BRPI0712816A2

BRPI0712816A2 - compostos de pirrolpirimidina e seus usos

Info

Publication number: BRPI0712816A2
Application number: BRPI0712816-9A
Authority: BR
Inventors: Christopher Thomas Brain; Gebhard Thoma; Moo Je Sung
Original assignee: Novartis Ag; Astex Therapeutics Ltd
Priority date: 2006-05-26
Filing date: 2007-05-24
Publication date: 2012-10-23
Also published as: JP5740417B2; CU23831B1; NO343182B1; CA2652044C; HN2008001752A; JO3235B1; MY150650A; TW200815011A; WO2007140222A3; AU2007267645B2; UA95632C2; KR101466412B1; EP2029145B1; UY30369A1; CR10433A; IL195086A; WO2007140222A2; GT200800258A; CL2007001504A1; NO20085030L

Abstract

COMPOSTOS DE PIRROLPIRIMIDINA E SEUS USOS. A presente invenção refere-se a compostos orgânicos que são úteis para o tratamento, a prevenção e/ou a melhora de doenças, são particularmente decsritos compostos de pirrolpirimidina que inibem as quinases protéticas. Os compostos orgânicos são úteis no tratamento de doenças proliferativas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS DE PIRROLPIRIMIDINA E SEUS USOS".

Fundamentos

A busca por novos agentes terapêuticos vem sendo bastante auxiliada nos últimos anos por uma melhor compreensão da estrutura das enzimas e de outras biomoléculas associadas a doenças. Uma importante classe de enzimas que é objeto de extenso estudo é a das quinases protéi- cas.

As quinases protéicas constituem uma grande família de enzi- mas estruturalmente relacionadas que são responsáveis pelo controle de uma variedade de processos de transdução de sinal na célula. (Hardie, G. & Hanks1 S. The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, Calif.: 1995). Acredita-se que as quinases protéicas tenham se de- senvolvido de um gene ancestral comum devido à conservação de sua es- trutura e função catalítica. Quase todas as quinases contêm um domínio catalítico similar de 250 - 300 aminoácidos. As quinases podem classifica- das em famílias pelo substratos que elas fosforilam (por exemplo, tirosina protéica, serina/treonina protéica, lipídios etc.). Foram identificados motivos de seqüência que geralmente correspondem a cada uma dessas famílias de quinases (vide, por exemplo, Hanks, S. K., Hunter, T., FASEB J. 1995, 9, .576-596; Knighton et al., Science 1991, 253, 407-414; Hiles et al., Cell 1992, .70, 419-429; Kunz et al., Cell 1993, 73, 585-596; Garcia-Bustos et al., EMBO J. 1994, 13, 2352-2361).

Em geral, as quinases protéicas medeiam a sinalização intrace- Iular afetando a transferência de um fosforil de um trifosfato de nucleosídio para um aceptor de proteína que está envolvido em uma via de sinalização. Estes eventos de fosforilação agem como chaves liga/desliga moleculares que podem modular ou regular a função biológica da proteína alvo. Esses eventos de fosforilação são essencialmente desencadeados em resposta a uma variedade de estímulos extracelulares e outros estímulos. Exemplos de tais estímulos incluem sinais de estresse ambiental e químico (por exemplo, choque osmótico, choque térmico, radiação ultravioleta, endotoxina bacteri- ana e Η2Ο2), citocinas (por exemplo, interleucina-1 (IL-1) e fator de necrose tumoral α (TNF-α)), e fatores de crescimento (por exemplo, fator estimulante de colônias de granulócitos macrófagos (GM-CSF), e fator de crescimento de fibroblastos (FGF)). Um estímulo extracelular pode afetar uma ou mais respostas celulares relacionados ao crescimento celular, migração, diferen- ciação, secreção de hormônios, ativação de fatores de transcrição, contra- ção muscular, metabolismo da glicose, controle da síntese de proteínas, e regulação do ciclo celular.

Muitas doenças são associadas a respostas celulares anormais desencadeadas por eventos mediados pelas quinases protéicas como des- crito acima. Essas doenças incluem, porém sem limitação, doenças autoi- munes, doenças inflamatórias, doenças ósseas, doenças metabólicas, do- enças neurológicas e neurodegenerativas, câncer, doenças cardiovascula- res, alergias e asma, mal de Alzheimer, e doenças associadas a hormônios. Por conseguinte, tem havido um esforço significativo na química médica pa- ra descobrir inibidores de quinases protéicas que sejam eficazes como a- gentes terapêuticos.

As quinases Janus (JAK) constituem uma família de tirosina qui- nases que consistem em JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2. As JAKs desempe- nham um papel crítico na sinalização de citocinas. Os substratos descen- dentes da família JAK de quinases incluem proteínas transdutoras de sinal e ativadoras de transcrição (STAT). A sinalização JAK/STAT está envolvida na mediação de muitas respostas imunes anormais tais como alergias, asma, doenças autoimunes tais como rejeição de transplante, artrite reumatóide, esclerose lateral amiotrófica e esclerose múltipla assim como em malignida- des sólidas e hematológicas tais como Ieucemias e linfomas. A intervenção farmacêutica na via de JAK/STAT foi revisada [Frank Mol. Med. 5: 432-456 (1999) & Seidel, et al., Oncogene 19: 2645-2656 (2000)].

JAK1, JAK2, e TYK2 são ubiquamente expressas, ao passo que a JAK3 é predominantemente expressa em células hematopoiéticas. A JAK3 se liga exclusivamente à cadeia gama de receptores de citocinas co- muns (Yc) e é ativada pela IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, e IL-15. A proliferação e a sobrevivência se mastócitos muridos induzidos por IL-4 e IL-9 mostraram-se, na verdade, dependentes da sinalização de JAK3 e 65c [Suzuki et ai., Blood96:2172-2180 (2000)].

A reticulação dos receptores de imunoglobulina (Ig) E de alta a- finidade de mastócitos sensibilizados leva a uma liberação de mediadores pró-inflamatórios, incluindo várias citocinas vasoativas em reações alérgicas agudas ou em reações de hipersensibilidade imediata (tipo I) [Gordon et al., Nature 346: 274-276 (1990) & Galli, N. Engl. J. Med., 328: 257-265 (1993)]. Já foi estabelecido um papel crucial para a JAK3 nas respostas de mastóci- tos mediadas por receptores de IgE in vitro e in vivo [Malaviya, et al., Bio- chem. Biophys. Res. Commun. 257: 807-813 (1999)]. Além disso, a preven- ção de reações de hipersensibilidade tipo I, incluindo anafilaxia, mediadas pela ativação de mastócitos através da inibição de JAK3 também já foi re- portada [Malaviya et al., J. Biol. Chem. 274:27028-27038 (1999)]. Também já foi mostrado que a família JAK de tirosina quinases

desempenha um papel na imunossupressão e aceitação de aloenxerto [Kir- ken, Transpl. Proc. 33: 3268-3270 (2001)], artrite reumatóide [Muller-Ladner, et al., J. Immunol. 164: 3894-3901 (2000)], esclerose lateral amiotrófica fa- miliar [Trieu, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 267: 22-25 (2000)], e leucemia [Sudbeck, et al., Clin. Câncer Res. 5: 1569-1582 (1999)].

O início, a progressão, e o término do ciclo celular dos mamífe- ros são regulados por vários complexos de quinase dependentes de ciclina (CDK), que são críticos para o crescimento celular. Estes complexos com- preendem pelo menos uma subunidade catalítica (a própria CDK) e uma subunidade reguladora (ciclina). Alguns dos complexos mais importantes para a regulação do ciclo celular incluem ciclina A (CDK1- também conheci- da como cdc2, e CDK2), ciclina B1-B3 (CDK1) e ciclina D1-D3 (CDK2, CDK4, CDK5, CDK6), ciclina E (CDK2). Cada um destes complexos está envolvido em uma fase particular do ciclo celular. No entanto, nem todos os membros da família CDK estão envolvidos exclusivamente no controle do ciclo celular. Portanto, as CDKs 7, 8, e 9 estão implicadas na regulação da transcrição, e a CDK5 desempenha um papel na função celular neuronal e secretora.

A atividade das CDKs é regulada pós-transdução, por associa- ções transitórias a outras proteínas, e por alterações de sua localização in- tracelular. O desenvolvimento de um tumor está estreitamente associado à alteração genética e à desregulação de CDKs e seus reguladores, sugerindo que inibidores de CDKs podem ser terápicos anti-câncer úteis. Na verdade, os primeiros resultados sugerem que células transformadas e normais dife- rem em suas necessidades de, por exemplo, ciclina A/CDK2 e que pode ser possível desenvolver novos agentes antineoplásicos desprovido da toxicida- de geral do hospedeiro observada com drogas citotóxicas e citostáticas con- vencionais. Apesar de a inibição das CDKs associadas ao ciclo celular ser nitidamente relevante, por exemplo, em aplicações oncológicas, este pode não ser o caso para a inibição de CDKs reguladoras da polimerase de RNA. Por outro lado, a inibição da função de CDK9/ciclina T foi recentemente as- sociada à prevenção da replicação do HIV e a descoberta de nova biologia de CDK continua portanto aberta a novas indicações terapêuticas para inibi- dores de CDK (Sausville, E. A. Trends Molec. Med. 2002, 8, S32-S37).

A função das CDKs é fosforilar e portanto ativar ou desativar certas proteínas, que incluem por exemplo proteínas de retinoblastoma, laminas, histona H1, e componentes do fuso mitótico. A etapa catalítica me- diada por CDKs envolve a reação de fosfotransferência de ATP para o subs- trato enzimático macromolecular. Foi descoberto que vários grupos de com- postos (revisados por exemplo em Fischer, P. M. Curr. Opin. Drug Discovery Dev. 2001, 4, 623-634) possuem propriedades antiproliferativas em virutde do antagonismo de ATP específico para CDK.

Por conseguinte, continua sendo necessário encontrar novos agentes terapêuticos para tratar doenças humanas. Por conseguinte, é ex- tremamente necessário desenvolver inibidores de quinases protéicas, tais como Jakl, Jak2 and Jak3, assim como CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 e CDK9.

Sumário da Invenção

Ainda são necessários novos tratamentos e terapias para distúr- bios associados a quinases protéicas. Também são necessários compostos úteis no tratamento ou na prevenção ou na melhora de um ou mais sintomas de câncer, rejeição de transplantes, e doenças autoimunes. Além disso, são necessários métodos para modular a atividade das quinases protéicas, tais como Jakl, Jak2 e Jak3, assim como CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 e CDK9, usando os compostos oferecidos nesta invenção. Em um aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula I:

Em um aspecto da invenção, a quinase protéica é uma tirosina quinase protéica. Em uma modalidade, a quinase protéica é selecionada do grupo que consiste em abi, ATK, ber-abl, Blk, Brk, Btk, c-fms, e- kit, c- met, c-src, CDK, cRafl, CSFIR, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, Fak, fes, FGFRI, 25 FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK-4, flt-1, Fps, Frk, Fyn, GSK, Gst-Flkl, Hck, Her-2, Her-4, IGF- IR, INS-R, Jak, JNK, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PANHER, PDGFR, PLK, PKC, PYK2, Raf, Rho, ros, SRC, t'ell t'e2, TRK, TYK2, UL97, VEGFR, Yes, e Zap70. Em uma outra modali- dade, a quinase protéica é selecionada do grupo que consiste em CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 e CDK9. Em ainda uma outra modalidade, a quinase protéica é selecionada do grupo que consiste em Jakl, Jak2 e Jak3. Em ainda uma outra modalidade, a quinase protéica é selecionada do grupo que consiste em Jak3 and CDK4.

Em um outro aspecto da invenção, a quinase protéica está em uma cultura de células. Em ainda um outro aspecto, a quinase protéica está em um mamífero.

Em um outro aspecto, a invenção fornece um método de trata- mento de um distúrbio associado a quinases protéicas, onde o método inclui administrar a um indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula I, para que o dis- túrbio associado à quinase protéica seja tratado. Em uma modalidade, a quinase protéica é selecionada do grupo que consiste em CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, Jak1, Jak2 e Jak3. Em uma mo- dalidade particular, a quinase protéica é selecionada do grupo que consiste em Jak3 e CDK4.

Em uma outra modalidade, o distúrbio associado à quinase pro- téica é selecionado do grupo que consiste em distúrbios proliferativos dos vasos sangüíneos, distúrbios fibróticos, distúrbios proliferativos das células mesangiais, distúrbios metabólicos, alergias, asma, trombose, doenças do sistema nervoso e câncer.

Em uma outra modalidade, o distúrbio associado à quinase pro- téica é câncer. Em ainda uma outra modalidade, o câncer é selecionado do grupo que consiste em câncer de mama, estômago, ovário, cólon, pulmão, cérebro, laringe, sistema linfático, trato genitourinário (incluindo bexiga e próstata), ovariano, gástrico, ósseo, e de pâncreas.

Em uma outra modalidade, o distúrbio associado à quinase pro- téica é selecionado do grupo que consiste em rejeição de órgão transplanta- do, xenotransplante, lúpus, esclerose múltipla, artrite reumatóide, psoríase, diabetes tipo 1 e complicações do diabetes, câncer, asma, dermatite atópi- ca, distúrbios autoimunes da tireóide, colite ulcerativa, doença de Crohn, mal de Alzheimer e leucemia.

Em ainda uma outra modalidade, a doença é selecionada de uma resposta imune, uma doença autoimune, uma doença neurodegenera- tiva, ou uma malignidade sólida ou hematolótica. Em ainda uma outra moda- lidade, a doença é selecionada de uma reação alérgica ou uma reação de hipersensibilidade tipo I, asma, doença do enxerto versus hospedeiro, artrite reumatóide, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, esclerose late- ral amiotrófica familiar, leucemia, ou linfoma. Em um outro aspecto, a invenção fornece um método de trata-

mento de uma doença autoimune, onde o tratamento inclui administrar a um indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula I, para que a doença autoimune seja tratada. Em uma modalidade, a doença autoimune é selecionada do grupo que consiste em anemia hemolítica autoimune, trombocitopenia neonatal autoimune, púrpura trombocitopênica idiopática, autoimunocitopenia, ane- mia hemolítica, síndrome antifosfolipídica, dermatite, encefalomielite alérgi- ca, miocardite, policondrite recidivante, doença cardíaca reumática, glomeru- lonefrite, esclerose múltipla, neurite, oftalmia uveítica, poliendocrinopatias, púrpura, doença de Reiter, síndrome de Stiff-Man, inflamação pulmonar au- toimune, autismo, síndrome de Guillain-Barre, diabetes melito dependente de insulina, olho inflamado autoimune, tireoidite autoimune, hipotireoidismo, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Goodpasture, pênfigo, autoimuni- dades de receptores, anemia hemolítica autoimune, púrpura trombocitopêni- ca autoimune, artrite reumatóide, doença mista do tecido conjuntivo, polimi- osite/dermatomiosite, anemia perniciosa, doença de Addison idiopática, in- fertilidade, glomerulonefrite, penfigóide bolhoso, síndrome de Sjogren, dia- betes melito, resistência a drogas adrenérgicas, hepatite ativa crônica, cirro- se biliar primária, vitiligo, vasculite, pós-MI, síndrome pós-cardiotomia, urticá- ria, dermatite atópica, asma, miopatias inflamatórias, hepatite ativa crônica, cirrose biliar primária e doenças de hipersensibilidade mediada por células T.

Em um outro aspecto, a invenção fornece um método de trata- mento de rejeição de transplante, onde o tratamento inclui administrar a um indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula I para que a rejeição de transplante seja tratada. Em uma modalidade, a rejeição de transplante é selecionada do grupo que consiste em doença do enxerto versus hospedeiro, rejeição associada a xenotransplante, rejeição associada a transplante de órgão, rejeição associada a transplante agudo, rejeição de heteroenxerto ou homo- enxerto e lesão isquêmica ou de reperfusão ocorrida durante transplante de órgão.

Em um outro aspecto, a invenção fornece um método de trata- mento de câncer, onde o método inclui administrar a um indivíduo com ne- cessidade do mesmo uma quantidade farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula I para que a rejeição de transplante seja tratada. Em uma modalidade, o câncer é selecionado do grupo que consiste em câncer de bexiga, cabeça e pescoço, mama, estômago, ovário, cólon, pulmão, cé- rebro, laringe, sistema linfático, trato genitourinário, gastrointestinal, ovaria- no, de próstata, gástrico, ósseo, câncer de pulmão de células pequenas, glioma, câncer colo-retal e de pâncreas.

Em um outro aspecto da invenção, o composto de fórmula I ou sal do mesmo é administrado, simultaneamente ou seqüencialmente, com um agente antiinflamatório, antiproliferativo, quimioterapêutico, com um a- gente imunossupressor, anti-câncer, citotóxico ou um inibidor de quinase que não um composto da fórmula I ou sal do mesmo. Em uma modalidade, o composto da fórmula I ou sal do mesmo é administrado, simultaneamente ou seqüencialmente, com um ou mais de um inibidor de PTK inhibitor, ci- closporina A, CTLA4-lg, anticorpos selecionados de anti-ICAM-3, receptor de anti-IL-2, anti-CD45RB, anti-CD2, anti-CD3, anti-CD4, anti-CD80, anti- CD86, e o anticorpo monoclonal OKT3, agentes que bloqueiam a interação entre CD40 e gp39, proteínas de fusão construídas a partir de CD40 e gp39, inibidores da função de NF-kappa B, drogas antiinflamatórias não- esteróides, esteróides, compostos de ouro, agentes antiproliferativos, FK506, micofenolato mofetil, drogas citotóxicas, inibidores de TNF-α, anti- corpos anti-TNF ou receptor de TNF solúvel, rapamicina, leflunimida, inibido- res de ciclooxigenase-2, paclitaxel, cisplatina, carboplatina, doxorubicina, carminomicina, daunorubicina, aminopterina, metotrexato, metopterina, mi- tomicina C, ecteinascidina 743, porfiromicina, 5-fluoruracil, 6- mercaptopurina, gencitabina, citosina arabinosídeo, podofilotoxina, etoposi- da, fosfato de etoposida, teniposida, melfalano, vinblastina, vincristina, Ieu- rosidina, epotilona, vindesina, leurosina, ou derivados dos mesmos.

Em um outro aspecto, a invenção fornece tratamento embalado para distúrbios associados à quinase protéica, onde o tratamento inclui um composto da fórmula I modulador da quinase protéica, embalado com ins- truções de uso de uma quantidade eficaz do composto modulador da quina- se protéica para tratar um distúrbio associado à quinase protéica. Descrição Detalhada da Invenção

Esta invenção refere-se a compostos, por exemplo compostos de pirrolpirimidina, e intermediários dos mesmos, assim como a composi- ções farmacêuticas contendo os compostos para uso no tratamento de dis- túrbios associados a quinases protéicas. Esta invenção também se refere aos compostos da invenção ou composições dos mesmos como modulado- res de Jakl, Jak2 e Jak3, assim como CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 e CDK9. A presente invenção também se refere a métodos de terapia combinada para inibir a atividade de quinase protéica nas células, ou para tratar, prevenir ou melhorar um ou mais sintomas de câncer, rejeição de transplantes, e doenças autoimunes nos pacientes usando os compostos da invenção ou composições farmacêuticas, ou kits dos mesmos.

Em um aspecto, a invenção fornece compostos da fórmula I:

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(!)

ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde: a linha tracejada indica uma ligação simples ou dupla; A é N ou CR5, onde R5 é hidrogênio ou CrC3-alquil; R2 e R3 são cada um, independentemente, selecionados do gru- po que consiste em hidrogênio, hidroxil, Ci-C3-alquil, C3-C8-cicloalquil, hete- rociclil, aril, heteroaril, CrC3-alquil substituído, C3-C8-cicloalquil substituído, heterociclil substituído, aril substituído e heteroaril substituído;

R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, CrC8- alquil, Ci-C8-alquil substituído, C3-C8-cicloalquil, C3-C8-cicloalquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril e heteroaril substituído;

quando a ligação entre X e Y é uma ligação simples, X é CR6R7, NR8 ou C=O, e Y é CR9R10 ou C=O; quando a ligação entre X e Y é uma ligação dupla, X é N ou CR11, e Y é CR12;

onde R6 e R7 são cada um, independentemente, selecionados do grupo que consiste em aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituí- do, hidrogênio, C1-C3-alquil, C3-C8-cicloalquil, heterociclil, alquil substituído, cicloalquil substituído, e heterociclil substituído;

R8 é hidrogênio, C1-C3-alquil, e C3-C8-cicloalquil; R9 e R10 são cada um, independentemente, hidrogênio, C1-C3- alquil, ou C3-C8-cicloalquil;

R11 e R12 são cada um, independentemente, selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C3-alquil, C1-C3-alcóxi, CN, C=NOH, C=NOCH3, C(O)H, C(0)C1-C3-alquil, C3-C8-cicloalquil, heterociclil, aril, hete- roaril, C1-C3-alquil substituído, C3-C8-cicloalquil substituído, heterociclil subs- tituído, aril substituído, heteroaril substituído, -BNR13R14, -BOR13, -BC(O)R13, -BC(O)OR13, -BC(O)NR13R14; onde B é uma ligação, C1-C3-alquil ou C1-C3- alquil ramificado; onde R13 e R14 são cada um, independentemente, selecio- nados do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C3-alquil, C3-C8-cicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, alquil substituído, cicloalquil substituído, heteroci- clil substituído, aril substituído, e heteroaril substituído.

Em uma modalidade, R4 é CrC5-alquil ramificado ou linear, on- de o grupo C1-C5-alquil ramificado pode ser interrompido por um ou mais heteroátomos, e/ou substituído com um ou mais heteroátomos, halogênios, grupos C3-C8 cicloalquil, grupos C3-C8 cicloalquil substituído, grupos C3-C8 hetrociclil, grupos aril, grupos heteroaril, grupos aril substituído, ou grupos heteroaril substituído.

Em uma outra modalidade, R12 não é hidrogênio, R4 é selecio- nado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C8-alquil, C3-C8-cicloalquil, C3-C8-cicloalquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, e heteroaril subs- tituído.

Em ainda uma outra modalidade, R12 não é hidrogênio, R4 é C1- C5-alquil ramificado ou linear, onde o grupo C1-C5-alquil ramificado pode ser interrompido por um ou mais heteroátomos, e/ou substituído com um ou mais heteroátomos, halogênios, grupos C3-C8 cicloalquil, grupos C3-C8 ciclo- alquil substituído, grupos C3-C8 hetrociclil, grupos aril, grupos heteroaril, gru- pos aril substituído, ou grupos heteroaril substituído.

Em ainda uma outra modalidade, A é N.

Em uma outra modalidade, R4 é selecionado do grupo que con-

siste em hidrogênio, C1-C5-alquil ramificado, C1-C5-alquil ramificado substitu- ído com fenil e C3-C6-cicloalquil.

Em ainda uma outra modalidade, R4 é C(H)(CH2CH3)2, C(H)(CH2CH3)Ph, CH2CH3, ciclopropil, ciclopentil ou ciclohexil. Em ainda uma outra modalidade, a linha tracejada é uma liga-

ção simples, X é CH2, C(CrC3-alquil)2 ou N(CrC3-alquil), e Y é C=O. Em uma outra modalidade, X é CH2 ou C(CH3)2 e Y é C=O. Em ainda uma ou- tra modalidade, a linha tracejada é uma ligação dupla, X é CH, N, C-C(O)Cr C3-alquil ou C-(C1-C3-alquil), e Y é CH, C-CHO, C-Ci-C3-alquil, C-C1-C3- alcóxi, C-C(O)C1-C3-alquil, C-C=NOH ou C-C=NOCH3,.

Em uma outra modalidade, R2 é H.

Em ainda uma outra modalidade, R3 é um grupo aril, que é ain- da independentemente substituído uma ou mais vezes com halogênio, Cr C4-alcóxi, R15-amina, R15-heterociclo, ou R15-heteroaril, onde R15 é uma Iiga- 20 ção, C(O)1 N(H)C(O), N(H)SO2, OC(O) ou (CH2)^4, onde o grupo (CH2)i-4 pode ser interrompido por O, N(CH3) ou N(H).

Em ainda uma outra modalidade, o grupo aril é fenil.

Em uma outra modalidade, o grupo fenil é independentemente substituído uma ou mais vezes com flúor, metóxi, dietilamina, R15-piperazinil, R15-morfolinil, R15-piperidinil, R15-triazolil, R15-fenil, R15-piridinil, R15- piperazinil, R15-indazolil, R15-pirrolidinil ou R15-imidazolil, onde os grupos pi- perazinil, morfolinil, piperidinil, triazolil, fenil, piridinil, piperazinil, indazolil, pirrolidinil ou imidazolil podem ser ainda substituídos com <formula>formula see original document page 12</formula> Em ainda uma outra modalidade, o grupo fenil é substituído com N(H)C(0)aril, C(0)N(H)C1-C4-alquil, C(0)N(C1-C4-alquil)2 ou C(0)N(H)C3-Ce-cicloalquil.

Modalidades preferidas de fórmula I (incluindo sais farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, assim como enantiômeros, estereoisôme- ros, rotâmeros, tautômeros, diastereômeros, atropisômeros ou racematos dos mesmos) estão mostrados na Tabela A, Tabela B, Tabela C e Tabela D, e também são considerados "compostos da invenção". Os compostos da invenção também são mencionados neste relatório como "inibidores de qui- nases protéicas".

TABELA A

<table>table see original document page 13</column></row><table> Jak-3 (nM)

<formula>formula see original document page 14</formula> <formula>formula see original document page 15</formula> <formula>formula see original document page 16</formula> <formula>formula see original document page 17</formula> <formula>formula see original document page 18</formula>

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*★

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<formula>formula see original document page 23</formula> I

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φ r-Q O

★ <formula>formula see original document page 27</formula> <formula>formula see original document page 28</formula> <formula>formula see original document page 29</formula> <formula>formula see original document page 30</formula> **

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★* * <100ηΜ

100ηΜ <**

Chave para a Tabela A

TABELA B Jak-3 Lance / IC50 [nmol 1-1] <formula>formula see original document page 32</formula> <formula>formula see original document page 33</formula> <formula>formula see original document page 34</formula> H H

** <formula>formula see original document page 35</formula> <formula>formula see original document page 36</formula> <formula>formula see original document page 37</formula> O^O

H <formula>formula see original document page 38</formula> <formula>formula see original document page 39</formula> <formula>formula see original document page 40</formula>

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★ * <formula>formula see original document page 41</formula> <formula>formula see original document page 42</formula> <formula>formula see original document page 43</formula> <formula>formula see original document page 44</formula> <formula>formula see original document page 45</formula> JOM

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Chave para a Tabela B * < 100 nmol"1 100 nmol"1 < **

Tabela C CDK4 IC50, μΜ CDK2 IC50, μΜ <formula>formula see original document page 46</formula> <formula>formula see original document page 47</formula> <formula>formula see original document page 48</formula> <formula>formula see original document page 49</formula> <table>table see original document page 50</column></row><table>

Chave para a Tabela C * < 10μΜ

10μΜ < <table>table see original document page 51</column></row><table> Em certas modalidades, ο composto da presente invenção é a- inda caracterizado como um modulador de uma quinase protéica, incluindo, porém sem limitação, quinases protéicas selecionadas do grupo que consis- te em abi, ATK, ber-abl, Blk, Brk1 Btk1 c-fms, e- kit, c- met, c-src, CDK, cRafl, CSFIR, CSK, EGFR1 ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, Fak, fes, FGFRI, 25 FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK-4, flt-1, Fps1 Frk1 Fyn, GSK1 Gst- Flkl1 Hck, Her-2, Her-4, IGF- IR, INS-R, Jak, JNK1 KDR, Lck, Lyn, MEK1 p38, PANHER1 PDGFR, PLK1 PKC1 PYK2, Raf1 Rho, ros, SRC, t'ell t'e2, TRK1 TYK2, UL97, VEGFR1 Yes, e Zap70.

