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BRPI0712806A2 - uso de um composto, derivado de bifenila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, produto, e, método para melhorar uma infecção por hepatite c em um paciente - Google Patents

uso de um composto, derivado de bifenila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, produto, e, método para melhorar uma infecção por hepatite c em um paciente Download PDF

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BRPI0712806A2
BRPI0712806A2 BRPI0712806-1A BRPI0712806A BRPI0712806A2 BR PI0712806 A2 BRPI0712806 A2 BR PI0712806A2 BR PI0712806 A BRPI0712806 A BR PI0712806A BR PI0712806 A2 BRPI0712806 A2 BR PI0712806A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
alkylene
alkyl
different
same
phenyl
Prior art date
Application number
BRPI0712806-1A
Other languages
English (en)
Inventor
James Lumley
James Iain Salter
Malcolm Clive Carter
Neil Mathews
Christopher John Pilkington
Alexander James Floyd Thomas
Ian Fraser
Original Assignee
Arrow Therapeutics Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0610664A external-priority patent/GB0610664D0/en
Priority claimed from GB0610663A external-priority patent/GB0610663D0/en
Priority claimed from PCT/GB2006/003469 external-priority patent/WO2007031791A1/en
Application filed by Arrow Therapeutics Ltd filed Critical Arrow Therapeutics Ltd
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Abstract

USO DE UM COMPOSTO, DERIVADO DE BIFENILA OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, PRODUTO, E, MéTODO PARA MELHORAR UMA INFECçãO POR HEPATITE C EM UM RECIPIENTE. Os compostos de fórmula (I) são constatados serem ativos contra HCV, em que R1 é um componente -A1-L1-A1', A1-L1-A1-A1'' OU A1-L1-Y1-A1''; A e B são os mesmos ou diferentes e cada um representa uma ligação direta ou um componente -CO-NR-,-NR-CO-,-NR-CO-NR'-,-NR-S(O)2-,-S(O)2-NR OU -NR, em que R e R são os mesmos ou diferentes e cada um represneta hidrogênio ou C1-C4, alquila; R2 e R3 ~soa os mesmos ou diferentes e cada um representa C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 alquiltio, C1-C4 haloalquila, C1-C4 haloalcóxi, halogênio, hydróxi, tio, -NR R, -SO2-R''',-NR-COR''' ou -CO2R, em que R' e R'' são os mesmos ou diferentes e representam hidrogênio ou C1-C4 alquila e R''' representa C1-C4 alquila; n e m são os mesmos ou diferentes e cada um representa 0, 1 ou 2; R4 é um grupo C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila ou um componente -A4, -A4-A4, L4-A4, -A4-L4-A4, -A4-HET4-L4-HET4-L4 ou L4-HET4-L4, cada A1,A4,A1,A'' e A4, são os mesmos ou diferentes e representam uma fenila, heteroarila de 5 a 10 membros, heterociclila de 5 a 10 membros ou componente C3-C6 carbociclila; cada L1 e L4 é o mesmo ou diferente e representa um grupo C1-C4 alquilero ou um grupo C1-C4 hidroxialquileno; Y1 representa -CO-NR-,-CO-(C1-C4 alquileno)-,-CO--(C1-C4 alquileno)-NR-, NR-CO-, -CO-, -O-CO- ou CO-O-, em que R é hidrogênio ou C1-C4 alquila; L4 representa hidrogênio ou um grupo C1-C4 alquila; Het4 e Het 4 são os mesmos ou diferentes e representam -O-, -S- ou NU-, em que R é hidrogênio ou um grupo C1-C4 alquila; os componentes fenila, heteroarila, heterociclila e carbociclila de R1 e R4 sendo insusbstituídos ou substituídos por (a) um único substatuinte não substituído selecionado de -CO-2R,-SO2NR''R, -S(O)2-R, CONR''R, -COR''', -CO-CO-OR''', -CO-(C1-C4 alquileno)-OR'',-CO-(C1-C4 alquileno)-NR'', -CO-(C1-C4 alquileno)-SO2-R''', -CO-(C1-C4 alquileno-CO-(C1-C4 alquilrno-NR''-(C1-C4 alquileno)-OR'', -CO-(C1-C4 alquileno)-NR''-(C1-C4 alquileno)-NR''R'', -SO2-(C1-C4 alquileno)-OR'', NR-SO2-R''', (-C1-C4 alquileno)-CO-(C1-C4) alquileno)-CO2-R'''.

Description

"USO DE UM COMPOSTO, DERIVADO DE BIFENILA OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, PRODUTO, E, MÉTODO PARA MELHORAR UMA INFECÇÃO POR HEPATITE C EM UM PACIENTE"
A presente invenção refere-se a uma série de derivados de bifenila, que são úteis no tratamento ou prevenção de uma infecção viral por hepatite C (HCV). Compostos similares são descritos no pedido copendente no. PCT/GB06/003469, para o qual o presente pedido reivindica prioridade.
A presente invenção provê, em uma primeira forma de realização, o uso de um composto que é um derivado de bifenila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de fórmula (I), na manufatura de um medicamento para uso no tratamento ou alívio do HCV <formula>formula see original document page 2</formula> em que:
Ri é um componente -ArLi-A1, -A1-Li-A1 -A1 OR -A1-
Li-A1-Y1-A1";
AeB são os mesmos ou diferentes e cada um representa uma ligação direta ou um componente -CO-NR -, -NR -CO-, -NR -CO-NR -, -NR -S(O)2-, -S(O)2-NR - OR -NR - , em que R eR" são os mesmos ou diferentes e cada um representa hidrogênio ou C1-C4 alquila;
R2 e R3 são os mesmos ou diferentes e cada um representa C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 alquiltio, C1-C4 haloalquila, C1-C4 haloalcóxi, halogênio, hidróxi, tio, -NR R , -SO2-R , -NR -COR ou -CO2R , em que ReR são os mesmos ou diferentes e representam hidrogênio ou C1-C4 alquila e R representa C1-C4 alquila;
nem são os mesmos ou diferentes e cada um representa O,
1 ou 2;
R4 é uma CrC6 alquila ou grupo CrC6 haloalquila ou um componente -A4, -A4-A4, -L4-A4, -A4-L4-A4, -A4-Het4-L4-Het4 -L4 ou -L4- Het4-L4,
cada Ai, A4, Ai, Aj e A4 são os mesmos ou diferentes e representam uma fenila, heteroarila de 5 a 10 membros, heterociclila de 5 a 10 membros ou componente Cs-C6 carbociclila;
cada Li e L4 é o mesmo ou diferente e representa um grupo C1-C4 alquileno ou um C1-C4 hidroxialquileno;
- Y1 representa -CO-NR-, -CO-(C1-C4 alquileno)-, -CO- (C1-C4 alquileno)-NR -, -NR-CO-, -CO-, -O-CO- ou -CO-O-, em que R é hidrogênio ou Ci-C4 alquila;
L4 representa hidrogênio ou um grupo C1-C4 alquila;
Het4 e Het4 são os mesmos ou diferentes e representam - O-, -S- ou -NR -, em que R é hidrogênio ou um grupo C1-C4 alquila;
os componentes fenila, heteroarila, heterociclila e carbociclila de ri e r4 sendo insusbstituídos ou substituídos por (a) um único substituinte não substituído selecionado de -CO2R, -SO2NRR", -S(O)2-r, -CONR"r", - COR ", -CO-CO-OR", -CO-(C1-C4 alquileno)-OR , -CO-(C1-C4 alquileno)- NR"r", -CO-(C1-C4 alquileno)-NR -CO-r , -CO-(C1-C4 alquileno)-CO- NR"R", -CO-(C,-C4 alquileno)-S02-R , -CO-(C1-C4 alquileno)-0-(C1-C4 alquileno)-OR , -CO-(C1-C4 alquileno)-0-(C1-C4 alquileno)-NR"R", -CO- (C1-C4 alquileno)-NR -(C1-C4 alquileno)-OR", -CO-(C1-C4 alquileno)-NR"- (C1-C4 alquileno)-NR R , -SOr(C1-C4 alquileno)-OR", -NR"-S02-R ", -(C1- C4 alquileno)-CO-(C1-C4 alquileno)-C02-R ", -(C1-C4 alquileno)-CO-(C1-C4 alquileno)-CO-NR R e -S02-(C1-C4 alquileno)-S02-R e/ou (b) 1, 2 ou 3 substituintes não substituídos selecionados de halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalquila, C1-C4 haloalcóxi, C1-C4 hidroxialquila, hidróxi, ciano, nitro e -NR R , em que cada R é o mesmo ou difereente e representa hidrogênio, C1-C4 alquila ou C1-C4 haloalquila, cada R é o mesmo ou diferente e representa hidrogênio ou C1-C4 alquila e cada R é o mesmo ou diferente e representa CrC4 alquila, desde que:
(a) Ri seja -A1-Li-Ai -A1 ou -A1-L1-A1-Y1-Ai"; ou
(b) ri seja -a1-li-ai e ai seja substituído por um substituinte -co2r, -so2nr"r", -so2-r, -conr"r", -cor", -co-co- OR'", -CO-(C1-C4 alquileno)-OR , -CO-(C1-C4 alquileno)-NR."R", -CO-(C1 C4 alquileno)-NR -CO-R , -CO-(CrC4 alquileno)-CO-NR "R-CO-(C1-C4 alquileno)-SO2-R , -CO-(C1-C4 alquileno)-0-(C1-C4 alquileno)-OR", -CO- (C1-C4 alquileno)-0-(C1-C4 alquileno)-NR"R", -CO-(CrC4 alquileno)-NR"- (C1-C4 alquileno)-OR , -CO-(C1-C4 alquileno)-NR"-(CrC4 alquileno)- NR R , -S02-(CrC4 alquileno)-OR , -NR "-SO2-R ', -(C1-C4 alquileno)-CO-
(C1-C4 alquileno)-C02-R , -(C1-C4 alquileno)-CO-(C1-C4 alquileno)-CO- NR R ou -S02-(CrC4 alquileno)-S02-R, em que cada R é o mesmo ou diferente e representa hidrogênio, C1-C4 alquila ou C1-C4 haloalquila, cada R é o mesmo ou diferente e representa hidrogênio ou C1-C4 alquila e cada R é o mesmo ou diferente e representa C1-C4 alquila; ou
(c) η seja 1 e R2 é C1-C4 alquiltio, hidróxi, tio, -NR R , -SO2- R , -NR -COR ou -CO2R , em que ReR são os mesmos ou diferentes e representam hidrogênio ou C1-C4 alquila e R representa C1-C4 alquila; ou
(d) m seja 1 e R3 é C1-C4 alquiltio, hidróxi, tio, -NR R , -SO2- R , -NR -COR ou -CO2R , em que ReR são os mesmos ou diferentes e representam hidrogênio ou C1-C4 alquila e R representa C1-C4 alquila; ou (e) R4 seja -A4-Het4-L4-Het4 -L4 .
