BRPI0712976A2

BRPI0712976A2 - uso de 2-aminotetralinas substituÍdas para a fabricaÇço de um medicamento para a prevenÇço, alÍvio e/ou tratamento de vÁrios tipos de dor

Info

Publication number: BRPI0712976A2
Application number: BRPI0712976-9A
Authority: BR
Inventors: Bettina Beyreuther; Dieter Scheller; Joachim Freitag; Joseph Bianchine
Original assignee: Sanol Arznei Schwarz Gmbh
Priority date: 2006-06-22
Filing date: 2007-06-19
Publication date: 2012-11-20
Also published as: AU2007263308B2; EP2032128B1; WO2007147556A1; US20110104281A1; MX2008016037A; CN101534809B; CN101534809A; TWI392670B; KR20090024277A; US20080008748A1; EA200900023A1; JP2009541237A; AR061584A1; TW200811130A; HK1129594A1; ES2393211T3; AU2007263308A1; NO20090321L; EP2032128A1; EA017746B1

Abstract

USO DE 2-AMINOTETRALINAS SUBSTITUÍDAS PARA A FABRICAÇçO DE UM MEDICAMENTO PARA A PREVENÇçO, ALÍVIO E/OU TRATAMENTO DE VÁRIOS TIPOS DE DOR. A presente invenção refere-se ao uso dos compostos da fórmula em que R1,R2,R3R4,R5 e n têm os significados indicados abaixo, para a preparação de uma composição farmacêutica para a prevenção, alívio e/ou tratamento de vários tipos de dor.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE 2- AMINOTETRALINAS SUBSTITUÍDAS PARA A FABRICAÇÃO DE UM MEDICAMENTO PARA A PREVENÇÃO, ALÍVIO E/OU TRATAMENTO DE VÁRIOS TIPOS DE DOR".

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se ao uso dos compostos da fórmula

(I)

<formula>formula see original document page 2</formula>

em que R1, R2, R3, R4, R5 e η têm os significados indicados abaixo, para a preparação de uma composição farmacêutica para a preven- ção, alívio e/ou tratamento de vários tipos de dor. Antecedentes da Invenção

Dor é um processo fisiológico complexo que envolve vários me- canismos sensórios e neurais. Dor aguda é tipicamente um sinal fisiológico que indica uma lesão potencial ou emergente. Dor crônica pode ser somato- genética (orgânica) ou psicogênica. Dor crônica é freqüentemente acompa- nhada ou seguida por sinais vegetativos, tais como por exemplo, cansaço ou perturbação de sono.

Dor somatogenética pode ser de origem nociceptiva, inflamatória ou neuropática. Dor nociceptiva é relacionada à ativação das fibras nervosas sensíveis à dor somáticas ou viscerais, tipicamente por lesão física ou quí- mica dos tecidos. Dor inflamatória resulta de inflamação, por exemplo uma resposta inflamatória dos tecidos vivos a qualquer estímulo incluindo lesão, infecção ou irritação. Dor neuropática resulta da disfunção no sistema nervo- so. Acredita-se que dor neuropática seja sustentada por mecanismos soma- tossensórios aberrantes no sistema nervoso periférico, no sistema nervoso central (CNS), ou ambos.

Dor musculoesquelética não-inflamatória é uma forma particular de dor crônica que, em geral, não é seguida por uma causa estrutural ou inflamatória específica e que, em geral, não parece ser induzida por dano de tecido e infiltração de macrófagos (resultando em edema) como ocorre em uma resposta clássica do sistema imune.

Embora acredita-se que dor musculoesquelética não-inflamatória

resulte da sensibilização periférica e/ou central, a causa não é atualmente entendida por completa. É freqüentemente associada à tensão física ou mental, falta de sono adequado ou tranqüilo, ou exposição ao frio ou umida- de. Dor musculoesquelética não-inflamatória é também acreditada estar as- sociada ou precipitada por distúrbios sistêmicos tais como infecções virais ou outras. Exemplos de dor musculoesquelética não-inflamatória incluem dor e espasmos de pescoço e de ombro, dor lombar, e músculos do tórax ou coxa doloridos. Dor musculoesquelética não-inflamatória pode ser generali- zada ou localizada. Entendimento das causas e mecanismos básicos, os modelos animais e outros para estudar dor musculoesquelética não- inflamatória, e regimes de tratamento são todos áreas onde uma necessida- de por melhoria existe.

Síndrome de fibromialgia (FMS) e síndrome de dor miofascial (MPS) são condições médicas caracterizadas por fibromialgia e dor miofas- ciai respectivamente, que são dois tipos de dor musculoesquelética não- inflamatória.

FMS é uma síndrome complexa associada à diminuição signifi- cativa da qualidade de vida e pode resultar em custos financeiros substanci- ais. Fibromialgia é um processo sistêmico que tipicamente causa pontos ten- ros (áreas tenras locais em tecidos com aparência normal) em áreas particu- lares do corpo e é freqüentemente associada a um padrão de sono ruim e/ou ambiente estressante. A diagnose de fibromialgia é tipicamente com base em uma história de dor difundida (por exemplo, corpo bilateral, superior e inferior, e/ou a espinha), e a presença de dor a palpação excessiva ao apli- car pressão a vários (às vezes mais precisamente definidos como pelo me- nos 11 entre 18) sítios tenros musculares específicos. FMS é tipicamente uma síndrome crônica que causa dor e dureza ao longo dos tecidos que su- portam e movem os ossos e juntas.

Tratamento de fibromialgia é convencionalmente com base em fármacos antiinflamatórios não-esteróides, aliviadores de dor (NSAIDs), rela- xantes musculares, tranqüilizantes e fármacos antidepressivos, nenhum des- tes é universalmente eficaz. Pacientes com fibromialgia freqüentemente dormem insuficientemente e podem experimentar algum alívio tomando o antidepressivo tal como amitriptilina na hora de dormir. Vide Goldenberg DL, Burckhardt C, Crofford L., et al., "JAMA 292(19):2388-95 (2004). Um objetivo no tratamento de fibromialgia é diminuir a dor e aumentar a função. Fibromi- algia foi revisada, por exemplo, por Nampiaparampil & Shmerling, Am. J. Manaq. Care, 10(11 Cap 1):794-800 (2004).

Síndrome de dor miofascial (MPS) é uma condição de dor mus- culoesquelética não-inflamatória crônica não-degenerativa freqüentemente associada a espasmo ou dor nos músculos mastigatórios. Áreas distintas dentro dos músculos ou suas coberturas delicadas de tecido conjuntivo (fás- cia) tornam-se anormalmente engrossadas ou comprimidas. Quando os teci- dos miofasciais comprimem-se e perdem sua elasticidade, a habilidade dos neurotransmissores para enviar e receber as mensagens entre o cérebro e corpo é rompida. Áreas distintas específicas do músculo podem ser tenras quando pressão firme da ponta do dedo for aplicada; estas áreas são cha- madas de pontos tenros ou gatilhos. (Ambos os pontos são tenros, mas pon- tos "gatilhos" adicionalmente radiam a dor para um sítio distante). Sintomas de MPS incluem rigidez muscular e dores dolorosas e agudas penetrantes ou formigamento e entorpecimento em áreas distantes do ponto gatilho. O desconforto pode causar distúrbio do sono, fadiga, e depressão. Mais co- mumente pontos gatilhos estão na mandíbula (região temporomandibular), pescoço, costas, ou nádegas.

Dor miofascial difere de fibromialgia: MPS e FMS são duas enti- dades separadas, cada uma tendo sua própria patologia, mas compartilhan- do do músculo como uma via comum de dor. Dor miofascial é tipicamente um processo de dor mais localizada ou regional (ao longo do músculo e teci- dos circunvizinhos da fáscia) que é freqüentemente associado a dor a palpa- ção de ponto gatilho. Dor miofascial pode ser tratada com uma variedade de métodos (às vezes em combinação) incluindo alongamento, ultra-som, pul- verizações frias instantâneas com alongamento, exercícios, e injeções anes- tésicas.

Uma outra condição de dor musculoesquelética não-inflamatória é dor nas costas, notavelmente dor lombar. Dor nas costas é um sintoma musculoesquelético comum que pode ser agudo ou crônico. Pode ser cau- sada por uma variedade de doenças e distúrbios que afetam a espinha lom- bar. Dor nas costas é freqüentemente acompanhada por dor ciática, que é dor que envolve o nervo ciático e é sentida na parte inferior das costas, nas nádegas, e na parte de trás das coxas.

Dor musculoesquelética não-inflamatória tal como fibromialgia, dor miofascial, e dor nas costa envolve sensibilidade muscular aumentada como uma manifestação importante. Sensibilidade muscular aumentada é caracterizada por dor evocada por um estímulo normalmente não- nociceptivo (alodinia) ou intensidade de dor aumentada evocada por estímu- los nociceptivos (hiperalgesia). O termo "alodinia" refere-se a uma estimula- ção somatossensória normalmente inócua que evoca sensação de dor a- normal intensa com um caráter radiante explosivo freqüentemente exceden- do a duração do estímulo ou gatilho (isto é, dor devido a um estímulo que normalmente não provocaria dor). O termo "hiperalgesia" refere-se a uma estimulação nociva que evoca sensações de dor mais intensas e prolonga- das (isto é, uma resposta aumentada a um estímulo que é normalmente do- loroso).

Duas classes de fármacos são em geral empregadas para o tra- tamento de vários tipos de dor: analgésicos não-opióides, incluindo acetami- nofeno e NSAIDs, e analgésicos opióides (narcóticos). Tanto os opióides como os não-opióides têm vários efeitos colaterais indesejados. Os efeitos mais sérios dos opióides são a possibilidade de inibição do sistema respira- tório e, após tratamento a longo prazo, a possibilidade de vício. Por outro lado, NSAIDs podem induzir uma variedade de complicações gastrintestinais tais como úlceras e hemorragia, mas também dano renal. Em parte por causa de tais efeitos colaterais, terapias alternati- vas de fármaco foram propostas para tratamento de dor. Tais fármacos in- cluem anticonvulsivos, antidepressivos, moduladores de serotonina, inibido- res de reabsorção de norepinefrina, agonistas de dopamina e combinações dos mesmos.

Por exemplo, patente U. S. Nq 5.658.955 propõe o uso de uma combinação de um agonista de serotonina e um agonista de dopamina para tratar fibromialgia, entre outras condições. Fentermina é descrita como um agonista de dopamina preferido. Patente U. S. Ng 5.872.127 propõe tratamento de uma variedade de doenças, incluindo fibromialgia, através de controle dos níveis de prolac- tina usando um agonista de serotonina e um agonista de dopamina.

Patente U. S. Ne 6.448.258 para McCaII et al. propõe tratamento de síndrome de fibromialgia ou síndrome de fadiga crônica com compostos ditos ter atividade do receptor de dopamina, incluindo cabergolina.

As publicações individualmente citadas abaixo cada propõem um método para o tratamento de pacientes humanos afligidos com fibromial- gia, usando agonistas de receptor de dopamina de não-ergot que são com- postos de tetraidrobenzotiazol e 3(H)-indolona, ilustrativamente pramipexol e ropinirol respectivamente.

- Publicação de Patente internacional Nº W002/05797

- Patente U. S. Nº 6.277.875.

- Patente U. S. Nº 6.300.365.

- Holman, J. Muscoloskeletal Pain, 12(1):69-74 (2004).

