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CN105111215B - 一种周期蛋白依赖性激酶抑制剂的晶型及其制备方法 - Google Patents

一种周期蛋白依赖性激酶抑制剂的晶型及其制备方法 Download PDF

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CN105111215B
CN105111215B CN201510559586.XA CN201510559586A CN105111215B CN 105111215 B CN105111215 B CN 105111215B CN 201510559586 A CN201510559586 A CN 201510559586A CN 105111215 B CN105111215 B CN 105111215B
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Abstract

本发明涉及7‑环戊基‑2‑(5‑哌嗪‑1‑基‑吡啶‑2‑基氨基)‑7H‑吡咯并[2,3‑D]嘧啶‑6‑羧酸二甲酰胺的的半琥珀酸盐的新晶型及其制备方法,单琥珀酸盐的新晶型及其制备方法。本发明的式(I)化合物的半琥珀酸盐新晶型，单琥珀酸盐新晶型，具有良好的稳定性、较低的引湿性、工艺可开发和易处理性等有利性能，且制备方法简单，成本低廉，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。

Description

一种周期蛋白依赖性激酶抑制剂的晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及化学医药领域，特别是涉及7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺半琥珀酸盐的晶型。
背景技术
周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclin-dependent kinase4/6,CDK4/6)是一类丝/苏氨酸激酶，与细胞周期素D(cyclinD)结合,调节细胞由G1期向S期转换.在很多肿瘤中,都存在“cyclinD-CDK4/6-INK4-Rb通路”异常.这条通路的改变，加速了G1期进程,使得肿瘤细胞增殖加快而获得生存优势。因此，对其的干预成为一种治疗策略，CDK4/6因此成为抗肿瘤的靶点之一。
LEE011是一种周期蛋白依赖性激酶4/6的小分子抑制物，由诺华制药公司研发用于治疗抗药性乳腺癌和黑色素瘤药物，LEE011临床使用的是其琥珀酸盐，在临床前研究中表现良好，获得了积极的研究成果，目前处于临床III期研究中。LEE011的化学名称为7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺，其结构如式(Ⅰ)所示：
目前，专利CN103201275保护了式(Ⅰ)化合物单琥珀酸盐的一个水合物晶型和一个无水晶型。尚无其他制药公司公开式(Ⅰ)化合物的多晶型或其盐的多晶型。
本发明人在研究过程中发现现有单琥珀酸盐晶型湿度稳定性低，在高湿度下易转化为其它晶型，不利于药物的开发与储存。
基于此，有必要进一步开发出稳定性好、引湿性低、适合储存和工业化生产的晶型，从而满足药物的后续开发需要。
发明内容
本发明提供了式(Ⅰ)化合物的一种半琥珀酸盐的新晶型及其制备办法和一种单琥珀酸盐的新晶型及其制备方法。本发明提供的新晶型适于药物研究和工业化生产。
本发明的一个目的是提供式(Ⅰ)化合物半琥珀酸盐的新晶型及其制备方法。
具体地，本发明提供一种式(Ⅰ)化合物半琥珀酸盐的新晶型，本发明中命名为晶型A。
具体的，本发明提供的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为23.9°±0.2°、20.0°±0.2°、22.1°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为22.0°±0.2°、21.3°±0.2°、13.0°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为4.7°±0.2°、14.2°±0.2°、26.2°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本如图1所示。
本发明的另一个目的是提供式(Ⅰ)化合物半琥珀酸盐晶型A的制备方法，其特征在于，其制备方法包括使式(Ⅰ)化合物与琥珀酸在醇类、烷基腈类、醚类溶剂中反应，搅拌析晶得到。
更进一步的，所述醇类溶剂优选乙醇，所述烷基腈类溶剂优选乙腈，所述醚类溶剂四氢呋喃。
更进一步的，所述式(Ⅰ)化合物与琥珀酸的反应摩尔比介于1:0.4到1:1。
与现有技术相比，本专利提供的半琥珀酸盐晶型A具有更高的物理稳定性，具体表现为在不同湿度条件下可以稳定存在。另一方面，现有技术中的单琥珀酸盐在不同溶剂条件下极易转化为本专利公开的半琥珀酸盐，工艺开发的重现性差，不利于开发应用。另一方面,半琥珀酸盐与单琥珀酸盐相比，药用成分含量更高。与单琥珀酸盐相比，半琥珀酸盐的酸性更低，更利于药物的吸收利用，发挥药效。
本发明的另一个目的是提供一种式(Ⅰ)化合物单琥珀酸盐的新晶型，本发明中命名为晶型I。
本发明提供的晶型I，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为11.9°±0.2°、19.4°±0.2°、20.5°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型I，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为22.7°±0.2°、24.4°±0.2°、26.3°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型I，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为7.8°±0.2°、15.7°±0.2°、16.7°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型I，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本如图4所示。