Em uma outra forma de realização, a presente invenção provê 0 uso de um composto que é um derivado de bifenila de fórmula (I), como definido acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na manufatura de um medicamento para uso no tratamento de ou alívio de HCV, em que:
-R1 é um componente -A1-L1-Ai, -A1-L1-A1-A1 ou -A1-L1-
Ai -Y1-A1 ;
AeB são os mesmos ou diferentes e cada um representa uma ligação direta ou um -CO-NR-, -NR-CO-, -NR-CO-NR'-, -NR -S(O)2-, -S(O)2-NR- ou -NR- componente, em que ReR são os mesmos ou diferentes e cada um representa hidrogênio ou C1-C4 alquila;
R2 e R3 são os mesmos ou diferentes e cada um representa C1-C4 alquila, CrC4 alcóxi, CrC4 alquiltio, CrC4 haloalquila, CrC4 haloalcóxi, halogênio, hidróxi, tio, -NR R , -SO2-R , ou -CO2R , em que R e R são os mesmos ou diferentes e representam hidrogênio ou Cj-C4 alquila e R representa C1-C4 alquila;
nem são os mesmos ou diferentes e cada um representa O,
1 ou 2;
R4 é um grupo CrC6 alquila ou CrC6 haloalquila ou um componente -A4, -A4-A4 , -A4-L4-A4, -A4-Het4-L4-Het4 -L4 ou -L4-Het4-L4, - cada Aj, A4, Ai, A1 e A4 são os mesmos ou diferentes e
representam uma fenila, heteroarila de 5 a 10 membros, heterociclila de 5 a 10 membros ou componente C3-C6 carbociclila;
cada L1 e L4 é o mesmo ou diferente e representa um grupo C1-C4 alquileno ou um CpC4 hidroxialquileno; 25 - Y1 representa -CO-NR -, -NR -CO-, -O-CO- ou -CO-O-,
em que R é hidrogênio ou C1-C4 alquila;
L4 representa hidrogênio ou um grupo C1-C4 alquila;
Het4 e Het4 são os mesmos ou diferentes e representam - O-, -S- ou -NR -, em que R é hidrogênio ou um grupo C1-C4 alquila; os componentes fenila, heteroarila, heterociclila e carbociclila de R1 e R4 sendo insusbstituídos ou substituídos por (a) um único substituinte não substituído selecionado de -CO2R', -SO2NR"r", -S(O)2-R, -CONR"r", - COR''' e -S02-(CrC4 alquileno)-S02-R e/ou (b) 1, 2 ou 3 substituintes não substituídos selecionados de halogênio, CrC4 alquila, CrC4 alcóxi, CrC4 haloalquila, CrC4 haloalcóxi, CrC4 hidroxialquila, hidróxi, ciano, nitro e - NR R , em que cada R é o mesmo ou diferente e representa hidrogênio, Cr C4 alquila ou CrC4 haloalquila, cada R é o mesmo ou diferente e representa hidrogênio ou CrC4 alquila e cada R é o mesmo ou diferente e representa C1-C4 alquila,
desde que:
(a) R1 seja -A1-L1-A1-A1 ou -A1-L1-A1-Y1-A1 ; ou
(b) R1 seja -A1-L1-A1 e A1 seja substituído por um substituinte -CO2R, -S02NR"R", -SO2-R, -CONR"R", -COR"' ou
substituinte -S02-(CrC4 alquileno)-S02-R, em que cada R é o mesmo ou diferente e representa hidrogênio, C1-C4 alquila ou C1-C4 haloalquila, cada R é o mesmo ou diferente e representa hidrogênio ou C1-C4 alquila e cada R é o mesmo ou diferente e representa C1-C4 alquila; ou
(c) η seja 1 e R2 seja C1-C4 alquiltio, hidróxi, tio, -NRR , - SO2-R , ou -CO2R , em que ReR são os mesmos ou diferentes e
representam hidrogênio ou C1-C4 alquila e R representa C1-C4 alquila; ou
(d) m seja 1 e R3 seja C1-C4 alquiltio, hidróxi, tio, -NRR , - SO2-R ou -CO2R , em que ReR são os mesmos ou diferentes e representam hidrogênio ou C1-C4 alquila e R representa C1-C4 alquila; ou
(e) R4 seja -A4-Het4-L4-Het4 -L4 .
Como aqui usado, um componente C1-C6 alquila é um componente alquila linear ou ramificada contendo de 1 a 6 átomos de carbono, tais como componente C1-C4 alquila. Exemplos de componentes Cr Ce alquila incluem componentes metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila e t- butila. Para evitar dúvida, onde dois componentes alquila estiverem presentes em um substituinte, ox componentes alquila podem ser os mesmos ou diferentes.
Como aqui usado, um grupo C1-C4 alquileno é qualquer componente CrC4 ou Ci-C2 alquila divalente, linear ou ramificada. Grupos CrC4 alquileno linear são grupos metileno, etileno, n-propileno e n-butileno. Grupos metileno e etileno são preferidos. Grupos CrC4 alquileno ramificado incluem -CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2- e -CH2-CH(CH3)-.
Como aqui usado, um grupo Ci-C4 hidroxialquileno é um dito grupo C1-C4 alquileno que é substituído por um único grupo hidróxi.
Como aqui usado, um halogênio é cloro, flúor, bromo ou iodo. Um halogênio é tipicamente flúor, cloro ou bromo.
Como aqui usado, um componente CrC4 alcóxi componente é um dito componente C1-C4 alquila ligado a um átomo de oxigênio. Um componente CrC4 alcóxi preferido é metóxi. Um componente CrC4 hidroxialquila é um dito componente CrC4 alquila substituído por um único componente hidroxila. Componentes hidroxialquila preferidos são componentes Cj-C2 hidroxialquila, por exemplo, -C(OH)-CH3 e -CH2OH.
Um componente CrC4 haloalquila ou Cj-C4 haloalcóxi é tipicamente um dito componente Ci-C4 alquila ou CrC4 alcóxi substituído por um ou mais de ditos átomos de halogênio. Tipicamente, é substituído por 1, 2 ou 3 ditos átomos de halogênio. Componentes haloalquila e haloalcóxi preferidos são componentes per-haloalquila e per-haloalcóxi, tais como -CX3 e -OCX3 em que X é um dito átomo de halogênio, por exemplo cloro e flúor. Um componente haloalquila particularmente preferido é -CF3s Um componente haloalcóxi particularmente preferido é -OCF3
Preferivelmente, os componentes fenila, heteroarila, heterociclila e carbociclila de Ri e R4 são não substituídos ou substituídos por (a) um único substituinte não substituído selecionado de -CO2R, -S(O)2-R, - conrr", -cor", -co-co-or", -co-(C1-C4 alquileno)-or , -co-(C1-C4 alquileno)-nr r , -co-(C1-C4 alquileno)-nr "-co-r", -co-(c,-c4 alquileno)-s02-r , -co-(c,-c4 alquileno)-0-(C1-C4 alquileno)-or", -so2- (C1-C4 alquileno)-or , -nr-so2-r", -(C1-C4 alquileno)-co-(C1-C4 alquileno)-c02-r , e -s02-(C1-C4 alquileno)-s02-r' e/ou (b) 1, 2 ou 3 substituintes não substituídos selecionados de substituintes halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4haloalquila e C1-C4haloalcóxi, em que cada r é o mesmo ou diferente e representa hidrogênio, C1-C4 alquila ou C1-C4 haloalquila, cada r é o mesmo ou diferente e representa hidrogênio ou C1-C4 alquila e cada r é o mesmo ou diferente e representa C1-C4 alquila. Mais tipicamente, nesta forma de realização, os componentes fenila, heteroarila, heterociclila e carbociclila de ri e r4 são não substituídos ou substituídos por (a) um único substituinte não substituído selecionado de -co2r, -s(o)2-r, - conr "r", -cor" e -s02-(C1-C4 alquileno)-s02-r e/ou (b) 1, 2 ou 3 substituintes não substituídos selecionados de substituintes halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalquila e C1-C4haloalcóxi, em que cada r é o mesmo ou diferente e representa hidrogênio, C1-C4 alquila ou C1-C4 haloalquila, cada r é o mesmo ou diferente e representa hidrogênio ou C1-C4 alquila e cada r é o mesmo ou diferente e representa C1-C4 alquila.
Mais preferivelmente, os componentes fenila, heteroarila, heterociclila e carbociclila de Ri e R4 são não substituídos ou substituídos por (a) um único substituinte não substituído selecionado de -S(0)2(C1-C4 alquila), -S(0)2-(C1-C4 haloalquila), -CO-NHR", -COR", -CO-CO-OR", - CO-(C,-C2 alquileno)-OR , -CO-(C1-C2 alquileno)-NR"R", -CO-(C1-C2 alquileno)-NH-CO-R , -CO-(C1-C2 alquileno)-S02-R", -CO-(C1-C2 alquileno)-0-(C1-C2 alquileno)-OR", -SO2-(C1-C4) alquileno)-OH, -NH-SO2- R", -(C1-C2 alquileno)-CO-(C1-C2 alquileno)-C02-R", e -S02-(C,-C2 alquileno)-S02-R e/ou (b) 1 ou 2 substituintes não substituídos selecionados de substituintes halogênio, C1-C4 alquila e C1-C4 haloalquila, em que, cada R é o mesmo ou diferente e representa hidrogênio ou Ci-C4 alquila e cada R é o mesmo ou diferente e representa CrC4 alquila. Mais tipicamente, nesta forma de realização, os componentes fenila, heteroarila, heterociclila e carbociclila de Ri e R4 são não substituídos ou substituídos por (a) um único substituinte não substituído selecionado de -S(O)2-R, -CO-NHR , -COR e - S02-(Ci-C2 alquileno)-S02-R e/ou (b) 1 ou 2 substituintes não substituídos selecionados de substituintes halogênio, CrC4 alquila e CrC4 haloalquila, em que cada R é o mesmo ou diferente e representa CrC4 alquila ou CrC4 haloalquila e cada R é o mesmo ou diferente e representa CrC4 alquila.
Como aqui usado, um componente heteroarila de 5 a 10 membros é um anel aromático de 5 a 10 membros, contendo pelo menos um heteroátomo, por exemplo 1, 2 ou 3 heteroátomos, selecionados de O, S e N. Tipicamente, um componente heteroarila é monocíclico. Tipicamente um componente heteroarila de 5 a 10 membros é um componente heteroarila de 5 a 6 membros. Exemplos incluem componentes imidazolila, isoxazolila, pirrolila, tienila, tiazolila, furanila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, oxadiazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, pirazolila e triazolila. Os componentes Piridila e triazolila são preferidos.
Um dito componente heteroarila é não substituído ou substituído como exposto acima. Preferivelmente, é não substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes não substituídos selecionados de substituintes halogênio, CpC4 alquila e CrC2 haloalquila. Mais preferivelmente, é não substituído.
