteroátomos no anel; A é:
<formula>formula see original document page 8</formula>
RA3 e RA5 são independentemente selecionados a partir de halo, ORO e RAC, em que RO é H ou Me, e RAC é H ou alquila C1-4;
XA é selecionado a partir de N e CRA4, em que RA4 é selecionado a partir de H, ORo, CH2OH, CO2H, NHSO2ME e NHCOMe;
RA2 e RA4, junto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados, ou RA2 e RA3, junto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados, podem formar um anel heteroaromático ou heterocíclico C5.6, contendo pelo menos um átomo de anel nitrogênio;
em que se X não for Ν, 1, 2 ou 3 de Ra2 a Ra6 não são H; Cé:
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que X é selecionado a partir de N e CH3 Y é selecionado a partir de N e CH5 e Z é selecionado a partir de N e CRC6;
RC3 é selecionado a partir de H, halo e um grupo heterocíclico C5-7 contendo N opcionalmente substituído;
RC5 é um grupo selecionado a partir de um ou dois grupos alquila C1-4 ou de um grupo carbóxi;
<formula>formula see original document page 9</formula>
RC6 éH;
ou, quando XeY forem N, RC5 e Rc6 (quando Z for CR6), junto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados, podem formar um anel aromático fundido Cg selecionado a partir do grupo que consiste de:
<formula>formula see original document page 9</formula>
e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Um terceiro aspecto da presente invenção provê um composto do segundo aspecto para o uso em um método de tratamento do corpo humano ou animal.
Um quarto aspecto da presente invenção provê o uso de um composto, como definido no segundo aspecto da invenção, na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença, que melhora através da inibição de mTOR.
Outros aspectos da invenção proporcionam o uso de um composto, como definido no segundo aspecto da invenção, na preparação de um medicamento para o tratamento de câncer, imunossupressão, tolerância imune, doença autoimune, inflamação, perda óssea, distúrbios intestinais, fibrose hepática, necrose hepática artrite reumatóide, restenose, vasculopatia de aloenxerto cardíaco, psoríase, beta- talassemia, e condições oculares, tais que olhos secos. Inibidores de mTOR podem ser também eficazes como agentes antifungicos.
Outro aspecto da invenção provê o uso de um composto como definido no segundo aspecto da invenção na preparação de um medicamento para o uso como um auxiliar na terapia de câncer ou para potenciar células de tumor para o tratamento com radiação ionizante u agentes quimioterapêuticos.
Outros aspectos da invenção proporcionam o tratamento de doença melhorada pela inibição de mTOR, que compreende administrar a um paciente, que esteja em necessidade de tratamento, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto como definido no segundo aspecto, de modo preferido sob a forma de uma composição farmacêutica, e o tratamento de câncer, compreendendo administrar a um paciente, que esteja em necessidade de tratamento, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto como definido no primeiro aspecto em combinação, de modo preferido sob a forma de uma composição farmacêutica, de modo simultâneo ou seqüência, com radiação ionizante ou agentes quimioterapêuticos.
Definições
Alquila: o termo "alquila", como aqui usado, refere-se a uma porção monovalente, obtida através da remoção de um átomo de hidrogênio a partir de um átomo de carbono de um composto hidrocarboneto tendo de 1 a átomos de carbono (a não se que especificado de outro modo), que pode ser alifático ou alicíclico, e que pode ser saturado ou insaturado (por exemplo parcialmente insaturado, totalmente insaturado. Deste modo, o termo " alquila" inclui as subclasses alquenila, alquimia, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, etc., abaixo discutidas.
No contexto de grupos alquila, os prefixos (por exemplo, C1-4, C1-7, C1-20, C2-7, C3-7, etc.) denotam o número de átomos de carbono, ou a faixa de número de átomos de carbono. Por exemplo, o termo "alquila Cm, como aqui usado, refere-se a um grupo alquila tendo de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos de grupos alquila incluem alquila Cm ("alquila inferior"), alquila C1-7 e alquila C1-20· Observe-se que o primeiro prefixo pode variar de acordo com outras limitações; por exemplo, para grupos alquila insaturados, o primeiro prefixo precisa ser de pelo menos 2; para grupos alquila cíclicos, o primeiro prefixo precisa ser de pelo menos 3; etc.
Exemplos de grupos alquila saturados (não- substituídos) incluem, mas não estão limitados a, metila (C1), etila (C2), propila (C3), butila (C4), pentila (C5), hexila (C6), heptila (C7), octila (C8), nonila (C9), decila (C10), undecila (Cu), dodecila (C11, tridecila (C12, tetradecila (C14), pentadecila (C15) e eixodecila (C2o)·
Exemplos de grupos alquila lineares saturados (não- substituídos) incluem, mas não estão limitados a, metila (C1), etila (C2), n- propila (C3), n-butila (C4), n-pentil (amila) (C5), n-hexila (C6), e n-heptila (C7)-
Exemplos de grupos alquila ramificados saturados (não- substituídos) incluem iso- propila (C3), iso-butila (C4), sec-butila (C4), terc- butila (C4), iso-pentila (C5) e neo- pentila (C5).
Alquenila: o termo "alquenila", como aqui usado, refere-se a um grupo alquila tendo uma ou mais ligações duplas carbono- carbono. Exemplos de grupos alquenila incluem alquenila C2-4, alquenila C2-7, alquenila C2-20·
Exemplos de grupos alquenila insaturados (não-substituídos) incluem, mas não estão limitados a, etenila (vinila, -CH= CH2), 1 -propenila (- CH=CH- CH3), 2 -propenila (alila, -CH-CH=CH2), isopropenila (1- metilvinila, -C(CH3) = CH2, butenila (C4), pentenila (C5), e hexenila (C6).
Alquinila: o termo "alquinila", como aqui usado, refere-se a um grupo alquila tendo uma ou mais ligações triplas carbono- carbono. Exemplos de grupos de grupos alquinila incluem alquinila C2.4, alquinila C2-7, alquinila C2-20
Exemplos de grupos alquinila insaturados (não- substituídos) incluem, mas não estão limitados a, etinila (etinila, -C=CH) e 2-propinila (propargila, - CH2-C=CH).
Cicloalquila: o termo "cicloalquila", como aqui usado, refere- se a um grupo alquila, que é também um grupo ciclila; ou seja, uma porção monovalente obtida através da remoção de um átomo de hidrogênio a partir de um átomo de anel alicíclico de um anel carbocíclico de um composto carbocílico, cujo anel carbocílico pode ser saturado ou insaturado (por exemplo, parcialmente insaturado, totalmente insaturado) cuja porção possui de 3 a 20 átomos de carbono (a não ser que especificado de outro modo), incluindo de 3 a 20 átomos no anel. Deste modo, o termo "cicloalquila" inclui as subclasses cicloalquenila e cicloalquinila. De modo preferido, cada anel possui de 3 a 7 átomos no anel. Exemplos de grupos de grupos cicloalquila incluem cicloalquila C3-10, cicloalquila C3-15, cicloalquila C3-10, cicloalquila C3-7.
Exemplos de grupos cicloalquila incluem, mas não estão limitados, àqueles derivados a partir de:
Compostos hidrocarboneto monocíclicos saturados:
ciclopropano (C3), ciclobutano (C4), ciclopentano (C5), ciclo- hexano (C6), ciclo-heptano (C7), metilciclopropano (C3), dimetilciclopropano (C5), metilciclopentano (C6), dimetilciclopentano (C7) metilciclo-hexano (C7), dimetilciclo-hexano (C8), mentano (Cio); compostos hidrocarboneto monocíclicos insaturados; ciclopropeno (C3), ciclobuteno (C4), ciclopenteno (C5), ciclo- hexeno (C6), metilciclopropeno (C4), dimetilciclopropeno (C5), metilciclobuteno (C5), dimetilciclobuteno (C6) metilciclopenteno (C7), metilciclo-hexeno (C7), dimetilciclo-hexeno (C8);
compostos hidrocarboneto policíclicos saturados: tujano (C10), carano (C10), pinano (C10), bornano (C10), norcarano (C7), norpinano (C7) norbonano (C7), adamantano (C10), decalina (decaidronaftaleno) (C10);
compostos hidrocarboneto policíclicos insaturados:
canfeno (C10), liminoneno (C10)5 pienno (C10);
compostos hidrocarboneto policíclicos tendo um anel aromático:
indeno (C9), indano (por exemplo, 2,3- diidro-1H-indeno) (C9), tetralina (1,2,3,4- tetraidronaftaleno) (C10), acenafteno (C12), fluoreno (C13), fenaleno (C13), acefenantreno (C15), aceantreno (C16), colantreno (C20).
Heterociclila: o termo "heterociclila", como aqui usado, refere- se a uma porção monovalente, obtida pela remoção de um átomo de hidrogênio a partir de um átomo do anel de um composto heterocíclico, cuja porção possui de 3 a 20 átomos no anel (a não ser que especificado de outro modo), dos quais 1 a 10 átomos são heteroátomos do anel. De modo preferido, cada anel possui de 3 a 7 átomos no anel, dos quais de 1 a 4 são heteroátomos do anel.
Neste contexto, os prefixos (por exemplo, C3-20, C3-7, C5-6, etc.) denotam o número de átomos no anel, ou a faixa de número de átomos no anel, sejam átomos de carbono ou heteroátomos. Por exemplo, o termo "heterociclila C5-6", como aqui usado, refere-se a um grupo heterociclila tendo 5 ou 6 átomos no anel. Exemplos de grupos de grupos heterociclila incluem heterociclila C3-20, heterociclila C5-20, heterociclila C3-15, heterociclila C5-15, heterociclila C3-12, heterociclila C5-12, heterociclila C3-10, heterociclila C5-10, heterociclila C3-7, heterociclila C5-7 e heterociclila C5-6.
Exemplos de grupos heterociclila monocíclicos incluem, mas não estão limitados, àqueles derivados de:
N1: aziridina (C3), azetidina (C4), pirrolidina (tetraidropirrol) (C5), pirrolia (por exemplo, 3- pirrolina, 2, 5- diidropirrol) (C5) 2H- pirrol ou 3H- pirrol (isopirrol, isoazol) (C5), piperidina (C6), diidropiridina (C6), tetraidropiridina (C6), azepina (C7);
O1: oxirano (C3), oxetano (C4), oxolano (tetraidrofurano) (C5), oxol (diidrofurano) (C5), oxano (tetraidropirano) (C6), diidropirano (C6), pirano (C6), oxepina (C7);
S1: tiirano (C3), tietano (C4), tiolano (tetraidrotiofeno) (C5), tiano (tetraidrotiopirano) (C6), tiepano (C7);
O2: dioxolano (C5), dioxano (C6, e dioxepano (C7); O3: trioxano (C6);
N2: imidazolidina (C5), pirazolidina (diazolidina) (C5), imidazolina (C5), pirazolina (diidropirazol) (C5), piperazina (C6);
N1O1: tetraidrooxazol (C5), diidrooxazol (C5), tetraidroisoxazol (C5), diidroisoxazol (C5), morfolina (C6), tetraidrooxazina (C6), diidrooxazina (C6), oxazina (C6);
N1S1: tiazolina (C5), tiazolidina (C5), tiomorfolina (C6);
N2O1: oxadiazina (C6);
O1S1: oxatiazol (C5) e oxatiano (tioxano) (C6); e,
N1O1S1: oxatiazina (C6). Exemplos de grupos heterociclila monocíclicos (não-
aromáticos) substituídos incluem aqueles derivados de sacarídeos, em forma cíclica, por exemplo, furanoses (C5), tais que arabinofuranose, lixofuranose, ribofuranose, e xilofuranose, e piranoses (C6), tais que alopiranose, altropiranose, glicopiranose, manopiranose, glulopiranose, idopiranose, galactopiranose, e talopiranose.
Grupo heterocíclico C5-7 contendo Ν: o termo "grupo heterocíclico C5-7 contendo N", como aqui usado, refere-se a um anel heterocíclico de 5 a 7 membros contendo pelo menos um átomo do anel nitrogênio. Exemplos destes grupos incluem, mas não estão limitados a:
Ni: pirrolidina (tetraidropirrol) (C5), pirrolina (por exemplo, 3- pirrolina, 2,5- diidropirrol) (C5), 2H-pirrol ou 3 H- pirrol (isopirrol, isoxazol) (C5), piperidina (C6), diidropiridina (C6), tetraidropiridina (C6), azepina (C7);
N2; imidazolidina (C5), pirazolidina (diazolidina) (C5), imidazolina (C5), pirazolina (diidropirazol) (C5), piperazina (C6);
N1O1: tetraidrooxazol (C5), diidrooxazol (C5), tetraidroisoxazol (C5), diidroisoxazol (C5), morfolina (C6), tetraidrooxazina (C6), diidrooxazina (C6), oxazina (C6);
N1S1: tiazolina (C5), tiazolidina (C5), tiomorfolina (C6); N2Oi: oxadiazina (C6);
N1O1S1; oxatiazina (C6).
Resíduo heterocíclico C5 divalente: O termo "resíduo heterocíclico C5 divalente", como aqui usado, refere-se a uma porção divalente, obtida através da remoção de dois átomos de hidrogênio a partir de átomos do anel de um composto heterocíclico, cuja porção possui 5 átomos no anel. Estes resíduos possuem um ou dois heteroátomos no anel. Eles podem ser derivados a partir dos grupos acima relacionados como grupos heterocíclicos C5.
Espiro- cicloalquila ou heterociclila C3-7: O termo "espiro cicloalquila ou heterociclila C3-7", como aqui usado, refere-se a uma cicloalquila C3-7 ou heterociclila C3-7 unido a outro anel através de um átomo único, comum a ambos os anéis.
Arila C5-20: O termo "arila C5-20" como aqui usado, refere-se a uma porção monovalente obtida através da remoção de um átomo de hidrogênio a partir de um átomo do anel aromático de um composto aromático C5-20, o referido composto tendo um anel, ou dois ou mais anéis (por exemplo, fundidos), e tendo de 5 a 20 átomos no anel, e em que pelo menos um do referido(s) anel (éis) é um anel aromático. De modo preferido, cada anel possui de 5 a 7 átomos no anel.
Os átomos do anel podem ser todos átomos de carbono, tal como em "grupos carboarila", em cujo caso o grupo pode ser convenientemente referido como a um grupo "carboarila C5-C20"·
Exemplos de grupos arila C5-20, que não possuem heteroátomos no anel (isto é, grupos carboarila C5-C20) incluem, mas não estão limitados, àqueles derivados de benzeno (isto é, fenila) (C5), naftaleno (C10), antraceno (C14), fenantreno (C14) e pireno (C16).
Em alternativa, os átomos do anel podem incluir um ou mis heteroátomos, incluindo mas não limitados a, oxigênio, nitrogênio, e enxofre, como nos "grupos heteroarila". Neste caso, o grupo pode ser convenientemente referido como a um grupo "heteroarila C5.2o", em que "C5. 20" denota os átomos do anel, sejam átomos de carbono ou heteroátomos. De modo preferido, cada anel possui de 5 a 7 átomos no anel, dos quais de 0 a 4 são heteroátomos do anel.
Exemplos de grupos heteroarila C5-20 incluem, mas não estão limitados a, grupos heteroarila C5 derivados a partir e furano (oxol), tiofeno (tiol), pirrol (azol), imidazol (1,3-diazol), pirazol (1,2- diazol), tirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol oxadiazol, tetrazol e oxatriazol; e grupos heteroarila C6 derivados de isoxazina, piridina (azina), piridazina (1,2-diazina), pirimidina (1,3- diazina; por exemplo, citosina, timina, uracila), pirazina (1,4- diazina) e triazina.
O grupo heteroarila pode ser ligado através de um átomo de carbono ou de um heteroátomo do anel.
Exemplos de grupos heteroarila C5-20, que compreendem anéis fundidos, incluem, mas não estão limitados, a grupos heteroarila C9 derivados a partir de benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, indol, isoindol; grupos heteroarila C10 derivados de quinolina, isoquinolina, benzodiazina, piridopiridina; grupos heteroarila C14, derivados de cridina e de xanteno.
Anel heteroaromático ou heterocíclico C5-6: O termo "anel heteroaromático ou heterocíclico C5-6", como aqui usado, refere-se a um anel, que possui ou 5 ou 6 átomos no anel, e que pode ser inteiramente insaturado, parcialmente insaturado, ou aromático. O anel pode ser um daqueles acima relacionados, a partir dos quais os grupos heteroarila e heterocíclicos C5-6 são derivados.
Os grupos alquila, heterociclila e arila acima, seja isoladamente ou como parte de outro substituinte, pode em si mesmos ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados a partir dos mesmos e dos substituintes adicionais abaixo relacionados.
Halo: -F, -Cl, -Br e -1.
Hidróxi: - OH.
Eter: -OR, em que R é um substituinte de éter, por exemplo um grupo alquila C 1-7 (também referido como a um grupo alcóxi C 1-7), um grupo heterociclila C3-20 (também referido como a um grupo heterociclilóxi C3-20), ou um grupo arila C5-20 (também referido como a um grupo arilóxi C5- 20), de modo preferido um grupo alquila C1-7.
Nitro: - NO2.
Ciano (nitrila, carbonitrila): - CN.
Acila (ceto): C(= O) R, em que R é um substituinte acila, por exemplo, H, ou um grupo alquila C1-7 (também referido como alquilacila C1-7 ou alcanoíla C1-7), um grupo heterociclila C3-20 (também referido como heterocicililacila C3-20), ou um grupo arila C5-20 (também referido como arilacila C5-20), de modo preferido um grupo alquila C1-7. Exemplos de grupos acila incluem, mas não estão limitados a, - C(=0)CH3 (acetila), -C (=0) CH2CH3 (propionila), -C(=0)C(CH3)3 (butirila), e -C(O)Ph (benzoil, fenona).
