BRPI0712816B1 - compostos de pirrolpirimidina e seu uso - Google Patents

Abstract

COMPOSTOS DE PIRROLPIRIMIDINA E SEUS USOS. A presente invenção refere-se a compostos orgânicos que são úteis para o tratamento, a prevenção e/ou a melhora de doenças, são particularmente descritos compostos de pirrolpirimidina que inibem as quinases protéticas. Os compostos orgânicos são úteis no tratamento de doenças proliferativas.

Description

Antecedentes

[0001] A busca por novos agentes terapêuticos vem sendo bastante auxiliada nos últimos anos por uma melhor compreensão da estrutura das enzimas e de outras biomoléculas associadas a doenças. Uma importante classe de enzimas que é objeto de extenso estudo é a das quinases protéicas.

[0002] As quinases protéicas constituem uma grande família de enzimas estruturalmente relacionadas que são responsáveis pelo controle de uma variedade de processos de transdução de sinal na célula. (Hardie, G. & Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, Calif.: 1995). Acredita-se que as quinases protéicas tenham se desenvolvido de um gene ancestral comum devido à conservação de sua estrutura e função catalítica. Quase todas as quinases contêm um domínio catalítico similar de 250 - 300 aminoácidos. As quinases podem classificadas em famílias pelo substratos que elas fosforilam (por exemplo, tirosina protéica, serina/treonina protéica, lipídios etc.). Foram identificados motivos de sequência que geralmente correspondem a cada uma dessas famílias de quinases (vide, por exemplo, Hanks, S. K., Hunter, T., FASEB J. 1995, 9, 576-596; Knighton et al., Science 1991, 253, 407-414; Hiles et al., Cell 1992, 70, 419-429; Kunz et al., Cell 1993, 73, 585-596; Garcia-Bustos et al., EMBO J. 1994, 13, 2352-2361).

[0003] Em geral, as quinases protéicas medeiam a sinalização intracelular afetando a transferência de um fosforil de um trifosfato de nucleosídio para um aceptor de proteína que está envolvido em uma via de sinalização. Estes eventos de fosforilação agem como chaves liga/desliga moleculares que podem modular ou regular a função biológica da proteína alvo. Esses eventos de fosforilação são essencialmente desencadeados em resposta a uma variedade de estímulos extracelulares e outros estímulos. Exemplos de tais estímulos incluem sinais de estresse ambiental e químico (por exemplo, choque osmótico, choque térmico, radiação ultravioleta, endotoxina bacteriana e H2O2), citocinas (por exemplo, interleucina-1 (IL-1) e fator de necrose tumoral α (TNF-α)), e fatores de crescimento (por exemplo, fator estimulante de colônias de granulócitos macrófagos (GM-CSF), e fator de crescimento de fibroblastos (FGF)). Um estímulo extracelular pode afetar uma ou mais respostas celulares relacionados ao crescimento celular, migração, diferenciação, secreção de hormônios, ativação de fatores de transcrição, contração muscular, metabolismo da glicose, controle da síntese de proteínas, e regulação do ciclo celular.

[0004] Muitas doenças são associadas a respostas celulares anormais desencadeadas por eventos mediados pelas proteínas quinase como descrito acima. Essas doenças incluem, porém sem limitação, doenças autoimunes, doenças inflamatórias, doenças ósseas, doenças metabólicas, doenças neurológicas e neurodegenerativas, câncer, doenças cardiovasculares, alergias e asma, mal de Alzheimer, e doenças associadas a hormônios. Por conseguinte, tem havido um esforço significativo na química médica para descobrir inibidores de proteínas quinase que sejam eficazes como agentes terapêuticos.

[0005] As quinases Janus (JAK) constituem uma família de tirosina quinases que consistem em JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2. As JAKs desempenham um papel crítico na sinalização de citocinas. Os substratos descendentes da família JAK de quinases incluem proteínas transdutoras de sinal e ativadoras de transcrição (STAT). A sinalização JAK/STAT está envolvida na mediação de muitas respostas imunes anormais tais como alergias, asma, doenças autoimunes tais como rejeição de transplante, artrite reumatoide, esclerose lateral amiotrófica e esclerose múltipla assim como em malignidades sólidas e hematológicas tais como leucemias e linfomas. A intervenção farmacêutica na via de JAK/STAT foi revisada [Frank Mol. Med. 5: 432-456 (1999) & Seidel, et al., Oncogene 19: 2645-2656 (2000)].

[0006] JAK1, JAK2, e TYK2 são ubiquamente expressas, ao passo que a JAK3 é predominantemente expressa em células hematopoiéticas. A JAK3 se liga exclusivamente à cadeia gama de receptores de citocinas comuns (Yc) e é ativada pela IL-2, IL-4, IL-7, IL- 9, e IL-15. A proliferação e a sobrevivência se mastócitos muridos induzidos por IL-4 e IL-9 mostraram-se, na verdade, dependentes da sinalização de JAK3 e 65c [Suzuki et al., Blood 96: 2172-2180 (2000)].

[0007] A reticulação dos receptores de imunoglobulina (Ig) E de alta afinidade de mastócitos sensibilizados leva a uma liberação de mediadores pró-inflamatórios, incluindo várias citocinas vasoativas em reações alérgicas agudas ou em reações de hipersensibilidade imediata (tipo I) [Gordon et al., Nature 346: 274-276 (1990) & Galli, N. Engl. J. Med., 328: 257-265 (1993)]. Já foi estabelecido um papel crucial para a JAK3 nas respostas de mastócitos mediadas por receptores de IgE in vitro e in vivo [Malaviya, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 257: 807-813 (1999)]. Além disso, a prevenção de reações de hipersensibilidade tipo I, incluindo anafilaxia, mediadas pela ativação de mastócitos através da inibição de JAK3 também já foi reportada [Malaviya et al., J. Biol. Chem. 274:27028-27038 (1999)].

[0008] Também já foi mostrado que a família JAK de tirosina quinases desempenha um papel na imunossupressão e aceitação de aloenxerto [Kirken, Transpl. Proc. 33: 3268-3270 (2001)], artrite reumatoide [Muller-Ladner, et al., J. Immunol. 164: 3894-3901 (2000)], esclerose lateral amiotrófica familiar [Trieu, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 267: 22-25 (2000)], e leucemia [Sudbeck, et al., Clin. Cancer Res. 5: 1569-1582 (1999)].

[0009] O início, a progressão, e o término do ciclo celular dos mamíferos são regulados por vários complexos de quinase dependentes de ciclina (CDK), que são críticos para o crescimento celular. Estes complexos compreendem pelo menos uma subunidade catalítica (a própria CDK) e uma subunidade reguladora (ciclina). Alguns dos complexos mais importantes para a regulação do ciclo celular incluem ciclina A (CDK1- também conhecida como cdc2, e CDK2), ciclina B1-B3 (CDK1) e ciclina D1-D3 (CDK2, CDK4, CDK5, CDK6), ciclina E (CDK2). Cada um destes complexos está envolvido em uma fase particular do ciclo celular. No entanto, nem todos os membros da família CDK estão envolvidos exclusivamente no controle do ciclo celular. Portanto, as CDKs 7, 8, e 9 estão implicadas na regulação da transcrição, e a CDK5 desempenha um papel na função celular neuronal e secretora.

[00010] A atividade das CDKs é regulada pós-transdução, por associações transitórias a outras proteínas, e por alterações de sua localização intracelular. O desenvolvimento de um tumor está estreitamente associado à alteração genética e à desregulação de CDKs e seus reguladores, sugerindo que inibidores de CDKs podem ser terápicos anticâncer úteis. Na verdade, os primeiros resultados sugerem que células transformadas e normais diferem em suas necessidades de, por exemplo, ciclina A/CDK2 e que pode ser possível desenvolver novos agentes antineoplásicos desprovido da toxicidade geral do hospedeiro observada com fármacos citotóxicas e citostáticas convencionais. Apesar de a inibição das CDKs associadas ao ciclo celular ser nitidamente relevante, por exemplo, em aplicações oncológicas, este pode não ser o caso para a inibição de CDKs reguladoras da polimerase de RNA. Por outro lado, a inibição da função de CDK9/ciclina T foi recentemente associada à prevenção da replicação do HIV e a descoberta de nova biologia de CDK continua portanto aberta a novas indicações terapêuticas para inibidores de CDK (Sausville, E. A. Trends Molec. Med. 2002, 8, S32-S37).

[00011] A função das CDKs é fosforilar e portanto ativar ou desativar certas proteínas, que incluem por exemplo proteínas de retinoblastoma, laminas, histona H1, e componentes do fuso mitótico. A etapa catalítica mediada por CDKs envolve a reação de fosfotransferência de ATP para o substrato enzimático macromolecular. Foi descoberto que vários grupos de compostos (revisados por exemplo em Fischer, P. M. Curr. Opin. Drug Discovery Dev. 2001, 4, 623-634) possuem propriedades antiproliferativas em virtude do antagonismo de ATP específico para CDK.

[00012] Por conseguinte, continua sendo necessário encontrar novos agentes terapêuticos para tratar doenças humanas. Por conseguinte, é extremamente necessário desenvolver inibidores de proteínas quinase, tais como Jak1, Jak2 and Jak3, assim como CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 e CDK9.

Sumário da Invenção

[00013] Ainda são necessários novos tratamentos e terapias para distúrbios associados a proteínas quinase. Também são necessários compostos úteis no tratamento ou na prevenção ou na melhora de um ou mais sintomas de câncer, rejeição de transplantes, e doenças autoimunes. Além disso, são necessários métodos para modular a atividade das proteínas quinase, tais como Jak1, Jak2 e Jak3, assim como CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 e CDK9, usando os compostos oferecidos nesta invenção. Em um aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula I:

[00014] Em um aspecto da invenção, a proteína quinase é uma proteína torosina quinase. Em uma modalidade, a proteína quinase é selecionada a partir do grupo consistindo em abl, ATK, ber-abl, Blk, Brk, Btk, c-fms, e- kit, c- met, c-src, CDK, cRafl, CSFIR, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, Fak, fes, FGFRI, 25 FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK-4, flt-1, Fps, Frk, Fyn, GSK, Gst-Flkl, Hck, Her-2, Her-4, IGF- lR, INS-R, Jak, JNK, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PANHER, PDGFR, PLK, PKC, PYK2, Raf, Rho, ros, SRC, t’eII t’e2, TRK, TYK2, UL97, VEGFR, Yes, e Zap70. Em uma outra modalidade, a proteína quinase é selecionada a partir do grupo consistindo em CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 e CDK9. Em ainda uma outra modalidade, a proteína quinase é selecionada a partir do grupo consistindo em Jak1, Jak2 e Jak3. Em ainda uma outra modalidade, a proteína quinase é selecionada a partir do grupo consistindo em Jak3 and CDK4.

[00015] Em um outro aspecto da invenção, a proteína quinase está em uma cultura de células. Em ainda um outro aspecto, a proteína quinase está em um mamífero.

[00016] Em um outro aspecto, a invenção fornece um método de tratamento de um distúrbio associado a proteínas quinase, onde o método inclui administrar a um indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula I, para que o distúrbio associado à proteína quinase seja tratado. Em uma modalidade, a proteína quinase é selecionada a partir do grupo consistindo em CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, Jak1, Jak2 e Jak3. Em uma modalidade particular, a proteína quinase é selecionada a partir do grupo consistindo em Jak3 e CDK4.

[00017] Em uma outra modalidade, o distúrbio associado à proteína quinase é selecionado a partir do grupo consistindo em distúrbios proliferativos dos vasos sanguíneos, distúrbios fibróticos, distúrbios proliferativos das células mesangiais, distúrbios metabólicos, alergias, asma, trombose, doenças do sistema nervoso e câncer.

[00018] Em uma outra modalidade, o distúrbio associado à proteína quinase é câncer. Em ainda uma outra modalidade, o câncer é selecionado a partir do grupo consistindo em câncer de mama, estômago, ovário, cólon, pulmão, cérebro, laringe, sistema linfático, trato genitourinário (incluindo bexiga e próstata), ovariano, gástrico, ósseo, e de pâncreas.

[00019] Em uma outra modalidade, o distúrbio associado à proteína quinase é selecionado a partir do grupo consistindo em rejeição de órgão transplantado, xenotransplante, lúpus, esclerose múltipla, artrite reumatoide, psoríase, diabetes tipo 1 e complicações do diabetes, câncer, asma, dermatite atópica, distúrbios autoimunes da tireoide, colite ulcerativa, doença de Crohn, mal de Alzheimer e leucemia.

[00020] Em ainda uma outra modalidade, a doença é selecionada de uma resposta imune, uma doença autoimune, uma doença neurodegenerativa, ou uma malignidade sólida ou hematolótica. Em ainda uma outra modalidade, a doença é selecionada de uma reação alérgica ou uma reação de hipersensibilidade tipo I, asma, doença do enxerto versus hospedeiro, artrite reumatoide, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica familiar, leucemia, ou linfoma.

[00021] Em um outro aspecto, a invenção fornece um método de tratamento de uma doença autoimune, onde o tratamento inclui administrar a um indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula I, para que a doença autoimune seja tratada. Em uma modalidade, a doença autoimune é selecionada a partir do grupo consistindo em anemia hemolítica autoimune, trombocitopenia neonatal autoimune, púrpura trombocitopênica idiopática, autoimunocitopenia, anemia hemolítica, síndrome antifosfolipídica, dermatite, encefalomielite alérgica, miocardite, policondrite recidivante, doença cardíaca reumática, glomerulonefrite, esclerose múltipla, neurite, oftalmia uveítica, poliendocrinopatias, púrpura, doença de Reiter, síndrome de Stiff-Man, inflamação pulmonar autoimune, autismo, síndrome de Guillain-Barre, diabetes melito dependente de insulina, olho inflamado autoimune, tireoidite autoimune, hipotireoidismo, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Goodpasture, pênfigo, autoimunidades de receptores, anemia hemolítica autoimune, púrpura trombocitopênica autoimune, artrite reumatoide, doença mista do tecido conjuntivo, polimiosite/dermatomiosite, anemia perniciosa, doença de Addison idiopática, infertilidade, glomerulonefrite, penfigoide bolhoso, síndrome de Sjogren, diabetes melito, resistência a fármacos adrenérgicas, hepatite ativa crônica, cirrose biliar primária, vitiligo, vasculite, pós-MI, síndrome pós-cardiotomia, urticária, dermatite atópica, asma, miopatias inflamatórias, hepatite ativa crônica, cirrose biliar primária e doenças de hipersensibilidade mediada por células T.

[00022] Em um outro aspecto, a invenção fornece um método de tratamento de rejeição de transplante, onde o tratamento inclui administrar a um indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula I para que a rejeição de transplante seja tratada. Em uma modalidade, a rejeição de transplante é selecionada a partir do grupo consistindo em doença do enxerto versus hospedeiro, rejeição associada a xenotransplante, rejeição associada a transplante de órgão, rejeição associada a transplante agudo, rejeição de heteroenxerto ou homoenxerto e lesão isquêmica ou de reperfusão ocorrida durante transplante de órgão.

[00023] Em um outro aspecto, a invenção fornece um método de tratamento de câncer, onde o método inclui administrar a um indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula I para que a rejeição de transplante seja tratada. Em uma modalidade, o câncer é selecionado a partir do grupo consistindo em câncer de bexiga, cabeça e pescoço, mama, estômago, ovário, cólon, pulmão, cérebro, laringe, sistema linfático, trato genitourinário, gastrointestinal, ovariano, de próstata, gástrico, ósseo, câncer de pulmão de células pequenas, glioma, câncer colorretal e de pâncreas.

[00024] Em um outro aspecto da invenção, o composto de fórmula I ou sal do mesmo é administrado, simultânea ou sequencialmente, com um agente anti-inflamatório, antiproliferativo, quimioterapêutico, com um agente imunossupressor, anticâncer, citotóxico ou um inibidor de quinase que não um composto da fórmula I ou sal do mesmo. Em uma modalidade, o composto da fórmula I ou sal do mesmo é administrado, simultaneamente ou sequencialmente, com um ou mais de um inibidor de PTK inhibitor, ciclosporina A, CTLA4-Ig, anticorpos selecionados de anti-ICAM-3, receptor de anti-IL-2, anti-CD45RB, anti-CD2, anti-CD3, anti-CD4, anti-CD80, anti-CD86, e o anticorpo monoclonal OKT3, agentes que bloqueiam a interação entre CD40 e gp39, proteínas de fusão construídas a partir de CD40 e gp39, inibidores da função de NF- capa B, fármacos anti-inflamatórios não-esteroides, esteroides, compostos de ouro, agentes antiproliferativos, FK506, micofenolato mofetila, fármacos citotóxicas, inibidores de TNF-α, anticorpos anti-TNF ou receptor de TNF solúvel, rapamicina, leflunimida, inibidores de ciclo- óxigenase-2, paclitaxel, cisplatina, carboplatina, doxorubicina, carminomicina, daunorubicina, aminopterina, metotrexato, metopterina, mitomicina C, ecteinascidina 743, porfiromicina, 5-fluoruracila, 6- mercaptopurina, gencitabina, citosina arabinosídeo, podofilotoxina, etoposida, fosfato de etoposida, teniposida, melfalano, vinblastina, vincristina, leurosidina, epotilona, vindesina, leurosina, ou derivados dos mesmos.

[00025] Em um outro aspecto, a invenção fornece tratamento embalado para distúrbios associados à proteína quinase, onde o tratamento inclui um composto da fórmula I modulador da proteína quinase, embalado com instruções de uso de uma quantidade eficaz do composto modulador da proteína quinase para tratar um distúrbio associado à proteína quinase. Descrição Detalhada da Invenção

[00026] Esta invenção refere-se a compostos, por exemplo compostos de pirrolpirimidina, e intermediários dos mesmos, assim como a composições farmacêuticas contendo os compostos para uso no tratamento de distúrbios associados a proteínas quinase. Esta invenção também se refere aos compostos da invenção ou composições dos mesmos como moduladores de Jak1, Jak2 e Jak3, assim como CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 e CDK9. A presente invenção também se refere a métodos de terapia combinada para inibir a atividade de proteína quinase nas células, ou para tratar, prevenir ou melhorar um ou mais sintomas de câncer, rejeição de transplantes, e doenças autoimunes nos pacientes usando os compostos da invenção ou composições farmacêuticas, ou kits dos mesmos.

[00027] Em um aspecto, a invenção fornece compostos da fórmula I:

ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde: a linha tracejada indica uma ligação simples ou dupla; A é N ou CR5, onde R5 é hidrogênio ou C1-C3-alquila; R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, C1-C3-alquila, C3- C8-cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, C1-C3-alquila substituída, C3-C8-cicloalquila substituída, heterociclila substituída, arila substituída e heteroarila substituída; R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C8-alquila, C1-C8-alquila substituída, C3-C8-cicloalquila, C3-C8-cicloalquila substituída, arila, arila substituída, heteroarila e heteroarila substituída; quando a ligação entre X e Y é uma ligação simples, X é CR6R7, NR8 ou C=O, e Y é CR9R10 ou C=O; quando a ligação entre X e Y é uma ligação dupla, X é N ou CR11, e Y é CR12; onde R6 e R7 são, cada um independentemente, selecionados a partir do grupo consistindo em arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, hidrogênio, C1-C3-alquila, C3-C8- cicloalquila, heterociclila, alquila substituída, cicloalquila substituída, e heterociclila substituída; R8 é hidrogênio, C1-C3-alquila, e C3-C8-cicloalquila; R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, C1- C3-alquila, ou C3-C8-cicloalquila; R11 e R12 são, cada um independentemente, selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C3-alquila, C1-C3-alcóxi, CN, C=NOH, C=NOCH3, C(O)H, C(O)C1-C3-alquila, C3-C8-cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, C1-C3-alquila substituída, C3-C8- cicloalquila substituída, heterociclila substituída, arila substituída, heteroarila substituída, -BNR13R14, -BOR13, -BC(O)R13, -BC(O)OR13, - BC(O)NR13R14; onde B é uma ligação, C1-C3-alquila ou C1-C3-alquila ramificada; onde R13 e R14 são, cada um independentemente, selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C3-alquila, C3-C8-cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, alquila substituída, cicloalquila substituída, heterociclila substituída, arila substituída, e heteroarila substituída.

[00028] Em uma modalidade, R4 é C1-C5-alquila ramificada ou linear, onde o grupo C1-C5-alquila ramificada pode ser interrompido por um ou mais heteroátomos, e/ou substituído com um ou mais heteroátomos, halogênios, grupos C3-C8 cicloalquila, grupos C3-C8 cicloalquila substituída, grupos C3-C8 heterociclila, grupos arila, grupos heteroarila, grupos arila substituída, ou grupos heteroarila substituída.

[00029] Em uma outra modalidade, R12 não é hidrogênio, R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C8-alquila, C3-C8-cicloalquila, C3-C8-cicloalquila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, e heteroarila substituída.

[00030] Em ainda uma outra modalidade, R12 não é hidrogênio, R4 é C1-C5-alquila ramificada ou linear, onde o grupo C1-C5-alquila ramificada pode ser interrompido por um ou mais heteroátomos, e/ou substituído com um ou mais heteroátomos, halogênios, grupos C3-C8 cicloalquila, grupos C3-C8 cicloalquila substituída, grupos C3-C8 heterociclila, grupos arila, grupos heteroarila, grupos arila substituída, ou grupos heteroarila substituída.

[00031] Em ainda uma outra modalidade, A é N.

[00032] Em uma outra modalidade, R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C5-alquila ramificada, C1-C5- alquila ramificada substituído com fenila e C3-C6-cicloalquila.

[00033] Em ainda uma outra modalidade, R4 é C(H)(CH2CH3)2, C(H)(CH2CH3)Ph, CH2CH3, ciclopropila, ciclopentila ou ciclo-hexila.

[00034] Em ainda uma outra modalidade, a linha tracejada é uma ligação simples, X é CH2, C(C1-C3-alquila)2 ou N(C1-C3-alquila), e Y é C=O. Em uma outra modalidade, X é CH2 ou C(CH3)2 e Y é C=O. Em ainda uma outra modalidade, a linha tracejada é uma ligação dupla, X é CH, N, C-C(O)C1-C3-alquila ou C-(C1-C3-alquila), e Y é CH, C-CHO, C-C1-C3-alquila, C-C1-C3-alcóxi, C-C(O)C1-C3-alquila, C-C=NOH ou C- C=NOCH3,.

[00035] Em uma outra modalidade, R2 é H.

[00036] Em ainda uma outra modalidade, R3 é um grupo arila, que é ainda independentemente substituído uma ou mais vezes com halogênio, C1-C4-alcóxi, R15-amina, R15-heterociclo, ou R15-heteroarila, onde R15 é uma ligação, C(O), N(H)C(O), N(H)SO2, OC(O) ou (CH2)1-4, onde o grupo (CH2)1-4 pode ser interrompido por O, N(CH3) ou N(H).

[00037] Em ainda uma outra modalidade, o grupo arila é fenila.

[00038] Em uma outra modalidade, o grupo fenila é independentemente substituída uma ou mais vezes com flúor, metóxi, dietilamina, R15-piperazinila, R15-morfolinila, R15-piperidinila, R15- triazolila, R15-fenila, R15-piridinila, R15-piperazinila, R15-indazolila, R15- pirrolidinila ou R15-imidazolila, onde os grupos piperazinila, morfolinila, piperidinila, triazolila, fenila, piridinila, piperazinila, indazolila, pirrolidinila ou imidazolila podem ser ainda substituídos com C1-C4- alquila, C(O)C1-C4-alquila, S(O)2C1-C4-alquila, OH, C(O)(CH2)1-3CN ou N(H)C(O)C1-C4-alquila.

[00039] Em ainda uma outra modalidade, o grupo fenila é substituído com N(H)C(O)arila, C(O)N(H)C1-C4-alquila, C(O)N(C1-C4- alquil)2 ou C(O)N(H)C3-C6-cicloalquila.

[00040] Modalidades preferidas de fórmula I (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, assim como enantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros, diastereômeros, atropisômeros ou racematos dos mesmos) estão mostrados na Tabela A, Tabela B, Tabela C e Tabela D, e também são considerados "compostos da invenção". Os compostos da invenção também são mencionados neste relatório como "inibidores de proteínas quinase".