Pramipexol e ropinirol são agonistas não-ergolínicos da subfamí- Iia D2 de receptores de dopamina (D2, D3, e D4), tendo afinidade mais forte por D3. Eles mostram apenas afinidade fraca ou nenhuma por D1, por re- ceptores de 5-hidroxitriptamina (5-HT) tais como 5-HT1A e 5-HT7, ou por tais receptores alfa-adrenérgicos como a2B ou a2C. Pramipexol e ropinirol foram mostrados reduzir dor em estudos clínicos preliminares com pacientes de fibromialgia (Holman, Arthritis & Rheumatism. 52(8):2495-2505 (2005); Hol- man, Arthritis & Rheumatism, 50 (2004) Supl. 9:S698). Estes agonistas de dopamina são comumente conhecidos levar, usualmente no princípio da terapia e como uma função da dosagem adminis- trada, a vários efeitos colaterais, incluindo, por exemplo, efeitos psiquiátri- cos, neurológicos, vasculares e gastrintestinais. Efeitos psiquiátricos relata- dos para pramipexol ou ropinirol incluíram insônia, alucinações e confusão. Efeitos neurológicos incluíram síncope de desmaio, sonolência, tontura ou vertigem, e discinesia. Efeitos gastrintestinais incluíram vômito, náusea, dor abdominal, constipação e azia.

Ataques de sonolência foram descritos como um efeito colateral sério de pramipexol. Para efeitos colaterais de pramipexol, vide, por exem- plo, um Scientific Discussion postado pela European Medicines Agency em http://www.emea.l.int/humandocs/PDFs/EPAR/Sifrol/059197EN6.pdf.

Há uma necessidade permanente em fornecer tratamentos al- ternativos tendo eficácia terapêutica no tratamento de dor crônica e/ou agu- da, em particular tratamento sistêmico de dor musculoesquelética não- inflamatória, incluindo fibromialgia, dor miofascial ou dor nas costas e hipe- ralgesia muscular associada e alodinia.

Portanto, é um objetivo da presente invenção prover medicinas alternativas para o tratamento de dor crônica e/ou aguda e especialmente de dor musculoesquelética não-inflamatória, em particular fibromialgia, dor mio- fascial ou dor nas costas. Especificamente, é um objetivo da invenção forne- cer um tratamento, preferivelmente um tratamento sistêmico, de dor muscu- loesquelética não-inflamatória incluindo fibromialgia, dor miofascial ou dor nas costas, que são caracterizadas por intensidade de dor aumentada evo- cada por estímulos nociceptivos (hiperalgesia) e/ou por intensidade de dor aumentada evocada por estímulos normalmente não-nociceptivos (alodinia) na ausência de uma causa fisiológica tal como edema inflamatório.

Foi agora surpreendentemente descoberto que rotigotina, repre- sentativo dos compostos da Fórmula (I) abaixo, tem potência analgésica e pode ser usado para tratar (incluindo impedir e/ou aliviar) vários tipos de dor. Os compostos da presente invenção em particular são capazes de reduzir comportamento antinociceptivo em pacientes que sofrem, ou em antecipa- ção de, dor musculoesquelética não-inflamatória tal como dor nas costas, fibromialgia, dor miofascial e em particular reduzir a hiperalgesia muscular associada ou alodinia muscular. Sumário da Invenção Em um aspecto, a presente invenção envolve 2-aminotetralinas substituídas de acordo com a Fórmula (I)

<formula>formula see original document page 8</formula> em que

n é um número de 1 a 5;

R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, 3- piridila, 4-piridila, fenila opcionalmente substituída, <formula>formula see original document page 8</formula> em que X é S, O ou NH;

R2 é um grupo -OA; e R3 e R4 são cada independentemente hidrogênio ou um grupo -OA; em que A é hidrogênio, alquila, em particular C1-6 alquila, cicloalquila, em particular C3-10 cicloalquila, arila, em particular fenila opcionalmente substituída, alcoxialquila, em particular alcóxi-Ci-6 alqui- la, mais particularmente alcóxi-Ci-3 alquila, por exemplo alcoximetila, - C(=S)R6, -C(=S)OR6, -C(=S)NR6R7, por exemplo, -C(=S)NHR6 ou - C(=S)NH2, -S(O)2Rei -S(O)2ORe, -P(02H)R6, -P(02H)0R6, -CHR60C(0)R7, -C1-3 alquil-0C(0)R6, em particular -CH2-0C(0)R6, -C(0R6)R7R8, - CH(OR6)R7, -C(0)R6, -C(0)NR6R7, por exemplo -C(0)NHR6 ou C(O)NH2, ou -C(0)0R6,

em que R6, R7 e R8 são cada independentemente hidrogênio, alquila, em particular C1-20 alquila e mais particularmente C1-12 alquila e por exemplo Ci-6 alquila, cicloalquila, em particular C3-10 cicloalquila e mais parti- cularmente C4-6 cicloalquila e por exemplo C4-6 cicloalquila, ou arila, em par- ticular fenila opcionalmente substituída, e em que os substituintes de alquila são opcionalmente substituídos com um ou mais átomos de halogênio; R5 é uma C1-3 alquila;

em que os compostos da Fórmula (I) podem ser enantiômeros puros (R ou S) ou qualquer mistura dos mesmos, incluindo racematos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-medicamentos ou metabólito dos mesmos. Os compostos são usados para a preparação de uma composição farmacêutica para a prevenção, alívio e/ou tratamento de dor crônica e/ou aguda, preferivelmente dor musculoesquelética, mais preferivelmente dor musculoesquelética não-inflamatória tal como dor nas costas, fibromialgia, e dor miofascial, e em particular na redução da hiperalgesia muscular associa- da ou alodinia muscular. O mais preferivelmente os compostos da Fórmula (I) são usados para preparar um medicamento para o tratamento de fibromi- algia.

Compostos que são particularmente adequados incluem 2- aminotetralinas substituídas de acordo com a Fórmula (I), em que R2 é um grupo -OA e R3 e R4 são independentemente hidrogênio ou um grupo -OA, isto sendo particularmente preferido para A ser um hidrogênio ou um grupo

<formula>formula see original document page 9</formula>

em que R6 e R7 são cada independentemente C 1.20 alquila, em particular Cm2 alquila, mais particularmente Ci-6 alquila, fenila ou metoxifeni- la. Por exemplo, R2 pode ser -OH ou -OC(O)CH3.

Em outra modalidade preferida da presente invenção R3 é hi- drogênio.

Em outra modalidade preferida da presente invenção R4 é hi- drogênio.

Em outra modalidade preferida da presente invenção R3 e R4 são cada hidrogênio. Em outra modalidade preferida da presente invenção η é 1, 2 ou3, preferivelmente η = 2 ou 3, por exemplo 2.

Em outra modalidade preferida da presente invenção R3 e R4 são hidrogênio; R2 é -OH ou -OC(O)CH3 e η é 2.

R1 é preferivelmente selecionado do grupo <formula>formula see original document page 10</formula>

em que X é selecionado de S, O e NH e em que X é especial- mente de preferência um átomo de enxofre.

Em uma modalidade preferida R1 é 2-tienila.

Em uma outra modalidade preferida da invenção R5 é C1-3 alqui- Ia1 por exemplo uma C3 alquila, em particular n-propila.

Em uma outra modalidade preferida da invenção, R1 é uma 2- tienila, R3 e R4 são ambos hidrogênio, R5 é uma C3 alquila e η = 2.

Em uma modalidade, um uso da invenção compreende adminis- trar um composto da Fórmula (I) <formula>formula see original document page 10</formula> R5

,!Dçcr^

R2

R1

(!)

ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceutica-

mente aceitável, pró-medicamento ou metabólito do mesmo, em que: η é um número de 1 a 3; R1 é <formula>formula see original document page 10</formula> O τ>

OU em que X é O, S ou NH;

R2 é um grupo -OA, e R3 e R4 são cada independentemente hidrogênio ou um grupo

<formula>formula see original document page 11</formula>

em que R6 e R7 cada são independentemente um grupo C1-20 alquila (em particular C1-12 alquila, mais particularmente C1-12 alquila), fenila ou metoxifenila; e R5 C1-3 alquila.

Em uma modalidade particular, n é 2; R1 é 2-tienila; R2 é hidro- xila, R3 e R4 são cada hidrogênio, e R5 é n-propila. O composto da Fórmula (I) neste caso é 5,6,7,8-Tetraidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil]amino]-1-naftol ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, pró-medicamento ou metabólito do mesmo.

Compostos da Fórmula (I), onde opticamente ativo como no ca- so de 5,6,7,8-tetraidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil]amino]-1-naftol, podem estar presentes como misturas de enantiômeros, por exemplo racematos, ou co- mo (R) ou (S)-enantiômeros puros. O termo "enantiômero puro" aqui signifi- ca que pelo menos cerca de 90 % mol do composto em questão estão pre- sentes na forma de um enantiômero, por exemplo na forma (S), enquanto a proporção do respectivo outro enantiômero, por exemplo a forma (R), é cor- respondentemente baixa.

Rotigotina (SPM962) é o enantiômero de (S)-(-)-5,6,7,8-tetraidro-6- [propil[2-(2-tienil)etil]amino]-1-naftol. Rotigotina usada de acordo com a presente invenção é tipicamente o (S)-(-)-enantiômero puro, o (R)-(+)- enantiômero correspondente está tipicamente presente em uma proporção de menos que cerca de 10 % mol, mais particularmente menos que cerca de 2 % mol, por exemplo, menos que cerca de 1 % mol, da quantidade total de 5,6,7,8-tetraidro-6- [propil[2-(2-tienil)etil]amino]-1-naftol na composição far- macêutica.

Compostos da Fórmula (I) podem estar presentes como bases livres e/ou na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, ro- tigotina na forma de cloridrato de rotigotina. Sais farmaceuticamente aceitá- veis incluem sais de adição não-tóxicos de um composto da Fórmula (I) com ácidos orgânicos ou inorgânicos. Exemplos de ácidos inorgânicos incluem HCI.

Os termos, "C1.20 alquila", "Cm2 alquila", "Ci-6 alquila" e, "C1-3 alquila", como aqui usados, significam, independentemente um do outro, grupos alquila ramificados ou não-ramificados com um número total de áto- mos de carbono na faixa correspondente. Um grupo "C1-20 alquila" tem, por exemplo, 1 a 20 átomos de carbono (quantas vezes queira que apareçam aqui, uma faixa numérica tal como "1 a 20" refere-se a cada número inteiro na faixa dada; por exemplo "1 a 20 átomos de carbono" significam que o grupo alquila pode consistir em 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., até e incluindo 20 carbonos). Os grupos alquila po- dem ser opcionalmente substituídos, por exemplo, com halogênio. Em uma modalidade preferida particular os grupos alquila são insubstituídos.

O termo "cicloalquila" quando usado sozinho ou em combinação é um grupo cicloalquila contendo de 3 a 18 átomos de carbono no anel e até um total de 25 átomos de carbono. Grupos cicloalquila podem ser monocícli- cos, bicíclicos, tricíclicos, ou policíclicos e os anéis podem ser fundidos. A cicloalquila pode ser completa ou parcialmente saturada. Exemplos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila, ciclode- cila, cicloexenila, ciclopentenila, ciclooctenila, cicloeptenila, decalinila, hidro- indanila, indanila, fenquila, pinenila, adamantila, e similares. Cicloalquila in- clui as formas eis ou trans. Grupos cicloalquila podem ser insubstituídos ou mono ou polissubstituídos com grupos de remoção de elétrons e/ou doado- res de elétrons, como descritos abaixo. Além disso, tais substituintes, se presentes, podem estar nas posições endo ou exo em sistemas bicíclicos ligados em ponte. Cicloalquilas ilustrativas de acordo com estas invenções incluem aquelas com 3 a 10 átomos de carbono no anel, particularmente preferidos são anéis com 4 a 8 átomos de carbono no anel, até mesmo mais particularmente preferidos são anéis com 4 a 6 átomos de carbono no anel.

O termo "alcóxi" aqui significa alcóxi inferior contendo de 1 a 6 carbono, especialmente 1 a 3 átomos de carbono, e pode ser de cadeia reta ou ramificada. Estes grupos incluem metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, isobutóxi, terc-butóxi, pentóxi, hexóxi e similares.