Carbóxi (ácido carboxílico): -COOH.
Éster (carboxilato, éster do ácido carboxílico, oxicarbonila); C (=O) OR, em que R é um substituinte éster, por exemplo um grupo alquila Ci. 7, um grupo heterociclila C3-20 ou um grupo arila C5-20, de modo preferido um grupo alquila C 1-7. Exemplos de grupos éster incluem, mas não estão limitados a, -C (=O) OCH3, -C(O)OCH2CH3, -C (O) OC (CH3)3, e -C (= O) OPh.
Amido (carbamoíla, carbamila, aminocarbonila, carboxamida): -C (=O) NR1R2, em que R1 e R2 são independentemente substituintes amino, tal como definido para grupos amino. Exemplos de grupos amido incluem, mas não estão limitados a, -C(=0)NH2, -C(O) NHCH3, -C (O)N(CH3)2, -C (O) NHCH2CH3, e -C(O)N(CH2CH3)2, assim como grupos amido, nos quais R1 e R2, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam uma estrutura heterocíclica, tal que, por exemplo, piperidinocarbonila, morfolinocarbonila, tiomorfolinocarbonila e piperazinilcarbonila.
Amino: - NR1R2, em que R1 e R2 são independentemente substituintes amino, por exemplo, hidrogênio, um grupo alquila C1-7 (também referido como alquilamino C1-7 ou dialquilamino C1-7), um grupo heterociclila C3-20, um grupo arila C5-20, de modo preferido H ou um grupo alquila C1-7, ou, no caso de um grupo amino "cíclico", R1 e R2, tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico tendo de 4 a 8 átomos no anel. Exemplos de grupos amino incluem, mas não estão limitados a, -NH2, -NHCH3, -NHCH (CH3)2, - N (CH3)2, -N(CH2CH3)2 e - NHPh. Exemplos de grupos amino cíclicos incluem, mas não estão limitados a, aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, piperidino, piperazinila, peridrodiazepinila, morfolino, e tiomorfolino. Os grupos amino cíclicos podem ser substituídos em seu anel por quaisquer dos substituintes aqui definidos, por exemplo carbóxi, carboxilato e amido.
Acilamido (acilamino): -NR1C(=0) R2, em que R1 é um substituinte amida, por exemplo hidrogênio, um grupo alquila C1-7, um grupo heterociclila C3.2o, um grupo arila C5-20, de modo preferido H ou um grupo alquila C1-7, de modo mais preferido H, e R2 é um substituinte acila, por exemplo um grupo alquila C^7, um grupo heterociclila C3.2o, um grupo arila C5-205 de modo preferido um grupo alquila C1-7. Exemplos de grupos acilamida incluem, mas não estão limitados a, -NHC(=0)CH3, -NHC (= O) CH2CH3, e -NHC (=O) Ph. R1 e R2 podem juntos formar uma estrutura cíclica, tal que, por exemplo, succinimidila, maleimidila, e ftalimidila:
<formula>formula see original document page 19</formula>
Ureido: - N (R1) CONR2R3, em que R2 e R3 são independentemente substituintes amino, tal como definido para grupos amino, e R1 é um substituinte ureido, por exemplo, hidrogênio, um grupo alquila C1- 7, um grupo heterociclila C3-20, um grupo arila C5-20, de modo preferido hidrogênio ou um grupo alquila C1-7. Exemplos de grupos ureido incluem, mas não estão limitados a, NHCONH2, - NHCONHMe, -NHCONHEt, - NHCONMe2, -NHCONEt2, -NMeCONH2, NMeCONHMe, -NMeCONHEt, - NMeCONMe2, -NMeCONEt2 e -NHC (=0)NHPh.
Acilóxi (éster reverso): -OC (=O) R, em que R é um substituinte acilóxi, por exemplo um grupo alquila C1-7, um grupo heterociclila C3-20, um grupo arila C5-20, de modo preferido um grupo alquila C1-7. Exemplos de grupos acilóxi incluem, mas não estão limitados a, -
OC(=0)CH3 (acetóxi), -OC (=0)CH2CH3, -OC (=0) C(CH3)3, -OC (=0) Ph, - OC (=0)C6H4F, e -OC (=0)CH2Ph.
Tiol: -SH. Tioéter (sulfeto): -SR, em que R é um substituinte tioéter, por exemplo, um grupo alquila C1-7, um grupo heterociclila C3-20, um grupo arila C5-20, de modo preferido um grupo alquila C1-7. Exemplos de grupos alquiltio C1-7, mas não limitados a, -SCH3 e -SCH2 e - SCH2CH3.
Sulfóxido (sulfinila): -S (=O) R, em que R é um substituinte sulfóxido, por exemplo, um grupo alquila C1-7, um grupo heterociclila C3-20, um grupo arila C5-20, de modo preferido um grupo alquila C1-7. Exemplos de grupos sulfóxido incluem, mas não estão limitados a, -S(O) CH3 e -S(=0) CH2CH3.
Sulfonila (sulfona): S (= 0)2R, em que R é um substituinte sulfona, por exemplo um grupo alquila C1-7, um grupo heterociclila C3-20, um grupo arila C5.20, de modo preferido um grupo alquila C1.7. Exemplos de grupos sulfona incluem, mas não estão limitados a, -S (=0)2CH3 (metanossulfonila, mesila), -S(O)2CF3, -S (O)2CF3, -S (O)2CH2CH3, e 4- metilfenilsulfonila (tosila).
Tioamido (tiocarbamila): - C (= S) NR1R2, em que R1 e R2 são independentemente substituintes amino, conforme definido para grupos amino. Exemplos de grupos amido incluem, mas não estão limitados a, - C (=S) NH2, -C (=S) NHCH3, -C (=S)N (CH3)2 e -C (=S) NHCH2CH3.
Sulfonilamino: -NR1S(-0)2R, em que R1 é um substituinte amino, tal como definido para grupos amino, e R é um substituinte sulfonamino, por exemplo, um grupo alquila C1-7, um grupo heterociclila C3. 20, um grupo arila C5.20, de modo preferido um grupo alquila C1-7. Exemplos de grupos sulfonilamino incluem, mas não estão limitados a, -NHS (O)2CH3, -NHS (O)2Ph e -N(CH3)S (O)2C6H5.
Como acima mencionado, os grupos que formam os grupos substituintes acima relacionados, por exemplo alquila C1-7, um grupo heterociclila C3-20, e um grupo arila C5-20 podem, em si mesmos, ser substituídos. Deste modo, as definições acima abrangem grupos substituintes, que são substituídos. Outras Preferências
As preferências que se seguem aplicam-se a cada aspecto da presente invenção, quando aplicáveis. As preferências para cada grupo podem ser combinadas com aquelas para qualquer um ou para todos os outros grupos, conforme apropriado.
Com a condição de que, quando XeY são N e Z é N ou CH, Rc3 e Rc5 são ambos morfolino, então B não é
<formula>formula see original document page 21</formula>
pode ser aplicada a qualquer aspecto da presente invenção.
A
A é, preferivelmente,
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que Ra2 a Ra6 são como acima definidos, em que Ra3 e Ra4, junto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados, ou Ra2 e Ra3 junto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados, formam um anel aromático ou heterocíclico C5.6, contendo pelo menos um átomo no anel nitrogênio e o anel é aromático, então grupos exemplares incluem, mas não estão limitados a, piridina, pirrol (por exemplo, azol), imidazol (por exemplo, ΙΗ-imidazol), triazol (por exemplo, I-Me- triazol). Se o anel não for aromático, ele pode ser oxazolona.
RAC pode ser selecionado a partir de metila e t-butila, e em
algumas modalidades é, de modo preferido, metila.
Pode ser preferido que Ra4 seja apenas H, quando RA3 e RA5 forem OH.
RA2 e Ra6 podem ser preferivelmente selecionados a partir de H e °R Em algumas modalidades, A é:
<formula>formula see original document page 22</formula>
em que R^A3 e R^A5 são independentemente selecionados a partir de halo, OR^O e R^O, em que R^O é H ou Me;
Ra4 é selecionado a partir de OR0, CO2H, NHSO2Me e NHCOMe; ou quando Ra3 e Ra5 são OH, Ra4 pode ser H;
Ra2 e Ra6 são independentemente selecionados a partir de H e OR^O;
em que 1, 2 ou 3 de Ra2 a Ra6 não são H.
É preferido que 2 ou 3 de Ra2 a Ra6 não sejam H, e é mais preferido que 3 de Ra2 a Ra6 não sejam H. Aqueles de Ra2 a Ra6 que não são H são, de modo preferido, OR^O e de modo mais preferido OH.
É preferido que Ra4 seja OR^O e de modo mais particular OH.
Ra3 e Ra5 são preferivelmente independentemente selecionados a partir de H e OR^O e de modo mais preferido selecionados a partir de H e OH.
Ra2 e Ra6 são preferivelmente independentemente selecionados a partir de H e OH.
Grupos A preferidos são: 2, 3,4,-triidróxi fenil; 3,4,5-triidróxi fenil; 2, 4,6-triidróxi fenil; 3,4- diidróxi fenil; e 3,5-dimetóxi, 4-hidróxi fenil.
B
Se B for um resíduo heterocíclico C5 divalente, é preferido que os átomos do anel ligados a A e C sejam separados por meio de um átomo do anel adicional. Pode ser preferido que pelo menos um átomo do anel seja nitrogênio, em cujo caso, é ainda preferido que existam dois heteroátomos no anel, o segundo sendo selecionado dentre nitrogênio e enxofre. Se existir apenas um único heteroátomo no anel, ele é selecionado, de modo preferido, a partir de oxigênio e enxofre.
B pode ser selecionado a partir do grupo que consiste de:
<formula>formula see original document page 23</formula>
Em algumas modalidades, B pode ser selecionado a partir do grupo que consiste de:
<formula>formula see original document page 23</formula>
Em alguns aspectos da invenção, é preferido que B não seja
<formula>formula see original document page 23</formula>
em que Rn é H.
Pode ser preferido que B não seja
<formula>formula see original document page 23</formula>
em que Rn é definido como para a fórmula I.
B é, de modo preferido, selecionado a partir do grupo que consiste de:
<formula>formula see original document page 23</formula>
em que RNéH ou Me, e é preferivelmente H.
B é, de modo preferido, selecionado a partir de:
<formula>formula see original document page 23</formula>
Se X e Y forem N, então R e R , junto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados, formam um anel aromático Ce fundido, e então C pode ser selecionado a partir de:
<formula>formula see original document page 24</formula>
Se X e Y forem N, e R e R junto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam um anel aromático C6 fundido, então R é preferivelmente H, e C é, de modo mais preferido:
<formula>formula see original document page 24</formula>
É preferido que pelo menos dois de X, Y e Z sejam N, e é mais preferido que todos de X, Y e Z sejam N.
Se dois de X, Y e Z forem N, então é preferido que Z e um de X e Y seja Ν. E mais preferido que Z e Y sejam N.
Quando menos que 3 de X, Y e Z são N, é preferido que R seja selecionado a partir de H um grupo heterocíclico C5-6 contendo N opcionalmente substituído.
De modo preferido, grupos heterocíclicos C5-7 para R contendo N opcionalmente substituído incluem, mas não estão limitados a, morfolino, tiomorfolino, piperadinila, piperazinila (preferivelmente N- substituído), homopiperazinila (preferivelmente N- substituído) e pirrolidinila.
N-substituintes preferidos para os grupos piperazinila e homopiperazina incluem ésteres, em particular, ésteres contendo um grupo alquila C1-7 como um substituinte éster, por exemplo, -C(=0) OCH3, -C(=0) OCH2CH3 e -C(O)OC(CH3)3.
Grupos heterocíclicos C5-7 contendo N mais preferidos são morfolino e piperadinila, com morfolino sendo o mais preferido. Estes grupos são, de modo preferido, não-substituídos.
Grupos preferidos para Rc3 incluem aquele, em que R0 éH. Um grupo particularmente preferido para R^C5 é morfolino, que em algumas modalidades é preferivelmente substituído, e em outras modalidades é preferivelmente não- substituído.
Inclui Outras Formas
Estão incluídas no acima todas as formas iônicas, de sal, solvato e protegidas bem conhecidas daqueles substituintes. Por exemplo, uma referência a ácido carboxílico (- COOH) também inclui a forma aniônica (carboxilato) (-COO"), um sal ou solvato do mesmo, assim com as formas protegidas convencionais. De modo similar, uma referência a um grupo amino inclui a forma protonada (-N+HR1R2) um sal ou solvato do grupo amino, por exemplo um sal de hidrocloreto, assim como formas protegidas convencionais de um grupo amino. De modo similar, uma referência a um grupo hidroxila também inclui a forma aniônica (-O"), um sal ou solvato da mesma, assim como formas protegidas convencionais de um grupo hidroxila. Isômeros, Sais, Solvatos, Formas Protegidas e Pró-drogas
Certos compostos podem existir em uma ou mais formas geométricas, ópticas, enancioméricas, diastereoméricas, epiméricas, estereoisoméricas, tautoméricas, conformacionais, ou anoméricas, incluindo, mas não limitadas, às formas eis e trans; formas E e Z; formas c, t e r; formas endo e exo; formas R, S e meso; formas DeL; formas de e I; formas (+) e (- ); formas ceto, enol, e anolato; formas sin e anti; formas sinclinais e anticlinais; formas α e β; formas axiais e equatoriais; formas de barco, cadeia, torcida, envelope e semicadeira; e combinações das mesmas, aqui a seguir coletivamente referidas como a "isômeros " (ou a formas isoméricas").
Se o composto estiver em forma cristalina, ele pode existir em um número de diferentes formas polimórficas.
Observe-se que, como discutido abaixo para as formas tautoméricas, especificamente excluídas do termo "isômeros", como aqui usado, são isômeros estruturais (ou constitucionais (isto é, isômeros que diferem nas conexões entre átomos preferivelmente a que simplesmente pela posição dos ácidos no espaço. Por exemplo, uma referência a um grupo metóxi, - OCH3, não deve ser construída como uma referência a seu isômero estrutural, um grupo hidroximetila, -CH2OH. De modo similar, uma referência a orto- clorofenila não deve ser construída como uma referência a seu isômero estrutural, meta- clorofenila. No entanto, uma referência a uma classe de estruturas pode bem incluir as formas estruturalmente isoméricas que recaem dentro daquela classe (por exemplo, alquila C1-7 inclui n- propila e iso- propila; butila inclui n-iso- sec- e terc-butila; metoxifenila inclui orto, meta e para-metoxifenila.
A exclusão acima não se refere a formas tautoméricas, por exemplo, formas ceto, enol e enolato, tal como, por exemplo, nos pares tautoméricos que se seguem: ceto/enol, imina /enamina, amida/ imino álcool, amidina/amidina, nitroso/ oxima, tiocetona, enetiol, N-nitroso/ hidroxiazo, e nitro / aci- nitro.
Observe-se que estão especificamente incluídos no termo "isômero" compostos com uma ou mais substituições isotópicas. Por exemplo, H pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo 1H, 2H, (D), e 3H (T); C pode ser qualquer forma isotópica, incluindo 12C, 13C e 14C; O pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo 16O e 18°; e os similares.
A não ser que especificado de outro modo, uma referência a um composto particular inclui todas tais formas isoméricas, incluindo (totalmente ou parcialmente as formas racêmicas e misturas das mesmas. Métodos para a preparação (por exemplo, síntese assimétrica) e separação (por exemplo cristalização fracional e meios cromatográficos) de tais formas isoméricas ou são conhecidos na arte ou podem ser prontamente obtidos através da adaptação de métodos aqui ensinados, ou de métodos conhecidos, de outro modo.
A não ser que especificado de outro modo, uma referência a um composto particular também inclui as formas iônica, de sal, solvato e protegidas dos mesmos, como abaixo discutido, assim como as suas diferentes formas polimórficas.
Pode ser conveniente ou desejável preparar, purificar e/ ou manipular um sal correspondente do composto ativo, por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são discutidos na referência 25.
Por exemplo, se o composto for aniônico, ou possui um grupo funcional que pode ser aniônico (por exemplo, -COOH pode ser -COO") pode ser então formado um sal com um cátion adequado. Exemplos de cátions inorgânicos adequados incluem, mas não estão limitados a, íons de metal alcalino, tais que Na+ e K+, cátions alcalino terrosos, tais que Ca2+ e Mg2+, e outros cátions, tais que Al3+. Exemplos de cátions orgânicos adequados incluem, mas não estão limitados a, íons de amônio (isto é, NH41") e íons de amônio substituídos (por exemplo, NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4"1"). Exemplos de alguns íons de amônio substituídos adequados são aqueles derivados de: etilamina, dietilamina, diciclo-hexilamina, trietilamina, butilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, benzilamina, fenilbenzilamina, colina, meglumina, e trometamina, assim como aminoácidos, tais que lisina e arginina. Um exemplo de um íon de amônio quaternário comum é N(CH3)4"1".