[00041] Em certas modalidades, o composto da presente invenção é ainda caracterizado como um modulador de uma proteína quinase, incluindo, porém sem limitação, proteínas quinase selecionadas do grupo consistindo em abl, ATK, ber-abl, Blk, Brk, Btk, c-fms, e- kit, c- met, c-src, CDK, cRafl, CSFIR, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, Fak, fes, FGFRI, 25 FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK- 4, flt-1, Fps, Frk, Fyn, GSK, Gst-Flkl, Hck, Her-2, Her-4, IGF- lR, INS-R, Jak, JNK, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PANHER, PDGFR, PLK, PKC, PYK2, Raf, Rho, ros, SRC, t’eII t’e2, TRK, TYK2, UL97, VEGFR, Yes, e Zap70.

[00042] Em uma modalidade preferida, a proteína quinase é selecionada a partir do grupo consistindo em CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 e CDK9. Em uma outra modalidade preferida, a proteína quinase é selecionada a partir do grupo consistindo em Jak1, Jak2 e Jak3. Em uma modalidade particularmente preferida, a proteína quinase é selecionada a partir do grupo consistindo em Jak3 e CDK4.

[00043] Em outras modalidades, os compostos da presente invenção são usados para o tratamento de distúrbios associados a proteínas quinase. Conforme usado neste relatório , o termo "distúrbio associado a proteínas quinase" inclui distúrbios e estados (por exemplo, um estado patológico) que são associados à atividade de uma proteína quinase, por exemplo, CDK4 e Jak3. Exemplos não limitativos de um distúrbio associado a proteínas quinase incluem distúrbios proliferativos dos vasos sanguíneos, distúrbios fibróticos, distúrbios proliferativos das células mesangiais, distúrbios metabólicos, alergias, asma, trombose, doenças do sistema nervoso, rejeição de órgão transplantado, doenças autoimunes, e câncer. Em uma outra modalidade, o composto da presente invenção é ainda caracterizado como um modulador de uma combinação de proteínas quinase, por exemplo, Jak3 e CDK4.

[00044] Em certas modalidades, um composto da presente invenção é usado para doenças associadas a proteínas quinase, e uso do composto da presente invenção como inibidor de qualquer uma ou mais proteínas quinase. Considera-se que um uso pode ser um tratamento de inibição de uma ou mais isoformas de proteínas quinase.

[00045] Os compostos da invenção são inibidores das enzimas quinase ciclina-dependentes (CDKs). Sem querer se ater à teoria, a inibição do complexo CDK4/ciclina D1 bloqueia a fosforilação do complexo Rb/E2F inativo, prevenindo assim a liberação de E2F ativada e em última análise bloqueando a transcrição de DNA E2F- dependente. Isto tem o efeito de induzir a paralisação do ciclo celular G1. Em particular, foi mostrado que a via de CDK4 tem efeitos citotóxicos e de desregulação específicos para tumor.

[00046] Além disso, os compostos desta invenção têm o potencial de bloquear a expansão de células T autorreativos ou alorreativas, e por conseguinte têm efeitos benéficos em doenças autoimunes, assim como em rejeição de transplantes.

[00047] A presente invenção inclui o tratamento de um ou mais sintomas de câncer, rejeição de transplantes, e doenças autoimunes, assim como de distúrbios associados a proteínas quinase, como descrito acima, mas a invenção não se destina a estar limitada à maneira pela qual o composto realiza sua função desejada de tratamento de uma doença. A presente invenção inclui o tratamento das doenças descritas neste relatório de qualquer maneira que possibilite que o tratamento ocorra, por exemplo, câncer, rejeição de transplantes, e doenças autoimunes.

[00048] Em certas modalidades, a invenção fornece uma composições de qualquer um dos compostos da presente invenção. Em uma modalidade relacionada, a invenção fornece uma composição farmacêutica de qualquer um dos compostos da presente invenção e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável de qualquer um desses compostos. Em certas modalidades, a invenção inclui os compostos como entidades químicas novas.

[00049] Em uma modalidade, a invenção inclui um tratamento embalado para distúrbios associados a proteínas quinase. O tratamento embalado inclui um composto da invenção embalado com instruções de uso de uma quantidade eficaz do composto da invenção para um uso pretendido.

[00050] Os compostos da presente invenção são adequados como agentes ativos em composições farmacêuticas que são eficazes em particular para tratar distúrbios associados a proteínas quinase, por exemplo, câncer, rejeição de transplantes, e doenças autoimunes. A composição farmacêutica em várias modalidades tem uma quantidade farmaceuticamente eficaz do presente agente ativo junto com outros excipientes, veículos, cargas e diluentes farmaceuticamente aceitáveis e similares. A expressão "quantidade farmaceuticamente eficaz" conforme usada neste relatório indica uma quantidade necessária a ser administrada a um hospedeiro, ou a uma célula, tecido ou órgão de um hospedeiro, para obter um resultado terapêutico, especialmente para regular, modular, ou inibir a atividade de proteínas quinase, por exemplo, inibição da atividade de uma proteína quinase, ou tratamento de câncer, rejeição de transplantes, ou doenças autoimunes.

[00051] Em outras modalidades, a presente invenção fornece um método para inibir a atividade de uma proteína quinase. O método inclui contatar uma célula com qualquer um dos compostos da presente invenção. Em uma modalidade relacionada, o método prevê ainda que o composto está presente em uma quantidade eficaz para inibir seletivamente a atividade de uma proteína quinase.

[00052] Em outras modalidades, a presente invenção fornece um uso de qualquer um dos compostos da invenção para a produção de um medicamento para tratar câncer, rejeição de transplantes, ou doenças autoimunes em um indivíduo.

[00053] Em outras modalidades, a invenção fornece um método de produção de um medicamento, inclusive a formulação de qualquer um dos compostos da presente invenção para tratamento de um indivíduo. Definições

[00054] O termo "tratar", "tratado", "tratando" ou "tratamento" inclui a diminuição ou o alívio de pelo menos um sintoma associado ou causada pelo estado, distúrbio ou doença sendo tratado. Em certas modalidades, o tratamento compreende a indução de um distúrbio associado a proteínas quinase, seguido da ativação do composto da invenção, que por sua vai diminuir ou aliviar um sintoma associado ou causado pelo distúrbio associado à proteína quinase sendo tratado. Por exemplo, o tratamento pode ser a diminuição de um ou vários sintomas de um distúrbio ou a completa erradicação de um distúrbio.

[00055] O termo "indivíduo" pretende incluir organismos, por exemplo, procariotas e eucariotas, que são capazes de sofrer ou padecer de uma doença, distúrbio ou condição associada à atividade de uma proteína quinase. Exemplos de indivíduos incluem mamíferos, por exemplo, seres humanos, cachorros, vacas, cavalos, porcos, carneiros, cabras, gatos, camundongos, coelhos, ratos, e animais não- humanos transgênicos. Em certas modalidades, o indivíduo é um ser humano, por exemplo, um ser humano sofrendo, com risco de sofrer, ou potencialmente capaz de sofrer de câncer, rejeição de transplantes, e doenças autoimunes, e outras doenças ou condições descritas neste relatório. Em uma outra modalidade, o indivíduo é uma célula.

[00056] A expressão "composto modulador de proteínas quinase", "modulador de proteínas quinase" ou "inibidor de proteínas quinase" refere-se a compostos que modulam, por exemplo, inibem ou de alguma alteram, a atividade de uma proteína quinase. Exemplos de compostos moduladores de proteínas quinase incluem compostos de fórmula I, assim como compostos da Tabela A, Tabela B, Tabela C e Tabela D (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, assim como enantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros, diastereômeros, atropisômeros ou racematos dos mesmos).

[00057] Adicionalmente, um método da invenção inclui administrar a um indivíduo uma quantidade eficaz de um composto modulador de proteínas quinase da invenção, por exemplo, compostos moduladores de proteínas quinase de fórmula, assim como compostos da Tabela A, Tabela B, Tabela C e Tabela D (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, assim como enantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros, diastereômeros, atropisômeros ou racematos dos mesmos).

[00058] O termo "alquila" inclui grupos alifáticos saturados, incluindo grupos alquila de cadeia reta (por exemplo, metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila, etc.), grupos alquila de cadeia ramificada (isopropila, terc-butila, isobutila, etc.), grupos cicloalquila (aliciclico) (ciclopropila, ciclopentila, ciclo-hexila, cicloheptila, ciclo-octila), grupos cicloalquila substituídas com alquila, e grupos alquila substituídas com cicloalquila. O termo "alquila" também inclui grupos alquenila e grupos alquinila. Além disso, a expressão "Cx- Cy-alquila", onde x é 1-5 e y é 2-10 indica um grupo alquil particular (de cadeia reta ou ramificada) de uma faixa particular de carbonos. Por exemplo, a expressão C1-C4-alquila inclui, porém sem limitação, metila, etila, propila, butila, isopropila, terc-butila e isobutila. Além disso, o termo C3-6-cicloalquila inclui, porém sem limitação, ciclopropila, ciclopentila, e ciclo-hexila. Como discutido acima, estes grupos alquila, assim como os grupos cicloalquila, podem ser ainda substituídos.

[00059] O termo "halo" conforme usado neste relatório, significa halogênio, e inclui flúor, cloro, bromo ou iodo, especialmente flúor e cloro.

[00060] O termo alquila inclui ainda grupos alquil que podem ainda incluir átomos de oxigênio, nitrogênio, enxofre ou fósforo substituindo um ou mais carbonos do esqueleto de hidrocarboneto. Em uma modalidade, um alquila de cadeia reta ou de cadeia ramificada tem 10 átomos de carbono ou menos em seu esqueleto (por exemplo, C1-C10 para cadeia reta, C3-C10 para cadeia ramificada), e mais preferivelmente 6 carbonos ou menos. Da mesma forma, cicloalquilas preferidas têm 4 - 7 átomos de carbono em sua estrutura de anel, e mais preferivelmente têm 5 ou 6 carbonos na estrutura de anel.

[00061] Além disso, alquila (por exemplo, metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, etc.) incluem tanto "alquila não-substituída" quanto "alquila substituída", sendo que este último refere-se a porções alquila tendo substituintes substituindo um hidrogênio em um ou mais carbonos do esqueleto de hidrocarboneto, o que permite que a molécula desempenha a função desejada.

[00062] O termo "substituído" descreve porções com substituintes substituindo um hidrogênio em um ou mais átomos, por exemplo C, O ou N, de uma molécula. Tais substituintes podem incluir, por exemplo, oxo, alquila, alcóxi, alquenila, alquinila, halogênio, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluindo alquil amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoila e ureído), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoila, sulfonamido, nitro, trifluormetila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila, morfolino, fenol, benzila, fenila, piperizina, ciclopentano, ciclohexano, piridina, 5H-tetrazol, triazol, piperidina, ou uma porção aromática ou heteroaromática, e qualquer combinações dos mesmos.

[00063] Outros exemplos de substituintes da invenção, que não pretendem ser limitativos, incluem porções selecionadas de alquila linear ou ramificada (de preferência C1-C5), cicloalquila (de preferência C3-C8), alcóxi (de preferência C1-C6), tioalquila (de preferência C1-C6), alquenila (de preferência C2-C6), alquinila (de preferência C2-C6), heterocíclico, carbocíclico, arila (por exemplo, fenila), arilóxi (por exemplo, fenóxi), aralquila (por exemplo, benzila), ariloxialquila (por exemplo, feniloxialquila), arilacetamidoila, alquilarila, heteroaralquila, alquilcarbonila e arilcarbonila ou outro tal grupo acila, grupo heteroarilcarbonila, ou grupo grupo heteroarila, (CR’R")0-3NR’R" (por exemplo, -NH2), (CR’R")0-3CN (por exemplo, -CN), -NO2, halogênio (por exemplo, -F, -Cl, -Br, ou -I), (CR’R")0-3C(halogênio)3 (por exemplo, -CF3), (CR’R")0-3CH(halogênio)2, (CR’R")0-3CH2(halogênio), (CR’R")O-3CONR’R", (CR’R")O-3(CNH)NR’R", (CR’R")o—3S(O)i-2NR’R", (CR’R")0-3CHO, (CR’R")0-3O(CR’R")0-3H, (CR’R")0-3S(O)0-3R’ (por exemplo, -SO3H, -OSO3H), (CR’R")o-3O(CR’R")o-3H (por exemplo, -CH2OCH3 e -OCH3), (CR’R")o-3S(CR’R")o-3H (por exemplo, -SH e -SCH3), (CR’R")o-3OH (por exemplo, -OH), (CR’R")o-3COR’, (CR’R")o-3(fenila substituída ou não-substituída), (CR’R")o-3(C3-C8 cicloalquila), (CR’R")o-3CO2R’ (por exemplo, -CO2H), ou grupo (CR’R")o-3OR’, ou a cadeia lateral de qualquer aminoácido natural; onde R’ e R" são cada um independentemente hidrogênio, um grupo Ci-C5 alquila, C2-C5 alquenila, C2-C5 alquinila, ou arila. Tais substituintes podem incluir, por exemplo, halogênio, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquil amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoila e ureído), amidino, imino, oxima sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, sulfonato, sulfamoila, sulfonamido, nitro, trifluormetila, ciano, azido, heterociclila, ou uma porção aromática ou heteroaromática, e qualquer combinação dos mesmos. Em certas modalidades, uma porção carbonila (C=O) pode ser ainda derivatizada com uma porção oxima, por exemplo, uma porção aldeído pode ser derivatizada como seu análogo de oxima (- C=N-OH). Ficará entendido pelos especialistas na técnica que as porções usadas como substituintes na cadeia de hidrocarboneto podem ser também substituídas, se apropriado. Cicloalquilas podem ser ainda substituídas, por exemplo, com os substituintes descritos acima. Uma porção "aralquila" é um alquila substituída com uma arila (por exemplo, fenilmetila (isto é, benzila)).

[00064] O termo "alquenila" inclui grupos alifáticos insaturados análogos em termos de comprimento e possível substituição para as alquilas descritas acima, mas que contêm pelo menos uma ligação dupla.

[00065] Por exemplo, o termo "alquenila" inclui grupos alquenila de cadeia reta (por exemplo, etenila, propenila, butenila, pentenila, hexenila, heptenila, octenila, nonenila, decenila, etc.), grupos alquenila de cadeia ramificada, grupos cicloalquenila (alicíclicos) (ciclopropenila, ciclopentenila, ciclohexenila, cicloheptenila, ciclo-octenila), grupos cicloalquenila substituída com alquila ou alquenil groups, e grupos alquenila substituída com cicloalquila ou cicloalquenila. O termo alquenila inclui ainda grupos alquenil que incluem átomos de oxigênio, nitrogênio, enxofre ou fósforo substituindo um ou mais carbonos do esqueleto de hidrocarboneto. Em certas modalidades, um grupo alquenila de cadeia reta ou de cadeia ramificada tem 6 átomos de carbono ou menos em seu esqueleto (por exemplo, C2-C6 para cadeia reta, C3-C6 para cadeia ramificada). Da mesma forma, os grupos cicloalquenil podem ter de 3 a 8 átomos de carbono em sua estrutura de anel, e mais preferivelmente têm 5 ou 6 carbonos na estrutura de anel. O termo C2-C6 inclui grupos alquenil contendo 2 a 6 átomos de carbono.

[00066] Além disso, o termo alquenila inclui tanto "alquenilas não- substituídas" quanto "alquenilas substituídas", sendo que este último refere-se a porções alquenil com substituintes substituindo um hidrogênio em um ou mais carbonos do esqueleto de hidrocarboneto. Tais substituintes podem incluir, por exemplo, grupos alquila, grupos alquinila, halogênios, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquil amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoila e ureído), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoila, sulfonamido, nitro, trifluormetila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila, ou uma porção aromática ou heteroaromática.

[00067] O termo "alquinila" inclui grupos alifáticos insaturados análogos em termos de comprimento e possível substituição para as alquilas descritas acima, mas que contêm pelo menos uma ligação tripla.

[00068] Por exemplo, o termo "alquinila" inclui grupos alquinila de cadeia reta (por exemplo, etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila, heptinila, octinila, noninila, decinila, etc.), grupos alquinila de cadeia ramificada, e grupos alquinila substituída com cicloalquila ou cicloalquenila. O termo alquinila inclui ainda grupos alquinil que incluem átomos de oxigênio, nitrogênio, enxofre ou fósforo substituindo um ou mais carbonos no esqueleto de hidrocarboneto. Em certas modalidades, um grupo alquinila de cadeia reta ou de cadeia ramificada tem 6 átomos de carbono ou menos em seu esqueleto (por exemplo, C2-C6 para cadeia reta, C3-C6 para cadeia ramificada). O termo C2-C6 inclui grupo alquinil contendo 2 a 6 átomos de carbono.

[00069] Além disso, o termo alquinila inclui tanto "alquinilas não- substituídas" quanto "alquinilas substituídas", sendo que este último refere-se a porções alquinil com substituintes substituindo um hidrogênio em um ou mais carbonos do esqueleto de hidrogênio. Tais substituintes podem incluir, por exemplo, grupos alquila, grupos alquinila, halogênios, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquil amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoila e ureído), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoila, sulfonamido, nitro, trifluormetila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila, ou uma porção aromática ou heteroaromática.

[00070] O termo "amina" ou "amino" deve ser entendido como sendo amplamente aplicado a uma molécula, ou a uma porção ou a um grupo funcional, como geralmente entendido na literatura, e pode ser primário, secundário ou terciário. O termo "amina" ou "amino" inclui compostos onde um átomo de nitrogênio é covalentemente ligado a pelo menos um carbono, hidrogênio ou heteroátomo. Os termos incluem, por exemplo, porém sem limitação, "alquilamino," "arilamino," "diarilamino," "alquilarilamino," "alquilaminoarila," "arilaminoalquila," "alcaminoalquila," "amida," "amido," e "aminocarbonila." O termo "alquil amino" compreende grupos e compostos onde o nitrogênio é ligado a pelo menos um grupo alquil adicional. O termo "dialquil amino" inclui grupos onde o nitrogênio é ligado a pelo menos dois grupos alquil adicionais. O termo "arilamino" e "diarilamino" inclui grupos onde o nitrogênio é ligado a pelo menos um ou dois grupos arila, respectivamente. O termo "alquilarilamino," "alquilaminoarila" ou "arilaminoalquila" refere-se a um grupo amino que é ligado a pelo menos um grupo alquila e pelo menos um grupo arila. O termo "alcaminoalquila" refere-se a um grupo alquila, alquenila, ou alquinil ligado a um átomo de nitrogênio que também é ligado a um grupo alquila.

[00071] O termo "amida," "amido" ou "aminocarbonila" inclui compostos ou porções que contêm um átomo de nitrogênio que é ligado ao carbono de um grupo carbonila ou tiocarbonila. O termo inclui grupos "alcaminocarbonila" ou "alquilaminocarbonila" que incluem grupos alquila, alquenila, arila ou alquinil ligados a um grupo amino ligado a um grupo carbonila. Ele inclui grupos arilaminocarbonila e arilcarbonilamino que incluem porções arila ou heteroaril ligadas a um grupo amino que é ligado ao carbono de um grupo carbonila ou tiocarbonila. Os termos "alquilaminocarbonila," "alquenilaminocarbonila," "alquinilaminocarbonila," "arilaminocarbonila," "alquilcarbonilamino," "alquenilcarbonilamino," "alquinilcarbonilamino," e "arilcarbonilamino" estão incluídos no termo "amida." Amidas também incluem grupos ureia (aminocarbonilamino) e carbamatos (oxicarbonilamino).

[00072] O termo "arila" inclui grupos, incluindo grupos aromáticos de um anel de 5 e 6 membros que podem incluir de zero a quatro heteroátomos, por exemplo, fenila, pirrol, furano, tiofeno, tiazol, isotiaozol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, piridazina, e pirimidina, e similares. Além disso, o termo "arila" inclui grupos aril multicíclicos, por exemplo, tricíclicos, bicíclicos, por exemplo, naftaleno, benzoxazol, benzodioxazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzotiofeno, metilenedioxifenila, quinolina, isoquinolina, antrila, fenantrila, naftridina, indol, benzofurano, purina, benzofurano, deazapurina, ou indolizina. Os grupos aril tendo heteroátomos na estrutura de anel também podem ser chamados de "aril heterociclos", "heterociclos," "heteroarilas" ou "heteroaromáticos". O anel aromático pode ser substituído em uma ou mais posições do anel com substituintes tais como aqueles descritos acima, como por exemplo, alquila, halogênio, hidroxila, alcóxi, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, alquilaminoacarbonila, aralquilaminocarbonila, alquenilaminocarbonila, alquilcarbonila, arilcarbonila, aralquilcarbonila, alquenilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquiltiocarbonila, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquil amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoila e ureído), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoila, sulfonamido, nitro, trifluormetila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila, ou uma porção aromática ou heteroaromática. Os grupos aril também podem ser fundidos ou ligados por ponte com anéis alicíclicos ou heterocíclicos que não são aromáticos para formar um policiclo (por exemplo, tetralina).

[00073] O termo heteroarila, conforme usado neste relatório , representa um anel monocíclico ou bicíclico estável de até 7 átomos em cada anel, onde pelo menos um anel é aromático e contém de 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em O, N e S. Grupos heteroarila dentro do escopo desta definição incluem porém sem limitação: acridinila, carbazolila, cinolinila, quinoxalinila, pirrazolila, indolila, benzotriazolila, furanila, tienila, benzotienila, benzofuranila, quinolinila, isoquinolinila, oxazolila, isoxazolila, indolila, pirazinila, piridazinila, piridinila, pirimidinila, pirrolila, tetra-hidroquinolina. Como com a definição de heterociclo abaixo, também fica entendido que "heteroarila" inclui o derivado do tipo N-óxido de qualquer heteroaril contendo nitrogênio. Nos casos em que o substituintes heteroarila é cicílico e um anel é não aromático ou não contém heteroátomos, fica entendido que a ligação é feita por meio do anel aromático ou por meio do anel contendo heteroátomos, respectivamente.

[00074] O termo "heterociclo" ou "heterociclila" conforme usado neste relatório significa um heterociclo aromático ou não aromático de 5 a 10 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em O, N e S, e incluir grupos bicíclicos. "Heterociclila" portanto inclui as heteroarilas mencionadas acima assim análogos do tipo di-hidro e tetrathidro dos mesmos. Outros exemplos de "heterociclila" incluem, porém sem limitação, os seguintes: benzoimidazolila, benzofuranila, benzofurazanila, benzopirazolila, benzotriazolila, benzotiofenila, benzoxazolila, carbazolila, carbolinila, cinolinila, furanila, imidazolila, indolinila, indolila, indolazinila, indazolila, isobenzofuranila, isoindolila, isoquinolila, isotiazolila, isoxazolila, naftpiridinila, oxadiazolila, oxazolila, oxazolina, isoxazolina, oxetanila, piranila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridopiridinila, piridazinila, piridila, pirimidila, pirrolila, quinazolinila, quinolila, quinoxalinila, tetra- hidropiranila, tetrazolila, tetrazolopiridila, tiadiazolila, tiazolila, tienila, triazolila, azetidinila, 1,4-dioxanila, hexa-hidroazepinila, piperazinila, piperidinila, piridin-2-onila, pirrolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, di- hidrobenzoimidazolila, di-hidrobenzofuranila, di-hidrobenzotiofenila, di- hidrobenzoxazolila, di-hidrofuranila, di-hidroimidazolila, di-hidroindolila, di-hidroiso-oxazolila, di-hidroisotiazolila, di-hidro-oxadiazolila, di-hidro- oxazolila, di-hidropirazinila, di-hidropirazolila, di-hidropiridinila, di- hidropirimidinila, di-hidropirrolila, di-hidroquinolinila, di-hidrotetrazolila, di-hidrotiadiazolila, di-hidrotiazolila, di-hidrotienila, di-hidrotriazolila, di- hidroazetidinila, metilenodioxibenzoila, tetra-hidrofuranila, e tetra- hidrotienila, e N-óxidos dos mesmos. A ligação de um substituinte de heterociclil pode ocorrer por meio de um átomo de carbono ou por meio de um heteroátomo.

[00075] O termo "acila" inclui compostos e porções que contêm o radical acila (CH3CO-) ou um grupo carbonila. O termo "acila substituída" inclui grupos acil onde um ou mais dos átomos de hidrogênio são substituídos por exemplo por grupos alquila, grupos alquinila, halogênios, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquil amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoila e ureído), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoila, sulfonamido, nitro, trifluormetila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila, ou uma porção aromática ou heteroaromática.