O termo "arila", quando usado sozinho ou em combinação, refe- re-se a um grupo aromático contendo de 6 até 18 átomos de carbono no a- nel e até um total de 25 átomos de carbono, e inclui os aromáticos polinucle- ares. Grupos arila podem ser monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos ou policícli- cos e podem compreender anéis fundidos. Grupos aromáticos polinucleares aqui abrangem sistemas de anéis aromáticos fundidos bicíclicos e tricíclicos contendo de 10 a 18 átomos de carbono no anel e até um total de 25 átomos de carbono. Grupos arila incluem fenila, e grupos aromáticos polinucleares tais como naftila, antracenila, fenantrenila, azulenila e outros, e também in- cluem grupos tais como ferrocenila. Grupos arila podem ser insubstituídos ou mono ou polissubstituídos com grupos de remoção de elétrons e/ou doa- dores de elétrons como descritos abaixo. Em uma modalidade um grupo ari- Ia é um grupo fenila insubstituído ou mono ou polissubstituído. Em uma mo- dalidade preferida o grupo arila é um grupo fenila.

O termo "remoção de elétrons" e "doadores de elétron" referem- se à habilidade de um substituinte de remover ou doar elétrons, respectiva- mente, com relação àquele do hidrogênio se um átomo de hidrogênio ocu- passe a mesma posição na molécula. Estes termos são bem entendidos por alguém versado na técnica e são debatidos em Advanced Organic Chemis- try, Nova Iorque John Wiley and Sons, (1985), nas pp. 16 - 18, a descrição deste é incorporada aqui por referência. Grupos de remoção de elétrons in- cluem halo (incluindo bromo, flúor, cloro, iodo), nitro, carbóxi, alquenila infe- rior, alquinila inferior, formila, carboxiamido, arila, amônio quaternário, halo- alquila (tal como trifluorometila), arila alcanoíla inferior, carbalcóxi e outros. Grupos doadores de elétrons incluem hidróxi, alcóxi inferior (incluindo metó- xi, etóxi, e similares), alquila inferior (incluindo metila, etila, e similares), ami- no, alquilamino inferior, di(alquila inferior)amino, arilóxi (tal como fenóxi), mercapto, alquiltio inferior, alquilmercapto inferior, dissulfeto (alquilditio infe- rior), e similares. Alguém de habilidade usual na técnica apreciará que al- guns dos substituintes supracitados podem ser considerados ser doadores de elétrons ou removedores de elétrons sob condições químicas diferentes. Além disso, a presente invenção contempla qualquer combinação de substi- tuintes selecionados dos grupos acima identificados.

Substituintes doadores de elétrons e/ou substituintes removedo- res de elétrons ilustrativos são halo, nitro, alcanoíla, formila, arilalcanoíla, ariloíla, carboxila, carbalcóxi, carboxamido, ciano, sulfonila, sulfóxido, hete- rocíclico, guanidina, amônio quaternário, alquenila inferior, alquinila inferior, sais de sulfônio, hidróxi, alcóxi inferior, alquila inferior, amino, alquilamino inferior, di(alquila inferior)amino, alquilamino inferior, mercapto, mercaptoal- quila, alquiltio, e alquilditio. O termo "sulfeto" abrange mercapto, mercapto alquila e alquiltio, enquanto o termo dissulfeto abrange alquilditio. Exemplos particulares de grupos doadores de elétrons e/ou removedores de elétrons são halo e alcóxi inferior, tais como flúor ou metóxi.

Em uma outra modalidade, o composto administrado é um pró- medicamento de um composto ativo da Fórmula (I), por exemplo, um tal composto em que R1 é uma 2-tienila, R3 e R4 são cada hidrogênio, R5 é uma C3 alquila, η é 2, e R2 é -OA, em que A é uma metade química como definida acima, mais particularmente em que o composto ativo é rotigotina.

Um pró-fármaco é um agente que, em geral, tem atividade far- macêutica fraca ou nenhuma em si mas é convertido em um composto far- maceuticamente ativo in vivo. Pró-medicamentos são freqüentemente úteis porque, em algumas situações, eles podem ser mais fáceis de administrar que o composto ativo correspondente. Por exemplo, um pró-medicamento pode ser biodisponível por administração oral onde o composto ativo não. Um pró-medicamento pode ser mais simples de formular, por exemplo, atra- vés de solubilidade melhorada em uma composição farmacêutica, que o composto ativo. São descritos procedimentos convencionais para a seleção e preparação de derivados de pró-medicamento adequados, por exemplo, em H. Bundgaard, ed. Design of Prodrugs, Elsevier, (1985), Higuchi und Stella; Pro-drugs as novel drug delivery systems. American Chemical Soei- ety, Washington DC, (1975); Sloan: Prodrugs - Topical and Ocular Drug De- livery, Ed: M. Dekker, 1992; e Roche: Design of biopharmaceutical properties through prodrugs and analogs, Washington, DC (1977).

Como um exemplo não-limitativo, pró-fármcos úteis aqui podem ser derivados de um composto da Fórmula (I), tais como por exemplo rotigo- tina, no grupo hidróxi fenólico do mesmo.

Pró-fármacos ilustrativos de rotigotina são, por exemplo, descri- tos individualmente nas publicações citadas abaixo e incorporados aqui por referência. - Den Daas et al.. Naunyn Schiedebergs Arch. Pharmaco. 341 : 186-191 (1990), - Den Daas et al. J. Pharm. Pharmacol. 43:11-16 (1991).

A conveniência de um pró-fármaco de um composto da Fórmula (I), por exemplo, rotigotina, pode, por exemplo, ser determinada incubando um candidato de pró-fármaco particular sob condições definidas com um coquetel de enzimas e um homogeneizado celular ou uma fração de célula contendo enzima, e medindo o composto ativo tal como rotigotina. Uma mis- tura adequada de enzimas é, por exemplo, a preparação de fígado S9 distri- buída por Gentext of Woburn, MA, USA. Outros métodos para testar a con- veniência de um pró-fármaco de um composto da Fórmula (I), por exemplo, rotigotina, são conhecidos a alguém versado na técnica.

Por exemplo, conversão in vitro de um pró-fármaco na substân- cia ativa pode ser ensaiada do modo a seguir. A fração de microssoma que contém as enzimas metabólicas essenciais é obtida de homogeneizados de célula de fígado de seres humanos, macacos, cachorros, ratos e/ou camun- dongos através de centrifugação diferencial; alternativamente, é também possível obter-se a fração citoplásmica. A fração subcelular é suspensa com um tampão em um tal modo que uma solução com um conteúdo de proteína definido é obtida. Após a adição de 1 μΜ do pró-fármaco a ser testado, ele é incubado a 37°C durante 60 minutos. Depois rotigotina é quantificada por meio de HPLC/UV ou HPLC/MS e relacionada à quantidade usada. Para análises mais detalhadas, a concentração ou série de tempo são investiga- das.

Em uma outra modalidade, o composto administrado é um me- tabólito de um composto da Fórmula (I), por exemplo, um tal composto em que R1 é 2-tienila, R3 e R4 são cada hidrogênio, R5 é C3 alquila, η é 2, e R2 é -OA, em que A é uma metade química como definida acima, mais particu- larmente em que o composto ativo é rotigotina. Um exemplo de tal um meta- bólito de rotigotina é (S)-2-N-propilamino-5-hidroxitetralina, como revelado por exemplo na Publicação de Patente Internacional Nq WO 2005/058296, incorporada aqui por referência.

Compostos 2-aminotetralina substituída úteis aqui, tais como rotigotina, podem ser preparados em uma maneira convencional, por exem- plo como descrito na Patente européia Ns EP 0 168 505, incorporada aqui por referência.

Propriedades analgésicas dos compostos de acordo com a Fór-

mula (I), tais como rotigotina e outros, podem, por exemplo, ser demonstra- dos seguindo dois modelos animais validados. Modelo de Dor com Formalina

O teste de formalina em camundongo é um modelo de dor contí- nua quimicamente-induzida com alterações bifásicas de comportamento no- ciceptivo. Em camundongos, o teste mede a duração da lambida da pata traseira seguindo injeção subplantar de formalina. Formalina produz uma resposta de dor característica bifásica. A fase prematura reflete a dor aguda e a fase tardia a dor crônica em que plasticidade espinhal/supra-espinhal da nocicepção é considerada como uma base molecular. Estas características resultaram no teste de formalina sendo aceito como um modelo válido de dor clínica persistente como dor neuropática, nociceptiva e inflamatória (vide, por exemplo, Hunskaar, S. et al., J. Neuroscience Meth 14:69-76, (1985)). Modelo de Fator-Alfa de Necrose Tumoral (TNF) de Hiperalqesia Mecânica Muscular:

Injeção intramuscular de fator-alfa de necrose tumoral (TNF) é usada como um modelo de hiperalgesia mecânica muscular que ocorre na fibromialgia humana, dor miofascial ou dor nas costas.

Injeção intramuscular de TNF induz hiperalgesia muscular me- cânica em ratos. Isto é quantificado medindo o limiar de remoção para pres- são muscular e força de apreensão. Limiares de remoção mecânica para pressão muscular são medidos com um analgesímetro que exerce pressão no músculo gastrocnemius previamente injetado com TNF. Força de apreen- são da pata dianteira é medida com um medidor de força de apreensão digi- tal após injeção de TNF nos músculos bíceps do braço. Injeções de TNF não levam a dano morfológico do músculo (Schafers et al, Pain 104(3):579-588, (2003)).

Dor na palpação dos músculos sem anormalidades morfológicas é típica para fibromialgia, dor miofascial ou dor nas costas em seres huma- nos (Pongratz DE, et al., Z. Rheumatol 57 Supl. 2:47-51 , (1998)). Desse modo, o modelo de injeção intramuscular de TNF é usado como um modelo de dor muscular relacionado a fibromialgia, dor miofascial ou dor nas costas. Neste modelo, a ação antinociceptiva de um composto de teste pode ser determinada, em comparação com um fármaco de controle, por exemplo, um analgésico não-opióide tal como por exemplo metamizol ou uns anticonvulsi- vos tais como pregabalina ou gabapentina.

Surpreendentemente, os compostos a serem usados de acordo com esta descrição (os compostos da Fórmula (I)), tais como rotigotina e similares, mostram ter propriedades analgésicas que os tornam adequados para administração a um indivíduo para o tratamento (incluindo prevenção e/ou alívio) de dor crônica e/ou aguda, em particular dor musculoesquelética não-inflamatória tal como dor nas costas, fibromialgia, e dor miofascial, e em particular na redução da hiperalgesia muscular associada ou alodinia muscu- lar. Em particular, os compostos de acordo com a Fórmula (I), mais particu- larmente rotigotina, são usados para a preparação de uma composição far- macêutica para a prevenção, alívio e/ou tratamento de fibromialgia.

Exemplos não-limitativos de tipos de dor que podem ser tratados pelos compostos da descrição presente são condições crônicas tais como dor musculoesquelética, incluindo dor nas costas, fibromialgia, dor miofasci- al, dor durante menstruação, dor durante osteoartrite, dor durante artrite reumatóide, dor durante inflamação gastrintestinal, dor durante inflamação do músculo do coração, dor durante esclerose múltipla, dor durante neurite, dor durante AIDS, dor durante quimioterapia, dor de tumor, dor de cabeça, CPS (síndrome de dor crônica), dor central, dor neuropática tal como neural- gia trigeminal, herpes-zóster, dor refletida//, dor de membro fantasma, dis- túrbio da junta temporomandibular, lesão de nervo, enxaqueca, neuralgia pós-herpética, dor neuropática encontrada como uma conseqüência de le- sões, infecções de amputação, distúrbios metabólicos ou doenças degenera- tivas do sistema nervoso, dor neuropática associada a diabetes, pseudeste- sia, hipotireoidismo, uremia, deficiência de vitaminas ou alcoolismo; e dor aguda tais como dor após lesões, dor pós-operatória, dor durante gota agu- da ou dor durante operações, tais como cirurgia de mandíbula.