Se o composto for catiônico, ou possui um grupo funcional que por ser catiônico (por exemplo, - NH2 pode ser -NH3+), então um sal pode ser formado com um ânion adequado. Exemplos de ânions inorgânicos adequados incluem, mas não estão limitados, àqueles derivados dos ácidos inorgânicos que se seguem: clorídrico, bromídrico, iodídrico, sulfurico, sulfuroso, nítrico, nitroso, fosfórico e fosforoso. Exemplos de ânions orgânicos adequados incluem, mas não estão limitados, àqueles derivados dos ácidos orgânicos que se seguem: acético, propiônico, succínico, glicólico, esteárico, palmítico, láctico, málico, pamóico, tartárico, cítrico, glucônico, ascórbico, maleico, hidroximaléico, fenilacético, lutâmico, aspártico, benzóico, dinâmico, pirúvico, salicilico, sulfanílico, 2-acetoxibenzóico, fumárico, toluenossulfônico, metanossulfônico, etanossulfônico, etanodissulfônico, oxálico, isetiônico, valérico e glucônico. Exemplos de ânions poliméricos adequados incluem, mas não estão limitados, àqueles derivados a partir dos ácidos poliméricos que se seguem: ácido tânico, carboximetil celulose.
Pode ser conveniente ou desejável preparar, purificar, e/ ou manipular um solvato correspondente do composto ativo. O termo " solvato" é aqui usado no sentido convencional para fazer referência a um complexo de soluto (por exemplo composto ativo, sal do composto ativo) e solvente. Se o solvente for água, o solvato pode ser convenientemente referido como a um hidrato, por exemplo um monoidrato, um diidrato, um triidrato, etc.
Pode ser conveniente ou desejável preparar, purificar, e/ ou manipular o composto ativo em uma forma quimicamente protegida. O termo " forma quimicamente protegida", como aqui usado, refere-se a um composto, o qual um ou mais grupos funcionais reativos são protegidos contra reações químicas indesejáveis, ou seja, estão sob a forma de um grupo de proteção ou protegido (também conhecido como um gruo de mascaramento ou mascarado ou um grupo de bloqueio ou bloqueado). Através da proteção de um grupo funcional reativo, podem ser executadas reações que envolvem outros grupos funcionais reativos não- protegidos, sem afetar o grupo protegido; o grupo de proteção pode ser removido, usualmente em um estágio subseqüente, sem afetar, de modo substancial, o restante da molécula. Vide, por exemplo, a referência 26.
Por exemplo, um grupo hidróxi pode ser protegido como um éter (-OR) ou um éster (-0C(=0) R), por exemplo, como: um éter t-butílico, um éter benzílico, benzidrílico (difenilmetila), ou tritila (trifenilmetila); um éter trimetilsilila ou t-butildimetilsilila; ou um éster acetílico (-OC(=(O)CH3, - OAc).
Por exemplo, um grupo aldeído ou cetona pode ser protegido como um acetal ou cetal, respectivamente, no qual o grupo carbonila (> C = O) é convertido a um diéter (> C (OR)2), através de reação com, por exemplo, um álcool primário. O grupo aldeído ou cetona é prontamente regenerado através de hidrólise com um grande excesso de água, na presença de um ácido.
Por exemplo, um grupo amina pode ser protegido, por exemplo, como uma amida ou um uretano, por exemplo, como: uma metil amida (-NHCO-NH3); uma benzilóxi amida (-NHCO- OCH2C6H5, - NH - CBz); como uma t-butóxi amida (-NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc); uma 2- bifenil-2- propóxi amida (-NHCO-OC (CH3)2C6H4C6H5, -NH- Bpoc), como uma 9-fluorenilmetóxi amida (-NH- Fmoc), como uma 6-nitroveratrilóxi amida (-NH-Novc), como uma 2-trimetilsililetilóxi amida (-NH-Teoc), como uma 2,2,2- tricloroetilóxi amida (-NH-Troc), como uma alilóxi amida (-NH- Alloc), como uma 2- (fenilsulfonil) etilóxi amida (-NH- Psec); ou, em casos adequados, como um N- óxido (> NO·).
Por exemplo, um grupo carboxílico pode ser protegido como um éster, por exemplo, como: um éster alquílico C1-7; um éster t-butílico); um éster haloalquílico C 1-7 (por exemplo, um éster trialoalquílico); um éster tri- alquilsilila C1-7- alquila C1-7; ou um éster arila C5-2o- alquila C1-7 (por exemplo, um éster benílico; um éster nitrobenzílico); ou como uma amida, por exemplo, como uma metil amida.
Por exemplo, um grupo tiol pode ser protegido como um tioéter (-SR), por exemplo, como; um tioéter benzílico, um éter acetamidometílico (-S-CH2NHC (=O) OCH3).
Pode ser conveniente ou desejável preparar, purificar, e/ ou manipular o composto ativo sob a forma de uma pró-droga. O termo "pró- droga", como aqui usado, refere-se a um composto que, quando metabolizado (por exemplo, in vivo) fornece o composto ativo desejado. De modo típico, a pró-droga é inativa, ou menos ativa do que o composto ativo, mas pode prover propriedades de manipulação, administração ou metabólicas vantajosas.
Por exemplo, algumas pró-drogas são ésteres do composto ativo (por exemplo, um éster metabolicamente lábil fisiologicamente aceitável). Durante o metabolismo, o grupo éster (-C(=0) OR) é clivado para fornecer a droga ativa. Tais ésteres podem ser formados através de esterificação, por exemplo, de quaisquer dos grupos ácido carboxílico (-C (=0) OH) no composto de origem, com quando apropriado, proteção anterior de quaisquer outros grupos reativos presentes no composto de origem, seguido por desproteção, se requerido. Exemplos de tais ésteres metabolicamente lábeis incluem aqueles, em que R é alquila C1-20 (por exemplo, -Me, -Et): aminoalquila C1-7 (por exemplo, aminoetila); 2- (N,N- dietilamino) etila; 2-(4-morfolino) etila; e acilóxi-alquila C1-7 (por exemplo, aciloximetila; aciloxietila; por exemplo, pivaloiloximetila; acetocimetila; 1- acetoxietila; l-(l-metóxi-l-metil) etil- carboniloxietila; l-(benzoilóxi) tila; isopropóxi- carboniloximetila; 1-isopropóxi-carboniloxietila; ciclo-hexil- carboniloximetila; 1 -ciclo-hexil-carboniloxietila; ciclo-hexilóxi- carbonilóximetila; 1-ciclo-hexilóxi- carboniloxietila; (4-tetraidropiranilóxi) carboniloximetila; 1 -(4-tetraidropiranilóxi) carbonilóxietila; (4- tetraidropiranil) carboniloximetila; e l-(4-tetraidropiranil) carboniloxietila).
Outras formas de pró-droga adequadas incluem os sais de fosfonato e de glicolato. Em particular, grupos hidróxi (-OH), podem ser transformados em pró-drogas fosfonato através da reação com clorodibenzilfosfita, seguido por hidrogenação, de modo a formar um grupo fosfonato -0-P(=0) (OH)2. Um tal grupo pode ser eliminado pelas enzimas fosfatase durante o metabolismo, de modo a fornecer a droga ativa com o grupo hidróxi.
Além disso, algumas pró-drogas são ativadas enzimaticamente de modo a fornecer o composto ativo, ou um composto que, mediante reação química adicional, fornece o composto ativo. Por exemplo, a pró-droga pode ser um derivado de açúcar ou outro conjugado de glicosídeo, ou pode ser um derivado de éster de aminoácido.
Acrônimos
Por razões de conveniência, muitos compostos químicos são representadas usando abreviações bem conhecidas, incluindo, mas não limitadas a, metila (Me), etila (Et), n- propila (Npr), iso- propila (iPr), n-butila (nBu), terc-butila (tBU), n-hexila (Nhex), ciclo-hexila, (Chex), fenila (PH), bifenila (BiPh), benzila, (Bn), naftila, (naph), metóxi (MeO), etóxi (EtO), benzoíla (Bz) e acetila (Ac).
Por razões de conveniência, muitas porções químicas são representados usando abreviações bem conhecidas, incluindo, mas não limitados a, metanol (MeOH), etanol (EtOH), iso- propanol (I- PrOH), metil etil cetona (MEK), éter ou éter dietílico (Et2O)5 ácido acético (AcOH), diclorometano (cloreto de metileno, DCM), ácido trifluoroacético (TFA), dimetilformamida (DMF), tetraidrofurano (THF) e sulfóxido de dimetila (DMSO).
Síntese Geral
Quando B é selecionado a partir de:
<formula>formula see original document page 31</formula>
os compostos da fórmula I podem ser representados como a Fórmula la:
<formula>formula see original document page 31</formula>
Fórmula Ia em que B' representa os dois grupos B possíveis, em que B' é:
<formula>formula see original document page 32</formula>
os compostos da fórmula Ia podem ser sintetizados pelo acoplamento de um composto da Fórmula 2:
<formula>formula see original document page 32</formula>
com um composto da Fórmula 3:
H2B'-C Fórmula 3
na presença de uma quantidade catalítica de ácido p- toluenossulfônico, ou de um composto similar, em que B' é:
<formula>formula see original document page 32</formula>
os compostos da Fórmula 1 a podem ser sintetizados através do acoplamento de um composto da Fórmula 4:
<formula>formula see original document page 32</formula>
com um composto da Fórmula 3:
H2B'-C Fórmula 3
na presença de um agente de acoplamento amida, tal que hexafluorofosfato de 0-(7Azabenzotriazol-2-il) - Ν, N, N'- N'- tetrametilurônio.
Os compostos da Fórmula 3 podem ser sintetizados a partir de um composto da Fórmula 5:
CI- C Fórmula 5 através da adição de hidrato de hidrazina ou de metil hidrazina em um solvente orgânico. O aquecimento em microondas pode ser usado como uma alternativa ao aquecimento convencional.
Compostos da Fórmula 5, em que C é:
<formula>formula see original document page 33</formula>
em que X é N ou CH5 podem ser representados pela Fórmula 5a:
<formula>formula see original document page 33</formula>
Fórmula 5 a
Compostos da Fórmula 5a, em que e um grupo heterociclila C5.7 contendo N opcionalmente substituído, que pode ser sintetizado a partir de um composto da Fórmula 5 , em que RC3 é halo, por exemplo C1, através de sua reação com a amina apropriada. Tais compostos podem ser sintetizados a partir de um composto, em que RC5 é halo, por exemplo C1, de um modo similar. Se R e R forem formados a partir da mesma amina, estes estágios são executados, de modo preferido, simultaneamente.
A síntese dos compostos da Fórmula 5, em que C é:
<formula>formula see original document page 33</formula>
é ilustrada nos Exemplos 4, 5 e 15 abaixo, cujos métodos podem ser adaptados para introduzir um grupo R , conforme apropriado.
Quando C é: <formula>formula see original document page 34</formula>
eB é:
<formula>formula see original document page 34</formula>
Os compostos da Fórmula 3 :
H2B'-C Fórmula 3
podem ser representados como a Fórmula 3a:
Fórmula 3 a
que pode ser sintetizada a partir de um composto da Fórmula
Fórmula 6
através da reação com nitrito de sódio e diidrato de cloreto de estanho (II). Os compostos da Fórmula 6 podem ser prontamente sintetizados usando métodos conhecidos.
Quando B é um resíduo heterocíclico C5 divalente contendo um ou dois compostos de heteroátomos no anel, os compostos da fórmula I podem ser representados como a Fórmula 1b:
A - B" - C Fórmula 1b
em que B" representa os grupos B possíveis. Compostos da Fórmula lb, em que A é:
<formula>formula see original document page 34</formula>
podem ser sintetizados a partir dos compostos da Fórmula lb, em que A é Br-, através do acoplamento com um éster ou ácido borônico apropriado, usando condições de Suzuki.
Os compostos da Fórmula 1 b, em que A é Br, podem ser sintetizados a partir de compostos da Fórmula 5:
Cl - C Fórmula 5
através da adição de um composto da Fórmula 7:
Br-B' Fórmula 7
com hidreto de sódio em um solvente orgânico apropriado.
Em alternativa, um precursor de um composto da Fórmula 5 pode ser acoplado a um composto da Fórmula 7, e então a transformação final do grupo C pode ser executada, antes de que a síntese seja continuada. Uso:
A presente invenção provê compostos ativos, especificamente ativos na inibição da atividade de mTOR.
O termo "ativo", como aqui usado, refere-se a compostos que são capazes de inibir a atividade de mTOR, e inclui, de modo específico, ambos os compostos com atividade intrínseca (drogas), assim como pró- drogas destes compostos, cujas pró-drogas podem, em si mesmas, exibir pouca ou nenhuma atividade intrínseca.
Um ensaio, que pode ser usado, de modo conveniente, de modo a que seja avaliada a inibição de mTOR, oferecido por um composto particular, é descrito nos exemplos abaixo.
A presente invenção provê ainda um método para inibir a atividade de mTOR em uma célula, que compreende contatar a referida célula com uma quantidade efetiva de um composto ativo, de modo preferido sob a forma de uma composição farmaceuticamente aceitável. Um tal método pode ser praticado in vitro ou in vivo.
Por exemplo, uma amostra de células pode ser desenvolvida in vitro e um composto ativo colocado em contato com as referidas células e o efeito do composto sobre aquelas células pode ser observado. Como exemplos de "efeito", a inibição do crescimento celular em um certo período de tempo ou a acumulação das células na fase Gl do ciclo celular, durante um certo período de tempo, pode ser determinado. Quando é verificado que o composto ativo exerce uma influência sobre as células, este podem ser usado como um marcador de prognóstico ou de diagnóstico da eficácia do composto em métodos de tratamento de um paciente que porta células do mesmo tipo celular.
O termo "tratamento", como aqui usado no contexto de tratar uma condição, refere-se, de modo geral, ao tratamento e à terapia, seja de um ser humano ou animal (por exemplo em aplicações veterinárias), nas quais algum efeito terapêutico desejado é alcançado, por exemplo, a inibição do progresso da condução, e inclui uma redução na taxa de progresso uma detenção na taxa de progresso, uma melhora da condição, e a cura da condição. O tratamento como uma medida profilática (isto é, profilaxia), é também incluído.
O termo "adjunto", como aqui usado, refere-se ao uso de compostos ativos em conjunção com meios terapêuticos conhecidos. Tais meios incluem regimes citotóxicos de drogas e/ou radiação ionizante, tal como usado no tratamento de diferentes tipos de câncer. Exemplos de agentes anti- câncer adjuntos, que podem ser combinados com os compostos da invenção, incluem, mas não estão limitados, aos seguintes: agentes de alquilação, nitrogênio mostardas, mecloretamina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano, clorambucil: Nirouréias: camustina (BCNU), lomustina (CCNU), semustina (metil- CCNU), etilenoimina /metilmelamina, trietilenomelamina (TEM), trietileno tiofosforamida (tiotepa), hexametilmelamina (HMM, altretamina); alquil sulfonatos; bussulfano; triazinas, dacarbazina (DTIC);antimetabólitos; análogos do ácido fólico, metotrexato, trimetrexato, análogos de pirimidina, 5-fluoroacila, fluorodeoxiuridina, gemcitabina, citosina arabinosídeo (ArcC, citarabina), 5- azacitidina, 2,'- difluorodeoxicitidina: análogos de puridna; 6-mercaptopurina, 6- tioguanina, azatioprina, 2'- deoxicoformicina (pentostatina, eritoidroxinoniladenina (EHNA), fosfato de fludarabina, 2- clorodeoxiadenosina (cladribina, 2-CDA); inibidores de toposiomerase; camptotecina, topotecano, irinotecano, rubitecano: produtos naturais; drogas antimitóticas, paclitaxel, vinca alcalóides, vinblstina (VLB), vincristina, vinorebina, Taxotere™ (docetaxel),estramustina, fosfato de estramustina; epipodofilotoxinas, etoposídeo, teniposídeo: antibióticos; actimomicina D, daunomicina (rubidomicina), doxorubicina (adriamicina),mitoxantrona, idarubicina, bleomicinas, plicamicina (mitramicina), mitomicina C, dactinomicina; Enzimas; L-asparaginase, RNAse A; modificadores da resposta biológica; interferon - alfa, IL- 2, G-CSF, GM-CSF: agentes de diferenciação; derivados do ácido retinóico; radiossensibilizadores; metronidazol; misonidazol, desmetilmisonidazol, piminidazol, etanidazol nimorazol, RSU 1069, EO 9, RB 6145, SR 4233, nicotinamida, 5-bromodeozirudina, 5-iododeoxiruridina, bromodeoxicitidina; complexos de coordenação de platina; cisplatina, carboplatina; antracenodiona; mitoxantrona; uréia substituída por AQ4N, hidroxiuréia; derivados de metil hidrazina; N-metil hidrazina (MIH), procarbazina; supressor adrenocortical, mitotano (o, p' -DDD), aminoglutetiida: citoquinas; interferon (α, β, γ); interleucina; hormônios e antagonistas; drenocorticosteróides / antagonistas, prednisona equivalentes, dexametasona, aminoglutetimida; progestinas; caproato de hidroxiprogesterona, acetato de mderoxiprogesteona, acetato de megestrol; estrogênios, dietilestilbestrol, estinil estradiol / equivalentes; antiestrogênio, tamoxifeno; andrógenos, propionato de testosterona, fluoximesterona/ equivalentes; antiandrógenos, flutamida, análogos de hormônio de liberação de gonadotropia, leuprolida; antiandrógenos não- esteroidais, flutamida; inibidores de EGFR, inibidores de VEGF; inibidores de proteasoma. Os compostos ativos podem ser também usados como aditivos de cultura celular, de modo a inibir mTOR, por exemplo, de modo a sensibilizar as células para agentes quimioterapêuticos conhecidos ou a tratamentos de radiação por ionização in vitro.
Os compostos ativos podem ser também usados como parte de um ensaio in vitro, por exemplo, de modo a determinar se um hospedeiro candidato tem probabilidade de se beneficiar do tratamento com o composto em questão.
Câncer
Presente invenção provê compostos ativos, que são agentes anticâncer ou adjuntos para o tratamento de câncer. Aquele de habilidade ordinária na arte é prontamente capaz de determinar se um composto candidato trata, ou não, uma condição cancerosa para qualquer tipo de célula particular, seja isoladamente ou em combinação.