[00076] O termo "acilamino" inclui porções onde uma porção acila é ligada a um grupo amino. Por exemplo, o termo inclui grupos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoila e ureído.

[00077] O termo "alcóxi" inclui grupos alquila, alquenila, e alquinil não-substituídos e substituídos covalentemente ligados a um átomo de oxigênio. Exemplos de grupos alcóxi incluem grupos metóxi, etóxi, isopropilóxi, propóxi, butóxi, e pentóxi e podem incluir grupos cíclicos tais como ciclopentóxi. Exemplos de grupos alcóxi substituídos incluem grupos alcóxi halogenados. Os grupos alcóxi podem ser substituídos com grupos tais como alquenila, alquinila, halogênio, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquil amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoila e ureído), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoila, sulfonamido, nitro, trifluormetila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila, ou porções aromáticas ou heteroaromáticas. Exemplos de grupos alcóxi substituídos com halogênio incluem, porém sem limitação, fluormetóxi, difluormetóxi, trifluormetóxi, clorometóxi, diclorometóxi, triclorometóxi, etc.

[00078] O termo "carbonila" ou "carbóxi" inclui compostos e porções que contêm um carbono contendo com uma ligação dupla a um átomo de oxigênio, e formas tautoméricas dos mesmos. Exemplos de porções que contém um carbonila incluem aldeídos, cetonas, ácidos carboxílicos, amidas, ésteres, anidridos etc. O termo "porção carbóxi" ou "porção carbonila" refere-se a grupos tais como grupos "alquilcarbonila" onde um grupo alquila é covalentemente ligado a um grupo carbonila, grupos "alquenilcarbonila" onde um grupo alquenila é covalentemente ligado a um grupo carbonila, grupos "alquinilcarbonila" onde um grupo alquinila é covalentemente ligado a um grupo carbonila, grupos "arilcarbonila" onde um grupo arila é covalentemente ligado ao grupo carbonila. Além disso, o termo também se refere a grupos onde um ou mais heteroátomos são covalentemente ligados à porção carbonila. Por exemplo, o termo inclui porções tais como, por exemplo, porções aminocarbonila, (onde um átomo de nitrogênio é ligado ao carbono do grupo carbonila, por exemplo, uma amida), porções aminocarbonilóxi, onde um átomo de oxigênio e um átomo de nitrogênio são ambos ligados ao carbono do grupo carbonila (por exemplo, também chamado "carbamato"). Além disso, grupos aminocarbonilamino (por exemplo, ureias) também estão incluídos assim como outras combinações de grupos carbonil ligados a heteroátomos (por exemplo, nitrogênio, oxigênio, enxofre etc. assim como átomos de carbono). Além disso, o heteroátomo pode ser ainda substituído com uma ou mais porções alquila, alquenila, alquinila, arila, aralquila, acila, etc.

[00079] O termo "tiocarbonila" ou "tiocarbóxi" inclui compostos e porções que contêm um carbono conectado com uma ligação dupla a um átomo de enxofre. O termo "porção tiocarbonila" inclui porções que são análogos a porções carbonila. Por exemplo, porções "tiocarbonila" incluem aminotiocarbonila, onde um grupo amino é ligado ao átomo de carbono do grupo tiocarbonila, além disso outras porções tiocarbonila incluem, oxitiocarbonilas (oxigênio ligado ao átomo de carbono), grupos aminotiocarbonilamino, etc.

[00080] O termo "éter" inclui compostos ou porções que contêm um oxigênio ligado a dois átomos de carbono ou heteroátomos diferentes. Por exemplo, o termo inclui "alcoxialquila" que se refere a um grupo alquila, alquenila, ou alquinil covalentemente ligado a um átomo de oxigênio que é covalentemente ligado a uma outra alquila.

[00081] O termo "éster" inclui compostos e porções que contêm um carbono ou um heteroátomo ligado a um átomo de oxigênio que é ligado ao carbono de um grupo carbonila. O termo "éster" inclui grupos alcoxicarbóxi tais como metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, butoxicarbonila, pentoxicarbonila, etc. Os grupos alquila, alquenila, ou alquinil são como definidos acima.

[00082] O termo "tioéter" inclui compostos e porções que contêm um átomo de enxofre ligado a dois átomos de carbono ou heteroátomos diferentes. Exemplos de tioéteres inclue, porém sem limitação, alqtioalquilas, alqtioalquenilas, e alqtioalquinilas. O termo "alqtioalquilas" inclui compostos com um grupo alquila, alquenila, ou alquinil ligado a um átomo de enxofre que é ligado a um grupo alquila. Igualmente, o termo "alqtioalquenilas" e alqtioalquinilas" referem-se a compostos ou porções onde um grupo alquila, alquenila, ou alquinila é ligado a um átomo de enxofre que é covalentemente ligado a um grupo alquinila.

[00083] O termo "hidróxi" ou "hidroxila" inclui grupos com um -OH ou -O-.

[00084] O termo "halogênio" inclui flúor, bromo, cloro, iodo etc. O termo "per-halogenado" geralmente refere-se a uma porção onde todos os hidrogênios são substituídos por átomos de halogênio.

[00085] Os termos "policiclila" ou "radical policíclico" incluem porções com dois ou mais anéis (por exemplo, cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloalquinilas, arilas e/ou heterociclilas) nos quais dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis adjacentes, por exemplo, os anéis são "anéis fundidos". Os anéis que são unidos através de átomos não adjacentes são chamados de anéis "ligados por ponte". Cada um dos anéis do policiclo pode ser substituído com substituintes tais como os descritos acima, como por exemplo, halogênio, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, alcoxicarbonila, alquilaminoacarbonila, aralquilaminocarbonila, alquenilaminocarbonila, alquilcarbonila, arilcarbonila, aralquilcarbonila, alquenilcarbonila, aminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquil amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoila e ureído), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoila, sulfonamido, nitro, trifluormetila, ciano, azido, heterociclila, alquila, alquilarila, ou uma porção aromática ou heteroaromática.

[00086] O termo "heteroátomo" inclui átomos de qualquer elemento que não carbono ou hidrogênio. Heteroátomos preferidos são nitrogênio, oxigênio, enxofre e fósforo.

[00087] Adicionalmente, a expressão "qualquer combinação dos mesmos" sugere que qualquer número dos grupos deslocáveis listados e moléculas podem ser combinados para criar uma arquitetura molecular maior. Por exemplo, os termos "fenila," "carbonila" (ou "=O"), "-O-," "-OH," e C1-6 (isto é, -CH3 e -CH2CH2CH2-) podem ser combinados para formar um substituinte ácido 3-metóxi-4- propoxibenzoico. Deve ficar entendido que quando se combinam grupos funcionais e moléculas para criar uma arquitetura molecular maior, hidrogênios podem ser removidos ou acrescentados, conforme necessário para satisfazer a valência de cada átomo.

[00088] Deve ficar entendido que todos os compostos da invenção descritos acima vão incluir ainda ligações entre átomos e/ou hidrogênios adjacentes conforme necessário para satisfazer a valência de cada átomo. Isto é, ligações e/ou átomos de hidrogênio são acrescentados para dar o seguinte número de ligações totais para cada um dos seguintes tipos de átomos: carbono: quatro ligações; nitrogênio: três ligações; oxigênio: duas ligações; e enxofre: duas - seis ligações.

[00089] Será observado que as estruturas de alguns dos compostos desta invenção incluem átomos de carbono assimétricos. Deve ficar entendido por conseguinte que os isômeros resultantes de tal assimetria (por exemplo, todos os enantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros, diastereômeros, ou racematos) estão incluídos no escopo desta invenção. Tais isômeros podem ser obtidos na forma substancialmente pura por técnicas de separação clássicas e por síntese estereoquimicamente controlada. Além disso, as estruturas e outros compostos e porções discutidos neste pedido também incluem todos os tautômeros dos mesmos. Os compostos descritos nesta invenção podem ser obtidos por estratégias de síntese reconhecidas na literatura.

[00090] Também será observado que os substituintes de alguns dos compostos desta invenção incluem estruturas cíclicas isoméricas. Deve ficar entendido por conseguinte que isômeros constitucionais de substituintes particulares estão incluídos no escopo desta invenção, a menos que outra forma indicado. Por exemplo, o termo "tetrazol" inclui tetrazol, 2H-tetrazol, 3H-tetrazol, 4H-tetrazol e 5H-tetrazol. Uso em câncer, rejeição de transplantes, e doenças autoimunes

[00091] Os compostos da presente invenção têm propriedades farmacológicas valiosas e são úteis no tratamento de doenças. Em certas modalidades, os compostos da invenção são úteis no tratamento de câncer.

[00092] Uma doença proliferativa é principalmente um doença tumoral (ou câner) (e/ou quaisquer metástases. Os compostos inventivos são particularmente úteis para tratar um tumor que é câncer de mama, câncer genitourinário, câncer de pulmão, câncer gastrointestinal, câncer epidermoide, melanona, câncer de ovário, câncer de pâncreas, neuroblastoma, câncer de cabeça e/ou pescoço, ou câncer de bexiga, ou em um sentido mais amplo câncer renal, cerebral ou gástrico; em particular (i) um tumor de mama; um tumor epidermoide, tal como tumor epidermoide de cabeça e/ou pescoço ou um tumor de boca; um tumor de pulmão, por exemplo um tumor de pulmão de células pequenas ou de não-pequenas células; um tumor gastrointestinal, um tumor colorretal; ou um tumor genitourinário, por exemplo, um tumor de próstata (especialmente um tumor de próstata refratário a hormônios); ou (ii) uma doença proliferativa que é refratária ao tratamento com outros quimioterápicos; ou (iii) um tumor que é refratário a tratamento com outros quimioterápicos devido à resistência a múltiplas fármacos.

[00093] Em um sentido mais amplo da invenção, uma doença proliferativa pode ser ainda uma condição hiperproliferativa tal como leucemias, hiperplasias, fibrose (especialmente fibrose pulmonar, mas também outros tipos de fibrose, tal como fibrose renal), angiogênese, psoríase, aterosclerose e proliferação de músculos lisos nos vasos sanguíneos, tais como estenose ou restenose subsequente à angioplastia.

[00094] Quando se menciona um tumor, um doença tumoral, um carcinoma ou um câncer, também está envolvida alternativamente ou adicionalmente metástase no órgão ou tecido original e/ou em qualquer outra localização, qualquer que seja a localização do tumor e/ou metástase.

[00095] O composto inventivo é seletivamente tóxico ou mais tóxico para células que se proliferam com rapidez do que para células normais, particularmente em células de câncer humano, por exemplo, tumores cancerosos, o composto tem efeitos antiproliferativos significativos e promove diferenciação, por exemplo, interrupção do ciclo celular e apoptose.

[00096] Em outras certas modalidades, os compostos da invenção são úteis no tratamento de rejeição de transplantes. Exemplos de rejeição de transplantes que podem ser tratados com os compostos da invenção incluem, porém sem limitação, doença do enxerto versus hospedeiro, rejeição associada a xenotransplante, rejeição associada a transplante de órgão, rejeição associada a transplante agudo, rejeição de heteroenxerto ou homoenxerto e lesão isquêmica ou de reperfusão ocorrida durante transplante de órgão.

[00097] Em ainda outras certas modalidades, os compostos da invenção são úteis no tratamento de doenças autoimunes. Exemplos de doenças autoimunes a serem tratadas com os compostos da invenção incluem, porém sem limitação, anemia hemolítica autoimune, trombocitopenia neonatal autoimune, púrpura trombocitopênica idiopática, autoimunocitopenia, anemia hemolítica, síndrome antifosfolipídica, dermatite, encefalomielite alérgica, miocardite, policondrite recidivante, doença cardíaca reumática, glomerulonefrite, esclerose múltipla, neurite, oftalmia uveítica, poliendocrinopatias, púrpura, doença de Reiter, síndrome de Stiff-Man, inflamação pulmonar autoimune, autismo, síndrome de Guillain-Barre, diabetes melito dependente de insulina, olho inflamado autoimune, tireoidite autoimune, hipotireoidismo, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Goodpasture, pênfigo, autoimunidades de receptores, anemia hemolítica autoimune, púrpura trombocitopênica autoimune, artrite reumatoide, doença mista do tecido conjuntivo, polimiosite/dermatomiosite, anemia perniciosa, doença de Addison idiopática, infertilidade, glomerulonefrite, penfigoide bolhoso, síndrome de Sjogren, diabetes melito, resistência a fármacos adrenérgicas, hepatite ativa crônica, cirrose biliar primária, vitiligo, vasculite, pós-MI, síndrome pós-cardiotomia, urticária, dermatite atópica, asma, miopatias inflamatórias, hepatite ativa crônica, cirrose biliar primária e doenças de hipersensibilidade mediada por células T.

[00098] O termo "uso" inclui qualquer uma ou mais das seguintes modalidades da invenção, respectivamente: o uso no tratamento de distúrbios associados a proteínas quinase; o uso para a produção de composições farmacêuticas para uso no tratamento dessas doenças, por exemplo, na produção de um medicamento; métodos de uso dos compostos da invenção no tratamento dessas doenças; preparações farmacêuticas tendo compostos da invenção para o tratamento dessas doenças; e compostos da invenção para uso no tratamento dessas doenças; conforme apropriado e conveniente, a menos que de outra forma indicado. Em particular, doenças a serem tratadas e são portanto preferidas para uso de um composto da presente invenção são selecionadas de câncer, rejeição de transplantes, ou doenças autoimunes, assim como as doenças que dependem da atividade de proteínas quinase. O termo "uso" inclui ainda modalidades das composições desta invenção que se ligam a uma proteína quinase o suficiente para servir de traçadores ou marcadores, de modo que quando acopladas a um flúor ou marcador, ou tornadas radioativas, podem ser usadas como reagente de busca ou como agente de diagnóstico ou de imagem. Ensaios

[00099] A inibição da atividade de proteína quinase pelos compostos da invenção pode ser medida usando inúmeros ensaios disponíveis na literatura. Exemplos de tais ensaios estão descritos na seção Exemplificação abaixo. Composições farmacêuticas

[000100] A expressão "quantidade eficaz" do composto é a quantidade necessária ou suficiente para tratar ou prevenir um distúrbio associado a proteínas quinase, por exemplo prevenir os vários sintomas morfológicos e somáticos de um distúrbio associado a proteínas quinase, e/ou uma doença ou condição descrita neste relatório. Em um exemplo, uma quantidade eficaz do composto da invenção é a quantidade suficiente para tratar um distúrbio associado a proteínas quinase em um indivíduo. A quantidade eficaz pode variar dependendo de fatores tais como o tamanho e o peso do indivíduo, o tipo de doença, ou o composto particular da invenção. Por exemplo, a escolha do composto da invenção pode afetar aquilo que constitui uma "quantidade eficaz". O especialista na técnica será capaz de estudar os fatores contidos neste relatório e fazer a determinação da quantidade eficaz dos compostos da invenção sem experimentação desnecessária.

[000101] O regime de administração pode afetar aquilo que constitui uma quantidade eficaz. O composto da invenção pode ser administrado ao indivíduo seja antes ou depois da manifestação de um distúrbio associado a proteínas quinase. Além disso, várias dosagens fracionadas, assim como dosagens escalonadas, podem ser administradas diariamente ou sequencialmente, ou a dose pode ser continuamente infundida, ou pode ser uma injeção de bolo. Além disso, as dosagens dos compostos da invenção podem ser proporcionalmente aumentadas ou diminuídas conforme indicado pelas exigências da situação terapêutica ou profilática.

[000102] Os compostos da invenção podem ser usados no tratamento de estados, distúrbios ou doenças descritos neste relatório, ou para a produção de composições farmacêuticas para uso no tratamento dessas doenças. Métodos de uso dos compostos da presente invenção no tratamento dessas doenças, ou preparações farmacêuticas tendo compostos da presente invenção para o tratamento dessas doenças.

[000103] A expressão "composição farmacêutica" inclui preparações adequadas para administração a mamíferos, por exemplo, seres humanos. Quando os compostos da presente invenção são administrados como fármacos a mamíferos, por exemplo, seres humanos, eles podem ser dados per se ou como uma composição farmacêutica contendo, por exemplo, 0,1 a 99,5% (mais preferivelmente, 0,5 a 90%) de componente ativo em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.

[000104] A expressão "veículo farmaceuticamente aceitável" é reconhecido na literatura e inclui um material, composição ou veículo farmaceuticamente aceitável, adequado para administrar os compostos da presente invenção a mamíferos. Os veículos incluem carga, diluente, excipiente, solvente ou material encapsulante líquidos ou sólidos, envolvidos em levar ou transportar o agente em questão de um órgão, ou parte do corpo, para um outro órgão, ou parte do corpo. Cada veículo deve ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros componentes da formulação e não prejudiciais para o paciente. Alguns exemplos de materiais que servem como veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem: açúcares, tais como lactose, glicose e sacarose; amidos, tais como amido de milho e amido de batata; celulose, e seus derivados, tais como carboximetil celulose sódica, etil celulose e acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes, tais como manteiga de cacau e ceras de supositório; óleos, tais como óleo de amendoim, óleo de algodão, óleo de açafrão, óleo de gergelim, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja; glicóis, tais como propileno glicol; polióis, tais como glicerina, sorbitol, manitol e polietileno glicol; ésteres, tais como oletao de etila e laurato de etila; ágar; agentes tamponantes, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água livre de pirogênio; solução salina isotônica; solução de Ringer, álcool etílico; soluções tamponantes à base de fosfato; e outras substâncias compatíveis atóxicas empregadas em formulações farmacêuticas.

[000105] Agentes umectantes, emulsificantes e lubrificantes, tais como lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, assim como agentes corantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, agentes adoçantes, flavorizantes e aromatizantes, conservantes e antioxidantes também podem estar presentes nas composições.

[000106] Exemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis incluem: antioxidantes solúveis em água, tais como ácido ascórbico, cloridrato de cisteína, bissulfato de sódio, metabissulfito de sódio, sulfito de sódio e outros; antioxidantes solúveis em óleo, tais como ascorbil palmitato, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, propil galato, α-tocoferol, e outros; e agentes quelantes metálicos, tais como ácido cítrico, ácido etilenodiamina tetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico, e similares.

[000107] As formulações da presente invenção incluem aquelas adequadas para administração oral, nasal, tópica, bucal, sublingual, retal, vaginal e/ou parenteral. As formulações podem ser convenientemente apresentadas na forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por quaisquer métodos conhecidos na literatura de farmácia. A quantidade de componente ativo que pode ser combinada com um material veículo para produzir uma forma de dosagem individual geralmente será a quantidade do composto que produz um efeito terapêutico. Geralmente, em cem por cento, esta quantidade vai variar de cerca de 1 por cento a cerca de noventa e nove por cento de componente ativo, de preferência de cerca de 5 por cento a cerca de 70 por cento, mais preferivelmente de cerca de 10 por cento a cerca de 30 por cento.

[000108] Os métodos para preparar essas formulações ou composições incluem a etapa de associar um composto da presente invenção com o veículo e, opcionalmente, um ou mais componentes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas por associação uniforme e íntima de um composto da presente invenção com veículos líquidos, ou veículos sólidos finamente divididos, ou ambos, e em seguida, se necessário, moldagem do produto.

[000109] As formulações da invenção adequadas para administração oral podem estar na forma de cápsulas, invólucros ("cachets"), pílulas, comprimidos, trociscos, (usando uma base aromatizada, usualmente sacarose e acácia ou tragacanto), pós, grânulos, como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso, ou como uma emulsão de óleo em água ou água em óleo, ou como um elixir ou xarope, ou como pastilhas (usando uma base inerte, tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia) e/ou como colutórios e outros, cada um contendo uma quantidade predeterminada de um composto da presente invenção como componente ativo. Um composto da presente invenção também pode ser administrado como um bolo, confeito ou pasta.

[000110] Nas formas de dosagem sólidas da invenção para administração oral (cápsulas, comprimidos, pílulas, drágeas, pós, grânulos e outros), o componente ativo é misturado com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, tais como citrato de sódio ou fosfato dicálcico, e/ou qualquer um dos seguintes: cargas ou extensores, tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e/ou ácido silícico; aglutinantes, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sacarose e/ou acácia; umectantes, tais como glicerol; agentes desintegrantes, tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos, e carbonato de sódio; agentes retardadores de solução, tais como parafina; aceleradores de absorção, tais como compostos de amônio quaternário; agentes umectantes, tais como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol; absorventes, tais como as argilas caulim e bentonita; lubrificantes, tais como um talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, e misturas dos mesmos; e agentes corantes. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as composições farmacêuticas também podem compreender agentes tamponantes. Composições sólidos de tipo semelhante também podem ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina mole dura cheias usando excipientes tais como lactose ou açúcares de leite, assim como polietileno glicóis de alto peso molecular e similares.

[000111] Um comprimido pode ser feito por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais componentes acessórios. Comprimidos prensados podem ser preparados usando um aglutinante (por exemplo, gelatina ou hidroxipropilmetil celulose), um lubrificante, um diluente inerte, um conservante, um desintegrante (por exemplo, glicolato de amido sódico ou carboximetil celulose sódica reticulada), um tensoativo ou um agente dispersante. Comprimidos moldados podem ser feitos por moldagem em uma máquina adequada de uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte.

[000112] Os comprimidos, e outras formas de dosagem sólidas das composições farmacêuticas da presente invenção, tais como drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos, podem ser opcionalmente sulcados ou preparados com revestimentos e envoltórios, tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bastante conhecidos da literatura de formulação farmacêutica. Eles também podem ser formulados de modo a proporcionar a liberação lenta ou controlada do componente ativo usando, por exemplo, hidroxipropilmetil celulose em proporções variáveis para dar o perfila de liberação desejado, outras matrizes poliméricas, lipossomas e/ou microesferas. Eles podem ser esterilizados, por exemplo, por filtração através de um filtro retentor de bactérias, ou pela incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas em água estérila, ou algum outro meio injetável estéril imediatamente antes do uso. Essas composições também podem opcionalmente conter agentes opacificantes e pode ser de uma composição tal que liberam os componentes ativos somente, ou preferivelmente, em uma certa parte do trato gastrointestinal, opcionalmente, de maneira retardada. Exemplos de composições de envoltório que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras. O componente ativo também pode estar em forma microencapsulada, se apropriado, com um ou mais dos excipientes descritos acima.

[000113] Formas de dosagem líquidas para administração oral dos compostos da invenção incluem emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além do componente ativo, as formas de dosagem líquidas podem conter um diluente inerte comumente usado na literatura, tal como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes, tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3- butileno glicol, óleos (em particular, óleos de algodão, amendoim, milho, germe, oliva, rícino e gergelim), glicerol, álcool tetra- hidrofurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácidos graxos de sorbitano, e misturas dos mesmos.

[000114] Além de diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes e suspensores, agentes adoçantes, flavorizantes, corantes, perfumes e conservantes.

[000115] As suspensões, além dos compostos ativos, podem conter agentes suspensores como, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol e sorbitan ésteres, celulose microcristalina, metahidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacanto, e misturas dos mesmos.

[000116] As formulações das composições farmacêuticas da invenção para administração retal ou vaginal podem ser apresentadas como supositório, que pode ser preparado por misturação de um ou mais compostos da invenção com um ou mais excipientes ou veículos não irritantes adequados compreendendo, por exemplo, manteiga de cacau, polietileno glicol, uma cera de supositório ou um salicilato, e que é sólido à temperatura ambiente, porém líquido à temperatura corporal e, portanto, vai derreter no reto ou na cavidade vaginal e liberar o composto ativo.

[000117] As formulações da presente invenção que são adequadas para administração vaginal também incluem pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações spray contendo veículos tais como os conhecidos na literatura como sendo apropriados para tanto.

[000118] As formas de dosagem para administração tópica ou transdérmica de um composto desta invenção incluem pós, sprays, pomadas, pastas, cremes, loções, géis, soluções, emplastros e inalantes. O composto ativo pode ser misturado em condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável, e com quaisquer conservantes, tampões ou propelentes que possam ser necessários.

[000119] As pomadas, pastas, cremes e géis podem conter, além de um composto ativo desta invenção, excipientes, tais como gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietileno glicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco, ou misturas dos mesmos.