Em uma modalidade particular, um composto da Fórmula (I), por exemplo, rotigotina, é administrado para tratamento de dor musculoesquelé- tica não-inflamatória tal como dor nas costas, fibromialgia (por exemplo, em FMS), e dor miofascial (por exemplo, em MPS), e em particular para reduzir hiperalgesia muscular ou alodinia muscular associada a tais condições. Em uma modalidade mais particular, a condição a ser tratada é fibromialgia. Em outra modalidade um composto da Fórmula (I), por exemplo rotigotina, é administrado para tratamento de dor neuropática.

A menos que o contexto do contrário exija, o termo "tratar", "tra- tando" ou "tratamento" aqui inclui uso preventivo ou profiláctico de um agen- te, por exemplo um composto da Fórmula (I), em um indivíduo em risco ou tendo uma prognose incluindo dor, ou tendo uma condição ou síndrome tal como FMS ou MPS caracterizada por dor recorrente, como também uso de um tal agente em um indivíduo que já sofrendo de dor, como uma terapia para aliviar, abrandar, reduzir a intensidade ou eliminar tal dor ou uma causa subjacente da mesma. O padrão de cuidado no tratamento de dor crônica é administrar um agente analgésico em antecipação da recorrência da dor, ao invés de permitir a dor ocorrer periodicamente antes de dar mais tratamento. Vide por exemplo Grahame-Smith & Aronson1 eds., Oxford Textbook of Cli- nicai Pharmacology and Drug Therapy, 2- ed. Oxford University Press (1992), p. 460.

O termo "indivíduo" refere-se a um animal de sangue quente, em geral, um mamífero tal como, por exemplo, um gato, cachorro, cavalo, vaca, porco, camundongo, rato, ou primata, incluindo o ser humano. Em uma mo- dalidade o indivíduo é um humano, por exemplo um paciente que tem ou em risco de uma condição de dor tal como fibromialgia, dor miofascial ou dor nas costas.

O termo "dor central" refere-se à dor associada a uma lesão do sistema nervoso central.

Em uma modalidade, o composto, por exemplo, rotigotina, é administrado a um indivíduo sofrendo de dor, por exemplo, em um dos tipos de dor mencionados acima, tais como fibromialgia, dor miofascial ou dor nas costas, em uma quantidade eficaz analgésica. O termo "quantidade eficaz", como aqui usado, significa uma quantidade de um composto eficaz para re- sultar em uma melhoria clinicamente determinável, ou supressão, dos sinto- mas associado a uma condição médica. Uma melhoria em tais sintomas po- de incluir, no caso de sintomas de dor, redução na intensidade, redução na freqüência, ou cessação completa da dor durante um período contínuo de tempo. Uma quantidade eficaz analgésica para um tal indivíduo é equivalen- te a uma quantidade terapeuticamente eficaz como descrita aqui.

Há muitos métodos de aplicação disponíveis para administrar 2- aminotetralinas substituídas da Fórmula (I), em particular rotigotina, que a pessoa versada na técnica pode selecionar e adaptar dependendo da ne- cessidade, condição e idade do indivíduo, da dosagem requerida e do inter- valo de aplicação desejado. Um modo não-limitativo de administração é pa- renteral, transdérmico ou mucoso.

Em uma modalidade particular, a rota de administrar uma 2- aminotetralina substituída da Fórmula (I), por exemplo, rotigotina, é adminis- tração transdérmica. A forma e composição farmacêutica em que o compos- to é administrado são adaptadas para a rota de administração, e, no caso de administração transdérmica uma composição adequada pode estar, por e- xemplo, um ungüento, um gel, um creme, uma pasta, uma pulverização, um filme, um gesso, um emplasto, um cataplasma, um cataplasma ou um dispo- sitivo iontoforético.

Ilustrativamente, umas 2-aminotetralinas substituídas da Fórmu- la (I), por exemplo rotigotina, podem ser administradas através de aplicação à pele de um paciente de um emplasto ou gesso tendo a substância ativa presente em uma matriz de polímero adesivo, por exemplo um polissiloxano auto-adesivo. Exemplos de formulações transdérmicas adequadas podem ser encontrados em WO 99/49852, WO 02/89777 e WO 02/89778. Para o propósito desta invenção, estes documentos são incorporados por referên- cia. Uma tal forma de administração possibilita um nível de plasma substan- cialmente constante ser estabelecido e portanto uma estimulação dopami- nérgica constante no intervalo de aplicação inteiro (WO 02/89778, Metman, Clinicai. Neurophamacol. 24:163, (2001 )). Também, liberação constante por administração transdérmica pode resultar em uma realização rápida de uma dose desejada, particularmente por comparação com administração pulsátil de um composto.

Por outro lado, se administração na forma de um depósito sub- cutâneo ou intramuscular for desejada, umas 2-aminotetralinas substituídas da Fórmula (I), por exemplo, rotigotina, podem ser suspensas, por exemplo, como cristais de sal, tais como cloridrato de rotigotina cristalina, em um meio anidro hidrofóbico, e injetados, tal como descrito em WO 02/15903, incorpo- rada aqui por referência, ou então administradas na forma de microcápsulas, micropartículas ou implantes com base em polímeros biodegradáveis, tais como descritos, por exemplo, em W002/38646, incorporada aqui por refe- rência.

Outras formas de dosagem adequadas para administrar uma 2- aminotetralina substituída da Fórmula (I), por exemplo, rotigotina, são formu- lações transmucosais, por exemplo pulverizações sublinguais, formulações retais ou aerossóis para administração pulmonar.

Dosagens adequadas de 2-aminotetralinas substituídas da Fór- mula (I), em particular rotigotina, são tipicamente cerca de 0,05 a cerca de .50 mg/dia, por exemplo, cerca de 0,1 a cerca de 40 mg/dia ou cerca de 0,2 a cerca de 20 mg/dia, preferivelmente cerca de 4 a cerca de 20 mg/dia. Opcio- nalmente, dosagens gradualmente crescentes podem ser administradas, isto é, tratamento pode começar opcionalmente com doses baixas que são em incrementos aumentadas até que a dose de manutenção seja alcançada. Está claro à pessoa versada na técnica que o intervalo de dosa- gem pode variar, dependendo da quantidade aplicada, do modo de aplica- ção e do requerimento diário do paciente ou indivíduo. Desse modo, uma forma transdérmica de aplicação pode ser projetada, por exemplo, para ad- ministração uma vez um dia, uma vez cada três dias ou uma vez a cada sete dias, ainda um depósito subcutâneo ou intramuscular pode tornar possível administrar injeções, por exemplo, em ciclos uma vez por semana, a cada duas semanas ou mensais.

O termo "sistema terapêutico transdérmico", ou sua abreviação "TTS", como aqui usado refere-se a uma composição farmacêutica, em uma forma de uma a uma pluralidade de formulações de emplasto ou de gesso contendo um agente ativo, por exemplo, um composto da Fórmula (I) tal co- mo rotigotina, e que quando aplicado à pele de um indivíduo libera pelo me- nos uma porção do agente ativo e ao longo da pele onde o agente ativo a- cessa o sistema circulatório do indivíduo. Um TTS útil aqui pode ser prepa- rado por processos conhecidos na técnica, por exemplo, como descritos in- dividualmente nas publicações listadas abaixo e incorporadas aqui por refe- rência: patente U. S. Nq 6.562.363 para Mantelle et al., Patente U. S. N- .6.884.434 para Müller & Peck., Publicação do Pedido U. S. N5 2003/0026830 de Lauterbach et al., Publicação do Pedido U. S. Ns 2003/0027793 de Lau- terbach et al., Publicação do Pedido U. S. Ns 2004/0081683 de Schacht et al., Publicação do Pedido U. S. Nq 2005/0019385 de Houze., Publicação do Pedido U. S. Nq 2005/0079206 de Schacht et al., Publicação do Pedido U. S. N5 2006/0216336 de Wolff.

Um TTS útil aqui é ilustrativamente de um tipo de reservatório ou de matriz compreendendo uma ou mais camadas. Tipicamente o TTS tem em um lado uma camada de reforço e no lado oposto uma camada de forro que pode ser removida para expor uma superfície ou camada adesiva que em uso contata a superfície da pele. O agente ativo pode ser distribuído, por exemplo, como uma solução ou dispersão, em uma matriz formada pela ca- mada adesiva, ou pode estar presente em uma camada de reservatório se- parada. A descrição a seguir de um TTS do tipo matriz ilustrativo especifi- camente refere-se à rotigotina como o agente ativo mas será entendido que um composto diferente da Fórmula (I) ou um enantiômero, mistura de enan- tiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco ou metabólito dos mesmos pode ser substituído se desejado. Um tal TTS pode consistir em um a uma pluralidade de emplastos de composição similar.

Em uma modalidade da invenção, um TTS do tipo matriz para administrar rotigotina compreende três camadas:

(1)uma folha ou camada de reforço flexível, por exemplo, com- preendendo uma chapa de poliéster aluminado siliconizada em seu lado in- terno e revestida com uma camada de pigmento ou filme de poliéster trans- parente em seu lado externo;

(2)uma camada de matriz que é tipicamente auto-adesiva e con- tém rotigotina distribuída nesta; uma camada de matriz adequada compre- ende um componente adesivo, por exemplo, compreendendo um ou mais adesivos de silicone, e opcionalmente um componente de compatibilização, por exemplo, compreendendo um polímero tal como povidona, um copolíme- ro de vinilpirrolidona/acetato de vinila ou um copolímero de etileno/acetato de vinila que provê concentração aumentada, homogeneidade e/ou estabili- dade da dispersão do agente ativo na camada de matriz e/ou para coesão intensificada da camada de matriz; e

(3)uma camada de forro removível, por exemplo, compreenden- do um filme de poliéster revestido com fluoropolímero.

As camadas de reforço e de forro deveriam estar inertes aos componentes da camada de matriz.

A rotigotina pode estar presente em forma de base livre ou sal (por exemplo, sal de cloridrato) ou ambos, mas onde, como no exemplo ilus- trativo presente, a matriz adesiva for com base em silicone será observado preferível usar rotigotina que seja substancialmente completa, por exemplo, pelo menos cerca de 95 % mol, pelo menos cerca de 98 % mol ou pelo me- nos cerca de 99 % mol, em forma de base livre.

A camada de matriz pode ser de qualquer espessura adequada, mas tipicamente é relativamente fina, tendo um peso total de cerca de 10 a cerca de 100 g/m2, por exemplo cerca de 20 a cerca de 80 g/m2 ou cerca de .40 a cerca de 60 g/m2. Rotigotina está presente na camada de matriz a uma de concentração ilustrativamente de cerca de 5% a cerca de 25%, por e- xemplo, cerca de 6% a cerca de 20%, cerca de 7% a cerca de 15% ou cerca de 8% a cerca de 10%, em peso. Em uma modalidade preferida, uma cama- da de matriz tendo um peso total de cerca de 50 g/m2 (isto é, cerca de 5 mg/cm2) contém base livre de rotigotina a uma concentração de cerca de 9% em peso.

Rotigotina está presente no TTS em uma quantidade ilustrativa- mente de cerca de 0,05 a cerca de 2,5 mg/cm2, por exemplo cerca de 0,1 a cerca de 2 mg/cm2, cerca de 0,2 a cerca de 1,5 mg/cm2, cerca de 0,3 a cer- ca de 1 mg/cm2 ou cerca de 0,4 a cerca de 0,5 mg/cm2. Em uma modalidade preferida, a base livre de rotigotina está presente em uma quantidade de cerca de 0,45 mg/cm2.