Como aqui usado, um componente heterociclila de 5 a 10 membros é um anel C5-Cio carbociclila não-aromático, saturado ou insaturado, em que pelo menos um, por exemplo 1, 2, 3 ou 4, átomos de carbono do anel são substituídos por um componente selecionado de O, S, SO, SO2, CO e N. Tipicamente, é saturado ou contém uma única dupla ligação dentro da estrutura de anel. Mais tipicamente, é um anel saturado C5- C10 (preferivelmente a anel C5-C6) em que 1, 2 ou 3 dos átomos de carbono do anel são substituídos por um componente selecionado de O, S, SO2, CO e NH. Tipicamente, um componente heterociclila é monocíclico. Preferivelmente, um componente heterociclila contém até dois componentes CO.
Preferivelmente, um componente heterociclila é um anel de 5 a 6 membros. Exemplos incluem componentes pirazolidinila, piperidila, piperidin-2,6-dionila, piperidin-2-onila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, S-oxotiomorfolinila, S,S-dioxotiomorfolinila, 1,3-dioxolanila, 1,4- dioxanila, pirrolidinila, imidazolidinila, imidazol-2-onila, pirrolidin-2- onila, tetraidrofuranila, tetraidrotienila, ditiolanila, tiazolidinila, oxazolidinila, tetraidropiranila, pirimidin-2,4 (1H, 3H)-dionila e pirazolinila. Componentes piperidila, piperidin-2,6-dionila, pirrolidin-2-onila, imidazolin-2-onila, pirimidina-2,4 (1H, 3H)-dionila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, S,S- dioxotiomorfolinila e pirrolidinila são preferidos.
A dito componente heterociclila é não substituído ou substituído como exposto acima.
Para evitar dúvida, embora as definições acima de grupos heteroarila e heterociclila refiram-se a um componente "N" que pode estar presente no anel, como será evidente para um químico hábil o átomo N será protonado (ou conterá um substituinte como definido acima) se for ligado a cada um dos átomos de anel adjacentes via uma única ligação.
Um dito grupo fenila é não substituído ou substituído como exposto acima. Preferivelmente, é não substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes não substituídos selecionados de substituintes halogênio, C1-C4 alquila, CrC4 alcóxi e CrC2 haloalquila. Mais preferivelmente, é não substituído.
Como aqui usado, um componente C3-C6 carbocíclico é um anel hidrocarbonado não aromático, saturado ou insaturado, tendo de 3 a 6 átomos de carbono. Tipicamente, é monocíclico. Preferivelmente é um anel hidrocarbonado saturado (i.e. um componente cicloalquila) tendo de 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila. ciclopropila e ciclo-hexila são preferidas.
Um dito componente carbociclila é não substituído ou substituído como exposto acima. Preferivelmente, é não substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes não substituídos selecionados de substituintes halogênio, CrC4 alquila e CrC2 haloalquila. Mais preferivelmente, é não substituído.
Tipicamente, A1 representa um grupo fenila ou um grupo heteroarila de 5 a 6 membros. Preferivelmente, Aj é um grupo fenila.
Tipicamente, Ai é não substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes não substituídos selecionados de substituintes halogênio, CrC4 alquila, CrC4 alcóxi e CpC2 haloalquila. Tipicamente, estes substituintes são selecionados de substituintes halogênio, CrC4 alquila e Cx-C1 haloalquila. Mais preferivelmente, A1 é não substituído.
Preferivelmente, Ai é um grupo fenila que é não substituído ou substituído por um ou dois substituintes halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi e C1-C2 haloalquila não substituídos.
Em uma forma de realização preferida, A1 é um grupo fenila que é não substituído ou substituído por um grupo C1-C2 alcóxi, por exemplo um metóxi. Muitíssimo preferivelmente, A1 é um grupo fenila não substituído.
Tipicamente, o componente A1 representa um grupo heteroarila de 5 a 6 membros ou heterociclila de 5 a 6 membros. Mais preferivelmente, A1 é um componente heterociclila de 5 a 6 membros, tal como um grupo piperazinila, pirrolidinila ou S,S-dioxotiomorfolinila, em particular um grupo piperazinila ou S,S-dioxotiomorfolinila. Muitíssimo preferivelmente, A é um grupo piperazinila. Em uma forma de realização preferida da invenção, Ai representa um grupo S,S-dioxotiomorfolina não substituído, um grupo pirrolidinila substituído por -NR -SO2-R ou um componente
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que r representa -CO2R, -SO2nrr", -S(O)2-R, -CONR R", -COR ", - CO-CO-OR'", -CO-(C1-C4 alquileno)-OR", -CO-(C1-C4 alquileno)-NR"R", - CO-(C1-C4 alquileno)-NR -CO-R , -CO-(C1-C4 alquileno)-CO-NR "R", -CO- (C1-C4 alquileno)-SO2-R , -CO-(C1-C4 alquileno)-0-(C1-C4 alquileno)-OR", - CO-(C1-C4 alquileno)-0-(C1-C44 alquileno)-NR"R", -CO-(C1-C4 alquileno)- NR-(C1-C4 alquileno)-OR , -CO-(C1-C4 alquileno)-NR"-(C1-C4 alquileno)- NR"R", -SO2-(C1-C4 alquileno)-OR , -NR-SO2-R", -(C1-C4 alquileno)-CO- (C1-C4 alquileno)-CO2-R , -(C1-C4 alquileno)-CO-(C1-C4 alquileno)-CO- NR R e -SO2-(C1-C4 alquileno)-SO2-R, em que cada R é o mesmo ou diferente e representa hidrogênio, C1-C4 alquila ou crc4 haloalquila, cada r é o mesmo ou diferente e representa hidrogênio ou crc4 alquila e cada r é o mesmo ou diferente e representa C1-C4 alquila.
Preferivelmente, R representa -CO2R, -S(O)2-R, -CONRR", -COR ", -CO-CO-OR "', -CO-(C1-C4 alquileno)-OR , -CO-(C1-C4 alquileno)- NR R , -CO-(C1-C4 alquileno)-NR -CO-R , -CO-(C1-C4 alquileno)-S02-R ", -CO-(C1-C4 alquileno)-0-(C 1-C4 alquileno)-OR", -S02-(CrC4 alquileno)- OR", -NEf-SO2-R'", -(C1-C4 alquileno)-CO-(C1-C4 alquileno)-C02-R"' e - S02-(C1-C4 alquileno)-S02-R, em que cada R é o mesmo ou diferente e representa hidrogênio, C1-C4 alquila ou C1-C4 haloalquila, cada R é o mesmo ou diferente e representa hidrogênio ou C1-C4 alquila e cada R é o mesmo ou diferente e representa C1-C4 alquila.
Mais preferivelmente, R representa -S(0)2-(C1-C4 alquila), - S(0)2-( C1-C4haloalquila), -CONHR", -COR'", -CO-CO-OR', -CO-(C1-C2 alquileno)-OR , -CO-(C1-C2 alquileno)-NR"R", -CO-(C1-C2 alquileno)-NH- CO-R ', -CO-(C1-C2 alquileno)-S02-R , -CO-(C1-C2 alquileno)-0-(C1-C2 alquileno)-OR , -SO2-(CrC4) alquileno)-OH, -NH-SO2-R", -(CrC2
alquileno)-CO-(Ci-C2 alquileno)-C02-R" e -S02-(CrC2 alquileno)-S02-R"',
?»
em que cada R é o mesmo ou diferente e representa hidrogênio ou C1-C4 alquila e cada R é o mesmo ou diferente e representa C1-C4 alquila.
Muitíssimo preferivelmente, Ai representa um grupo S,S- dioxotiomorfolina não substituído ou um componente
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que R representa -CO-(CrC4 alquila), -S02-(Ci-C4 alquila), -S02-(CrC2 haloalquila) ou -S02-(CrC2 alquileno)-S02-(Ci-C4 alquila).
Tipicamente, o componente Aj é uma fenila, um grupo heterociclila de 5 a 6 membros ou C3-C6 carbocíclico. Preferivelmente, o componente Ai é um grupo fenila, C3-C6 cicloalquila, morfolina, S,S- dioxotiomorfolina, pirrolidin-2-onila, imidazolin-2-onila ou pirimidin-2,4 (1H, 3H)-dionila. Em uma outra forma de realização, o componente A1 é um grupo C3-C6 carbociclila, preferivelmente a grupo C3-C6 cicloalquil. Tipicamente, o componente Aj componente é não substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados de substituintes Cj-C4 alquila, halogênio e hidróxi.
Tipicamente, cada componente A4 é o mesmo ou diferente e é fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, heterociclila de 5 a 6 membros ou C3-C6 cicloalquila. Preferivelmente, cada componente A4 é o mesmo ou diferente e representa um componente fenila, piperidinila, piridila, piperazinila, pirrolidinila, ciclopropila ou ciclo-hexila.
Preferivelmente, cada Componente A4 é não substituído ou substituído por 1, 2 ou 3 substituintes não substituídos selecionados de substituintes halogênio, CrC4 alquila, CrC4 alcóxi, CrC4 haloalquila e CrC4 haloalcóxi. Mais preferivelmente, cada componente A4 é não substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes não substituídos selecionados de substituintes halogênio, CrC4 alquila e CrC2 haloalquila. Muitíssimo preferivelmente, cada componente A4 é não substituído ou substituído por um grupo C1-C2 alquila.
Tipicamente, cada componente A4 é o mesmo ou diferente e representa um grupo fenila, heteroarila de 5 a 6 membros ou heterociclila de 5 a 6 membros. Preferivelmente, cada componente A4 é o mesmo ou diferente e representa uma morfolina, fenila, grupo 2,6-dioxo-piperidinila ou triazolila.
Preferivelmente, cada componente A4 é não substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes não substituídos selecionados de substituintes halogênio, CrC4 alquila e CrC4 haloalquila. Mais preferivelmente, cada componente A4 é não substituído ou substituído por um grupo CrC2 alquila.
Preferivelmente, L1 é um grupo C1-C4 alquileno. Mais preferivelmente, L1 é um grupo C1-C2 alquileno. Muitíssimo preferivelmente, L1 é um grupo metileno (-CH2-). Preferivelmente, L4 é um grupo C1-C4 alquileno. Mais
preferivelmente, L4 é um grupo C1-C2 alquileno.
Preferivelmente, Y1 representa -CCKC1-C2 alquila)-, -CO-(Cr C2 alquila)-NR -, -CO-, -CO-NR - ou -NR-CO-, em que R é hidrogênio ou C1-C4 alquila. Mais preferivelmente, Y1 representa -CO-CH2-, -CO-CH2-NH-, -CO-, -CO-NH- ou -NH-CO-. Em uma forma de realização, Y1 representa - CO-NR- ou -NR-CO-, em que R é hidrogênio ou C1-C4 alquila. Em uma outra forma de realização, Y1 representa -CO-NH- ou -NH-CO-. Muitíssimo preferivelmente, Y1 representa -CO-NH-. Para evitar dúvida, o lado esquerdo dos componentes Y1 representado acima é ligado a A1, e o lado direito dos componentes representados é ligado a A1 .
Preferivelmente, L4 é um grupo C1-C2 alquila. Mais preferivelmente, L4 é um grupo metila.