本发明提供的晶型I，其特征在于，在加热至197℃附近开始出现吸热峰，其差示扫描量热分析图基本如图5所示。
本发明提供的晶型I，其特征在于，在加热至177.5℃时，具有约2.0％的重量损失梯度，其热重分析图基本如图6所示。
本发明的另一个目的是提供式(Ⅰ)化合物单琥珀酸盐晶型I的制备方法，其特征在于，其制备方法包括使式(Ⅰ)化合物与琥珀酸在醇、烃基腈和烷烃的混合溶剂中搅拌析晶得到。
更进一步的，所述混合溶剂优选乙醇和正庚烷的混合溶剂或者甲醇和乙腈的混合溶剂。
更进一步的，所述式(Ⅰ)化合物与琥珀酸的反应摩尔比介于1:0.8到1:2。
本发明提供的晶型I具有较低的引湿性，在制备过程中无需特殊的干燥条件，简化了药品的制备与后处理工艺，易于工业化生产。由于对储存条件要求不苛刻，大大降低了物料储存以及质量控制成本。与专利晶型相比，晶型I的稳定性较好，在储存过程中不易转晶，具有很强的经济价值。
本发明提供的式(Ⅰ)化合物半琥珀酸盐晶型A、单琥珀酸盐晶型I或其混合物可用于治疗癌症药物的制备，特别是用于治疗抗药性乳腺癌和黑色素瘤药物的制备。
药用组合物，是以式(Ⅰ)化合物半琥珀酸盐晶型A、单琥珀酸盐晶型I或其混合物为活性成分，添加药物常用辅料制备而成。
附图说明
图1为半琥珀酸盐晶型A的XRPD图
图2为半琥珀酸盐晶型A的1H NMR图
图3为半琥珀酸盐晶型A的DVS图
图4为半琥珀酸盐晶型A的引湿性实验XRPD对比图：下图为实验前的XRPD图,上图为实验后的XRPD图(晶型不变)
图5为单琥珀酸盐晶型I的XRPD图
图6为单琥珀酸盐晶型I的DSC图
图7为单琥珀酸盐晶型I的TGA图
图8为单琥珀酸盐晶型I的DVS图
图9为单琥珀酸盐晶型I的引湿性实验XRPD对比图：下图为实验前的XRPD图,上图为实验后的XRPD图(晶型不变)
图10为专利CN103201275单琥珀酸盐无水晶型的DVS图
图11为专利CN103201275单琥珀酸盐无水晶型的引湿性实验XRPD对比图：下图为实验前的XRPD图,上图为实验后的XRPD图(晶型改变)
具体实施方式
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
本发明中所用到的缩写的解释如下：
XRPD：X射线粉末衍射
DSC：差示扫描量热分析
TGA：热重分析
DVS：动态水分吸附
1H NMR：核磁共振氢谱
本发明所述的X射线粉末衍射图在Panalytical Empyrean X射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：
X射线反射参数：Cu,Kα
1.540598；1.544426
Kα2/Kα1强度比例：0.50
电压：45仟伏特(kV)
电流：40毫安培(mA)
发散狭缝：自动
扫描模式：连续
扫描范围：自3.0至40.0度
取样步长：0.013度
本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)图在TA Q2000上采集。本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)的方法参数如下：
扫描速率：10℃/min
保护气体：氮气
本发明所述的热重分析(TGA)图在TA Q5000上采集。本发明所述的热重分析(TGA)的方法参数如下：
扫描速率：10℃/min
保护气体：氮气
本发明所述动态水分吸附(DVS)图在由SMS公司(Surface Measurement SystemsLtd.)生产的Intrinsic动态水分吸附仪上采集。所述的动态水分吸附仪的方法参数如下：
温度：25℃
载气，流速：N2,200毫升/分钟
单位时间质量变化：0.002％/分钟
相对湿度范围：0％RH-95％RH
实施例1
半琥珀酸盐晶型A的制备方法：
取10.5mg式(Ⅰ)化合物游离碱溶于乙醇中，加入3.0mg的琥珀酸室温下搅拌12小时，析晶得到。本实施例得到的晶型A通过XRPD、DSC、TGA和1H NMR检测。其X射线粉末衍射数据如表1所示。DSC数据显示，加热至180℃时出现吸热峰，TGA数据显示从室温加热至118℃有12.5％的失重。其XRPD图如图1，1H NMR图如图2。
上述方法制备得到的式(Ⅰ)化合物半琥珀酸盐，其1H NMR鉴定数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.29(s,1H),8.76(s,1H),8.16(d,J＝9.0Hz,1H),8.00(d,J＝2.9Hz,1H),7.44(dd,J＝9.2,3.0Hz,1H),6.60(s,1H),3.15–2.93(m,14H),2.32(s,2H),1.98(s,4H),1.65(s,2H).
表1
2theta d间隔 相对强度％
4.69 18.84 71.02
8.87 9.97 23.85
9.45 9.36 16.73
10.64 8.32 41.57
12.96 6.83 23.59
14.24 6.22 63.46
15.73 5.63 7.33
16.17 5.48 18.29
16.47 5.38 6.10
17.83 4.97 34.08
18.26 4.86 20.26
18.47 4.80 37.64
19.04 4.66 51.36
19.89 4.46 34.73
20.04 4.43 40.63
20.70 4.29 11.44
21.29 4.17 100.00
21.57 4.12 17.28
22.04 4.03 40.12
22.20 4.00 40.13
22.61 3.93 7.68
23.88 3.73 78.70
24.32 3.66 25.92
25.33 3.52 7.29
26.20 3.40 6.47
26.72 3.34 24.03
27.83 3.21 7.19
28.78 3.10 11.72
31.42 2.85 5.46
32.50 2.76 2.50
33.72 2.66 5.12
38.65 2.33 2.58
实施例2
半琥珀酸盐晶型A的制备方法：
取10.2mg式(Ⅰ)化合物游离碱溶于四氢呋喃中，加入2.8mg的琥珀酸室温下搅拌12小时，析晶得到。本实施例得到的晶型A的X射线粉末衍射数据如表2所示。
表2
2theta d间隔 相对强度％
4.70 18.81 100.00
6.14 14.40 13.17
8.87 9.96 12.08
10.65 8.31 24.56
12.32 7.18 7.43
12.97 6.82 23.94
14.28 6.20 67.09
16.18 5.48 21.53
17.87 4.96 34.36