Será evidente que a dose de rotigotina presente em um TTS po- de ser ajustada modificando qualquer um ou mais dentre peso da matriz, concentração da rotigotina na matriz e/ou área de superfície do TTS. "Área de superfície" aqui refere-se à área total de um a uma pluralidade de em- plastos aplicada uma vez à pele de um indivíduo, mais especificamente à área da matriz adesiva em contato com a pele. Em uma modalidade uma série de emplastos é fornecida tendo composição de matriz, peso e concen- tração de rotigotina substancialmente similares, mas diferindo em área de superfície para fornecer uma faixa de dosagens de rotigotina.

Tipicamente, um TTS útil aqui contém em total cerca de 4 a cer- ca de 20 mg de base livre de rotigotina. Ilustrativamente, um TTS tendo uma área de superfície de cerca de 10 cm2 contém cerca de 4,5 mg de base livre de rotigotina; um TTS tendo uma área de superfície de cerca de 20 cm2 con- tém cerca de 9 mg de base livre de rotigotina; um TTS tendo uma área de superfície de cerca de 30 cm2 contém cerca de 13,5 mg de base livre de ro- tigotina; e um TTS tendo uma área de superfície de cerca de 40 cm2 contém cerca de 18 mg de base livre de rotigotina.

Em uma matriz adesiva com base em silicone, a base livre de rotigotina pode estar presente na solução até o limite de sua solubilidade na matriz, mas tipicamente está também presente nas micropartículas distintas distribuídas ao longo da matriz. Estas micropartículas podem ser de qual- quer tamanho adequado mas são em geral desejáveis porque elas são pe- quenos o bastante para fornecer uma camada de matriz substancialmente clara, ao invés turva ou láctea. É também em geral desejável que as micro- partículas compreendam base livre de rotigotina em uma forma amorfa, para evitar problemas que possam surgir através de desenvolvimento de cristais. Uso de um agente de compatibilização, tal como povidona, pode fornecer estabilidade física melhorada da camada de matriz, por exemplo inibindo a cristalização de rotigotina. Acredita-se, sem estar preso à teoria, que em um TTS tendo povidona na camada de matriz, as micropartículas compreendem um complexo de base livre de povidona/rotigotina amorfo estável e atua co- mo microreservatórios de rotigotina dentro da matriz. Em uma modalidade preferida da invenção, povidona está presente na camada de matriz em uma concentração de cerca de 1,5% a cerca de 5% em peso.

Um ou mais adesivos de silicone podem ser usados na camada de matriz. Adesivos de silicone amina-resistentes são preferidos. Adesivos de silicone adequados incluem sem limitação adesivos de silicone de ade- rência alta tais como BIO-PSA® Q7-4301 de Dow Corning e adesivos de silicone de aderência média tais como BIO-PSA® Q7-4201 de Dow Corning. Em uma modalidade um adesivo de silicone de aderência alta e de aderên- cia média está presente, por exemplo, em uma razão de peso de cerca de .40:60 a cerca de 60:40, ilustrativamente cerca de 50:50.

Outros ingredientes estão opcionalmente presentes na camada de matriz, incluindo, por exemplo, um ou mais antioxidantes e/ou conservan- tes antimicrobianos.

Uma modalidade preferida da invenção refere-se a um emplasto de rotigotina de 10 cm2 compreendendo uma camada de matriz tendo a composição a seguir:

Base livre de rotigotina 4,50 mg, povidona 1,00 mg, BIO-PSA® Q7-4301 22,24 mg, BIO-PSA® Q7-4201 22,23 mg, palmitato de ascorbila .0,01 mg, DL-a-tocoferol 0,025 mg, metabissulfeto de sódio 0,00045 mg.

Aplicação de um tal emplasto fornece uma dose aplicada de 4,5 mg. Aplicação de dois, três ou quatro tais emplastos fornecem uma dose aplicada de 9, 13,5 ou 18 mg respectivamente.

Outra modalidade preferida da invenção refere-se a um emplas- to de rotigotina de 20 cm2 compreendendo uma camada de matriz tendo a composição a seguir:

Base livre de rotigotina 9,00 mg, povidona 2,00 mg, BIO-PSA® Q7-4301 44,47 mg, BIO-PSA® Q7-4201 44,46 mg, palmitato de ascorbila 0,02 mg, DL-a-tocoferol 0,05 mg, metabissulfeto de sódio 0,0009 mg.

Aplicação de um tal emplasto fornece uma dose aplicada de 9 mg. Aplicação de dois tais emplastos fornecem uma dose aplicada de 18 mg.

Outra modalidade preferida da invenção refere-se a um emplas- to de rotigotina de 30 cm2 compreendendo uma camada de matriz tendo a composição a seguir:

Base livre de rotigotina 13,50 mg, povidona 3,00 mg, BIO-PSA® Q7-4301 66,71 mg, BIO-PSA® Q7-4201 66,70 mg, palmitato de ascorbila 0,03 mg, DL-a-tocoferol 0,075 mg, metabissulfeto de sódio 0,00135 mg. Aplicação de um tal emplasto fornece uma dose aplicada de 13,5 mg.

Em cada caso um filme adequado para a camada de reforço é Scotchpak® 1109.

Um TTS, como descrito acima, é adequado para liberação de rotigotina em um período de cerca de 24 horas, mas TTSs com períodos de liberação mais longos ou mais curtos podem ser usados. Um TTS tendo um período de liberação de 24 horas como descrito acima é adequado para ad- ministração de uma dose aplicada diária de rotigotina de cerca de 0,9 a cer- ca de 27 mg, mais preferivelmente cerca de 4 a cerca de 20 mg. Uma "dose aplicada" aqui é a quantidade de rotigotina presente em um TTS (ou consis- tindo em um ou uma pluralidade de emplastos) administrado a um indivíduo por um dia. Como é em geral o caso com sistemas transdérmicos, nem todo o agente ativo é liberado dos TTS e liberados ao indivíduo. Ilustrativamente, se de fato a dose recebida pelo indivíduo é cerca de 44% da dose aplicada, uma dose aplicada de 4,5 mg, 9 mg, 13,5 mg ou 18 mg é respectivamente equivalente a uma dose recebida de 2 mg, 4 mg, 6 mg ou 8 mg.

Em várias modalidades, um TTS aplicado à pele do indivíduo pode ser removido após o período de liberação e um TTS também aplicado a um intervalo de administração adequado, por exemplo cerca de duas ve- zes diariamente a cerca de uma vez mensalmente, ou cerca de uma vez dia- riamente a cerca de uma vez semanalmente. Mais tipicamente, o TTS é substituído em um intervalo de cerca de 24 a cerca de 48 horas.

Não é necessário que o TTS seja aplicado a uma área do corpo do indivíduo onde a sensação de dor ocorre. Qualquer superfície da pele em geral adequada para administração de fármaco transdérmico pode ser usada como um local para aplicação do TTS, incluindo sem limitação a frente do abdômen, coxa, quadril, flanco, ombro ou braço superior. Aplicações suces- sivas de um TTS podem ser na mesma área da pele ou em áreas diferentes da pele. Pode ser vantajoso selecionar um local diferente em dias sucessi- vos, por exemplo, o lado direito um dia e o lado esquerdo o próximo dia, o corpo superior um dia e o corpo inferior o próximo dia, etc. Variando ou re- vezando o local de aplicação do TTS, em geral será possível minimizar irri- tação da pele ou outras reações locais para o TTS.

Em uma modalidade preferida da invenção, rotigotina é adminis- trada de acordo com um método da presente invenção aplicando à pele do indivíduo (a) um TTS de referência tendo uma camada de matriz que consis- te essencialmente em 4,5 mg de base livre de rotigotina, 1,0 mg de povido- na, 22,24 mg de BIO-PSA® Q7-4301 ou um adesivo de silicone substanci- almente idêntico a este, 22,23 mg de BIO-PSA® Q7 4201 ou um adesivo de silicone substancialmente idêntico a este, 0,01 mg de palmitato de ascorbila, .0,025 mg de DL-a-tocoferol e 0,00045 mg de metabissulfeto de sódio por 10 cm2, e tendo uma área de superfície total para liberação de rotigotina de cer- ca de 10 a cerca de 40 cm2, ou (b) um TTS que é substancialmente bioequi- valente ao TTS de referência. Um TTS "substancialmente bioequivalente" no contexto presente tem um que exibições, sob administração a indivíduos humanos de acordo com os princípios do padrão farmacocinético (PK), uma biodisponibilidade (quando medida, por exemplo, através de parâmetros de PK incluindo Cmax e AUC0-24) que é cerca de 80% a cerca de 125% daquele apresentado pelo TTS de referência. Dados de PK para um TTS de referên- cia como definido acima podem ser determinados através de testagem com- parativa em um estudo de PK, ou podem ser encontrados, por exemplo, na Publicação de Patente U. S. Nq 2006/0216336 acima referida.

Um composto de 2-aminotetralina substituída da Fórmula (I), por exemplo rotigotina, pode ser usado sozinho ou em uma composição farma- cêutica junto com um veículo farmaceuticamente aceitável.

Em uma modalidade, a descrição presente compreende o uso de um composto da Fórmula (I), por exemplo rotigotina, em combinação com um agente ativo adicional para administração em um indivíduo, por exemplo, um ser humano estando em necessidade do mesmo. O agente ativo adicio- nal pode ser um eficaz para tratamento (incluindo prevenção e/ou alívio) de dor crônica e/ou aguda, em particular para tratamento sistêmico de dor mus- culoesquelética não-inflamatória, incluindo manifestações específicas da mesma tais como hiperalgesia muscular e/ou alodinia, ocorrendo em fibro- mialgia, dor miofascial ou dor nas costas. O composto da Fórmula (I), por exemplo rotigotina, e o agente ativo adicional podem também ser adminis- trados juntos, isto é, em uma forma de dosagem simples, ou podem ser ad- ministrados separadamente, isto é, em uma forma de dose separada. Se administrados separadamente, o composto da Fórmula (I), por exemplo roti- gotina, e o agente ativo adicional podem ser administrados nos mesmos momentos ou diferentes. Uma combinação terapêutica compreendendo um composto da Fórmula (I), por exemplo rotigotina, e um agente ativo adicional como definido aqui é uma outra modalidade da presente invenção.

Em uma modalidade particular, uma composição farmacêutica é fornecida compreendendo um composto da Fórmula (I), por exemplo rotigo- tina, e um agente ativo adicional eficaz para tratamento (incluindo prevenção e/ou alívio) de dor crônica e/ou aguda, em particular tratamento sistêmico de dor musculoesquelética não-inflamatória, incluindo manifestações específi- cas da mesma tais como hiperalgesia muscular e/ou alodinia ocorrendo em fibromialgia, dor miofascial ou dor nas costas.

O "agente ativo adicional" mencionado acima pode, por exem- pio, ser outro composto analgésico tal como um opióide, por exemplo fenta- nila; um antagonista de peptídeo relacionado ao gene de calcitonina (C- GRP); por exemplo, olcegepant; um bloqueador de receptor de N-metil-D- aspartato (NMDA)1 por exemplo, dextrometorfano; um canabinóide; um inibi- dor seletivo de Cox-2; antagonista de bradicinina; acetaminofeno; ou um NSAI D. Em outras modalidades, o "agente ativo adicional" é, por exemplo, um sedativo, antidepressivo, tranqüilizante, agente neuroprotetor, etc.

Exemplos não-limitativos de analgésicos opióides e não-opióides que podem ser úteis no agente ativo adicional incluem acetaminofeno, alfen- tanil, alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, bupre- norfina, butorfanol, clonítazeno, codeína, ciclazocina, desomorfina, dextro- moramida, dextropropoxifeno, dezocina, diampromida, diamorfona, diidroco- deína, diidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetila, dipipanona, dipirona (metamizol), eptazocina, etoeptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanila, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levalorfan, Ievor- fanol, levofenacil-morfan, lofentanil, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, nalorfina, narceína, nico- morfina, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, ópio, oxico- dona, oximorfona, papavereto, pentazocina, fenadoxona, fenazocina, feno- morfano, fenoperidina, piminodina, piritramida, proeptazina, promedol, pro- peridina, propiram, propoxifeno, sufentanil, tilidina, tramadol, NO-naproxeno, NCX-701, ALGRX-4975, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e combinações dos mesmos.