Preferivelmente, cada Het4 e Het4 são os mesmos ou diferentes e representam -O- ou -NR- em que R é hidrogênio ou C1-C2 alquila. Preferivelmente, Het4 representa -NR mais preferivelmente -NH- ou -N(CH3)-. Preferivelmente, Het4 representa -O-.
Quando R1 representa -A1-L1-A1-A , ele é tipicamente um componente ^enil-CH2-A1 -(C3-C6 cicloalquila), em que A1 é como definido acima. Tipicamente, A1 é um grupo piperazinila que é ligado a ao componente A" e ao componente -L1-A1 átomos N. Mais tipicamente, A1' é não substituído. Mais tipicamente, A1 é um grupo piperazinila não substituído que é ligado ao componente-A" e ao componente -L1-A1 via átomos N. Preferivelmente, nesta forma de realização, R1 representa um grupo -fenil- CH2-(l,4-piperazinil)-(C3-C6 cicloalquila) não substituído.
Quando R1 representa -A1-L1-A1-Y1-A1 , é tipicamente um componente -fenil-CH2-Ai-Y1-A1", em que A1', Y1 e A1" são como definidos acima. Tipicamente, A1 é um grupo piperazinila que é ligado ao componente A" e ao componente -L1-A1 via átomos N. Mais tipicamente, A1 é não substituído. Mais tipicamente, A1 é um grupo piperazinila não substituído que é ligado ao componente-A" e ao componente -L1-A1 via átomos N. Tipicamente, Y1 é -CO-, -CO-CH2-, -CO-CH2-NH- ou -CO-NH-. Preferivelmente, nesta forma de realização, R1 representa a grupo -fenil-CH2- (M-Piperazinil)-Y1-A1 , em que Y e A1 são como definidos acima. Mais preferivelmente, R1 representa um grupo não substituído -fenil-CH2-(l,4- piperazinil)-CO-NH-(C3-C6 cicloalquila).
Preferivelmente, R1 representa um componente -A1-L1-A1 ou - A1-L1-A1-Y1-A1 em que A1, L1, A1, Y1 e A1 são como definidos acima.
Em uma outra forma de realização da invenção, R1 é um componente ^enil-CH2-A1 em que A1 é um grupo S,S-dioxotiomorfolina não substituído ou um componente
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que R representa -CO-(C1-C4 alquila), -S02-(C1-C4 alquila), -S02-(C1-C2 haloalquila) ou -S02-(C1-C2 alquileno)-S02-(C1-C4 alquila). Preferivelmente, nesta forma de realização, R é -S02-(Ci-C4 alquila). Mais preferivelmente, nesta forma de realização, Aj é outro, exceto S,S-dioxotiomorfolina.
Embora os compostos da invenção em que Ri é ^enil-CH2-A1 sejam compostos ativos, pode ser necessário excluir alguns de tais compostos do escopo da invenção. Portanto, em uma outra forma de realização, os compostos da invenção não são compostos de fórmula (I), como exposto acima, em que Ri é -fenil-CH2-Ai e A1 é um componente
<formula>formula see original document page 16</formula> em que R é -S02-(Ci-C4 alquila).
Mais preferivelmente, nesta forma de realização, os compostos da invenção não são compostos de formula (I), como exposto acima, em que Ri é -fenil-CH2-Ai e Aj é uma morfolina ou grupo piperazinila que é não substituído ou substituído por um substituinte -S(0)2-(Ci-C4 alquila).
Para evitar dúvida, o lado esquerdo dos componentes AeB representados acima são ligados ao núcleo central da bifenila. Assim, o lado direito dos componentes representados são ligados a R1 ou R4j
Tipicamente, AeB são os mesmos ou diferentes e cada um representa -NR-CO-NR-CO-NR- ou -NR-CO-, em que R e R são os mesmos ou diferentes e representam hidrogênio ou Ci-C4 alquila.
Tipicamente, A representa -CO-NR - ou -NR -CO-, em que R é hidrogênio ou C1-C4 alquila. Preferivelmente, A representa -CO-NR-, mais preferivelmente -CO-NH-.
Tipicamente, B representa -NR-CO-NR-CO-NR - ou -NR - CO- em que ReR são os mesmos ou diferentes e representam hidrogênio ou CrC4 alquila. Preferivelmente, B representa -NH-CO-NH, -CO-NH- ou - NH-CO-.
Tipicamente, nem são os mesmos ou diferentes e cada um representa O ou 1,
Preferivelmente,n é O ou 1, Preferivelmente, m é 1, Mais preferivelmente, m é 1 e R3 está presente em um átomo de carbono ortho ao do anel fenila do componente bifenila central.
Preferivelmente, r2 e r3 são os mesmos ou diferentes e cada um representa halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, CrC4 alcóxi, C1 C4haloalcóxi, C1-C4 alquiltio, hidróxi, tio, -NR'r", -SO2R"', -NR-COR" ou - CO2R , em que cada ReR são os mesmos ou diferentes e representam hidrogênio ou C1-C4 alquila e R representa C1-C4 alquila.
Preferivelmente, cada R2 é o mesmo ou diferente e representa - NR R-NR -CO-R"', -SO2R'", -CO2R'", hidróxi ou tio, em que cada R e R" são os mesmos ou diferentes e representam hidrogênio ou C1-C4 alquila e R é C1-C4 alquila. Mais tipicamente, nesta forma de realização, cada R2 é o mesmo ou diferente e representa -SO2R , -CO2R , hidróxi ou tio, em que R é C1-C4 alquila. Mais preferivelmente, cada R2 é o mesmo ou diferente e representa -N(R )2, -NH-CO-R , -SO2R ou hidróxi, em que R é C1-C4 alquila, Preferivelmente CH3j Mais preferivelmente, nesta forma de realização, cada R2 é o mesmo ou diferente e representa -SO2R , em particular -SO2-CH3, ou hidróxi.
Preferivelmente, cada R3 é o mesmo ou diferente e representa C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, halogênio, C1-C2 haloalquila, C1-C2 haloalcóxi ou -NRR , em que ReR são os mesmos ou diferentes e representam hidrogênio ou C1-C4 alquila. Mais preferivelmente, cada R3 é o mesmo ou diferente e representa C1-C2 alquila, C1-C2 alcóxi, halogênio, C1-C2 haloalcóxi, CrC2 haloalquila ou -NRR , em que ReR são os mesmos ou diferentes e cada um representa C1-C2 alquila.
Tipicamente, R4 é um componente -A4, -A4-A4, -L4-A4, -A4- L4-A4 , -A4-Het4-L4-Het4 -L4 ou -L4-Het4-L4 , em que A4, A4 , L4, Het4, Het4 e L4 são como definidos acima. Em uma forma de realização, R4 é um componente -A4, -A4-A4, -A4-L4-A4 , -A4-Het4-L4-Het4 -L4 ou -L4-Het4-L4, em que A4, A4 , L4, Het4, Het4 e L4 são como definidos acima. Quando R4 for -A4, é tipicamente um grupo C3-Ce cicloalquila ou heterociclila de 5 a 6 membros. Preferivelmente, é um grupo ciclopropila, ciclo-hexila, piperidinila, piperazinila ou pirrolidinila. Tipicamente, o componente A4 é não substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes não substituídos selecionados de substituintes halogênio, CrC4 alquila e CrC4 haloalquila. Preferivelmente, estes substituintes são selecionados de grupos C1-C2 alquila.
Quando R4 for -A4-A4 , A4 é tipicamente um componente fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros. Preferivelmente, A4 é um grupo fenila ou piridila. Tipicamente, A4 é não substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes não substituídos selecionados de substituintes halogênio, CrC4 alquila e C1-C4 haloalquila. Preferivelmente, A4 é não substituído.
Quando R4 for -A4-A4, A4 é tipicamente um grupo heteroarila de 5 a 6 membros ou heterociclila. Preferivelmente, A4 é um grupo morfolina, triazolila ou piperidin-2,6-dionila. Preferivelmente, A4 é não substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes não substituídos selecionados de substituintes halogênio, CrC4 alquila e Ci-C4 haloalquila. Preferivelmente, A4 é não substituído ou substituído por um grupo não substituído Ci -C2 alquila.
Muitíssimo preferivelmente, Quando R4 for -A4-A4, é um grupo não substituído -piridil-morfolina, -fenil-triazolila ou -fenil-morfolina ou é um grupo -fenil-piperidin-2,6-dionila que é não substituído ou substituído por um grupo CrC2 alquila.
Quando R4 for -A4-L4-A4, A4 é tipicamente um grupo heterociclila de 5 a 6 membros, em particular um grupo piperidinila. L4 é tipicamente CrC2 alquileno, mais preferivelmente -CH2-. A4 é tipicamente um grupo fenila. Preferivelmente, Quando R4 for -A4-L4-A4 , A4 e A4 são não substituídos.
Quando R4 for -L4-A4, A4 é tipicamente um grupo heterociclila de 5 a 6 membros, em particular um grupo pirrolidinila. L4 é tipicamente Cr C2 alquileno, mais preferivelmente -CH2-. Preferivelmente, quando R4 for - L4-A4, A4 é não substituído.
Quando R4 for -L4-Het4-L4, L4 é tipicamente Ci-C2 alquileno, mais preferivelmente metileno. Het4 é tipicamente -NR-, em que R é hidrogênio ou CrC2 alquila, e é preferivelmente -NH-. L4 é tipicamente C1- C2 alquila, mais preferivelmente metila.
Quando R4 for -A4-Het4-L4-Het4 -L4, A4 é tipicamente um grupo fenila. Tipicamente, A4 é não substituído. Het4 é tipicamente -NR -, em que R é hidrogênio ou CrC2 alquila, e é preferivelmente -N(CH3)-. L4 é tipicamente Ci-C2 alquileno. Het4 é tipicamente -O-. L4 é tipicamente CrC2 alquila. Muitíssimo preferivelmente, quando R4 for -A4-Het4-L4-Het 4-L4, é - fenil-N(CH3)-(Ci-C2 alquileno)-0-(Ci-C2 alquila).
Como explicado acima, é necessário que, na presente
invenção:
(a) R1 seja -A1-L1-A1 -A1 ou -A1-L1-A1 -Y1-A1 ; ou
(b) R1 seja -A1-L1-A1 e A1 seja substituído por um substituinte -CO2R, -SO2NR5R", -SO2-r, -CONR"r", -COR -CO-CO- OR'", -CO-(C1-C4 alquileno)-OR , -CO-(C,-C4 alquileno) -NR R , -CO-(C1
C4 alquileno)-NR -CO-R , -CO-(C1-C4 alquileno)-CO-NR "R", -CO-(C1-C4 alquileno)-SO2-R , -CO-(C1-C4 alquileno)-0-(C1-C4 alquileno)-OR", -CO- (C1-C4 alquileno)-0-(C1-C4 alquileno) -NR"R", -CO-(C1-C4 alquileno)-NR"- (C1-C4 alquileno)-OR , -CO-(C1-C4 alquileno)-NR"-(C1-C4 alquileno)- NR"R", -S02-(CrC4 alquileno)-OR , -NR "-SO2-R"', -(C1-C4 alquileno)-CO- (C1-C4 alquileno)-C02-R , -(C1-C4 alquileno)-CO-(C1-C4 alquileno)-CO- NR R ou -S02-(C1-C4 alquileno)-S02-R, em que cada R é o mesmo ou diferente e representa hidrogênio, CrC4 alquila ou CrC4 haloalquila, cada R é o mesmo ou diferente e representa hidrogênio ou CrC4 alquila e cada R é o mesmo ou diferente e representa CrC4 alquila; ou (c) n é 1 e R2 é C1-C4 alquiltio, hidróxi, tio, -NRR", -SO2-R'", -NR-COR ou -CO2R , em que ReR são os mesmos ou diferentes e representam hidrogênio ou C1-C4 alquila e R representa C1-C4 alquila; ou
(d) m é 1 e R3 é C1-C4 alquiltio, hidróxi, tio, -NRR", -SO2-R'", -NR-COR ou -CO2R , em que ReR são os mesmos ou diferentes e
representam hidrogênio ou C1-C4 alquila e R representa C1-C4 alquila; ou
(e) R4 é -A4-Het4-L4-Het4 -L4 .