Exemplos de cânceres incluem, mas não estão limitados a, câncer de pulmão, câncer de pulmão de célula pequena, câncer gastrointestinal, câncer intestinal, câncer de cólon, carcinoma da mama, carcinoma ovariano, câncer da próstata, câncer testicular, câncer do fígado, câncer dos rins, câncer da bexiga, câncer do pâncreas, câncer cerebral, sarcoma, osteosarcoma, sarcoma de Kaposi, melanoma e leucemias.
Qualquer tipo de célula pode ser tratado, incluindo, mas não limitado a pulmonares, gastrointestinais (incluindo, por exemplo, do intestino, do cólon), mama (mamária), ovariana, da próstata, fígado (hepática), dos rins, (renal), da bexiga, do pâncreas, cerebral e da pele.
Administração
O composto ativo ou a composição farmacêutica, que compreende o composto ativo, pode ser administrado a um paciente através de qualquer via de administração conveniente, seja de modo sistêmico perifericamente ou no sítio de ação desejado, incluindo mas não limitado a, oral (por exemplo, através de ingestão); tópica (incluindo, por exemplo, transdérmica, intransal, ocular, bucal, e sublingual); pulmonar (por exemplo, através de terapia de inalação ou insuflação usando, por exemplo, um aerossol, por exemplo através da boca ou do nariz); retal; vaginal; parenteral, por exemplo, por meio de injeção, incluindo subcutânea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intracardíaca, intratecal, intraespinhal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitonial, intratraqueal, subcuticular, intraarticular, subaracnóide, e intraesternal; através de implante de um depósito, por exemplo, por via subcutânea ou intramuscular.
O paciente pode ser um eucarioto, um animal, um animal vertebrado, um mamífero, um roedor (por exemplo, um porquinho da guiné, um hamster, um rato, um camundongo), um murino (por exemplo, um camundongo), canino (por exemplo, um cachorro), felino (por exemplo, um gato), eqüino (por exemplo, um cavalo), um primata, um simiano (por exemplo, um macaco ou chimpanzé), um macaco (por exemplo, um sagüi, um babuíno), um chimpanzé (por exemplo, um gorila, um chimpanzé, um orangotango, um gibão), ou um ser humano. Formulações
Embora seja possível que o composto ativo seja administrado isoladamente, é preferível que ele esteja presente como uma composição farmacêutica (por exemplo, uma formulação), que compreende pelo menos um composto ativo, tal como acima definido, junto com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, adjuvantes, excipientes, diluentes, cargas, tampões, estabilizadores, conservantes, lubrificantes, ou outros materiais bem conhecidos daqueles versados na arte,e opcionalmente outros agentes terapêuticos ou profiláticos.
Deste modo, a presente invenção provê ainda composições farmacêuticas, tal como acima definido, e métodos para a produção de uma composição farmacêutica, que compreendem misturar pelo menos um composto ativo, tal como acima definido, junto com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, excipientes, tampões, adjuvantes, estabilizadores, ou outros materiais, tal como aqui descrito.
O termo "farmaceuticamente aceitável", tal como aqui usado, refere-se a compostos, materiais, composições e / ou formas de dosagem que estão, dentro do escopo do julgamento médico seguro, adequados para o uso em contato com os tecidos de um paciente (por exemplo, um ser humano), sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, comensurável com uma razão de risco/ benefício razoável. Cada veículo, excipiente, etc. precisa também ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação.
Veículos adequados, diluentes, excipientes, etc. podem ser encontrados nos textos farmacêuticos convencionais. Vide, por exemplo, as referências 27 a 29.
As formulações podem ser convenientemente apresentadas em uma forma de dosagem unitária e podem ser preparadas através de métodos bem conhecidos na arte da farmácia. Tais métodos incluem o estágio de colocar em associação o composto ativo com o veículo que constitui um ou mis ingredientes acessórios. De modo geral, as formulações são preparadas pela colocação em associação, de modo uniforme e íntimo, do composto ativo com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos, e quando necessário, modelagem do produto.
As formulações podem estar sob a forma de líquidos, soluções, suspensões emulsões, elixires, xaropes, comprimidos, pastilhas, grânulos, pós, cápsulas, saquinhos, pílulas, ampolas, supositórios, pessários, ungüentos, géis, pastas, cremes, pulverizações, polvilhos, espumas, loções, óleos, bolos, eletuários, ou aerossóis.
As formulações adequadas para a administração oral (por exemplo, através de ingestão) podem ser apresentadas como unidades distintas, tais que cápsulas, saquinhos ou comprimidos, cada qual contendo uma quantidade predeterminada do composto ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou suspensão em um líquido aquoso ou não- aquoso; ou como uma emulsão líquida óleo- em- água ou como uma emulsão líquida água - em- óleo; como um bolo; como um eletuário; ou como uma pasta.
Um comprimido pode ser produzido através de meios convencionais, por exemplo, através de compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos prensados podem ser preparados através de compressão em uma máquina adequada do composto ativo em uma forma de fluxo livre, tal que um pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um ou mais aglutinantes (por exemplo, povidona, gelatina, acácia, sorbitol, tragacanto, hidroxipropilmetil celulose); cargas ou diluentes (por exemplo, lactose, celulose microcristalina, hidrogeno fosfato de cálcio); lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco, sílica); agentes de desintegração (por exemplo glicolato de amido sódico, povidona reticulada, carboximetil celulose sódica reticulada); tensoativos ou agentes de dispersão ou umectação (por exemplo, lauril sulfato de sódio); e conservantes (por exemplo, p- hidroxibenzoato de metila, p- hidroxibenzoato de propila ácido sórbico). Os comprimidos moldados podem ser produzidos pela moldagem em uma máquina adequada de uma mistura de composto pulverizado, umedecido com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem, de modo opcional, ser revestidos e graduados, ou podem ser formulados de modo a prover uma liberação lenta ou controlada do composto ativo nos mesmos, usando, por exemplo, hidroxipropilmetil celulose em proporções variáveis, de modo a prover o perfil de liberação desejado. Os comprimidos podem ser opcionalmente providos com um revestimento entérico, de modo a prover a liberação em partes do intestino, que não no estômago. As formulações adequadas para a administração tópica (por exemplo, transdérmica, intranasal, ocular, bucal, e sublingual) podem ser formuladas como um ungüento, creme, suspensão, loção, pó, solução, pasta, gel, pulverização, aerossol ou óleo. De modo alternativo, uma formulação pode compreender um adesivo ou um curativo, tal que uma bandagem ou um esparadrapo adesivo, impregnado com os compostos ativos, e opcionalmente um ou mais excipientes ou diluentes.
Formulações adequadas para a administração tópica na boca incluem pastilhas, que compreendem o composto ativo em uma base aromatizada, usualmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas que compreendem o composto ativo em uma base inerte, tal que gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia; e lavagens bucais, que compreendem o composto ativo em um veículo líquido adequado.
Formulações adequadas para a administração tópica ao olho também incluem gotas oculares, em que o composto ativo é dissolvido ou suspenso em um veículo adequado, de modo especial um solvente aquoso para o composto ativo.
Formulações adequadas para a administração nasal, em que o veículo é um sólido, incluem um pó grosso tendo um tamanho de partícula, por exemplo, na faixa de cerca de 20 a cerca de 500 mícrons, que é administrado em um modo tal que seja sugado, isto é através da inalação rápida através da passagem nasal a partir de um recipiente do pó, retido próximo ao nariz. Formulações adequadas, em que o veículo é um líquido para a administração como, por exemplo, uma pulverização nasal, gotas nasais ou através de administração em aerossol por meio de nebulizador, incluem soluções aquosas ou oleosas do composto ativo.
Formulações adequadas para a administração através de inalação incluem aquelas apresentadas como uma pulverização em aerossol, a partir de uma embalagem pressurizada, com o uso de um propelente adequado, tal que diclorodifluorometano, tricloroflorometano, dicloro- tetrafluoroetano, dióxido de carbono, ou outros gases adequados.
Formulações adequadas para a administração tópica através da pele incluem ungüentos, cremes, e emulsões. Quando formulado em um ungüento, o composto ativo pode ser opcionalmente empregado ou com uma base de ungüento parafínica ou miscível em água. De modo alternativo, os compostos ativos podem ser formulados em um creme com uma base cremosa óleo- em- água. Se desejado, a fase aquosa da base cremosa pode incluir, por exemplo, pelo menos cerca de 30% p/p de um álcool poliídrico, isto é, um álcool tendo dois ou mais grupos hidroxila, tais que propileno glicol, butano- 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol e polietileno glicol, e misturas dos mesmos. As formulações tópicas podem, de modo desejável, incluir um composto que aumenta a absorção ou a penetração do composto ativo através da pele ou de outras áreas afetadas. Exemplos de tais agentes de aumento de penetração dérmica incluem sulfóxido de dimetila e análogos relacionados.
Quando formulada como uma emulsão tópica, a fase oleosa pode, de modo opcional, compreender simplesmente um agentes de emulsificação (também conhecido como um emulsificante), ou ela pode compreender uma mistura de pelo menos um emulsificante com uma gordura ou um óleo, ou com ambos uma gordura e um óleo. De modo preferido, um emulsificante hidrofílico é incluído junto com um emulsificante lipofílico, que age como um estabilizador. É também preferido incluir tanto um óleo como uma gordura. Em conjunto, o(s) emulsificante(s), com ou sem o(s) estabilizador(es) constituem a assim denominada cera de emulsificação, e a cera junto com o óleo e/ ou a gordura, constituem a assim denominada base de ungüento emulsificante, que forma a fase dispersada oleosa das formulações cremosas.
Emulsificantes e estabilizadores de emulsão adequados incluem Tween 60, Span 80, álcool cetoestearílico, álcool mirístílico, monoestearato de glicerila e lauril sulfato de sódio. A seleção de óleos ou gorduras adequados para a formulação é baseada em que sejam alcançadas as propriedades cosméticas desejadas, pois a solubilidade do composto ativo na maior parte dos óleos, que devem ser usados em formulações de emulsão farmacêutica pode ser muito baixa. Deste modo, o creme deve ser, de modo preferido, um produto não- graxo, que não cause manchas e lavável, com consistência adequada, de modo a evitar o vazamento a partir de tubos ou outros recipientes. Esteres alquílicos mono- ou dibásicos, de cadeia ramificada, tais que di-isoadipato, estearato de isocetila, diéster de propileno glicol de ácidos graxos de coco, miristato de isopropila, oleato de decila, palmitato de isopropila, estearato de butila, palmitato de 2-etilexila ou uma mistura de ésteres de cadeia ramificada, conhecida como Crodamol CAP pode ser usada, os três últimos sendo os ésteres preferidos. Estes podem ser usados isoladamente ou em combinação, dependendo das propriedades requeridas. De modo alternativo, lipídeos de alto ponto de fusão, tais que parafina mole branca e/ ou parafina líquida, ou outros minerais, podem ser usados.
Formulações adequadas para a administração retal podem ser apresentadas como um supositório com uma base adequada compreendendo, por exemplo, manteiga de cacau ou um salicilato.
As formulações adequadas para a administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações de pulverização, contendo, em adição ao composto ativo, veículos, tais que conhecidos na arte como sendo apropriados.
As formulações adequadas para a administração parenteral (por exemplo, através de injeção, incluindo cutânea, subcutânea, intramuscular, intravenosa e intradérmica), incluem soluções de injeção estéril, isentas de pirogênio, isotônicas, não- aquosas, que podem conter antioxidantes, tampões, conservantes, e estabilizadores, agentes bacteriostáricos, e solutos, que tornam a formulação isotônica com o sangue do receptor objetivado. E suspensões estéreis aquosas e não - aquosas, que podem incluir agentes de suspensão e agentes de espessamento, e lipossomas ou outros sistemas em micropartículas, que tem a intenção de ser dirigidos ao composto, a componentes do sangue, ou a um ou mais órgãos. Exemplos de veículos isotônicos adequados para o uso em tais formulações incluem a Injeção de Cloreto de Sódio, a Solução de Ringer, ou a Injeção de Ringer Lactada. De modo típico, a concentração do composto ativo na solução é de cerca de 1 ng/ ml a cerca de 10 μg/ ml, por exemplo de cerca de 10 ng/ ml a cerca de 1 μg/ ml. As formulações podem ser apresentadas em recipientes vedados de dose única ou de várias doses, por exemplo ampolas e frascos, que podem ser armazenados em uma condição secada por congelamento (liofilizada), que requer apenas a adição do veículo líquido estéril, por exemplo, água para injeções, imediatamente antes do uso. Soluções para a injeção extemporâneas e suspensões podem ser preparadas a partir de pós, estéreis, grânulos e comprimidos. As formulações podem estar sob a forma de lipossomas ou outros sistemas em micropartículas, que têm a intenção de ser dirigidos ao composto ativo, a componentes do sangue, ou a um ou mais órgãos.
Dosagem
Será apreciado que dosagens apropriadas dos compostos ativos, e composições que compreendem os compostos ativos, podem variar de paciente para paciente. A determinação da dosagem ótima irá, de modo geral, envolver o equilíbrio do nível de benefício terapêutico contra qualquer risco ou efeitos colaterais deletérios dos tratamentos da presente invenção. O nível de dosagem selecionado irá depender de uma variedade de fatores, incluindo, mas não limitados, à atividade do composto particular, da via de administração, do período de tempo de administração, da taxa de excreção do composto, da duração do tratamento, de outras drogas, compostos, e/ ou materiais usados em combinação, e da idade, sexo, peso, condição, saúde geral, e história médica anterior do paciente. A quantidade de composto e a via de administração estarão, finalmente, a critério do médico, embora, de modo geral, a dosagem deva alcançar concentrações locais no sítio de ação, que irão causar o efeito desejado, sem causar efeitos colaterais danosos ou deletérios substanciais.
A administração in vivo pode ser efetuada em uma única dose, de modo contínuo ou intermitente (por exemplo, em doses divididas em intervalos apropriados) ao longo do curso do tratamento. Métodos pra determinar os meios mais efetivos e a dosagem de administração são bem conhecidos daqueles versados na arte e irão variar de acordo com a formulação usada para a terapia, o propósito da terapia, a célula alvo sendo tratada, e o paciente sendo tratado. Administrações únicas ou múltiplas podem ser executadas, o nível da dose e o padrão sendo selecionados pelo médico assistente.
De modo geral, uma dose adequada do composto ativo está na faixa de cerca de 100 μg a cerca de 250 mg por quilograma de peso corpóreo do paciente, por dia. Quando o composto ativo é um sal, um éster, pró-droga, ou os similares, a quantidade administrada é calculada com base no composto de origem e, deste modo, o peso efetivo a ser usado é aumentado proporcionalmente. Exemplos
Métodos Experimentais Gerais
A cromatografia de camada delgada foi executada usando placas cozidas de vidro Merck Kieselgel 60 F254. As placas foram visualizadas através do uso de uma lâmpada UV (254 nm). Sílica gel 60 (tamanhos de partícula de 40-63 μιη) suprida por Ε. M Merck, foi empregada para a cromatografia por vaporização instantânea. Os espectros RMN 1H foram registrados em 300 MHz, em um instrumento Bruker DPX - 300. Os desvios químicos foram referenciados em relação a tetrametil silano. Purificação e identificação de amostras de biblioteca
As amostras foram purificadas em unidades Gilson LC. Fase Móvel A - 0,1% de TFA aquoso, fase móvel B-Acetonitrila; vazão 6 m/ minuto; Gradiente - iniciando, de modo típico em 90% A 10% B durante 1 minuto, sendo elevada para 97% após 15 minutos, sendo mantida durante 2 minutos, e então retornada às condições de partida. Coluna: Jones Chromatography Genesis 4 μιη, coluna C18, 10 mm χ 250 mm. Aquisição de pico baseada na detecção de UV a 254 nm.
Os espectros de massa oram registrados em um instrumento LCQ Finnegan, em um modo de íon positivo. Fase móvel A - 0,1% de ácido fórmico. Fase Móvel B- Acetonitrila; Vazão 2 ml/ minuto; Gradiente - iniciando em 95% A / 5% B durante 1 minuto, sendo elevado para 98% de B durante 5 minutos e sendo mantido durante 3 minutos, antes de retornar às condições de partida. Coluna: varia, mas sempre Cl8 50 mm χ 4, 6 mm (correntemente Genesis Cl8 4 μm). Jones Chromatography). Detecção de PDA Waters 996, faixa de varredura 210 - 400 nm.
Síntese de Microondas
As reações foram executadas usando uma unidade de síntese em microondas Personal Chemistry™ Emrys ptimiser com braço robótico. Faixa de potência entre 0-30 a 2, 45 GHz. Faixa de pressão entre 0-20 bar; aumento de temperatura entre 2-5°C/ segundo; faixa de temperatura de 60 250°C.
Exemplo 1 a: Síntese de derivados de 6-(M'-Metileno- hidrazino)- [1,3,5] triazina-2,4-diamina <formula>formula see original document page 48</formula>
(i) Síntese de derivados de 4,6-dicloro [1,3,5]triazin-2-ilamina (2)
C) A uma solução resfriada (-60°C) de cloreto cianúrico (1) (3,00 g, 16, 26 mmol) em éter dimetílico de etileno glicol (40 ml) foi adicionada uma solução da amina apropriada (2, 80 ml, 32, 5 mmol) em água (1,4 ml). A solução de amina foi adicionada em um modo em gotas, durante um período de tempo de 10 minutos. A mistura foi removida a partir do banho de resfriamento e água adicionada, que resfriou subitamente totalmente (25 ml) a reação. A mistura subitamente resfriada foi agitada durante 5 minutos antes de ser filtrada para a remoção de qualquer precipitado. A torta do filtro foi lavada com água (250 ml) e secada em um secador a vácuo para fornecer a 4,6-dicloro[l,3,5] triazin-2-ilamina desejada, que foi então purificada após a recristalização, a partir da quantidade mínima de EtOAc quente, para fornecer o produto.