Em uma modalidade preferida, a quinase protéica é selecionada do grupo que consiste em CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 e CDK9. Em uma outra modalidade preferida, a quinase protéica é selecio- nada do grupo que consiste em Jak1, Jak2 e Jak3. Em uma modalidade particularmente preferida, a quinase protéica é selecionada do grupo que consiste em Jak3 e CDK4.

Em outras modalidades, os compostos da presente invenção são usados para o tratamento de distúrbios associados a quinases protéi- cas. Conforme usado neste relatório , o termo "distúrbio associado a quina- ses protéicas" inclui distúrbios e estados (por exemplo, um estado patológi- co) que são associados à atividade de uma quinase protéica, por exemplo, CDK4 e Jak3. Exemplos não Iimitativos de um distúrbio associado a quina- ses protéicas incluem distúrbios proliferativos dos vasos sangüíneos, distúr- bios fibróticos, distúrbios proliferativos das células mesangiais, distúrbios metabólicos, alergias, asma, trombose, doenças do sistema nervoso, rejei- ção de órgão transplantado, doenças autoimunes, e câncer. Em uma outra modalidade, o composto da presente invenção é ainda caracterizado como um modulador de uma combinação de quinases protéicas, por exemplo, Jak3 e CDK4.

Em certas modalidades, um composto da presente invenção é usado para doenças associadas a quinases protéicas, e uso do composto da presente invenção como inibidor de qualquer uma ou mais quinases pro- téicas. Considera-se que um uso pode ser um tratamento de inibição de uma ou mais isoformas de quinases protéicas.

Os compostos da invenção são inibidores das enzimas quinase ciclina-dependentes (CDKs). Sem querer se ater à teoria, a inibição do complexo CDK4/ciclina D1 bloqueia a fosforilação do complexo Rb/E2F ina- tivo, prevenindo assim a liberação de E2F ativada e em última análise blo- queando a transcrição de DNA E2F-dependente. Isto tem o efeito de induzir a paralisação do ciclo celular Gi. Em particular, foi mostrado que a via de CDK4 tem efeitos citotóxicos e de desregulação específicos para tumor.

Além disso, os compostos desta invenção têm o potencial de bloquear a expansão de células T auto-reativos ou alo-reativas, e por con- seguinte têm efeitos benéficos em doenças autoimunes, assim como em rejeição de transplantes.

A presente invenção inclui o tratamento de um ou mais sintomas de câncer, rejeição de transplantes, e doenças autoimunes, assim como de distúrbios associados a quinases protéicas, como descrito acima, mas a in- venção não se destina a estar limitada à maneira pela qual o composto rea- liza sua função desejada de tratamento de uma doença. A presente inven- ção inclui o tratamento das doenças descritas neste relatório de qualquer maneira que possibilite que o tratamento ocorra, por exemplo, câncer, rejei- ção de transplantes, e doenças autoimunes.

Em certas modalidades, a invenção fornece uma composições de qualquer um dos compostos da presente invenção. Em uma modalidade relacionada, a invenção fornece uma composição farmacêutica de qualquer um dos compostos da presente invenção e um carreador ou excipiente far- maceuticamente aceitável de qualquer um desses compostos. Em certas modalidades, a invenção inclui os compostos como entidades químicas no- vas.

Em uma modalidade, a invenção inclui um tratamento embalado para distúrbios associados a quinases protéicas. O tratamento embalado inclui um composto da invenção embalado com instruções de uso de uma quantidade eficaz do composto da invenção para um uso pretendido.

Os compostos da presente invenção são adequados como a - gentes ativos em composições farmacêuticas que são eficazes em particular para tratar distúrbios associados a quinases protéicas, por exemplo, câncer, rejeição de transplantes, e doenças autoimunes. A composição farmacêutica em várias modalidades tem uma quantidade farmaceuticamente eficaz do presente agente ativo junto com outros excipientes, carreadores, cargas e diluentes farmaceuticamente aceitáveis e outros. A expressão "quantidade farmaceuticamente eficaz" conforme usada neste relatório indica uma quan- tidade necessária a ser administrada a um hospedeiro, ou a uma célula, te- cido ou órgão de um hospedeiro, para obter um resultado terapêutico, espe- cialmente para regular, modular, ou inibir a atividade de quinases protéicas, por exemplo, inibição da atividade de uma quinase protéica, ou tratamento de câncer, rejeição de transplantes, ou doenças autoimunes. Em outras modalidades, a presente invenção fornece um méto-

do para inibir a atividade de uma quinase protéica. O método inclui contatar uma célula com qualquer um dos compostos da presente invenção. Em uma modalidade relacionada, o método prevê ainda que o composto está presente em uma quantidade eficaz para inibir seletivamente a atividade de uma quinase protéica.

Em outras modalidades, a presente invenção fornece um uso de qualquer um dos compostos da invenção para a produção de um medica- mento para tratar câncer, rejeição de transplantes, ou doenças autoimunes em um indivíduo.

Em outras modalidades, a invenção fornece um método de pro-

dução de um medicamento, inclusive a formulação de qualquer um dos compostos da presente invenção para tratamento de um indivíduo. Definições

O termo "tratar", "tratado", "tratando" ou "tratamento" inclui a diminuição ou o alívio de pelo menos um sintoma associado ou causada pelo estado, distúrbio ou doença sendo tratado. Em certas modalidades, o tratamento compreende a indução de um distúrbio associado a quinases protéicas, seguido da ativação do composto da invenção, que por sua vai diminuir ou aliviar um sintoma associado ou causado pelo distúrbio associa- do à quinase protéica sendo tratado. Por exemplo, o tratamento pode ser a diminuição de um ou vários sintomas de um distúrbio ou a completa erradi- cação de um distúrbio. O termo "indivíduo" pretende incluir organismos, por exemplo, procariotas e eucariotas, que são capazes de sofrer ou padecer de uma do- ença, distúrbio ou condição associada à atividade de uma quinase protéica. Exemplos de indivíduos incluem mamíferos, por exemplo, seres humanos, cachorros, vacas, cavalos, porcos, carneiros, cabras, gatos, camundongos, coelhos, ratos, e animais não-humanos transgênicos. Em certas modalida- des, o indivíduo é um ser humano, por exemplo, um ser humano sofrendo, com risco de sofrer, ou potencialmente capaz de sofrer de câncer, rejeição de transplantes, e doenças autoimunes, e outras doenças ou condições descritas neste relatório. Em uma outra modalidade, o indivíduo é uma célu- la.

A expressão "composto modulador de quinases protéicas", "mo- dulador de quinases protéicas" ou "inibidor de quinases protéicas" refere-se a compostos que modulam, por exemplo, inibem ou de alguma alteram, a atividade de uma quinase protéica. Exemplos de compostos moduladores de quinases protéicas incluem compostos de fórmula I, assim como com- postos da Tabela A, Tabela B, Tabela C e Tabela D (incluindo sais farma- ceuticamente aceitáveis dos mesmos, assim como enantiômeros, estereoi- sômeros, rotâmeros, tautômeros, diastereômeros, atropisômeros ou race- matos dos mesmos).

Adicionalmente, um método da invenção inclui administrar a um indivíduo uma quantidade eficaz de um composto modulador de quinases protéicas da invenção, por exemplo, compostos moduladores de quinases protéicas de fórmula, assim como compostos da Tabela A, Tabela B, Tabela Ce Tabela D (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, assim como enantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros, diaste- reômeros, atropisômeros ou racematos dos mesmos).

O termo "alquil" inclui grupos alifáticos saturados, incluindo gru- pos alquil de cadeia reta (por exemplo, metil, etil, propil, butil, pentil, hexil, heptil, octil, nonil, decil, etc.), grupos alquil de cadeia ramificada (isopropil, tert-butil, isobutil, etc.), grupos cicloalquil (alicyclic) (ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclooctil), grupos cicloalquil substituídos com alquil, e grupos alquil substituídos com cicloalquil. O termo "alquil" também inclui grupos alquenil e grupos alquinil. Além disso, a expressão "Cx-Cy-alquil", on- de χ é 1-5 e y é 2-10 indica um grupo alquil particular (de cadeia reta ou ra- mificada) de uma faixa particular de carbonos. Por exemplo, a expressão C1- C4-alquil inclui, porém sem limitação, metil, etil, propil, butil, isopropil, ter-butil e isobutil. Além disso, o termo C3-6-cicloalquil inclui, porém sem limitação, ciclopropil, ciclopentil, e ciclohexil. Como discutido acima, estes grupos al- quil, assim como os grupos cicloalquil, podem ser ainda substituídos.

O termo "halo" conforme usado neste relatório, significa halogê- nio, e inclui flúor, cloro, bromo ou iodo, especialmente flúor e cloro.

O termo alquil inclui ainda grupos alquil que podem ainda incluir átomos de oxigênio, nitrogênio, enxofre ou fósforo substituindo um ou mais carbonos do esqueleto de hidrocarboneto. Em uma modalidade, um alquil de cadeia reta ou de cadeia ramificada tem 10 átomos de carbono ou me- nos em seu esqueleto (por exemplo, C1-C10 para cadeia reta, C3-C10 para cadeia ramificada), e mais preferivelmente 6 carbonos ou menos. Da mes- ma forma, cicloalquilas preferidas têm 4 - 7 átomos de carbono em sua es- trutura de anel, e mais preferivelmente têm 5 ou 6 carbonos na estrutura de anel.

Além disso, alquil (por exemplo, metil, etil, propil, butil, pentil, hexil, etc.) incluem tanto "alquil não-substituído" quanto "alquil substituído", sendo que este último refere-se a porções alquil tendo substituintes substitu- indo um hidrogênio em um ou mais carbonos do esqueleto de hidrocarbo- neto, o que permite que a molécula desempenha a função desejada.

O termo "substituído" descreve porções com substituintes substi- tuindo um hidrogênio em um ou mais átomos, por exemplo C, O ou N, de uma molécula. Tais substituintes podem incluir, por exemplo, oxo, alquil, alcóxi, alquenil, alquinil, halogênio, hidroxil, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonil, arilcarbonil, alcoxicarbonil, aminocarbonil, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, al- quiltiocarbonil, alcoxil, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluindo alquil amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (in- cluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoil e ureído), amidino, imino, sulfidril, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinil, sulfonato, sulfamoil, sulfonamido, nitro, trifluormetil, ciano, azido, heterociclil, alquilaril, morfolino, fenol, benzil, fenil, piperizina, ciclopentano, ciclohexano, piridina, 5H-tetrazol, triazol, piperidina, ou uma porção aromático ou heteroaromático, e qualquer combinações dos mesmos.

Outros exemplos de substituintes da invenção, que não preten- dem ser limitativos, incluem porções selecionadas de alquil linear ou ramifi- cado (de preferência CrC5), cicloalquil (de preferência C3-C8), alcóxi (de preferência CrC6), tioalquil (de preferência CrC6), alquenil (de preferência C2-C6), alquinil (de preferência C2-C6), heterocíclico, carbocíclico, aril (por exemplo, fenil), arilóxi (por exemplo, fenóxi), aralquil (por exemplo, benzil), ariloxialquil (por exemplo, feniloxialquil), arilacetamidoil, alquilaril, heteroaral- quil, alquilcarbonil e arilcarbonil ou outro tal grupo acil, grupo heteroarilcar- bonil, ou grupo grupo heteroaril, (CR'R")0-3NR'R" (por exemplo,-NH2), (CR'R")o-3CN (por exemplo, -CN), -NO2, halogênio (por exemplo, -F, -Cl, -Br, ou -I), (CR'R")o-3C(halogênio)3 (por exemplo, -CF3), (CR'R")0-3CH(halogênio)2l (CR'R")0.3CH2(halogênio), (CR'R")0-3CONR'R", (CR'R")o.3(CNH)NR'R", (CR'R'V3S(0)I.2NR'Rm, (CR'R")o-3CHO, (CR,R,,)o.30(CR,R")(WH> (CR'R")o-3S(0)o-3R' (por exemplo, -SO3H, -OSO3H), (CR'R")o-30(CR'R")o-3H (por exemplo, -CH2OCH3 e -OCH3), (CR'R")o-3S(CR'R")o.3H (por exemplo, -SH e -SCH3), (CR'R'V3OH (por e- xemplo, -OH), (CR'R")0.3COR', (CR'R")0.3(fenil substituído ou não- substituído), (CR'R")o-3(C3-C8 cicloalquil), (CR'R1VsCO2R' (por exem- pio, -CO2H), ou grupo (CR'R")0-3OR', ou a cadeia lateral de qualquer amino- ácido natural; onde R' e R" são cada um independentemente hidrogênio, um grupo CrC5 alquil, C2-C5 alquenil, C2-C5 alquinil, ou aril. Tais substituintes podem incluir, por exemplo, halogênio, hidroxil, alquilcarbonilóxi, arilcarboni- lóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonil, alcoxicar- bonil, aminocarbonil, alquiltiocarbonil, alcoxil, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquil amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoil e ureío), amidino, imino, oxima sulfidril, alquiltio, ariltio, tiocarboxi- lato, sulfatos, sulfonato, sulfamoil, sulfonamido, nitro, trifluormetil, ciano, azi- do, heterociclil, ou uma porção aromática ou heteroaromática, e qualquer combinação dos mesmos. Em certas modalidades, uma porção carbonil (C=O) pode ser ainda derivatizada com uma porção oxima, por exemplo, uma porção aldeído pode ser derivatizada como seu análogo de oxima (- C=N-OH). Ficará entendido pelos especialistas na técnica que as porções usadas como substituintes na cadeia de hidrocarboneto podem ser também substituídas, se apropriado. Cicloalquilas podem ser ainda substituídas, por exemplo, com os substituintes descritos acima. Uma porção "aralquil" é um alquil substituído com um aril (por exemplo, fenilmetil (i.e., benzil)).

O termo "alquenil" inclui grupos alifáticos insaturados análogos em termos de comprimento e possível substituição para as alquilas descritas acima, mas que contêm pelo menos uma ligação dupla. Por exemplo, o termo "alquenil" inclui grupos alquenil de cadeia

reta (por exemplo, etenil, propenil, butenil, pentenil, hexenil, heptenil, octenil, nonenil, decenil, etc.), grupos alquenil de cadeia ramificada, grupos cicloal- quenil (alicíclicos) (ciclopropenil, ciclopentenil, ciclohexenil, cicloheptenil, ci- clooctenil), grupos cicloalquenil substituído com alquil ou alquenil groups, e grupos alquenil substituído com cicloalquil ou cicloalquenil. O termo alquenil inclui ainda grupos alquenil que incluem átomos de oxigênio, nitrogênio, en- xofre ou fósforo substituindo um ou mais carbonos do esqueleto de hidro- carboneto. Em certas modalidades, um grupo alquenil de cadeia reta ou de cadeia ramificada tem 6 átomos de carbono ou menos em seu esqueleto (por exemplo, C2-C6 para cadeia reta, C3-C6 para cadeia ramificada). Da mesma forma, os grupos cicloalquenil podem ter de 3 a 8 átomos de carbo- no em sua estrutura de anel, e mais preferivelmente têm 5 ou 6 carbonos na estrutura de anel. O termo C2-C6 inclui grupos alquenil contendo 2 a 6 áto- mos de carbono.

Além disso, o termo alquenil inclui tanto "alquenilas não-

substituídas" quanto "alquenilas substituídas", sendo que este último refere- se a porções alquenil com substituintes substituindo um hidrogênio em um ou mais carbonos do esqueleto de hidrocarboneto. Tais substituintes po- dem incluir, por exemplo, grupos alquil, grupos alquinil, halogênios, hidroxil, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxi- lato, alquilcarbonil, arilcarbonil, alcoxicarbonil, aminocarbonil, alquilamino- carbonil, dialquilaminocarbonil, alquiltiocarbonil, alcoxil, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquil amino, dialquilamino, arilamino, diari- lamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcar- bonilamino, carbamoil e ureído), amidino, imino, sulfidril, alquiltio, ariltio, tio- carboxilato, sulfatos, alquilsulfinil, sulfonato, sulfamoil, sulfonamido, nitro, trifluormetil, ciano, azido, heterociclil, alquilaril, ou uma porção aromática ou heteroaromática.

O termo "alquinil" inclui grupos alifáticos insaturados análogos em termos de comprimento e possível substituição para as alquilas descritas acima, mas que contêm pelo menos uma ligação tripla.

Por exemplo, o termo "alquinil" inclui grupos alquinil de cadeia reta (por exemplo, etinil, propinil, butinil, pentinil, hexinil, heptinil, octinil, no- ninil, decinil, etc.), grupos alquinil de cadeia ramificada, e grupos alquinil substituído com cicloalquil ou cicloalquenil. O termo alquinil inclui ainda gru- pos alquinil que incluem átomos de oxigênio, nitrogênio, enxofre ou fósforo substituindo um ou mais carbonos no esqueleto de hidrocarboneto. Em cer- tas modalidades, um grupo alquinil de cadeia reta ou de cadeia ramificada tem 6 átomos de carbono ou menos em seu esqueleto (por exemplo, C2-C6 para cadeia reta, C3-C6 para cadeia ramificada). O termo C2-C6 inclui grupo alquinil contendo 2 a 6 átomos de carbono.

Além disso, o termo alquinil inclui tanto "alquinilas não- substituídas" quanto "alquinilas substituídas", sendo que este último refere- se a porções alquinil com substituintes substituindo um hidrogênio em um ou mais carbonos do esqueleto de hidrogênio. Tais substituintes podem incluir, por exemplo, grupos alquil, grupos alquinil, halogênios, hidroxil, alquilcarbo- nilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquil- carbonil, arilcarbonil, alcoxicarbonil, aminocarbonil, alquilaminocarbonil, dial- quilaminocarbonil, alquiltiocarbonil, alcoxil, fosfato, fosfonato, fosfinato, cia- no, amino (incluindo alquil amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, e al- quilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoil e ureído), amidino, imino, sulfidril, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinil, sulfonato, sulfamoil, sulfonamido, nitro, trifluormetil, ciano, azido, heterociclil, alquilaril, ou uma porção aromática ou heteroaro- mática.

O termo "amina" ou "amino" deve ser entendido como sendo amplamente aplicado a uma molécula, ou a uma porção ou a um grupo fun- cional, como geralmente entendido na literatura, e pode ser primário, secun- dário ou terciário. O termo "amina" ou "amino" inclui compostos onde um átomo de nitrogênio é covalentemente ligado a pelo menos um carbono, hi- drogênio ou heteroátomo. Os termos incluem, por exemplo, porém sem limi- tação, "alquilamino," "arilamino," "diarilamino," "alquilarilamino," "alquilami- noaril," "arilaminoalquil," "alcaminoalquil," "amida," "amido," e "aminocarbo- nil." O termo "alquil amino" compreende grupos e compostos onde o nitro- gênio é ligado a pelo menos um grupo alquil adicional. O termo "dialquil a- mino" inclui grupos onde o nitrogênio é ligado a pelo menos dois grupos al- quil adicionais. O termo "arilamino" e "diarilamino" inclui grupos onde o ni- trogênio é ligado a pelo menos um ou dois grupos aril, respectivamente. O termo "alquilarilamino," "alquilaminoaril" ou "arilaminoalquil" refere-se a um grupo amino que é ligado a pelo menos um grupo alquil e pelo menos um grupo aril. O termo "alcaminoalquil" refere-se a um grupo alquil, alquenil, ou alquinil ligado a um átomo de nitrogênio que também é ligado a um grupo alquil.

O termo "amida," "amido" ou "aminocarbonil" inclui compostos ou porções que contêm um átomo de nitrogênio que é ligado ao carbono de um grupo carbonil ou tiocarbonil. O termo inclui grupos "alcaminocarbonil" ou "alquilaminocarbonil" que incluem grupos alquil, alquenil, aril ou alquinil ligados a um grupo amino ligado a um grupo carbonil. Ele inclui grupos ari- Iaminocarbonil e arilcarbonilamino que incluem porções aril ou heteroaril li- gadas a um grupo amino que é ligado ao carbono de um grupo carbonil ou tiocarbonil. Os termos "alquilaminocarbonil," "alquenilaminocarbonil," "alqui- nilaminocarbonil," "arilaminocarbonil," "alquilcarbonilamino," "alquenilcarbo- nilamino," "alquinilcarbonilamino," e "arilcarbonilamino" estão incluídos no termo "amida." Amidas também incluem grupos uréia (aminocarbonilamino) e carbamatos (oxicarbonilamino).

O termo "aril" inclui grupos, incluindo grupos aromáticos de um

anel de 5 e 6 membros que podem incluir de zero a quatro heteroátomos, por exemplo, fenil, pirrol, furano, tiofeno, tiazol, isotiaozol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, piridazina, e pirimidina, e outros. Além disso, o termo "aril" inclui grupos aril multicíclicos, por exem- plo, tricíclicos, bicíclicos, por exemplo, naftaleno, benzoxazol, benzodioxazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzotiofeno, metilenedioxifenil, quinolina, iso- quinolina, antril, fenantril, naftridina, indol, benzofurano, purina, benzofurano, deazapurina, ou indolizina. Os grupos aril tendo heteroátomos na estrutura de anel também podem ser chamados de "aril heterociclos", "heterociclos," "heteroarilas" ou "heteroaromáticos". O anel aromático pode ser substituído em uma ou mais posições do anel com substituintes tais como aqueles des- critos acima, como por exemplo, alquil, halogênio, hidroxil, alcóxi, alquilcar- bonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, al- quilcarbonil, alquilaminoacarbonil, aralquilaminocarbonil, alquenilaminocar- bonil, alquilcarbonil, arilcarbonil, aralquilcarbonil, alquenilcarbonil, alcoxicar- bonil, aminocarbonil, alquiltiocarbonil, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquil amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, e alquila- rilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carba- moil e ureído), amidino, imino, sulfidril, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfa- tos, alquilsulfinil, sulfonato, sulfamoil, sulfonamido, nitro, trifluormetil, ciano, azido, heterociclil, alquilaril, ou uma porção aromática ou heteroaromática. Os grupos aril também podem ser fundidos ou ligados por ponte com anéis alicíclicos ou heterocíclicos que não são aromáticos para formar um policiclo (por exemplo, tetralina). O termo heteroaril, conforme usado neste relatório , representa

um anel monocíclico ou bicíclico estável de até 7 átomos em cada anel, on- de pelo menos um anel é aromático e contém de 1 a 4 heteroátomos sele- cionados do grupo que consiste em O, N e S. Grupos heteroaril dentro do escopo desta definição incluem porém sem limitação: acridinil, carbazolil, cinolinil, quinoxalinil, pirrazolil, indolil, benzotriazolil, furanil, tienil, benzotienil, benzofuranil, quinolinil, isoquinolinil, oxazolil, isoxazolil, indolil, pirazinil, piri- dazinil, piridinil, pirimidinil, pirrolil, tetrahidroquinolina. Como com a definição de heterociclo abaixo, também fica entendido que "heteroaril" inclui o deri- vado do tipo N-óxido de qualquer heteroaril contendo nitrogênio. Nos casos em que o substituintes heteroaril é cicílico e um anel é não aromático ou não contém heteroátomos, fica entendido que a ligação é feita por meio do anel aromático ou por meio do anel contendo heteroátomos, respectivamente.

O termo "heterociclo" ou "heterociclil" conforme usado neste re- latório significa um heterociclo aromático ou não aromático de 5 a 10 mem- bros contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S, e incluir grupos bicíclicos. "Heterociclil" portanto inclui as hete- roarilas mencionadas acima assim análogos do tipo dihidro e tetrathidro dos mesmos. Outros exemplos de "heterociclil" incluem, porém sem limitação, os seguintes: benzoimidazolil, benzofuranil, benzofurazanil, benzopirazolil, benzotriazolil, benzotiofenil, benzoxazolil, carbazolil, carbolinil, cinolinil, fura- nil, imidazolil, indolinil, indolil, indolazinil, indazolil, isobenzofuranil, isoindolil, isoquinolil, isotiazolil, isoxazolil, naftpiridinil, oxadiazolil, oxazolil, oxazolina, isoxazolina, oxetanil, piranil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, piridopiridinil, piri- dazinil, piridil, pirimidil, pirrolil, quinazolinil, quinolil, quinoxalinil, tetrahidropi- ranil, tetrazolil, tetrazolopiridil, tiadiazolil, tiazolil, tienil, triazolil, azetidinil, 1,4- dioxanil, hexahidroazepinil, piperazinil, piperidinil, piridin-2-onil, pirrolidinil, morfolinil, tiomorfolinil, dihidrobenzoimidazolil, dihidrobenzofuranil, dihidro- benzotiofenil, dihidrobenzoxazolil, dihidrofuranil, dihidroimidazolil, dihidroin- dolil, dihidroisooxazolil, dihidroisotiazolil, dihidrooxadiazolil, dihidrooxazolil, dihidropirazinil, dihidropirazolil, dihidropiridinil, dihidropirimidinil, dihidropirrolil, dihidroquinolinil, dihidrotetrazolil, dihidrotiadiazolil, dihidrotiazolil, dihidrotienil, dihidrotriazolil, dihidroazetidinil, metilenodioxibenzoil, tetrahidrofuranil, e te- trahidrotienil, e N-óxidos dos mesmos. A ligação de um substituinte de hete- rociclil pode ocorrer por meio de um átomo de carbono ou por meio de um heteroátomo.

O termo "acil" inclui compostos e porções que contêm o radical acil (CH3CO-) ou um grupo carbonil. O termo "acil substituído" inclui grupos acil onde um ou mais dos átomos de hidrogênio são substituídos por exem- pio por grupos alquil, grupos alquinil, halogênios, hidroxil, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonil, arilcarbonil, alcoxicarbonil, aminocarbonil, alquilaminocarbonil, dialquilami- nocarbonil, alquiltiocarbonil, alcoxil, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, ami- no (incluindo alquil amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, e alquilarila- mino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoil e ureído), amidino, imino, sulfidril, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinil, sulfonato, sulfamoil, sulfonamido, nitro, trifluormetil, ciano, azi- do, heterociclil, alquilaril, ou uma porção aromática ou heteroaromática.

O termo "acilamino" inclui porções onde uma porção acil é Iiga- da a um grupo amino. Por exemplo, o termo inclui grupos alquilcarbonilami- no, arilcarbonilamino, carbamoil e ureído.

O termo "alcóxi" inclui grupos alquil, alquenil, e alquinil não- substituídos e substituídos cova lente mente ligados a um átomo de oxigênio. Exemplos de grupos alcóxi incluem grupos metóxi, etóxi, isopropilóxi, propó- xi, butóxi, e pentóxi e podem incluir grupos cíclicos tais como ciclopentóxi. Exemplos de grupos alcóxi substituídos incluem grupos alcóxi halogenados. Os grupos alcóxi podem ser substituídos com grupos tais como alquenil, al- quinil, halogênio, hidroxil, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonil, arilcarbonil, alcoxicarbonil, ami- nocarbonil, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, alquiltiocarbonil, alco- xil, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquil amino, dialqui- lamino, arilamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquil- carbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoil e ureído), amidino, imino, sulfi- dril, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinil, sulfonato, sulfamoil, sulfonamido, nitro, trifluormetil, ciano, azido, heterociclil, alquilaril, ou por- ções aromáticas ou heteroaromáticas. Exemplos de grupos alcóxi substituí- dos com halogênio incluem, porém sem limitação, fluormetóxi, difluormetóxi, trifluormetóxi, clorometóxi, diclorometóxi, triclorometóxi, etc.