Tipicamente, na opção (b), Aj é substituído por um substituinte -C02-(C1-C4 haloalquila), -S02(C1-C4 haloalquila), -COR'", -SO2- (C1-C4 alquileno)-S02-(C?-C4 haloalquila), -S02-(C,-C4 alquileno)-S02-R"', - CO-CO-OR ", -CO-(C1-C4 alquileno)-OR , -CO-(C1-C4 alquileno)-NR"R", - CO-(C1-C4 alquileno)-NR -CO-R , -CO-(C1-C4 alquileno)-CO-NR"R", -CO- (C1-C4 alquileno)-SO2-R , -CO-(C1-C4 alquileno)-0-(C1-C4 alquileno)-OR", - CO-(C1-C4 alquileno)-0-(C1-C4 alquileno)-NR"R", -CO-(C1-C4 alquileno)- NR -(C1-C4 alquileno)-OR , -CO-(C,-C4 alquileno)-NR"-(C1-C4 alquileno)- NR"R", -S02-(C1-C4 alquileno)-OR , -(C1-C4 alquileno)-CO-(C1-C4 alquileno)-C02-R ", -(C1-C4 alquileno)-CO-(C1-C4 alquileno)-CO-NR"R", em
que cada R é o mesmo ou diferente e representa hidrogênio ou C1-C4 alquila e R é um grupo C1-C4 alquila.
Preferivelmente, na opção (c), ? é 1 e R2 é -SO2R , -NR R , -
NR -COR , hidróxi, C1-C4 alquiltio, tio ou -CO2R , em que R é como definido acima. Mais preferivelmente, na opção (c), ? é 1 e R2 é -SO2R , - N(R'")2, -NH-CO-R"' ou hidróxi.
Preferivelmente, na opção (d), m é 1 e R3 é -NR R , em que R e R são como definidos acima. Mais preferivelmente, m é 1 e R3 é -N(CH3)2,
Em um aspecto preferido desta forma de realização da invenção:
(a) R1 é -ArLi-Ai -A1 ou -ArLrAi -YrAi ; ou
(b) R1 é -ArLrA e Ai é substituído por um substituinte - co2-ccrc4 haloalquila), -so2-cc1-c4 haloalquila), -cor , -s02-(crc4 alquileno)-s02-(crc4 haloalquila), -s02-(crc4 alquileno)-s02-r"', co-co- or ', -co-(c,-c4 alquileno)-or , -co-(crc4 alquileno)-nr "r", -co-(cr c4 alquileno)-nr -co-r , -co-(crc4 alquileno)-CO-NR"R", -co-(crc4 alquileno)-so2-r , -co-(crc4 alquileno)-0-(c,-c4 alquileno)-or", -co- (crc4 alquileno)-0-(cι-c4 alquileno)-nr"r", -co-(crc4 alquileno)-nr"- (crc4 alquileno)-or , -co-(crc4 alquileno)-nr"-(ci-c4 alquileno)- nr"r", -s02-(crc4 alquileno)-or , -(crc4 alquileno)-co-(crc4 alquileno)-c02-r , -(crc4 alquileno)-co-(crc4 alquileno)-co-nr"r", em que cada r é o mesmo ou diferente e representa hidrogênio ou crc4 alquila e r é um grupo crc4 alquila; ou
(c) η é 1 e R2 é CrC4 alquiltio, hidróxi, tio, -NRR , -SO2-R , -NR-COR ou -CO2R , em que ReR são os mesmos ou diferentes e representam hidrogênio ou CrC4 alquila e R representa CrC4 alquila; ou
(d) m é 1 e R3 é CrC4 alquiltio, hidróxi, tio, -NRR , -SO2- R , -NR -COR ou -CO2R , em que ReR são os mesmos ou diferentes e representam hidrogênio ou CrC4 alquila e R representa CrC4 alquila; ou
(e) R4 é -A4-Het4-L4-Het4 -L4 .
Compostos preferidos de fórmula (I) são aqueles em que:
R1 é -A1-L1-A1',-A1-L1-A1'-A1" ou-A1-L1-A1'-Y1-A1"; AeB são os mesmos ou diferentes e cada um representa - NR-CO-NR"-, -CO-NR - ou -NR-CO-, em que R e R" são os mesmos ou diferentes e cada um representa hidrogênio ou CrC4 alquila;
R2 e R3 são os mesmos ou diferentes e cada um representa halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalquila, C1-C4 haloalcóxi, C1-C4 alquiltio, hidróxi, tio, -NRR", -SO2R'", -NR -COR ' ou -CO2R"', em que cada ReR são os mesmos ou diferentes e representam hidrogênio ou C1-C4 alquila e R representa CrC4 alquila;
-nem são os mesmos ou diferentes e cada um representa O ou 1;
-R4 é um componente -A4, -A4-A4 , -L4-A4, -A4-L4-A4 , A4- Het4-L4-Het4 -L4 ou -L4-Het4-L4;
-cada A1, A4, A1, Ai e A4 são os mesmos ou diferentes e representam uma fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, heterociclila de 5 a 6 membros ou componente C3-C6 cicloalquila;
-cada Li e L4 é o mesmo ou diferente e representa um grupo Ci-C4 alquileno;
- Yi representa -CO-(CrC2 alquila)-, -CO-CC1-C2 alquila)- NR'-, -CO-, -CO-NR - ou -NR-CO-, em que R é hidrogênio ou CrC4 alquila;
-L4 representa um grupo CrC2 alquila; e cada Het4 e Het4 são os mesmos ou diferentes e representam -O- ou -NR - em que R é hidrogênio ou Ci-C2 alquila;
os componentes fenila, heteroarila, heterociclila e carbociclila de Ri e R4 sendo não substituídos ou substituídos por (a) um único substituinte não substituído selecionado de -S(0)2-(Ci-C4 alquila), -S(0)2-(Cr C2 haloalquila), -CO-NH-R', -CO-R-CO-CO-OR -CO-(CrC2 alquileno)-OR , -CO-(CrC2 alquileno)-NR "R", -CO-(CrC2 alquileno)-NH- CO-R"', -CO-(CrC2 alquileno)-S02-R , -CO-(CrC2 alquileno)-0-(CrC2 alquileno)-OR , -SO2-(CrC4) alquileno)-OH, -(CrC2 alquileno)-CO-(CrC2 alquileno)-C02-R e -S02-(CrC2 alquileno)-S02-R"' e/ou (b) 1 ou 2 substituintes não substituídos selecionados de substituintes halogênio, CrC4 alquila e CrC4 haloalquila, em que cada R é o mesmo ou diferente e representa hidrogênio ou CrC4 alquila e cada R é o mesmo ou diferente e representa CrC4 alquila.
Tipicamente, nestes compostos preferidos da invenção:
(a) Ri é -ArLrAi -A1 ou -ArLrAi -YrAi ; ou
(b) R1 é -A1-L1-A1 e A1 é substituído por um grupo -S02-(Cr C4 haloalquila), -COR', -S02-(CrC2 alquileno)-S02-R ', -CO-CO-OR ', - 10
15
20
CO-CC1-C4 alquileno)-OR , -CCHC1-C4 alquileno)-NR R , -CO-(CrC4 alquileno)-NR -CO-R , -C0-(CrC4 alquileno)-S02-R", -CO-CC1-C4 alquileno)-0-(CrC4 alquileno)-OR", -S02-(CrC4 alquileno)-OR", -(C1-C4 alquileno)-CO-(CrC4 alquileno)-C02-R , em que cada R é o mesmo ou diferente e representa hidrogênio ou C1-C4 alquila e R é C1-C4 alquila; ou
(c) η é 1 e R2 é C1-C4 alquiltio, hidróxi, tio, -NRR , -SO2R - NR-CO-R ou -CO2R , em que ReR são os mesmos ou diferentes e representam hidrogênio ou C1-C4 alquila e R representa C1-C4 alquila; ou
(d) m é 1 e R3 é C1-C4 alquiltio, hidróxi, tio, -NRR , -SO2R , -NR-CO-R ou -CO2R , em que ReR são os mesmos ou diferentes e representam hidrogênio ou C1-C4 alquila e R representa C1-C4 alquila; ou
(e) R4 é -A4-Het4-L4-Het4 -L4
Outros compostos preferidos de fórmula (I) são compostos de fórmula (Ia), e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
(Rs)P
em que:
A1 é um grupo S,S-dioxotiomorfolina não substituído, um grupo pirrolidinila substituído por -NH-SO2-R ou is, mais preferivelmente, um componente
-N
/ \
N-R
*
em que R representa -S(0)2-(C1-C4 alquila), -S(0)2-(CrC4 haloalquila), - CONHR"', -COR", -CO-CO-OR'", -CO-(CrC2 alquileno)-OR", -CO-(CrC2 alquileno)-NR R , -CO-(CrC2 alquileno)-NH-CO-R ", -CO-(CrC2 alquileno)-S02-R"’, -CO-(C1-C2 alquileno)-0-(C1,-C2 alquileno)-OR", -SO2- (C1-C4) alquileno)-OH, -NH-SO2-R'", -(C1-C2 alquileno)-CO-(C1-C2 alquileno)-C02-R’’’ e -S02(C1-C2 alquileno)-S02-R’’’ , em que cada R’’ é o mesmo ou diferente e representa hidrogênio ou C1-C4 alquila e cada R’’’ é o mesmo ou diferente e representa C1-C4 alquila;
- η é O ou 1;
- R2 representa hidróxi, -N(R’’’ )2, -NH-CO-R"’ ou -SO2-R'", em que R’’’ representa C1-C4 alquila;
- R3 representa C1-C2 alquila, C1-C2 alcóxi, halogênio, C1-C2 haloalcóxi, C1-C2 haloalquila ou -NR’R’’ , em que R’eR’’ são os mesmos ou diferentes e cada um representa C1-C2 alquila;
- B representa -NH-CO-NH-, -CO-NH- ou -NH-CO-;
- R4 representa -A4, -A4-A4, -L4-A4, -A4-L4-A4, -A4-Het4- L4-Het4 -L4 ou -L4-Het4-L4 ;
- R5 é C1-C2 alcóxi, C1-C2 haloalquila ou halogênio;
- ρ is O ou 1;
- cada A4 é uma fenila, heteroarila de 5 a 6 membros ou grupo C3-C6 cicloalquila (preferivelmente um grupo fenila, piperidinila, piridila, piperazinila, pirrolidinila, ciclopropila ou ciclo-hexila) que é não substituído ou substituído por um grupo C1-C2 alquila;
- cada componente A4’ é um grupo fenila, heteroarila de 5 a .6 membros ou heterociclila de 5 a 6 membros (preferivelmente um grupo morfolinila, fenila, 2,6-dioxopiperidinila ou triazolila) que é não substituído ou substituído por um grupo C1-C2 alquila;
- L4 é um grupo C1-C2 alquileno;
- cada Het4 e Het4 são os mesmos ou diferentes e representam -O- ou -NR-, em que R representa hidrogênio ou C1-C2 alquila; e
- L4 é um grupo C1-C2 alquila. Tipicamente, nestes outros compostos preferidos da invenção:
(a) Ai é um componente
<formula>formula see original document page 25</formula> em que R é -SO2-CC1-C4 haloalquila), -CO-R"', -CO-CO-OR-CO-(CrC2 alquileno)-OR , -CO-(CrC2 alquileno)-NR"R", -CO-(CrC2 alquileno)-NH- CO-R"', -CO-(CrC2 alquileno)-S02-R , -CO-CCrC2 alquileno)-0-(CrC2 alquileno)-OR , -SO2-(CrC4) alquileno)-OH, -(CrC2 alquileno)-CO-(CrC2 alquileno)-C02-R ou -S02-(CrC2 alquileno)-S02-R , em que cada R' é o mesmo ou diferente e representa hidrogênio ou CrC4 alquila e cada R é o mesmo ou diferente e representa CrC4 alquila;
(a) n é 1; ou (b) R3 é -NR R , em que ReR são os mesmos ou diferentes e cada um representa C1-C2 alquila; ou
(c) R4 representa -A4-Het4-L4-Het4 -L4 .