Exemplos não-limitativos de NSAIDs que podem ser úteis no agente ativo adicional incluem derivados de ácido salicílico (tais como ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, salicilato de metila, diflunisal, olsalazina, sal- salato e sulfasalazina), ácidos acéticos de indol e indeno (tais como indome- tacina, etodolaco e sulindaco), fenamatos (tais como ácidos etofenâmico, meclofenâmico, mefenâmico, flufenâmico, niflúmico e tolfenâmico), ácidos acéticos de heteroarila (tais como acemetacina, alclofenaco, clidanaco, diclo- fenaco, fenclofenaco, fentiazaco, furofenaco, ibufenaco, isoxepaco, cetorola- co, oxipinaco, tiopinaco, tolmetina, zidometacina e zomepiraco), ácido acéti- co de arila e derivados de ácido propiônico (tais como alminoprofeno, beno- xaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofênico e tioxa- profeno), ácidos enólicos (tais como os derivados de oxicam ampiroxicam, cinoxicam, droxicam, lornoxicam, meloxicam, piroxicam, sudoxicam e tenoxi- cam, e os derivados de pirazolona aminopirina, antipirina, apazona, dipirona, oxifenbutazona e fenilbutazona), alcanonas (tais como nabumetona), nime- sulida, proquazona, MX-1094, licofelona, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e combinações dos mesmos.

Exemplos não-limitativos de inibidores seletivos de COX-2 que podem ser úteis no agente ativo adicional incluem celecoxib, deracoxib, val- decoxib, parecoxib, rofecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, PAC-10549, cimicoxib, GW-406381, LAS-34475, CS-502, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e combinações dos mesmos.

Exemplos não-limitativos de bloqueadores de receptor de NMDA que podem ser úteis no agente ativo adicional incluem amantadina, D AP5, aptiganel, CPP, dexanabinol, dextrometorfano, dextropropoxifeno, 5,7- ácido diclorocinurênico, gavestinel, ifendopril, cetamina, cetobemidona, licostinel, LY-235959, memantina, metadona, MK 801, fenciclidina, remacemida, selfo- tel, tiletamina, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e combina- ções dos mesmos.

Exemplos não-limitativos de sedativos que podem ser úteis no agente ativo adicional incluem sem limitação, ureídos acílicos, alcoóis, ami- das, derivados de ácido barbitúrico, derivados de benzodiazepina, brometos, carbamatos, derivados de cloral, derivados de quinazolona e piperidinedio- nas. Exemplos específicos incluem acecarbromal, acetal, acetofenona, aldol, allobarbital, valerato de amônio, amobarbital, aprobarbital, apronalida, barbi- tal, brallobarbital, bromisovalum, bromoform, brotizolam, butabarbital, butal- bital, butalilonal, butetal, butoctamida, bromolactobionato de cálcio, capurida, carbocloral, carbromal, carbubarb, carfimato, betaína de cloral, formamida de cloral, hidrato de cloral, α-cloralose, clorexadol, cinolazepam, clometiazol, ciclobarbital, ciclopentobarbital, cipripédio, dexmedetomidina, dicloralfenazo- na, díetilbromoacetamida, doxefazepam, doxilamina, ectilureái, enalilpropi- mal, estazolam, etaqualona, ethclorvinol, etinamato, etodroxizina, etomidato, febarbamato, flunitrazepam, flurazepam, glutetimida, haloxazolam, hepta- barbital, hexapropimato, hexetal, hexobarbital, ácido hidrobrômico, dietilami- da de isovalerila, loprazolam, lormetazepam, mecloqualona, valerato de mentila, meparfinol, mefobarbital, metaqualona, metitural, metiprilon, midazo- lam, narcobarbital, nealbarbital, niaprazina, nimetazepam, nitrazepam, ópio, paraldeído, cloral de pentaeritritol, pentobarbital, álcool terc-pentílico, perla- pina, fenalimal, fenobarbital, ácido fenilmetilbarbitúrico, piperidiona, propali- lonal, propiomazina, proxibarbal, piritildiona, quazepam, reposal, rilmazafo- na, secobarbital, sulfonetilmetano, sulfonmetano, talbutal, temazepam, tetra- barbital, talidomida, triazolam, 2,2,2-tricloroetanol, triclofos, trimetozina, val- detamida, vinbarbital, vinilbital, zaleplon, Zolpidem, zopiclona, sais farmaceu- ticamente aceitáveis dos mesmos, e combinações dos mesmos.

Exemplos não-limitativos de tranqüilizantes que podem ser úteis no agente ativo adicional incluem sem limitação anxiolíticos tais como arilpi- perazinas, derivados de benzodiazepina e carbamatos. Exemplos específi- cos incluem abecarnila, alpidem, alprazolam, benzoctamina, bromazepam, buspirona, camazepam, captodiamina, clordiazepoxida, clormezanona, clo- bazam, ácido clorazépico, clotiazepam, cloxazolam, diazepam, emilcamato, enciprazina, Ioflazepato de etila, etifoxina, etizolam, flesinoxan, fludiazepam, fluoresona, flutazolam, fIutoprazepam, ácido glutâmico, halazepam, hidroxi- fenamato, hidroxizina, ipsapirona, cetazolam, lesopitron, lorazepam, Ioxapi- na, medazepam, meprobamato, metaclazepam, mexazolam, nordazepam, oxazepam, oxazolam, pazinaclona, pinazepam, prazepam, suriclona, tan- dospirona, tofisopam, tibamato, valnoctamida, sais farmaceuticamente acei- táveis dos mesmos, e combinações dos mesmos.

Exemplos não-limitativos de antidepressivos que podem ser Ci- teis no agente ativo adicional incluem sem limitação antidepressivos bicícli- cos, tricíclicos e tetracíclicos, hidrazidas, hidrazinas, feniloxazolidinonas e pirrolidonas. Exemplos específicos incluem adinazolam, adrafinila, aminepti- na, amitriptilina, amitriptilinoxida, amoxapina, befloxatona, bupropion, butace- tina, butptilina, caroxazona, citalopram, clomipramina, cotinina, demexiptilina, desipramina, dibenzepin, dimetacrina, dimetazan, dioxadrol, dotiepina, doxe- pina, duloxetina, etoperidona, femoxetina, fencamina, fenpentadiol, fluacizi- na, fluoxetina, fluvoxamina, hematoporfirina, hipericina, imipramina, N-óxido de imipramina, indalpina, indeloxazina, iprindol, iproclozida, iproniazid, iso- carboxazid, levofacetoperana, lofepramina, maprotilina, medifoxamina, meli- traceno, metapramina, metralindol, mianserina, milnaciprano, minaprina, mir- tazapina, moclobemida, nefazodona, nefopam, nialamida, nomifensina, nor- triptilina, noxiptilina, octamoxina, opipramol, oxaflozano, oxitriptano, oxiperti- na, paroxetina, fenelzina, piberalina, pizotilina, prolintano, propizepina, pro- triptilina, pirisuccideanol, quinupramina, reboxetina, ritanserina, roxindol, clo- reto de rubídio, sertralina, sulpirida, tandospirona, tiazesim, tozalinona, tia- neptina, tofenacina, toloxatona, tranilcipromina, trazodona, trimipramina, trip- tofano, venlafaxina, viloxazina, zimeldina, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e combinações dos mesmos.

Exemplos não-limitativos de agentes neuroprotetores que podem ser úteis no agente ativo adicional incluem aptiganel, citicolina, dexanabinol, ebselen, licostinel, lubeluzol, remacemida, repinotano, riluzol, xaliprodeno, ziconotida, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e combinações dos mesmos.

Em uma modalidade particular, um composto da Fórmula (I), por exemplo rotigotina, é administrado em combinação com dextrometorfano.

Terapia de combinação pode envolver, por exemplo, liberação simultânea ou seqüencial dos dois agentes ativos. Administração seqüencial pode ser alcançada usando uma forma de dosagem simples, por exemplo, uma forma de dosagem tal como um comprimido oral tendo duas camadas diferentes com perfis de liberação diferentes para os dois ingredientes ati- vos. Alguém de habilidade usual na técnica apreciará que várias outras for- mas de administração e padrões de aplicação são concebíveis dentro do contexto da descrição presente, todos estes forma a assunto da invenção.

Rotigotina e outros compostos desta descrição são estrutural- mente diferentes dos agonistas de dopamina tais como pramipexol e ropini- rol previamente revelados para serem úteis para tratamento de dor.

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Por exemplo, rotigotina é um agonista de dopamina não- ergolínico que liga a todos os receptores de dopamina com uma preferência clara pelo receptor D3. Ele tem maior afinidade pelo receptor D1 que prami- pexol e ropinirol e é também um agonista do receptor 5-HTiA e um antago- nista do receptor a2B. Acredita-se, sem estar preso à teoria, que a afinidade de rotigotina por receptor de 5-HT-iA é de significação particular, como dis- função em transmissão de serotonina (5-HT) e de norepinefrina pode influ- enciar dor em pacientes com fibromialgia. Vide, por exemplo, Littlejohn et al., Current Pharmaceutical Design 12:3-9 (2006).

Compostos da Fórmula (I), por exemplo rotigotina, podem forne- cer uma probabilidade inferior de aumento e efeitos de repercussão em comparação a outros agentes dopaminérgicos, tais como, por exemplo Ievo- dopa. Em um estudo recente, síndrome de perna inquieta (RLS)1 vários pa- cientes que recebem tratamento a longo prazo com pramipexol experimenta- ram efeitos de aumento. Vide Happe et al., CNS Drugs 18(1):27-36 (2004). Efeitos de aumento incluem intensificação dos sintomas seguindo uso de um composto a longo prazo. Efeitos de repercussão incluem ocorrência aumen- tada de sintomas como a dosagem de compostos esgotando-se. Como mostrado nos exemplos a seguir, rotigotina, um composto de 2-aminotetralina substituída ilustrativo da Fórmula (I), mostra um efeito antinociceptivo dependente de dose em um modelo animal de dor musculo- esquelética não-inflamatória.

As palavras "compreendem", "compreende", e "compreendendo" como aqui usadas são para ser interpretadas inclusivamente ao invés exclu- sivamente. Legendas das figuras

figura 1: efeito dependente de dose (0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg) de rotigotina no curso de tempo de lambida induzida por formalina. Eixo Y mostra tempo de lambida em segundos (seg). Eixo X exibe o tempo em minutos (min). Uma estrela (*) indica uma diferença significativa de veí- culo (ANOVA corrigiu para comparações múltiplas (P < 0,05).

figura 2: efeito dependente de dose (0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg) de rotigotina em duas fases de lambida induzida por formalina. Eixo Y mostra tempo de lambida em segundos (seg). Eixo X exibe o tempo em minutos (min).

figura 3: % de efeito Máximo Possível (MPE) de Rotigotina e Me- tamizol sob Pressão de Remoção. * ρ < 0,05 (ANOVA + Bonferroni pós-hoc) - versus PBS, MW +/- SEM. + ρ < 0,05 (teste U de Mann-Whitney) - versus PBS, MW +/- SEM.

figura 4: % de MPE de Rotigotina e Metamizol sob Força de a- preensão. ++ ρ < 0,01 (teste U de Mann-Whitney) - versus PBS, MW +/- SEM.

Exemplos

Exemplo 1: Modelo de Dor com Formalina

Rotigotina (base de SPM 962) foi avaliada para possível ativida- de analgésica no teste de formalina em camundongo em que tempo de lam- bida da pata traseira foi medido em intervalos de 5 minutos a 30 minutos seguindo injeção suplantar de formalina.