[000120] Os pós e sprays podem conter, além de um composto desta invenção, excipientes tais como lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida, ou misturas destas substâncias. Os sprays podem adicionalmente conter propelentes usuais, tais como clorofluorhidrocarbonos e hidrocarbonetos não-substituídos voláteis, tais como butano e propano.

[000121] Os emplastros transdérmicos têm a vantagem adicional de proporcionar a distribuição controlada de um composto da presente invenção para o corpo. Tais formas de dosagem podem ser feitas por dissolução ou dispersão do composto no meio apropriado. Aumentadores de absorção também podem ser usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa de tal fluxo pode ser controlada seja oferecendo uma membrana controladora da taxa ou dispersando o composto ativo em um matriz polimérica ou gel.

[000122] Formulações oftálmicas, pomadas oculares, pós, soluções e outras formas, também são contempladas como estando dentro do escopo desta invenção.

[000123] As composições farmacêuticas desta invenção adequadas para administração parenteral compreendem um ou mais compostos da invenção em combinação com uma ou mais soluções, dispersões, suspensões ou emulsões aquosas ou não aquosas isotônicas estéreis farmaceuticamente aceitáveis, ou pós estéreis que podem ser reconstituídos em soluções ou dispersões injetáveis estéreis imediatamente antes do uso, que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostatos, solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do receptor ou agentes suspensores ou espessantes.

[000124] Exemplos de veículos aquosos e não aquosos adequados que podem ser empregados nas composições farmacêuticas da invenção incluem água, etanol, polióis (tais como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol, e outros), e misturas adequadas dos mesmos, óleos vegetais, tais como óleo de oliva, e ésteres orgânicos injetáveis, tais como oletao de etila. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento, tais como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula requerido no caso de dispersões, e pelo uso de tensoativos.

[000125] Estas composições também podem conter adjuvantes tais como conservantes, agentes umectantes, agentes emulsificantes e agentes dispersantes. Prevenção da ação de microorganismos pode ser assegurada pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, ácido sórbico de fenol, e similares. Também pode ser desejável incluir agentes isotônicos, tais como açúcares, cloreto de sódio, e outros nas composições. Além disso, absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser efetuada pela inclusão de agentes que retardam a absorção tais como monoestearato de alumínio e gelatina.

[000126] Em alguns casos, para prolongar o efeito de um fármaco, é desejável diminuir a absorção do fármaco a partir de injeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser feito pelo uso de uma suspensão líquida de um material cristalino ou amorfo tendo pobre solubilidade em água. A taxa de absorção do fármaco depende então de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho dos cristais e da forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de uma forma medicamentosa administrada por vial parenteral é obtida por dissolução ou suspensão do fármaco em um veículo oleoso.

[000127] Formas de depósito injetáveis são feitas formando-se matrizes microencapsuladas dos compostos em questão em polímeros biodegradáveis tais como polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da proporção do fármaco para o polímero, e da natureza do polímero particular empregado, a taxa de liberação do fármaco pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). As formulações de depósito injetáveis também podem ser preparadas por aprisionamento do fármaco em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com o tecido do corpo.

[000128] As preparações da presente invenção podem ser dadas por via oral, parenteral, tópica, ou retal. Elas naturalmente são dadas por formas adequadas para cada via de administração. Por exemplo, elas são administradas na forma de comprimidos ou cápsulas, por injeção, inalação, loção ocular, pomada, supositório etc., administração por injeção, infusão ou inalação; tópica por loção ou pomada; e retal por supositórios. A administração oral e/ou IV é preferida.

[000129] As expressões "administração parenteral" e "administrada por via parenteral" conforme usadas neste relatório significam modos de administração que não a administração entérica e tópica, usualmente por injeção, e incluem, sem limitação, injeção e infusão intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíca, intradérmica, intraperitoneal, transtracheal, subcutânea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subaracnoide, intraespinhal e intraesternal.

[000130] As expressões "administração sistêmica", "administrado por via sistêmica", "administração periférica" e "administrado por via periférica" conforme usado neste relatório significam a administração de um composto, fármaco ou outro material que não diretamente no sistema nervoso central, para que ele penetre no sistema do paciente e, portanto, está sujeito ao metabolismo e outros processos similares, por exemplo administração subcutânea.

[000131] Esses compostos podem ser administrados a seres humanos e outros animais para terapia por qualquer via de administração adequada, incluindo as vias oral, nasal, como, por exemplo, por um spray, retal, intravaginal, parenteral, intracisternal e tópica, como por pós, pomadas ou gotas, incluindo bucal e sublingual.

[000132] Independente da via de administração selecionada, os compostos da presente invenção, que podem ser usados em uma forma hidratada adequada, e/ou as composições farmacêuticas da presente invenção, são formulados como formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis por métodos convencionais conhecidos pelos especialistas na técnica.

[000133] Os níveis de dosagem efetivos dos componentes ativos nas composições farmacêuticas desta invenção podem ser variados de forma a obter uma quantidade do componente ativo que seja eficaz para obter a resposta terapêutica desejada para um paciente particular, composição, e modo de administração, sem que seja tóxica para o paciente.

[000134] O nível de dosagem selecionado vai depender de uma variedade de fatores que incluem a atividade do composto particular da presente invenção empregado, ou o éster, sal ou amida do mesmo, a via de administração, o tempo de administração, a taxa de excreção do composto particular sendo empregado, a duração do tratamento, outras fármacos, compostos e/ou materiais usados em combinação com o composto particular empregado, a idade, o sexo, o peso, a condição, a saúde geral e o histórico médico do paciente sendo tratado, e fatores similares bastante conhecidos nas artes médicas.

[000135] Um médico ou veterinário experiente pode facilmente determinar e prescrever a quantidade eficaz da composição farmacêutica requerida. Por exemplo, o médico ou veterinário poderia começar com doses dos compostos da invenção empregados na composição farmacêutica em níveis inferiores ao necessário para obter o efeito terapêutico desejado e aumentar gradativamente a dosagem até que o efeito desejado seja obtido.

[000136] Em geral, uma dose diária adequada de um composto da invenção será a quantidade do composto que é a dose mais baixa eficaz para produzir um efeito terapêutico. Tal dose eficaz geralmente vai depender dos fatores descritos acima. Geralmente, doses intravenosas e subcutâneas dos compostos da invenção para um paciente, quando usados para os efeitos analgésicos indicados, vão variar de cerca de 0,0001 a cerca de 100 mg por quilograma de peso corporal por dia, mais preferivelmente de cerca de 0,01 a cerca de 50 mg por kg por dia, e ainda mais preferivelmente de cerca de 1,0 a cerca de 100 mg por kg por dia. Uma quantidade eficaz é a quantidade que trata um distúrbio associado a proteínas quinase.

[000137] Se desejado, a dose diária eficaz do composto ativo pode ser administrada como duas, três, quatro, cinco, seis ou mais subdoses administradas separadamente em intervalos apropriados durante o dia, opcionalmente, em formas de dosagem unitária.

[000138] Embora seja possível que um composto da presente invenção seja administrado isolado, é preferível administrar o composto como uma composição farmacêutica.

Procedimento de síntese

[000139] Os compostos da presente invenção são preparados a partir de compostos comumente disponíveis usando procedimentos conhecidos pelos especialistas na técnica, incluindo qualquer uma ou mais das seguintes condições sem limitação:

[000140] Dentro do escopo deste texto, somente um grupo facilmente removível que não seja um constituinte do produto final desejado particular dos compostos da presente invenção é designado "grupo protetor", a menos que o contexto indique o contrário. A proteção de grupos funcionais por tais grupos protetores, os próprios grupos protetores, e suas reações de clivagem estão descritos por exemplo em obras de referência tradicionais, tais como por exemplo, Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Alemanha. 2005. 41627 pp. (URL: http://www.science-of-synthesis.com (Electronic Version, 48 Volumes)); J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres e New York 1973, in T. W. Greene & P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999, in "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross & J. Meienhofer), Academic Press, Londres e New York 1981, in "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke & H. Jeschkeit, "Aminosauren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, e Basel 1982, e in Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Uma característica dos grupos protetores é que eles podem ser removidos com facilidade (isto é, sem a ocorrência de reações secundárias indesejadas) por exemplo por solvólise, redução, fotólise ou alternativamente em condições fisiológicas (por exemplo, por clivagem enzimática).

[000141] Sais de compostos da presente invenção tendo pelo menos um grupo formador de sal podem ser preparados de maneira conhecida per se. Por exemplo, sais de compostos da presente invenção tendo grupos ácidos podem ser formados, por exemplo, por tratamento dos compostos com compostos metálicos, tais como sais de metal alcalino de ácidos carboxílicos orgânicos adequados, por exemplo, o sal sódico de ácido 2-etil hexanoico, com compostos orgânicos de metal alcalino ou de metal alcalinoterroso, tais como os hidróxidos, carbonatos ou carbonatos ácidos correspondentes, tais como hidróxido, carbonato ou carbonato ácido de sódio ou potássio, com compostos de cálcio correspondentes ou com amônia ou uma amina orgânica adequada, quantidades estequiométricas ou somente um pequeno excesso do agente formador de sal sendo de preferência usado. Sais de adição de ácido de compostos da presente invenção são obtidos de maneira usual, por exemplo, por tratamento dos compostos com um ácido ou um reagente de troca aniônica adequado. Sais internos de compostos da presente invenção contendo grupos formadores de sal ácidos e básicos, por exemplo, um grupo carbóxi livre e um grupo amino livre, podem ser formados, por exemplo, pela neutralização dos sais, tais como sais de adição de ácido, até o ponto isoelétrico, por exemplo, com bases fracas, ou por tratamento com trocadores de íons.

[000142] Os sais podem ser convertidos de maneira usual nos compostos livres; os sais de metal e de amônio podem ser convertidos, por exemplo, por tratamento com ácidos adequados, e os sais de adição de ácido, por exemplo, por tratamento com um agente básico adequado.

[000143] Misturas de isômeros que podem ser obtidas de acordo com a invenção podem ser separadas de maneira conhecida per se nos isômeros individuais; diastereoisômeros podem ser separados, por exemplo, por distribuição entre misturas de solventes polifásicas, recristalização e/ou separação cromatográfica, por exemplo sobre sílica-gel ou, por exemplo, por cromatografia líquida de pressão média por uma coluna de fase reversa, e racematos podem ser separados, por exemplo, pela formação de sais com reagentes formadores de sal oticamente puros e separação da mistura de diastereoisômeros assim obteníveis, por exemplo por meio de cristalização fracionada, ou por cromatografia por materiais de coluna oticamente ativos.

[000144] Os intermediários e os produtos finais podem ser tratados e/ou purificados de acordo com métodos tradicionais, por exemplo, usando métodos cromatográficos, métodos de distribuição, (re)cristalização, e similares. Condições gerais de processo

[000145] A descrição a seguir se aplica em geral a todos os processos mencionados neste relatório.

[000146] As etapas processuais para sintetizar os compostos da invenção podem ser realizadas em condições reacionais que são conhecidas per se, incluindo aquelas especificamente mencionadas, na ausência ou, geralmente, na presença de solventes ou diluentes, incluindo, por exemplo, solventes ou diluentes que são inertes em relação aos reagentes usados e dissolvem os mesmos, na ausência ou presença de catalisadores, agentes de condensação ou neutralização, por exemplo trocadores de íons, tais como trocadores de cátions, por exemplo, na forma de H+, dependendo da natureza da reação e/ou dos reagentes à temperatura reduzida, normal ou elevada, por exemplo em uma faixa de temperatura de cerca de -100 °C a cerca de 190°C, incluindo, por exemplo, de aproximadamente -80°C a aproximadamente 150°C, por exemplo de -80 a -60°C, à temperatura ambiente, de -20 a 40°C ou à temperatura de refluxo, à pressão atmosférica ou em um recipiente fechado, onde apropriado sob pressão, e/ou em uma atmosfera inerte, por exemplo em uma atmosfera de argônio ou nitrogênio.

[000147] Em todos os estágios das reações, as misturas de isômeros que são formadas podem ser separadas nos isômeros individuais, por exemplo diastereoisômeros ou enantiômeros, ou em quaisquer misturas desejadas de isômeros, por exemplo racematos ou misturas de diastereoisômeros, por exemplo de maneira análoga aos métodos descritos em Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Alemanha. 2005.

[000148] Os solventes dos quais os solventes que são adequados para qualquer reação particular podem ser selecionados incluem aqueles mencionados especificamente ou, por exemplo, água, ésteres, tais como alcanoatos inferiores de alquila inferior, por exemplo acetato de etila, éteres, tais como éteres alifáticos, por exemplo éter dietílico, ou éteres cíclicos, por exemplo tetra-hidrofurano ou dioxano, hidrocarbonetos aromáticos líquidos, tais como benzeno ou tolueno, álcoois, tais como metanol, etanol ou 1- ou 2-propanol, nitrilas, tais como acetonitrila, hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno ou clorofórmio, amidas ácidas, tais como dimetilformamida ou dimetil acetamida, bases, tais como bases de nitrogênio heterocíclicas, por exemplo piridina ou N-metilpirrolidin-2-ona, anidridos de ácido carboxílico, tais como anidridos de ácido alcanoico inferior, por exemplo anidrido acético, hidrocarbonetos cíclicos, lineares ou ramificados, tais como ciclohexano, hexano ou isopentano, ou misturas desses solventes, por exemplo soluções aquosas, a menos que de outra forma indicado na descrição dos processos. Tais misturas de solventes também podem ser usados no tratamento, por exemplo por cromatografia ou distribuição.

[000149] Os compostos, incluindo seus sais, também podem ser obtidos na forma de hidratos, ou seus cristais podem, por exemplo, incluir o solvente usado para cristalização. Diferentes formas cristalinas podem estar presentes.

[000150] A invenção também se refere às formas do processo nas quais um composto obtenível como um intermediário em qualquer estágio do processo é usado como material de partida e as etapas processuais restantes são realizadas, ou nas quais um material de partida é formado nas condições reacionais ou é usado na forma de um derivado, por exemplo em uma forma protegida ou na forma de um sal, ou um composto obtenível pelo processo de acordo com a invenção é produzido nas condições processuais e ainda processado in situ. Profármacos

[000151] Esta invenção também abrange composições farmacêuticas contendo, e métodos para tratar distúrbios associados a proteínas quinase através da administração, profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção. Por exemplo, compostos da invenção tendo grupos amino, amido, hidróxi ou carboxílicos livres podem ser convertidos em profármacos. Profármacos incluem compostos onde um resíduo aminoácido, ou uma cadeia polipeptídica de dois ou mais (por exemplo, dois, três ou quatro) resíduos aminoácido é covalentemente ligada através de uma ligação amida ou éster a um grupo amino, hidróxi ou ácido carboxílico livre dos compostos da invenção. Os resíduos aminoácido incluem porém sem limitação os 20 aminoácidos naturais comumente designados por símbolos de três letras e também incluem 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metil histidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama- aminobutírico, citrulina homocisteína, homoserina, ornitina e metionina sulfona. Tipos adicionais de profármacos também estão abrangidos. Por exemplo, os grupos carboxila livres podem ser derivatizados como amidas ou alquila ésteres. Grupos hidróxi livres podem ser derivatizados usando grupos que incluem porém sem limitação hemissuccinatos, fosfato ésteres, dimetilaminoacetatos, e fosforiloximetiloxicarbonilas, como apresentado em Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. Profármacos do tipo carbamato de grupos hidróxi e amino também estão incluídas, assim profármacos do tipo carbonato, sulfonato ésteres e sulfato ésteres de grupos hidróxi. A derivatização de grupos hidróxi como (acilóxi)metila e (acilóxi)etila éteres onde o grupo acila pode ser um alquila éster, opcionalmente substituído com grupos que incluem porém sem limitação funcionalidades éter, amina e ácido carboxílico, ou onde o grupo acila é um éster de aminoácido como descrito acima, também estão abrangidos. Profármacos deste tipo estão descritas em J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Aminas livres também podem ser derivatzadas como amidas, sulfonamidas ou fosfonamidas. Todas estas porções de profármaco podem incorporar grupos que incluem porém sem limitação funcionalidades éter, amina e ácido carboxílico.

[000152] Qualquer referência a um composto da presente invenção deve portanto ser entendida como se referindo às profármacos correspondentes do composto da presente invenção, conforme apropriado e conveniente. Combinações

[000153] Um composto da presente invenção também pode ser usado em combinação com outros agentes, por exemplo, um inibidor de proteína quinase adicional que é ou não é um composto da invenção, para tratamento de um distúrbio associado a proteínas quinase em um indivíduo.

[000154] Pelo termo "combinação" entende-se uma combinação fixa em uma forma unitária de dosagem, ou um kit de partes para a administração combinada onde um composto da presente invenção e um participante da combinação podem ser administrados independentemente ao mesmo tempo ou separadamente dentro de intervalos de tempo que especialmente permitem que os participantes da combinação mostrem um efeito cooperativo, por exemplo, sinergístico, ou qualquer combinação dos mesmos.

[000155] Os compostos da invenção podem ser administrados, simultânea ou sequencialmente, com um agente anti-inflamatório, antiproliferativo, quimioterapêutico, com um agente imunossupressor, anticâncer, citotóxico ou inibidor de quinase que não um composto da fórmula I ou sal do mesmo. Outros exemplos de agentes que podem ser administrados em combinação com os compostos da invenção incluem, porém sem limitação, um inibidor de PTK, ciclosporina A, CTLA4-Ig, anticorpos selecionados de anti-ICAM-3, receptor de anti-IL- 2, anti-CD45RB, anti-CD2, anti-CD3, anti-CD4, anti-CD80, anti-CD86, e o anticorpo monoclonal OKT3, agentes que bloqueiam a interação entre CD40 e gp39, proteínas de fusão construídas a partir de CD40 e gp39, inibidores da função de NF-capa B, fármacos anti-inflamatórias não-esteroides, esteroides, compostos de ouro, agentes antiproliferativos, FK506, micofenolato de mofetila, fármacos citotóxicos, inibidores de TNF-α, anticorpos anti-TNF ou receptor de TNF solúvel, rapamicina, leflunimida, inibidores de ciclo-óxigenase-2, paclitaxel, cisplatina, carboplatina, doxorubicina, carminomicina, daunorubicina, aminopterina, metotrexato, metopterina, mitomicina C, ecteinascidina 743, porfiromicina, 5-fluoruracila, 6-mercaptopurina, gencitabina, citosina arabinosídeo, podofilotoxina, etoposida, fosfato de etoposida, teniposida, melfalano, vimblastina, vincristina, leurosidina, epotilona, vindesina, leurosina, ou derivados dos mesmos.

[000156] O composto da invenção e qualquer agente adicional podem ser formulados em formas de dosagem separadas. Alternativamente, para diminuir o número de formas de dosagem administradas a um paciente, o composto da invenção e qualquer agente adicional podem ser formulados juntos em qualquer combinação. Por exemplo, o composto da invenção inibidor pode ser formulado em uma forma de dosagem e o agente adicional pode ser formulado junto em uma outra forma de dosagem. Quaisquer formas de dosagem separadas podem ser administradas ao mesmo tempo ou em tempos diferentes.

[000157] Alternativamente, uma composição desta invenção compreende um agente adicional como descrito neste relatório. Cada componente pode estar presente em composições individuais, composições combinadas, ou em uma única composição. Exemplificação da invenção

[000158] A invenção é ainda ilustrada pelos exemplos a seguir, que não devem ser interpretados como limitativos. A prática da presente invenção vai empregar, a menos que de outra forma indicado, técnicas convencionais de biologia celular, cultura de células, biologia molecular, biologia transgênica, microbiologia e imunologia, que são de conhecimento na literatura. Métodos gerais de síntese

[000159] Todos os materiais de partida, blocos construtores, reagentes, ácidos, bases, agentes desidratantes, solventes, e catalisador utilizados para síntese dos compostos da presente invenção ou se encontram comercialmente disponíveis ou podem ser produzidos por métodos da síntese orgânica conhecidos pelo especialista na técnica (Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21). Além disso, os compostos da presente invenção podem ser produzidos por métodos da síntese orgânica conhecidos pelo especialista na técnica da maneira mostrada nos exemplos a seguir. Lista de abreviações BINAP (±)-(1,1’-binaftaleno-2,2’-di-il)bis(difenilfosfina) DIEA dietilamina DIPEA di-isopropiletilamina DMF dimetilformamida HPLC cromatografia líquida de alta pressão HRMS espectrometria de massa de alta resolução HBTU hexafluorfosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’- tetrametilurônio HOBt 1-hidróxi-1H-benzotriazol LC/MS cromatografia líquida / espectrometria de massa NMM 1-metilmorfolina NMP N-metilpirrolidina RT temperatura ambiente THF tetra-hidrofurano Et etila NBS N-bromossuccinimida DIAD di-isopropil azo dicarboxilato Ts tosil TBAF fluoreto de tetra-n-butilamônio Exemplo 1 (5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-(1-etil-propil)-amina

[000160] A uma solução de 5-Bromo-2,4-dicloropirimidina (4,56 g, 20 mmols) em etanol (9 mL) foram adicionadas 1-Etilpropilamina (2,6 mL, 22 mmols) e DIEA (7 mL, 40 mmols) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas, e em seguida foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica-gel, acetato de etila: hexano=3:97 a 30:70) para dar (5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-(1-etil-propil)-amina. MS (ESI)m/z 280 (M+H)+. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) ??8,1(s, 1H), 5,24(d, 1H), 4,1(m, 1H), 1,58(m, 4H), 0,93(t, 6H). Exemplo 2 Tributil-((Z)-2-etóxi-vinil)-estanano

[000161] A uma solução de Etila etinila éter (2,26 mL, 50% em hexano, 15 mmols) em tolueno (40 mL) foram adicionados hidreto de tri-n-butila (2,7 mL, 10 mmols) e AIBN (81 mg, 0,5 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida a 100°C por 16 horas. Depois de esfriar, a mistura foi concentrada a vácuo para dar tributil-((Z)-2-etóxi-vinil)-estanano. O produto bruto é usado como tal. Exemplo 3 [2-Cloro-5-((Z)-2-etóxi-vinil)-pirimidin-4-il]-(1-etil-propil)-amina

[000162] A uma solução do composto bruto do exemplo 2 (4,25g, ~75%, 8,8 mmols) em CH3CN (10 mL) foram adicionados (5-Bromo-2- cloro-pirimidin-4-il)-(1-etil-propil)-amina (2,25 g, 8 mmols), Et4NCl (1,33g, 8 mmols) e Pd(PPh3)2Cl2 (280 mg, 0,4 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi purgada com N2, vedada em um reator de micro-ondas e aquecida a 100°C por 17 minutos. Depois de esfriar a mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica-gel, acetato de etila : hexano=5:95 a 40:60) para dar [2-Cloro-5-((Z)-2-etóxi-vinil)-pirimidin-4-il]-(1-etil-propil)- amina. MS (ESI)m/z 270 (M+H)+. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz). ??8,02(s, 1H), 6,26(d, 1H), 5,46(d, 1H), 4,91(d, 1H), 4,16(m, 1H), 3,99(q, 2H), 1,60-1,69(m, 2H), 1,43-1,52(m, 2H), 1,32(t, 3H), 0,92(t, 6H). Exemplo 7 2-Cloro-7-(1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina

[000163] A uma solução de [2-Cloro-5-((Z)-2-etóxi-vinil)-pirimidin-4- il]-(1-etilpropil)-amina (1,1g, 4,07 mmols) in EtOH (8 mL) foi adicionado HCl concentrado (0,1 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi vedada em um reator de micro-ondas e aquecida a 100°C for 10 minutos. Depois de esfriar a mistura foi concentrada a vácuo para dar 2-Cloro-7-(1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina. O produto bruto é usado como tal. O material pode ser purificado por cromatografia rápida (SiO2, EtOAc : Hexano = 1: 5). MS (ESI)m/z 224 (M+H)+. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz). ??8,87(s, 1H), 7,30(d, 1H), 6,69(d, 1H), 4,69(m, 1H), 1,77-1,99(m, 4H), 0,77(t, 6H) Exemplo 8 5,5-Dibromo-2-cloro-7-(1-etil-propil)-5,7-di-hidro-pirrol[2,3-d]pirimidin-6- ona

[000164] A uma mistura de 2-Cloro-7-(1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3- d]pirimidina (bruta, ~ 4,07 mmols) em t-BuOH (7 mL) foram adicionados 2 mL de H2O à temperatura ambiente, e em seguida NBS (2,28 g, 12,8 mmols) foi adicionado à solução de cor laranja. A mistura foi agitada a 28 -30°C por 2,5 horas, e em seguida foi concentrada e recuperada em acetato de etila, lavada com solução aquosa de NaHCO3, e salmoura. Os orgânicos foram secos com Na2SO4, filtrados e concentrados para dar 5,5-Dibromo-2-cloro-7-(1-etil-propil)- 5,7-di-hidro-pirrol[2,3-d]pirimidin-6-ona. O produto bruto é usado como tal. MS (ESI)m/z 398 (M+H)+. Exemplo 9 2-Cloro-7-(1-etil-propil)-5,7-di-hidro-pirrol[2,3-d]pirimidin-6-ona

[000165] A uma solução de 5,5-Dibromo-2-cloro-7-(1-etil-propil)-5,7- di-hidro-pirrol[2,3-d]pirimidin-6-ona (bruta, ~ 5,3 mmols) em ácido acético (6 mL) e THF (4 mL) foi adicionado pó de Zn (1,37 g, 21 mmols) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 2 minutos e em seguida aquecida até a temperatura ambiente, e agitada por 30 minutos. A mistura foi filtrada através de celite, enxaguada com acetato de etila. O filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida (acetato de etila : hexano=5:95 a 40:60) para dar 2-Cloro-7-(1-etil-propil)-5,7-di-hidro-pirrol[2,3-d]pirimidin-6-ona. MS (ESI)m/z 240 (M+H)+. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz). ??8,17(s, 1H), 4,20(m, 1H), 3,58(s, 2H), 2,10(m, 2H), 1,84(m, 2H), 0,84(t, 6H). Exemplos 10-13

[000166] Repetindo-se os procedimentos descritos no exemplo 6-9, usando materiais de partida apropriados, são obtidos os seguintes compostos.