O termo "carbonil" ou "carbóxi" inclui compostos e porções que contêm um carbono contendo com uma ligação dupla a um átomo de oxigê- nio, e formas tautoméricas dos mesmos. Exemplos de porções que contém um carbonil incluem aldeídos, cetonas, ácidos carboxílicos, amidas, ésteres, anidridos etc. O termo "porção carbóxi" ou "porção carbonil" refere-se a grupos tais como grupos "alquilcarbonil" onde um grupo alquil é covalente- mente ligado a um grupo carbonil, grupos "alquenilcarbonil" onde um grupo alquenil é covalentemente ligado a um grupo carbonil, grupos "alquinilcarbo- nil" onde um grupo alquinil é covalentemente ligado a um grupo carbonil, grupos "arilcarbonil" onde um grupo aril é covalentemente ligado ao grupo carbonil. Além disso, o termo também se refere a grupos onde um ou mais heteroátomos são covalentemente ligados à porção carbonil. Por exemplo, o termo inclui porções tais como, por exemplo, porções aminocarbonil, (onde um átomo de nitrogênio é ligado ao carbono do grupo carbonil, por exemplo, uma amida), porções aminocarbonilóxi, onde um átomo de oxigênio e um átomo de nitrogênio são ambos ligados ao carbono do grupo carbonil (por exemplo, também chamado "carbamato"). Além disso, grupos aminocarbo- nilamino (por exemplo, uréias) também estão incluídos assim como outras combinações de grupos carbonil ligados a heteroátomos (por exemplo, ni- trogênio, oxigênio, enxofre etc. assim como átomos de carbono). Além dis- so, o heteroátomo pode ser ainda substituído com uma ou mais porções al- quil, alquenil, alquinil, aril, aralquil, acil, etc.

O termo "tiocarbonil" ou "tiocarbóxi" inclui compostos e porções que contêm um carbono conectado com uma ligação dupla a um átomo de enxofre. O termo "porção tiocarbonil" inclui porções que são análogos a por- ções carbonil. Por exemplo, porções "tiocarbonil" incluem aminotiocarbonil, onde um grupo amino é ligado ao átomo de carbono do grupo tiocarbonil, além disso outras porções tiocarbonil incluem, oxitiocarbonilas (oxigênio Ii- gado ao átomo de carbono), grupos aminotiocarbonilamino, etc.

O termo "éter" inclui compostos ou porções que contêm um oxi- gênio ligado a dois átomos de carbono ou heteroátomos diferentes. Por e- xemplo, o termo inclui "alcoxialquil" que se refere a um grupo alquil, alquenil, ou alquinil covalentemente ligado a um átomo de oxigênio que é covalente- mente ligado a um outro alquil.

O termo "éster" inclui compostos e porções que contêm um car- bono ou um heteroátomo ligado a um átomo de oxigênio que é ligado ao carbono de um grupo carbonil. O termo "éster" inclui grupos alcoxicarbóxi tais como metoxicarbonil, etoxicarbonil, propoxicarbonil, butoxicarbonil, pen- toxicarbonil, etc. Os grupos alquil, alquenil, ou alquinil são como definidos acima.

O termo "tioéter" inclui compostos e porções que contêm um átomo de enxofre ligado a dois átomos de carbono ou heteroátomos diferen- tes. Exemplos de tioéteres inclue, porém sem limitação, alktioalquilas, alkti- oalquenilas, e alktioalquinilas. O termo "alktioalquilas" inclui compostos com um grupo alquil, alquenil, ou alquinil ligado a um átomo de enxofre que é ligado a um grupo alquil. Igualmente, o termo "alktioalquenilas" e alktioal- quinilas" referem-se a compostos ou porções onde um grupo alquil, alque- nil, ou alquinil é ligado a um átomo de enxofre que é covalentemente ligado a um grupo alquinil.

O termo "hidróxi" ou "hidroxil" inclui grupos com um -OH ou -O".

O termo "halogênio" inclui flúor, bromo, cloro, iodo etc. O termo "perhalogenado" geralmente refere-se a uma porção onde todos os hidrogê- nios são substituídos por átomos de halogênio.

Os termos "policiclil" ou "radical policíclico" incluem porções com dois ou mais anéis (por exemplo, cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloalquini- Ias, arilas e/ou heterociclilas) nos quais dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis adjacentes, por exemplo, os anéis são "anéis fundidos". Os anéis que são unidos através de átomos não adjacentes são chamados de anéis "ligados por ponte". Cada um dos anéis do policiclo pode ser substitu- ído com substituintes tais como os descritos acima, como por exemplo, ha- logênio, hidroxil, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxi- carbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonil, alcoxicarbonil, alquilaminoacarbonil, aralquilaminocarbonil, alquenilaminocarbonil, alquilcarbonil, arilcarbonil, a- ralquilcarbonil, alquenilcarbonil, aminocarbonil, alquiltiocarbonil, alcoxil, fos- fato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquil amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarboni- lamino, arilcarbonilamino, carbamoil e ureído), amidino, imino, sulfidril, alquil- tio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinil, sulfonato, sulfamoil, sulfona- mido, nitro, trifluormetil, ciano, azido, heterociclil, alquil, alquilaril, ou uma porção aromática ou heteroaromática.

O termo "heteroátomo" inclui átomos de qualquer elemento que não carbono ou hidrogênio. Heteroátomos preferidos são nitrogênio, oxigê- nio, enxofre e fósforo.

Adicionalmente, a expressão "qualquer combinação dos mes- mos" sugere que qualquer número dos grupos deslocáveis listados e molé- culas podem ser combinados para criar uma arquitetura molecular maior. Por exemplo, os termos "fenil," "carbonil" (or "=0"), "-0-," "-OH," e Ci.6(i.e., -CH3 e -CH2CH2CH2-) podem ser combinados para formar um substituinte ácido 3-metoxi-4-propoxibenzóico. Deve ficar entendido que quando se combinam grupos funcionais e moléculas para criar uma arquitetura molecu- lar maior, hidrogênios podem ser removidos ou acrescentados, conforme necessário para satisfazer a valência de cada átomo.

Deve ficar entendido que todos os compostos da invenção des- critos acima vão incluir ainda ligações entre átomos e/ou hidrogênios adja- centes conforme necessário para satisfazer a valência de cada átomo. Isto é, ligações e/ou átomos de hidrogênio são acrescentados para dar o seguin- te número de ligações totais para cada um dos seguintes tipos de átomos: carbono: quatro ligações; nitrogênio: três ligações; oxigênio: duas ligações; e enxofre: duas - seis ligações.

Será observado que as estruturas de alguns dos compostos desta invenção incluem átomos de carbono assimétricos. Deve ficar enten- dido por conseguinte que os isômeros resultantes de tal assimetria (por e- xemplo, todos os enantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros, diastereômeros, ou racematos) estão incluídos no escopo desta invenção. Tais isômeros podem ser obtidos na forma substancialmente pura por técni- cas de separação clássicas e por síntese estereoquimicamente controlada. Além disso, as estruturas e outros compostos e porções discutidos neste pedido também incluem todos os tautômeros dos mesmos. Os compostos descritos nesta invenção podem ser obtidos por estratégias de síntese reco- nhecidas na literatura.

Também será observado que os substituintes de alguns dos compostos desta invenção incluem estruturas cíclicas isoméricas. Deve fi- car entendido por conseguinte que isômeros constitucionais de substituintes particulares estão incluídos no escopo desta invenção, a menos que outra forma indicado. Por exemplo, o termo "tetrazol" inclui tetrazol, 2/-/-tetrazol, 3H-tetrazol, 4Η-tetrazol e 5/-/-tetrazol.

Uso em câncer, rejeição de transplantes, e doenças autoimunes

Os compostos da presente invenção têm propriedades farmaco- lógicas valiosas e são úteis no tratamento de doenças. Em certas modali- dades, os compostos da invenção são úteis no tratamento de câncer.

Uma doença proliferativa é principalmente um doença tumoral (ou câner) (e/ou quaisquer metástases. Os compostos inventivos são parti- cularmente úteis para tratar um tumor que é câncer de mama, câncer geni- tourinário, câncer de pulmão, câncer gastrointestinal, câncer epidermóide, melanona, câncer de ovário, câncer de pâncreas, neuroblastoma, câncer de cabeça e/ou pescoço, ou câncer de bexiga, ou em um sentido mais amplo câncer renal, cerebral ou gástrico; em particular (i) um tumor de mama; um tumor epidermóide, tal como tumor epidermóide de cabeça e/ou pescoço ou um tumor de boca; um tumor de pulmão, por exemplo um tumor de pulmão de células pequenas ou de não-pequenas células; um tumor gastrointestinal, um tumor colo-retal; ou um tumor genitourinário, por exemplo, um tumor de próstata (especialmente um tumor de próstata refratário a hormônios); ou (ii) uma doença proliferativa que é refratária ao tratamento com outros quimiote- rápicos; ou (iii) um tumor que é refratário a tratamento com outros quimiote- rápicos devido a resistência a múltiplas drogas.

Em um sentido mais amplo da invenção, uma doença proliferati- va pode ser ainda uma condição hiperproliferativa tal como leucemias, hi- perplasias, fibrose (especialmente fibrose pulmonar, mas também outros tipos de fibrose, tal como fibrose renal), angiogênese, psoríase, aterosclero- se e proliferação de músculos lisos nos vasos sangüíneos, tais como este- nose ou restenose subsequente à angioplastia.

Quando se menciona um tumor, um doença tumoral, um carci- noma ou um câncer, também está envolvida alternativamente ou adicional- mente metástase no órgão ou tecido original e/ou em qualquer outra locali- zação, qualquer que seja a localização do tumor e/ou metástase.

O composto inventivo é seletivamente tóxico ou mais tóxico para células que se proliferam com rapidez do que para células normais, particu- larmente em células de câncer humano, por exemplo, tumores cancerosos, o composto tem efeitos antiproliferativos significativos e promove diferencia- ção, por exemplo, interrupção do ciclo celular e apoptose.

Em outras certas modalidades, os compostos da invenção são úteis no tratamento de rejeição de transplantes. Exemplos de rejeição de transplantes que podem ser tratados com os compostos da invenção inclu- em, porém sem limitação, doença do enxerto versus hospedeiro, rejeição associada a xenotransplante, rejeição associada a transplante de órgão, rejeição associada a transplante agudo, rejeição de heteroenxerto ou homo- enxerto e lesão isquêmica ou de reperfusão ocorrida durante transplante de órgão.

Em ainda outras certas modalidades, os compostos da invenção são úteis no tratamento de doenças autoimunes. Exemplos de doenças au- toimunes a serem tratadas com os compostos da invenção incluem, porém sem limitação, anemia hemolítica autoimune, trombocitopenia neonatal auto- imune, púrpura trombocitopênica idiopática, autoimunocitopenia, anemia hemolítica, síndrome antifosfolipídica, dermatite, encefalomielite alérgica, miocardite, policondrite recidivante, doença cardíaca reumática, glomerulo- nefrite, esclerose múltipla, neurite, oftalmia uveítica, poliendocrinopatias, púrpura, doença de Reiter, síndrome de Stiff-Man, inflamação pulmonar au- toimune, autismo, síndrome de Guillain-Barre, diabetes melito dependente de insulina, olho inflamado autoimune, tireoidite autoimune, hipotireoidismo, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Goodpasture, pênfigo, autoimuni- dades de receptores, anemia hemolítica autoimune, púrpura trombocitopêni- ca autoimune, artrite reumatóide, doença mista do tecido conjuntivo, polimi- osite/dermatomiosite, anemia perniciosa, doença de Addison idiopática, in- fertilidade, glomerulonefrite, penfigóide bolhoso, síndrome de Sjogren, dia- betes melito, resistência a drogas adrenérgicas, hepatite ativa crônica, cirro- se biliar primária, vitiligo, vasculite, pós-MI, síndrome pós-cardiotomia, urticá- ria, dermatite atópica, asma, miopatias inflamatórias, hepatite ativa crônica, cirrose biliar primária e doenças de hipersensibilidade mediada por células T.

O termo "uso" inclui qualquer uma ou mais das seguintes moda- lidades da invenção, respectivamente: o uso no tratamento de distúrbios associados a quinases protéicas; o uso para a produção de composições farmacêuticas para uso no tratamento dessas doenças, por exemplo, na produção de um medicamento; métodos de uso dos compostos da invenção no tratamento dessas doenças; preparações farmacêuticas tendo compos- tos da invenção para o tratamento dessas doenças; e compostos da inven- ção para uso no tratamento dessas doenças; conforme apropriado e conve- niente, a menos que de outra forma indicado. Em particular, doenças a se- rem tratadas e são portanto preferidas para uso de um composto da presen- te invenção são selecionadas de câncer, rejeição de transplantes, ou doen- ças autoimunes, assim como as doenças que dependem da atividade de quinases protéicas. O termo "uso" inclui ainda modalidades das composi- ções desta invenção que se ligam a uma quinase protéica o suficiente para servir de traçadores ou marcadores, de modo que quando acopladas a um flúor ou marcador, ou tornadas radioativas, podem ser usadas como reagen- te de busca ou como agente de diagnóstico ou de imagem. Ensaios

A inibição da atividade de quinase protéica pelos compostos da invenção pode ser medida usando inúmeros ensaios disponíveis na literatu- ra. Exemplos de tais ensaios estão descritos na seção Exemplificação abai- xo. Composições farmacêuticas

A expressão "quantidade eficaz" do composto é a quantidade necessária ou suficiente para tratar ou prevenir um distúrbio associado a quinases protéicas, por exemplo prevenir os vários sintomas morfológicos esomáticos de um distúrbio associado a quinases protéicas, e/ou uma doen- ça ou condição descrita neste relatório. Em um exemplo, uma quantidade eficaz do composto da invenção é a quantidade suficiente para tratar um distúrbio associado a quinases protéicas em um indivíduo. A quantidade eficaz pode variar dependendo de fatores tais como o tamanho e o peso do indivíduo, o tipo de doença, ou o composto particular da invenção. Por e- xemplo, a escolha do composto da invenção pode afetar aquilo que constitui uma "quantidade eficaz". O especialista na técnica será capaz de estudar os fatores contidos neste relatório e fazer a determinação da quantidade eficaz dos compostos da invenção sem experimentação desnecessária.

O regime de administração pode afetar aquilo que constitui uma quantidade eficaz. O composto da invenção pode ser administrado ao indi- víduo seja antes ou depois da manifestação de um distúrbio associado a quinases protéicas. Além disso, várias dosagens fracionadas, assim como dosagens escalonadas, podem ser administradas diariamente ou sequenci- almente, ou a dose pode ser continuamente infundida, ou pode ser uma in- jeção de bolo. Além disso, as dosagens dos compostos da invenção podem ser proporcionalmente aumentadas ou diminuídas conforme indicado pelas exigências da situação terapêutica ou profilática.

Os compostos da invenção podem ser usados no tratamento de estados, distúrbios ou doenças descritos neste relatório, ou para a produção de composições farmacêuticas para uso no tratamento dessas doenças. Métodos de uso dos compostos da presente invenção no tratamento dessas doenças, ou preparações farmacêuticas tendo compostos da presente in- venção para o tratamento dessas doenças.

A expressão "composição farmacêutica" inclui preparações ade- quadas para administração a mamíferos, por exemplo, seres humanos. Quando os compostos da presente invenção são administrados como fár- maços a mamíferos, por exemplo, seres humanos, eles podem ser dados per se ou como uma composição farmacêutica contendo, por exemplo, 0,1 a 99,5% (mais preferivelmente, 0,5 a 90%) de componente ativo em combina- ção com um carreador farmaceuticamente aceitável.

A expressão "carreador farmaceuticamente aceitável" é reco- nhecido na literatura e inclui um material, composição ou veículo farmaceuti- camente aceitável, adequado para administrar os compostos da presente invenção a mamíferos. Os carreadores incluem carga, diluente, excipiente, solvente ou material encapsulante líquidos ou sólidos, envolvidos em levar ou transportar o agente em questão de um órgão, ou parte do corpo, para um outro órgão, ou parte do corpo. Cada carreador deve ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros componentes da formulação e não prejudiciais para o paciente. Alguns exemplos de materiais que servem co- mo carreadores farmaceuticamente aceitáveis incluem: açúcares, tais como lactose, glicose e sacarose; amidos, tais como amido de milho e amido de batata; celulose, e seus derivados, tais como carboximetil celulose sódica, etil celulose e acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes, tais como manteiga de cacau e ceras de supositório; óleos, tais como óleo de amendoim, óleo de algodão, óleo de açafrão, óleo de gerge- lim, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja; glicóis, tais como propileno glicol; polióis, tais como glicerina, sorbitol, manitol e polietileno glicol; éste- res, tais como etil oleato e etil laurato; ágar; agentes tamponantes, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água livre de pirogênio; solução salina isotônica; solução de Ringer, álcool etílico; solu- ções tamponantes à base de fosfato; e outras substâncias compatíveis ató- xicas empregadas em formulações farmacêuticas.

Agentes umectantes, emulsificantes e lubrificantes, tais como lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, assim como agentes coran- tes, agentes de liberação, agentes de revestimento, agentes adoçantes, fla- vorizantes e aromatizantes, preservativos e antioxidantes também podem estar presentes nas composições. Exemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis inclu- em: antioxidantes solúveis em água, tais como ácido ascórbico, cloridrato de cisteína, bissulfato de sódio, metabissulfito de sódio, sulfito de sódio e ou- tros; antioxidantes solúveis em óleo, tais como ascorbil palmitato, hidroxiani- sol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, propil gaiato, a- tocoferol, e outros; e agentes quelantes metálicos, tais como ácido cítrico, ácido etilenodiamina tetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fos- fórico, e outros.

As formulações da presente invenção incluem aquelas adequa- das para administração oral, nasal, tópica, bucal, sublingual, retal, vaginal e/ou parenteral. As formulações podem ser convenientemente apresenta- das na forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por quaisquer métodos conhecidos na literatura de farmácia. A quantidade de componen- te ativo que pode ser combinada com um material carreador para produzir uma forma de dosagem individual geralmente será a quantidade do compos- to que produz um efeito terapêutico. Geralmente, em cem por cento, esta quantidade vai variar de cerca de 1 por cento a cerca de noventa e nove por cento de componente ativo, de preferência de cerca de 5 por cento a cerca de 70 por cento, mais preferivelmente de cerca de 10 por cento a cerca de 30 por cento.

Os métodos para preparar essas formulações ou composições incluem a etapa de associar um composto da presente invenção com o car- reador e, opcionalmente, um ou mais componentes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas por associação uniforme e íntima de um composto da presente invenção com carreadores líquidos, ou carreadores sólidos finamente divididos, ou ambos, e em seguida, se necessário, molda- gem do produto.

As formulações da invenção adequadas para administração oral podem estar na forma de cápsulas, cápsulas de gelatina ("cachets"), pílulas, comprimidos, trociscos, (usando uma base aromatizada, usualmente saca- rose e acácia ou tragacanto), pós, grânulos, como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso, ou como uma emulsão de óleo em água ou água em óleo, ou como um elixir ou xarope, ou como pasti- lhas (usando uma base inerte, tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia) e/ou como colutórios e outros, cada um contendo uma quantidade predeterminada de um composto da presente invenção como componente ativo. Um composto da presente invenção também pode ser administrado como um bolo, confeito ou pasta.

Nas formas de dosagem sólidas da invenção para administração oral (cápsulas, comprimidos, pílulas, drágeas, pós, grânulos e outros), o componente ativo é misturado com um ou mais carreadores farmaceutica- mente aceitáveis, tais como citrato de sódio ou fosfato dicálcico, e/ou qual- quer um dos seguintes: cargas ou extensores, tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e/ou ácido silícico; aglutinantes, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, saca- rose e/ou acácia; umectantes, tais como glicerol; agentes desintegrantes, tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos, e carbonato de sódio; agentes retardadores de so- lução, tais como parafina; aceleradores de absorção, tais como compostos de amônio quaternário; agentes umectantes, tais como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol; absorventes, tais como as argilas cau- Iim e bentonita; lubrificantes, tais como um talco, estearato de cálcio, estea- rato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, Iauril sulfato de sódio, e mistu- ras dos mesmos; e agentes corantes. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as composições farmacêuticas também podem compreender agen- tes tamponantes. Composições sólidos de tipo semelhante também podem ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina mole dura cheias usando excipientes tais como lactose ou açúcares de leite, assim como poli- etileno glicóis de alto peso molecular e outros.

Um comprimido pode ser feito por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais componentes acessórios. Comprimidos prensados podem ser preparados usando um aglutinante (por exemplo, ge- latina ou hidroxipropilmetil celulose), um lubrificante, um diluente inerte, um preservativo, um desintegrante (por exemplo, glicolato de amido sódico ou carboximetil celulose sódica reticulada), um tensoativo ou um agente disper- sante. Comprimidos moldados podem ser feitos por moldagem em uma má- quina adequada de uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte.

Os comprimidos, e outras formas de dosagem sólidas das com-

posições farmacêuticas da presente invenção, tais como drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos, podem ser opcionalmente sulcados ou preparados com revestimentos e envoltórios, tais como revestimentos entéricos e outros re- vestimentos bastante conhecidos da literatura de formulação farmacêutica. Eles também podem ser formulados de modo a proporcionar a liberação lenta ou controlada do componente ativo usando, por exemplo, hidroxipro- pilmetil celulose em proporções variáveis para dar o perfil de liberação dese- jado, outras matrizes poliméricas, Iipossomas e/ou microesferas. Eles po- dem ser esterilizados, por exemplo, por filtração através de um filtro retentor de bactérias, ou pela incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas em água estéril, ou algum outro meio injetável estéril imediatamente antes do uso. Essas com- posições também podem opcionalmente conter agentes opacificantes e po- de ser de uma composição tal que liberam os componentes ativos somente, ou preferivelmente, em uma certa parte do trato gastrointestinal, opcional- mente, de maneira retardada. Exemplos de composições de envoltório que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras. O componente ativo também pode estar em forma microencapsulada, se apropriado, com um ou mais dos excipientes descritos acima. Formas de dosagem líquidas para administração oral dos com-

postos da invenção incluem emulsões, microemulsões, soluções, suspen- sões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além do componente ativo, as formas de dosagem líquidas podem conter um diluente inerte co- mumente usado na literatura, tal como, por exemplo, água ou outros solven- tes, agentes solubilizantes e emulsificantes, tais como álcool etílico, álcool isopropílico, etil carbonato, etil acetato, álcool benzílico, benzil benzoato, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, óleos (em particular, óleos de algodão, amendoim, milho, germe, oliva, rícino e gergelim), glicerol, álcool tetrahidro- furílico, polietileno glicóis e ésteres de ácidos graxos de sorbitan, e misturas dos mesmos.

Além de diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes e suspensores, agentes adoçantes, flavorizantes, corantes, perfumes e pre- servativos.

As suspensões, além dos compostos ativos, podem conter a- gentes suspensores como, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol e sorbitan ésteres, celulose microcristalina, metahidró- xido de alumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacanto, e misturas dos mesmos.

As formulações das composições farmacêuticas da invenção para administração retal ou vaginal podem ser apresentadas como supositó- rio, que pode ser preparado por misturação de um ou mais compostos da invenção com um ou mais excipientes ou carreadores não irritantes adequa- dos compreendendo, por exemplo, manteiga de cacau, polietileno glicol, uma cera de supositório ou um salicilato, e que é sólido à temperatura am- biente, porém líquido à temperatura corporal e, portanto, vai derreter no reto ou na cavidade vaginal e liberar o composto ativo.

As formulações da presente invenção que são adequadas para administração vaginal também incluem pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações spray contendo carreadores tais como os conhecidos na literatura como sendo apropriados para tanto.

As formas de dosagem para administração tópica ou transdér- mica de um composto desta invenção incluem pós, sprays, pomadas, pas- tas, cremes, loções, géis, soluções, emplastros e inalantes. O composto ativo pode ser misturado em condições estéreis com um carreador farma- ceuticamente aceitável, e com quaisquer preservativos, tampões ou prope- lentes que possam ser necessários.

As pomadas, pastas, cremes e géis podem conter, além de um composto ativo desta invenção, excipientes, tais como gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietileno glicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e oxido de zinco, ou misturas dos mesmos.

Os pós e sprays podem conter, além de um composto desta in- venção, excipientes tais como lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alu- mínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida, ou misturas destas substâncias. Os sprays podem adicionalmente conter propelentes usuais, tais como clo- rofluorhidrocarbonos e hidrocarbonetos não-substituídos voláteis, tais como butano e propano.

Os emplastros transdérmicos têm a vantagem adicional de pro- porcionar a distribuição controlada de um composto da presente invenção para o corpo. Tais formas de dosagem podem ser feitas por dissolução ou dispersão do composto no meio apropriado. Aumentadores de absorção também podem ser usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa de tal fluxo pode ser controlada seja oferecendo uma membra- na controladora da taxa ou dispersando o composto ativo em um matriz po- limérica ou gel.

Formulações oftálmicas, pomadas oculares, pós, soluções e ou- tras formas, também são contempladas como estando dentro do escopo desta invenção.

As composições farmacêuticas desta invenção adequadas para administração parenteral compreendem um ou mais compostos da invenção em combinação com uma ou mais soluções, dispersões, suspensões ou emulsões aquosas ou não aquosas isotônicas estéreis farmaceuticamente aceitáveis, ou pós estéreis que podem ser reconstituídos em soluções ou dispersões injetáveis estéreis imediatamente antes do uso, que podem con- ter antioxidantes, tampões, bacteriostatos, solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do receptor ou agentes suspensores ou espessan- tes.

Exemplos de carreadores aquosos e não aquosos adequados que podem ser empregados nas composições farmacêuticas da invenção incluem água, etanol, polióis (tais como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol, e outros), e misturas adequadas dos mesmos, óleos vegetais, tais como óleo de oliva, e ésteres orgânicos injetáveis, tais como etil oleato. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento, tais como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula requerido no caso de dispersões, e pelo uso de tensoativos.

Estas composições também podem conter adjuvantes tais como

preservativos, agentes umectantes, agentes emulsificantes e agentes dis- persantes. Prevenção da ação de microorganismos pode ser assegurada pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, ácido sórbico de fenol, e outros. Também pode ser desejável incluir agentes isotônicos, tais como açúcares, cloreto de sódio, e outros nas composições. Além disso, absorção prolongada da forma farma- cêutica injetável pode ser efetuada pela inclusão de agentes que retardam a absorção tais como monoestearato de alumínio e gelatina.

Em alguns casos, para prolongar o efeito de uma droga, é dese- jável diminuir a absorção da droga a partir de injeção subcutânea ou intra- muscular. Isto pode ser feito pelo uso de uma suspensão líquida de um ma- terial cristalino ou amorfo tendo pobre solubilidade em água. A taxa de ab- sorção da droga depende então de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho dos cristais e da forma cristalina. Alternativa- mente, a absorção retardada de uma forma medicamentosa administrada por vial parenteral é obtida por dissolução ou suspensão da droga em um veículo oleoso.

Formas de depósito injetáveis são feitas formando-se matrizes microencapsuladas dos compostos em questão em polímeros biodegradá- veis tais como polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da proporção da droga para o polímero, e da natureza do polímero particular empregado, a taxa de liberação da droga pode ser controlada. Exemplos de outros políme- ros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). As formula- ções de depósito injetáveis também podem ser preparadas por aprisiona- mento da droga em Iipossomas ou microemulsões que são compatíveis com o tecido do corpo.