Em uma forma de realização, os compostos preferidos de fórmula (I) são compostos de fórmula (Ia'), e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que:
R4
A1 é um grupo S,S-dioxotiomorfolina não substituído, ou
é um componente
<formula>formula see original document page 25</formula> em que R representa -CO-(C1-C4 alquila), -S02-(C1-C4 alquila), -S02-(C1-C2 haloalquila) ou -SCVCCi-C2 alquileno)-S02-(Ci-C2 alquila);
η é 0 ou 1;
R2 representa hidróxi ou -SO2-R , em que R representa
C1-C4 alquila;
-R3 representa CrC2 alquila, Cj-C2 alcóxi, halogênio, CrC2 haloalcóxi, Ci-C2 haloalquila ou -NRR , em que ReR são os mesmos ou diferentes e cada um representa CrC2 alquila;
- B representa -NH-CO-NH-, -CO-NH- ou -NH-CO-;
R4 representa -A4, -A4-A4, -A4-L4-A4, -A4-Het4-L4-Het4 - L4 ou L4-Het4-L4 ;
cada A4 é um grupo fenila, heteroarila de 5 a 6 membros ou C3-C6 cicloalquila (preferivelmente um grupo fenila, piperidinila, piridila, piperazinila, pirrolidinila, ciclopropila ou ciclo-hexila) que é não substituído ou substituído por um grupo CrC2 alquila;
- cada componente A4 é um grupo fenila, heteroarila de 5 a 6 membros ou heterociclila de 5 a 6 membros (preferivelmente um grupo morfolinila, fenila, 2,6-dioxopiperidinila ou triazolila) que é não substituído ou substituído por um grupo CrC2 alquila;
L4 é um grupo CrC2 alquileno;
- cada Het4 e Het4 são os mesmos ou diferentes e representam -O- ou -NR-, em que R representa hidrogênio ou CrC2 alquila; e
L4 é um grupo CrC2 alquila. Tipicamente, nesta forma de realização:
(a) Ai é um componente
<formula>formula see original document page 26</formula>
em que R é -CO-(C1-C4 alquila), -S02-(C1-C2 haloalquila) ou -SO2-C1-C2 alquileno)-S02-(C1-C2 alquila), (b) η é 1; ou (c) R3 é -NR R , em que ReR são os mesmos ou diferentes e cada um representa CrC2 alquila; ou
(d) R4 representa -A4-Het4-L4-Het4 -L4 .
Outras formas de realização preferidas de fórmula (I) são compostos de fórmula (Ib), e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos
em que R4, B, R3, η e R2 são como definidos na fórmula (I), Yj é -CO-CH2-, - CO-CH2-NH-, -CO-, -CO-NH- ou -NH-CO- e A1" é um grupo fenila, heterociclila de 5 a 6 membros ou C3-C6 carbociclila (preferivelmente um grupo fenila, C3-C6 cicloalquila, morfolina, S,S-dioxo-tiomorfolina, pirrolidin-2-onila, imidazolin-2-onila ou pirimidin-2,4 (1H, 3H)-dionila) que é não substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados de substituintes CrC4 alquila, halogênio e hidróxi.
Os medicamentos da presente invenção são para uso no tratamento ou prevenção de uma infecção viral da hepatite C no corpo humano ou animal. Preferivelmente, os medicamentos são para uso em humanos.
Os compostos de fórmula (I) contendo um ou mais centros quirais podem ser usados em forma enantiomérica ou diastereoisomericamente pura, ou na forma de uma mistura de isômeros. Para evitar dúvida, os compostos de fórmula (I) podem, se desejado, serem usados na forma de solvatos. Além disso, para evitar dúvida, os compostos da invenção podem ser usados em qualquer forma tautomérica. Como aqui usado, um sal farmaceuticamente aceitável é um sal com ácido ou base farmaceuticamente aceitável. Os ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem tanto ácidos inorgânicos, tais como ácido hidroclórico, sulfurico, fosfórico, difosfórico, hidrobrômico ou nítrico e ácidos orgânicos tais como ácido cítrico, fumárico, maleico, málico, ascórbico, succínico, tartárico, benzóico, acético, metanossulfonico, etanossulfônico, benzenossulfônico ou p-toluenossulfônico. Bases farmaceuticamente aceitáveis incluem hidróxidos de metal alcalino (p. ex., sódio ou potássio) e metal alcalino terroso (p. ex., cálcio ou magnésio) e bases orgânicas, tais como um alquil aminas, aralquil aminas e aminas heterocí clicas.
Compostos especialmente preferidos da invenção incluem:
1 {4'-[4-(4-acetil-piperazin-l-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-metil- bifenil-3-il}-amida do ácido 4-Metil-piperazino-l-carboxílico
2 {4'-[4-(4-acetil-piperazin-l-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-metil- bifenil-3-il}-amida do ácido (S)-Pirrolidino-2-carboxílico
3 {4'-[4-(4-acetil-piperazin-l-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-metil- bifenil-3-il}-amida do ácido (R)-Pirrolidino-2-carboxílico
4 [4-(4-acetil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 2'-Metil-5'- (2-metilamino-acetilamino)-bifenil-4-carboxílico
5 [4-(4-trifluorometanossulfonil-piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(ciclopropanecarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
6 [4-(4-trifluorometanossulfonil-piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(ciclo-hexanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
7 [4-(4-metanossulfonilmetanossulfonil-piperazin-1 -ilmetil)-fenil]- amida do ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4- carboxílico
8 [4-(4-metanossulfonilmetanossulfonil-piperazin-1 -ilmetil)-fenil]- amida do ácido 5'-(ciclo-hexanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4- carboxílico
.9 [4-(4-butiril-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'- (ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
.10 [4-(4-butiril-piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5 '-(ciclo- hexanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
.11 [4-(4-isobutiril-piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'- (ciclopropanocarbonil-amino)-2' -metil-bifenil-4-carboxílico
.12 [4-(4-isobutiril-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(ciclo- hexanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
.13 [4-(4-acetil-piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5 (ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
.14 [4-(4-acetil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(ciclo- hexanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
.15 [4-(4-acetil-piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5 '- (ciclopropanocarbonil-amino)-2'-trifluorometoxi-bifenil-4-carboxílico
.16 [4-(4-acetil-piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5 '-(ciclo- hexanocarbonil-amino)-2'-trifluorometoxi-bifenil-4-carboxílico
.17 [4-(4-acetil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 2'-Metil-5'- (4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico
.18 [4-(l,l-Dioxo-l-lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-3-metanossulfonil-2'-metil-bifenil-4- carboxílico
.19 [4-( 1,1 -Dioxo-1 lambda* 6 * -tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil] -amida do ácido 5'-(ciclo-hexanocarbonil-amino)-3-metanossulfonil-2'-metil-bifenil-4- carboxílico
.20 [4-(l, 1 -Dioxo-I lambda* 6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2-hidroxi-2'-metil-bifenil-4- carboxílico
.21 4' -{[4-acetilpiperazin-1 -il-metil)fenil]amida} 3-[(4-morfolin-4- ilfenil)amida] do ácido 6-Trifluorometoxibifenil-3,4'-dicarboxílico
.22 4'-{[4-(l,l-dioxo-a6-tiomorfolin-4-ilmetil)fenil]amida} 3-({4-[(2- metoxietil) metilamino]fenil}-amida) do ácido 6-Metoxi-bifenil-3,4'- dicarboxílico
.23 4'-{[4-(4-acetil-piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-amida} 3-[(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida] do ácido 6-Metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
.24 4'-{[4-(4-acetil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-amida} 3-[(l-benzil- piperidin-4-il)-amida] do ácido 6-Metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
.25 4,-{[4-(4-acetil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-amida} 3-{[4-(3-etil-2,6-dioxo-piperidin-3-il)-fenil]-amida} do ácido (S)-6-cloro-bifenil-3,4'-dicarboxílico
264' - {[4-(4-acetil-piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-amida} 3- {[4-(3-etil-2,6-dioxo- piperidin-3-il)-fenil]-amida} do ácido (R)-6-cloro-bifenil-3,4'-dicarboxílico
.27 4'-{[4-(4-acetil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-amida} 3-[(4- [l,2,4]triazol-l-il-fenil)-amida] do ácido 6-cloro-bifenil-3,4'-dicarboxílico
.28 4'-{[4-(4-acetil-piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-amida} 3-[(4-morfolin-4-il-fenil) -amida] do ácido 6-Fluoro-bifenil-3,4'-dicarboxílico
.29 3- [(4-morfolin-4-il-fenil)-amida 4' -({4- [4-(propano-1 -sulfonil)- piperazin-l-ilmetil]-fenil}-amida) do ácido 6-Dimetilamino-bifenil-3,4'- dicarboxílico
.30 4'-{[4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-amida} 3-[(4- morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-Dimetilamino-bifenil-3,4'- dicarboxílico
.31 (4'-{4-[4-(propano-l-sulfonil)-piperazin-l-ilmetil]- fenilcarbamoil}-6-trifluorometoxi-bifenil-3-il)-amida do ácido (R)- Piperidino-2-carboxílico
.32 [4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'- (3-ciclo-hexil-ureído)-2'-trifluorometoxi-bifenil-4-carboxílico
.33 terc-butila amida do ácido 4-(4- {[5 '-ciclopropanocarbonil-amino)- 2'-metil-bifenil-4-carbonil]-amino} -benzil)-piperazino-1 -carboxílico
.34 etil éster do ácido 4-(4-{[5'-ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil- bifenil-4-carbonil]-amino}-benzil)-piperazino-l-il]-oxo-acético
.35 (4- {4- [2-(2-metoxi-etoxi)-acetil] -piperazin-1 -ilmetil} -fenil)-amida do ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
.36 {4-[4-(2-metoxi-acetil)-piperazin-l-ilmetil]-fenil}-amida do ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
.37 etil éster do ácido 4-[4-(4-{[5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'- metil-bifenil-4-carbonil] amino} -benzil)-piperazin-1 -il] -3 -oxo-butírico
.38 {4-[4-(morfolino-4-carbonil)-piperazin-l-ilmetil]-fenil}-amida do
ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico .39 {4-[4-(5-oxo-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-l-ilmetil]-fenil}-