Exemplo 14 (3-Amino-fenil)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona

[000167] Uma solução de ácido 3-aminobenzoico (1,51 g, 11 mmols), 1-metilpiperazina (1,1 mL, 10 mmols), EDCI.HCl(2,87 g, 15 mmols) e Et3N (2,8 mL, 20 mmols) em CH2Cl2(10 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 20 horas. Em seguida solução aquosa saturada de NaHCO3 foi adicionada. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2, e os extratos orgânicos foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados à pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, MeOH: CH2Cl2 =0,7:99,3 a 6:93) para dar 1,75 g do composto do título como um sólido amarelo. MS (ESI)m/z 220 (M+H)+ Exemplos 15-20

[000168] Repetindo-se os procedimentos descritos no exemplo 14, usando materiais de partida apropriados, são obtidos os seguintes compostos.

Exemplo 21 N-(4-Metóxi-3-nitro-fenil)-isonicotinamida

[000169] Uma mistura de 4-metóxi-3-nitroanilina (168 mg, 1 mmol) e cloreto ácido de cloreto de isonicotinoíla (267 mg, 0,2 M em 1,5 mmol) em piridina (1 mL) foi vedada em um reator de micro-ondas e aquecida a 100°C com radiação de micro-ondas por 5 minutos. Em seguida uma solução aquosa de NaOH a 1N foi adicionada à mistura reacional. Depois de agitar à temperatura ambiente por vários minutos, a mistura foi filtrada. O sólido foi lavado com H2O e seco ao ar para dar 263 mg do composto do título como um sólido amarelo. MS (ESI)m/z 274 (M+H)+ Exemplo 22 N-(4-Flúor-3-nitro-fenil)-isonicotinamida

[000170] Foi repetido o mesmo procedimento que aquele descrito no exemplo 21 para dar o composto do título como um sólido rosa. MS (ESI)m/z 262 (M+H)+. Exemplo 23 N-(3-Amino-4-flúor-fenil)-isonicotinamida

[000171] Uma mistura de 4-flúor-3-nitroanilina (100 mg, 0,38 mmol) e cloreto de estanho (180 mg,0,95 mmol) em EtOH(1 mL) com 4 gotas de HCl concentrado foi aquecida a 80°C por 4 horas. Em seguida uma solução aquosa saturada de NaHCO3 foi adicionada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc, e os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secos em Na2SO4, filtrados e concentrados à pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, MeOH:CH2Cl2=1:99 a 10:90) para dar 55,5 mg do composto do título como um sólido amarelo. MS (ESI)m/z 232 (M+H)+ Exemplo 24 N-(3-Amino-4-metóxi-fenil)-isonicotinamida

[000172] Foi repetido o mesmo procedimento que aquele descrito no exemplo 23 para dar o composto do título como um sólido rosa. MS (ESI)m/z 244 (M+H)+. Exemplo 25 1-(4-Nitro-fenil)-piperidin-4-ona

[000173] A uma solução de 1-(4-Nitro-fenil)-piperidin-4-ol (100 mg, 0,45 mmol) em CH2Cl2(2 mL) foram adicionados periodinano de DessMartin (286 mg, 0,675 mmol) por 2,5 horas. A reação foi resfriada bruscamente com solução aquosa de NaOH a 1N. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2, e os extratos orgânicos foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados à pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc: Hexano=12:88 a 100:0) para dar 84 mg do composto do título como um sólido branco. MS (ESI)m/z 221 (M+H)+ Exemplo 26 1-Metil-4-[1-(4-nitro-fenil)-piperidin-4-il]piperazina

[000174] Uma mistura de 1-(4-Nitro-fenil)-piperidin-4-ona (84 mg, 0,38 mmol) e 1-metilpiperazina (0,085 mL, 0,76 mmol) em MeOH(2 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 5 horas. Em seguida à mistura reacional foi adicionado 0,2 mL de HOAc, seguido de NaCNBH3(72 mg, 1,14 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 0,5, e em seguida concentrada. O resíduo foi recuperado em EtOAc, lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura, seco em Na2SO4, filtrado e concentrado à pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, NH3 a 2N em MeOH:CH2Cl2=1:99 a 10:90) para dar 46 mg do composto do título como um sólido amarelo. MS (ESI)m/z 305 (M+H)+ Exemplo 27 4-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-fenilamina

[000175] Uma suspensão de 1-Metil-4-[1-(4-nitro-fenil)-piperidin-4-il]- piperazina (46 mg, 0,15 mmol) e Pd/C(10%, 8 mg) em MeOH (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente em uma atmosfera de H2 (pressão de balão) por 16 horas. Em seguida ela foi filtrada através de celite, lavada com EtOAc, concentrada à pressão reduzida para dar 42 mg do composto do título como um sólido cinza-claro. MS (ESI)m/z 275 (M+H)+ Exemplo 28 éster 1-(4-amino-fenil)-piperidin-4-ílico do ácido benzoico

[000176] Foi repetido o mesmo procedimento que aquele descrito no exemplo 23 para dar o composto do título como um sólido rosa. MS (ESI)m/z 297(M+H)+. Exemplo 29 3-(2-Pirrolidin-1-il-etóxi)-fenilamina

[000177] A uma mistura de PPh3 (866 mg, 3,3 mmols) em THF(6 mL) foram adicionados DIAD (0,65 mL, 3,3 mmols) a 0°C. A suspensão foi agitada por 10 minutos, e em seguida aquecida até a temperatura ambiente. À mistura foi adicionada 4-nitrofenol (460 mg, 3,3 mmols) e 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina (0,26 mL,2,2 mmols), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas, e em seguida concentrada. O resíduo foi recuperado em EtOAc, lavado com solução aquosa de NaOH a 1N e salmoura, seco em Na2SO4, filtrado e concentrado à pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, MeOH:CH2Cl2=1:99 a 10:90) para dar 277mg de 1-[2-(4- Nitro-fenóxi)-etil]-pirrolidina como um sólido branco. MS (ESI)m/z 237 (M+H)+

[000178] Foi repetido o mesmo procedimento que aquele descrito no exemplo 27 usando 1-[2-(4-Nitro-fenóxi)-etil]-pirrolidina como material de partida para dar o composto do título como um óleo amarelo. MS (ESI)m/z 207(M+H)+. Exemplo 30-33

[000179] Repetindo-se os procedimentos descritos no exemplo 29, usando materiais de partida apropriados, são obtidos os seguintes compostos.

Exemplo 34 (3-Nitro-fenil)-(2-pirrolidin-1-il-etil)-amina

[000180] A mistura de 1-flúor-3-nitrobenzeno (420 mg, 3 mmols) em DMF(1,5 mL), N-(2-aminoetil)-pirrolidina (514 mg,4,5 mmols) e Cs2CO3(977 mg, 3 mmols) foi aquecida a 100°C com radiação de micro-ondas por 2,5 horas, e em seguida concentrada. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, MeOH:CH2Cl2=1:99 a 10:90) para dar 130mg do composto do título como um óleo marrom-claro. MS (ESI)m/z 236 (M+H)+ Exemplo 35 [2-(4-Metil-piperazin-1-il)-etil]-(3-nitro-fenil)-amina

[000181] Foi repetido o mesmo procedimento que aquele descrito no exemplo 34 para dar o composto do título como um óleo amarelo. MS (ESI)m/z 265(M+H)+. Exemplo 36 N-(2-Pirrolidin-1-il-etil)-benzeno-1,3-diamina

[000182] Foi repetido o mesmo procedimento que aquele descrito no exemplo 27 para dar o composto do título como um óleo marrom-claro. MS (ESI)m/z 206(M+H)+. Exemplo 37 N-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-etil]-benzeno-1,3-diamina

[000183] Foi repetido o mesmo procedimento que aquele descrito no exemplo 27 para dar o composto do título como um óleo marrom-claro. MS (ESI)m/z 235(M+H)+. Exemplo 38 1-Metil-4-(6-nitro-piridin-3-il)-piperazina

[000184] Uma mistura de 5-bromo-2-nitropiridina (500 mg, 2,46 mmols) e 1-metilpiperazina (1 mL) foi aquecida a 80°C por 2 horas. Em seguida água foi adicionada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc, e os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secos em Na2SO4, filtrados e concentrados à pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, MeOH:CH2Cl2=0,7:99,3 a 6:93) para dar 520 mg do composto do título como um sólido amarelo. MS (ESI)m/z 223 (M+H)+ Exemplo 39 1-[4-(6-Nitro-piridin-3-il)-piperazin-1-il]-etanona

[000185] A uma mistura de 5-bromo-2-nitropiridina (406 mg, 2 mmols) e 1-acetilpiperazina (256 mg, 2 mmols) em tolueno (5 mL) foi adicionado Cs2CO3, e em seguida foram adicionados Pd2(dba)3(74 mg, 0,08 mmol) e BINAP(100 mg, 0,16 mmol). A mistura foi desgaseificada, e aquecida a 100°C por 16 horas. Em seguida a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com EtOAc, e filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado à pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, MeOH:CH2Cl2=0,7:99,3 a 6:93) para dar 270 mg do composto do título como um sólido amarelo. MS (ESI)m/z 251 (M+H)+ Exemplo 40 5-(4-Metil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamina

[000186] Foi repetido o mesmo procedimento que aquele descrito no exemplo 27 para dar o composto do título como um sólido marrom- claro. MS (ESI)m/z 193(M+H)+. Exemplo 41 1-[4-(6-Amino-piridin-3-il)-piperazin-1-il]-etanona

Foi repetido o mesmo procedimento que aquele descrito no exemplo 27 para dar o composto do título como um sólido marrom.

[000187] MS (ESI)m/z 221(M+H)+. Exemplo 42 1-[4-(4-Nitro-fenil)-piperidin-1-il]-etanona

[000188] A uma solução de 4-(4-Nitro-fenil)-piperidina (206 mg, 1 mmol) em CH2Cl2(3 mL) foram adicionados AcCl(0,106 mL, 1,5 mmol) a 0°C. Em seguida Et3N(0,253 mL, 1,8 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura foi agitada a 0°C por 10 minutos. Em seguida uma solução aquosa saturada de NaHCO3 foi adicionada. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2, e os extratos orgânicos foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados à pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, MeOH:CH2Cl2=0,7:99,3 a 6:93) para dar 273 mg do composto do título como um sólido amarelo. MS (ESI)m/z 249 (M+H)+ Exemplo 43 1-[4-(4-Amino-fenil)-piperidin-1-il]-etanona

[000189] Foi repetido o mesmo procedimento que aquele descrito no exemplo 27 para dar o composto do título como um sólido amarelo. MS (ESI)m/z 219(M+H)+. Exemplo 44 7-(1-Etil-propil)-2-[3-flúor-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino] -5,7-di-hidro-pirrol[2,3-d]pirimidin-6-ona

[000190] A uma mistura de 2-Cloro-7-(1-etil-propil)-5,7-di-hidro- pirrol[2,3-d]pirimidin-6-ona (18 mg, 0,075 mmol) e TsOH (1,12 ml, 0,2 M in 1,4 dioxano) foram adicionados 3-Flúor-4-(4- metilpiperazinn)anilina (23,5 mg, 0,1125 mmol), e DMF (0,25 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi vedada em um reator de micro-ondas e aquecida a 140°C por 30 minutos. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com solução aquosa de NaHCO3 e salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por prep-HPLC para dar 27 mg do composto do título como um sólido marrom. MS (ESI)m/z 413 (M+H)+. 1H RMN (DMSO, 400 MHz). ??9,48(s, 1H), 8,09(s, 1H), 7,72(d, 1H), 7,34(d, 1H), 6,96(t, 1H), 4,08(m, 1H), 3,60(s, 2H), 2,96(s, 4H), 2,51(s, 2H), 2,10(m, 2H), 1,78(m, 2H), 0,79(t, 6H). Exemplos 45-90

[000191] Repetindo-se os procedimentos descritos no exemplo 44, usando materiais de partida apropriados, são obtidos os seguintes compostos.

Exemplos 91-93

[000192] Repetindo-se os procedimentos descritos no exemplo 44, usando materiais de partida apropriados, são obtidos os seguintes compostos.

Exemplos 94-97

[000193] Repetindo-se os procedimentos descritos no exemplo 44, usando materiais de partida apropriados, são obtidos os seguintes compostos.

Exemplo 98-99

[000194] Repetindo-se os procedimentos descritos no exemplo 44, usando materiais de partida apropriados, são obtidos os seguintes compostos.

Exemplos 100-101

[000195] Repetindo-se os procedimentos descritos no exemplo 44, usando materiais de partida apropriados, são obtidos os seguintes compostos.

Exemplo 102 1-(1-{4-[7-(1-Etil-propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-fenil}- piperidin-4-il)-etanona

[000196] A uma mistura de 1-[4-(4-Amino-fenil)-piperazin-1-il]- etanona (70,5 mg, 0,32 mmol) e NaOtBu (38,4 mg, 0,4 mmol) em 1,4- dioxano (0,3 mL) foram adicionadas uma solução de 2-Cloro-7-(1-etil- propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (60 mg, 0,26 mmol) em 1,4-dioxano (0,6 mL) e uma suspensão de Pd2(dba)3(12,2 mg, 0,013 mmol) e BINAP(16,6 mg, 0,026 mmol). A mistura foi desgaseificada, e aquecida a 100°C por 3 horas. Em seguida a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com EtOAc, e filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado à pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por prep-HPLC para dar 84,9 mg do composto do título como um sólido branco-pálido. MS (ESI)m/z 407 (M+H)+ Exemplo 103-117

[000197] Repetindo-se os procedimentos descritos no exemplo 102, usando materiais de partida apropriados, são obtidos os seguintes compostos.

Exemplo 118 (2-Cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-(1-etil-propil)-amina

[000198] A uma solução de 2,4-dicloro-5-nitro-pirimidina (2g, 10,31 mmols) em EtOH anidro (20ml) foi adicionada 1-etilpropilamina (1,322ml, 11,341 mmols) a 0°C (banho de gelo) em uma atmosfera inerte. A esta solução foi adicionado DIPEA puro (2,694ml, 15,465 mmols). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 8 horas. A mistura reacional foi concentrada a vácuo e o resíduo foi dissolvido com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado e salmoura, seca em Na2SO4, e concentrada a vácuo. Purificação por cromatografia em coluna (SiO2, 1:3 EtOAC/Hexano) deu o produto desejado. MS (ESI)m/z 245,1 Exemplo 119 (2-Cloro-5-amino-pirimidin-4-il)-(1-etil-propil)-amina

[000199] A uma solução de (2-Cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-(1-etil- propil)-amina (1g, 4,087 mmols) em EtOH anidro (50ml) foram adicionados cloreto de estanho (II) (2,324g, 12,2607 mmols) e HCl concentrado (1ml) à temperatura ambiente. A reação foi aquecida até 80°C por 1 hora e resfriada bruscamente com NaOH a 1N a 0°C. A mistura foi extraída com EtOAc, lavada com salmoura, seca em Na2SO4, e concentrada a vácuo para dar o produto bruto. O produto bruto é usado como tal. MS(ESI)m/z 215,2 Exemplo 120 2-Cloro-9-(1-etil-propil)-7,9-di-hidro-purin-8-ona

[000200] A um frasco de micro-ondas foram adicionados a (2-Cloro- 5-amino-pirimidin-4-il)-(1-etil-propil)-amina bruta (0,5g, 2,329 mmols) e DMF anidra (15ml) seguida de 1,1’-carbonildiimidazol (1,133g, 6,987 mmols). O frasco foi vedado e aquecido com micro-ondas a 100°C por 10 minutos. A mistura reacional foi diluída com EtOAc, lavada com água, seca em Na2SO4, e concentrada a vácuo. Purificação por cromatografia em coluna (SiO2, 1:1 EtOAC/Hexano) deu o produto desejado. MS(ESI) m/z 241,1 Exemplo 121 2-[4-(4-Acetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-9-(1-etil-propil)-7,9-di-hidro- purin-8-ona

[000201] Repetindo-se os procedimentos descritos no exemplo 44, usando 2-Cloro-9-(1-etil-propil)-7,9-di-hidro-purin-8-ona como material de partida, foi obtido o produto desejado. MS (ESI) 424,2 Exemplo 122 2-Cloro-9-(1-etil-propil)-7-metil-7,9-di-hidro-purin-8-ona

[000202] A uma solução de 2-Cloro-9-(1-etil-propil)-7,9-di-hidro-purin- 8-ona (100mg, 0,41 mmol) em DMF anidra (2ml) foram adicionados iodeto de metila (21 ul, 0,41 mmol) seguido de NaH (50%, 22mg, 0,4571 mmol). A reação foi agitada em uma atmosfera de nitrogênio por 1,5 hora. A mistura reacional foi resfriada bruscamente com água gelada e extraída com EtOAc. Os extratos foram secos em Na2SO4 e concentrados a vácuo para dar a 2-Cloro-9-(1-etil-propil)-7-metil-7,9-di- hidro-purin-8-ona bruta. O produto bruto é usado como tal. MS (ESI)m/z 255,1 Exemplo 123 2-[4-(4-Acetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-9-(1-etil-propil)-7-metil-7,9-di- hidro-purin-8-ona

[000203] Repetindo-se os procedimentos descritos no exemplo 44, usando 2-Cloro-9-(1-etil-propil)-7-metil-7,9-di-hidro-purin-8-ona como material de partida, foi obtido o produto desejado. MS(ESI)m/z 438,2 Exemplo 124 Alil-(1-etil-propil)-amina

[000204] A uma solução de 3-pentanona (1g, 11,61 mmols) em 1,2- dicloroetano anidro (45ml) foi adicionada alilamina (0,872ml, 11,61 mmols) seguida de NaBH(OAc)3 (3,44g, 16,254 mmols) à temperatura ambiente e em uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada à temperatura ambiente por uma noite. A mistura reacional foi resfriada bruscamente com NaOH 1 N e extraída com diclorometano. O extrato foi seco em Na2SO4 e concentrado a vácuo para dar alil-(1-etil-propil)- amina. Exemplo 125 Alil-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-(1-etil-propil)-amina

[000205] A uma solução de alil-(1-etil-propil)-amina (10 mmols) foram adicionados isopropanol anidro (50ml) e 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (2,979g, 5 mmols) seguidos de di-isopropiletilamina (2,61ml, 15 mmols) à temperatura ambiente. A reação foi agitada por uma noite e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, 1:5 EtOAC/Hexano) para dar o produto desejado. MS (ESI)m/z 320,0 Exemplo 126 2-Cloro-7-(1-etil-propil)-5-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina

[000206] A uma solução de alil-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-(1-etil- propil)-amina (2,76g, 8,7 mmols) em DMF anidra (15ml) foram adicionados 8 % em mol de Pd(OAc)2 (156mg, 0,69 mmol) e 8 % em mol de PPh3 (182mg, 0,69 mmol) e trietilamina (2,4 ml, 17,3 mmols) a

[000207] A reação foi agitada a 100°C por uma noite. A mistura reacional foi diluída com EtOAc, lavada com água, seca em Na2SO4, e concentrada a vácuo. Purificação por cromatografia em coluna (SiO2, 1:2 EtOAC/Hexano) deu o produto desejado. MS (ESI) m/z 238,2 Exemplo 127 1-(4-{4-[7-(1-Etil-propil)-5-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]- fenil}-piperazin-1-il)-etanona

[000208] Repetindo-se os procedimentos descritos no exemplo 102, usando 2-Cloro-7-(1-etil-propil)-5-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina como material de partida, foi obtido o produto desejado. MS (ESI)m/z 421,2 Exemplo 128 (2-Cloro-5-prop-1-inil-pirimidin-4-il)-(1-etil-propil)-amina

[000209] Em um frasco de micro-ondas foram adicionados uma solução de (5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-(1-etil-propil)-amina (0,5g, 1,80 mmol) em tolueno anidro (10ml), tributil(1-propinil)-estanho (1,1 ml, 3,6 mmols) e 2 % em mol de Pd(PPh3)4 (41,5 mg, 0,036 mmol). A reação foi aquecida a 120°C por 1 hora empregando micro-ondas. A mistura reacional foi diluída com EtOAc, lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 e água, seca em Na2SO4, e concentrada a vácuo. Purificação por cromatografia em coluna (SiO2, 1:5 EtOAC/Hexano) deu 0,32 g do produto desejado. MS(ESI)m/z 238,2 Exemplo 129 2-Cloro-7-(1-etil-propil)-6-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina

[000210] Em um frasco de micro-ondas foram adicionados (2-Cloro- 5-prop-1-inil-pirimidin-4-il)-(1-etil-propil)-amina (0,22 g, 0,92 mmol), DMF anidra (3ml), e CuI (53 mg, 0,27 mmol). A reação foi aquecida a 160°C por 1 hora empregando micro-ondas. A mistura reacional foi diluída com EtOAc, lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 e água, seca em Na2SO4, e concentrada a vácuo. Purificação por cromatografia em coluna (SiO2, 1:4 EtOAC/Hexano) deu 43 mg do produto desejado. MS (ESI)m/z 238,2. Exemplo 130

[000211] Repetindo-se os procedimentos descritos no exemplo 102, usando 2-Cloro-7-(1-etil-propil)-6-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina como material de partida, foi obtido o produto desejado. MS (ESI)m/z 421,4 Exemplo 131 [7-(1-Etil-propil)-6-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-il]-(4-piperazin-1-il- fenil)-amina

[000212] Repetindo-se os procedimentos descritos no exemplo 102, usando 2-Cloro-7-(1-etil-propil)-6-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina como material de partida, foi obtido o produto desejado. MS (ESI)m/z 379,1 Exemplo 132 [2-Cloro-5-(3,3-dietóxi-prop-1-inil)-pirimidin-4-il]-(1-etil-propil)-amina

[000213] A uma mistura de (5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-(1-etil- propil)-amina (420 mg, 1,5 mmol) e propiolaldeído dietil acetal(0,32 mL, 2,25 mmols) em DMF (6 mL) foram adicionados PdCl2(PPh3)2(105 mg, 0,15 mmols) e CuI(28 mg, 0,15 mmol), seguidos de Et3N(0,42 mL, 3 mmols). A mistura foi desgaseificada, e aquecida a 55°C por 16 horas. Em seguida a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada à pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc:Heptano=5:95 a 40:60) para dar 182 mg do composto do título como um óleo marrom-claro. MS (ESI)m/z 326 (M+H)+ Exemplo 133 2-Cloro-6-dietoximetil-7-(1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina

[000214] A uma solução de [2-Cloro-5-(3,3-dietóxi-prop-1-inil)- pirimidin-4-il]-(1-etil-propil)-amina (326 mg, 1 mmol) em THF (2 mL) foi adicionada uma solução de TBAF a 1M em THF(5 mL, 5 mmols) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida a 68°C por 2 horas. Depois de esfriar, a mistura foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc:Heptano=5:95 a 40:60) para dar 307 mg do composto do título como um óleo incolor. MS (ESI)m/z 326 (M+H)+. Exemplo 134 1-(4-{4-[6-Dietoximetil-7-(1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2- ilamino]-fenil}-piperazin-1-il)-etanona

[000215] Repetindo-se os procedimentos descritos no exemplo 102, usando -Cloro-6-dietoximetil-7-(1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina como material de partida, foi obtido o produto desejado. MS (ESI)m/z 509 (M+H)+ Exemplo 135 2-[4-(4-Acetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-7-(1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3- d]pirimidina-6-carbaldeído

[000216] A uma solução de 1-(4-{4-[6-Dietoximetil-7-(1-etil-propil)- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-fenil}-piperazin-1-il)-etanona (178 mg, 0,35 mmols) em 1,4 dioxano (2,8 mL) foi adicionado 0,8 mL de HCl concentrado à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura foi neutralizada com solução aquosa de NaOH 1 N e solução aquosa saturada de NaHCO3, e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, e concentrada à pressão reduzida para dar 160 mg amarelo. MS (ESI)m/z 435 (M+H)+. Exemplo 136

2-[4-(4-Acetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-7- (1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina-6-carbaldeído (25 mg, 0,057 mmol), cloridrato de metoxilamina (20 mg, 0,22 mmol) e HCl 6N (0,03 mL) em EtOH(1 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 6 horas. A mistura foi resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NaHCO3, e extraída com CH2Cl2. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, e concentrada à pressão reduzida para dar o produto bruto.