As preparações da presente invenção podem ser dadas por via oral, parenteral, tópica, ou retal. Elas naturalmente são dadas por formas adequadas para cada via de administração. Por exemplo, elas são adminis- tradas na forma de comprimidos ou cápsulas, por injeção, inalação, loção ocular, pomada, supositório etc., administração por injeção, infusão ou ina- lação; tópica por loção ou pomada; e retal por supositórios. A administração oral e/ou IV é preferida.

As expressões "administração parenteral" e "administrada por via parenteral" conforme usadas neste relatório significam modos de admi- nistração que não a administração entérica e tópica, usualmente por injeção, e incluem, sem limitação, injeção e infusão intravenosa, intramuscular, intra- arterial, intratecal, intracapsular, intra-orbital, intracardíca, intradérmica, in- traperitoneal, transtracheal, subcutânea, subcuticular, intra-articular, sub- capsular, sub-aracnóide, intra-espinhal e intra-esternal.

As expressões "administração sistêmica", "administrado por via sistêmica", "administração periférica" e "administrado por via periférica" con- forme usado neste relatório significam a administração de um composto, droga ou outro material que não diretamente no sistema nervoso central, para que ele penetre no sistema do paciente e, portanto, está sujeito ao me- tabolismo e outros processos similares, por exemplo administração subcutâ- nea.

Esses compostos podem ser administrados a seres humanos e outros animais para terapia por qualquer via de administração adequada, incluindo as vias oral, nasal, como, por exemplo, por um spray, retal, intra- vaginal, parenteral, intracisternal e tópica, como por pós, pomadas ou gotas, incluindo bucal e sublingual.

Independente da via de administração selecionada, os compos- tos da presente invenção, que podem ser usados em uma forma hidratada adequada, e/ou as composições farmacêuticas da presente invenção, são formulados como formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis por mé- todos convencionais conhecidos pelos especialistas na técnica.

Os níveis de dosagem efetivos dos componentes ativos nas composições farmacêuticas desta invenção podem ser variados de forma a obter uma quantidade do componente ativo que seja eficaz para obter a resposta terapêutica desejada para um paciente particular, composição, e modo de administração, sem que seja tóxica para o paciente.

O nível de dosagem selecionado vai depender de uma varieda- de de fatores que incluem a atividade do composto particular da presente invenção empregado, ou o éster, sal ou amida do mesmo, a via de adminis- tração, o tempo de administração, a taxa de excreção do composto particu- lar sendo empregado, a duração do tratamento, outras drogas, compostos e/ou materiais usados em combinação com o composto particular emprega- do, a idade, o sexo, o peso, a condição, a saúde geral e o histórico médico do paciente sendo tratado, e fatores similares bastante conhecidos nas artes médicas.

Um médico ou veterinário experiente pode facilmente determinar e prescrever a quantidade eficaz da composição farmacêutica requerida. Por exemplo, o médico ou veterinário poderia começar com doses dos com- postos da invenção empregados na composição farmacêutica em níveis in- feriores ao necessário para obter o efeito terapêutico desejado e aumentar gradativamente a dosagem até que o efeito desejado seja obtido.

Em geral, uma dose diária adequada de um composto da inven- ção será a quantidade do composto que é a dose mais baixa eficaz para produzir um efeito terapêutico. Tal dose eficaz geralmente vai depender dos fatores descritos acima. Geralmente, doses intravenosas e subcutâneas dos compostos da invenção para um paciente, quando usados para os efei- tos analgésicos indicados, vão variar de cerca de 0,0001 a cerca de 100 mg por quilograma de peso corporal por dia, mais preferivelmente de cerca de 0,01 a cerca de 50 mg por kg por dia, e ainda mais preferivelmente de cerca de 1,0 a cerca de 100 mg por kg por dia. Uma quantidade eficaz é a quanti- dade que trata um distúrbio associado a quinases protéicas.

Se desejado, a dose diária eficaz do composto ativo pode ser administrada como duas, três, quatro, cinco, seis ou mais subdoses adminis- tradas separadamente em intervalos apropriados durante o dia, opcional- mente, em formas de dosagem unitária. Embora seja possível que um composto da presente invenção seja administrado isolado, é preferível administrar o composto como uma composição farmacêutica. Procedimento de síntese

Os compostos da presente invenção são preparados a partir de compostos comumente disponíveis usando procedimentos conhecidos pelos especialistas na técnica, incluindo qualquer uma ou mais das seguintes con- dições sem limitação:

Dentro do escopo deste texto, somente um grupo facilmente removível que não seja um constituinte do produto final desejado particular dos compostos da presente invenção é designado "grupo protetor", a menos que o contexto indique o contrário. A proteção de grupos funcionais por tais grupos protetores, os próprios grupos protetores, e suas reações de cliva- gem estão descritos por exemplo em obras de referência tradicionais, tais como por exemplo, Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecu- lar Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Alemanha. 2005. 41627 pp. (URL: http://www.science-of-synthesis.com (Electronic Version, 48 Vol- umes)); J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres e New York 1973, in T. W. Greene & P. G. M. Wuts, "Protec- tive Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999, in "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross &e J. Meienhofer), Academic Press, Londres e New York 1981, in "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke & H. Jeschkeit, "Aminosãuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, e Basel 1982, e in Jochen Lehmann, "Chemie der KohIenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Uma característica dos grupos protetores é que eles podem ser removidos com facilidade (i.e., sem a ocorrência de reações secundárias indesejadas) por exemplo por solvólise, redução, fotólise ou alternativamen- te em condições fisiológicas (por exemplo, por clivagem enzimática). Sais de compostos da presente invenção tendo pelo menos um grupo formador de sal podem ser preparados de maneira conhecida per se. Por exemplo, sais de compostos da presente invenção tendo grupos ácidos podem ser formados, por exemplo, por tratamento dos compostos com compostos metálicos, tais como sais de metal alcalino de ácidos carboxílicos orgânicos adequados, por exemplo, o sal sódico de ácido 2-etil hexanóico, com compostos orgânicos de metal alcalino ou de metal alcalino terroso, tais como os hidróxidos, carbonatos ou carbonatos ácidos correspondentes, tais como hidróxido, carbonato ou carbonato ácido de sódio ou potássio, com compostos de cálcio correspondentes ou com amônia ou uma amina org6anica adequada, quantidades estequiométricas ou somente um peque- no excesso do agente formador de sal sendo de preferência usado. Sais de adição de ácido de compostos da presente invenção são obtidos de maneira usual, por exemplo, por tratamento dos compostos com um ácido ou um re- agente de troca aniônica adequado. Sais internos de compostos da presen- te invenção contendo grupos formadores de sal ácidos e básicos, por exem- plo, um grupo carbóxi livre e um grupo amino livre, podem ser formados, por exemplo, pela neutralização dos sais, tais como sais de adição de ácido, até o ponto isoelétrico, por exemplo, com bases fracas, ou por tratamento com trocadores de íons.

Os sais podem ser convertidos de maneira usual nos compostos livres; os sais de metal e de amônio podem ser convertidos, por exemplo, por tratamento com ácidos adequados, e os sais de adição de ácido, por exemplo, por tratamento com um agente básico adequado. Misturas de isômeros que podem ser obtidas de acordo com a

invenção podem ser separadas de maneira conhecida per se nos isômeros individuais; diastereoisômeros podem ser separados, por exemplo, por dis- tribuição entre misturas de solventes polifásicas, recristalização e/ou sepa- ração cromatográfica, por exemplo sobre sílica gel ou, por exemplo, por cromatografia líquida de pressão média por uma coluna de fase reversa, e racematos podem ser separados, por exemplo, pela formação de sais com reagentes formadores de sal oticamente puros e separação da mistura de diastereoisômeros assim obteníveis, por exemplo por meio de cristalização fracionada, ou por cromatografia por materiais de coluna oticamente ativos.

Os intermediários e os produtos finais podem ser tratados e/ou purificados de acordo com métodos tradicionais, por exemplo, usando mé- todos cromatográficos, métodos de distribuição, (re)cristalização, e outros. Condições gerais de processo

A descrição a seguir se aplica em geral a todos os processos mencionados neste relatório.

As etapas processuais para sintetizar os compostos da invenção podem ser realizadas em condições reacionais que são conhecidas per se, incluindo aquelas especificamente mencionadas, na ausência ou, geralmen- te, na presença de solventes ou diluentes, incluindo, por exemplo, solventes ou diluentes que são inertes em relação aos reagentes usados e dissolvem os mesmos, na ausência ou presença de catalisadores, agentes de conden- sação ou neutralização, por exemplo trocadores de íons, tais como trocado- res de cátions, por exemplo, na forma de H+, dependendo da natureza da reação e/ou dos reagentes à temperatura reduzida, normal ou elevada, por exemplo em uma faixa de temperatura de cerca de -100°C a cerca de 190°C, incluindo, por exemplo, de aproximadamente -80°C a aproximada- mente 150eC, por exemplo de -80 a -60°C, à temperatura ambiente, de -20 a 40°C ou à temperatura de refluxo, à pressão atmosférica ou em um recipien- te fechado, onde apropriado sob pressão, e/ou em uma atmosfera inerte, por exemplo em uma atmosfera de argônio ou nitrogênio.

Em todos os estágios das reações, as misturas de isômeros que são formadas podem ser separadas nos isômeros individuais, por exemplo diastereoisômeros ou enantiômeros, ou em quaisquer misturas desejadas de isômeros, por exemplo racematos ou misturas de diastereoisômeros, por exemplo de maneira análoga aos métodos descritos em Science of Synthe- sis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Ver- lag, Stuttgart, Alemanha. 2005.

Os solventes dos quais os solventes que são adequados para qualquer reação particular podem ser selecionados incluem aqueles men- cionados especificamente ou, por exemplo, água, ésteres, tais como alca- noatos inferiores de alquil inferior, por exemplo etil acetato, éteres, tais como éteres alifáticos, por exemplo éter dietílico, ou éteres cíclicos, por exemplo tetrahidrofurano ou dioxano, hidrocarbonetos aromáticos líquidos, tais como benzeno ou tolueno, álcoois, tais como metanol, etanol ou 1- ou 2-propanol, nitrilas, tais como acetonitrila, hidrocarbonetos halogenados, tais como clo- reto de metileno ou clorofórmio, amidas ácidas, tais como dimetilformamida ou dimetil acetamida, bases, tais como bases de nitrogênio heterocíclicas, por exemplo piridina ou N-metilpirrolidin-2-ona, anidridos de ácido carboxíli- co, tais como anidridos de ácido alcanóico inferior, por exemplo anidrido a- cético, hidrocarbonetos cíclicos, lineares ou ramificados, tais como ciclohe- xano, hexano ou isopentano, ou misturas desses solventes, por exemplo soluções aquosas, a menos que de outra forma indicado na descrição dos processos. Tais misturas de solventes também podem ser usados no tra- tamento, por exemplo por cromatografia ou distribuição.

Os compostos, incluindo seus sais, também podem ser obtidos na forma de hidratos, ou seus cristais podem, por exemplo, incluir o solvente usado para cristalização. Diferentes formas cristalinas podem estar presen- tes.

A invenção também se refere às formas do processo nas quais um composto obtenível como um intermediário em qualquer estágio do pro- cesso é usado como material de partida e as etapas processuais restantes são realizadas, ou nas quais um material de partida é formado nas condi- ções reacionais ou é usado na forma de um derivado, por exemplo em uma forma protegida ou na forma de um sal, ou um composto obtenível pelo pro- cesso de acordo com a invenção é produzido nas condições processuais e ainda processado in situ. Pró-droaas

Esta invenção também abrange composições farmacêuticas contendo, e métodos para tratar distúrbios associados a quinases protéicas através da administração, pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção. Por exemplo, compostos da invenção tendo grupos amino, amido, hidróxi ou carboxílicos livres podem ser convertidos em pró- drogas. Pró-drogas incluem compostos onde um resíduo aminoácido, ou uma cadeia polipeptídica de dois ou mais (por exemplo, dois, três ou quatro) resíduos aminoácido é covalentemente ligada através de uma ligação amida ou éster a um grupo amino, hidróxi ou ácido carboxílico livre dos compostos da invenção. Os resíduos aminoácido incluem porém sem limitação os 20 aminoácidos naturais comumente designados por símbolos de três letras e também incluem 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3- metil histidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama-aminobutírico, citrulina homocisteína, homoserina, ornitina e metionina sulfona. Tipos adicionais de pró-drogas também estão abrangidos. Por exemplo, os grupos carboxil li- vres podem ser derivatizados como amidas ou alquil ésteres. Grupos hidróxi livres podem ser derivatizados usando grupos que incluem porém sem limi- tação hemissuccinatos, fosfato ésteres, dimetilaminoacetatos, e fosforiloxi- metiloxicarbonilas, como apresentado em Advanced Drug Delivery Reviews,1996, 19, 115. Pró-drogas do tipo carbamato de grupos hidróxi e amino também estão incluídas, assim pró-drogas do tipo carbonato, sulfonato éste- res e sulfato ésteres de grupos hidróxi. A derivatização de grupos hidróxi como (aciloxi)metil e (aciloxi)etil éteres onde o grupo acil pode ser um alquil éster, opcionalmente substituído com grupos que incluem porém sem limita- ção funcionalidades éter, amina e ácido carboxílico, ou onde o grupo acil é um éster de aminoácido como descrito acima, também estão abrangidos. Pró-drogas deste tipo estão descritas em J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Ami- nas livres também podem ser derivatzadas como amidas, sulfonamidas ou fosfonamidas. Todas estas porções de pró-droga podem incorporar grupos que incluem porém sem limitação funcionalidades éter, amina e ácido car- boxílico.

Qualquer referência a um composto da presente invenção deve portanto ser entendida como se referindo às pró-drogas correspondentes do composto da presente invenção, conforme apropriado e conveniente. Combinações

Um composto da presente invenção também pode ser usado em combinação com outros agentes, por exemplo, um inibidor de quinase pro- téica adicional que é ou não é um composto da invenção, para tratamento de um distúrbio associado a quinases protéicas em um indivíduo.

Pelo termo "combinação" entende-se uma combinação fixa em uma forma unitária de dosagem, ou um kit de partes para a administração combinada onde um composto da presente invenção e um participante da combinação podem ser administrados independentemente ao mesmo tempo ou separadamente dentro de intervalos de tempo que especialmente permi- tem que os participantes da combinação mostrem um efeito cooperativo, por exemplo, sinergístico, ou qualquer combinação dos mesmos.

Os compostos da invenção podem ser administrados, simulta- neamente ou seqüencialmente, com um agente antiinflamatório, antiprolife- rativo, quimioterapêutico, com um agente imunossupressor, anti-câncer, ci- totóxico ou inibidor de quinase que não um composto da fórmula I ou sal do mesmo. Outros exemplos de agentes que podem ser administrados em combinação com os compostos da invenção incluem, porém sem limitação, um inibidor de PTK, ciclosporina A, CTLA4-lg, anticorpos selecionados de anti-ICAM-3, receptor de anti-IL-2, anti-CD45RB, anti-CD2, anti-CD3, anti- CD4, anti-CD80, anti-CD86, e o anticorpo monoclonal 0KT3, agentes que bloqueiam a interação entre CD40 e gp39, proteínas de fusão construídas a partir de CD40 e gp39, inibidores da função de NF-capa B, drogas antiinfla- matórias não-esteróides, esteróides, compostos de ouro, agentes antiprolife- rativos, FK506, micofenolato mofetil, drogas citotóxicas, inibidores de TNF-a, anticorpos anti-TNF ou receptor de TNF solúvel, rapamicina, leflunimida, inibidores de ciclooxigenase-2, paclitaxel, cisplatina, carboplatina, doxorubi- cina, carminomicina, daunorubicina, aminopterina, metotrexato, metopterina, mitomicina C, ecteinascidina 743, porfiromicina, 5-fluoruracil, 6- mercaptopurina, gencitabina, citosina arabinosídeo, podofilotoxina, etoposi- da, fosfato de etoposida, teniposida, melfalano, vimblastina, vincristina, Ieu- rosidina, epotilona, vindesina, leurosina, ou derivados dos mesmos.

O composto da invenção e qualquer agente adicional podem ser formulados em formas de dosagem separadas. Alternativamente, para dimi- nuir o número de formas de dosagem administradas a um paciente, o com- posto da invenção e qualquer agente adicional podem ser formulados juntos em qualquer combinação. Por exemplo, o composto da invenção inibidor pode ser formulado em uma forma de dosagem e o agente adicional pode ser formulado junto em uma outra forma de dosagem. Quaisquer formas de dosagem separadas podem ser administradas ao mesmo tempo ou em tempos diferentes.

Alternativamente, uma composição desta invenção compreende um agente adicional como descrito neste relatório. Cada componente pode estar presente em composições individuais, composições combinadas, ou em uma única composição. Exemplificação da invenção

A invenção é ainda ilustrada pelos exemplos a seguir, que não devem ser interpretados como limitativos. A prática da presente invenção vai empregar, a menos que de outra forma indicado, técnicas convencionais de biologia celular, cultura de células, biologia molecular, biologia transgênica, microbiologia e imunologia, que são de conhecimento na literatura. Métodos gerais de síntese

Todos os materiais de partida, blocos construtores, reagentes, ácidos, bases, agentes desidratantes, solventes, e catalisador utilizados pa- ra síntese dos compostos da presente invenção ou se encontram comerci- almente disponíveis ou podem ser produzidos por métodos da síntese orgâ- nica conhecidos pelo especialista na técnica (Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21). Além disso, os compos- tos da presente invenção podem ser produzidos por métodos da síntese or- gânica conhecidos pelo especialista na técnica da maneira mostrada nos exemplos a seguir. Lista de abreviações

BINAP (±)-(1,1'-binaftaleno-2,2'-diil)bis(difenilfosfina) DIEA dietilamina DIPEA diisopropiletilamina DMF dimetilformamida HPLC cromatografia líquida de alta pressão

HRMS espectrometria de massa de alta resolução

HBTU hexafluorfosfato de O-benzotriazol-1 -il-N,N,N',N'-tetrametilurônio

HOBt 1 -hidroxi-1 H-benzotriazol

LC/MS cromatografia líquida / espectrometria de massa

NMM 1-metilmorfolina

NMP N-metilpirrolidina

RT temperatura ambiente

THF tetrahidrofurano

Et etil

NBS N-bromossuccinimida

DIAD diisopropil azo dicarboxilato

Ts tosil

TBAF fluoreto de tetra-n-butilamônio

Exemplo 1 (5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-(1-etil-propil)-amina

<formula>formula see original document page 87</formula>

A uma solução de 5-Bromo-2,4-dicloropirimidina (4,56 g, 20 mmol) em etanol (9 ml_) foram adicionadas 1-EtiIpropiIamina (2,6 mL, 22 mmol) e DIEA (7 mL, 40 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas, e em seguida foi concen- trada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia por flash (sílica gel, etil acetato: hexano=3:97 to 30:70) para dar (5-Bromo-2-cloro-pirimidin- .4-il)-(1 -etil-propil)-amina. MS (ESI)m/z 280 (M+H)+. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) ??8,1(s, 1H), 5,24(d, 1H), 4,1 (m, 1H), 1,58(m, 4H), 0,93(t, 6H).

Exemplo 2

Tributil-((Z)-2-etoxi-vinil)-estanano

<formula>formula see original document page 87</formula> A uma solução de Etil etinil éter (2,26 mL, 50% em hexano, 15

mmol) em tolueno (40 mL) foram adicionados hidreto de tri-n-butil (2,7 mL,10 mmol) e AIBN (81 mg, 0,5 mmol) à temperatura ambiente. A mistura re- acional foi aquecida a 100 0C por 16 horas. Depois de esfriar, a mistura foi concentrada a vácuo para dar tributil-((Z)-2-etoxi-vinil)-estanano. O produto bruto é usado como tal. Exemplo 3

[2-Cloro-5-((Z)-2-etoxi-vinil)-pirimidin-4-il]-(1-etil-propil)-amina <formula>formula see original document page 88</formula>

mmol) em CH3CN (10 mL) foram adicionados (5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4- il)-(1-etil-propil)-amina (2,25 g, 8 mmol), Et4NCI (1,33g, 8 mmol) e Pd(PPh3)2CI2 (280 mg, 0,4 mmol) à temperatura ambiente. A mistura rea- cional foi purgada com N2, vedada em um reator de microondas e aquecida a 100°C por 17 minutos. Depois de esfriar a mistura foi concentrada a vá- cuo e o resíduo foi purificado por cromatografia por flash (sílica gel, etil ace- tato : hexano=5:95 to 40:60) para dar [2-Cloro-5-((Z)-2-etoxi-vinil)-pirimidin-4- il]-(1 -etil-propil)-amina. MS (ESI)m/z 270 (M+H)+. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz). ??8,02(s, 1H), 6,26(d, 1H), 5,46(d, 1H), 4,91 (d, 1H), 4,16(m, 1H),3,99(q, 2H), 1,60-1,69(m, 2H), 1,43-1,52(m,2H),1,32(t, 3H), 0,92(t, 6H). Exemplo 7

2-Cloro-7-(1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina

<formula>formula see original document page 88</formula>

A uma solução de [2-Cloro-5-((Z)-2-etoxi-vinil)-pirimidin-4-il]-(1- etilpropil)-amina (1,1g, 4,07 mmol) in EtOH (8 mL) foi adicionado HCI con- centrado (0,1 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi vedada

A uma solução do composto bruto do exemplo 2 (4,25g, -75%, 8,8 em um reator de microondas e aquecida a 100 0C for 10 minutos. Depois de esfriar a mistura foi concentrada a vácuo para dar 2-Cloro-7-(1 -etil-propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina. O produto bruto é usado como tal. ). O material pode ser purificado por cromatografia por flash (Si02, EtOAc : Hexano = 1:5).

MS (ESI)m/z 224 (M+H)+. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz). ??8,87(s, 1H), 7,30(0,1H), 6,69(d, 1H), 4,69(m, 1H), 1,77-1,99(m, 4H), 0,77(t,6H)

Exemplo 8 <formula>formula see original document page 89</formula> A uma mistura de 2-Cloro-7-(1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3- d]pirimidina (bruta, ~ 4,07 mmol) em t-BuOH (7 mL) foram adicionados 2 ml_ de H2O à temperatura ambiente, e em seguida NBS (2,28 g, 12,8 mmol) foi adicionado à solução de cor laranja. A mistura foi agitada a 28 -30 0C por .2,5 horas, e em seguida foi concentrada e recuperada em etil acetato, Iava- da com solução aquosa de NaHCO3, e salmoura. Os orgânicos foram seca- dos com Na2S04, filtrados e concentrados para dar 5,5-Dibromo-2-cloro-7- (1-etil-propil)-5,7-dihidro-pirrol[2,3-d]pirimidin-6-ona. O produto bruto é usa- do como tal.

MS (ESI)m/z 398 (M+H)+.

Exemplo 9

.2-Cloro-7-(1-etil-propil)-5,7-dihidro-pirrol[2,3-d]pirimidin-6-ona

<formula>formula see original document page 89</formula>

A uma solução de 5,5-Dibromo-2-cloro-7-(1-etil-propil)-5,7- dihidro-pirrol[2,3-d]pirimidin-6-ona (bruta, ~ 5,3 mmol) em ácido acético (6 mL) e THF (4 mL) foi adicionado pó de Zn (1,37 g, 21 mmol) a 0 0C. A mis- tura foi agitada a 0 0C por 2 minutos e em seguida aquecida até a tempera- tura ambiente, e agitada por 30 minutos. A mistura foi filtrada através de celite, enxaguada com etil acetato. O filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia por flash (etil acetato : hexano=5:95 to 40:60) para dar 2-Cloro-7-(1-etil-propil)-5,7-dihidro-pirrol[2,3-d]pirimidin-6- ona.

MS (ESI)m/z 240 (M+H)+. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz). ??8,17(s, 1H),4,20 (m, 1H), 3,58(s, 2H), 2,10(m, 2H), 1,84(m, 2H), 0,84(t, 6H). Exemplos 10-13

Repetindo-se os procedimentos descritos no exemplo 6-9, u-

sando materiais de partida apropriados, são obtidos os seguintes compos- tos. <formula>formula see original document page 90</formula> Uma solução de ácido 3-aminobenzóico (1,51 g, 11 mmol), 1- metilpiperazina (1,1 mL, 10 mmol), EDCIHCI(2,87 g, 15 mmol) e Et3N (2,8 mL, 20 mmol) em CH2CI2(10 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 20 horas. Em seguida solução aquosa saturada de NaHCOs foi adicionada. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2, e os extratos orgânicos foram se- cados em Na2SO4, filtrados e concentrados à pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, MeOH: CH2CI2 =0,7:99,3 to 6:93) para dar 1,75 g do composto título como um sólido amare- lo.

MS (ESI)m/z 220 (M+H)+

Exemplos 15-20

Repetindo-se os procedimentos descritos no exemplo 14, usan- do materiais de partida apropriados, são obtidos os seguintes compostos. Structure MS(m/z) (M+1)

<formula>formula see original document page 92</formula> 237

<formula>formula see original document page92</formula> 250

<formula>formula see original document page 92</formula> 225

<formula>formula see original document page 92</formula> 238

<formula>formula see original document page 92</formula> 207

<formula>formula see original document page 92</formula> 220

Exemplo 21

N-(4-Metoxi-3-nitro-fenil)-isonicotinamida <formula>formula see original document page 92</formula>

Uma mistura de 4-metoxi-3-nitroanilina (168 mg, 1 mmol) e clo- reto ácido de cloreto de isonicotinoil (267 mg, 0,2 M em 1,5 mmol) em piri- dina (1 mL) foi vedada em um reator de microondas e aquecida a 100 °C com radiação de microondas por 5 minutos. Em seguida uma solução a- quosa de NaOH 1N foi adicionada à mistura reacional. Depois de agitar à temperatura ambiente por vários minutos, a mistura foi filtrada. O sólido foi lavado com H20 e secado ao ar para dar 263 mg do composto título como um sólido amarelo.

MS (ESI)m/z 274 (M+H)+

Exemplo 22

N-(4-Fluor-3-nitro-fenil)-isonicotinamida

Foi repetido o mesmo procedimento que aquele descrito no e- xemplo 21 para dar o composto título como um sólido rosa. MS (ESI)m/z 262 (M+H)+.

Exemplo 23

N-(3-Amino-4-fluor-fenil)-isonicotinamida

<formula>formula see original document page 93</formula>

Uma mistura de 4-fluor-3-nitroanilina (100 mg, 0,38 mmol) e clo- reto de estanho (180 mg,0,95 mmol) em EtOH(1 mL) com 4 gotas de HCI concentrado foi aquecida a 80 0C por 4 horas. Em seguida uma solução aquosa saturada de NaHCO3 foi adicionada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc, e os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secados em Na2SO4, filtrados e concentrados à pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (Si02, MeOH:CH2CI2=1:99 a 10:90) para dar 55,5 mg do composto título como um sólido amarelo.