<table>table see original document page 48</column></row><table>
(iia) Síntese de derivados de 6-cloro-[1,3,5] triazina-2,4-diamina (3) (em que os grupos amina são diferentes) A uma solução resfriada (-50°C) da 4,6-dicloro-[l,3,5] triazin- 2-il-amina (2) (0,35 mmol) em dimetil formamida (5 ml) foi adicionado K2CO3 em pó (1, 14 mmol) e então a amina apropriada (0,35 mmol) foi adicionada em um modo em gotas. A mistura foi agitada a -50°C durante 10 minutos e então deixada aquecer lentamente à temperatura ambiente. Acetato de etila (10 ml) e água (10 ml) foram adicionados à mistura da reação. O extrato orgânico foi removido, lavado com solução de salmoura saturada, secado (MgSO4), filtrado e concentrado in vácuo para fornecer, de modo típico, um sólido cristalino como o produto desejado em uma forma adequadamente pura, a ser usado sem qualquer purificação adicional.
<table>table see original document page 49</column></row><table>
(iib) Síntese de derivados 6-cloro-[l,3,5] triazina-2,4-diamina (S) em que os grupos amina são os mesmos
A uma solução resfriada (O0C) de cloreto cianúrico (1) (3 g, 16, 3 mmol) em acetona (50 ml) foi adicionada uma solução da amina apropriada (68,7 mmol) em água (2,99 ml). A solução se tornou turva, enquanto um precipitado foi imediatamente formado. A reação foi mantida a 0°C durante 80 minutos, após o que mais água foi adicionada à mistura (100 ml) e o sólido foi removido através de filtração. A torta do filtro foi lavada com água fria (50 ml) e secada em um dessecador a vácuo para fornecer, de modo típico, um sólido branco como o produto desejado em uma forma adequadamente pura, a ser usado sem qualquer purificação adicional.
<table>table see original document page 49</column></row><table> (iii) Síntese de derivados de 6-Hidrazino-[l,3,4]triazina-2,4-diamina (4)
(a) A uma suspensão do apropriado 6-cloro -[l,3,5]triazina - 2,4- diamina (3) (20 mmol) em etanol (25 ml) foi adicionado hidrato de hidrazina (5 ml, 100 mmol). A mistura foi então aquecida até o refluxo e mantida nesta temperatura durante 3 horas. Após este período de tempo, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente, na qual o sólido foi filtrado e lavado com etanol (2 χ 20 ml) para fornecer o produto desejado como um sólido cristalino branco, que estava adequadamente puro para ser usado sem qualquer purificação adicional.
(b) Uma suspensão da 6-cloro-[l,3,5-triazina-2,4-diamina apropriada (3) (3, 5 mmol) em metil hidrazina (5 ml) foi aquecida até o refluxo durante 5 horas. A mistura foi então resfriada a O0C e água (10 ml) foi adicionada. O precipitado resultante foi então removida a partir da mistura através de filtração e lavado com água (2x10 ml) para fornecer o composto do título como um sólido incolor, que estava adequadamente limpo, de modo a ser usado sem qualquer purificação adicional.
<formula>formula see original document page 50</formula>
(iv) Síntese de derivados de 6- (N'-metileno- hidrazino)- [1,3,5] triazina-2,4- diamina (5)
(a) A uma mistura do derivado de 6-hidrazino-[l,3,5-triazina- 2,4-diamina apropriado (4) (0,71 mmol) em etanol (4 ml) foi adicionado o aldeído apropriado (0,71 mmol) e ácido p-toluenossulfônico catalítico (0,04 mmol, 4, 3 mg). A mistura foi aquecida sob a influência de radiação de microondas a 13 0°C durante 600 segundos (tempo de retenção fixado, previamente agitado durante 20 segundos. Mediante o resfriamento adicional (0°C), foi formado um precipitado, que foi removido através de filtração por sucção. A torta do filtro foi lavada com etanol gelado (5 ml) para fornecer o produto desejado.
(b) A uma solução do derivado 6-hidrazino-[1,3,5]triazina-2,4- diamina apropriado (4) (), 50 mmol) em etanol (2 ml) foi adicionado o aldeído apropriado (0, 50 mmol) e o ácido p-toluenossulfônico catalítico (0, 0 36 mmol, 6,1 mg). A mistura foi então resfriada (0°C), o que causou a formação de um precipitado. O sólido foi removido através de filtração por sucção e lavado com etanol gelado (5 ml) para fornecer o produto desejado.
<table>table see original document page 51</column></row><table> <table>table see original document page 52</column></row><table> <table>table see original document page 53</column></row><table>
Exemplo 1 (b): Síntese de 4- [(4- cloro-6-morfolin-4-il[l,3,5] triazin-2-il)- hidrazonometil] -2,6 - dimetóxi- fenol (7)
<formula>formula see original document page 53</formula>
(i) (4- Cloro-6-morfolin-4-il- [1,3,5]triazin-2-il)-hidrazina (6)
Este foi sintetizado a partir de (2a) usando o método do Exemplo Ia (iii) para fornecer um rendimento de 99%. M/Z (1C- mS, ESP): 231 [ M + Η]+, R/T = 2, 93 minutos. (ii) 4-[(4-Cloro-6-morfolin-4-il [1,3,5- triazin-2-il)-hidrazonometil]-2,6- dimetóxi-fenol (7)
Este foi sintetizado a partir de (6) usando o método do Exemplo la(iv). M/Z (LC- MS, ESP):
Pureza 97 %, 395 [ M + H]+, R/ T = 4, 08 minutos. Exemplo 2: Síntese de derivados de 6-(N'-MetiIeno-hidrazino)- pirimidina-2,4-diamina (12)
<formula>formula see original document page 54</formula>
(i) Síntese de derivados de 2,6-dicloro- pirimidin-4-ilamina (9)
A uma solução resinada (-5°C) de 2, 4, 6-tricloro-pirimidina (8) (2,73 mmol) em etanol (6 ml) foi adicionada a amina apropriada (2,73 mmol) e então Et3N (0, 303 ml, 2, 18 mmol), que foi adicionada em um modo em gotas. O banho de resfriamento foi removido e a reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente. Água foi então adicionada à mistura, o que causou com que um precipitado fosse formado. O sólido foi removido através de filtração por sucção e lavado com EtOH gelado (6 ml) para fornecer o produto desejado, que foi então purificado através de cromatografia por vaporização instantânea (eluente tipicamente 100% de hexanos indo para 4: 1 Hexanos: EtOAc).
<table>table see original document page 55</column></row><table>
(iia) Síntese de derivados de 6-cloro-pirimidina -2,4-diamina (10) (em que os grupos amina são diferentes)
A uma solução do derivado 2,6-dicloro-pirimidin-4-ilamina apropriado (9) (0,85 mmol) em THF/ EtOh (2:1, 1, 5 ml), foi adicionada a amina apropriada (2,13 mmol) em etanol (1 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e resfriada a 0°5 após o que foi formado um precipitado. O sólido foi removido através de filtração por sucção, lavado com etanol gelado e secado em um dessecador a vácuo para fornecer o produto desejado.
<table>table see original document page 55</column></row><table>
(iib) Síntese de derivados de 6-cloro-pirimidina -2,4- diamina (10) (em que os grupos amina são os mesmos)
O Composto IOe foi produzido pelo método do Exemplo 2 (iia) usando o dobro da quantidade de morfolina.
O composto IOf foi produzido como se segue: A uma solução resinada (0°C) de 2, 4,6- tricloropirimidina (8) (1, 23 g, 6,7 mmol) em THF (40 ml), sob uma atmosfera inerte, foi adicionada piperidina (3,32 ml, 33, 6 mmol) o que causou com que um precipitado branco fosse formado, o que tornou a agitação difícil. A mistura foi aquecida a 50°C durante 24 horas, após o que ela foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com água (40 ml). O extrato orgânico foi removido, secado usando MgSO4, filtrado e concentrado in vácuo para fornecer um sólido incolor. O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia por vaporização instantânea (S1O2) (70: 30 indo para 60: 40 - hexanos: EtOAc como eluente) para fornecer o produto desejado (1,62 g, 86%) em uma forma analiticamente pura.
<table>table see original document page 56</column></row><table>
(iii)Sintese de derivados de 6-hidrazino-piridina-2,4-diamina (11)
A uma suspensão do derivado 6-cloro-pirimidina-2,4-diamina apropriado (0, 85 mmol) em 1-butanol (1,0 ml) foi adicionado hidrato de hidrazina (1, 0 ml). A mistura foi aquecida até o refluxo e mantida nesta temperatura, com agitação, durante 48 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada in vácuo para fornecer, de modo típico, um resíduo pegajoso vermelho. O resíduo foi triturado com EtOH para fornecer um sólido incolor. <table>table see original document page 57</column></row><table>
(iv) Síntese de derivados de 6-(N'-Metileno-hidrazino)-piridina-2,4-diamina (12)
Estes foram sintetizados a partir de 11, usando o método do Exemplo 1a (iv). <table>table see original document page 58</column></row><table>
Exemplo 3 a: Síntese do ácido 2,6-dimetóxi-fenol-4-borônico (15) <formula>formula see original document page 59</formula>
13 14 15
(i) 4-Bromo-2,6- dimetóxi- fenol (14)
A uma solução resfriada (-78°C) de 2,6-dimetoxifenol (13) (15g, 97, 35 mmol) em CH2Cl2 (200 ml) foi adicionado N-bromossuccinimida 17, 4 g, 97, 35 mmol), em porções, durante vinte minutos. A mistura da reação foi agitada a -78°, sob uma atmosfera inerte, durante quatro horas antes de ser deixada aquecer à temperatura ambiente, na qual ela foi agitada durante um período adicional de 16 horas. O solvente foi removido in vácuo para fornecer uma suspensão, que foi purificada através de cromatografia por vaporização instantânea (SiO2 (7;3 - CH2Cl2: Hexanos) e então novamente cristalizado a partir de CH3Cl/ hexanos para fornecer o composto do título como um sólido branco, que estava analiticamente limpo (9, 66 g, 42, 57%). m/ ζ (LC-mS, ESP): 231 [ M- H]"; RT = 3, 17 minutos. (U) Ácido 2, 6-dimetóxi-fenol-4-borônico (15)
A uma solução de 4-bromo-2,6-dimetóxi- fenol (14) (9,32 g, 40 mmol) em éter dietílico anidro (100 ml) foi adicionado borato de triisopropila (llml, 48 mmol). A mistura da reação foi resfriada a -78°C e n- butil lítio (1, 7 M em pentano, 56 ml, 96 mmol foi adicionado sob atmosfera inerte. A solução foi agitada a -78°C durante um período adicional de 5 horas e então deixada aquecer à temperatura ambiente e mantida deste modo, com agitação, durante um período adicional de 16 horas. A reação foi então resfriada a O0C e HCl 2 M foi cuidadosamente adicionado, até que o PH estivesse ácido. A mistura foi extraída usando EtOAc (7 χ 60 ml) e os extratos orgânicos foram combinados, secados (MgSO4), filtrados e concentrados in vácuo para fornecer uma suspensão amarela. O resíduo bruto foi purificado a través de cromatografia por vaporização instantânea (SiO2) 7: 3 - EtOAc: Hexanos) para fornecer o composto do título (0, 92 g, 11, 62%) como um sólido branco, m/ ζ (LC- MS, ESP): 197 [ M - H]~, R/T = 0,52 minutos. Exemplo 3b: Síntese de 4-[l-(4, 6-Di- morfolin-4-il-[l,3,5] triazin -2-il) - 3H-imidazol-4il]-2,6-dimetoxi-fenol(17a)
<formula>formula see original document page 60</formula>
(i) 2- (4-Bromo-3H-imidazol-l-il) -4,6- di- morfolin-4-il- [1,3,5] triazina (16)
A uma solução resinada de 4-bromo-lH-imidazol (0,249 g, 2, 0 mmol) em dimetilformamida anidra (4 ml) foi lentamente adicionado hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral (0, 0 88 g, 2, 2 mmol). Quando a evolução de gás cessou (30 minutos, 2- cloro-4,6- di-morfolin-4-il - [l,3,5]triazina (3b) (0,571 g, 2,00 mmol) foi adicionado, em uma porção única, e a mistura resultante foi aquecida em um reator de microondas a 120°C durante exatamente 14 minutos(tempo de retenção de temperatura fixo, alto ajuste de absorção). A suspensão marrom /amarela resultante foi diluída com água (0 ml) e filtrada. A torta do filtro foi lavada com água (2x10 ml) e então secada em um dessecador a vácuo para fornecer o composto do título em uma forma adequadamente pura, a ser usada sem purificação adicional. MJ ζ (LC-MS, ESP): 396 [ M + H]+, RJ T = 3, 61 minutos.
(U) 4- [1- (4,6- Di-morfolin-4-il-[l, 3, 5] triazin-2-il)- 3H-imidazol-4-il J- 2,6-dimetóxi- fenol (17 a)
Um frasco de reação de microondas contendo uma solução de 2- (4- bromo-3H-imidazol-1 -il) -4,6- di-morfolin-4-il - [1,3,5] triazina (16) (0, 317 f, 0, 80 mmol) em dioxano anidro (3 ml) foi adicionado fosfato tripotássico (0,34 g, 1,6 mmol) e o ácido 2,6-dimetóxi- fenol-4-borônico (15) (0,317 g, 1, 6 mmol. A mistura foi desgaseificada durante 5 minutos através de tratamento sônico e borbulhamento de nitrogênio através da solução, antes da adição de bis (tributilfosfina) paládio (0). O frasco foi vedado e aquecido enquanto sob a influência de radiação de microondas a 170°C durante 11 minutos (tempo de retenção fixo). A mistura da reação bruta foi então filtrada e a torta do filtro lavada com metanol (10 ml). O solvente foi removido in vácuo e a mistura bruta foi submetida à purificação suando HPLC preparativo para fornecer o produto desejado, m/ z (LC- MS, ESP): 470 (Μ - H}, R/ T = 3, 23 minutos.
(iii) Os dois compostos que se seguem foram produzidos de modo análogo ao composto 17a a partir do composto 16:
<formula>formula see original document page 61</formula>
<table>table see original document page 61</column></row><table>
Exemplo 3c: Síntese de 4- [1- (4,6- di-morfolin-4-il-[l,3,5]triazin-2-il)-lH- pirazol-4-il]-2, 6 -dimetóxi - fenol (19) <formula>formula see original document page 62</formula>
(i) 2- (4-Bromo-pirazol-l-il) -4,6- di-morfolin-4-il-[ 1,3,5] triazina (18)
A uma solução resfriada (O0C) de 4-bromopirazol (0, 29 g, 2, 0 mmol) em DMF anidro (4 ml), foi adicionado NaH 60 % de dispersão em óleo mineral, 0,088 g, 2,2 mmol), em um modo em porções, durante 10 minutos. A mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente, na qual ela foi agitada durante 30 minutos, antes da adição de 2-cloro-4,6- di-morfolin-4- il-[l,3,5]triazina (3b) (0,571 g, 2, 00 mmol). A mistura foi então aquecida sob a influência de radiação de microondas (120°C, 14 minutos). Mediante resfriamento, a reação foi diluída com água (10 ml) e filtrada. A torta do filtro foi lavada com mais água fria (10 ml), coletada e secada para fornecer o composto do título (92,4%, 0,73 g) em uma forma adequadamente pura, a ser suada sem qualquer purificação adicional. M/ ζ (LC-MS, ESP): 396 [ M + H]+, R/T = 36 minutos.
(ii) 4- [1- (4,6- Di-morfolin-4-il -[l,3,5]triazin-2-il)-lH-pirazol-4-il]-2,6- dietóxi- fenol (19)
Este foi sintetizado através do acoplamento de (15) e (18) de acordo com o método do Exemplo 3 b (ii). m/z (LC- MS, ESP): 470 [ M - H]"; R/T = 3,23 minutos.
Exemplo 3d: Síntese de 2,6-dietóxi-4-[1-morfolin-4-il-piridin-2-il)-1H- pirazol-4-il]-fenol <formula>formula see original document page 63</formula>
(i) 4- (2- Cloro- pirimidin-4-il)-morfolina (21)
A uma suspensão resfriada (O0C) de 2,4-dicloropirimidina (20), (1,0 g, 6,7 mmol) em etanol (20 ml), que foi agitada sob uma atmosfera inerte, foi adicionada trietilamina (1,4 ml, 10,1 mmol) e então morfolina (0,59 ml, 6,7 mmol). A mistura foi mantida nesta temperatura durante 3 horas, após o que ela foi concentrada in vácuo diluída com NaOH (20 ml, 1 M) e extraída com EtOAc (3 χ 20 ml). Os extratos orgânicos foram combinados, secados (Na2SO,*), filtrados e concentrados in vácuo de modo a fornecer um sólido incolor. O resíduo bruto foi novamente cristalizado usando EtOAc/ Hexanos para fornecer o composto do título (1, 21 g, 90%) como um sólido incolor, que não exigiu purificação adicional. M/ ζ (LC- MS, ESP): 200 [ M + H]+, R/ T = 3,26 minutos.