[000217] Uma mistura de 2-[4-(4-Acetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-7- (1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina-6-carbaldeído (25 mg, 0,057 mmol), cloridrato de metoxilamina (20 mg, 0,22 mmol) e HCl 6N (0,03 mL) em EtOH(1 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 6 horas. A mistura foi resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NaHCO3, e extraída com CH2Cl2. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, e concentrada à pressão reduzida para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por prep-HPLC para dar 12 mg do composto do título como um sólido amarelo brilhante. MS (ESI)m/z 464 (M+H)+. Exemplo 137 7-(1-etil-propil)-2-[3-flúor-4-(4-metil-piperazin-1-IL)-fenilamino]-5,7-di- hidro-pirrol[2,3-d]pirimidin-6-ona

[000218] A uma solução de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (4,56 g, 20 mmols) em etanol (9 ml) são adicionados 1-etilpropilamina (2,6 ml, 22 mmols) e N,N-di-isopropiletilamina (7 ml, 40 mmols) à temperatura ambiente. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por horas e concentrada a vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia rápida (SiO2, EtOAc/hexano 3:97 a 30:70) para dar (5-bromo-2-cloro- pirimidin-4-il)-(1-etil-propil)-amina. LCMS: 280 (M+H)+ I 'H NMR (CDCIJ, 400 MHz) δ 8.1 (s, 1H), 5.24 (d, 1H), 4.1 (m, 1H), 1.58 (m, 411), 0.93 (t, 6H).

[000219] A uma solução de tributil-((Z)-2-etóxi-vinil)-estanano (4,25 g, 8,8 mmols) em CH3CN (10 ml) são adicionados (5-bromo-2-cloro- pirimidin-4-il)-(1-etil-propil)-amina (2,25 g, 8 mmols), Et4NCl (1,33 g, 8 mmols) e Pd(PPh3)2Cl2 (280 mg, 0,4 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional é purgada com N2, vedada em um reator de microondas e aquecida a 100°C por 20 minutos. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, a mistura é concentrada a vácuo e o resíduo é purificado por cromatografia rápida (SiO2, EtOAc/hexano 5:95 a 40:60) para dar [2-cloro-5-((Z)-2-etóxi-vinil)-pirimidina-4-il]-(1-etil-propil)- amina. LCMS: 270 (M+H)+ 'H NMR (CDCh, 400 MHz), δ 8.02 (s, 1H), 6.26 (d, 1H), 5.46 (d, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.16 (m, lH),3.99(q, 2H), 1.60-1.69 (m, 2H), 1.43-1.52 (m, 2H), 1.32 (t, 3H), 0.92 (t, 6H)

[000220] A uma solução de [2-cloro-5-((Z)-2-etóxi-vinil)-pirimidina-4- il]-(1-etil-propil)-amina (1,1 g, 4,07 mmols) em EtOH (8 ml) adiciona-se HCl concentrado (0,1 ml) à temperatura ambiente. A mistura reacional é vedada em um reator de micro-ondas e aquecida a 100°C por 10 minutos. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, a mistura é concentrada a vácuo para dar 2-cloro-7-(1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3- d]pirimidina. O produto bruto é usado como tal. O produto bruto pode ser purificado por cromatografia rápida (SiO2, EtOAc/hexano 1:5). LCMS: 224 (M+H)+ *H NMR (CDCb, 400 MHz), δ 8.87 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.69 (m, 1H), 1.771.99 (m. 4H\ 0.77 (t, 6H)

[000221] A uma mistura de2-cloro-7-(1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3- d]pirimidina (bruta, ~4,07 mmols) em t-BuOH (7 ml) foram adicionados 2 ml de H2O à temperatura ambiente, e em seguida NBS (2,28 g, 12,8 mmols) foi adicionado à solução de cor laranja. A mistura é agitada a 30°C por 2,5 horas, e em seguida é concentrada e recuperada em acetato de etila, lavada com solução aquosa de NaHCO3, e salmoura. A porção orgânica é seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para dar 5,5-dibromo-2-cloro-7-(1-etil-propil)-5,7-di-hidro-pirrol[2,3-d]pirimidin-6- ona. O produto bruto é usado como tal. LCMS: 398 (M+H)+.

[000222] A uma solução de 5,5-dibromo-2-cloro-7-(1-etil-propil)-5,7- di-hidro-pirrol[2,3-d]pirimidin-6-ona (bruta, ~5,3 mmols) em ácido acético (6 ml) e THF (4 ml) é adicionado pó de Zn (1,37 g, 21 mmols) a 0°C. A mistura é agitada a 0°C por 2 minutos e em seguida aquecida até a temperatura ambiente, e agitada por 30 minutos. A mistura é filtrada através de um chumaço de celite, e enxaguada com acetato de etila. O filtrado é concentrado a vácuo e o resíduo é purificado por cromatografia rápida (SiO2, EtOAc/hexano 5:95 a 40:60) para dar 2- cloro-7-(1-etil-propil)-5,7-di-hidro-pirrol[2,3-d]pirimidin-6-ona. LCMS: 240 (M+H)+ I 1 H NMR (CDCI3, 400 MHz), δ 8.17 (s, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 0.84 (t, 6H).

[000223] A uma mistura de 2-cloro-7-(1-etil-propil)-5,7-di-hidro- pirrol[2,3-d]pirimidin-6-ona (18 mg, 0,075 mmol) e TsOH (1,12 ml, 0,2 M em 1,4-dioxano) são adicionados 3-flúor-4-(4-metilpiperazina)anilina (23,5 mg, 0,1125 mmol) e DMF (0,25 ml) à temperatura ambiente. A mistura reacional é vedada em um reator de micro-ondas e aquecida a 140°C por 30 minutos. A mistura é diluída com EtOAc, lavada com solução aquosa de NaHCO3 e salmoura. Os orgânicos são secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto bruto é purificado por HPLC preparatória para dar 27 mg de 7-(1-etil-propil)-2-[3-flúor-4-(4- metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5,7-di-hidro-pirrol[2,3-d]pirimidin-6-ona como um sólido marrom. LCMS: 413 (M+H)+ *H NMR (DMSO, 400 MHz), δ 9.48 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.96 (t, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.32 (m, 4H), 2.96 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.11 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 0.79 (t, 6H). Exemplos 138-199

[000224] Repetindo-se os procedimentos descritos no exemplo 137, usando materiais de partida apropriados, são obtidos os seguintes compostos. Exemplo Estrutura MS Encontrado (M+1)

Exemplo 200 2-[4-(4-acetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-7-(1-etil-propil)-5,5-dimetil-5,7- di-hidro-pirrol[2,3-d]pirimidin-6-ona

[000225] A uma solução de 2-cloro-7-(1-etil-propil)-5,7-di-hidro- pirrol[2,3-d]pirimidin-6-ona (40 mg, 0,17 mmol) em THF (1,5 ml) é adicionado NaH (dispersão a 60% em óleo mineral, 20 mg, 0,42 mmol) a 0°C. A mistura reacional é agitada por 30 minutos e em seguida resfriada para 0°C. Depois da adição de iodometano (0,023 ml, 0,37 mmol) a 0°C, a mistura é agitada por 3 horas. A mistura reacional é resfriada bruscamente com solução aquosa de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila. Os orgânicos são lavados com solução aquosa de carbonato de sódio e salmoura, secos em sulfato de sódio anidro, e evaporados a vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia rápida (SiO2, EtOAc/hexano 1:10) para dar 20 mg de 2- cloro-7-(1-etil-propil)-5,5-dimetil-5,7-di-hidro-pirrol[2,3-d]pirimidin-6- ona. I 'H NMR (CDCI3, 400 MHz), δ 8.11 (s, 1H), 4.18 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.42 (s, 6H), 0.82 (t, 6H).

[000226] A uma solução de 2-cloro-7-(1-etil-propil)-5,5-dimetil-5,7-di- hidro-pirrol[2,3-d]pirimidin-6-ona (20 mg, 0,075 mmol) em 1,4-dioxano (1 ml) e DMF (0,2 ml) são adicionados 1-[4-(4-amino-fenil)-piperazin-1- il]-etanona (24,5 mg, 0,11 mmol) e ácido p-toluenossulfônico (17 mg, 0,089 mmol). A mistura reacional é vedada em um reator de microondas e aquecida a 140°C por 30 minutos. A mistura é diluída com EtOAc e lavada com solução NaOH a 1N. Os org6anicos são secos em N2, filtrados e concentrados. O resíduo é purificado por prep-HPLC para dar 30 mg de 2-[4-(4-acetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-7-(1-etil- propil)-5,5-dimetil-5,7-di-hidro-pirrol[2,3-d]-pirimidin-6-ona como um sólido amarelo-pálido. LCMS: 451 (M+H)+ 'H NMR (CDCh, 400 MHz), δ 7.95 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 6.91 (br s, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.78 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.13 (m, 4H), 2.19 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.77 (m, 2H), L38 (s, 6H), 0.83 (t, 3H). Exemplo 201 1-(1-{4-[7-(1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-fenil}- piperidin-4-il)-etanona

[000227] A uma mistura de 1-[4-(4-amino-fenil)-piperazin-1-il]- etanona (70,5 mg, 0,32 mmol) e terc-butóxido de sódio (38,4 mg, 0,4 mmol) em 1,4-dioxano (0,3 ml) são adicionados uma solução de 2- cloro-7-(1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (60 mg, 0,26 mmol) em 1,4-dioxano (0,6 ml), Pd2(dba)3 (12,2 mg, 0,013 mmol) e BINAP (16,6 mg, 0,026 mmol). A mistura é desgaseificada, e aquecida a 100°C por 3 horas. A mistura é resfriada para a temperatura ambiente, diluída com EtOAc, e filtrada através de um chumaço de celite. O filtrado é concentrado à pressão reduzida. O produto bruto é purificado por HPLC preparatória para dar 84,9 mg de 1-(1-{4-[7-(1-etil-propil)-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-fenil}-piperidin-4-il)-etanona como um sólido branco-pálido. LCMS: 407,3 (M+H)+ I 'H NMR (CDCla, 400 MHz), δ 8.59 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.25 (br s, 1H), 6.97 (d, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.81 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.14 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.90 (m, 4H), 0.82 (t, 6H). Exemplo 202 [7-(1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-il]-(4-piperazin-1-il-fenil)- amina

[000228] A uma mistura de éster terc-butílico do ácido 4-(4-amino- fenil)-piperazina-1-carboxílico (133 mg, 0,48 mmol) e terc-butóxido de sódio (57,6 mg, 0,6 mmol) em 1,4-dioxano (0,5 ml) são adicionados uma solução de 2-cloro-7-(1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (90 mg, 0,4 mmol) em 1,4-dioxano (1,0 ml), Pd2(dba)3 (18,3 mg, 0,02 mmol) e BINAP (25 mg, 0,04 mmol). A mistura é desgaseificada, e aquecida a 100°C por 3 horas. A mistura é resfriada para a temperatura ambiente, diluída com EtOAc, e filtrada através de celite. O filtrado é concentrado à pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia rápida (SiO2, EtOAc : hexano = 1:1) para dar 167 mg de éster terc-butílico do ácido 4-{4-[7-(1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-2-ilamino]-fenil}-piperazina-1-carboxílico como um sólido amarelo-pálido. LCMS: 465,5 (M+H)+

[000229] A uma solução de éster terc-butílico do ácido 4-{4-[7-(1-etil- propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-fenil}-piperazina-1- carboxílico (167 mg, 0,36 mmol) em diclorometano (3 ml) é adicionado ácido trifluoracético (1 ml). A mistura reacional é agitada por 1 hora e concentrada a vácuo. O resíduo é diluído com diclorometano, lavado com solução de NaHCO3, seco em Na2SO4, e concentrado a vácuo. Purificação por HPLC preparatória deu 130 mg de [7-(1-etil-propil)-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-2-il]-(4-piperazin-1-il-fenil)-amina como um sólido amarelado. LCMS: 365,2 (M+H)+ Exemplos 203 - 262

[000230] Repetindo-se os procedimentos descritos no exemplo 201 e 202, usando materiais de partida apropriados, são obtidos os seguintes compostos. Exemplo Estrutura MS Encontrado (M+1)

Exemplo 263 1-(4-{4-[7-(1-etil-propil)-5-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]- fenil}-piperazin-1-il)-etanona 

[000231] A uma solução de 3-pentanona (1 g, 11,6 mmols) em 1,2- dicloroetano anidro (45 ml) é adicionada alilamina (0,872 ml, 11,6 mmols) seguida de NaBH(OAc)3 (3,44 g, 16,3 mmols) à temperatura ambiente. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por uma noite. A mistura reacional é resfriada bruscamente com NaOH a 1N e extraída com diclorometano. O extrato é seco em Na2SO4 e concentrado a vácuo para dar 1,27 g de alil-(1-etil-propil)-amina. O produto bruto é usado como tal.

[000232] A uma solução de alil-(1-etil-propil)-amina (1,27 g, 10 mmols) são adicionados isopropanol anidro (50 ml) e 5-bromo-2,4- dicloropirimidina (3,0 g, 5 mmols) e di-isopropiletilamina (2,61 ml, 15 mmols) à temperatura ambiente. A mistura reacional é agitada por uma noite e concentrada a vácuo. O resíduo bruto é purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/hexano 1:5) para dar 2,76 g de alil-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-(1-etil-propil)-amina. LCMS: 320,0 (M+H)+

[000233] A uma solução de alil-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-(1-etil- propil)-amina (2,76 g, 8,7 mmols) em DMF anidra (15 ml) são adicionados Pd(OAc)2 (156 mg, 0,69 mmol) e PPh3 (182 mg, 0,69 mmol) e trietilamina (2,4 ml, 17,3 mmols). A mistura reacional é agitada a 100°C por uma noite. A mistura reacional é diluída com EtOAc, lavada com água, seca em Na2SO4, e concentrada a vácuo. Purificação por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/hexano 1:2) dá 0,95 g de 2-cloro-7-(1-etil-propil)-5-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina. LCMS: 238,2 (M+H)+

[000234] Repetindo-se os procedimentos descritos no exemplo 65, usando 2-cloro-7-(1-etil-propil)-5-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina como material de partida, é obtida a 1-(4-{4-[7-(1-etil-propil)-5-metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-fenil}-piperazin-1-il)-etanona. LCMS: 421,2 (M+H)+ Exemplos 264 - 319

[000235] Repetindo-se os procedimentos descritos no exemplo 115, usando materiais de partida apropriados, são obtidos os seguintes compostos. Exemplo Estrutura MS Encontrado (M+1)

Exemplo 320 (5-metil-7-piridin-2-il-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-il)-(5-piperazin-1-il- piridin-2-il)-amina 

[000236] Uma solução de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (5,0 g, 22 mols), alilamina (1,98 ml, 26,4 mmols), e di-isopropiletilamina (5,6 ml, 33,0 mmols) são agitadas em etanol (100 ml) a 50°C por uma noite. O solvente é removido a vácuo e o resíduo é distribuído entre acetato de etila e solução aquosa saturada de cloreto de amônio. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio anidro e evaporada para dar alil-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-amina como um sólido cristalino branco (89%), que é usado sem purificação posterior.

[000237] Uma mistura de alil-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-amina (1 g, 4 mmols), acetato de paládio (II) (90 mg, 0,40 mmol), trifenilfosfina (211 mg, 0,80 mmol) e trietilamina (1,1 ml, 8,0 mmols) em DMF (10 ml) é aquecida a 100°C por uma noite. Depois de esfriar para a temperatura ambiente a mistura reacional é diluída com acetato de etila e lavada com salmoura. A fase orgânica é seca (Na2SO4 anidro) e o solvente é evaporado. O produto bruto é purificado por cromatografia rápida (eluição por gradiente EtOAc:heptanos 0:0 a 1:1) sobre sílica- gel para dar 2-cloro-5-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina como um sólido branco (40%).

[000238] Uma mistura de 2-cloro-5-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (80 mg, 0,48 mmol), 2-bromopiridina (113 mg, 0,72 mmol), iodeto de cobre (I) (9,1 mg, 0,48 mmol), K3PO4 (2,02 g, 23,84 mmols) e trans- 1,2-diaminociclohexano (5,44 mg, 0,48 mmol) em 1,4-dioxano (7 ml) é agitada a 90°C por 1,5 hora. Depois de esfriar para a temperatura ambiente a mistura reacional é diluída com acetato de etila e lavada com salmoura. A fase orgânica é seca (Na2SO4 anidro) e o solvente é evaporado. O produto bruto é purificado por cromatografia rápida (eluição por gradiente acetato de etila:hexanos 0:1 a 1:4) sobre sílica- gel para dar 2-cloro-5-metil-7-piridin-2-il-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina como um sólido branco (55%).

[000239] Uma mistura de 2-cloro-5-metil-7-piridin-2-il-7H-pirrol[2,3- d]pirimidina (15 mg, 0,06 mmol), éster terc-butílico do ácido 4-(6-amino- piridin-3-il)-piperazina-1-carboxílico (20,5 mg, 0,075 mmol), Pd2(dba)3 (2,8 mg, 0,0031 mmol), BINAP (3,82 mg, 0,0061 mmol), terc-butóxido de sódio (8,84 mg, 0,092 mmol), e 1,4-dioxano (4 ml) em uma atmosfera de nitrogênio é aquecida em um aparelho tubular vedado a 100°C por 2,5 horas. Depois de esfriar para a temperatura ambiente a mistura reacional é diluída com acetato de etila e lavada com salmoura. A fase orgânica é seca (Na2SO4 anidro) e o solvente é evaporado. O produto bruto é dissolvido em DCM (2 ml) e TFA (0,5 ml) foi adicionado. A solução é agitada à temperatura ambiente. A mistura reacional é diluída com acetato de etila e lavada com salmoura. A fase orgânica é seca (Na2SO4 anidro) e o solvente é evaporado. O produto bruto é purificado por HPLC para dar (5-metil-7-piridin-2-il-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-2-il)-(5-piperazin-1-il-piridin-2-il)-amina como um sólido amarelo-pálido (27%, duas etapas). 'HNMR (400 MHz, DMSO-^6) 8.80-8.81 (m, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.12 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.0-8.1 l(m, 1H), 8.0 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.49 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.04-3.06 (m, 4H), (2.86-2.89 (m, 4H), 2.32 (s, 3H). MS (ESI) m/z 387.09 [M+H]+. Exemplos 321 - 325

[000240] Repetindo-se os procedimentos descritos no exemplo 320, usando 2-cloro-5-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina e materiais de partida apropriados, são obtidos os seguintes compostos. Exemplo Estrutura MS Encontrado (M+1)

Exemplo 326 1-[7-ciclopentil-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin- 5-il]-etanona 

[000241] 2-cloro-7-(ciclopentil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina é preparada a partir de ciclopentil amina e 5-bromo-2,4-dicloropirimidina usando um método similar àquele para a preparação de 2-cloro-7-(1-etil-propil)- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidina dada no exemplo 1.

[000242] A uma solução de cloreto de alumínio (400 mg, 2,99 mmols) e cloreto de acetila (711 ul, 10 mmols) em diclorometano (2 ml) é adicionado 2-cloro-7-(ciclopentil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (221 mg, 1,0 mmol) em diclorometano (5 ml), em gotas. Depois de 20 minutos bicarbonato de sódio aquoso saturado é adicionado a um pH 9 - 10 e a solução é extraída com diclorometano. A fase orgânica é seca, Na2SO4 anidro e concentrada para obter 1-(2-cloro-7-ciclopentil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-5-il)-etanona (255 mg, 97%) como um sólido amorfo esbranquiçado (97%). 1H-RMN e LCMS.

[000243] 1-[7-ciclopentil-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-5-il]-etanona é preparada a partir de 1-(2-cloro-7-ciclopentil- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-5-il)-etanona e éster terc-butílico do ácido 4-(4- aminofenil)-piperazina-1-carboxílico usando um método similar àquele para a preparação do exemplo 202. [M+H]+ 405,2. Exemplo 327 (7-ciclopentil-5-isopropil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-il)-(5-piperazin-1-il- piridin-2-il)-amina

[000244] 2-cloro-7-ciclopentil-5-isopropil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina é preparada a partir de 2-cloro-7-(ciclopentil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina e 2-cloropropano usando um método similar àquele para a preparação de 1-(2-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-5-il)-etanona dada no exemplo 325.

[000245] (7-ciclopentil-5-isopropil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-il)-(5- piperazin-1-il-piridin-2-il)-amina é preparada a partir de 2-cloro-7- ciclopentil-5-isopropil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina e éster terc-butílico do ácido 4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazina-1-carboxílido usando um método similar àquele para a preparação do exemplo 202. [M+H]+ 406,21

Exemplo 329 [7-(1-etil-propil)-6-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-il]-(4-piperazin-1-il-fenil)- amina 

[000246] A um frasco de micro-ondas é adicionada uma solução de (5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-(1-etil-propil)-amina (0,5 g, 1,80 mmol) em tolueno anidro (10 ml), tributil(1-propinil)-estanho (1,1 ml, 3,6 mmols) e Pd(PPh3)4 (41,5 mg, 0,036 mmol). A mistura reacional é aquecida a 120°C por 1 hora empregando-se micro-ondas. A mistura reacional é diluída com EtOAc, lavada com solução aquosa de NaHCO3 e água, seca em Na2SO4, e concentrada a vácuo. Purificação por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/hexano 1:5) deu 0,32 g de (2-cloro-5-prop-1- inil-pirimidin-4-il)-(1-etil-propil)-amina. LCMS: 238,2 (M+H)+

[000247] A um frasco de micro-ondas são adicionados (2-cloro-5- prop-1-inil-pirimidin-4-il)-(1-etil-propil)-amina (0,22 g, 0,92 mmol), DMF anidra (3 ml), e CuI (53 mg, 0,27 mmol). A reação é aquecida a 160°C por 1 hora empregando-se micro-ondas. A mistura reacional é diluída com EtOAc, lavada com solução aquosa de NaHCO3 e água, seca em Na2SO4, e concentrada a vácuo. Purificação por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/hexano 1:4) deu 43 mg de 2-cloro-7-(1-etil-propil)- 6-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina. LCMS: 238,2 (M+H)+

[000248] Repetindo-se os procedimentos descritos no exemplo 202, usando 2-cloro-7-(1-etil-propil)-6-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina como material de partida, é obtida a [7-(1-etil-propil)-6-metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-2-il]-(4-piperazin-1-il-fenil)amina. LCMS: 379,1 (M+H)+ Exemplos 330 -332

[000249] Repetindo-se os procedimentos descritos no exemplo 329, usando materiais de partida apropriados, são obtidos os seguintes

Exemplo 333 1-[7-ciclopentil-6-metil-2-(4-piperazin-1-il)-fenilamino)-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-5-il]-etanona

[000250] 2-cloro-7-ciclopentil-6-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina é preparada a partir de ciclopentil amina e 5-bromo-2,4-dicloropirimidina usando um método similar àquele para a preparação de 2-cloro-7-(1- etil-propil)-6-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina dada no exemplo 328.