MS (ESI)m/z 232 (M+H)+

Exemplo 24

N-(3-Amino-4-metoxi-fenil)-isonicotinamida

Foi repetido o mesmo procedimento que aquele descrito no e- xemplo 23 para dar o composto título como um sólido rosa. MS (ESI)m/z 244 (M+H)+. Exemplo 25

1-(4-Nitro-fenil)-piperidin-4-ona <formula>formula see original document page 94</formula> Ό

A uma solução de 1-(4-Nitro-fenil)-piperidin-4-ol (100 mg, 0,45

mmol) em CH2CI2(2 mL) foram adicionados periodinano de Dess-Martin (286 mg, 0,675 mmol) por 2,5 horas. A reação foi resfriada bruscamente com solução aquosa de NaOH 1N. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2, e os extratos orgânicos foram secados em Na2SO4, filtrados e concentrados à pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em colu- na (Si02, EtOAc: Hexano=I2:88 a 100:0) para dar 84 mg do composto título como um sólido branco. MS (ESI)m/z 221 (M+H)+ Exemplo 26

1 -Metil-4-[1 -(4-nitro-fenil)-piperidin-4-il]piperazina

mmol) e 1-metilpiperazina (0,085 mL, 0,76 mmol) em MeOH(2 mL) foi agita- da à temperatura ambiente por 5 horas. Em seguida à mistura reacional foi adicionado 0,2 mL de HOAc, seguido de NaCNBH3(72 mg, 1,14 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 0,5, e em seguida concen- trada. O resíduo foi recuperado em EtOAc, lavado com solução aquosa sa- turada de NaHCO3 e salmoura, secado em Na2SO4, filtrado e concentrado à pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em colu- na (Si02, 2N NH3 em MeOH:CH2CI2=1:99 a 10:90) para dar 46 mg do com- posto título como um sólido amarelo. MS (ESI)m/z 305 (M+H)+ Exemplo 27

4-[4-(4-Metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-fenilamina

Uma mistura de 1-(4-Nitro-fenil)-piperidin-4-ona (84 mg, 0,38

Uma suspensão de 1-Metil-4-[1-(4-nitro-fenil)-piperidin-4-il]- piperazina (46 mg, 0,15 mmol) e Pd/C(10%, 8 mg) em MeOH (2 mL) foi agi- tada à temperatura ambiente em uma atmosfera de H2 (pressão de balão) por 16 horas. Em seguida ela foi filtrada através de celite, lavada com EtO- Ac, concentrada à pressão reduzida para dar 42 mg do composto título co- mo um sólido cinza claro. MS (ESI)m/z 275 (M+H)+ Exemplo 28

éster 1 -(4-amino-fenil)-piperidin-4-ílico do ácido benzóico

<formula>formula see original document page 95</formula> Foi repetido o mesmo procedimento que aquele descrito no e- xemplo 23 para dar o composto título como um sólido rosa. MS (ESI)m/z 297(M+H)+. Exemplo 29

.3-(2-Pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamina

<formula>formula see original document page 95</formula>

A uma mistura de PPh3 (866 mg, 3,3 mmol) em THF(6 mL) fo- ram adicionados DIAD (0,65 mL, 3,3 mmol) a 0 0C. A suspensão foi agitada por 10 minutos, e em seguida aquecida até a temperatura ambiente. À mis- tura foi adicionada 4-nitrofenol (460 mg, 3,3 mmol) e 1 -(2-hidroxietil)- pirrolidina (0,26 ml_,2,2 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambien- te por 16 horas, e em seguida concentrada. O resíduo foi recuperado em EtOAc, lavado com solução aquosa de NaOH 1N e salmoura, secado em Na2SO4 filtrado e concentrado à pressão reduzida. O produto bruto foi puri- ficado por cromatografia em coluna (Si02, MeOH:CH2CI2=1:99 a 10:90) para dar 277mg de 1-[2-(4-Nitro-fenoxi)-etil]-pirrolidina como um sólido branco. MS (ESI)m/z 237 (M+H)+ Foi repetido o mesmo procedimento que aquele descrito no e- xemplo 27 usando 1 -[2-(4-Nitro-fenoxi)-etil]-pirrolidina como material de par- tida para dar o composto título como um óleo amarelo. MS (ESI)m/z 207(M+H)+.

Exemplo 30-33

Repetindo-se os procedimentos descritos no exemplo 29, usan- do materiais de partida apropriados, são obtidos os seguintes compostos.

<formula>formula see original document page 96</formula>

Exemplo 34

(3-Nitro-fenil)-(2-pirrolidin-1-il-etil)-amina

<formula>formula see original document page 96</formula>

A mistura de 1-fluor-3-nitrobenzeno (420 mg, 3 mmol) em DMF(1,5 mL), N-(2-aminoetil)-pirrolidina (514 mg,4,5 mmol) e Cs2C03(977 mg, 3 mmol) foi aquecida a 100 0C com radiação de microondas por 2,5 horas, e em seguida concentrada. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por 96

cromatografia em coluna (Si02, MeOH:CH2Cl2=1:99 a 10:90) para dar 130mg do composto título como um óleo castanho claro. MS (ESI)m/z 236 (M+H)+ Exemplo 35

<formula>formula see original document page 97</formula>

Foi repetido o mesmo procedimento que aquele descrito no e- xemplo 34 para dar o composto título como um óleo amarelo. MS (ESI)m/z 265(M+H)+. Exemplo 36

N-(2-Pirrolidin-1 -il-etil)-benzeno-1,3-diamina <formula>formula see original document page 97</formula> Foi repetido o mesmo procedimento que aquele descrito no exemplo 27 para dar o composto título como um óleo castanho claro. MS (ESI)m/z 206(M+H)+. Exemplo 37

N-[2-(4-Metil-piperazin-1 -il)-etil]-benzeno-1,3-diamina <formula>formula see original document page 97</formula> Foi repetido o mesmo procedimento que aquele descrito no e- xemplo 27 para dar o composto título como um óleo castanho claro. MS (ESI)m/z 235(M+H)+. Exemplo 38

20 1 -Metil-4-(6-nitro-piridin-3-il)-piperazina

<formula>formula see original document page 97</formula> Uma mistura de 5-bromo-2-nitropiridina (500 mg, 2,46mmol) e 1-

metilpiperazina (1 mL) foi aquecida a 80 0C por 2 horas. Em seguida água foi adicionada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc, e os extratos or- gânicos foram lavados com salmoura, secados em Na2SO4, filtrados e con- centrados à pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromato- grafia em coluna (Si02, MeOHiCH2CI2=O,7:99,3 to 6:93) para dar 520 mg do composto título como um sólido amarelo. MS (ESI)m/z 223 (M+H)+ Exemplo 39

1 -[4-(6-Nitro-piridin-3-il)-piperazin-1 -il]-etanona <formula>formula see original document page 98</formula>

acetilpiperazina (256 mg, 2 mmol) em tolueno (5 mL) foi adicionado Cs2CO3, e em seguida foram adicionados Pd2(dba)3(74 mg, 0,08 mmol) e BINAP(100 mg, 0,16 mmol). A mistura foi desgaseificada, e aquecida a 100

0C por 16 horas. Em seguida a mistura foi resfriada para a temperatura am- biente, diluída com EtOAc, e filtrada através de celite. O filtrado foi concen- trado à pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (Si02, MeOH:CH2CI2=0,7:99,3 to 6:93) para dar 270 mg do com- posto título como um sólido amarelo.

MS (ESI)m/z 251 (M+H)+ Exemplo 40

5-(4-Metil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamina <formula>formula see original document page 98</formula>

Foi repetido o mesmo procedimento que aquele descrito no exemplo27 para dar o composto título como um sólido castanho claro. MS (ESI)m/z 193(M+H)+.

o

O

A uma mistura de 5-bromo-2-nitropiridina (406 mg, 2 mmol) e 1- Exemplo 41

.1 -[4-(6-Amino-piridin-3-il)-piperazin-1 -il]-etanona

<formula>formula see original document page 99</formula>

Foi repetido o mesmo procedimento que aquele descrito no exemplo .27 para dar o composto título como um sólido castanho. MS (ESI)m/z 221 (M+H)+. Exemplo 42

.1 -[4-(4-Nitro-fenil)-piperidin-1 -il]-etanona <formula>formula see original document page 99</formula>

A uma solução de 4-(4-Nitro-fenil)-piperidina (206 mg, 1 mmol) em CH2CI2(3 mL) foram adicionados AcCI(0,106 mL, 1,5mmol) a 0 0C. Em seguida Et3N(0,253 mL, 1,8 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura foi agitada a 0 0C por 10 minutos. Em seguida uma solução aquosa saturada de NaHCO3 foi adicionada. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2, e os extratos orgânicos foram secados em Na2SO,*, filtrados e concentrados à pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em colu- na (SiO2, MeOH:CH2CI2=0,7:99,3 a 6:93) para dar 273 mg do composto títu- lo como um sólido amarelo. MS (ESI)m/z 249 (M+H)+ Exemplo 43

.1 -[4-(4-Amino-fenil)-piperidin-1 -il]-etanona <formula>formula see original document page 99</formula>

Foi repetido o mesmo procedimento que aquele descrito no e- xemplo 27 para dar o composto título como um sólido amarelo. MS (ESI)m/z219(M+H)+. Exemplo 44

.7-(1-Etil-propil)-2-[3-fluor-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino] -5,7-dihidro-pirrol[2,3-d]pirimidin-6-ona <formula>formula see original document page 100</formula>

A uma mistura de 2-Cloro-7-(1-etil-propil)-5,7-dihidro-pirrol[2,3- d]pirimidin-6-ona (18 mg, 0,075 mmol) e TsOH (1,12 ml, 0,2 M in 1,4 dioxa- no) foram adicionados 3-Fluor-4-(4-metilpiperazinn)anilina (23,5 mg, 0,1125 mmol), e DMF (0,25 ml_) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi vedada em um reator de microondas e aquecida a 140 0C por 30 minutos. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com solução aquosa de NaHCO3 e salmoura, secada (Na2S04), filtrada e concentrada. O produto bruto foi puri- ficado por prep-HPLC para dar 27 mg do composto título como um sólido castanho.

MS (ESI)m/z 413 (M+H)+.

1H NMR (DMSO, 400 MHz). ??9,48(s, 1H), 8,09(s, 1H), 7,72(d, 1H), 7,34(d, 1H), 6,96(t, 1H), 4,08(m, 1H), 3,60(s, 2H), 2,96(s, 4H), 2,51 (s, 2H), 2,10(m, 2H), 1,78(m, 2H), 0,79(t, 6H). Exemplos 45-90

Repetindo-se os procedimentos descritos no exemplo 44, usan-

do materiais de partida apropriados, são obtidos os seguintes compostos.

<formula>formula see original document page 100</formula>

L ^Λ

<table>table see original document page 100</column></row><table> <formula>formula see original document page 101</formula> <formula>formula see original document page 102</formula> <formula>formula see original document page 103</formula> <formula>formula see original document page 104</formula> <table>table see original document page 105</column></row><table> <table>table see original document page 106</column></row><table>

Exemplos 100-101

Repetindo-se os procedimentos descritos no exemplo 44, usan- do materiais de partida apropriados, são obtidos os seguintes compostos.

<formula>formula see original document page 106</formula> <table>table see original document page 106</column></row><table>

Exemplo 102

.1 -(1 -{4-[7-(1-Etil-propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-fenil}-piperidin-4- il)-etanona

<formula>formula see original document page 106</formula>

A uma mistura de 1-[4-(4-Amino-fenil)-piperazin-1-il]-etanona (70,5 mg, 0,32 mmol) e NaOtBu (38,4 mg, 0,4 mmol) em 1,4-dioxano (0,3 mL) foram adicionadas uma solução de 2-Cloro-7-(1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3- 106

d]pirimidina (60 mg, 0,26 mmol) em 1,4-dioxano (0,6 mL) e uma suspensão de Pd2(dba)3(12,2 mg, 0,013 mmol) e BINAP(16,6 mg, 0,026 mmol). A mis- tura foi desgaseificada, e aquecida a 100 0C por 3 horas. Em seguida a mis- tura foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com EtOAc, e filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado à pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por prep-HPLC para dar 84,9 mg do composto título co- mo um sólido branco pálido. MS (ESI)m/z 407 (M+H)+ Exemplo 103-117

Repetindo-se os procedimentos descritos no exemplo 102, u-

sando materiais de partida apropriados, são obtidos os seguintes compos- tos.

<formula>formula see original document page 107</formula> <table>table see original document page 108</column></row><table> Exemplo 118

(2-Cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-(1-etil-propil)-amina <formula>formula see original document page 108</formula>

A uma solução de 2,4-dicloro-5-nitro-pirimidina (2g, 10,31mmol) em EtOH anidro (20ml) foi adicionada 1-etilpropilamina (1,322ml,11,341mmol) a O0C (banho de gelo) em uma atmosfera inerte. A esta solu- ção foi adicionado DIPEA puro (2,694ml, 15,465mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 8 horas. A mistura reacional foi concentrada a vácuo e o resíduo foi dissolvido com EtOAc. A camada org6anica foi lavada com NaHCO3 saturado e salmoura, secada em Na2S04, e concentrada a vácuo. Purificação por cromatografia em coluna (Si02, 1:3 EtOAC/Hexano) deu o produto desejado. MS (ESI)m/z 245,1 Exemplo 119

(2-Cloro-5-amino-pirimidin-4-il)-(1-etil-propil)-amina <formula>formula see original document page 109</formula>

A uma solução de (2-Cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-(1 -etil-propil)- amina (1g, 4,087mmol) em EtOH anidro (50ml) foram adicionados cloreto de estanho (II) (2,324g, 12,2607mmol) e HCI concentrado (1ml) à temperatura ambiente. A reação foi aquecida até 80°C por 1 hora e resfriada bruscamen- te com NaOH 1N a 0°C. A mistura foi extraída com EtOAc, lavada com sal- moura, secada em Na2S04, e concentrada a vácuo para dar o produto bru- to. O produto bruto é usado como tal. MS(ESI)m/z 215,2 Exemplo 120

.2-Cloro-9-(1-etil-propil)-7,9-dihidro-purin-8-ona <formula>formula see original document page 109</formula>

A um frasco de microondas foram adicionados a (2-Cloro-5- amino-pirimidin-4-il)-(1-etil-propil)-amina bruta (0,5g, 2,329mmol) e DMF ani- dra (15ml) seguida de 1,1'-carbonildiimidazol (1,133g, 6,987mmol). O frasco foi vedado e aquecido com microondas a 100°C por 10 minutos. A mistura reacional foi diluída com EtOAc, lavada com água, secada em Na2S04, e concentrada a vácuo. Purificação por cromatografia em coluna (Si02, 1:1 EtOAC/Hexano) deu o produto desejado. MS(ESI) m/z 241,1 Exemplo 121

. 2-[4-(4-Acetil-piperazin-1 -il)-fenilamino]-9-(1 -etil-propil)-7,9-dihidro-purin-8- ona <formula>formula see original document page 110</formula>

Repetindo-se os procedimentos descritos no exemplo 44, usan- do 2-Cloro-9-(1-etil-propil)-7,9-dihidro-purin-8-ona como material de partida, foi obtido o produto desejado. MS (ESI) 424,2 Exemplo 122

.2-Cloro-9-(1-etil-propil)-7-metil-7,9-dihidro-purin-8-ona <formula>formula see original document page 110</formula> A uma solução de 2-Cloro-9-(1-etil-propil)-7,9-dihidro-purin-8- ona (100mg, 0,41 mmol) em DMF anidra (2ml) foram adicionados iodeto de metil (21 ul, 0,41 mmol) seguido de NaH (50%, 22mg, 0,4571 mmol). A rea- ção foi agitada em uma atmosfera de nitrogênio por 1,5 hora. A mistura re- acional foi resfriada bruscamente com água gelada e extraída com EtOAc. Os extratos foram secados em Na2S04 e concentrados a vácuo para dar a 2- Cloro-9-(1-etil-propil)-7-metil-7,9-dihidro-purin-8-ona bruta. O produto bru- to é usado como tal. MS (ESI)m/z 255,1 Exemplo 123

.2-[4-(4-Acetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-9-(1 -etil-propil)-7-metil-7,9-dihidro- purin-8-ona

<formula>formula see original document page 111</formula>

Repetindo-se os procedimentos descritos no exemplo 44, usan- do 2-Cloro-9-(1-etil-propil)-7-metil-7,9-dihidro-purin-8-ona como material de partida, foi obtido o produto desejado. MS(ESI)m/z 438,2

Exemplo 124

Alil-(1-etil-propil)-amina

<formula>formula see original document page 111</formula>

A uma solução de 3-pentanona (1g, 11,61mmol) em 1,2- dicloroetano anidro (45ml) foi adicionada alilamina (0,872ml, 11,61mmol) seguida de NaBH(OAc)3 (3,44g, 16,254mmol) à temperatura ambiente e em uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada à temperatura ambiente por uma noite. A mistura reacional foi resfriada bruscamente com NaOH 1 N e extraída com diclorometano. O extrato foi secado em Na2SÜ4 e concen- trado a vácuo para dar alil-(1-etil-propil)-amina.

Exemplo 125

Alil-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-(1-etil-propil)-amina <formula>formula see original document page 112</formula>

A uma solução de alil-(1-etil-propil)-amina (10 mmol) foram adi- cionados isopropanol anidro (50ml) e 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (2,979g, 5mmol) seguidos de diisopropiletilamina (2,61 ml, 15mmol) à temperatura ambiente. A reação foi agitada por uma noite e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Si02, 1:5 EtO- AC/Hexano) para dar o produto desejado. MS (ESI)m/z 320,0 Exemplo 126

.2-Cloro-7-(1-etil-propil)-5-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina <formula>formula see original document page 112</formula>

A uma solução de alil-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-(1-etil- propil)-amina (2,76g, 8,7 mmol) em DMF anidra (15ml) foram adicionados 8% em mol de Pd(OAc)2 (156mg, 0,69 mmol) e 8 % em mol de PPh3 (182mg, 0,69 mmol) e trietilamina (2,4 ml, 17,3 mmol) a A reação foi agitada a 100°C por uma noite. A mistura reacional foi diluída com EtOAc, lavada com água, secada em Na2S04, e concentrada a vácuo. Purificação por cromatografia em coluna (Si02, 1:2 EtOAC/Hexano) deu o produto desejado. MS (ESI) m/z 238,2 Exemplo 127

.1 -(4-{4-[7-(1 -Etil-propil)-5-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-fenil}- piperazin-1 -il)-etanona <formula>formula see original document page 113</formula> Repetindo-se os procedimentos descritos no exemplo 102, u-

sando 2-Cloro-7-(1-etil-propil)-5-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina como materi- al de partida, foi obtido o produto desejado. MS (ESI)m/z 421,2 Exemplo 128

(2-Cloro-5-prop-1 -inil-pirimidin-4-il)-(1 -etil-propil)-amina <formula>formula see original document page 113</formula> de (5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-(1-etil-propil)-amina (0,5g, 1,80 mmol) em tolueno anidro (10ml), tributil(1-propinil)-estanho (1,1 ml, 3,6 mmol) e 2 % em mol de Pd(PPh3)4 (41,5 mg, 0,036 mmol). A reação foi aquecida a 120°C por 1 hora empregando microonda. A mistura reacional foi diluída com EtOAc, lavada com solução aquosa saturada de NaHC03 e água, se- cada em Na2S04, e concentrada a vácuo. Purificação por cromatografia em coluna (Si02, 1:5 EtOAC/Hexano) deu 0,32 g do produto desejado. MS(ESI)m/z 238,2 Exemplo 129

.2-Cloro-7-(1-etil-propil)-6-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina

Em um frasco de microondas foram adicionados uma solução <formula>formula see original document page 114</formula>

Em um frasco de microondas foram adicionados (2-Cloro-5- prop-1 -inil-pirimidin-4-il)-(1 -etil-propil)-amina (0,22 g, 0,92 mmol), DMF ani- dra (3ml), θ Cul (53 mg, 0,27 mmol). A reação foi aquecida a 160°C por 1 hora empregando microonda. A mistura reacional foi diluída com EtOAc, lavada com solução aquosa saturada de NaHC03 e água, secada em Na2S04, e concentrada a vácuo. Purificação por cromatografia em coluna (Si02, 1:4 EtOAC/Hexano) deu 43 mg do produto desejado. MS (ESI)m/z 238,2. Exemplo 130

.1 -(4-{4-[7-(1 -Etil-propil)-6-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-fenil}- piperazin-1 -il)-etanona

<formula>formula see original document page 114</formula>

Repetindo-se os procedimentos descritos no exemplo 102, u- sando 2-Cloro-7-(1-etil-propil)-6-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina como materi- al de partida, foi obtido o produto desejado.

MS (ESI)m/z 421,4 Exemplo 131

[7-(1-Etil-propil)-6-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-il]-(4-piperazin-1-il-fenil)- amina <formula>formula see original document page 115</formula>

Repetindo-se os procedimentos descritos no exemplo 102, u- sando 2-Cloro-7-(1-etil-propil)-6-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina como materi- al de partida, foi obtido o produto desejado. MS (ESI)m/z 379,1

Exemplo 132

[2-Cloro-5-(3,3-dietoxi-prop-1-inil)-pirimidin-4-il]-(1-etil-propil)-amina

<formula>formula see original document page 115</formula>

A uma mistura de (5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-(1-etil-propil)- amina (420 mg, 1,5 mmol) e propiolaldeído dietil acetal(0,32 mL, 2,25 mmol) em DMF (6 mL) foram adicionados PdCI2(PPh3)2(105 mg, 0,15 mmol) e Cul(28 mg, 0,15 mmol), seguidos de Et3N(0,42 mL, 3 mmol). A mistura foi desgaseificada, e aquecida a 55 0C por 16 horas. Em seguida a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi secada (Na2SO4)1 filtrada e concentrada à pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em co- Iuna (Si02, EtOAc:Heptano=5:95 a 40:60) para dar 182 mg do composto título como um óleo castanho claro. MS (ESI)m/z 326 (M+H)+

Exemplo 133

.2-Cloro-6-dietoximetil-7-(1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina <formula>formula see original document page 116</formula> A uma solução de [2-Cloro-5-(3,3-dietoxi-prop-1-inil)-pirimidin-4-

il]-(1-etil-propil)-amina (326 mg, 1 mmol) em THF (2 mL) foi adicionada uma solução de TBAF 1M em THF(5 mL, 5 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida a 68 0C por 2 horas. Depois de esfriar, a mis- tura foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatogra- fia em coluna (Si02, EtOAc:Heptano=5:95 to 40:60) para dar 307 mg do composto título como um óleo incolor. MS (ESI)m/z 326 (M+H)+. Exemplo 134

.1 -(4-{4-[6-Dietoximetil-7-(1 -etil-propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]- fenil}-piperazin-1 -il)-etanona

sando -Cloro-6-dietoximetil-7-(1 -etil-propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina como material de partida, foi obtido o produto desejado. MS (ESI)m/z 509 (M+H)+ Exemplo 135

.2-[4-(4-Acetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-7-(1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3- d]pirimidina-6-carbaldeído

Repetindo-se os procedimentos descritos no exemplo 102, u- <formula>formula see original document page 117</formula>

A uma solução de 1-(4-{4-[6-Dietoximetil-7-(1-etil-propil)-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-fenil}-piperazin-1-il)-etanona (178 mg, 0,35 mmol) em 1,4 dioxano (2,8 mL) foi adicionado 0,8 mL de HCI concentrado à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambi- ente por 30 minutos. A mistura foi neutralizada com solução aquosa de Na- OH 1 N e solução aquosa saturada de NaHCO3, e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2S04, e concen- trada à pressão reduzida para dar 160 mg do composto título como um sóli- do amarelo.

MS (ESI)m/z 435 (M+H)+. Exemplo 136

<formula>formula see original document page 117</formula>

Uma mistura de 2-[4-(4-Acetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-7-(1-etil- propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina-6-carbaldeído (25 mg, 0,057 mmol), cloridra- to de metoxilamina (20 mg, 0,22 mmol) e HCI 6N (0,03 mL) em EtOH(1 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 6 horas. A mistura foi resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NaHC03, e extraída com CH2CI2· A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2S04, e concentrada à pressão reduzida para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por prep-HPLC para dar 12 mg do composto título como um sólido amarelo brilhante.

MS (ESI)m/z 464 (M+H)+. Exemplo 137

.7-(1-etil-propil)-2-[3-fluor-4-(4-metil-piperazin-1-IL)-fenilamino]-5,7-dihidro- pirrol[2,3-d]pirimidin-6-ona

(n. do t.: vide fórmula na página 106 do relatório descritivo.)

A uma solução de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (4,56 g, 20 mmol) em etanol (9 ml) são adicionados 1-etilpropilamina (2,6 ml, 22 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (7 ml, 40 mmol) à temperatura ambiente. A mistu- ra reacional é agitada à temperatura ambiente por horas e concentrada a vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia por flash (SiO2, EtO- Ac/hexano 3:97 a 30:70) para dar (5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-(1-etil- propil)-amina. LCMS: 280 (M+H)+

(n. do t.: vide dados na página 106 do relatório descritivo.) A uma solução de tributil-((Z)-2-etoxi-vinil)-estanano (4,25 g, 8,8 mmol) em CH3CN (10 ml) são adicionados (5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)- (1 -etil-propil)-amina (2,25 g, 8 mmol), Et4NCI (1,33 g, i mmol) e Pd(PPh3)2CI2 (280 mg, 0,4 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional é purgada com N2, vedada em um reator de microondas e aquecida a 100°C por 20 minutos. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, a mistura é con- centrada a vácuo e o resíduo é purificado por cromatografia por flash (SiO2, EtOAc/hexano 5:95 a 40:60) para dar [2-cloro-5-((Z)-2-etoxi-vinil)-pirimidina- .4-il]-(1 -etil-propil)-amina. LCMS: 270 (M+H)+

(n. do t.: vide dados na página 106 do relatório descritivo.) A uma solução de [2-cloro-5-((Z)-2-etoxi-vinil)-pirimidina-4-il]-(1- etil-propil)-amina (1,1 g, 4,07 mmol) em EtOH (8 ml) adiciona-se HCI con- centrado (0,1 ml) à temperatura ambiente. A mistura reacional é vedada em um reator de microondas e aquecida a 100°C por 10 minutos. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, a mistura é concentrada a vácuo para dar 2-cloro-7-(1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina. O produto bruto é usa- do como tal. O produto bruto pode ser purificado por cromatografia por flash (SiO2, EtOAc/hexano 1:5).

LCMS: 224 (M+H)+

(n. do t.: vide dados na página 107 do relatório descritivo.) A uma mistura de2-cloro-7-(1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3- d]pirimidina (bruta, -4,07 mmol) em t-BuOH (7 ml) foram adicionados 2 ml de H2O à temperatura ambiente, e em seguida NBS (2,28 g, 12,8 mmol) foi adicionado à solução de cor laranja. A mistura é agitada a 30°C por 2,5 ho- ras, e em seguida é concentrada e recuperada em etil acetato, lavada com solução aquosa de NaHCO3, e salmoura. A porção orgânica é secada com Na2SO4, filtrada e concentrada para dar 5,5-dibromo-2-cloro-7-(1-etil-propil)-5,7- dihidro-pirrol[2,3-d]pirimidin-6-ona. O produto bruto é usado como tal. LCMS: 398 (M+H)+.