amida do ácido (S)-5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4- carboxílico
.40 4- {4-[2-(5-metil-2,4-dioxo-3,4-diidro-2H-pirimidin-1 -il)-acetil]-
piperazin-1-ilmetil }-fenil)-amida do ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)- 2'-metil-bifenil-4-carboxílico
.41 {4-[4-(2-oxo-imidazolin-4-carbonil)-piperazin-1 -ilmetil]-fenil}- amida do ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-
carboxílico
.42 {4- [4-(2-fenilamino-acetil)-piperazin-1 -ilmetil] -fenil} -amida do ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
.43 {4-[4-(2-dipropilamino-propionil)-piperazin-1 -ilmetil]-fenil}- amida do ácido (S)-5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-
carboxílico
.44 {4-[4-(2-hidroxi-propionil)-piperazin-l-ilmetil]-fenil}-amida do ácido (S)-5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
.45 (4-{4-[2-( 1,1 -dioxo-1 lambda* 6* -tiomorfolin-4-il)-acetil] - piperazin-1-ilmetil }-fenil)-amida do ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)- 2' -metil-bifenil-4-carboxílico
46 [4-(4-metanossulfonil-piperazin-1 -ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-
amida do ácido 5'-(ciclo-hexanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4- carboxílico
47 [4-(4-metanossulfonil-piperazin-1 -ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]- amida do ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4- carboxílico
48 [3-cloro-4-(4-metanossulfonil-piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(ciclo-hexanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico 49 [3-cloro-4-(4- metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-amida do
ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
50 [4-(4-metanossulfonil-piperazin-1 -ilmetil)-3-metoxi-fenil]-amida do ácido 5'-(ciclo-hexanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
51 [4-(4-metanossulfonil-piperazin-1 -ilmetil)-3-metoxi-fenil]-amida do ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
52 [4-(l,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-il)-fenil]-amida do ácido 5' -(ciclo-hexanocarbonil-amino)-3 -dimetilamino-2' -metil-bifenil-4- carboxílico
53 [4-(l,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-il)-fenil]-amida do ácido 3-
Acetilamino-5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico 54 [4-(4- metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-amida do ácido (S)-5'-(2-Pirrolidin-2-il-acetilamino)-2'-trifluorometoxi-bifenil-4-carboxílico
55 {4- [4-(2-metanossulfonil-acetil)-piperazin-1 -ilmetil] -fenil} -amida do ácido 5 '-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico 56 {4-[4-(2-hidroxi-acetil)-piperazin-l-ilmetil]-fenil}-amida do ácido
5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico 57 {4- [4-(2-acetilamino-acetil)-piperazin-1 -ilmetil]-fenil} -amida do
ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico 58[4-(4-acetil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(3-ciclo-hexil- ureído)-2'-trifluorometóxi-bifenil-4-carboxílico
.59 {4-[4-(3-hidroxi-propano-l-sulfonil)-piperazin-l-ilmetil]-fenil}- amida do ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4- carboxílico
.60 {4-[3-(propano-l-sulfonilamino)-pirrolidin-l-ilmetil]-fenil}-amida do ácido (S)-5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados por analogia com métodos conhecidos. Por exemplo, eles podem ser preparados pelas seguintes reações:
<formula>formula see original document page 33</formula>
em que R2, R3, nem são como definidos acima, e X e Y são respectivamente, -A-Ri ou -B-R4, em que A, B, Ri e R4 são como definidos acima, ou X e Y representam grupos que podem ser ainda reagidos por técnicas padrão para produzir os componentes -A-R1 ou -B-R4, por exemplo, amino grupos ou grupos do ácido carboxílico.
As reações de acoplamento mostradas nos esquemas (1) e (2) podem ser realizadas por métodos conhecidos, por exemplo, catalisador de carbonato de césio e paládio em DMF aquoso sob refluxo. Os materiais de partida usados nos esquemas (1) e (2) são compostos conhecidos ou podem ser preparados por analogia com métodos conhecidos.
Os métodos para converter os componentes XeY em componentes -A-Rj e -B-R4, e para converter os componentes -A-Ri e -B-R4 nos outros componentes expostos nas definições de -A-R1 e -B-R4, são conhecidos daqueles hábeis na arte. Como exemplo, algumas técnicas representativas são expostas abaixo. Exemplos de reação de Acoplamento Suzuki
<formula>formula see original document page 34</formula>
Os brometos de arila e ácidos/ésteres borônicos podem ser acoplados sob condições padrão (catalisador de carbonato de césio e paládio em DME aquoso sob refluxo) para prover numerosos diversos núcleos de bifenila. Estes podem ter duas funcionalidades carbonila, duas funcionalidades amino ou uma de ambos os tipos. Alguns produtos destas reações são mostrados abaixo (para fins de brevidade, um substituinte do anel aromático é mostrado como "C" ou "N" e os substituintes R2 e R3 são simplesmente mostrados como 'R'. <formula>formula see original document page 35</formula>
Produto de: E4
Por cuidadoso uso de monômeros, isto é, ésteres vs. ácidos e grupos nitro vs. aminas protegidas, pode ser visto que grupos amida e amida inversa podem ser colocados seletivamente em cada término do núcleo bifenila. As reações de acoplamento de amida iniciais podem ser realizadas por reação de aminas com cloretos ácidos ou por reação com ácidos carboxílicos e um reagente de acoplamento adequado, p. ex., HBTU ou EDAC/HOBT. Subseqüente a isto e dependente da segunda funcionalidade a ser convertida à segunda amida, uma hidrólise de um éster, uma desproteção de uma amina protegida ou uma hidrogenação de um grupo nitro forneceram então intermediários que são prontamente acoplados como descrito acima para fornecer os compostos finais mostrados abaixo. <formula>formula see original document page 36</formula>
Análogos em que uma das amidas foi substituída por uma estrutura em anel podem ser preparados, por exemplo, via desidratação de uma amida primária em uma nitrila. Adaptação adequada da nitrila fornece compostos com anéis heteroaromáticos, p. ex., 1,2,4-oxadiazóis ou 1,2,4- triazóis. A substituição da amida por grupos arila, carbociclila e heterociclila pode ser realizada por analogia. <formula>formula see original document page 37</formula>
Como explicado acima, os compostos da invenção são ativos contra o vírus da hepatite C. A presente invenção, portanto, provê um método para melhorar uma infecção de hapatite C em um paciente, método este compreendendo administrar a dito paciente uma quantidade eficaz de um derivado de bifenila de fórmula (I), como definido acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Também provido é um método para aliviar ou reduzir a incidência de uma infecção por hepatite C em um paciente, método este compreendendo administrar a dito paciente uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), como definido acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
A presente invenção também provê um derivado de bifenila de fórmula (Ic) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o tratamento do corpo humano ou animal, <formula>formula see original document page 38</formula> em que Rb R2, R3, R4, A, Β, η e m são como definidos para a formula (I), desde que (i) quando R1 for -Ai-Li-A1, o componente Ai contenha um substituinte que é outro, exceto um grupo alquila ou (ii) R3 seja outro, exceto halogênio ou alquila.
Preferivelmente, na opção (i), o substituinte de A1 é um único
substituinte não substituído selecionado de -co2r, -so2nr r , -s(o)2-r, - conr "r ", -cor'", -co-co-or ', -co-(crc4 alquileno)-or', -co-cc1-c4 alquileno)-nr r , -co-(c!-c4 alquileno)-nr'-co-r'", -co-(crc4 alquileno)-co-nr r , -co-(c,-c4 alquileno)-s02-r"', -co-(c,-c4 alquileno)-0-(crc4 alquileno)-or", -co-(crc4 alquileno)-0-(crc4 alquileno)-nr r , -co-(crc4 alquileno)-nr''-(c1-c4 alquileno)-or", -co- (c1-c4 alquileno)-nr "-(c1-c4 alquileno)-nr"r", -s02-(crc4 alquileno)- or", -nr "-so2-r ", -(c1-c4 alquileno)-co-(crc4 alquileno)-c02-r ', -(c1- c4 alquileno)-co-(c1-c4 alquileno)-co-nr"r" e -so^crq alquileno)- so2-r'.
Mais preferivelmente, na opção (i) o substituinte de A1 é um único substituinte não substituído selecionado de -SO2NR R , -S(O)2-R, - CONR"R", -COR ', -CO-CO-OR', -CO-(CrC4 alquileno)-OR", -CO-(CrC4 alquileno)-NR R , -CO-(CrC4 alquileno)-NR "-CO-R ', -CO-(CrC4 alquileno)-CO-NR R , -00-(0!-04 alquileno)-S02-R"', -CO-(CrC4 alquileno)-0-(CrC4 alquileno)-OR", -CO-(CrC4 alquileno)-0-(CrC4 alquileno)-NR R , -CO-(CrC4 alquileno)-NR"-(CrC4 alquileno)-OR-CO- (C1-C4 alquileno)-NR -(Cι-C4 alquileno)-NR"R", -S02-(CrC4 alquileno)- OR'', -NR'-SO2-R ', -(C1-C4 alquileno)-CO-(C1-C4 alquileno)-C02-R", -(C1- C4 alquileno)-CO-(CrC4 alquileno)-CO-NR"R" e -S02-(CrC4 alquileno)- SO2-R'.
Além disso, na fórmula (Ic), A1 é preferivelmente, exceto cicloalquila. Outras definições de substituinte preferidas para a fórmula (Ic) da invenção são aquelas dadas acima com relação à definição dos compostos de fórmula (I) e, em particular, as definições de substituinte de fórmula (Ia) e (Ib).
Certos compostos de fórmula (IC) acredita-se também serem
novos. A presente invenção, portanto, também provê um derivado de bifenila
de fórmula (IC), como definido acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável
do mesmo. Em uma forma de realização, nos compostos de fórmula (Ic) A e
B são os mesmos ou diferentes e cada um representa -NR-CO-NR -, -CO-
_ í _ » , ,,
NR - ou -NR -CO-, em que ReR são os mesmos ou diferentes e cada um
representa hidrogênio ou C1-C4 alquila.