(ii) 4-[2- (4-Bromo - pirazol-l-il)-pirimidin-4-il]-morfolina (22)
A uma solução resfriada (O0C) de 4-bromo-lH-pirazol (0,74 g, 5, 0 mmol) em DMF anidro (7 ml) foi adicionado NaH (60% de dispersão em óleo mineral, 0, 22 g, 5,5 mmol) em um modo em porções, durante 10 minutos. A mistura foi agitada deste modo durante 30 minutos, antes da adição de 4- (2- cloro- pirimidin-4-il)-morfolina (21) (1,0 g, 5,00 mmol). A reação foi então aquecida sob a influência de radiação de microondas (120°C, 14 minutos, tempo de retenção fixo, alto ajuste de absorção). A reação foi então resfriada à temperatura ambiente e água foi adicionada (14 ml), o que causou com que fosse formado um precipitado. O sólido foi coletado através de filtração, lavado com água e secado em um dessecador, de modo a fornecer o composto do título (1, 44 g, 93%) em forma suficientemente pura, de modo a que fosse usado sem qualquer purificação adicional. M/z (LC-mS, ESP): 310 [ M + H]+, R/ T = 3,08 minutos.
(iii) 2, 6-Dimetóxi -4[ 1- (4- morfolin-4-il- pirimidin-2-il) -IH- pirazol-4-il] -fenol (23) Este foi sintetizado através do acoplamento de (15) e (180 de acordo com o método do Exemplo 3 b (ii) de modo a fornecer um resíduo bruto, que foi submetido à purificação através de HPLC preparativo, de modo a fornecer o produto desejado m/z (LC- MS, ESP): 470-, 4 [M + H]+, R/T = 3,23 minutos.
Exemplo 3e: Síntese de 2, 6-Dimetóxi-4- [2- (2-morfoIin-4-il- pirimidin-4- il)-tiazol-4-il]-fenol (27)
<formula>formula see original document page 64</formula> (i) 4- (4-Bromo-tiazol-2-il) -2-cloro- pirimidina (25) A uma solução resfriada (-78°C) de 2, 4-dibromotiazol (24) (0,73 g, 3, 0 mmol) em éter dietílico anidro (7 ml) foi adicionado n-butil lítio (2, 5 M em hexano, 1, 5 ml, 3, 28 mmol), em um modo em gotas, através de seringa. A solução amarela foi agitada a -78°C, durante 15 minutos, antes da adição de uma suspensão de 2-cloropirimidina (20) (2, 73 mmol, 0,313 g) em éter dietílico anidro (8 ml). A mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente, e mantida deste modo, enquanto sob agitação durante 16 horas. A mistura foi subitamente resfriada cuidadosamente pela adição de água, em gotas, (0,061 ml, 3,41 mmol) em THF (0,7 ml) e então DDQ (0, 681 g, 3,0 mmol) foi adicionado de modo a efetuar a aromatização. A mistura foi resfriada a 0°C e NaOH (aq) 3 M (2, 28 ml, 6, 83 mmol), o que causou com que um sólido pegajoso aderisse ao fundo do vaso de reação. Os solventes foram coletados, secados (MgSO^, filtrado e concentrado in vácuo para fornecer o composto do título (O, 58g, 69,8%) em uma forma adequadamente limpa, para ser usado sem purificação adicional. M/ ζ (LC-MS), ESP): 327 [ M + H]+, R/T = 3,73 minutos.
(ii) 4-[4- (4-Bromo-tiazol-2-il)-pirimidin-2-il]-morfolina (26)
A uma solução de 4- (4-Bromo-tiazol-2-il) -2-cloro-pirimidina (25) (O, 498 g, 1, 8 mmol) em EtOH (8 ml) foi adicionado carbonato de potássio pulverizado (O, 274 g, 1, 98 mmol) e morfolina (O, 17 ml, 1, 98 mmol). A mistura foi aquecida sob a influência de radiação de microondas (10 minutos, 90°C, alto ajuste de absorção). A mistura da reação foi então deixada resfriar à temperatura ambiente e filtrada através de um tampão fino de sílica gel, antes de ser concentrada in vácuo. O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia por vaporização instantânea (S1O2) usando Hexanos: EtOAc - (9: 1) como eluente para fornecer o composto do título (0, 18 g, 30, 5%) em uma forma analiticamente pura. M/ ζ (LC-MS, ESP): 327 [ M + H]+, R/T = 3, 92 minutos.
(iii) 2, 6-Dimetóxi -4- [2- (2morfolin-4-il-piridin-4-il)-tiazol-4-il] -fenol (27)
Este foi sintetizado através do acoplamento de (15) e (26) de acordo com o método do Exemplo 3b (ii) para fornecer um resíduo bruto, que foi submetido à purificação através de cromatografia por vaporização instantânea (S1O2) (eluente - 9: 1 -MeOH: CH2Cl2) para fornecer um sólido laranja (30, 0%) em forma analiticamente pura. m/ ζ (LC-MS, ESP): 401, 3 [ M + H]+, R/T = 3, 66.
Exemplo 3f: Síntese de 2,6-dimetóxi-4-[l-(4-morfolin-4-iI-pirimidin-2-il)- lH-imidazoI-4-il]-fenol (29) <formula>formula see original document page 66</formula>
(i) 4-[2-(4-Bromo-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]-morfolina (28)
A uma solução resfriada (0°C) de 4-bromo-1H-imidazol (0,8 g, 4,0 mmol) em um modo em porções, durante 10 minutos. Quando a evolução de gás cessou, 4-(2-Cloro- pirimidin-4-il)-morfolina (21) (0, 79 g, 4,00 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida sob a influência da radiação de microondas (120°C, 14 minutos, tempo de retenção fixo, agitação prévia durante 10 segundos, alto ajuste de absorção).
Água (14 ml) foi adicionada à mistura da reação, o que causou com que um precipitado fosse formado. O precipitado foi removido através de filtração, lavado com água (10 ml) e secado em um dessecador de modo a fornecer o composto do título (1, 7 g, 94, 4%) em uma forma adequadamente limpa, de modo a que fosse usado sem qualquer purificação adicional. M/z (LC- MS, ESP): 310 [ M + H]+, R?T = 3, 79 minutos.
(U) 2, 6- Dimetóxi-4-[1-(4-morfolin-4-il- pirimidin-2-il)-1H-imidazol-4- il]-fenol (29)
Este foi sintetizado através do acoplamento de (15) e (28) de acordo com o método do Exemplo 3b (ii), de modo a fornecer um resíduo bruto, que foi purificado através de HPLC preparativo, de modo a fornecer o composto do título m/z (LC-MS, ESP): 384, 4 [M + H]+, R/ T = 2, 80 minutos.
Exemplo 4: Síntese de derivados de N-Metileno-N'- pirido [3,4-d] piramida em 4-il-hidrazina <formula>formula see original document page 67</formula>
(i) Pirrol [3,4-c] piridina -1,3- diona (31)
Uma suspensão do ácido cincomerônico (30) (50 g, 300 mmol) em anidrido acético (123, 5 g, 1200 mmol) foi aquecida até o refluxo (140- 150°C) até que todo o material sólido fosse dissolvido e a mistura estivesse homogênea. A mistura foi então resfriada e concentrada in vácuo. Acetamida (50 g, 846 mmol) foi então adicionada e a mistura foi aquecida a 140°C durante 3 horas, após o que ela foi resfriada à temperatura ambiente. O resíduo sólido, que foi formado mediante o resfriamento, foi pulverizado e triturado com água (100 ml), filtrada e lavada com mais água e secada em um dessecador para fornecer o composto do título (42,26 g, 95,1%), em forma adequadamente pura, a ser usada sem qualquer purificação adicional, m/z (LC-MS, ESP): 149 [ M + H]+, R/T = 0,44 minutos.
(U) Acido 3-amino-isonicotinico (32)
NaOH (10% aquoso, 640 ml) foi resfriado a TC e bromo (15 ml, 286, 82 mmol) foi adicionado, em gotas. Pirrol[3,4-c] piridina-1,3-diona (41,711 g, 281, 6 mmol) e foi adicionado à mistura da reação antes que ela fosse aquecida a 80°C durante 30 minutos. Após este período de tempo, a reação foi deixada aquecer a 37°C e o pH foi modificado para 5,5 através da adição de ácido acético (70 ml). Uma suspensão foi formada, que foi então removida através de filtração e lavada com 20 ml de metanol gelado, de modo a fornecer o composto do título (26, 58 g, 68, 33 %) em uma forma adequadamente limpa, a ser suada sem qualquer purificação adicional, m/ ζ (LC-MS, ESP): 139 [Μ + H]+, R/T = O, 72 minutos.
(iii) Pirido [3,4-d] piriidin-4-ol (33)
Uma mistura do ácido 3-amino-isonicotínico (32) (26, 24 g, 190, 0 mmol) e acetato de formamidina (39,56 g, 380 mmol) em dimetil acetamida (100 ml) foi agitada e aquecida a 150°C. A reação foi mantida nesta temperatura, com agitação, durante 12 horas, antes que ela fosse deixada resfriar a 25°C, e então tornada básica com solução de bicarbonato de sódio (5% aquosa) até que fosse alcançado m pH de 7-8. O sólido marrom pálido resultante foi removido através de filtração, lavado com água (20 ml) e secado em um dessecador de modo a fornecer o composto desejado (24, 50 g, 87, 30%), que não exigiu purificação adicional. M/ z (LC-mS, ESP): 148 [M + H]+, R/T = 1,09 minutos.
(iv) 4-Cloro-pirido [3,4-d]pirimidina (34)
Uma suspensão de pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol (33) (,147 g, 10 mmol) em cloreto de tionila (30 ml) e dimetil formamida (50 μΐ, cat.) foi aquecida até o refluxo (90°C), durante 1 hora. A mistura foi então resinada e concentrada in vácuo e então diluída com CH2Cl2 (50 ml), o que causou com que fosse formada uma suspensão. O sólido foi removido através de filtração, lavado com CH2Cl2 (10 ml) para fornecer o composto do título (1, 65 g, 99, 4%) em uma forma suficientemente pura, de modo a ser suada sem qualquer purificação adicional, ml ζ (LC-MS, ESP): 166 [ M = H]+, R/T = 2,82 minutos.
(v) Pirido [3,4-d]pirimidin-4-ü- hidrazina (35)
A uma suspensão de 4-Cloro-pirido [3,4-d] pirimidina (34) (1,65 g, 10 mmol) em THF anidro (10 ml) foi adicionada hidrazina (1M em THF, 30 ml, 30 mmol). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas, após o que foi formado um precipitado amarelo. O sólido foi removido através de filtração, lavado com THF frio (10 ml) e secado para fornecer o composto do título (0,156 g, 96,9%) como o único produto, que não exigiu purificação adicional, m/ ζ (LC-MS, ESP); 162 [ M + H]+, R/ T = 0, 85 minutos.
(vi) N-metileno-N'-pirido [3,4-d] piramida em derivados de 4-il- hidrazina (36)
Estes foram sintetizados a partir de 35 usando o método do Exemplo Ia (iv).
<table>table see original document page 69</column></row><table>
Exemplo 5: Síntese de derivados de N-(6,7-dimetóxi- quinazolin-4-il)-N'- metileno-hidrazina
<formula>formula see original document page 69</formula>
(i) 6,7- Dimetòxi-quinazolin-4-ol (38) Acido 2-amino-4,5-dimetilbenzóico (37) (5 g, 25, 30 mmol) e acetato de formamidina (5, 2 g, 50, 00 mmol) foram dissolvidos em 2- metoxietanol (80 ml) e a mistura foi aquecida até o refluxo durante 16 horas. A mistura foi resfriada e concentrada in vácuo e suspensa em um pequeno volume de água. Bicarbonato de sódio (solução aquosa a 5%) foi adicionado cuidadosamente (evolução de gás, até que o pH 7 fosse alcançado. A suspensão foi filtrada e a torta do filtro lavada com água para fornecer o composto do título (4,50 g, 86, 2%) como um pó marrom, que não exigiu purificação adicional, m/z (LC-mS, ESP): 207 [ M + H]+, r/ T = 3, 16 minutos.
(H) 4- Cloro-6,7-dimetòxi-quinazolina (39)
A uma suspensão de 6,7-Dimetóxi-quinazolin-4-ol (1, 65 g, 8,0 mmol) e oxicloreto de fósforo (1, 52 ml, 16,4 mmol) em 1,2-dicloroetano (16 ml) foi adicionada diisopropilamina (3,48 ml, 20 mmol), em um modo em gotas. A mistura foi então aquecida a 80°C, sob uma atmosfera inerte, durante 16 horas. Após este período de tempo, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada in vácuo até a secura, dissolvida em CH2CI2 (50 ml) e lavada com solução de bicarbonato de sódio (5% aquosa, 2*25 ml). A camada orgânica foi separada, secada usando MgSC>4, filtrada e concentrada in vácuo para fornecer um resíduo castanho, que foi purificado através de cromatografia por vaporização instantânea (SiO2) eluído com CH2Cl2: EtOAc - 2: 98 e então 2: 95 para fornecer o composto do título (1,6 g, 88,9 %) como um sólido amarelo. M/ ζ (LC-MS, ESP): 207 [M + H]+, R/T = 3, 51 minutos. (iii) 6, 7-Dimetòxi-quinazolin-4-il)-hidrazina(40)
A uma suspensão de 4-Cloro-6,7-dimetóxi-quinazolina (0, 20 g, 0, 89 mmol) em TKDF anidro (0,5 ml) foi adicionada hidrazina (1 M em THF, 2, 0 ml, 2, 0 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, após o que um precipitado havia sido formado, que foi removido através de filtração e lavado com THF frio, de modo a fornecer o produto desejado (177 mg, 91%) como um sólido branco pegajoso, que era suficientemente puro para ser suado sem qualquer purificação adicional, m/ ζ (LC-MS, ESP): 221 [ M + H]+, R/T = 2, 48 minutos.
(iv) Derivados de N-(6,7-dimetóxi- quinazolin-4-il)-N'-metileno - hidrazina (41)
Estes foram sintetizados a partir de 40, usando o método do Exemplo 1a(Iv).
<table>table see original document page 71</column></row><table>
Exemplo 6: Síntese de derivados de 4-[(3-morfolin-4-il-fenil)- hidrazonometil]-fenol
<formula>formula see original document page 71</formula>
(i) 4- (3- Nitro-fenil)-morfolina (43)
A uma solução de 3-nitroanilina (42) (5, 52 g, 40,00 mmol) em dimetilacetamida anidra (15 ml) foi adicionado o éter 2-bromoetílico (7, 52 ml, 60,00 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (13, 94 ml, 80, 0 mmol). A mistura foi então aquecida a 120 0C5 durante 6 horas. Após este período de tempo, a reação foi resfriada à temperatura ambiente, o que fez a mistura assumir a forma de uma suspensão. A suspensão foi dissolvida em CH2Cl2 (80 ml) e lavada com HCl 0, 2 M (3 χ 30 ml). A camada orgânica foi separada, secada (MgSC^)3 filtrada e concentrada in vácuo para fornecer um resíduo semi- sólido castanho, que foi triturado com Et2O para fornecer o produto desejado (8,33 g, 79,7%) em uma forma adequadamente limpa para ser usada sem qualquer purificação adicional, m/z (LC-MS, ESP): 209 [ M + H]+, R/T = 3, 46 minutos.
(ii)3-Morfolin-4-il-fenilamina (44)
A uma solução resfriada (0°C) de 4-(3-nitro-fenil)-morfolina (43)(4,16 g, 20 mmol) em metanol (50 ml) foi adicionado Pd/ C (10% de carga, 460 mg). A mistura foi agitada em temperatura ambiente sob H2 (1 atm) durante 16 horas. A mistura foi então filtrada através de um tampão Celite™, o filtrado foi secado usando MgSC>4, filtrado e concentrado in vácuo para fornecer o composto do título (3, 39 g, 95, 2%) como um sólido laranja, que foi adequadamente limpo para ser usado sem qualquer purificação adicional, m/ ζ (LC-MS, ESP); 179 [M + H]+, R/T = 1, 69 minutos.
(iii) (3-Morfolin-4-il-fenil)-hidrazina (45)
A uma solução resfriada (-5°C) de 3-morfolin-4-il-fenilamina (44)(0,18 g, 1,00 mmol) em HCl (aq) 2M foi adicionado nitrito de sódio (69 mg, 1, 00 mmol em 1 ml de água), em gotas. A solução vermelha foi agitada a - 5°C durante 10 minutos, antes da adição de diidrato de cloreto de estanho (II), (1, 13 g, 5, 0 mmol). A mistura foi agitada vigorosamente e deixada aquecer à temperatura ambiente durante o período de 1 hora. NaOH(aq) 2 M foi adicionado até que a solução estivesse básica (pH = 8), e então extraída com EtOAc (2 χ 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados usando MgS04, filtrados e concentrados in vácuo para fornecer o produto desejado (0, 15 g, 79%) (3- Morfolin-4-il-fenil)-hidrazina. ml ζ (LC-MS, ESP): 194, 4 [ M + H]+ r/ T = 1,00 minuto.
(iv) Derivados de 4- [(3- morfolin-4- fenil) -hidrazonometil]-fenol (46)
Estes foram sintetizados a partir de 45, usando o método do
Exemplo la (iv). <table>table see original document page 73</column></row><table>
Exemplo 7: Síntese de derivados de 5-[(4,6- Di-morfolin-4-il- [1,3,5]triazin-2-il)-hidrazinometil] (47)
<formula>formula see original document page 73</formula>
A uma mistura de (4,6- Di-morfolin-4-il-[1,3,5] triazin-2-il)- hidrazina (4^a) (0,02 g, 0,070 mmol) e o ácido aromático apropriado (47) (),012 g, 0,070 mmol) DMA anidro (0,5 ml) foi adicionada diisopropiletilamina (15 μΐ, 0,085 mmol) e então hexafluorofosfato de O- (7- azabenzotriazol-1-il)- N,N,N',Ν'-tetrametilurônico (0,03 g, 0,08 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, após o que ela foi submetida à purificação através de EDPLC preparativo para fornecer o produto desejado.