A uma solução de 5,5-dibromo-2-cloro-7-(1-etil-propil)-5,7- dihidro-pirrol[2,3-d]pirimidin-6-ona (bruta, -5,3 mmol) em ácido acético (6 ml) e THF (4 ml) é adicionado pó de Zn (1,37 g, 21 mmol) a O0C. A mistura é agitada a O0C por 2 minutos e em seguida aquecida até a temperatura am- biente, e agitada por 30 minutos. A mistura é filtrada através de um chuma- ço de celite, e enxaguada com etil acetato. O filtrado é concentrado a vácuo e o resíduo é purificado por cromatografia por flash (SiO2, EtOAc/hexano 5:95 a 40:60) para dar 2-cloro-7-(1-etil-propil)-5,7-dihidro-pirrol[2,3- d]pirimidin-6-ona. LCMS: 240 (M+H)+

(n. do t.: vide dados na página 107 do relatório descritivo.) A uma mistura de 2-cloro-7-(1-etil-propil)-5,7-dihidro-pirrol[2,3- d]pirimidin-6-ona (18 mg, 0,075 mmol) e TsOH (1,12 ml, 0,2 M em 1,4- dioxano) são adicionados 3-fluor-4-(4-metilpiperazina)anilina (23,5 mg, 0,1125 mmol) e DMF (0,25 ml) à temperatura ambiente. A mistura reacional é vedada em um reator de microondas e aquecida a 140°C por 30 minutos. A mistura é diluída com EtOAc, lavada com solução aquosa de NaHCO3 e salmoura. Os orgânicos são secados em Na2S04, filtrados e concentrados. O produto bruto é purificado por HPLC preparatória para dar 27 mg de 7-(1- etil-propil)-2-[3-fluor-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5,7-dihidro- pirrol[2,3-d]pirimidin-6-ona como um sólido castanho.

LCMS: 413 (M+H)+

(n. do t.: vide dados na página 108 do relatório descritivo.) Exemplos 138-199

Repetindo-se os procedimentos descritos no exemplo 137, u- sando materiais de partida apropriados, são obtidos os seguintes compos- tos.

(n. do t.: glossário: exemplo, estrutura, MS encontrado. Vide dados nas páginas 108 a 118 do relatório descritivo.) Exemplo 200

2-[4-(4-acetil-piperazin-1 -il)-fenilamino]-7-(1 -etil-propil)-5,5-dimetil-5,7- dihidro-pirrol[2,3-d]pirimidin-6-ona

(n. do t.: vide fórmula na página 119 do relatório descritivo.) A uma solução de 2-cloro-7-(1-etil-propil)-5,7-dihidro-pirrol[2,3- d]pirimidin-6-ona (40 mg, 0,17 mmol) em THF (1,5 ml) é adicionado NaH (dispersão a 60% em óleo mineral, 20 mg, 0,42 mmol) a OoC. A mistura re- acional é agitada por 30 minutos e em seguida resfriada para O0C. Depois da adição de iodometano (0,023 ml, 0,37 mmol) a 0°C, a mistura é agitada por 3 horas. A mistura reacional é resfriada bruscamente com solução a- quosa de cloreto de amônio e extraída com etil acetato. Os orgânicos são lavados com solução aquosa de carbonato de sódio e salmoura, secados em sulfato de sódio anidro, e evaporados a vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia por flash (SiO2, EtOAc/hexano 1:10) para dar 20 mg de 2- cloro-7-(1-etil-propil)-5,5-dimetil-5,7-dihidro-pirrol[2,3-d]pirimidin-6-ona.

(n. do t.: vide dados na página 119 do relatório descritivo.) A uma solução de 2-cloro-7-(1-etil-propil)-5,5-dimetil-5,7-dihidro-

pirrol[2,3-d]pirimidin-6-ona (20 mg, 0,075 mmol) em 1,4-dioxano (1 ml) e DMF (0,2 ml) são adicionados 1-[4-(4-amino-fenil)-piperazin-1-il]-etanona (24,5 mg, 0,11 mmol) e ácido p-toluenossulfônico (17 mg, 0,089 mmol). A mistura reacional é vedada em um reator de microondas e aquecida a .140°C por 30 minutos. A mistura é diluída com EtOAc e lavada com solução .1 N de NaOH. Os org6anicos são secados em n2, filtrados e concentrados. O resíduo é purificado por prep-HPLC para dar 30 mg de 2-[4-(4-acetil- piperazin-1 -il)-fenilamino]-7-(1 -etil-propil)-5,5-dimetil-5,7-dihidro-pirrol[2,3-d]- pirimidin-6-ona como um sólido amarelo pálido. LCMS: 451 (M+H)+

(n. do t.: vide dados na página 119 do relatório descritivo.) Exemplo 201

.1 -(i-{4-[7-(1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-fenil}-piperidin-4- il)-etanona

(n. do t.: vide fórmula na página 120 do relatório descritivo.) A uma mistura de 1-[4-(4-amino-fenil)-piperazin-1-il]-etanona (70,5 mg, 0,32 mmol) e ter-butóxido de sódio (38,4 mg, 0,4 mmol) em 1,4- dioxano (0,3 ml) são adicionados uma solução de 2-cloro-7-(1-etil-propil)-7H- pirrol[2,3-d]pirimidina (60 mg, 0,26 mmol) em 1,4-dioxano (0,6 ml), Pd2(dba)3 (12,2 mg, 0,013 mmol) e BINAP (16,6 mg, 0,026 mmol). A mistura é desga- seificada, e aquecida a 100°C por 3 horas. A mistura é resfriada para a temperatura ambiente, diluída com EtOAc, e filtrada através de um chumaço de celite. O filtrado é concentrado à pressão reduzida. O produto bruto é purificado por HPLC preparatória para dar 84,9 mg de 1-(1-{4-[7-(1-etil- propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-fenil}-piperidin-4-il)-etanona como um sólido branco pálido. LCMS: 407,3 (M+H)+

(n. do t.: vide dados na página 120 do relatório descritivo.) Exemplo 202

[7-(1 -etil-propil)-7H-pirrol[2J3-d]pirimidin-2-il]-(4-piperazin-1 -il-fenil)-amina (n. do t.: vide fórmula na página 120 do relatório descritivo.)

A uma mistura de éster ter-butílico do ácido 4-(4-amino-fenil)- piperazina-1-carboxílico (133 mg, 0,48 mmol) e ter-butóxido de sódio (57,6 mg, 0,6 mmol) em 1,4-dioxano (0,5 ml) são adicionados uma solução de 2- cloro-7-(1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (90 mg, 0,4 mmol) em 1,4- dioxano (1,0 ml), Pd2(dba)3 (18,3 mg, 0,02 mmol) e BINAP (25 mg, 0,04 mmol). A mistura é desgaseificada, e aquecida a 100°C por 3 horas. A mis- tura é resfriada para a temperatura ambiente, diluída com EtOAc, e filtrada através de celite. O filtrado é concentrado à pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia por flash (SiO2, EtOAc : hexano = 1:1) para dar 167 mg de éster ter-butílico do ácido 4-{4-[7-(1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-2-ilamino]-fenil}-piperazina-1-carboxílico como um sólido amarelo pálido.

LCMS: 465,5 (M+H)+

A uma solução de éster ter-butílico do ácido 4-{4-[7-(1-etil- propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-fenil}-piperazina-1 -carboxílico (167 mg, 0,36 mmol) em diclorometano (3 ml) é adicionado ácido trifluoracético (1 ml). A mistura reacional é agitada por 1 hora e concentrada a vácuo. O re- síduo é diluído com diclorometano, lavado com solução de NaHCO3, secado em Na2SO4, e concentrado a vácuo. Purificação por HPLC preparatória deu 130 mg de [7-(1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-il]-(4-piperazin-1-il- fenil)-amina como um sólido amarelado. LCMS: 365,2 (M+H)+

Exemplos 203 - 262

Repetindo-se os procedimentos descritos no exemplo 201 e 202, usando materiais de partida apropriados, são obtidos os seguintes compostos.

(n. do t.: glossário:

exemplo, estrutura, MS encontrado.

Vide dados nas páginas 121 a 131 do relatório descritivo.)

Exemplo 263

1.(4-{4-[7.(1-etil-propil)-5-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-fenil}- piperazin-1 -il)-etanona

(n. do t.: vide fórmula na página 132 do relatório descritivo.)

A uma solução de 3-pentanona (1 g, 11,6 mmol) em 1,2- dicloroetano anidro (45 ml) é adicionada alilamina (0,872 ml, 11,6 mmol) se- guida de NaBH(OAc)3 (3,44 g, 16,3 mmol) à temperatura ambiente. A mistu- ra reacional é agitada à temperatura ambiente por uma noite. A mistura re- acional é resfriada bruscamente com NaOH 1 N e extraída com diclorome- tano. O extrato é secado em Na2SO4 e concentrado a vácuo para dar 1,27 g de alil-(1-etil-propil)-amina. O produto bruto é usado como tal.

A uma solução de alil-(1-etil-propil)-amina (1,27 g, 10 mmol) são adicionados isopropanol anidro (50 ml) e 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (3,0 g, 5 mmol) e diisopropiletilamina (2,61 ml, 15 mmol) à temperatura ambien- te. A mistura reacional é agitada por uma noite e concentrada a vácuo. O resíduo bruto é purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/hexano 1:5) para dar 2,76 g de alil-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-(1-etil-propil)- amina.

LCMS: 320,0 (M+H)+

A uma solução de alil-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-(1-etil- propil)-amina (2,76 g, 8,7 mmol) em DMF anidra (15 ml) são adicionados Pd(OAc)2 (156 mg, 0,69 mmol) e PPh3 (182 mg, 0,69 mmol) e trietilamina (2,4 ml, 17,3 mmol). A mistura reacional é agitada a 100°C por uma noite. A mistura reacional é diluída com EtOAc, lavada com água, secada em Na2SO4, e concentrada a vácuo. Purificação por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/hexano 1:2) dá 0,95 g de 2-cloro-7-(1-etil-propil)-5-metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidina. LCMS: 238,2 (M+H)+

Repetindo-se os procedimentos descritos no exemplo 65, usan- do 2-cloro-7-(1-etil-propil)-5-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina como material de partida, é obtida a 1-(4-{4-[7-(1-etil-propil)-5-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2- ilamino]-fenil}-piperazin-1-il)-etanona. LCMS: 421,2 (M+H)+

Exemplos 264 - 319

Repetindo-se os procedimentos descritos no exemplo 115, u- sando materiais de partida apropriados, são obtidos os seguintes compos- tos.

(n. do t.: glossário: exemplo, estrutura, MS encontrado.

Vide dados nas páginas 133 a 141 do relatório descritivo.) Exemplo 320

(5-metil-7-piridin-2-il-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-il)-(5-piperazin-1 -il-piridin-2-il)- amina

(n. do t.: vide fórmula na página 142 do relatório descritivo.)

Uma solução de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (5,0 g, 22 mol), alilamina (1,98 ml, 26,4 mmol), e diisopropiletilamina (5,6 ml, 33,0 mmol) são agitadas em etanol (100 ml) a 50°C por uma noite. O solvente é removido a vácuo e o resíduo é distribuído entre etil acetato e solução aquosa saturada de cloreto de amônio. A camada org6anica é lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio anidro e evaporada para dar alil-(5-bromo-2-cloro- pirimidin-4-il)-amina como um sólido cristalino branco (89%), que é usado sem purificação posterior. Uma mistura de alil-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-amina (1 g, 4

mmol), acetato de paládio (II) (90 mg, 0,40 mmol), trifenilfosfina (211 mg,0,80 mmol) e trietilamina (1,1 ml, 8,0 mmol) em DMF (10 ml) é aquecida a 100°C por uma noite. Depois de esfriar para a temperatura ambiente a mis- tura reacional é diluída com etil acetato e lavada com salmoura. A fase or- gânica é secada (Na2SO4 anidro) e o solvente é evaporado. O produto bruto é purificado por cromatografia por flash (eluição por gradiente EtO- Ac.heptanos 0:0 a 1:1) sobre sílica gel para dar 2-cloro-5-metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidina como um sólido branco (40%).

Uma mistura de 2-cloro-5-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (80 mg, 25 0,48 mmol), 2-bromopiridina (113 mg, 0,72 mmol), iodeto de cobre (I) (9,1 mg, 0,48 mmol), K3PO4 (2,02 g, 23,84 mmol) e trans-1,2-diaminociclohexano (5,44 mg, 0,48 mmol) em 1,4-dioxano (7 ml) é agitada a 90°C por 1,5 hora. Depois de esfriar para a temperatura ambiente a mistura reacional é diluída com etil acetato e lavada com salmoura. A fase orgânica é secada (Na2SO4 30 anidro) e o solvente é evaporado. O produto bruto é purificado por cromato- grafia por flash (eluição por gradiente etil acetato:hexanos 0:1 a 1:4) sobre sílica gel para dar 2-cloro-5-metil-7-piridin-2-il-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina co- mo um sólido branco (55%).

Uma mistura de 2-cloro-5-metil-7-piridin-2-il-7H-pirrol[2,3- djpirimidina (15 mg, 0,06 mmol), éster ter-butílico do ácido 4-(6-amino- piridin-3-il)-piperazina-1-carboxílico (20,5 mg, 0,075 mmol), Pd2(dba)3 (2,8 mg, 0,0031 mmol), BINAP (3,82 mg, 0,0061 mmol), ter-butóxido de sódio (8,84 mg, 0,092 mmol), e 1,4-dioxano (4 ml) em uma atmosfera de nitrogê- nio é aquecida em um aparelho tubular vedado a 100°C por 2,5 horas. De- pois de esfriar para a temperatura ambiente a mistura reacional é diluída com etil acetato e lavada com salmoura. A fase orgânica é secada (Na2SO4 anidro) e o solvente é evaporado. O produto bruto é dissolvido em DCM (2 ml) e TFA (0,5 ml) foi adicionado. A solução é agitada à temperatura ambi- ente. A mistura reacional é diluída com etil acetato e lavada com salmoura. A fase orgânica é secada (Na2SO4 anidro) e o solvente é evaporado. O produto bruto é purificado por HPLC para dar (5-metil-7-piridin-2-il-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-2-il)-(5-piperazin-1-il-piridin-2-il)-amina como um sólido amarelo pálido (27%, duas etapas).

(n. do t.: vide dados na página 143 do relatório descritivo.) Exemplos 321 - 325

Repetindo-se os procedimentos descritos no exemplo 320, u- sando 2-cloro-5-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina e materiais de partida apro- priados, são obtidos os seguintes compostos, (n. do t.: glossário: exemplo, estrutura, MS encontrado. Vide dados nas páginas 143 a 144 do relatório descritivo.)

Exemplo 326

1-[7-ciclopentil-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-5-il]- etanona

(n. do t.: vide fórmula na página 144 do relatório descritivo.) 2-cloro-7-(ciclopentil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina é preparada a partir de ciclopentil amina e 5-bromo-2,4-dicloropirimidina usando um méto- do similar àquele para a preparação de 2-cloro-7-(1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3- d]pirimidina dada no exemplo 1. A uma solução de cloreto de alumínio (400 mg, 2,99 mmol) e cloreto de acetil (711 ul, 10 mmol) em diclorometano (2 ml) é adicionado 2- cloro-7-(ciclopentil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (221 mg, 1,0 mmol) em diclo- rometano (5 ml), em gotas. Depois de 20 minutos bicarbonato de sódio a- quoso saturado é adicionado a um pH 9 - 10 e a solução é extraída com di- clorometano. A fase orgânica é secada, Na2S04 anidro e concentrada para obter 1-(2-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-5-il)-etanona (255 mg, .97%) como um sólido amorfo esbranquiçado (97%). 1H-NMR e LCMS.

.1-[7-ciclopentil-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-5-il]-etanona é preparada a partir de 1-(2-cloro-7-ciclopentil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-5-il)-etanona e éster ter-butílico do ácido 4-(4- aminofenil)-piperazina-1-carboxílico usando um método similar àquele para a preparação do exemplo 202. [M+H]+ 405,2.

Exemplo 327

(7-ciclopentil-5-isopropil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-il)-(5-piperazin-1 -il-piridin- .2-il)-amina

(n. do t.: vide fórmula na página 145 do relatório descritivo.)

.2-cloro-7-ciclopentil-5-isopropil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina é prepa- rada a partir de 2-cloro-7-(ciclopentil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina e 2- cloropropano usando um método similar àquele para a preparação de 1 -(2- cloro-7-ciclopentil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-5-il)-etanona dada no exemplo .325.

(7-ciclopentil-5-isopropil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-il)-(5- piperazin-1 -il-piridin-2-il)-amina é preparada a partir de 2-cloro-7-ciclopentil- .5-isopropil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina e éster ter-butílico do ácido 4-(6-amino- piridin-3-il)-piperazina-1-carboxílido usando um método similar àquele para a preparação do exemplo 202. [M+H]+ 406,21 (n. do t.: glossário: exemplo, estrutura, MS encontrado.

Vide dados nas páginas 145 e 146 do relatório descritivo.)

Exemplo 329

[7-(1 -etil-propil)-6-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-il]-(4-piperazin-1 -il-fenil)- amina

(n. do t.: vide fórmula na página 146 do relatório descritivo.) A um frasco de microondas é adicionada uma solução de (5- bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-(1-etil-propil)-amina (0,5 g, 1,80 mmol) em tolu- eno anidro (10 ml), tributil(1-propinil)-estanho (1,1 ml, 3,6 mmol) e Pd(PPh3)4 (41,5 mg, 0,036 mmol). A mistura reacional é aquecida a 120°C por 1 hora empregando-se microonda. A mistura reacional é diluída com EtOAc, lava- da com solução aquosa de NaHCOs e água, secada em Na2S04, e concen- trada a vácuo. Purificação por cromatografia em coluna (S1O2, EtO- Ac/hexano 1:5) deu 0,32 g de (2-cloro-5-prop-1-inil-pirimidin-4-il)-(1-etil- propil)-amina. LCMS: 238,2 (M+H)+

A um frasco de microondas são adicionados (2-cloro-5-prop-1- inil-pirimidin-4-il)-(1-etil-propil)-amina (0,22 g, 0,92 mmol), DMF anidra (3 ml), e Cul (53 mg, 0,27 mmol). A reação é aquecida a 160°C por 1 hora empre- gando-se microonda. A mistura reacional é diluída com EtOAc, lavada com solução aquosa de NaHCO3 e água, secada em IS^SO4, e concentrada a vácuo. Purificação por cromatografia em coluna (S1O2, EtOAc/hexano 1:4) deu 43 mg de 2-cloro-7-(1-etil-propil)-6-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina. LCMS: 238,2 (M+H)+

Repetindo-se os procedimentos descritos no exemplo 202, u- sando 2-cloro-7-(1-etil-propil)-6-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina como material de partida, é obtida a [7-(1-etil-propil)-6-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-il]-(4- piperazin-1 -il-fenil)amina. LCMS: 379,1 (M+H)+ Exemplos 330 -332

Repetindo-se os procedimentos descritos no exemplo 329, u- sando materiais de partida apropriados, são obtidos os seguintes compos- tos.

(n. do t.: glossário:

exemplo, estrutura, MS encontrado.

Vide dados na página 147do relatório descritivo.) Exemplo 333

1-[7-ciclopentil-6-metil-2-(4-piperazin-1-il)-fenilamino)-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-5-il]-etanona

(n. do t.: vide fórmula na página 147 do relatório descritivo.)

2-cloro-7-ciclopentil-6-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina é prepara- da a partir de ciclopentil amina e 5-bromo-2,4-dicloropirimidina usando um método similar àquele para a preparação de 2-cloro-7-(1-etil-propil)-6-metil- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidina dada no exemplo 328.

1-(2-cloro-7-ciclopentil-6-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-5-il)- etanona é preparada a partir de 2-cloro-7-ciclopentil-6-metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidina e cloreto de acetil usando um método similar àquele para a pre- paração de 1-(2-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-5-il)-etanona da- da no exemplo 325.

1 -[7-ciclopentil-6-metil-2-(4-piperazin-1 -il-fenilamino)-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-5-il]-etanona é preparada a partir de 1-(2-cloro-7- ciclopentil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-5-il)-etanona e éster ter-butílico do ácido 4-(4-aminofenil)piperazina-1-carboxílico usando um método similar àquele para a preparação do exemplo 202. (MH+) 419,2

Exemplo 334

(5-cloro-7-ciclopentil-6-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-il)-(4-piperazin-1-il- amina

(n. do t.: vide fórmula na página 148 do relatório descritivo.)

A uma solução de 2-cloro-7-ciclopentil-6-metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidina (164 mg, 0,70 mmol) em diclorometano (3 ml) é adicionada N- clorossuccinimida (0,4 M em DCM, 1,1 eq.) durante 1 hora. A mistura rea- cional é deixada agitar por 3 dias à temperatura ambiente. A mistura rea- cional é diluída com diclorometano e lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio seguida de salmoura. A fase orgânica é concentra- da e o produto bruto é purificado por cromatografia de fase normal (SiO2, EtOAc/heptano) para obter 2,5-dicloro-7-ciclopentil-6-metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidina (158 mg, 84%).

(5-cloro-7-ciclopentil-6-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-il)-(4- piperazin-1-il-fenil)-amina é preparada a partir de 2,5-dicloro-7-ciclopentil-6- metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina e éster ter-butílico do ácido 4-(6-amino-piridin-3-il) -piperazina-1-carboxílico usando um método similar àquele para a prepa- ração do exemplo 202. (MH+) 412,2 Exemplo 335

dimetil amida do ácido 7-(1-etil-propil)-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-7H- pirrol[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico

(n. do t.: vide fórmula na página 149 do relatório descritivo.) A uma mistura de (5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-(1-etil-propil)- amina (420 mg, 1,5 mmol) e propargilaldeído dietil acetal (0,32 ml, 2,25 mmol) em DMF (6 ml) são adicionados Pd(PPh3)2 (105 mg, 0,15 mmol) e Cul (28 mg, 0,15 mmol), seguido de Et3N (0,42 ml, 3 mmol). A mistura é desgaseificada, e aquecida a 55°C por 16 horas. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, a mistura reacional é diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura. A camada orgânica é secada em Na2SO4, filtrada e con- centrada à pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/heptano 5:95 a 40:60) para dar 182 mg de [2-cloro-5-(3,3-dietoxi-prop-1-inil) -pirimidin-4-il]-(1-etil-propil)-amina como um óleo castanho claro. LCMS: 326 (M+H)+

A solução de [2-cloro-5-(3,3-dietoxi-prop-1-inil)-pirimidin-4-il]-(1- etil-propil)-amina (326 mg, 1 mmol) em THF (2 ml) é adicionado TBAF 1 N em THF (5 ml, 5 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional é a- quecida a 70°C por 2 horas. Depois de esfriar, a mistura é concentrada a vácuo e purificada por uma coluna BIOTAGE (EtOAc/heptano 5:5 a 40:60) para dar 307 mg de 2-cloro-6-dietoximetil-7-(1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3- d]pirimidina como um óleo amarelo claro. LCMS: 326 (M+H)+.

A uma solução de 2-cloro-6-dietoximetil-7-(1-etil-propil)-7H- pirrol[2,3-d]pirimidina (67 mg, 0,2 mmol) em 1,4-dioxano (0,7 ml) é adiciona- do HCI concentrado (0,2 ml) à temperatura ambiente. A mistura reacional é agitada por 30 minutos, e em seguida neutralizada com solução aquosa 2 N de NaOH e solução aquosa saturada de NaHCO3. A mistura é extraída com EtOAc. Os extratos são lavados com salmoura, secados em Na2SO4, filtra- dos e concentrados a vácuo para dar 54 mg de 2-cloro-7-(1-etil-propil)-7H- pirrol[2,3-d]pirimidina-6-carbaldeído como um sólido amarelo. O produto bru- to é usado como tal. LCMS: 252 (M+H)+.

A uma mistura de 2-cloro-7-(1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3- d]pirimidina-6-carbaldeído (283 mg, 1,1 mmol) em DMF (3 ml) é adicionado oxônio (820 mg, 1,33 mmol) à temperatura ambiente. A mistura é agitada à temperatura ambiente por 5 horas e é resfriada bruscamente com solução aquosa de Na2S2O3 a 20%. Depois de agitar por 10 minutos, a mistura rea- cional é acidificada com solução aquosa 1 N de HCI (pH = 5). A mistura é extraída com diclorometano, secada em Na2SO4 e concentrada a vácuo. O sólido é filtrado, lavado com acetonitrila, e secado a vácuo para dar 130 mg de ácido 2-cloro-7-(1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico como um sólido castanho pálido. LCMS: 258 (M+H)+.

A uma solução de ácido 2-cloro-7-(1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3- d]pirimidina-6-carboxílico (80 mg, 0,30 mmol), BOP (159 mg, 0,36 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,078 ml, 0,45 mmol) em DMF (3 ml) é adicionado .0,164 ml de dimetilamina 2 N em solução de THF à temperatura ambiente. A mistura é agitada à temperatura ambiente por 3 horas, resfriada brusca- mente com solução aquosa 1 N de NaOH, e extraída com EtOAc. Os extra- tos orgânicos são lavados com salmoura, secados em Na2SO4, filtrados, e concentrados à pressão reduzida. O produto bruto é purificado por croma- tografia em coluna (SiO2, 5% de MeOH em CH2CI2) para dar 64 mg de dime- tilamida do ácido 2-cloro-7-(1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina-6- carboxílico. LCMS: 295,1 (M+H)+.

Repetindo-se os procedimentos descritos no 202, usando dime- tilamida do ácido 2-cloro-7-(1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina-6- carboxílico como material de partida é obtida a dimetil amida do ácido 7-(1- etil-propil)-2-(4-piperazin-1 -il)-fenilarnino)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina-6- carboxílico.

LCMS: 436,3 (M+H)+.

Exemplos 336-359

Repetindo-se os procedimentos descritos no exemplo 335, u- sando materiais de partida apropriados, são obtidos os seguintes compos- tos.

(n. do t.: glossário: exemplo, estrutura, MS encontrado.

Vide dados nas páginas 150 a 154 do relatório descritivo.)

Exemplo 360

.1-(4-{4-[6-dietoximetil-7-(1-etil-propil)7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-fenil}- piperazin-1 -il)-etanona

(n. do t.: vide fórmula na página 155 do relatório descritivo.)

Repetindo-se os procedimentos descritos no exemplo 201, u- sando 2-cloro-6-dietoximetil-7-(1 -etil-propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina como material de partida, é obtida a 1-(4-{4-[6-dietoximetil-7-(1-etil-propil)7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-fenil}-piperazin-1-il)-etanona. LCMS: 509 (M+H)+. Exemplo 361

(n. do t.: vide fórmula na página 155 do relatório descritivo.) A uma solução de 1-(4-{4-[6-dietoximetil-7-(1-etil-propil)7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-fenil}-piperazin-1-il)-etanona (0,178 g, 0,35 mmol) em 1,4-dioxano (2,8 ml) é adicionado 0,8 ml de HCI concentrado à temperatura ambiente. A mistura reacional é agitada à temperatura ambien- te por 30 minutos. A mistura é neutralizada com solução aquosa 1 N de NaOH e solução aquosa saturada de NaHCO3, e extraída com CH2CI2. Os extratos são lavados com salmoura, secados em Na2S04, e concentrados à pressão reduzida para dar 160 mg de 2-[4-(4-acetil-piperazin-1-il)- fenilamino]-7-(1 -etil-propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina-6-carbaldeído como um sólido amarelo. LCMS: 435 (M+H)+. Exemplo 362

.1 -(4-{4-[7-(1 -etil-propil)-6-hidroximetil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino- fenil}-piperazin-1-il)-etanona

(n. do t.: vide fórmula na página 155 do relatório descritivo.) A uma solução de 2-[4-(4-acetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-7-(1- etil-propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina-6-carbaldeído (20 mg, 0,046 mmol) em MeOH (1 ml) é adicionado NaBH4 (3,5 mg, 0,092 mmol). A mistura reacio- nal é agitada por 1 hora e concentrada a vácuo. O resíduo é purificado por HPLC preparatória para dar 15 mg de 1-(4-{4-[7-(1-etil-propil)-6-hidroximetil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino-fenil}-piperazin-1-il)-etanona. LCMS: 437,2 (M+H)+. Exemplo 363

.1-(4-{4-[7-(1-etil-propil)-6-oxazol-5-il-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]- fenil}piperazin-1 -il)-etanona

(n. do t.: vide fórmula na página 156 do relatório descritivo.) A uma solução de 2-[4-(4-acetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-7-(1- etil-propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina-6-carbaldeído (30 mg, 0,07 mmol) em MeOH (1 ml) são adicionados p-toluenossulfonil isocianeto (16 mg, 0,08 mmol) e K2CO3 (29 mg, 0,21 mmol). A mistura reacional é aquecida ao re- fluxo por 1,5 hora e concentrada a vácuo. O resíduo é purificado por HPLC preparatória para dar 21 mg de 1-(4-{4-[7-(1-etil-propil)-6-oxazol-5-il-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-fenil}piperazin-1-il)-etanona como um sólido castanho pálido.