18.49 4.80 56.14
19.10 4.65 60.98
20.08 4.42 49.94
20.72 4.29 19.08
21.32 4.17 60.86
21.56 4.12 28.62
22.04 4.03 54.18
22.21 4.00 43.36
22.64 3.93 11.04
23.49 3.79 16.24
23.89 3.72 87.76
24.36 3.65 31.70
25.31 3.52 16.68
26.24 3.40 13.04
26.75 3.33 33.25
27.87 3.20 16.12
28.82 3.10 14.01
30.60 2.92 5.00
31.43 2.85 12.77
32.60 2.75 5.05
33.72 2.66 7.39
35.71 2.51 5.65
38.62 2.33 4.11
实施例3
半琥珀酸盐晶型A高湿度条件下的稳定性研究：
取本发明的晶型A约10mg采用动态水分吸附(DVS)仪进行动态水分吸附测试，并在测试前后分别检测XRPD。结果显示，本发明的晶型A在80％相对湿度的增重为3.543％，引湿性较低，其DVS图如图3所示。在动态水分吸附测试前后晶型不变，其XRPD对比图如图4所示。
关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2010年版附录XIX J药物引湿性试验指导原则，实验条件：25℃±1℃，80％相对湿度)：
潮解：吸收足量水分形成液体
极具引湿性：引湿增重不小于15％
有引湿性：引湿增重小于15％但不小于2％
略有引湿性：引湿增重小于2％但不小于0.2％
无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％
实施例4
本发明的晶型A和专利CN103201275中单琥珀酸盐无水晶型的转变关系研究：
将约10mg专利CN103201275中单琥珀酸盐无水晶型作为起始晶型，加入不同的溶剂或混合溶剂(体积比)中，在5～50摄氏度下搅拌48小时后，最终晶型转化为本发明中的晶型A。本实施例所用溶剂如表3所示。
表3
实施例5
单琥珀酸盐晶型I的制备方法：
取30.7mg单琥珀酸盐无水晶型(通过专利CN103201275制备得到)溶于2.2mL乙腈:甲醇体积比为10:1的混合溶剂中，在50℃条件下搅拌48小时析晶得到。
本实施例得到的晶型I的X射线粉末衍射数据如表4所示。其XRPD图如图5，其DSC图如图6，其TGA图如图7。
表4
2theta d间隔 相对强度％
6.83 12.95 7.85
7.82 11.30 16.06
11.24 7.88 3.49
11.88 7.45 53.46
12.46 7.11 5.71
13.06 6.78 19.20
13.31 6.65 31.18
14.01 6.32 16.85
15.71 5.64 20.66
16.29 5.44 6.07
16.70 5.31 21.23
17.81 4.98 71.41
18.63 4.76 18.63
19.35 4.59 31.47
19.69 4.51 8.47
20.10 4.42 32.20
20.47 4.34 43.73
20.64 4.30 100.00
21.23 4.19 16.26
21.72 4.09 6.12
22.74 3.91 61.23
23.12 3.85 15.91
23.34 3.81 6.29
23.89 3.73 5.74
24.43 3.64 66.75
25.11 3.55 4.94
25.80 3.45 7.99
26.27 3.39 23.61
27.61 3.23 8.03
27.99 3.19 4.23
28.44 3.14 82.46
28.52 3.14 46.44
29.18 3.06 14.13
29.74 3.00 3.00
30.04 2.97 3.93
30.82 2.90 3.98
31.16 2.87 3.74
31.59 2.83 4.01
32.27 2.77 3.61
33.08 2.71 7.40
34.21 2.62 2.30
36.23 2.48 3.61
37.35 2.41 1.65
38.69 2.33 1.28
实施例6
单琥珀酸盐晶型I的制备方法：
取3.1mg单琥珀酸盐无水晶型(通过专利CN103201275制备得到)溶于0.5mL乙醇:正庚烷体积比为4:1的混合溶剂中，室温下搅拌48小时析晶得到。
本实施例得到的晶型I的X射线粉末衍射数据如表5所示。
表5
2theta d间隔 相对强度％
6.83 12.95 11.44
7.84 11.28 26.24
11.90 7.44 88.02
13.09 6.77 21.52
13.33 6.64 35.24
14.02 6.31 15.85
15.74 5.63 23.50
16.71 5.31 18.54
17.83 4.98 76.15
18.64 4.76 22.51
19.37 4.58 31.64
20.11 4.41 28.17
20.65 4.30 100.00
21.26 4.18 14.82
22.22 4.00 5.89
22.76 3.91 63.69
23.15 3.84 17.57
24.44 3.64 71.31
25.12 3.54 7.95
25.81 3.45 8.77
26.29 3.39 19.56
27.59 3.23 5.79
28.16 3.17 1.30
29.20 3.06 17.50
30.11 2.97 4.35
30.85 2.90 5.16
32.30 2.77 4.95
33.11 2.71 7.22
34.25 2.62 2.79
36.26 2.48 3.54
实施例7
本发明晶型I和专利CN103201275单琥珀酸盐无水晶型在高湿度条件下的稳定性研究：
取本发明的晶型I和专利CN103201275的单琥珀酸盐无水晶型各约10mg分别采用动态水分吸附(DVS)仪测试引湿性。并在测试引湿性前后分别检测XRPD。两种晶型的引湿性结果和XRPD表征结果如表6所示。本发明中晶型I的DVS图如图8所示，引湿性测试前后XRPD的对比图如图9所示(晶型不变)。专利CN103201275的单琥珀酸盐无水晶型的DVS图如图10所示，引湿性测试前后XRPD的对比图如图11所示，下图为无水晶型起始的XRPD图，上图为DVS后的XRPD图(晶型改变)。
表6
结果表明，本发明的晶型I在高湿度条件下晶型不会转变，而专利CN103201275中单琥珀酸盐无水晶型在高湿度条件下易发生晶型转变。