[000251] 1-(2-cloro-7-ciclopentil-6-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-5-il)- etanona é preparada a partir de 2-cloro-7-ciclopentil-6-metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidina e cloreto de acetila usando um método similar àquele para a preparação de 1-(2-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-5-il)-etanona dada no exemplo 325.

[000252] 1-[7-ciclopentil-6-metil-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-5-il]-etanona é preparada a partir de 1-(2-cloro-7- ciclopentil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-5-il)-etanona e éster terc-butílico do ácido 4-(4-aminofenil)piperazina-1-carboxílico usando um método similar àquele para a preparação do exemplo 202. (MH+) 419,2 Exemplo 334 (5-cloro-7-ciclopentil-6-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-il)-(4-piperazin- 1-il-amina

[000253] A uma solução de 2-cloro-7-ciclopentil-6-metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidina (164 mg, 0,70 mmol) em diclorometano (3 ml) é adicionada N-clorossuccinimida (0,4 M em DCM, 1,1 eq.) durante 1 hora. A mistura reacional é deixada agitar por 3 dias à temperatura ambiente. A mistura reacional é diluída com diclorometano e lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio seguida de salmoura. A fase orgânica é concentrada e o produto bruto é purificado por cromatografia de fase normal (SiO2, EtOAc/heptano) para obter 2,5-dicloro-7-ciclopentil-6-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (158 mg, 84%).

[000254] (5-cloro-7-ciclopentil-6-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-il)-(4- piperazin-1-il-fenil)-amina é preparada a partir de 2,5-dicloro-7- ciclopentil-6-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina e éster terc-butílico do ácido 4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazina-1-carboxílico usando um método similar àquele para a preparação do exemplo 202. (MH+) 412,2 Exemplo 335 dimetil amida do ácido 7-(1-etil-propil)-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico

[000255] A uma mistura de (5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-(1-etil- propil)-amina (420 mg, 1,5 mmol) e propargilaldeído dietil acetal (0,32 ml, 2,25 mmols) em DMF (6 ml) são adicionados Pd(PPh3)2 (105 mg, 0,15 mmol) e CuI (28 mg, 0,15 mmol), seguido de Et3N (0,42 ml, 3 mmols). A mistura é desgaseificada, e aquecida a 55°C por 16 horas. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, a mistura reacional é diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura. A camada orgânica é seca em Na2SO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/heptano 5:95 a 40:60) para dar 182 mg de [2-cloro-5-(3,3- dietóxi-prop-1-inil)-pirimidin-4-il]-(1-etil-propil)-amina como um óleo marrom-claro. LCMS: 326 (M+H)+

[000256] A solução de [2-cloro-5-(3,3-dietóxi-prop-1-inil)-pirimidin-4- il]-(1-etil-propil)-amina (326 mg, 1 mmol) em THF (2 ml) é adicionado TBAF 1 N em THF (5 ml, 5 mmols) à temperatura ambiente. A mistura reacional é aquecida a 70°C por 2 horas. Depois de esfriar, a mistura é concentrada a vácuo e purificada por uma coluna BIOTAGE (EtOAc/heptano 5:5 a 40:60) para dar 307 mg de 2-cloro-6- dietoximetil-7-(1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina como um óleo amarelo-claro. LCMS: 326 (M+H)+.

[000257] A uma solução de 2-cloro-6-dietoximetil-7-(1-etil-propil)-7H- pirrol[2,3-d]pirimidina (67 mg, 0,2 mmol) em 1,4-dioxano (0,7 ml) é adicionado HCl concentrado (0,2 ml) à temperatura ambiente. A mistura reacional é agitada por 30 minutos, e em seguida neutralizada com solução aquosa NaOH a 2N e solução aquosa saturada de NaHCO3. A mistura é extraída com EtOAc. Os extratos são lavados com salmoura, secos em Na2SO4, filtrados e concentrados a vácuo para dar 54 mg de 2-cloro-7-(1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina-6- carbaldeído como um sólido amarelo. O produto bruto é usado como tal. LCMS: 252 (M+H)+.

[000258] A uma mistura de 2-cloro-7-(1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3- d]pirimidina-6-carbaldeído (283 mg, 1,1 mmol) em DMF (3 ml) é adicionado oxônio (820 mg, 1,33 mmol) à temperatura ambiente. A mistura é agitada à temperatura ambiente por 5 horas e é resfriada bruscamente com solução aquosa de Na2S2O3 a 20%. Depois de agitar por 10 minutos, a mistura reacional é acidificada com solução aquosa HCl a 1N (pH = 5). A mistura é extraída com diclorometano, seca em Na2SO4 e concentrada a vácuo. O sólido é filtrado, lavado com acetonitrila, e seco a vácuo para dar 130 mg de ácido 2-cloro-7- (1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico como um sólido marrom-pálido. LCMS: 268 (M+H)+.

[000259] A uma solução de ácido 2-cloro-7-(1-etil-propil)-7H- pirrol[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (80 mg, 0,30 mmol), BOP (159 mg, 0,36 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,078 ml, 0,45 mmol) em DMF (3 ml) é adicionado 0,164 ml de dimetilamina a 2 N em solução de THF à temperatura ambiente. A mistura é agitada à temperatura ambiente por 3 horas, resfriada bruscamente com solução aquosa NaOH a 1N, e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos são lavados com salmoura, secos em Na2SO4, filtrados, e concentrados à pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia em coluna (SiO2, 5% de MeOH em CH2Cl2) para dar 64 mg de dimetilamida do ácido 2-cloro-7-(1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico. LCMS: 295,1 (M+H)+.

[000260] Repetindo-se os procedimentos descritos no 202, usando dimetilamida do ácido 2-cloro-7-(1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina- 6-carboxílico como material de partida é obtida a dimetil amida do ácido 7-(1-etil-propil)-2-(4-piperazin-1-il)-fenilamino)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina- 6-carboxílico. LCMS: 436,3 (M+H)+. Exemplos 336-359

[000261] Repetindo-se os procedimentos descritos no exemplo 335, usando materiais de partida apropriados, são obtidos os seguintes compostos. Exemplo Estrutura MS Encontrado ।

Exemplo360 1-(4-{4-[6-dietoximetil-7-(1-etil-propil)7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2- ilamino]-fenil}-piperazin-1-il)-etanona

[000262] Repetindo-se os procedimentos descritos no exemplo 201, usando 2-cloro-6-dietoximetil-7-(1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina como material de partida, é obtida a 1-(4-{4-[6-dietoximetil-7-(1-etil- propil)7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-fenil}-piperazin-1-il)-etanona. LCMS: 509 (M+H)+. Exemplo 361 2-[4-(4-acetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-7-(1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3- d]pirimidina-6-carbaldeído

[000263] A uma solução de 1-(4-{4-[6-dietoximetil-7-(1-etil-propil)7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-fenil}-piperazin-1-il)-etanona (0,178 g, 0,35 mmol) em 1,4-dioxano (2,8 ml) é adicionado 0,8 ml de HCl concentrado à temperatura ambiente. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura é neutralizada com solução aquosa NaOH a 1N e solução aquosa saturada de NaHCO3, e extraída com CH2Cl2. Os extratos são lavados com salmoura, secos em Na2SO4, e concentrados à pressão reduzida para dar 160 mg de 2- [4-(4-acetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-7-(1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3- d]pirimidina-6-carbaldeído como um sólido amarelo. LCMS: 435 (M+H)+. Exemplo 362 1-(4-{4-[7-(1-etil-propil)-6-hidroximetil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2- ilamino-fenil}-piperazin-1-il)-etanona

[000264] A uma solução de 2-[4-(4-acetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-7- (1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina-6-carbaldeído (20 mg, 0,046 mmol) em MeOH (1 ml) é adicionado NaBH4 (3,5 mg, 0,092 mmol). A mistura reacional é agitada por 1 hora e concentrada a vácuo. O resíduo é purificado por HPLC preparatória para dar 15 mg de 1-(4-{4- [7-(1-etil-propil)-6-hidroximetil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino-fenil}- piperazin-1-il)-etanona. LCMS: 437,2 (M+H)+. Exemplo 363 1-(4-{4-[7-(1-etil-propil)-6-oxazol-5-il-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2- ilamino]-fenil}piperazin-1-il)-etanona

[000265] A uma solução de 2-[4-(4-acetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-7- (1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina-6-carbaldeído (30 mg, 0,07 mmol) em MeOH (1 ml) são adicionados isocianeto de p- toluenossulfonila (16 mg, 0,08 mmol) e K2CO3 (29 mg, 0,21 mmol). A mistura reacional é aquecida ao refluxo por 1,5 hora e concentrada a vácuo. O resíduo é purificado por HPLC preparatória para dar 21 mg de 1-(4-{4-[7-(1-etil-propil)-6-oxazol-5-il-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2- ilamino]-fenil}piperazin-1-il)-etanona como um sólido marrom-pálido. LCMS: 474,2 (M+H)+. Exemplo 364 1-{4-[4-(7-(1-etil-propil)-6-{1-metóxi-imino-etil}-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin- 2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}etanona

[000266] Uma mistura de 2-[4-(4-acetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-7- (1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina-6-carbaldeído (25 mg, 0,057 mmol), cloridrato de metoxilamina (20 mg, 0,22 mmol) e HCl a 6 N (0,03 ml) em EtOH (1 ml) é agitada à temperatura ambiente por 6 horas. A mistura foi resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NaHCO3, e extraída com CH2Cl2. Os extratos foram lavados com salmoura, secos em Na2SO4, e concentrados à pressão reduzida para dar o produto bruto. O produto bruto é purificado por HPLC preparatória para dar 12 mg de 1-{4-[4-(7-(1-etil-propil)-6-{1- metóxi-imino-etil}-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1- il}etanona como um sólido amarelo vivo. LCMS: 464 (M+H)+. Exemplo 365 1-{4-[4-(7-(1-etil-propil)-6-{[(furan-2-ilmetil)-amino]-metil}-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona

[000267] A uma solução de 2-[4-(4-acetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-7- (1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina-6-carbaldeído (30 mg, 0,07 mmol) em THF (1 ml) são adicionados furfurilamina (0,03 ml, 0,35 mmol), NaBH(Oac)3 (45 mg, 0,21 mmol) e ácido acético (1 ml). A mistura reacional é agitada por 16 horas e concentrada a vácuo. O resíduo é purificado por HPLC preparatória para dar 20 mg de 1-{4-[4- (7-(1-etil-propil)-6-{[(furan-2-ilmetil)-amino]-metil}-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona como um sólido amarelo-pálido. LCMS: 516,3 (M+H)+. Exemplos 366 - 372

[000268] Repetindo-se os procedimentos descritos no exemplo 365, usando materiais de partida apropriados, são obtidos os seguintes compostos. Exemplo Estrutura MS Encontrado (M+1)

Exemplo 373 éster metílico do ácido 2-[4-(4-acetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-7-(1-etil- propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico

[000269] A uma solução de ácido 2-cloro-7-(1-etil-propil)-7H- pirrol[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (13 mg, 0,049 mmol) em MeOH (0,5 ml) é adicionado (trimetilsilil)diazometano (0,07 ml de uma solução 2,0 M em hexanos). A mistura reacional é agitada por 2 horas e concentrada a vácuo para dar 13 mg de éster metílico do ácido 2- cloro-7-(1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico. O produto bruto é usado como tal. LCMS: 282,2 (M+H)+.

[000270] A uma solução de 1-[4-(4-amino-fenil)-piperazin-1-il]- etanona (12,1 mg, 0,055 mmol) em 1,4-dioxano (0,5 ml) são adicionados uma solução de éster metílico do ácido 2-cloro-7-(1-etil- propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (13 mg, 0,046 mmol) em 1,4-dioxano (0,6 ml), Pd2(dba)3 (2,2 mg, 0,0023 mmol), Xantfos (2,7 mg, 0,046 mmol) e Cs2CO3 (22,5 mg, 0,069 mmol). A mistura é desgaseificada, e aquecida a 100°C por 3 horas. A mistura é resfriada para a temperatura ambiente, diluída com EtOAc, e filtrada através de um chumaço de celite. O filtrado é concentrado à pressão reduzida. O produto bruto é purificado por HPLC preparatória para dar 8,6 mg de éster metílico do ácido 2-[4-(4-acetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-7-(1-etil- propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico como um sólido branco- pálido. LCMS: 465,4 (M+H)+. Exemplo 374 ácido 2-[4-(4-acetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-7-(1-etil-propil)-7H- pirrol[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico

[000271] A uma solução de éster metílico do ácido 2-[4-(4-acetil- piperazin-1-il)-fenilamino]-7-(1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina-6- carboxílico (19 mg, 0,041 mmol) em MeOH (1,5 ml) é adicionada uma solução aquosa de LiOH a 2N (0,5 ml). A mistura reacional é agitada por uma noite e concentrada a vácuo. O resíduo é purificado por HPLC preparatória para dar 13,6 mg de ácido 2-[4-(4-acetil-piperazin-1-il)- fenilamino]-7-(1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico. LCMS: 451,4 (M+H)+. Exemplo 375 ácido 7-(1-etil-propil)-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-7H-pirrol[2,3- d]pirimidina-6-carboxílico

[000272] A uma solução de éster metílico do ácido 2-[4-(4-acetil- piperazin-1-il)-fenilamino]-7-(1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina-6- carboxílico (16 mg, 0,034 mmol) em THF (1,5 ml) é adicionada uma reação aquosa de LiOH a 2N (1 ml). A mistura reacional é agitada por 36 horas e concentrada a vácuo. O resíduo é purificado por HPLC preparatória para dar 9,4 mg de ácido 7-(1-etil-propil)-2-(4-piperazin-1- il-fenilamino)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico. LCMS: 409,4 (M+H)+. Exemplo 376 1-(4-{4-[7-(1-etil-propil)-6-(1-hidróxi-etil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2- ilamino]-fenil}-piperazin-1-il)-etanona

[000273] A uma mistura de (5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-(1-etil- propil)-amina (0,44 g, 1,58 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0,11 g, 0,16 mmol) e CuI (0,03 g, 0,16 mmol) em DMF (14 ml) são adicionados 3-butin-2-ol (0,19 ml, 2,37 mmols) e trietilamina (0,44 ml, 3,16 mmols). A mistura reacional é agitada a 55°C por 16 horas, diluída com CH2CI2, filtrada através de um chumaço de celite, e concentrado a vácuo. Purificação por cromatografia rápida (SiO2, EtOAc/hexano 1:3) deu 0,23 g de 4-[2- cloro-4-(1-etil-propilamino)-pirimidin-5-il]-but-3-in-2-ol como um óleo amarelado. LCMS: 268 (M+H)+.

[000274] A uma solução de 4-[2-cloro-4-(1-etil-propilamino)-pirimidin- 5-il]-but-3-in-2-ol (0,23 g, 0,85 mmol) em THF (0,5 ml) é adicionado TBAF a 1M (4,3 ml). A mistura reacional é aquecida ao refluxo por 16 horas, diluída com água, e extraída com EtOAc. Os extratos são secos em Na2SO4 e concentrados a vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia rápida (SiO2, EtOAc/hexano 1:3) para dar 0,12 g de 1-[2- cloro-7-(1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-6-il]-etanol. LCMS: 268 (M+H)+.

[000275] Repetindo-se os procedimentos descritos no exemplo 65, usando 1-[2-cloro-7-(1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-6-il]-etanol como material de partida, é obtida a 1-(4-{4-[7-(1-etil-propil)-6-(1- hidróxi-etil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-fenil}-piperazin-1-il)- etanona. LCMS: 451,4 (M+H)+. Exemplo 377 1-[2-[4-(4-acetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-7-(1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-6-il]-etanona

[000276] A uma solução de 1-[2-cloro-7-(1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-6-il]-etanol (61 mg, 0,2 mmol) em CH2Cl2 (2 ml) é adicionado periodinano de Dess-Martin (242 mg, 0,5 mmol). A mistura reacional é agitada por 1 hora, resfriada bruscamente com NaS2O3 a 10%:solução aquosa saturada de NaHCO3 (1:1), e extraída com CH2Cl2. Os extratos são lavados com água e salmoura, secos em Na2SO4, e concentrados a vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia rápida (SiO2, EtOAc/hexano 1:3) para dar 58 mg de 1-[2- cloro-7-(1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-6-il]-etanona. LCMS: 266 (M+H)+.

[000277] Repetindo os procedimentos descritos no exemplo 201, usando 1-[2-cloro-7-(1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-6-il]-etanona como material de partida, é obtida a 1-[2-[4-(4-acetil-piperazin-1-il)- fenilamino]-7-(1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-6-il]-etanona. LCMS: 449,4 (M+H)+. Exemplo 378 [7-(1-etil-propil)-6-(1-metóxi-etil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-il]-(4- piperazin-1-il-fenil)-amina

[000278] A uma solução de 1-(4-{4-[7-(1-etil-propil)-6-(1-hidróxi-etil)- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-fenil}-piperazin-1-il)-etanona (19 mg, 0,042 mmol) em MeOH (1 ml) é adicionado HCl 4 N em dioxano (1 ml). A mistura reacional é agitada a 60°C por 2 horas. A mistura é carregada em uma coluna de extração de fase sólida (sorvente: ácido benzenossulfônico), lavada com MeOH, eluída com EtOAc:MeOH:Et3N (1:1:0,05), e concentrada a vácuo. O resíduo é purificado por HPLC preparatória para dar 10 mg de [7-(1-etil-propil)-6-(1-metóxi-etil)-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-2-il]-(4-piperazin-1-il-fenil)-amina. LCMS: 423,4 (M+H)+. Exemplos 379 - 382

[000279] Repetindo-se os procedimentos descritos no exemplo 378, usando materiais de partida apropriados, são obtidos os seguintes compostos. Exemplo Estrutura MS Encontrado (M+1)

Exemplo 383 (7-ciclopentil-6-isopropenil-5-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-il)-(4- piperazin-1-il-fenil)-amina

[000280] (5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)ciclopentilamina é preparada a partir de ciclopnetil amina e 5-bromo-2,4-dicloropirimidina usando um método similar àquele para a preparação de (5-bromo-2-cloro- pirimidin-4-il)-(1-etil-propil)amina dado no exemplo 137.

[000281] A uma solução de (5-bromo-2-cloro-pirimidin-4- il)ciclopentilamina (1 g, 3,616 mmols) são adicionados cloreto de lítio (153,7 mg, 3,616 mmols) e acetato de potássio (887,12 mg, 9,03 mmols) em DMF (50 ml). A solução é desgaseificada e novamente enchida com N2. Acetato de paládio (II) (40,6 mg, 0,18 mmol) é adicionado e a solução é desgaseificada e novamente enchida com nitrogênio três vezes. 3-pentin-2-ol (1,0 ml, 10,8 mmols) é adicionado e a solução reacional é aquecida a 120°C por 5 horas. Análise por LS- MS indicou a ausência de material de partida e a formação de um par de produtos regioisoméricos. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, a mistura é filtrada através de celite, diluída com água, e extraída com acetato de etila EtOAc três vezes. As camadas orgânicas são combinadas, lavadas com salmoura e secas em sulfato de sódio anidro. O solvente é evaporado e o material bruto é purificado usando cromatografia sobre sílica-gel (30% acetato de etila/70% hexanos para dar 1-(2-cloro-7-ciclopentil-5-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-6-il)-etanol como um pó pálido (150 mg, 14,8%). [M+H]+ = 280,07.

[000282] 1-(2-cloro-7-ciclopentil-5-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-6-il)- etanona é preparada por oxidação de 1-(2-cloro-7-ciclopentil-5-metil- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-6-il)-etanol com periodinano de Dess-Martin usando um método similar àquele para 1-[2-cloro-7-(1-etil-propil)-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-6-il]-etanona na síntese do exemplo 376. [M+H]+ = 278,03.

[000283] Uma solução de 1-(2-cloro-7-ciclopentil-5-metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-6-il)-etanona (40 mg, 0,144 mmol), 1-[4-(4-amino- fenil)-piperazin-1-il]-etanona (37,9 mg, 0,172 mmol), Pd2(dba)3 (6,7 mg, 0,007 mmol), BINAP (9,15 mg, 0,014 mmol) e NaOtBu (20,7 mg, 0,216 mmol) em 1,4-dioxano (4 ml) é desgaseificada e novamente enchida com nitrogênio três vezes. A mistura reacional é aquecida até 80°C por 2 horas. Depois de esfriar para a temperatura ambiente água é adicionada e a mistura reacional é extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas são combinadas, lavadas com salmoura e secas em sulfato de sódio anidro. O solvente é evaporado e o material bruto é purificado por HPLC preparatória para dar 1-{2-[4-(4- acetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-7-ciclopentil-5-metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-6-il}-etanona (16 mg, 24%). [M+H]+ = 461,13.

[000284] A uma solução de 1-{2-[4-(4-acetil-piperazin-1-il)- fenilamino]-7-ciclopentil-5-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-6-il}-etanona (12 mg, 0,026 mmol) em metanol (3 ml) é adicionado HCl (2 ml, 2 M em dioxano), em gotas. A solução é aquecida ao refluxo por 2 horas. O solvente é evaporado e o produto bruto é purificado por HPLC para dar um sal de TFA de (7-ciclopentil-6-isopropenil-5-metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-2-il)-(4-piperazin-1-il-fenil)-amina como um sólido amarelo (7 mg, 42%). [M+H]+ = 419,17. Exemplo 384 éster metílico do ácido 7-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2- ilamino)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico

[000285] Uma solução de (5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)- ciclopentilamina (8 g, 28,93 mmols), cloreto de lítio (1,23 g 28,9 mmols), carbonato de potássio (10 g, 72 mmols) e acetato de paládio (324,68 mg, 1,45 mmol) em DMF (300 ml) é desgaseificada e novamente enchida com nitrogênio três vezes. Metil-2-butinoato (8,5 ml, 87 mmols) é adicionado e a solução reacional é aquecida a 120°C por 5 horas. LC-MS indicou a formação de dois regioisômeros e nenhum material de partida remanescente. Depois de esfriar para a temperatura ambiente a solução é filtrada através de celite, diluída com água e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas são combinadas, lavadas com salmoura e secas em sulfato de sódio anidro. O solvente é evaporado e o produto bruto é purificado usando cromatografia sobre sílica-gel (~20% acetato de etila / 80% hexano) para dar o éster metílico do ácido 2-cloro-7-ciclopentil-5-metil- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico como um sólido amarelo (2,11 g, 25%). [M+H]+ = 294,04.

[000286] Uma mistura de éster metílico do ácido 2-cloro-7-ciclopentil- 5-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (110 mg, 0,374 mmol), éster terc-butílico do ácido 4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazina-1- carboxílico (114,66 mg, 0,412 mmol), Pd2(dba)3 (17,144 mg, 0,02 mmol), Xantfos (21,67 mg, 0,037 mmol) e carbonato de césio (183 mg, 0,562 mmol) em dioxano (5 ml) é desgaseificada e novamente enchida com nitrogênio três vezes. A mistura reacional é aquecida até 100°C por 4 horas. Água é adicionada e a solução é extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas são combinadas, lavadas com salmoura e secas em sulfato de sódio anidro. O solvente é evaporado e o produto bruto é dissolvido em uma pequena quantidade de acetato de etila. Um sólido branco precipita e é filtrado para dar o éster metílico do ácido 2-[5-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1-il)-piridin-2- ilamino]-7-ciclopentil-5-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico como um sólido branco (35 mg, 17%) que foi levado para a etapa seguinte em purificação posterior. [M+H]+ = 536,35.