LCMS: 474,2 (M+H)+. Exemplo 364

.1 -{4-[4-(7-(1 -etil-propil)-6-{1 -metoxiimino-etil}-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2- ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}etanona

(n. do t.: vide fórmula na página 156 do relatório descritivo.)

Uma mistura de 2-[4-(4-acetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-7-(1-etil- propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina-6-carbaldeído (25 mg, 0,057 mmol), cloridra- to de metoxilamina (20 mg, 0,22 mmol) e HCI 6 N (0,03 ml) em EtOH (1 ml) é agitada à temperatura ambiente por 6 horas. A mistura foi resfriada brus- camente com solução aquosa saturada de NaHCO3, e extraída com CH2CI2· Os extratos foram lavados com salmoura, secados em Na2S04, e concen- trados à pressão reduzida para dar o produto bruto. O produto bruto é puri- ficado por HPLC preparatória para dar 12 mg de 1-{4-[4-(7-(1-etil-propil)-6- {1-metoxiimino-etil}-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1- il}etanona como um sólido amarelo vivo. LCMS: 464 (M+H)+. Exemplo 365

1-{4-[4-(7-(1-etil-propil)-6-{[(furan-2-ilmetil)-amino]-metil}-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona

(n. do t.: vide fórmula na página 157 do relatório descritivo.) A uma solução de 2-[4-(4-acetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-7-(1- etil-propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina-6-carbaldeído (30 mg, 0,07 mmol) em THF (1 ml) são adicionados furfurilamina (0,03 ml, 0,35 mmol), NaBH(Oac)3 (45 mg, 0,21 mmol) e ácido acético (1 ml). A mistura reacional é agitada por 16 horas e concentrada a vácuo. O resíduo é purificado por HPLC prepara- tória para dar 20 mg de 1-{4-[4-(7-(1-etil-propil)-6-{[(furan-2-ilmetil)-amino]- metil}-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1 -il}-etanona como um sólido amarelo pálido. LCMS: 516,3 (M+H)+. Exemplos 366 - 372

Repetindo-se os procedimentos descritos no exemplo 365, u- sando materiais de partida apropriados, são obtidos os seguintes compos- tos.

(n. do t.: glossário: exemplo, estrutura, MS encontrado. Vide dados nas páginas 157 a 158 do relatório descritivo.) Exemplo 373

éster metílico do ácido 2-[4-(4-acetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-7-(1-etil- propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (η. do t.: vide fórmula na página 159 do relatório descritivo.) A uma solução de ácido 2-cloro-7-(1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3- d]pirimidina-6-carboxílico (13 mg, 0,049 mmol) em MeOH (0,5 ml) é adicio- nado (trimetilsilil)diazometano (0,07 ml de uma solução 2,0 M em hexanos).

A mistura reacional é agitada por 2 horas e concentrada a vácuo para dar 13 mg de éster metílico do ácido 2-cloro-7-(1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3- d]pirimidina-6-carboxílico. O produto bruto é usado como tal. LCMS: 282,2 (M+H)+.

A uma solução de 1-[4-(4-amino-fenil)-piperazin-1-il]-etanona (12,1 mg, 0,055 mmol) em 1,4-dioxano (0,5 ml) são adicionados uma solu- ção de éster metílico do ácido 2-cloro-7-(1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3- d]pirimidina-6-carboxílico (13 mg, 0,046 mmol) em 1,4-dioxano (0,6 ml), Pd2(dba)3 (2,2 mg, 0,0023 mmol), Xantphos (2,7 mg, 0,046 mmol) e Cs2CO3 (22,5 mg, 0,069 mmol). A mistura é desgaseificada, e aquecida a 100oC por 3 horas. A mistura é resfriada para a temperatura ambiente, diluída com EtOAc, e filtrada através de um chumaço de celite. O filtrado é concentrado à pressão reduzida. O produto bruto é purificado por HPLC preparatória para dar 8,6 mg de éster metílico do ácido 2-[4-(4-acetil-piperazin-1-il)- fenilamino]-7-(1 -etil-propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico como um sólido branco pálido. LCMS: 465,4 (M+H)+. Exemplo 374

ácido 2-[4-(4-acetil-piperazin-1 -il)-fenilamino]-7-(1 -etil-propil)-7H-pirrol[2,3- d]pirimidina-6-carboxílico

(n. do t.: vide fórmula na página 160 do relatório descritivo.)

A uma solução de éster metílico do ácido 2-[4-(4-acetil- piperazin-1-il)-fenilamino]-7-(1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina-6- carboxílico (19 mg, 0,041 mmol) em MeOH (1,5 ml) é adicionada uma solu- ção aquosa 2 N de LiOH (0,5 ml). A mistura reacional é agitada por uma noite e concentrada a vácuo. O resíduo é purificado por HPLC preparatória para dar 13,6 mg de ácido 2-[4-(4-acetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-7-(1-etil- propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico. LCMS: 451,4 (Μ+Η)+. Exemplo 375

ácido 7-(1 -etil-propil)-2-(4-piperazin-1 -il-fenilamino)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico

(n. do t.: vide fórmula na página 160 do relatório descritivo.)

A uma solução de éster metílico do ácido 2-[4-(4-acetil- piperazin-1 -il)-fenilamino]-7-(1 -etil-propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina-6- carboxílico (16 mg, 0,034 mmol) em THF (1,5 ml) é adicionada uma reação aquosa 2 N de LiOH (1 ml). A mistura reacional é agitada por 36 horas e concentrada a vácuo. O resíduo é purificado por HPLC preparatória para dar 9,4 mg de ácido 7-(1-etil-propil)-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-7H- pirrol[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico. LCMS: 409,4 (M+H)+. Exemplo 376

.1 -(4-{4-[7-(1 -etil-propil)-6-(1 -hidroxi-etil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]- fenil}-piperazin-1 -il)-etanona

(n. do t.: vide fórmula na página 161 do relatório descritivo.) A uma mistura de (5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-(1-etil-propil)- amina (0,44 g, 1,58 mmol), Pd(PPh3)2CI2 (0,11 g, 0,16 mmol) e Cul (0,03 g, 0,16 mmol) em DMF (14 ml) são adicionados 3-butin-2-ol (0,19 ml, 2,37 mmol) e trietilamina (0,44 ml, 3,16 mmol). A mistura reacional é agitada a 55°C por 16 horas, diluída com CH2CI2, filtrada através de um chumaço de celite, e concentrado a vácuo. Purificação por cromatografia por flash (SiO2, EtOAc/hexano 1:3) deu 0,23 g de 4-[2-cloro-4-(1-etil-propilamino)-pirimidin-5- il]-but-3-in-2-ol como um óleo amarelado. LCMS: 268 (M+H)+.

A uma solução de 4-[2-cloro-4-(1 -etil-propilamino)-pirimidin-5-il]- but-3-in-2-ol (0,23 g, 0,85 mmol) em THF (0,5 ml) é adicionado TBAF 1 M (4,3 ml). A mistura reacional é aquecida ao refluxo por 16 horas, diluída com água, e extraída com EtOAc. Os extratos são secados em Na2SO4 e concentrados a vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia por fiash (SiO2, EtOAc/hexano 1:3) para dar 0,12 g de 1-[2-cloro-7-(1-etil-propil)-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-6-il]-etanol. LCMS: 268 (M+H)+.

Repetindo-se os procedimentos descritos no exemplo 65, usan- do 1-[2-cloro-7-(1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-6-il]-etanol como mate- rial de partida, é obtida a 1-(4-{4-[7-(1-etil-propil)-6-(1-hidroxi-etil)-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-fenil}-piperazin-1-il)-etanona. LCMS: 451,4 (M+H)+. Exemplo 377

1 -[2-[4-(4-acetil-piperazin-1 -il)-fenilamino]-7-(1 -etil-propii)-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-6-il]-etanona

(n. do t.: vide fórmula na página 162 do relatório descritivo.) A uma solução de 1-[2-cloro-7-(1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-6-il]-etanol (61 mg, 0,2 mmol) em CH2CI2 (2 ml) é adicionado pe- riodinano de Dess-Martin (242 mg, 0,5 mmol). A mistura reacional é agitada por 1 hora, resfriada bruscamente com NaS2O3 a 10%:solução aquosa satu- rada de NaHCO3 (1:1), e extraída com CH2CI2. Os extratos são lavados com água e salmoura, secados em Na2SO4, e concentrados a vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia por flash (SiO2, EtOAc/hexano 1:3) para dar58 mg de 1-[2-cloro-7-(1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-6-il]-etanona. LCMS: 266 (M+H)+.

Repetindo os procedimentos descritos no exemplo 201, usando 1 -[2-cloro-7-(1 -etil-propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-6-il]-etanona como materi- al de partida, é obtida a 1-[2-[4-(4-acetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-7-(1-etil- propil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-6-il]-etanona. LCMS: 449,4 (M+H)+. Exemplo 378

[7-(1 -etil-propil)-6-(1 -metoxi-etil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-il]-(4-piperazin-1 - il-fenil)-amina

(n. do t.: vide fórmula na página 162 do relatório descritivo.) A uma solução de 1-(4-{4-[7-(1-etil-propil)-6-(1-hidroxi-etil)-7H-

pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-fenil}-piperazin-1-il)-etanona (19 mg, 0,042 mmol) em MeOH (1 ml) é adicionado HCI 4 N em dioxano (1 ml). A mistura reacional é agitada a 60°C por 2 horas. A mistura é carregada em uma colu- na de extração de fase sólida (sorvente: ácido benzenossulfônico), lavada com MeOH1 eluída com EtOAc:MeOH:Et3N (1:1:0,05), e concentrada a vá- cuo. O resíduo é purificado por HPLC preparatória para dar 10 mg de [7-(1- etil-propil)-6-(1 -metoxi-etil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-il]-(4-piperazin-1 -il- fenil)-amina. LCMS: 423,4 (M+H)+. Exemplos 379 - 382

Repetindo-se os procedimentos descritos no exemplo 378, u- sando materiais de partida apropriados, são obtidos os seguintes compos- tos.

(n. do t.: glossário: exemplo, estrutura, MS encontrado. Vide dados na página 163 do relatório descritivo.) Exemplo 383

(7-ciclopentil-6-isopropenil-5-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-il)-(4-piperazin- .1-il-fenil)-amina

(n. do t.: vide fórmula na página 164 do relatório descritivo.)

(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)ciclopentilamina é preparada a partir de ciclopnetil amina e 5-bromo-2,4-dicloropirimidina usando um méto- do similar àquele para a preparação de (5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-(1- etil-propil)amina dado no exemplo 137.

A uma solução de (5-bronx>2-c±)»O-pirimidin-4Hl)ciclopentilamina (1 g, .3,616 mmol) são adicionados cloreto de lítio (153,7 mg, 3,616 mmol) e ace- tato de potássio (887,12 mg, 9,03 mmol) em DMF (50 ml). A solução é des- gaseificada e novamente enchida com N2. Acetato de paládio (II) (40,6 mg, .0,18 mmol) é adicionado e a solução é desgaseificada e novamente enchida com nitrogênio três vezes. 3-pentin-2-ol (1,0 ml, 10,8 mmol) é adicionado e a solução reacional é aquecida a 120°C por 5 horas. Análise por LS-MS indicou a ausência de material de partida e a formação de um par de produ- tos regioisoméricos. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, a mis- tura é filtrada através de celite, diluída com água, e extraída com etil acetato EtOAc três vezes. As camadas orgânicas são combinadas, lavadas com salmoura e secadas em sulfato de sódio anidro. O solvente é evaporado e o material bruto é purificado usando cromatografia sobre sílica gel (30% etil acetato/70% hexanos para dar 1-(2-cloro-7-ciclopentil-5-metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-6-il)-etanol como um pó pálido (150 mg, 14,8%). [M+H]+ = 280,07.

.1-(2-cloro-7-ciclopentil-5-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-6-il)- etanona é preparada por oxidação de 1-(2-cloro-7-ciclopentil-5-metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-6-il)-etanol com periodinano de Dess-Martin usando um método similar àquele para 1-[2-cloro-7-(1-etil-propil)-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-6-il]-etanona na síntese do exemplo 376. [M+H]+ = 278,03.

Uma solução de 1-(2-cloro-7-ciclopentil-5-metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-6-il)-etanona (40 mg, 0,144 mmol), 1-[4-(4-amino-fenil)-piperazin-1 -il] -etanona (37,9 mg, 0,172 mmol), Pd2(dba)3 (6,7 mg, 0,007 mmol), BINAP (9,15 mg, 0,014 mmol) e NaOtBu (20,7 mg, 0,216 mmol) em 1,4-dioxano (4 ml) é desgaseificada e novamente enchida com nitrogênio três vezes. A mistura reacional é aquecida até 80°C por 2 horas. Depois de esfriar para a temperatura ambiente água é adicionada e a mistura reacional é extraída com etil acetato três vezes. As camadas orgânicas são combinadas, lava- das com salmoura e secadas em sulfato de sódio anidro. O solvente é eva- porado e o material bruto é purificado por HPLC preparatória para dar 1-{2- [4-(4-acetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-7-ciclopentil-5-metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-6-il}-etanona (16 mg, 24%). [M+H]+ = 461,13.

A uma solução de 1-{2-[4-(4-acetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-7- ciclopentil-5-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-6-il}-etanona (12 mg, 0,026 mmol) em metanol (3 ml) é adicionado HCI (2 ml, 2 M em dioxano), em gotas. A solução é aquecida ao refluxo por 2 horas. O solvente é evaporado e o pro- duto bruto é purificado por HPLC para dar um sal de TFA de (7-ciclopentil-6- isopropenil-5-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-il)-(4-piperazin-1-il-fenil)-amina como um sólido amarelo (7 mg, 42%). [M+H]+ = 419,17. Exemplo 384

éster metílico do ácido 7-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2- ilamino)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (η. do t.: vide fórmula na página 165 do relatório descritivo.) Uma solução de (5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-ciclopentilamina (8 g, 28,93 mmol), cloreto de Iftio (1,23 g 28,9 mmol), carbonato de potássio (10 g, 72 mmol) e acetato de paládio (324,68 mg, 1,45 mmol) em DMF (300 ml) é desgaseificada e novamente enchida com nitrogênio três vezes. Metil- .2-butinoato (8,5 ml, 87 mmol) é adicionado e a solução reacional é aquecida a 120°C por 5 horas. LC-MS indicou a formação de dois regioisômeros e nenhum material de partida remanescente. Depois de esfriar para a tempe- ratura ambiente a solução é filtrada através de celite, diluída com água e extraída com etil acetato três vezes. As camadas orgânicas são combina- das, lavadas com salmoura e secadas em sulfato de sódio anidro. O sol- vente é evaporado e o produto bruto é purificado usando cromatografia so- bre sílica gel (-20% etil acetato / 80% hexano) para dar o éster metílico do ácido 2-cloro-7-ciclopentil-5-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico co- mo um sólido amarelo (2,11 g, 25%). [M+H]+ = 294,04.

Uma mistura de éster metílico do ácido 2-cloro-7-ciclopentil-5- metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (110 mg, 0,374 mmol), éster ter- butílico do ácido 4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazina-1-carboxílico (114,66 mg, .0,412 mmol), Pd2(dba)3 (17,144 mg, 0,02 mmol), Xantphos (21,67 mg, 0,037 mmol) e carbonato de césio (183 mg, 0,562 mmol) em dioxano (5 ml) é des- gaseificada e novamente enchida com nitrogênio três vezes. A mistura rea- cional é aquecida até 100°C por 4 horas. Água é adicionada e a solução é extraída com etil acetato três vezes. As camadas orgânicas são combina- das, lavadas com salmoura e secadas em sulfato de sódio anidro. O sol- vente é evaporado e o produto bruto é dissolvido em uma pequena quanti- dade de etil acetato. Um sólido branco precipita e é filtrado para dar o éster metílico do ácido 2-[5-(4-ter-butoxicarbonil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-7- ciclopentil-5-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico como um sólido branco (35 mg, 17%) que foi levado para a etapa seguinte em purificação posterior. [M+H]+ = 536,35.

A uma solução de éster metílico do ácido 2-[5-(4-ter- butoxicarbonil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-7-ciclopentil-5-metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (35 mg, 0,065 mmol) em DCM (8 ml) é adicionado TFA (2 ml) em gotas. A solução é agitada à temperatura ambi- ente por 2 horas. O solvente é evaporado e o material bruto é purificado por HPLC preparatória para dar o sal de TFA do éster metílico do ácido 7- ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-7H-pirrol[2,3- d]pirimidina-6-carboxílico como um sólido amarelo (32 mg, 74%). [M+H]+ = .436,2458.

Exemplo 385

éster metílico do ácido 7-ciclopentil-6-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2- ilamino)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina-5-carboxílico

(n. do t.: vide fórmula na página 166 do relatório descritivo.)

Éster metílico do ácido 2-cloro-7-ciclopentil-6-metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidina-5-carboxílico é preparado usando o procedimento mostrado pa- ra a preparação de seu regioisômero éster metílico do ácido 2-cloro-7- ciclopentil-5-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico dado no procedi- mento para a síntese do exemplo 384.

Éster metílico do ácido 7-ciclopentil-6-metil-2-(5-piperazin-1-il- piridin-2-ilamino)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina-5-carboxílico é preparado a partir de éster metílico do ácido 2-cloro-7-ciclopentil-5-metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidina-6-carboxílico usando um procedimento similar àquele dado para a preparação de éster metílico do ácido 7-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1- il-piridin-2-ilamino)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico, exemplo 384. (M+H)+ = 436,25. Exemplo 386

[7-ciclopentil-5-metil-6-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin- .2-il]-(5-piperazin-1-il-piridin-2-il)-amina

(n. do t.: vide fórmula na página 167 do relatório descritivo.)

A uma suspensão de éster metílico do ácido 2-[5-(4-ter- butoxicarbonil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-7-ciclopentil-5-metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (250 mg, 0,467 mmol) (preparado da maneira descrita no procedimento para a síntese do exemplo 384), em Me- 0H/H20/DCM (70 ml) é adicionada uma solução de hidróxido de lítio (39,2 mg, 0,93 mmol) em água (15 ml). A mistura reacional é aquecida até o reflu- xo por 4 horas. A mistura reacional é deixada esfriar para a temperatura ambiente e concentrada a vácuo. A solução resultante é acidificada para pH ~3 usando uma solução aquosa saturada de ácido cítrico. A solução é eva- porada e o resíduo é purificado por HPLC preparatória para dar o ácido 2-[5- (4-ter-butoxicarbonil^iperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-7-ciclopentil-5-metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico como um sólido amarelo (105 mg, 53%). (M+H)+ = 522,3.

A uma solução de ácido 12 2-[5-(4-ter-butoxicarbonil-piperazin- 1 -il)^iridin-2-ilamino]-7-ciclopentil-5-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina-6- carboxílico (120 mg, 0,23 mmol), HBTU (130,9 mg, 0,345 mmol) e HOAt (46,97 mg, 0,345 mmol) em DMF seca (15 ml) é adicionada uma solução de hidrazida acética (34,09 mg, 0,46 mmol) e diisopropiletilamina (121 ul, 0,693 mmol) em DMF seca (5 ml). A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por uma noite. A mistura reacional é diluída com água e extraída com etil acetato três vezes. As camadas orgânicas são combinadas, lava- das com salmoura e secadas em sulfato de sódio anidro. O solvente é eva- porado e o produto bruto é purificado por HPLC preparatória para dar o és- ter ter-butílico do ácido 4-{6-[6-(N'-acetil-hidrazinocarbonil)-7-ciclopentil-5- metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino^ como um sólido amarelo (120 mg, 75,4%). [M+H]+ = 578,32.

Uma mistura de éster ter-butílico do ácido 4-{6-[6-(N'-acetil- hidrazinocarbonil)-7-ciclopentil-5-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]- piridin-3-il}-piperazina-1-carboxílico (80 mg, 0,139 mmol) e ácido polifosfóri- co (20 ml) é aquecida até 120°C por 1 hora. A mistura reacional é diluída com água fria em um banho de água gelada e neutralizada para pH ~8 com solução 6 N de hidróxido de sódio. A solução aquosa é extraída com etil a - cetato três vezes. As camadas orgânicas são combinadas, lavadas com salmoura e secadas em sulfato de sódio anidro. O solvente é evaporado e o produto bruto é lavado com MeOH para dar [7-ciclopentil-5-metil-6-(5-metil- [1 l3,4]oxadiazol·2-il)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-il]-(5-piperazin-1 -il-piridin-2- il)-amina como um sólido amarelo (28 mg). A solução metanólico é purifica- da por HPLC preparatória para dar um sal de TFA de [7-ciclopentil-5-metil-6- (5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-il]-(5-piperazin-1-il- piridin-2-il)-amina como um sólido amarelo (20 mg). [M+H]+ = 460,2572.

Os Exemplos 387 - 408 são preparados usando métodos simila- res àqueles descrito na síntese dos exemplos 383 - 386 e metodologia de síntese tradicional usada na síntese de azol heterociclos com a escolha a- propriada dos materiais de partida, (n. do t.: glossário: exemplo, estrutura, MS encontrado. Vide dados nas páginas 168 a 172 do relatório descritivo.)

Exemplo 409

.2-[4-(4-acetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-9-(1-etil-propil)-7,9-dihidro-purin-8- ona

(n. do t.: vide fórmula na página 172 do relatório descritivo.) A uma solução de 2,4-dicloro-5-nitro-pirimidina (2 g, 10,3 mmol)

em EtOH anidro (20 ml) são adicionadas 1-etilpropilamina (1,3 ml, 11,3 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (2,7 ml, 15,5 mmol) a 0°C. A mistura rea- cional é agitada por 8 horas e concentrada a vácuo. O resíduo é dissolvido com EtOAc, lavado com NaHCO3 saturado e salmoura, secado em Na2SO4, e concentrado a vácuo. Purificação por cromatografia em coluna (SiO2, E- tOAc/hexano 1:3) dá 1,5 g de (2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-(1 -etil-propil)- amina.

LCMS: 245,1 (M+H)+.

A uma solução de (2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-(1 -etil-propil)- amina (1 g, 4,1 mmol) em EtOH anidro (50 ml) são adicionados cloreto de estanho (II) (2,3 g, 12,3 mmol) e HCI concentrado (1 ml) à temperatura am- biente. A reação é aquecida até 80°C por 1 hora e resfriada bruscamente com NaOH 1 N a O0C. A mistura é extraída com EtOAc, lavada com salmou- ra, secada em Na2SO4, e concentrada a vácuo para dar 0,5 g de (2-cloro-5- amino-pirimidin-4-il)-(1-etil-propil)-amina. O produto bruto é usado como tal. LCMS: 215,2 (M+H)+.

A uma frasco de microondas são adicionados a (2-cloro-5- amino-pirimidin-4-il)-(1-etil-propil)-amina (0,5 g, 2,3 mmol) e DMF anidra (15 ml) seguida de 1,1'-carbonildiimidazol (1,1 g, 7,0 mmol). O frasco vedado e microondas são aquecidos a 100°C por 10 minutos. A mistura reacional é diluída com EtOAc, lavada com água, secada em Na2SO4, e concentrada a vácuo. Purificação por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/hexano 1:1) dá 0,3 g de 2-cloro-9-(1-etil-propil)-7,9-dihidro-purin-8-ona. LCMS: 241,1 (M+H)+.

A uma mistura de 2-cloro-9-(1-etil-propil)-7,9-dihidro-purin-8-ona (95 mg, 0,4 mmol) e TsOH (1,6 ml, 0,2 M em 1,4-dioxano) em DMF (0,25 ml) é adicionada 1-[4-(4-amino-fenil)-piperazin-1-il]-etanona (105 mg, 0,5 mmol). A mistura reacional é vedada em um reator de microondas e aquecida a 140°C por 30 minutos. A mistura é diluída com EtOAc e lavada com solução aquosa de NaHCO3 e salmoura. A camada org6anica é secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto é purificado por HPLC preparatória para dar 52 mg de 2-[4-(4-acetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-9-(1-etil-propil)-7,9- dihidro-purin-8-ona como um sólido castanho. LCMS: 424,2 (M+H)+. Exemplos 410-418

Repetindo-se os procedimentos descritos no exemplo x1, usan- do materiais de partida apropriados, são obtidos os seguintes compostos, (n. do t.: glossário: exemplo, estrutura, MS encontrado. Vide dados nas páginas 173 a 175 do relatório descritivo.) Exemplo 419

. 2-[4-(4-acetil-piperazin-1 -il)-fenilamino]-9-(1 -etil-propil)-7-metil-7,9-dihidro- purin-8-ona

(n. do t.: vide fórmula na página 175 do relatório descritivo.) A uma solução de 2-cloro-9-(1-etil-propil)-7,9-dihidro-purin-8-ona (100 mg, 0,41 mmol) em DMF anidra (2 ml) são adicionados iodeto de metil (21 ul, 0,41 mmol) e NaH (dispersão a 50% em óleo mineral, 22 mg, 0,46 mmol). A reação é agitada por 1,5 hora. A mistura reacional é resfriada bruscamente com água gelada e extraída com EtOAc. Os extratos são se- cados em Na2SC>4 e concentrados a vácuo para dar 104 g de 2-cloro-9-(1- etil-propil)-7-metil-7,9-dihidro-purin-8-ona. O produto bruto é usado como tal. LCMS"255,1 (M+H)+.

A uma mistura de 2-cloro-9-(1-etil-propil)-7-metil-7,9-dihidro- purin-8-ona (102 mg, 0,4 mmol) e TsOH (1,6 ml, 0,2 M em 1,4-dioxano) em DMF é adicionada 1-[4-(4-amino-fenil)-piperazin-1-il]-etanona (105 mg, 0,5 mmol). A mistura reacional é vedada em um reator de microondas e aque- cida a 140°C por 30 minutos. A mistura é diluída com EtOAc e lavada com solução aquosa de NaHCOa e salmoura. Os orgânicos são secados em Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto bruto é purificado por HPLC preparatória para dar 50 mg de 2-[4-(4-acetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-9-(1- etil-propil)-7,9-dihidro-purin-8-ona. LCMS: 437,6 (M+H)+.

Exemplo 420

9-(1-etil-propil)-7-metil-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenilamino]-7,9-dihidro- purin-8-ona

(n. do t.: vide fórmula na página 176 do relatório descritivo.) Repetindo os procedimentos descritos no exemplo x11, usando materiais de partida apropriados, é obtida a 9-(1-etil-propil)-7-metil-2-[4-(4- metil-piperazin-1 -il)-fenilamino]-7,9-dihidro-purin-8-ona. LCMS: 409,5 (M+H)+. Exemplo 421

1 -(4-{4-[9-(1 -etil-propil)-9H-purin-2-ilamino]-fenil}-piperazin-1 -il)-etanona (n. do t.: vide fórmula na página 177 do relatório descritivo.)