Rotigotina foi administrada intraperitonealmente a 10 camun- dongos derivados de CD-1 (Contr.) pesando 22 ± 2 g (fornecidos por Bio- Lasco Taiwan sob Charles River Laboratories Technology Licensee). Rotigo- tina (3, 1, e 0,3 mg/kg) em um veículo (5 ml/kg) compreendendo 0,2% de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) e 0,9% de NaCI1 e um veículo (5 ml/kg) sozinho como um controle, foram cada administrados por injeção intraperito- neal 30 minutos antes da injeção suplantar de formalina (0,02 ml, 2% de so- lução). Redução do tempo de lambida da pata traseira induzida por formalina foi registrado em intervalo de 5 minutos durante o seguinte período de 0 a 30 minutos após injeção de formalina. Uma redução do tempo de lambida de 50 por cento ou mais (> 50%) indica atividade analgésica e antiflogística signifi- cativa. Análise estatística foi executada usando ANOVA unidirecional (Análi- se para Variância) e o teste de Dunnett para comparar os grupos tratados com rotigotina e de controle de veículo. Significação é considerada no nível P < 0,05. Observação dos animais para sintomas tóxicos agudos e efeitos autonômicos foi executada por injeção de formalina.

Os resultados estão resumidos na Tabela 1. Rotigotina exibiu atividade analgésica dependente de dose significativa na fase prematura e tardia. Redução significativa no tempo de lambida da pata traseira induzida por formalina foi observada no controle de veículo com rotigotina em todas as três doses nos intervalos de pelo menos 0 a 5 e 15 a 20 minutos. Redu- ção significativa no tempo de lambida da pata traseira foi observada com os grupos tratados com 1 mg/kg e 3 mg/kg de rotigotina nos intervalos de 10 a .15, 20 a 25 e 25 a 30 minutos. Nenhum sinal significativo central ou autonô- mico foi observado.

Tabela 1: Resultados do Teste de Formalina

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SEM = erro padrão da média

Exemplo 2: Modelo de Fator-Alfa de Necrose Tumoral (TNF) de Hiperalgesia

Mecânica Muscular

Animais, indução de dor muscular

Ratos de Sprague Dawley adultos (de Charles River Sulzfeld, Alemanha), com um peso do corpo de 220 g a 300 g, foram alojados em grupos (3 animais por gaiola) e mantidos em um quarto com temperatura controlada (21-22°C) e um ciclo luz-escuridão invertido (12 h/12 h) com ali- mento e água disponível ad libitum.

Fator-alfa de necrose tumoral de rato recombinante (TNF) obtido de R&D Systems, Mineápolis, MN, USA foi diluído em 0,9% de NaCI e usa- dos em uma concentração de 1 pg em 50 μΙ. Injeções para induzir dor mus- cular foram executadas em ratos sob uma narcose curta de halotano com uma agulha de 30 g bilateralmente no músculo gastrocnemius, ou no bíceps do braço. Todos os ratos foram acostumados aos testes de comportamento antes das injeções e valores de linha base foram registrados em três dias de teste.

Estágio de Leitura Comportamental: Pressão Muscular (RandaII-SeIitto)

Limiares de remoção mecânica para pressão muscular foram depois medidos com um analgesímetro (Ugo Basile, Comerio, Itália) de a- cordo com o método de Randall-Selitto. Os ratos foram deixados rastejar em uma meia, permitindo-os relaxar. Os membros traseiros dos ratos foram po- sicionados de modo que uma pressão crescente foi aplicada sobre o múscu- lo gastrocnemius (máximo 250 g). A pressão necessária para suscitar remo- ção foi registrada. Médias de 3 experimentações para cada membro traseiro são calculadas (intervalo entre-estímulos de >30 seg). Três pré-testes foram executados no dia -3, -2, -1, testando o lado esquerdo e direito na seqüela. Valores de pré-teste variaram apenas minimamente nestes 3 dias. A média dos limiares de remoção de cada rato durante os 3 dias de pré-testagem foi determinada e tirada para análise. Apenas animais com um efeito de TNF significativo foram incluídos para outra análise.

Os ratos foram injetados com TNF no músculo gastrocnemius. Após 18 horas, os ratos foram testados durante pré-aplicação de hiperalge- sia de pressão e 15 a 60 minutos pós-aplicação de rotigotina. Leitura Comportamental: Força de Apreensão

Força de apreensão foi testada dos membros dianteiros de rato com um medidor de força de apreensão digital (série de DFIS, Chatillon1 Greensboro, NC1 USA).

Três pré-testes foram executados no dia -3, -2, -1. Considerando que nenhum efeito de treinamento relevante pelo teste de força de apreen- são pôde ser observado, a linha base foi calculada como média das 3 medi- ções de pré-teste e tirada para análise também. O efeito da injeção de TNF foi calculado para cada animal separadamente e apenas animais foram in- cluídos com um efeito de TNF significativo para análise também.

Fase 2: ratos foram injetados com TNF no músculo bíceps do braço. Seis horas depois, força de apreensão dos membros dianteiros foi testada com um medidor de força de apreensão digital. Os ratos foram posi- cionados para agarrar uma grade com os membros dianteiros e foram puxa- dos suavemente de forma que a força de apreensão pudesse ser registrada. Médias de dez experimentações foram calculadas. Protocolo de Aplicação

Um estudo piloto foi executado para mostrar que injeção de 1 pg de TNF i.m. no músculo gastrocnemius é suficiente para induzir hiperalgesia de pressão. Os ratos foram depois colocados nos grupos de 10 e tratados com 0,3, 1,0 ou 3,0 mg/kg de rotigotina ou um veículo intraperitoneal. Volu- me de injeção das injeções intraperitoneais foi 0,5 ml (dependente do peso). A força de apreensão foi novamente testada após 15 a 60 minutos, seguindo injeção de rotigotina. Apresentação dos Dados e Estatísticas

Dados são mostrados nos gráficos exibindo médias e SEMs. Dados de pré e pós-tratamento foram comparados usando ANOVA (Análise De Variância) e um teste de Tukey posterior. As médias dos grupos de tra- tamento foram comparadas usando um teste de ANOVA unidirecional e de Bonferroni posterior ou um teste U de Mann-Whithney para comparação de grupo de tratamento de Metamizol versus veículo. Possíveis efeitos máximos (MPE) foram calculados para todos os tipos de tratamento. Apenas ratos em que limiares de remoção foram significativamente reduzidos após injeção de TNF foram incluídos.

Resultados

Limiares de remoção para pressão aplicada percutaneamente no músculo foram notadamente reduzidos após injeção de TNF na maioria dos ratos. Esta hiperalgesia muscular primária iguala à dor a palpação que é ob- servada clinicamente em pacientes com mialgia, tais como dor miofascial, fibromialgia e dor das costas. Vide McCain em Wall e R Melzack (Eds.); Textbook of Pain, Nova Iorque: Churchill Livingstone (1994) pp. 475-493). Dor a palpação é um critério primário para a diagnose de dor muscular sob condições humanas clínicas e experimentais (Wolfe F, et al., The American College of Rheumatology 1990 criteria to the classification of fibromyalgia: report of the multicenter criteria committee. Arthritis Rheum 1990, 33:160- .172; Arendt-Nielsen L. em TS Jensen, JA Turner e Z Wiesenfeld-Hallin (Eds.), Proceedings of the 8th World Congress of Pain: IASP Press, Seattle, (1997), pp. 393-425).

Tabela 2: mostra os valores absolutos dos limiares de remoção para pressão sem injeção de TNF. Limiares de remoção permaneceram es- táveis após injeção de solução salina tamponada de fosfato (PBS). Limiares de remoção mais altos significativos foram vistos com rotigotina 1 mg/kg. Tabela 2: Efeito de Rotigotina em Pressão de Remoção. * P < 0.05 <table>table see original document page 38</column></row><table>

Tabela 3 mostra os valores absolutos dos limiares de remoção para pressão com injeção de TNF.

Tabela 3: Efeito de Rotiqotina em Pressão de Remoção

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Como mostrado na Tabela 4 e figura 3, o percentual de Possível

Efeito Máximo (% MPE) foi significativamente diferente do veículo para Roti- gotina 3 mg/kg e Metamizol 2 mg/kg. Veículo não teve nenhum efeito. Tabela 4: % MPE de rotiqotina e metamizol em pressão de remoção (vide também figura 3)

* ρ < 0,05 (ANOVA + Bonferroni post-hoc) - versus PBS1 MW +/- SEM. + ρ < 0,05 (Teste U de Mann-Whitney) - versus PBS, MW +/- SEM.

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Tabela 5 mostra os valores absolutos da força de apreensão sem injeção de TNF. Os valores da força de apreensão foram todos estáveis após injeção de solução salina.

Tabela 5: Efeito de Rotiqotina em Forca de Apreensão (Sem Injeção de TNF) <table>table see original document page 39</column></row><table>

Tabela 6 mostra os valores absolutos da força de apreensão após injeção de TNF.

Tabela 6: Efeito de Rotigotina em Força de Apreensão (com Injeção de TNF)

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Como mostrado na Tabela 7 e figura 4, o percentual do Possível Efeito Máximo (% MPE) foi significativamente diferente do veículo para Me- tamizol 2 mg/kg. Veículo não teve nenhum efeito.

Tabela 7: % de Mpe de Rotigotina e Metamizol em Força de Apreensão (vide Também figura 4)

++ ρ < 0,01 (Teste U de Mann-Whitney) - versus PBS, MW +/- SEM.

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Dos resultados deste estudo pode ser concluído que rotigotina induz uma redução dependente de dose de hiperalgesia muscular induzida por TNF injetada no músculo.

Exemplo 3: prova controlada com placebo, duplamente cega, randomizada. parelela de experimentação de conceito para avaliar a eficácia e segurança de rotiqotina em sujeitos com sinais e sintomas associados à síndrome de fibromialgia

Esta prova de experimentação de conceito investiga a eficácia e segurança de 2 doses de rotigotina em indivíduos homens e mulheres adul- tos com síndrome de fibromialgia. Esta experimentação é uma experimenta- ção randomizada, duplamente cega, controlada por placebo, de multicentros.

A duração de pós-linha base geral de tratamento são 13 sema- nas. A experimentação consiste em uma Fase de Titulação de 4 semanas, uma Fase de Manutenção de 8 semanas, uma Fase de desescalonamento de 1 semana, e uma Fase de Acompanhamento de Segurança de 2 sema- nas. Se os indivíduos satisfizerem os critérios de elegibilidade, eles são ran- domizados para receber ou rotigotina 4 mg/24 h, rotigotina 8 mg/24 h, ou placebo durante a Fase de Manutenção. Sujeitos atribuídos à rotigotina são titulados em intervalos semanais de 2 mg/24 h até que eles alcancem 4 mg/24 h ou 8 mg/24 h. Todos os indivíduos completando a Fase de Titulação de 4 semanas entram em uma Fase de Manutenção de 8 semanas. Nenhum ajuste de dose é permitido durante a Fase de Manutenção. A Fase de Tra- tamento é definida como as Fases de Titulação e de Manutenção combina- das.

A variável primária para esta experimentação é a alteração na contagem média de dor de Likert de Linha base para as últimas 2 semanas da Fase de Tratamento. As variáveis de eficácia secundária são a contagem total do Questionário de Impacto de Fibromialgia (FIQ) e subcontagens as- sociadas, a contagem miálgica total (a avaliação numérica da dor de palpa- ção de 18 possíveis pontos tenros), a percepção de interferência do indiví- duo com sono e atividade geral, e a escala de Impressão de Alteração Glo- bal do Paciente (PGIC). Outras variáveis incluem o Inventário de Depressão de Beck Il (BDI-II), Escala de Ansiedade e Depressão de Hospital (HADS) e contagens de subescala de ansiedade, uso de medicação de salvamento (incluindo álcool) para dor, lista de conferição dos sintomas de fibromialgia, presença de distúrbios de controle de impulso, ataques do sono, função menstrual/sexual, e avaliações farmacocinéticas. Sujeitos usam um diário de papel na manhã e noite para registrar a intensidade da dor, interferência da dor com sono e atividade geral, e uso da medicação de salvamento.