[000287] A uma solução de éster metílico do ácido 2-[5-(4-terc- butoxicarbonil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-7-ciclopentil-5-metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (35 mg, 0,065 mmol) em DCM (8 ml) é adicionado TFA (2 ml) em gotas. A solução é agitada à temperatura ambiente por 2 horas. O solvente é evaporado e o material bruto é purificado por HPLC preparatória para dar o sal de TFA do éster metílico do ácido 7-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il- piridin-2-ilamino)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico como um sólido amarelo (32 mg, 74%). [M+H]+ = 436,2458. Exemplo 385 éster metílico do ácido 7-ciclopentil-6-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2- ilamino)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina-5-carboxílico

[000288] Éster metílico do ácido 2-cloro-7-ciclopentil-6-metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidina-5-carboxílico é preparado usando o procedimento mostrado para a preparação de seu regioisômero éster metílico do ácido 2-cloro-7-ciclopentil-5-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina- 6-carboxílico dado no procedimento para a síntese do exemplo 384.

[000289] Éster metílico do ácido 7-ciclopentil-6-metil-2-(5-piperazin- 1-il-piridin-2-ilamino)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina-5-carboxílico é preparado a partir de éster metílico do ácido 2-cloro-7-ciclopentil-5- metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico usando um procedimento similar àquele dado para a preparação de éster metílico do ácido 7- ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-7H-pirrol[2,3- d]pirimidina-6-carboxílico, exemplo 384. (M+H)+ = 436,25. Exemplo 386 [7-ciclopentil-5-metil-6-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-2-il]-(5-piperazin-1-il-piridin-2-il)-amina

[000290] A uma suspensão de éster metílico do ácido 2-[5-(4-terc- butoxicarbonil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-7-ciclopentil-5-metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (250 mg, 0,467 mmol) (preparado da maneira descrita no procedimento para a síntese do exemplo 384), em MeOH/H2O/DCM (70 ml) é adicionada uma solução de hidróxido de lítio (39,2 mg, 0,93 mmol) em água (15 ml). A mistura reacional é aquecida até o refluxo por 4 horas. A mistura reacional é deixada esfriar para a temperatura ambiente e concentrada a vácuo. A solução resultante é acidificada para pH ~3 usando uma solução aquosa saturada de ácido cítrico. A solução é evaporada e o resíduo é purificado por HPLC preparatória para dar o ácido 2-[5-(4-terc- butoxicarbonil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-7-ciclopentil-5-metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico como um sólido amarelo (105 mg, 53%). (M+H)+ = 522,3.

[000291] A uma solução de ácido 12 2-[5-(4-terc-butoxicarbonil- piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-7-ciclopentil-5-metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidina-6-carboxílico (120 mg, 0,23 mmol), HBTU (130,9 mg, 0,345 mmol) e HOAt (46,97 mg, 0,345 mmol) em DMF seca (15 ml) é adicionada uma solução de hidrazida acética (34,09 mg, 0,46 mmol) e di-isopropiletilamina (121 ul, 0,693 mmol) em DMF seca (5 ml). A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por uma noite. A mistura reacional é diluída com água e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas são combinadas, lavadas com salmoura e secas em sulfato de sódio anidro. O solvente é evaporado e o produto bruto é purificado por HPLC preparatória para dar o éster terc-butílico do ácido 4-{6-[6-(N’-acetil-hidrazinocarbonil)-7-ciclopentil- 5-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-piridin-3-il}-piperazina-1- carboxílico como um sólido amarelo (120 mg, 75,4%). [M+H]+ = 578,32.

[000292] Uma mistura de éster terc-butílico do ácido 4-{6-[6-(N’- acetil-hidrazinocarbonil)-7-ciclopentil-5-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2- ilamino]-piridin-3-il}-piperazina-1-carboxílico (80 mg, 0,139 mmol) e ácido polifosfórico (20 ml) é aquecida até 120°C por 1 hora. A mistura reacional é diluída com água fria em um banho de água gelada e neutralizada para pH ~8 com solução de hidróxido de sódio a 6 N. A solução aquosa é extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas são combinadas, lavadas com salmoura e secas em sulfato de sódio anidro. O solvente é evaporado e o produto bruto é lavado com MeOH para dar [7-ciclopentil-5-metil-6-(5-metil- [1,3,4]oxadiazol-2-il)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-il]-(5-piperazin-1-il- piridin-2-il)-amina como um sólido amarelo (28 mg). A solução metanólico é purificada por HPLC preparatória para dar um sal de TFA de [7-ciclopentil-5-metil-6-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-2-il]-(5-piperazin-1-il-piridin-2-il)-amina como um sólido amarelo (20 mg). [M+H]+ = 460,2572.

[000293] Os Exemplos 387 - 408 são preparados usando métodos similares àqueles descrito na síntese dos exemplos 383 - 386 e metodologia de síntese tradicional usada na síntese de azol heterociclos com a escolha apropriada dos materiais de partida. Exemplo Estrutura MS Encontrado (M+1)

Exemplo 409 2-[4-(4-acetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-9-(1-etil-propil)-7,9-di-hidro- purin-8-ona

[000294] A uma solução de 2,4-dicloro-5-nitro-pirimidina (2 g, 10,3 mmols) em EtOH anidro (20 ml) são adicionadas 1-etilpropilamina (1,3 ml, 11,3 mmols) e N,N-di-isopropiletilamina (2,7 ml, 15,5 mmols) a 0°C. A mistura reacional é agitada por 8 horas e concentrada a vácuo. O resíduo é dissolvido com EtOAc, lavado com NaHCO3 saturado e salmoura, seco em Na2SO4, e concentrado a vácuo. Purificação por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/hexano 1:3) dá 1,5 g de (2- cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-(1-etil-propil)-amina. LCMS: 245,1 (M+H)+.

[000295] A uma solução de (2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-(1-etil- propil)-amina (1 g, 4,1 mmols) em EtOH anidro (50 ml) são adicionados cloreto de estanho (II) (2,3 g, 12,3 mmols) e HCl concentrado (1 ml) à temperatura ambiente. A reação é aquecida até 80°C por 1 hora e resfriada bruscamente com NaOH a 1 N a 0°C. A mistura é extraída com EtOAc, lavada com salmoura, seca em Na2SO4, e concentrada a vácuo para dar 0,5 g de (2-cloro-5-amino- pirimidin-4-il)-(1-etil-propil)-amina. O produto bruto é usado como tal. LCMS: 215,2 (M+H)+.

[000296] A uma frasco de micro-ondas são adicionados a (2-cloro-5- amino-pirimidin-4-il)-(1-etil-propil)-amina (0,5 g, 2,3 mmols) e DMF anidra (15 ml) seguida de 1,1’-carbonildiimidazol (1,1 g, 7,0 mmols). O frasco vedado e micro-ondas são aquecidos a 100°C por 10 minutos. A mistura reacional é diluída com EtOAc, lavada com água, seca em Na2SO4, e concentrada a vácuo. Purificação por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/hexano 1:1) dá 0,3 g de 2-cloro-9-(1-etil-propil)- 7,9-di-hidro-purin-8-ona. LCMS: 241,1 (M+H)+.

[000297] A uma mistura de 2-cloro-9-(1-etil-propil)-7,9-di-hidro-purin- 8-ona (95 mg, 0,4 mmol) e TsOH (1,6 ml, 0,2 M em 1,4-dioxano) em DMF (0,25 ml) é adicionada 1-[4-(4-amino-fenil)-piperazin-1-il]-etanona (105 mg, 0,5 mmol). A mistura reacional é vedada em um reator de micro-ondas e aquecida a 140°C por 30 minutos. A mistura é diluída com EtOAc e lavada com solução aquosa de NaHCO3 e salmoura. A camada orgânica é seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto é purificado por HPLC preparatória para dar 52 mg de 2-[4-(4- acetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-9-(1-etil-propil)-7,9-di-hidro-purin-8-ona como um sólido marrom. LCMS: 424,2 (M+H)+. Exemplos 410 - 418

[000298] Repetindo-se os procedimentos descritos no exemplo x1, usando materiais de partida apropriados, são obtidos os seguintes compostos.

2-[4-(4-acetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-9-(1-etil-propil)-7-metil-7,9-di- hidro-purin-8-ona

[000299] A uma solução de 2-cloro-9-(1-etil-propil)-7,9-di-hidro-purin- 8-ona (100 mg, 0,41 mmol) em DMF anidra (2 ml) são adicionados iodeto de metila (21 ul, 0,41 mmol) e NaH (dispersão a 50% em óleo mineral, 22 mg, 0,46 mmol). A reação é agitada por 1,5 hora. A mistura reacional é resfriada bruscamente com água gelada e extraída com EtOAc. Os extratos são secos em Na2SO4 e concentrados a vácuo para dar 104 g de 2-cloro-9-(1-etil-propil)-7-metil-7,9-di-hidro-purin-8- ona. O produto bruto é usado como tal. LCMS:255,1 (M+H)+.

[000300] A uma mistura de 2-cloro-9-(1-etil-propil)-7-metil-7,9-di- hidro-purin-8-ona (102 mg, 0,4 mmol) e TsOH (1,6 ml, 0,2 M em 1,4- dioxano) em DMF é adicionada 1-[4-(4-amino-fenil)-piperazin-1-il]- etanona (105 mg, 0,5 mmol). A mistura reacional é vedada em um reator de micro-ondas e aquecida a 140°C por 30 minutos. A mistura é diluída com EtOAc e lavada com solução aquosa de NaHCO3 e salmoura. Os orgânicos são secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto bruto é purificado por HPLC preparatória para dar 50 mg de 2-[4-(4-acetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-9-(1-etil- propil)-7,9-di-hidro-purin-8-ona. LCMS: 437,6 (M+H)+. Exemplo 420 9-(1-etil-propil)-7-metil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-7,9-di- hidro-purin-8-ona

[000301] Repetindo os procedimentos descritos no exemplo x11, usando materiais de partida apropriados, é obtida a 9-(1-etil-propil)-7- metil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-7,9-di-hidro-purin-8-ona. LCMS: 409,5 (M+H)+. Exemplo 421 1-(4-{4-[9-(1-etil-propil)-9H-purin-2-ilamino]-fenil}-piperazin-1-il)- etanona

[000302] A uma solução de 2-cloro-9-(1-etil-propil)-7,9-di-hidro-purin- 8-ona (0,5 g, 2,3 mmols) em DMF (5 ml) são adicionados ortoformiato de trietila (3,8 ml, 23 mmols) e TsOH (0,88 g, 2,6 mmols). A mistura é agitada por uma noite. A mistura reacional é resfriada bruscamente com água gelada e extraída com EtOAc. Os extratos são secos em Na2SO4 e concentrados a vácuo. Purificação por cromatografia rápida (SiO2, EtOAc/hexano 1:3) para dar 0,39 g de 2-cloro-9-(1-etil-propil)- 9H-purina. LCMS: 225,1 (M+H)+.

[000303] A uma mistura de 2-cloro-9-(1-etil-propil)-9H-purina (90 mg, 0,4 mmol) e TsOH (1,6 ml, 0,2 M em 1,4-dioxano) em DMF (0,25 ml) é adicionada 1-[4-(4-amino-fenil)-piperazin-1-il]-etanona (105 mg, 0,5 mmol). A mistura reacional é vedada em um reator de micro-ondas e aquecida a 140°C por 30 minutos. A mistura é diluída com EtOAc e lavada com solução aquosa de NaHCO3 e salmoura. Os orgânicos são secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto bruto é purificado por HPLC preparatória para dar 40 mg de 1-(4-{4-[9-(1-etil- propil)-9H-purin-2-ilamino]-fenil}-piperazin-1-il)-etanona. LCMS: 407,5 (M+H)+. Exemplo 422 [9-(1-etil-propil)-9H-purin-2-il]-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amina

[000304] Repetindo-se os procedimentos descritos no exemplo x13, usando materiais de partida apropriados, é obtida [9-(1-etil-propil)-9H- purin-2-il]-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amina. LCMS: 379,5 (M+H)+.

[000305] Os exemplos de compostos a seguir também foram produzidos usando os materiais e métodos descritos acima.

Atividade Biológica

[000306] A ligação de citocinas e certos fatores de crescimento aos seus respetivos receptores desencadeia a ativação de quinases Janus, que fosforilam membros da família de STAT. As moléculas STAT fosforiladas dimerizam e migram para o núcleo onde elas se ligam ao DNA e iniciam a transcrição de genes sensíveis. Inibidores das vias descendentes de receptores de citocina/fator de crescimento possuem potencial terapêutico para várias indicações. Foi desenvolvido um ensaio enzimático para JAK-3 e JAK-2 para identificar inibidores seletivos de células T. Construções de fusão GST dos domínios de cinase de ambas as enzimas são usadas e um peptídio biotinilado contendo tirosina serve de substrato. A fosforilação deste peptídio pela respectiva quinase é quantificada com um anticorpo anti-fosfotirosina marcado com európio (Eu-PT66) como doador de energia e um conjugado estreptavidina- aloficocianina (SA-APC) como aceptor de energia. O ensaio foi estabelecido em um formato de 384 poços.

[000307] No ensaio JAK LANCE®, um peptídio biotinilado é incubado junto com compostos e ATP em tampão. A reação de fosforilação tem início depois da adição da cinase JAK. Depois de incubação à temperatura ambiente a reação é interrompida com EDTA e o produto é detectado por adição de estreptavidina-aloficocianina e anticorpo antifosfotirosina marcado com európio. O sinal é medido usando uma leitora EnVision. Exc: 320nm, Em, Doador: 615nm e Em, Aceptor: 665nm de forma resolvida no tempo com um atraso de 60s e uma janela de 100s.

[000308] Os dados obtidos para os compostos da invenção usando esses ensaios estão mostrados nas Tabelas A e B.

[000309] Para testar a atividade de CDK4 dos compostos da invenção, é possível utilizar um ensaio à base de ELISA, onde a enzima é um complexo ativo purificado CDK4/ciclina-D1 quinase e o substrato é um proteína de retinoblastoma (Rb) purificada. O complexo ativo CDK4/ciclina-D1 quinase fosforila o substrato Rb no resíduo serina 780, e em seguida o Rb/S780 fosforilado é detectado via um anticorpo específico para o sítio fosforilado. Os compostos que inibem a atividade de CDK4 quinase inibem a potência de sinal do ensaio. Os dados obtidos para os compostos da invenção usando este ensaio estão mostrados na Tabela C.

[000310] Para testar a atividade de CDK2 dos compostos da invenção, o ensaio de CDK2 é um ensaio de polarização de fluorescência, onde a enzima é um complexo ativo purificado CDK2/ciclina-A quinase e o substrato é um peptídio sintetizado derivado de histona H1. Este ensaio utiliza a tecnologia IMAP da Molecular Devices. O complexo ativo CDK2/ciclina-A fosforila o substrato peptídico, que é conjugado ao marcador TAMRA. O sítio fosforilado é então reconhecido por uma molécula contendo metal que interagem com o marcador TAMRA para induzir polarização de alta fluorescência. Os compostos que inibem a atividade da CDK2 quinase inibem a potência de fluorescência do ensaio. Os dados obtidos para os compostos da invenção usando este ensaio estão mostrados na Tabela C. Ensaio de p-pRb/S780 ELISA celular

[000311] Placas Maxisorp (Nunc 442404) são revestidas com 50 ul de proteína de retinoblasto fosfolatada total anticorpo (pRb) ("4H1 Cell Signaling 9309L) diluído em DPBS (solução salina tamponada com fosfato) por uma noite a 4°C. No dia seguinte as placas são bloqueadas com Superblock em TBST (Pierce 37535) por um período de uma hora a uma noite - trocando o bloco uma vez durante este período. As células são plaqueadas a uma confluência de 50 - 60% em uma placa de 96 poços (Corning 3585) em 100 ul de meio completo (meio contendo soro bovino fetal (Gibco 1600-044), L-glutamina a 2 mM (Gibco 25030) e 1% de penicilina/estreptomicina (Gibco 15140-122) e cultivadas por uma noite em uma câmara umidificada a 37°C e 5% de CO2. As células são tratadas por 24 horas em uma câmara umidificada a 37°C e 5% de CO2. Subsequente à incubação com composto, as células são lisadas com 40 ul/poço de tampão de lise (Tris-HCl a 50 mM pH 7,5 (Invitrogen 15567-027), NaCl a 120 mM (Promega V4221), EDTA a mM (Gibco 15575-038), EGTA a 6 mM (Fisher 02783-100), 1% de Nonidet P40 (Fluka R02771). As placas são colocadas em um agitador Titerplate (Labline modelo 4625) por 5 minutos a 4°C para lisar as células. Depois da lise, 1- ul de lisado de células e 50 ul de 1xPBS/10% de Superblock (Gibco 10010 e Pierce 37535) são adicionados a cada poço da placa Maxisorp pré-revestida e bloqueada e deixados ligar à temperatura ambiente por 2 horas em um Oribtron Totator II (Boekel Industries modelo 260250). As placas são então lavadas 3x com 1x TBST (Teknova T9201) usando uma lavadora de placa Botek equipada com um Biostack. A lavagem final não é aspirada. A lavagem final é removida sacudindo e batendo de leve a placa em toalhas de papel. O anticorpo ppRbS780 (Cell Signaling 9307L) é diluído 1:1000 em 1xPBS/10% de Superblock (Gibco 10010 e Pierce 37535) e 50 ul são adicionados a cada poço. As placas são então incubadas por 1 hora em um Oribtron Rotator II (Boekel Industries modelo 260250). As placas são então lavadas da maneira previamente descrita. HRP anti-coelho de cabra (Promega W401B) é diluído 1:2500 1xPBS/10% de Superblock (Gibco 10010 e Pierce 37535) e 50 ul são adicionados a cada poço. As placas são então incubadas por 30 minutos em um Oribtron Rotator II. As placas são então lavadas da maneira previamente descrita. 50 ul de Ultra TMB ELISA (Pierce 34018) são então adicionados a cada poço. As placas são incubadas por 5 - 20 minutos até desenvolver uma cor azul. 50 ul de ácido sulfúrico a 2 M (Mallinckrodt 2468-46) são então adicionados a cada poço para interromper a reação. A absorvência a 450 n, para cada placa é lida em um Spectramax Plus (Molecular Devices). Os resultados deste ensaio estão resumidos na Tabela E. Ensaio de BrdU

[000312] Um kit de BrdU de ELISA de proliferação celular (colorimétrico) da Roche Diagnostic (Cat. N°: 11647229001, 9115 Hague Road, Indinápolis, IN 50414) é usado para este ensaio. Em resumo, as células são plaqueadas em placas de 96 poços a uma confluência de 50 - 60% em meio RMPI 1640. No dia seguinte, as células são tratadas com compostos em uma faixa de concentração desejada e em seguida incubadas por 24 horas em uma câmara umidificada a 37°C e 5% de CO2. Seguindo o protocolo fornecido pelo kit, as células são marcadas com o agente marcador BrdU por 2 horas, e em seguida fixadas com 200 ul de FixDenat por 30 minutos à temperatura ambiente. 100 ul de anticorpo anti- BrdU são adicionados às células e incubados por 2 horas à temperatura ambiente. As células são então lavadas três vezes com 200 ul/poço de PBS, e em seguida 100 ul de solução de desenvolvimento de cor são adicionados por poço. Depois de 5 - 10 minutos de incubação, a absorvência é lida a 370 nM usando Spectramax Plus (Molecular Devices). Os resultados deste ensaio estão resumidos na Tabela E. Tabela E

Equivalentes

[000313] Os versados na técnica vão perceber, ou ser capazes de determinar usando apenas experimentação de rotina, muitos equivalentes para as modalidades e métodos específicos descritos nesta invenção. Tais equivalentes estão abrangidos pelo escopo das reivindicações a seguir. Incorporação para Referência

[000314] O conteúdo completo de todas as patentes, pedidos de patente publicados e outras referências citados neste relatório estão expressamente incorporados ao presente em sua integridade a título de referência.

Claims (9)

1. Composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que apresenta fórmula I;

, em que: a linha tracejada indica uma ligação dupla; A é N ou CR5, em que R5 é hidrogênio ou C1-C3-alquila; R2 é hidrogênio; R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em fenila, fenila substituída, piridinila, piridinila substituída, pirimidinila e pirimidinila substituída, em que as ditas fenila substituída, piridinila substituída e pirimidinila substituída são, cada uma, substituídas por um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em: metila, metóxi, nitro, cloro, ciano, imidazolila, N(CH3)2, N(CH2CH3)2, N(H)C(O)piridinila, C(O)N(H)C1-C4-alquila, C(O)N(C1-C4-alquila)2, C(O)N(H)C3-C6- cicloalquila, morfolinil-CO-, piperidinila opcionalmente substituída por um COCH3, COCH2CH3, metila, COCH2CN, ou SO2CH3, piperazinila opcionalmente substituída por um COCH3 ou COCH2CH3, morfolinil, pipridinilCH2-, piperazinilCH2-, e morfolinilCH2-; R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em C(H)(CH2CH3)2, C(H)(CH2CH3)fenila, CH2CH3, ciclopropila, ciclopentila ou ciclohexila; X é N ou CR11, e Y é CR12; R11 é selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, hidrogênio, C1-C3-alquila, C1-C3-alcóxi, CN, C=NOH, C=NOCH3, C(O)H, C(O)C1-C3-alquila, C3-C8-cicloalquila, C1-C3-alquila substituída, C3-C8-cicloalquila substituída, -BNR13R14, -BOR13, - BC(O)R13, -BC(O)OR13, BC(O)NR13R14, em que B é uma ligação, C1-C3- alquila ou C1-C3-alquila ramificada; em que R13 e R14 são cada um, independentemente, selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C3-alquila, C3-C8-cicloalquila, C1-C3-alquila substituída, e C3-C8-cicloalquila substituída; e R12 é -BC(O)NR13R14; em que B é uma ligação, C1-C3-alquila ou C1-C3-alquila ramificada; em que R13 e R14 são cada um, independentemente, selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C3-alquila, C3-C8-cicloalquila, C1-C3-alquila substituída, e C3-C8-cicloalquila substituída.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é N.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R3 é fenila.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o R3 é fenila substituída por C(O)N(H)C1- C4-alquila, C(O)N(C1-C4-alquila)2 ou C(O)N(H)C3-C6-cicloalquila.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo consistindo em

6. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença autoimune, de rejeição de transplante ou câncer.

7. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a doença autoimune é selecionada a partir do grupo consistindo em anemia hemolítica autoimune, trombocitopenia neonatal autoimune, púrpura trombocitopênica idiopática, autoimunocitopenia, anemia hemolítica, síndrome antifosfolipídica, dermatite, encefalomielite alérgica, miocardite, policondrite recidivante, doença cardíaca reumática, glomerulonefrite, esclerose múltipla, neurite, oftalmia uveítica, poliendocrinopatias, púrpura, doença de Reiter, síndrome de Stiff-Man, inflamação pulmonar autoimune, autismo, síndrome de Guillain-Barre, diabetes melito dependente de insulina, olho inflamado autoimune, tireoidite autoimune, hipotireoidismo, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Goodpasture, pênfigo, autoimunidades de receptores, anemia hemolítica autoimune, púrpura trombocitopênica autoimune, artrite reumatóide, doença mista do tecido conjuntivo, polimiosite/dermatomiosite, anemia perniciosa, doença de Addison idiopática, infertilidade, glomerulonefrite, penfigóide bolhoso, síndrome de Sjogren, diabetes melito, resistência a drogas adrenérgicas, hepatite ativa crônica, cirrose biliar primária, vitiligo, vasculite, pós-MI, síndrome pós-cardiotomia, urticária, dermatite atópica, asma, miopatias inflamatórias, hepatite ativa crônica, cirrose biliar primária e doenças de hipersensibilidade mediada por células T.

8. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a rejeição de transplante é selecionada a partir do grupo consistindo em doença do enxerto versus hospedeiro, rejeição associada a xenotransplante, rejeição associada a transplante de órgão, rejeição associada a transplante agudo, rejeição de heteroenxerto ou homoenxerto e lesão isquêmica ou de reperfusão ocorrida durante transplante de órgão.

9. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado a partir do grupo consistindo em câncer de bexiga, cabeça e pescoço, mama, estômago, ovário, cólon, pulmão, cérebro, laringe, sistema linfático, trato genitourinário, gastrointestinal, ovariano, de próstata, gástrico, ósseo, de pulmão de células pequenas, glioma, colo-retal e de pâncreas.