A uma solução de 2-cloro-9-(1-etil-propil)-7,9-dihidro-purin-8-ona (0,5 g, 2,3 mmol) em DMF (5 ml) são adicionados ortoformiato de trietil (3,8 ml, 23 mmol) e TsOH (0,88 g, 2,6 mmol). A mistura é agitada por uma noite. A mistura reacional é resfriada bruscamente com água gelada e extraída com EtOAc. Os extratos são secados em Na2SO4 e concentrados a vácuo.

Purificação por cromatografia por flash (SiO2, EtOAc/hexano 1:3) para dar 0,39 g de 2-cloro-9-(1-etil-propil)-9H-purina.

LCMS: 225,1 (M+H)+. A uma mistura de 2-cloro-9-(1-etil-propil)-9H-purina (90 mg, 0,4 mmol) e TsOH (1,6 ml, 0,2 M em 1,4-dioxano) em DMF (0,25 ml) é adiciona- da 1-[4-(4-amino-fenil)-piperazin-1-il]-etanona (105 mg, 0,5 mmol). A mistu- ra reacional é vedada em um reator de microondas e aquecida a 140°C por 30 minutos. A mistura é diluída com EtOAc e lavada com solução aquosa de NaHCO3 e salmoura. Os orgânicos são secados em NaaSO4, filtrados e concentrados. O produto bruto é purificado por HPLC preparatória para dar 40 mg de 1-(4-{4-[9-(1-etil-propil)-9H-purin-2-ilamino]-fenil}-piperazin-1-il)- etanona. LCMS: 407,5 (M+H)+. Exemplo 422

[9-(1-etil-propil)-9H-purin-2-il]-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amina

(n. do t.: vide fórmula na página 177 do relatório descritivo.) Repetindo-se os procedimentos descritos no exemplo x13, u- sando materiais de partida apropriados, é obtida [9-(1-etil-propil)-9H-purin-2- il]-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amina. LCMS: 379,5 (M+H)+.

Os exemplos de compostos a seguir também foram produzidos usando os materiais e métodos descritos acima. (n. do t.: glossário:

exemplo, estrutura, MS encontrado. Vide dados nas páginas 178 a 190 do relatório descritivo.) Atividade Biológica

A ligação de citocinas e certos fatores de crescimento aos seus respetivos receptores desencadeia a ativação de quinases Janus, que fosfo- rilam membros da família de STAT. As moléculas STAT fosforiladas dimeri- zam e migram para o núcleo onde elas se ligam ao DNA e iniciam a trans- crição de genes sensíveis. Inibidores das vias descendentes de receptores de citocina/fator de crescimento possuem potencial terapêutico para várias indicações. Foi desenvolvido um ensaio enzimático para JAK-3 e JAK-2 para identificar inibidores seletivos de células T. Construções de fusão GST dos domínios de cinase de ambas as enzimas são usadas e um peptídio biotini- lado contendo tirosina serve de substrato. A fosforilação deste peptídio pela respectiva quinase é quantificada com um anticorpo anti-fosfotirosina mar- cado com európio (Eu-PT66) como doador de energia e um conjugado es- treptavidina-aloficocianina (SA-APC) como aceptor de energia. O ensaio foi estabelecido em um formato de 384 compartimentos.

No ensaio JAK LANCE™, um peptídio biotinilado é incubado junto com compostos e ATP em tampão. A reação de fosforilação tem início depois da adição da cinase JAK. Depois de incubação à temperatura ambi- ente a reação é interrompida com EDTA e o produto é detectado por adição de estreptavidina-aloficocianina e anticorpo antifosfotirosina marcado com európio. O sinal é medido usando uma leitora EnVision. Exc: 320nm, Em, Doador: 615nm e Em1 Aceptor: 665nm de forma resolvida no tempo com um atraso de 60s e uma janela de 100s.

Os dados obtidos para os compostos da invenção usando esses ensaios estão mostrados nas Tabelas AeB.

Para testar a atividade de CDK4 dos compostos da invenção, é possível utilizar um ensaio à base de ELISA, onde a enzima é um complexo ativo purificado CDK4/ciclina-D1 quinase e o substrato é um proteína de re- tinoblastoma (Rb) purificada. O complexo ativo CDK4/ciclina-D1 quinase fosforila o substrato Rb no resíduo serina 780, e em seguida o Rb/S780 fos- forilado é detectado via um anticorpo específico para o sítio fosforilado. Os compostos que inibem a atividade de CDK4 quinase inibem a potência de sinal do ensaio. Os dados obtidos para os compostos da invenção usando este ensaio estão mostrados na Tabela C.

Para testar a atividade de CDK2 dos compostos da invenção, o ensaio de CDK2 é um ensaio de polarização de fluorescência, onde a enzi- ma é um complexo ativo purificado CDK2/ciclina-A quinase e o substrato é um peptídio sintetizado derivado de histona H1. Este ensaio utiliza a tecno- logia IMAP da Molecular Devices. O complexo ativo CDK2/ciclina-A fosforila o substrato peptídico, que é conjugado ao marcador TAMRA. O sítio fosfori- lado é então reconhecido por uma molécula contendo metal que interagem com o marcador TAMRA para induzir polarização de alta fluorescência. Os compostos que inibem a atividade da CDK2 quinase inibem a potência de fluorescência do ensaio. Os dados obtidos para os compostos da invenção usando este ensaio estão mostrados na Tabela C. Ensaio de p-pRb/S780 ELISA celular

Placas Maxisorp (Nunc 442404) são revestidas com 50 ul de anticorpo para proteína de retinoblasto fosfolatada (pRb) total ("4H1 Cell Signaling 9309L) diluída em DPBS (solução salina tamponada com fosfato) por uma noite a 4°C. No dia seguinte as placas são bloqueadas com Super- block em TBST (Pierce 37535) por um período de uma hora a uma noite - trocando o bloco uma vez durante este período. As células são plaqueadas a uma confluência de 50 - 60% em uma placa de 96 compartimentos (Cor- ning 3585) em 100 ul de meio completo (meio contendo soro bovino fetal (Gibco 1600-044), L-glutamina 2 mM (Gibco 25030) e 1% de penicili- na/estreptomicina (Gibco 15140-122) e cultivadas por uma noite em uma câmara umidificada a 37°C e 5% de CO2. As células são tratadas por 24 horas em uma câmara umidificada a 37°C e 5% de CO2. Subsequente à incubação com composto, as células são Iisadas com 40 ul/compartimento de tampão de Iise (Tris-HCI 50 mM pH 7,5 (Invitrogen 15567-027), NaCI 120 mM (Promega V4221), EDTA e mM (Gibco 15575-038), EGTA 6 mM (Fisher 02783-100), 1% de Nonidet P40 (Fluka R02771). As placas são colocadas em um agitador Titerplate (Labline modelo 4625) por 5 minutos a 4°C para Iisar as células. Depois da lise, 1- ul de Iisado de células e 50 ul de 1 xPBS/10% de Superblock (Gibco 10010 e Pierce 37535) são adicionados a cada compartimento da placa Maxisorp pré-revestida e bloqueada e deixa- dos ligar à temperatura ambiente por 2 horas em um Oribtron Totator Il (Bo- ekel Industries modelo 260250). As placas são então lavadas 3x com 1x TBST (Teknova T9201) usando uma lavadora de placa Botek equipada com um Biostack. A lavagem final não é aspirada. A lavagem final é removida sacudindo e batendo de leve a placa em toalhas de papel. O anticorpo p- pRbS780 ("Cell Signaling 9307L) é diluído 1:1000 em 1xPBS/10% de Su- perblock (Gibco 10010 e Pierce 37535) e 50 ul são adicionados a cada compartimento. As placas são então incubadas por 1 hora em um Oribtron Rotator Il (Boekel Industries modelo 260250). As placas são então lavadas da maneira previamente descrita. HRP anti-coelho de cabra (Promega W401B) é diluído 1:2500 1xPBS/10% de Superblock (Gibco 10010 e Pierce .37535) e 50 ul são adicionados a cada compartimento. As placas são então incubadas por 30 minutos em um Oribtron Rotator II. As placas são então lavadas da maneira previamente descrita. 50 ul de Ultra TMB ELISA (Pierce .34018) são então adicionados a cada compartimento. As placas são incu- badas por 5 - 20 minutos até desenvolver uma cor azul. 50 ul de ácido sul- fúrico 2 M (Mallinckrodt 2468-46) são então adicionados a cada comparti- mento para interromper a reação. A absorvência a 450 n, para cada placa é lida em um Spectramax Plus (Molecular Devices). Os resultados deste en- saio estão resumidos na Tabela E. Ensaio de BrdU

Um kit de BrdU de ELISA de proliferação celular (colorimétrico) da Roche Diagnostic (Cat. #: 11647229001, 9115 Hague Road, Indinápolis, IN 50414) é usado para este ensaio. Em resumo, as células são plaquea- das em placas de 96 compartimentos a uma confluência de 50 - 60% em meio RMPI 1640. No dia seguinte, as células são tratadas com compostos em uma faixa de concentração desejada e em seguida incubadas por 24 horas em uma câmara umidificada a 37°C e 5% de CO2. Seguindo o proto- colo fornecido pelo kit, as células são marcadas com o agente marcador Br- dU por 2 horas, e em seguida fixadas com 200 ul de FixDenat por 30 minu- tos à temperatura ambiente. 100 ul de anticorpo anti-BrdU são adicionados às células e incubados por 2 horas à temperatura ambiente. As células são então lavadas três vezes com 200 ul/compartimento de PBS, e em seguida .100 ul de solução de desenvolvimento de cor são adicionados por compar- timento. Depois de 5 - 10 minutos de incubação, a absorv6encia é lida a .370 nM usando Spectramax Plus (Molecular Devices). Os resultados deste ensaio estão resumidos na Tabela E.

Tabela E

(n. do t.: glossário:

exemplo número; IC5o do ensaio de ELISA de CDK4. Vide dados nas páginas 193 a 197 do relatório descritivo.) Equivalentes

Os especialistas na técnica vão perceber, ou ser capazes de determinar usando apenas experimentação de rotina, muitos equivalentes para as modalidades e métodos específicos descritos nesta invenção. Tais equivalentes estão abrangidos pelo escopo das reivindicações a seguir. Incorporação para Referência

O conteúdo completo de todas as patentes, pedidos de patente publicados e outras referências citados neste relatório estão expressamente incorporados ao presente em sua integridade a título de referência.

Claims

1. Método para regular, modular, ou inibir a atividade da quinase protéica que compreende contatar a quinase protéica com um composto de fórmula I: <formula>formula see original document page 150</formula> ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde: a linha tracejada indica uma ligação simples ou dupla; A é N ou CR5, onde R5 é hidrogênio ou C1-C3-alquil; R2 e R3 são cada um, independentemente, selecionados do gru- po que consiste em hidrogênio, hidroxil, C1-C3-alquil, C3-C8-cicloalquil, hete- rociclil, aril, heteroaril, C1-C3-alquil substituído, C3-C8-cicloalquil substituído, heterociclil substituído, aril substituído e heteroaril substituído; R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C3-C8- alquil, C3-C8-alquil substituído, C3-C8-cicloalquil, C3-C8-cicloalquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril e heteroaril substituído; quando a ligação entre X e Y é uma ligação simples, X é CR6R7, NR8 ou C=O1 e Y é CR9R10 ou C=O; quando a ligação entre X e Y é uma ligação dupla, X é N ou CR11, e Y é CR12; onde R6 e R7 são cada um, independentemente, selecionados do grupo que consiste em aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituí- do, hidrogênio, C1-C3-alquil, C3-C8-cicloalquil, heterociclil, alquil substituído, cicloalquil substituído, e heterociclil substituído; R8 é hidrogênio, C1-C3-alquil, e C3-C8-cicloalquil; R9 e R10 são cada um, independentemente, hidrogênio, C1-C3- alquil, ou C3-C8-cicloalquil; R11 e R12 são cada um, independentemente, selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C3-alquil, C1-C3-alcóxi, CN1 C=NOH, C=NOCH3, C(O)H, C(O)C1-C3^IquiI, C3-C8-cicloalquil, heterociclil, aril, hete- roaril, C1-C3-alquil substituído, C3-C8-cicloalquil substituído, heterociclil subs- tituído, aril substituído, heteroaril substituído, -BNR13R14, -BOR13, -BC(O)R13, -BC(O)OR13, -BC(O)NR13R14; onde B é uma ligação, C1-C3-alquil ou C1-C3- alquil ramificado; onde R13 e R14 são cada um, independentemente, selecio- nados do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C3-alquil, C3-C8-cicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, alquil substituído, cicloalquil substituído, heteroci- clil substituído, aril substituído, e heteroaril substituído.

2. Método de acordo com a reivindicação 1, onde R4 é C1-C5- alquil ramificado ou linear, onde o grupo CrC5-alquil ramificado pode ser interrompido por um ou mais heteroátomos, e/ou substituído com um ou mais heteroátomos, halogênios, grupos C3-C8 cicloalquil, grupos C3-C8 ciclo- alquil substituído, grupos C3-C8 hetrociclil, grupos aril, grupos heteroaril, gru- pos aril substituído, ou grupos heteroaril substituído.

3. Método de acordo com a reivindicação 1, onde quando R12 não é hidrogênio, R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C8-alquil, C3-C8-cicloalquil, C3-C8-cicloalquil substituído, aril, aril substituí- do, heteroaril, e heteroaril substituído.

4. Método de acordo com a reivindicação 3, onde quando R12 não é hidrogênio, R4 é C1-C5-alquil ramificado ou linear, onde o grupo C1-C5- alquil ramificado pode ser interrompido por um ou mais heteroátomos, e/ou substituído com um ou mais heteroátomos, halogênios, grupos C3-C8 ciclo- alquil, grupos C3-C8 cicloalquil substituído, grupos C3-C8 hetrociclil, grupos aril, grupos heteroaril, grupos aril substituído, ou grupos heteroaril substituí- do.

5. Método de acordo com a reivindicação 1, onde A é N.

6. Método de acordo com a reivindicação 1, onde R4 é selecio- nado do grupo que consiste em hidrogênio, Ci-C5-alquil ramificado, C1-C5- alquil ramificado substituído com fenil e C3-C6-cicloalquil.

7. Método de acordo com a reivindicação 1, onde R4 é C(H)(CH2CH3)2, C(H)(CH2CH3)Ph1 CH2CH3, ciclopropil, ciclopentil ou ciclo- hexil.

8. Método de acordo com a reivindicação 1, onde a linha trace- jada é uma ligação simples, X é CH2, C(Ci-C3-alquil)2 ou N(CrC3-alquil), e Y é C=O.

9.Método de acordo com a reivindicação 8, onde a linha traceja- da é uma ligação simples, X é CH2 ou C(CH3)2 e Y é C=O.

10. Método de acordo com a reivindicação 1, onde a linha trace- jada é uma ligação dupla, X é CH1 N, C-C(0)CrC3-alquil ou C-(Ci-C3-alquil), e Y é CH, C-CHO, C-CrC3-alquil, C-CrC3-alcóxi, C-C(0)CrC3-alquil, C- C=NOH ou C-C=NOCH3,.

11. Método de acordo com a reivindicação 1, onde R2 é H.

12. Método de acordo com a reivindicação 1, onde R3 é um gru- po aril, que é ainda independentemente substituído uma ou mais vezes com halogênio, CrC4-alcóxi, R15-amina, R15-heterociclo, ou R15-heteroaril, onde R15 é uma ligação, C(O)1 N(H)C(O), N(H)SO2, OC(O) ou (CH2)1^, onde o grupo (CH2)i-4 pode ser interrompido por O, N(CH3) ou N(H).

13. Método de acordo com a reivindicação 12, onde o grupo aril é fenil.

14. Método de acordo com a reivindicação 13, onde o grupo fenil é independentemente substituído uma ou mais vezes com flúor, metóxi, dietilamina, R15-piperazinil, R15-morfolinil, R15-piperidinil, R15-triazolil, R15- fenil, R15-piridinil, R15-piperazinil, R15-indazolil, R15-pirrolidinil ou R15- imidazolil, onde os grupos piperazinil, morfolinil, piperidinil, triazolil, fenil, piri- dinil, piperazinil, indazolil, pirrolidinil ou imidazolil podem ser ainda substituí- dos com CrC4-alquil, C(0)CrC4-alquil, S(O)2Ci-C4-alquil, OH, C(O)(CH2)1. 3CN ou N(H)C(0)CrC4-alquil.

15. Método de acordo com a reivindicação 13, onde o grupo fenil é substituído com N(H)C(0)aril, C(0)N(H)CrC4-alquil, C(0)N(CrC4- alquil)2 ou C(0)N(H)C3-C6-cicloalquil.

16. Método de acordo com a reivindicação 1, onde o composto é selecionado do grupo que consiste em <formula>formula see original document page 153</formula> <formula>formula see original document page 154</formula> <formula>formula see original document page 155</formula> <formula>formula see original document page 156</formula> <formula>formula see original document page 157</formula>

17. Método de acordo com a reivindicação 1, onde a quinase protéica é uma tirosina quinase protéica.

18. Método de acordo com a reivindicação 1, onde a quinase protéica é selecionada do grupo que consiste em abi, ATK, ber-abl, Blk, Brk, Btk, c-fms, e- kit, c- met, c-src, CDK, cRafl, CSFIR, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, Fak1 fes, FGFRI, 25 FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK-4, flt-1, Fps1 Frkj Fyn1 GSK, Gst-Flkl1 Hck1 Her-2, Her-4, IGF- IR, INS-R1 Jak1 JNK1 KDR1 Lck1 Lyn1 MEK1 p38, PANHER1 PDGFR1 PLK1 PKC1 PYK2, Raf1 Rho1 ros, SRC1 t'ell t'e2, TRK1 TYK2, UL97, VEGFR1 Yes1 e Zap70.

19. Método de acordo com a reivindicação 18, onde a quinase protéica é selecionada do grupo que consiste em CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 e CDK9.

20. Método de acordo com a reivindicação 18, onde a quinase protéica é selecionada do grupo que consiste em Jakl, Jak2 e Jak3.

21. Método de acordo com a reivindicação 18, onde a quinase protéica é selecionada do grupo que consiste em Jak3 e CDK4.

22. Método de acordo com a reivindicação 1, onde a quinase protéica está em uma cultura de células.

23. Método de acordo com a reivindicação 1, onde a quinase protéica está em um mamífero.

24. Método de tratamento de um distúrbio associado a uma qui- nase protéica compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto para que o distúrbio associado à quinase protéica seja tratado, onde o composto é um composto da fórmula I.

25. Método de acordo com a reivindicação 24, onde a quinase protéica é selecionada do grupo que consiste em CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 e CDK9.

26. Método de acordo com a reivindicação 24, onde a quinase protéica é selecionada do grupo que consiste em Jakl, Jak2 e Jak3.

27. Método de acordo com a reivindicação 24, a quinase protéi- ca é selecionada do grupo que consiste em Jak3 e CDK4.

28. Método de acordo com a reivindicação 24, onde o distúrbio associado à quinase protéica é selecionado do grupo que consiste em dis- túrbios proliferativos dos vasos sangüíneos, distúrbios fibróticos, distúrbios proliferativos das células mesangiais, distúrbios metabólicos, alergias, asma, trombose, doenças do sistema nervoso e câncer.

29. Método de acordo com a reivindicação 24, onde o distúrbio associado à quinase protéica é câncer.

30. Método de acordo com a reivindicação 29, onde the câncer é selecionado do grupo que consiste em câncer de mama, estômago, ovário, cólon, pulmão, cérebro, laringe, sistema linfático, trato genitourinário, ovaria- no, gástrico, ósseo, e do pâncreas.

31. Método de acordo com a reivindicação 24, onde o distúrbio associado à quinase protéica é selecionado do grupo que consiste em rejei- ção de órgão transplantado, xenotransplante, lúpus, esclerose múltipla, artri- te reumatóide, psoríase, diabetes tipo 1 e complicações do diabetes, câncer, asma, dermatite atópica, distúrbios autoimunes da tireóide, colite ulcerativa, doença de Crohn, mal de Alzheimer e leucemia.

32. Método de acordo com a reivindicação 24, onde a doença é selecionada de uma resposta imune, uma doença autoimune, uma doença neurodegenerativa, ou uma malignidade sólida ou hematológica.

33. Método de acordo com a reivindicação 24, onde a doença é selecionada de uma reação alérgica ou reação de hipersensibilidade tipo I, asma, doença do enxerto versus hospedeiro, artrite reumatóide, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica familiar, leucemia, ou linfoma.

34. Método de tratamento de uma doença autoimune compre- endendo administrar ao indivíduo com necessidade do mesmo uma quanti- dade farmaceuticamente eficaz de um composto para que a doença autoi- mune seja tratada, onde o composto é um composto da fórmula I.

35. Método de acordo com a reivindicação 34, onde a doença autoimune é selecionada do grupo que consiste em anemia hemolítica auto- imune, trombocitopenia neonatal autoimune, púrpura trombocitopênica idio- pática, autoimunocitopenia, anemia hemolítica, síndrome antifosfolipídica, dermatite, encefalomielite alérgica, miocardite, policondrite recidivante, do- ença cardíaca reumática, glomerulonefrite, esclerose múltipla, neurite, of- talmia uveítica, poliendocrinopatias, púrpura, doença de Reiter, síndrome de Stiff-Man, inflamação pulmonar autoimune, autismo, síndrome de Guillain- Barre, diabetes melito dependente de insulina, olho inflamado autoimune, tireoidite autoimune, hipotireoidismo, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Goodpasture, pênfigo, autoimunidades de receptores, anemia hemolítica autoimune, púrpura trombocitopênica autoimune, artrite reumatóide, doença mista do tecido conjuntivo, polimiosite/dermatomiosite, anemia perniciosa, doença de Addison idiopática, infertilidade, glomerulonefrite, penfigóide bo- Ihoso, síndrome de Sjogren, diabetes melito, resistência a drogas adrenérgi- cas, hepatite ativa crônica, cirrose biliar primária, vitiligo, vasculite, pós-MI, síndrome pós-cardiotomia, urticária, dermatite atópica, asma, miopatias in- flamatórias, hepatite ativa crônica, cirrose biliar primária e doenças de hiper- sensibilidade mediada por células T.

36. Método de tratamento de rejeição de transplante compreen- dendo administrar ao indivíduo com necessidade do mesmo uma quantida- de farmaceuticamente eficaz de um composto para que a rejeição de trans- plante seja tratada, onde o composto é um composto da fórmula I.

37. Método de acordo com a reivindicação 36, onde a rejeição de transplante é selecionada do grupo que consiste em doença do enxerto versus hospedeiro, rejeição associada a xenotransplante, rejeição associada a transplante de órgão, rejeição associada a transplante agudo, rejeição de heteroenxerto ou homoenxerto e lesão isquêmica ou de reperfusão ocorrida durante transplante de órgão.

38. Método de tratamento de câncer compreendendo adminis- trar ao indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade farmaceuti- camente eficaz de um composto para que a rejeição de transplante seja tra- tada, onde o composto é um composto da fórmula I.

39. Método de acordo com a reivindicação 38, onde the câncer é selecionado do grupo que consiste em câncer de bexiga, cabeça e pescoço, mama, estômago, ovário, cólon, pulmão, cérebro, laringe, sistema linfático, trato genitourinário, gastrointestinal, ovariano, de próstata, gástrico, ósseo, de pulmão de células pequenas, glioma, colo-retal e de pâncreas.

40. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, -24, 34, 36 ou 38, onde o referido composto da fórmula I ou sal do mesmo é administrado, simultaneamente ou seqüencialmente, com um antiinflamató- rio, agente antiproliferativo, agente quimioterápico, imunossupressor, agente anti-câncer, agente citotóxico ou inibidor de quinase que não composto da fórmula I ou sal do mesmo.

41. Método de acordo com a reivindicação 40, onde o referido composto da fórmula I ou sal do mesmo é administrado, simultaneamente ou seqüencialmente, com um ou mais de um inibidor de PTK, ciclosporina A CTLA4-lg, anticorpos selecionados de anti-ICAM-3, anti-IL-2 receptor, anti- CD45RB, anti-CD2, anti-CD3, anti-CD4, anti-CD80, anti-CD86, e anticorpo monoclonal OKT3, agentes que bloqueiam a interação entre CD40 e gp39, proteínas de fusão construídas a partir de CD40 e gp39, inibidores da fun- ção NF-capa B, drogas antiinflamatórias não-esteróides, esteróides, com- postos de ouro, agentes antiproliferativos, FK506, micofenolato mofetil, dro- gas citotóxicas, inibidores de TNF-α, anticorpos anti-TNF ou receptor de TNF solúvel, rapamicina, leflunimida, inibidores de ciclooxigenase-2, paclita- xel, cisplatina, carboplatina, doxorubicina, carminomicina, daunorubicina, aminopterina, metotrexato, metopterina, mitomicina C, ecteinascidins 743, porfiromicina, 5-fluoruracil, 6-mercaptopurina, gencitabina, citosina arabino- sídeo, podofilotoxina, etoposida, fosfato de etoposida, teniposida, melfalano, vimblastina, vincristina, leurosidina, epotilona, vindesina, leurosina, ou deri- vados dos mesmos.

42. Tratamento embalado para distúrbios associados à quinase protéica, compreendendo um composto da fórmula I modulador da quinase protéica, embalado com instruções de uso de uma quantidade eficaz do composto modulador da quinase protéica para tratar um distúrbio associado à quinase protéica.

43. Composto de fórmula I; (n. do t.: vide fórmula na página 212 das reivindicações.) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde: a linha tracejada indica uma ligação simples ou dupla; A é N ou CR5, onde R5 é hidrogênio ou CrC3-alquil; R2 e R3 são cada um, independentemente, selecionados do gru- po que consiste em hidrogênio, hidroxil, C1-C3-alquil, C3-Ce-Cicloalquil, hete- rociclil, aril, heteroaril, C1-C3-alquil substituído, C3-C8-Cicloalquil substituído, heterociclil substituído, aril substituído e heteroaril substituído; R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C3-C8- alquil, C3-C8-alquil substituído, C3-C8-cicloalquil, C3-C8-cicloalquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril e heteroaril substituído; quando a ligação entre X e Y é uma ligação simples, X é CR6R71 NR8 ou C=O, e Y é CR9R10 ou C=O; quando a ligação entre X e Y é uma ligação dupla, X é N ou CR111 e Y é CR12; onde R6 e R7 são cada um, independentemente, selecionados do grupo que consiste em aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituí- do, hidrogênio, C1-C3-alquil, C3-C8-cicloalquil, heterociclil, alquil substituído, cicloalquil substituído, e heterociclil substituído; R8 é hidrogênio, C1-C3-alquil, e C3-C8-cicloalquil; R9 e R10 são cada um, independentemente, hidrogênio, C1-C3- alquil, ou C3-C8-cicloalquil; R11 e R12 são cada um, independentemente, selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C3-alquil, C1-C3-alcóxi, CN, C=NOH1 C=NOCH3, C(O)H, C(0)C1-C3-alquil, C3-C8-cicloalquil, heterociclil, aril, hete- roaril, C1-C3-alquil substituído, C3-C8-cicloalquil substituído, heterociclil subs- tituído, aril substituído, heteroaril substituído, -BNR13R14, -BOR13, -BC(O)R13, -BC(O)OR13, -BC(O)NR13R14; onde B é uma ligação, C1-C3-alquil ou C1-C3- alquil ramificado; onde R13 e R14 são cada um, independentemente, selecio- nados do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C3-alquil, C3-C8-Cicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, alquil substituído, cicloalquil substituído, heteroci- clil substituído, aril substituído, e heteroaril substituído.