Claims (7)

1.一种式(Ⅰ)化合物的半琥珀酸盐晶型A：
其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为23.9°±0.2°、20.0°±0.2°、22.1°±0.2°、22.0°±0.2°、21.3°±0.2°、13.0°±0.2°、4.7°±0.2°、14.2°±0.2°、26.2°±0.2°处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物半琥珀酸盐晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本上与图1一致。
3.一种制备权利要求1至2任意一项所述的式(Ⅰ)化合物的半琥珀酸盐晶型A的方法，其特征在于，包括使式(Ⅰ)化合物与琥珀酸在醇类、烷基腈类、醚类溶剂中反应，搅拌析晶得到。
4.根据权利要求3所述的方法，所述醇类溶剂为乙醇，所述烷基腈类溶剂为乙腈，所述醚类溶剂为四氢呋喃。
5.根据权利要求3所述的方法，所述式(Ⅰ)化合物与琥珀酸的反应摩尔比介于1:0.4到1:1。
6.一种药物组合物，其含有根据权利要求1至2任意一项所述的式(Ⅰ)化合物的半琥珀酸盐晶型A及药学上可接受的载体。
7.根据权利要求1至2任意一项所述的式(Ⅰ)化合物的半琥珀酸盐晶型A、或根据权利要求6所述的药物组合物在制备治疗癌症药物中的用途。
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