Aproximadamente 25 sítios são selecionados para satisfazer a linha de tempo de recrutamento. Para randomizar 240 indivíduos (80 indiví- duos por braço de tratamento) aproximadamente 480 indivíduos são inscri- tos.

Projeto de ensaio: variáveis a serem avaliadas são as seguintes:

variável primária: alteração dentro do indivíduo na contagem de dor diária média de Linha base para as últimas 2 semanas da Fase de Tra- tamento usando uma escala de Likert de 11 pontos (0-10).

Variáveis secundárias (eficácia): alteração dentro do indivíduo da Linha base para Ponto terminal no Questionário de Impacto de Fibromial- gia (FIQ) (0-100); alteração dentro do indivíduo da Linha base para Ponto Terminal na contagem miálgica total (0-54); alteração dentro do indivíduo na interferência com sono diária média da Linha base para as últimas 2 sema- nas da Fase de Tratamento usando uma contagem de Likert de 11 pontos (0-10); alteração dentro do indivíduo na interferência com atividade geral diária média da Linha base para as últimas 2 semanas da Fase de Trata- mento usando uma contagem de Likert de 11 pontos (0 - 10); percepção global da alteração na dor da Linha base para Ponto terminal usando a esca- la de Impressão de Alteração Global do Paciente (PGIC); alteração dentro do indivíduo da Linha base para as últimas 2 semanas da Fase de Trata- mento na contagem média de dor de manhã; alteração dentro do indivíduo da Linha base para as últimas 2 semanas da Fase de Tratamento na conta- gem média de dor de noite.

Variáveis secundárias (outras): alteração dentro do indivíduo de Linha base no Inventário de Depressão de Beck Il (BDI-II); alteração dentro do indivíduo de Linha base nas contagens de Escala de Ansiedade e De- pressão de Hospital (HADS) de subescala de depressão e ansiedade; uso de medicação de salvamento (incluindo álcool) para dor; alterações na lista de conferição do sintoma de fibromialgia; presença de distúrbios de controle de impulso (avaliados por Jay Modified Minnesota Impulsive Disorders Inter- view [MIDI]); concentrações de rotigotina no plasma.

Variáveis secundárias (segurança): observação e avaliação de eventos adversos (AEs); alterações nos parâmetros de laboratório (incluindo parâmetros endócrinos); alterações nas medições de sinal vitais (pressão sangüínea, pulso, temperatura, peso do corpo); alterações nos achados de exame físico; alterações nos eletrocardiogramas de 12 derivações (ECGs); presença de ataques do sono; alterações na função menstrual/sexual; remo- ções de indivíduos devido a AEs. Descrição do Ensaio

A experimentação geral consiste na Fase de Triagem até o final

da Fase de Acompanhamento de Segurança (vide Tabela 8). Tabela 8: Descrição do Ensaio

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* Sujeitos completam o diário cada dia começando na Triagem (Visita 1); os7 dias antes da Linha base (Visita 2) são usados para determinar a elegibili-

dade para randomização. Tratamento do Ensaio

Sujeitos que completam a Fase de Triagem entram na Fase de Titulação na Visita 2 (Linha base) e são randomizados em 1 de 3 grupos de tratamento diferentes: Rotigotina 4 mg/24 h, Rotigotina 8 mg/24 h e Placebo.

Dois tamanhos de emplasto diferentes são usados (10 cm2 e 20

cm2). Emplastos ativos liberam 2 mg/24 h ou 4 mg/24 h de rotigotina. Em- plastos de placebo são emparelhados de acordo com o tamanho e a apa- rencia.

Métodos para Avaliar Parâmetros de Eficácia

Os parâmetros de eficácia são avaliados usando - entre outros - as escalas de classificação, questionários, e avaliações a seguir:

Escalas de Likert: para a avaliação do indivíduo de sua condi- ção, uma escala de Likert de 11 pontos é usada. Sujeitos completam o diário diariamente na manhã e à noite como especificado. Escala de dor - os indi- víduos taxam sua dor média durante as últimas 12 horas, de O (nenhuma dor) a 10 (pior dor já experimentada) (diário de manhã e à noite). Escala de sono - o indivíduo taxa a qualidade de sono, de 0 (sono muito bom) a 10 (sono muito ruim) (diário de manhã apenas), se o sono foi suficiente (Sim/Não), e se o indivíduo despertou descansado (Sim/Não). Escala de ati- vidade geral - o indivíduo taxa como a dor interferiu com a atividade geral durante as últimas 12 horas, de 0 (não interferiu) a 10 (completamente inter- ferida) (diário de noite apenas).

Questionário de Impacto de Fibromialgia (FIQ): o FIQ é um ins- trumento auto-administrado composto de 20 perguntas. É preenchido no começo da visita. O primeiro item contém 11 perguntas que estão relaciona- das ao funcionamento físico; cada pergunta é avaliada em uma escala do tipo Likert de 4 pontos. Perguntas 12 e 13 pedem ao indivíduo para marcar o número de dias que sentiram-se bem e o número de dias que foram incapa- zes de trabalhar (incluindo serviço doméstico) por causa dos sintomas de fibromialgia. Perguntas 14 a 20 são escalas lineares horizontais marcadas em 10 incrementos nos quais o indivíduo taxa a dificuldade de trabalhar, dor, cansaço, fadiga matinal, dureza, ansiedade, e depressão.

Impressão de Alteração Global do Paciente (PGIC): o PGIC é uma escala de classificação categórica de 7 pontos auto-administrada em que o indivíduo taxa a alteração em sua dor uma vez iniciando a medicação de ensaio (de muito pior [contagem de 1] para muito melhor [contagem de .7]).

Contagem Miálgica Total: a contagem miálgica total é com base na avaliação clínica dos 18 pontos tenros associados à fibromialgia. O invés- tigador deveria pressionar cada ponto tenro com bastante pressão (4 kg/cm2) ter a pele sob a unha do polegar branca. Cada ponto é avaliado em uma escala de 0 a 3 (0 = sem dor, 1 = dor, 2 = resposta focai à dor, 3 = re- cuo ou retirada do indivíduo), e a contagem total é somada. A contagem mi- álgica máxima é 54. Toda tentativa deveria ser feita para ter o mesmo médi- co executando esta avaliação para todos os indivíduos ao longo da experi- mentação.

Claims

1. Uso de um composto tendo a Fórmula (I) <formula>formula see original document page 45</formula> em que η é um número de 1 a 5; R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, 3- piridila, 4-piridila, fenila opcionalmente substituída, <formula>formula see original document page 45</formula> em que X é S, O ou NH; R2 é um grupo -OA; e R3 e R4 são cada independentemente hidrogênio ou um grupo -OA; em que é hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, alcoxialquila, -C(=S)R6, -C(=S)OR6, C(=S)NR6R7, -S(0)2R6, -S(0)20R6, - P(02H)R6, -P(O2H)ORe, -CHR60C(0)R7, -C1-3 alquil-0C(0)R6, - C(OR6)R7R8, -CH(OR6)R7, -C(0)R6, -C(0)NR6R7, ou C(0)0R6, em que R6, R7 e R8 são cada independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila ou arila; e em que os substituintes de alquila são opcio- nalmente substituídos com um ou mais átomos de halogênio; R5 é uma C1-3 alquila; em que os compostos para a Fórmula (I) podem estar presentes como enantiômeros puros (R ou S) ou qualquer mistura dos mesmos, inclu- indo racematos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos ou me- tabólito dos mesmos para a preparação de uma composição farmacêutica para a prevenção, alívio e/ou tratamento de dor crônica e/ou aguda.

2. Uso de um composto, de acordo com a reivindicação 1, em que a composição farmacêutica é fornecida para dor musculoesquelética, incluindo dor nas costas, fibromialgia, dor miofascial, dor durante menstrua- ção, dor durante osteoartrite, dor durante artrite reumatóide, dor durante in- flamação gastrintestinal, dor durante inflamação do músculo do coração, dor durante esclerose múltipla, dor durante neurite, dor durante AIDS, dor duran- te quimioterapia, dor de tumor, dor de cabeça, CPS (síndrome de dor crôni- ca), dor central, dor neuropática tal como neuralgia trigeminal, herpes-zóster, dor refletida, dor de membro fantasma, distúrbio da junta temporomandibu- lar, lesão de nervo, enxaqueca, neuralgia pós-herpética ou dor neuropática encontrada como conseqüência de lesões, infecções de amputação, distúr- bios metabólicos ou doenças degenerativas do sistema nervoso, dor neuro- pática associada a diabetes, pseudestesia, hipotireoidismo, uremia, deficiên- cia de vitaminas ou alcoolismo; e dor aguda tal como dor após lesões, dor pós-operatória, dor durante gota aguda ou dor durante operações, tais como cirurgia de mandíbula.

3. Uso de um composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que a composição farmacêutica é fornecida para dor musculoesquelética não-inflamatória.

4.Uso de um composto, de acordo com a reivindicação 3, em que a composição farmacêutica é fornecida para fibromialgia, dor miofascial ou dor nas costas.

5.Uso de um composto, de acordo com a reivindicação 4, em que a composição farmacêutica é fornecida para fibromialgia.

6.Uso de um composto, de acordo com uma das reivindicações precedentes, em que a composição farmacêutica é fornecida para reduzir hiperalgesia muscular ou alodinia muscular.

7.Uso, de acordo com uma das reivindicações precedentes, em que A é um átomo de hidrogênio ou um grupo selecionado de <formula>formula see original document page 46</formula> em que R6 e R7 são cada independentemente C1-12 alquila, feni- Ia ou metoxifenila.

8. Uso, de acordo com uma das reivindicações precedentes, em que η é 1, 2 ou 3.

9. Uso, de acordo com uma das reivindicações precedentes, em que R1 é selecionado do grupo <formula>formula see original document page 47</formula> -O T3 χ χ em que X é S, O ou NH.

10. Uso, de acordo com uma das reivindicações precedentes, em que X é um átomo de enxofre.

11. Uso, de acordo com uma das reivindicações precedentes, em que R5 é uma C3 alquila.

12. Uso, de acordo com uma das reivindicações precedentes, em que R1 é uma 2-tienila, R3 e R4 são ambos hidrogênio, R5 é uma C3 alquila e η é 2.

13. Uso, de acordo com uma das reivindicações precedentes, em que o composto é (+/-) 5,6,7,8-tetraidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil]amino]-1- naftol ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco ou metabólito do mesmo.

14. Uso, de acordo com a reivindicação 13, em que o composto é o S-enantiômero puro (rotigotina) ou cloridrato de rotigotina.

15. Uso, de acordo com uma das reivindicações precedentes, em que a composição farmacêutica é fornecida para administração parental, transdérmica ou mucosa.

16. Uso, de acordo com uma reivindicação 15, em que a compo- sição farmacêutica é fornecida para administração transdérmica.

17. Uso, de acordo com uma das reivindicações precedentes, em que um composto da fórmula geral (I) é administrado em uma dose de0,05 a 50 mg por dia.

18. Uso, de acordo com uma das reivindicações precedentes, adicionalmente compreendendo administrar pelo menos um agente ativo adicional.

19. Uso, de acordo com a reivindicação 18, em que o pelo me- nos um agente ativo adicional compreende um opióide, um antagonista de CGRP, um bloqueador de receptor de NMDA, um canabinóide, um antago- nista de bradicinina, acetaminofeno, um NSAID, um inibidor seletivo de COX-2, um sedativo, um antidepressivo, um tranqüilizante e/ou um agente neuroprotetor.

20. Uso, de acordo com a reivindicação 18, em que o composto ativo também é dextrometorfano.