<table>table see original document page 73</column></row><table> Exemplo 8: Síntese de 2,6-Dimetóxi-4-[3-(2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)- 3H- imidazol-4-il]-fenol (50)
<formula>formula see original document page 74</formula>
(i) 4- (5-Bromo-imidazol-l-il) -2- cloro- pirimidina (48)
A uma solução de 2,4- dicloropirimidina (0, 447 g, 3 mmol) em DMF anidro (4 ml) foi adicionado carbonato de potássio (0, 415 g, 3 mmol). A mistura da reação foi resfriada (0°C) sob uma atmosfera inerte, antes da adição de 5-bromo-l-H- imidazol (0, 441 g, 3 mmol) como uma solução em DMF (2 ml). A reação foi então deixada em agitação nesta temperatura durante um período adicional de 3 horas, após o qual água (3 ml) foi adicionada. O precipitado branco resultante foi removido a partir da mistura através de filtração e lavado com água antes de ser secado para fornecer o composto do título como um sólido branco (0, 18 g, 23%), que estava adequadamente puro para ser usado sem qualquer purificação adicional. MJ ζ (LC- MSW, ESP): 259, 2, 261, 2 (isótopos de bromo) [ M + H]+, R/T = 3, 47 minutos.
(U) 4- [4- (5-Bromo-imidazol-l-il)-pirimidin-2-il]-morfolina (49)
A uma solução resfriada (OCC) de morfolina (0, 256 g, 2, 94 mmol) em DMF anidro (5 ml) foi adicionado NaH (0, 117 g, 2, 94 mmol, 60% de dispersão em óleo mineral). A mistura foi agitada nesta temperatura durante 30 minutos antes da adição de 4- (4-Bromo-imidazol-l-il)-2- cloro- pirimidina (0,64 g, 2, 45 mmol). O vaso da reação foi vedado e aquecido sob a influência de radiação de microondas durante 7 minutos (120°C, alto ajuste de absorção). Mediante o resfriamento,a mistura foi diluída com água (7 ml) e o precipitado amarelo resultante removido através de filtração e purificado por cromatografia por vaporização instantânea (SIO2) (4:1- Hexanos: EtOAc) para fornecer o composto do título como um sólido branco em forma analiticamente pura (0,76 g, 38,6%). M/z (LC_ MSW, ESP): 310,2 [M + H]+, R/T = 3,21 minutos.
(Ui) 2, 6- Dimetóxi-4- [3- (2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-3H-imidazol-4- ilj-fenol (50)
A uma solução de 4-[4- (4-Bromo-imidazol-l-il)-pirimidin-2- il]-morfolina (0, 20 g, 0, 65 mmol) em dioxano anidro (6 ml) e DMA anidro (0,6 m) foi adicionado fosfato tripotássico (0, 28 g, 1,3 mmol) e ácido 2, 6- dimetóxi- fenol- borônico (0, 18 g, 0, 91 mmol). A mistura resultante foi desgaseificada através de tratamento sônico durante 10 minutos, antes da adição de bis (tri- butilfosfina) paládio (), 017 g, 0,03 3 mmol) e desgaseificação durante um período adicional de 5 minutos. O vaso da reação foi vedado e aquecido sob a influência de radiação de microondas (170°C, 11 minutos, baixo ajuste de absorção). Quando completada, a reação foi filtrada através de um tampão de sílica delgado, que foi então lavado com 10% de metanol/ CH2Cl2. O filtrado foi concentrado in vácuo e o resíduo bruto purificado através de cromatografía por vaporização instantânea (SiO2) (Hexanos - EtOAc a 1: 1) para fornecer o produto desejado (0, 24 g, 96%) como um sólido cristalino branco em uma forma analiticamente pura mJ ζ (LC- MSW, ESP): 384, 4 [ M + H]+, R/T = 2, 90 minutos.
Exemplo 9: Síntese de 2,6-Dimetóxi-4- [l-(2-morfolin-4-iI-pirimidin-4-il)- lH-imidazol-4-il]-fenol (53)
<formula>formula see original document page 75</formula>
(i) 4- (4-Bromo-imidazol-l-il)-2- cloro-pirimidina (51)
A uma solução de 2,4-dicloropirimidina (0, 447 g, 3 mmol) em DMF anidro (4 ml) foi adicionado carbonato de potássio (0, 415 g, 3 mmol). A mistura da reação foi resfriada (O0C) sob uma atmosfera inerte antes da adição de 4-bromo-lH-imidazol (0,441 g, 3 mmol) como uma solução em DMF (2 ml). A reação foi então deixada em agitação nesta temperatura durante um período adicional de 3 horas, após o que água (3 ml) foi adicionada. O precipitado branco resultante foi removido a partir da mistura através de filtração e lavado com água antes de ser secado para fornecer o composto do título como um sólido branco (0, 18 g, 23%), que estava adequadamente puro para ser suado sem purificação adicional, m/ ζ (LC- MSW, ESP): 259, 2, 261, 2 (isótopos de bromo) [ M + H]+, R/T = 3, 47 minutos.
(ii) 4- [4- (4- Bromo-imidazol-l-il)-pirimidin-2-il] morfolina (52)
A uma solução resfriada (O0C) de morfolina (0,256 g, 2,94 mmol) em DMF anidro (5 ml) foi adicionado NaH (0, 117 g, 2, 94 mmol, 60% de dispersão em óleo mineral). A mistura foi agitada nesta temperatura durante 30 minutos, antes da adição de 4-(4-Bromo-imidazol-l-il)-2- cloropirimidina (0,64 g, 2, 45 mmol). O vaso da reação foi vedado e aquecido sob a influência da radiação de microondas durante 7 minutos (120°C, alto ajuste de absorção). Quando resfriada, a mistura foi diluída com água (7 ml) e o precipitado amarelo resultante foi removido através de filtração e purificado através de cromatografia por vaporização instantânea (S1O2) (Hexanos: EtOAc a 4: 1) para fornecer o composto do título como um sólido banco em uma forma analiticamente pura (0,76 g, 38,6%). m/ ζ (LC-MSW, ESP): 310, 3 [ M + H]+, R/T = 3,26 minutos.
(iii) 2, 6-Dimetóxi-4- [3- (2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-3H- imidazol-4-il] - fenol (53)
A uma solução de 4-[4-(4-Bromo-imidazol-l-il) -piridimidin- 2-il]-morfolina (0,20 g, 0,65 mmol) em dioxano anidro (6 ml) e DMA anidro (0,6 m) foi adicionado fosfato tripotássico (0, 28 g, 1,3 mmol) e o ácido 2,6- dimetóxi- fenol- borônico (0, 18 g, 0, 91 mmol). A mistura resultante foi desgaseificada com tratamento sônico durante 10 minutos antes da adição de bis (tri-butilfosfma) paládio (0,017 g, 0,033 mmol) e desgaseificação durante um período adicional de 5 minutos. O vaso da reação foi vedado e aquecido sob a influência da radiação de microondas (170°C, 11 minutos, baixo ajuste de absorção). Quando completada, a reação foi filtrada através de um tampão de sílica gel, e foi então lavada com 10% de Metanol/ CH2Cl2. O filtrado foi concentrado in vácuo e o resíduo bruto purificado através de cromatografia por vaporização instantânea (SiO2) (EtOAc: Hexanos a 1: 1) para fornecer o produto desejado (0,24 g, 96%) como um sólido cristalino em uma forma analiticamente pura. ml ζ (LC-MSW, ESP): 384, 4 [ M + H]+, R/T = 2,72 minutos.
Exemplo 10: Síntese de derivados de 2- [Ν'-etilideno-hidrazino]- pirimidin-4-ilamina (56)
<formula>formula see original document page 77</formula>
(i) Derivados de 2-cloro-pirimidin-4-ilamina (54)
A uma suspensão resfriada (O0C) de 2,4-dicloropirimidina (10 g, 67,6 mmol) e carbonato de potássio (9,3 g, 67,6 mmol) em DMA anidro (45 ml) foi adicionada a amina apropriada (1 equiv., 67, 6 mmol), em um modo em gotas, durante 30 minutos. A mistura foi então mantida nesta temperatura durante um período adicional de 3 horas, após o que ela foi cuidadosamente despejada sobre gelo moído. O precipitado branco resultante foi removido através de filtração e lavado cm água, para fornecer o produto de adição desejado.
(ii) Derivados de 2- hidrazino - pirimidin-4-ilamina (55)
A uma solução do derivado de 2-Cloro-pirimidin-4-ilamina apropriado (1 equiv., 46,1 mmol) em etanol (45 ml) foi adicionado hidrato de hidrazina (7, 2 ml, 231 mmol). A mistura foi aquecida a 90°C sob uma atmosfera inerte, durante 4 horas. A reação foi então resfriada a O0C e o precipitado resultante foi coletado através de filtração. O produto coletado foi lavado com água fria e novamente cristalizado a partir da quantidade mínima de etanol quente para fornecer o produto desejado em uma forma adequadamente limpa, de modo a que seja usada sem qualquer purificação adicional. 55a: NRR' = morfolino: m/ z (LC- MSW, ESP): 195,4 [ M + H]+, R/ T =0, 37 minutos, (iii) Derivados de 2- [ N'-arilideno-hidrazino ]-pirimidin-4-ilamina (56)
A uma solução do derivado de 2-hidrazino-pirimidin-4-ilamina apropriado (1 equiv., 0, 26 mmol) em etanol foi adicionado o ácido p- toluenosulfônico (0,05 equiv., 0, 013 mmol) e o aldeído apropriado (1,2 equiv., 0,30 mmol). O vaso da reação foi selado e aquecido sob a influência de radiação de microondas (10 minutos, 130°C, alto ajuste de absorção). A reação foi resfriada e filtrada. O filtrado foi lavado com etanol frio para fornecer um sólido branco, que correspondeu ao produto desejado.
<table>table see original document page 78</column></row><table>
Exemplo 11: Síntese de derivados de 4-(4-aril-tiazol-2-il)-pirimidin-2- ilamina (59)
<table>table see original document page 78</column></row><table>
(i) 4- (4-Bromo-tiazol-2-il) -2-cloro-pirimidina (57)
A uma solução resfriada (-78°) de 2,4-bromotiazol (1, 22 g, 5, 0 mmol) em éster dietílico anidro (15 ml) foi adicionado n-butil lítio (2,2 ml de solução 2, 5 M em hexanos, 5, 5 mmol) em um modo em gotas. A mistura foi mantida nesta temperatura, com agitação, durante 1 hora, antes que uma suspensão de 2-cloropirimidina (0, 85 g, 7,5 mmol) em éter dietílico anidro (15 ml) fosse adicionada lentamente e a solução resultante foi deixada aquecer lentamente até a temperatura ambiente. A mistura foi então deixada ema agitação em temperatura ambiente, durante 1 hora, antes de ser subitamente resfriada com água (0,113 ml, 5, 0 mmol) em THF (1, 25 ml) e tratada com DDQ (1,25 g, 5,4 mmol) em THF (6, 25 ml). A mistura foi então agitada a 25°C durante 15 minutos, resfriada a 0°C, tratada com hexanos (4, 16 ml) e então NaOH 2M fiio (6,25 ml, 12,5 mmol). O extrato orgânico foi removido e a fração aquosa remanescente adicionalmente extraída com CH2Cl2 (3 x 20 ml). Os extratos orgânicos foram combinados, secados (MgSO4), filtrados e concentrados in vácuo para fornecer um resíduo castanho pegajoso, que foi purificado através de cromatografia por vaporização instantânea (SiO2) (CH2Cl2: Hexanos a 1: 1 indo para CH2Cl2: Hexanos a 7: 3) para fornecer um sólido branco (1, 38 g, 47, 1%) correspondendo ao composto do título em uma forma analiticamente pura. m/z (LC- MSW, ESP): 278, 0 [ M + H]+, R/T = 3, 90 minutos, (ii) Derivados de 2-cloro-4- (4- aril-tiazol-2-il)-pirimidina (58)
A uma solução de síntese de 4-(4-Bromo-tiazol-2-il)-2- cloro- pirimidina (0,2 g, e eq.) em dioxano anidro (8 ml) foi adicionado o éster ou ácido borônico apropriado (3,2 eq.) e fosfato tripotássico (4 equiv.). A mistura foi desgaseificada com tratamento sônico durante 10 minutos, antes que bis (tri-butilfosfina) paládio (0,05 equiv.) fosse adicionado. A solução resultante foi desgaseificada com tratamento sônico durante um período adicional de 10 minutos. O vaso da reação foi então vedado e aquecido sob a influência de radiação de microondas (130°C, 1 hora, ajuste de absorção médio). Quando resfriada, a mistura da reação foi concentrada in vácuo para fornecer um óleo pegajoso, que foi então purificado através de cromatografia por vaporização instantânea (SiO2) (CH2Cl2: Hexanos a 7:3 indo para CH2Cl2: MeOH a 99: 1) de modo a fornecer o composto desejado em uma forma analiticamente pura), (iii) Derivados de 4- (4- aril-tiazol-2-il)-pirimidin-2-ilamina (59)
A uma solução do derivado de cloropirimidina apropriado (1 equiv., 0, 14 mmol) em etanol (2ml) foi adicionado carbonato de potássio (2,1 equiv.) e a amina apropriada (1,1 equiv.). O vaso da reação foi vedado e aquecido sob a influência de radiação de microondas (90°C, 10 minutos, alto ajuste de absorção). A reação bruta foi então filtrada através de um tampão de sílica delgado, através de HPLC preparativo, de modo a fornecer os produtos desejados.
<table>table see original document page 80</column></row><table> Exemplo 12: Síntese de derivados de 4-(5-aril-furan-2-il)-pirimidin-2- ilamina (62)
<formula>formula see original document page 81</formula>
(i) 4-(5-Bromo-furan-2-il)-2-cloro-pirimidina (60)
A uma solução resfriada (-78°C) de 2, 5-dibromofurano (3, 06 g, 8, 88 mmol) em éter dietílico anidro (50 ml) foi adicionado n-butil lítio (3,9 ml de solução 2, 5 M em hexanos, 9,77 mmol). A mistura foi agitada nesta temperatura durante 90 minutos antes de ser aquecida à temperatura ambiente e agitada durante um período adicional de 2 horas. DDQ (21 g, 8,88 mmol) foi então adicionado à solução, que foi agitada durante 30 minutos, antes de ser concentrada in vácuo para fornecer um xarope marrom espesso. O xarope foi dissolvido em EtOAc e lavado com solução carbonada de sódio. O extrato orgânico foi removido, secado (MgSO4), filtrado e concentrado in vácuo para fornecer um resíduo bruto, que foi purificado através de cromatografia por vaporização instantânea (S1O2) (100% em hexanos, indo para hexano: EtOAc a 7: 2) para fornecer o composto do título (3, 06 g, 40, 20% em forma pura. m/~z (LC- MSW, ESP): 346 [ M + H]+, R/T - 4,41 minutos. (Ji) Derivados de 4- (5-Bromo-furan-2-il)~ pirimidin-2-ilamina (61)
A uma solução de 4-(5-bromo-furan-2-il)-2-cloro-pirimidina (1,23 g, 4,74 mmol) em etanol (60 ml) foi adicionada a amina apropriada (2,5 equiv.). A mistura foi aquecida a 70°C durante 10 horas antes de ser resfriada, e concentrada in vácuo para formar uma suspensão. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (100 ml), e lavado com água (100 ml). Os extratos orgânicos foram separados, e secados (MgSO4), antes de serem filtrados e concentrados in vácuo para fornecer o produto desejado em uma forma adequadamente limpa, a ser usada sem purificação adicional. 61a: NRR' = morfolino: m/z (LC-MSW, ESP): 310 [ M + H]+, R/T = 3,33 minutos. (iii)Derivados de 4-(5-aril-furan-2-il)-pirimidin-2-ilamina (62)
A uma solução do derivado de 4- (5-bromo-furan-2-il) - pirimidin-2-ilamina apropriado (1 equiv.), 0,081 mmol) em dioxano anidro modificado com 10% de DMF (1,5 ml total) foi adicionado fosfato tripotássico (2 equiv.). A solução foi desgaseificada com tratamento sônico durante 10 minutos, antes da adição de bis(tri-butilfosfina) paládio (0,06 equivs.) e desgaseificação, com tratamento sônico, durante um adicional de 5 minutos. O vaso da reação foi então vedado e aquecido sob a influência de radiação de microondas (26 minutos, 170°C, ajuste de absorção médio). A mistura foi resfriada, e filtrada através de um tampão de sílica, concentrada in vácuo e purificada através de HPLC preparativo para fornecer os produtos desejados.
<table>table see original document page 82</column></row><table>
Exemplo 13: Síntese de derivados de 4- (5-aril-furan-2-il)-2,6- dimorfolino-pirimidina (66)
<formula>formula see original document page 82</formula>
(i) 2,4-dicloro-6-furan-2-il-pirimÍdina (63)
A uma solução de 2,4,6-tricloropirimidina (0,5 g, 2,73 mmol), ácido 2-furanborônico (0, 152 g, 1, 36 mmol), carbonato de potássio (0,377 g, 1, 36 mmol) em tolueno foi adicionado tetraquis (trifenilfosfína) paládio (0,08 g, 0, 068 mmol). O vaso da reação foi vedado e aquecido sob a influência de radiação de microondas (130°C, 600 segundos, baixo ajuste de absorção). A reação bruta foi concentrada in vácuo para fornecer um óleo laranja, que foi purificado através de cromatografia por vaporização instantânea (SiO2) (Hexanos: EtOAc a 19: 1) para fornecer o composto do título (342 mg, 58%) em uma forma adequadamente limpa, para ser usada sem qualquer purificação adicional, m/ ζ (LC- MSW, ESP): 215, 1 [ M + H]+, RJ T = 4, 68 minutos. (U) 4-(5-Bromo-furan-2-il)-2,6-dicloro-pirimidÍna (64)
A uma solução agitada de 2,4-dicloro-6-furan-2-il-pirimidina (1,33 g, 6,1 mmol) em DMF (20 ml) foi adicionado N-bromossuccinimida (1, 31 g, 7, 38 mmol) em um modo em porções. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2,5 horas, antes de ser diluída em EtOAc (50 ml) e lavada com água (2 χ 50 ml). Os extratos orgânicos foram secados (MgS04), filtrados e concentrados in vácuo para fornecer uma suspensão laranja, semicristalina. O resíduo bruto foi lavado com éster e filtrado para fornecer o produto desejado (1,29 g, 99%) como uma forma limpa de sólido cristalino branco, sem qualquer purificação adicional, m/ ζ (LC- MSW, ESP): 294 [ M + H]+, R/T = 5, 09 minutos.
(Ui) 4-(5-bromo-furan-2-il)-2,6-dimorfolino-pirimidina (65)
A uma solução de 4-(5-Bromo-furan-2-il)-2,6-dicloro- pirimidina (1,93 g, 6,51 mmol) em DMA (35 ml) foi adicionada morfolina (2, 83g, 32,54 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (4,21 g, 32, 54 mmol). A mistura da reação foi aquecida a 70°C durante 7 horas, após o que ela foi resinada e diluída com ETOAc (100 ml) e então lavada com água (2 χ 50 ml), secada (MgSO^, filtrada e concentrada in vácuo para fornecer um óleo escuro. O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia por vaporização instantânea (S1O2) (EtOAc: Hexanos) para fornecer o composto do título como um sólido cristalino (0, 85 g, 37%). M/ζ (LC- MSW, ESP); 396 [ M + H]+, R/T = 4, 38 minutos.
(iv) Derivados de 4- (5- aril-furan-2-Íl)-2,6-dimorfolino-pirimidina (66)
A uma solução de 4-(5-bromo-furan-2-il)-2,6-dimorfolino- pirimidina (0,03 g, 0,076 mmol) em dioxano (2 ml) foram adicionadas 2 gotas de água, o ácido borônico apropriado (1,2 equiv.), fosfato tripotássico (1,2 equiv.) e bis (tri-t-butilfosfina) paládio (0,05 equiv.). O vaso da reação foi vedado e aquecido sob a influência de radiação de microondas (150°C, 600 s, ajuste de absorção médio). A reação foi então diluída em EtOAc (5 ml), lavada com água (2ml) e então salmoura (2 ml). O extrato orgânico foi removido, filtrado através de um tampão de sílica, concentrado in vácuo e purificado através de HPLC preparativo para fornecer os compostos desejados.
<table>table see original document page 84</column></row><table> Exemplo 14: Síntese de derivados de 4-(4-aril-tiofen-2-il) -pirimidin-2- ilamina (69)
<formula>formula see original document page 85</formula>
(i) 4-(4-Bromo-tiofen-2-il)-2-cloro-pirimidina (67)
A uma solução resfriada (-78°C) de 2,4-dibromotiofeno (1 g, 4,13 mmol) em éter dietílico (30 ml) foi adicionado n-butil lítio (2,5 M em Hexanos, 4, 55 mmol, 1, 82 ml). A solução foi mantida nesta temperatura durante 1 hora antes da adição de 2-cloropirimidina (0, 47 g, 4, 13 mmol) em uma porção única. A mistura foi mantida a -78°C durante 1, 5 horas, antes de ser deixada aquecer à temperatura ambiente. Acetato de etila (20 ml) foi adicionado seguido por DDQ (0, 94 g, 4, 13 mmol). A reação foi agitada durante um período adicional de 30 minutos, antes de ser concentrada in vácuo. O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia por vaporização instantânea (S1O2 (hexanos: EtOAc a 7 3) para fornecer o produto desejado (0,42 g, 37%) como um sólido amarelo pálido, que correspondeu ao composto do título. MJ z (LC -MSW, ESP): 275 [ M + H]+, R/T = 4, 72 minutos.
(ii) Derivados de 4-(4-Bromo-tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilamina (68)
Uma solução de 4- (4-bromo- tiofen-2-il)-2- cloro- pirimidina (1 equiv., 1,20 mmol) em etanol (30 ml) foi agitado em temperatura ambiente e a esta solução foi adicionada a amina apropriada (5 equiv.). A mistura foi aquecida a 70°C durante 16 horas. Quando resfriada, a reação foi concentrada in vácuo para fornecer uma suspensão que foi dissolvida em EtOAc (150 ml) e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada (100 ml). O extrato orgânico foi separado em uma forma adequadamente limpa a ser usada sem qualquer purificação adicional. 68 a: NRR' = morfolino: m/z (LC-MSW, ESP): 326 [ M + H]+, RJ T = 4, 93 minutos.
(iii) Derivados de 4- (4- aril-tiofen-2-il) -pirimidin-2-ilamina (69)
A uma solução do derivado de 4- (4-Bromo-tiofen-2-il)- pirimidin-2-ilamina apropriado (1 equiv., 0,08 mmol) em tolueno: etanol a 1:1 (5 ml) foi adicionado tetraquis (trifenilfosfma) paládio (0,05 equiv.), carbonato de sódio (2 equiv.) e o ácido borônico apropriado (1 equiv.). A mistura da reação foi aquecida sob a influência da radiação de microondas (140°C, 30 minutos, ajuste de absorção médio), resfriada, filtrada através de um tampão de sílica delgado, concentrada in vácuo e purificada através de HPLC preparativo para fornecer o composto desejado.
<table>table see original document page 86</column></row><table>
Exemplo 15: Síntese de derivados de 2-(N-MetiI-N'-[1-aril-metilideno]- hidrazino}-pirido [2,3-d] pirimidin-4-ilamina (75)
<formula>formula see original document page 86</formula>
(i) 1H-Pirido [2,3-d]pirimidina-2,4-diona (71)
Uma suspensão do ácido 2-aminonicotínico (10 g, 72,5 mmol), cloreto de amônio (39 g, 725 mmol) e cianato de potássio (30 g, 362 mmol) em água (80 ml) foi aquecida a 80°C e mantida nesta temperatura, com agitação, durante 30 minutos antes de ser aquecida a 200°C. A mistura foi agitada durante 2 horas nesta temperatura elevada e então deixada resfriar. Água (200 ml) foi adicionada e a mistura resultante filtrada. O sólido foi lavado com água quente (100 ml) e então com água fria (2 χ 100 ml) para fornecer um sólido amarelo, que correspondeu ao composto do título (11, 9 g, 99%) em uma forma adequadamente limpa a ser usada sem qualquer purificação adicional, m/z (LC- MSW5 ESP): 164 [ M + H]+, R/T = 2,1 1 minutos.
(U) 2,4-Dicloro-pirido [2,3-d]pirimidina (72)
A uma solução de IH- pirido [2,3-d] pirimidina-2,4-diona (5,0 g, 30, 65 mmol) em tolueno (50 ml), sob uma atmosfera inerte, foi adicionada N,N-diisopropiletilamina (19, 81 g, 153, 2 mmol). Oxicloreto de fósforo (23, 50 g, 153, 2 mmol) foi então adicionado à mistura, em gotas, antes que a reação fosse aquecida a 100°C durante 3 horas. A mistura foi então concentrada in vácuo e então diluída em CH2CI2 (200 ml) entes de ser despejada cuidadosamente em água gelada (300 ml). A mistura bifásica foi então filtrada através de um tampão delgado de Celite™, neutralizada e separada. A fase aquosa foi extraída com CH2C12(2 χ 100 ml) e o extrato orgânico combinado secado (sulfato de sódio), filtrado e concentrado in vácuo para fornecer um xarope espesso, que foi usado em forma bruta para o próximo estágio.
(iii) Derivados de 2-cloro-pirido [2,3-d] pirimidin-4-ilamina (73)
2,4-Dicloro-pirido [2,3-d] pirimidina bruto (6, 66g, 33, 47 mol) foi diluído em THF anidro (50 ml), sob uma atmosfera inerte. A este, foi adicionada lentamente a amina apropriada (0,8 equiv.) e a mistura resultante foi agitada, em temperatura ambiente, durante 1 hora. A reação foi concentrada in vácuo e a solução de bicarbonato de sódio saturada adicionada cuidadosamente. O sólido foi então filtrado e lavado com mais solução de bicarbonato de sódio saturada (100 ml) para fornecer o composto desejado em uma forma adequadamente limpa, a ser usada sem qualquer purificação adicional. 73a: NRR' = morfolino: m/z (LC- MSW, ESP): 251 [ M + H]+, R/T = 2, 75 minutos
(iv) Derivados de 2-(N-Metil- hidrazino)-pirido [2,3-d] piriidin-4-ilamina
A um frasco carregado com álcool isopropílico (10 ml) foi adicionado o 2-cloropirido [2,3d] pirimidin-4-ilamina (1 equiv., 0,4 mmol) e metil hidrazina (2 equiv., 0,8 mmol). Um condensador de refluxo foi ligado e a mistura aquecida a 50°C durante 16 horas. A mistura foi então resinada (0°C) e o precipitado resultante removido através de filtração para fornecer o produto desejado em uma forma adequadamente limpa, a ser usada sem qualquer purificação adicional. 73 a: NRR' = morfolino: m/z (LC-MSV, ESP): 261 [M + H]+, R/T = 2,31 minutos
(v) Derivados de 2-(N-metil-N'- [1-aril-metilideno]-hidrazino]-pirido [2,3- d] pirimidin-4-ilamÍna
A uma solução do derivado de 2-(N-Metil-hidrazino)- pirido [2,3-d] pirimidin-4-ilamina (1 eq., 0, 20 mmol) em álcool isopropílico (5 ml) foi adicionado o aldeído apropriado (2 eq.). O ácido acético foi adicionado até que fosse alcançado o pH 4. A reação foi aquecida a 80°C durante 1 hora, após o que ela foi resfriada e o precipitado resultante coletado. O sólido foi lavado com álcool isopropílico frio e apresentou ser o produto desejado.
<table>table see original document page 88</column></row><table>
Exemplo 16: Ensaio Biológico
Para ensaios de atividade de enzima de mTOR, a proteína mTOR foi isolada a partir do extrato citoplásmico da célula HeLa através de imunoprecipitação, e a atividade foi determinada essencialmente como descrito previamente usando PHAS- 1 recombinante como um substrato (referência 21).
Todos os compostos testados exibiram valores de IC50 inferiores a 15 μΜ. Os compostos que se seguem exibiram uma IC5o inferior a 1,5 μΜ: 5a, 5b, 51, 5n, 5r, 5t, 12a, 12 b, 12 h, 171, 17c, 27, 29, 36a- 36c, 41a, 47a, 50, 53, 59a, 59d-59f, 59i, 59j, 62a, 66a -66h, 69a, 75a, 75 b. Lista de Referências
Os documentos que se seguem são todos incorporados a esta a título referencial.
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29) "Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2 a Edição, 1994.

Claims (26)

1. Composto e isômeros, sais, solvatos, formas quimicamente protegidas, e pró-drogas do mesmo, caracterizado pelo fato de ser da fórmula I: A-B-C (I) em que: B é selecionado a partir do grupo, que consiste de: <formula>formula see original document page 91</formula> em que RN é H ou Me; ou B é um resíduo heterocíclico divalente C5, contendo um ou dois heteroátomos no anel; A é: <formula>formula see original document page 91</formula> RA3 e RA5 são independentemente selecionados a partir de halo, OR0 e RAC, em que R0 é H ou Me, e Rac é H ou alquila C1-4; XA é selecionado a partir de N e CRA4, em que RA4 e selecionado a partir de H, ORO, CH2OH, CO2H, NHSO2Me e NHCOMe; selecionado a partir de H, OR0, CH2OH, CO2H, NHSO2Me e NHCOMe; Ra2 e RA6 são independentemente selecionados a partir de H, halo e OR0; ou RA3 e RA4, junto com os atomos de carbom=no aos quais eles junto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados, ou RA2 e Ra3, junto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados, podem formar um anel heteroaromático ou heterocíclicos C5-6, contendo pelo menos um átomo de nitrogênio; em que, se X não for Ν, 1, 2, ou 3 de Ra2 a Ra6 não são H; Cé: <formula>formula see original document page 92</formula> em que X é selecionado a partir de N e CH5 Y é selecionado a partir de N e CH5 e Z é selecionado a partir de N e CR; Rc3 é selecionado a partir de H, halo e um grupo heterocíclico C5-7 contendo N opcionalmente substituído; Rc5 é um grupo selecionado a partir de: <formula>formula see original document page 92</formula> cujo grupo pode ser selecionado por um ou dois grupos alquila C1-4 ou um grupo carbóxi; Rc6 é H; ou, quando X e Y são N, Rc5 e Rc6 (quando Z é CR6), tomados junto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados, podem formar um anel aromático C6 fundido, selecionado a partir do grupo que consiste de:
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é: <formula>formula see original document page 92</formula>
3. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que Rac é metila.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 3, caracterizado pelo fato de que Ra2 e Ra6 são selecionados a partir de H e OR
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 4, caracterizado pelo fato de que Ra4 é OR0
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 5, caracterizado pelo fato de que B é selecionado a partir do grupo que consiste de: <formula>formula see original document page 93</formula>
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 5, caracterizado pelo fato de que B não é <formula>formula see original document page 93</formula> R , quando Rn for H
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 7, caracterizado pelo fato de que pelo menos dois de X, Y e Z são N.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que todos de X, Y e Z são N.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 9, caracterizado pelo fato de que R é selecionado a partir de morfolino, tiomorfolino, piperadinila, piperazinila, homopiperazinila e pirrolidinila.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 10, caracterizado pelo fato de que R é morfolino.
12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto da fórmula I: A-B-C (I) e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, em que: B é selecionado a partir do grupo que consiste de: <formula>formula see original document page 94</formula> em que Rn é H ou Me; ou B é um resíduo heterocíclico C5 divalente contendo um ou dois heteroátomos no anel; Aé: Ra3 e Ra6 são independentemente selecionados a partir de halo, OR0 e Rac5 em que R0 é H ou Me, e Rac é H ou alquila C 1.4; Xa é selecionado a partir de N e CRa4, em que Ra4 é selecionado a partir de H, OR0, CH2OH, CO2H, NHSO2Me e NHCOMe; Ra2 e Ra6 são independentemente selecionados a partir de H, halo e OR0; ou Ra3 e Ra4, junto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados, ou RA2 e Ra3, junto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados, podem formar um anel heterocíclico ou heteroaromático C5.6, contendo pelo menos um átomo no anel nitrogênio; em que se X não for Ν, 1, 2 ou 3 de Ra2 a Ra6 não são H; Cé <formula>formula see original document page 94</formula> em que X é selecionado a partir de N e CH, Y é selecionado a partir de N e CH, e Z é selecionado a partir de N e CR ; RC3 é selecionado a partir de H, halo e um grupo heterocíclico C5-7 contendo N opcionalmente substituído; RC5 é um grupo selecionado de: <formula>formula see original document page 95</formula> cujo grupo pode ser selecionado por um ou dois grupos alquila C1-4 ou um grupo carbóxi; Rc6 é H; ou, quando X e Y são N, Rc5 e Rc6 (quando Z é CRc6), junto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados, podem formar um anel aromático Ce fundido, selecionado a partir do grupo que consiste de: <formula>formula see original document page 95</formula>
13. Composição de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que A é: <formula>formula see original document page 95</formula>
14. Composição de acordo com a reivindicação 12 ou reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que Rac é metila.
15. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 14, caracterizada pelo fato de que Ra2 e Ra6 são selecionados a partir de H e OR°
16. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 15, caracterizada pelo fato de que Ra4 é OR0.
17. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 16, caracterizada pelo fato de que B é selecionado do grupo consistindo de: <formula>formula see original document page 95</formula>
18. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 17, caracterizada pelo fato de que B não é: <formula>formula see original document page 96</formula> ,quando Rn for H.
19. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 18, caracterizada pelo fato de que pelo menos dois de X, Y e Z são N.
20. Composição de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que todos de X, Y e Z são N.
21. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 20, caracterizada pelo fato de que R"C3 é selecionado a partir de morfolino, tiomorfolino, piperadinila, piperazinila, homopiperazinila e pirrolidinila.
22. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 21, caracterizada pelo fato de que R"C5 é morfolino.
23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 22 ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para uso em um método de tratamento do corpo de animal ou humano.
24. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 12 a 22 ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para tratar uma doença melhorada pela inibição de mTOR.
25. Uso de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que a doença melhorada pela inibição de mTOR é selecionada de câncer, imunossupressão, tolerância imune, doença autoimune, inflamação, perda óssea, distúrbios intestinais, fibrose hepática, necrose hepática, artrite reumatóide, restenose, vasculopatia de aloenxerto cardíaco, psoríase, beta- talassemia, e condições oculares.
26. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 12 a 22 ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para uso como um adjunto na terapia do câncer ou para potencializar células de tumor para tratamento com radiação por ionização ou agentes quimioterapêuticos.
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