Além disso, a presente invenção provê uma composição
farmacêutica compreendendo um derivado de bifenila de fórmula (Ic) ou um
sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um seu diluente ou carreador
farmaceuticamente aceitável. Dita composição farmacêutica tipicamente
contém até 85 % em peso de um composto da presente invenção. Mais
tipicamente, contém até 50 % em peso de um composto da presente invenção.
Composições farmacêuticas preferidas são estéreis e livres de pirogênio.
Além disso, as composições farmacêuticas da invenção tipicamente contêm
um composto da presente invenção que é um isômero óptico substancialmente
puro.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados em uma variedade de formas de dosagem. Assim, eles podem ser administrados oralmente, por exemplo, como tabletes, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersáveis. Os compostos da presente invenção podem também ser administrados parenteralmente, quer subcutânea, intravenosa, intramuscular, intra-esternal, transdermicamente ou por técnicas de infusão. Os compostos podem também ser administrados como supositórios.
Os compostos da presente invenção são tipicamente formulados para administração com um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, formas de dosagem orais podem conter, junto com o composto ativo, diluentes, p. ex., lactose, dextrose, sacarose, celulose, amido de milho ou amido de batata; lubrificantes, p. ex., sílica, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio ou cálcio e/ou polietileno glicóis; agentes de aglutinação; p. ex., amidos, goma arábica, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou polivinil pirrolidona; agentes de desagregação, p. ex., amido, ácido algínico, alginatos ou glicolato de amido sódico; misturas efervescentes; matérias corantes; adoçantes; agentes umectantes, tais como lectina, polissorbatos, laurilsulfatos; e, em geral, substâncias não tóxicas e farmacologicamente inativos usadas em formulações farmacêuticas. Tais preparações farmacêuticas podem ser manufaturadas de maneira conhecida, por exemplo, por meio processos de mistura, granulação, tabletagem, revestimento de açúcar ou revestimento de película.
As dispersões líquidas para administração oral podem ser xaropes, emulsões e suspensões. Os xaropes podem conter como carreadores, por exemplo, sacarose ou sacarose com glicerina e/ou manitol e/ou sorbitol.
As suspensões e emulsões podem conter como carreador, por exemplo, uma goma natural, ágar, alginato de sódio, pectina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou polivinil álcool. A suspensão ou soluções para injeções intramusculares podem conter, junto com o composto ativo, um carreador farmaceuticamente aceitável, ρ. ex., água estéril, óleo de oliva, oleato de etila, glicóis, p. ex., propileno glicol e, se desejado, uma quantidade adequada de cloridreto de lidocaína.
Soluções para injeção ou infusão podem conter como carreador, por exemplo, água estéril ou, preferivelmente, podem ser na forma de soluções salinas estéreis, aquosas, isotônicas.
Os compostos da presente invenção podem ser usados em conjunto com agentes anti-virais conhecidos. Agentes anti-virais conhecidos preferidos a este respeito são interferon e ribavirina, que são conhecidos para o tratamento da hepatite C (Clinicai Microbiology Reviews, Jan. 2000, 67- 82). O dito medicamento, portanto, tipicamente compreende ainda interferon e/ou ribavirina. Além disso, a presente invenção provê uma composição farmacêutica compreendendo:
(a) um derivado de bifenila de fórmula (I), as definido acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
(b) interferon e/ou ribavirina; e
(c) um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Também provido é um produto compreendendo:
(a) um derivado de bifenila de fórmula (I), as definido acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e
(b) interferon e/ou ribavirina,
para uso separado, simultâneo ou seqüencial no tratamento do corpo humano ou animal.
Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção é administrada a um paciente. Uma dose típica é de cerca de 0,01 to 100 mg per kg de peso corporal de acordo com a atividade do composto específico, a idade, peso e condições do indivíduo a ser tratado, o tipo e severidade da doença e a freqüência e via de administração. Preferivelmente, níveis de dosagem diária são de 0,05 a 16 mg por kg de peso corporal, mais preferivelmente de 0,05 a 1,25 mg por kg de peso corporal.
Os seguintes exemplos ilustram a invenção. Eles, entretanto, não limitam a invenção de forma alguma. A este respeito, é importante entender que o ensaio particular usado na seção Exemplos é projetado somente para fornecer uma indicação da atividade anti-hepatite C. Há muitos ensaios disponíveis para determinar tal atividade e um resultado negativo em qualquer ensaio particular não é, portanto, determinativo. EXEMPLOS
<formula>formula see original document page 42</formula> terc-butil éster do ácido {4'-[4-(4-Acetil-piperazin-l-iImetiI)- feniIcarbamoil]-6-metil-bifenil-3-il}-carbâmico
Uma mistura de ácido 5'-terc-butoxicarbonilamino-2'-metil- bifenil-4-carboxílico (350mg), l-[4-(4-Amino-benzil)-piperazin-l-il]-etanona (236 mg), HBTU (608 mg) e N-metil morfolina (0,3 ml) em DMF seco (5 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 18 h. Água (10 ml) foi então adicionada e o precipitado incolor resultante coletado por filtragem e secado (576 mg).
[4-(4-acetil-piperazin-l-ilmetiI)-fenil]-amida do ácido 5'-Amino-2'-metil- bifenil-4-carboxílico (Intermediário Z)
terc-butil éster do ácido {4'-[4-(4-Acetil-piperazin-l-ilmetil)- fenilcarbamoil]-6-metil-bifenil-3-il}-carbâmico (572 mg) em dioxano (10 ml) foi tratado com ácido clorídrico conc. (8 ml) e a mistura agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi então basificada e extraída com DCM. A camada orgânica seca foi evaporada e o resíduo purificado em um cartucho SPE de gel de sílica. Eluição com DCM:EtOH:amônia; 200:8:1 forneceu uma goma incolor (300 mg). Exemplo 1
{4'-[4-(4-acetil-piperazin-l-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-metil-bifenil-3-iI}- amida do ácido 4-Metil-piperazino-l-carboxílico
Intermediário Z (60 mg) e cloridreto de cloreto de 4-metil- piperazino-l-carbonila (54 mg) foram agitados em temperatura ambiente em DMF seco (3 ml) contendo N-metil morfolina (0,1 ml) por 18h. Água (10 ml) foi então adicionada e a mistura foi então extraída com DCM. A camada orgânica seca foi evaporada e o resíduo purificado em um cartucho SPE de gel de sílica. Eluição com DCM:EtOH:amônia; 200:8:1 forneceu uma espuma incolor (28 mg).
1H-NMR (CDCl3, δ) 2,08 (s+m, 4H) 2,22 (s+m, 4H) 2,38-2,48 (m, 5H) 3,02 (s, 7H) 3,44-3,48 (m, 2H) 3,52 (s, 2H) 3,58-3,66 (m, 3H) 6,85 (d, 1H) 6,92 (dd, 1H) 7,18 (d, 1H) 7,33 (d, 2H) 7,44 (d, 2H) 7,56 (s, 1H) 7,67 (d, 2H) 7,92 (d, 2H) 8,33 (s, 1H) Exemplo 2
{4'-[4-(4-acetil-piperazin-l-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-metil-bifenil-3-il}- amida do ácido (S)-Pirrolidino-2-carboxílico
O intermediário Z (60 mg) e terc-butil éster do ácido (S)- pirrolidino-1,2-dicarboxílico (29 mg) foram agitados em temperatura ambiente em DMF seco (3 ml) contendo HBTU (76 mg) e N-metil morfolina (0,03 ml) por 18 h. Água (10 ml) foi então adicionada e o precipitado incolor resultante coletado por filtragem e secado (52 mg). Este material foi dissolvido em dioxano (4 ml) e foi tratado com ácido clorídrico conc. (8 ml) e a mistura agitada em temperatura ambiente por 4 h. A mistura foi então basificada e extraída com DCM. A camada orgânica seca foi evaporada e o resíduo purificado em um cartucho SPE de gel de sílica. Eluição com DCM:EtOH:amônia; 200:8:1 forneceu uma espuma incolor (16 mg). .1H-NMR (CDCl3, δ) 1,62-1,74 (m, 2H) 1,84-2,01 (m+s, 6H) 2,04-2,18 (m+s,5H) 2,29-2,38 (m, 4H) 2,84-3,06 (m, 2H) 3,36 (t, 2H) 3,43 (s, 2H) 3,53 (t,2H) 3,72-3,80 (m,lH) 7,15 (d, 1H) 7,24 (d, 2H) 7,31 (d, 2H) 7,41-7,47 (m, 2H) 7,59 (d, 2H) 7,82 (d, 2H) 8,22 (s, 1H) 9,67 (s, 1H) Exemplo 3
{4'-[4-(4-acetiI-piperazin-l-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-metil-bifenil-3-il}- amida do ácido (R)-Pirrolidino-2-carboxílico
O exemplo 3 foi preparado como descrito para o exemplo 2, exceto que 1 terc-butil éster do ácido (R)-pirrolidino-1,2-dicarboxílico foi usado. O composto do título foi isolado como uma espuma incolor (22 mg) 1H-NMR (CDCl3, δ) 1,62-1,74 (m, 2H) 1,84-2,01 (m+s, 6H) 2,04-2,18 (m+s, 5H) 2,29-2,38 (m, 4H) 2,84-3,06 (m, 2H) 3,36 (t, 2H) 3,43 (s, 2H) 3,53 (t,2H) 3,72-3,80 (m,lH) 7,15 (d, 1H) 7,24 (d, 2H) 7,31 (d, 2H) 7,41-7,47 (m,2H) 7,59 (d, 2H) 7,82 (d, 2H) 8,28 (s, 1H) 9,67 (s, 1H) Exemplo 4
[4-(4-aceil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 2'-Metil-5'-(2- metilamino-acetilamino)-bifenil-4-carboxílico
O exemplo 4 foi preparado como descrito para o exemplo 2, exceto que ácido (terc-butoxicarbonil-metil-amino)-acético foi usado. O composto do título foi isolado como uma espuma incolor (29 mg). .1H-NMR (CDCl3, δ) 1,98 (s, 3H) 2,13 (s, 3H) 2,30-2,37 (m, 5H) 2,40 (s, 3H) .3,24 (s, 2Η) 3,36 (t, 2Η) 3,42 (s, 2Η) 3,53 (t, 2Η) 7,15 (d, 1H) 7,23 (d, 2H)7,29 (d, 2H) 7,39-7,46 (m, 2H) 7,60 (d, 2H) 7,82 (d, 2H) 8,35 (s, 1H) 9,20 (s,1H). <formula>formula see original document page 45</formula> etil éster do ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2,-metil-bifenil-4- carboxílico
Etil éster do ácido 5'-Amino-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (737 mg) e trietilamina (0,81 ml) em THF seco (30 ml) foi tratado com ciclopropano carbonil cloreto (0,26 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 h e então o solvente foi evaporado. O resíduo foi dividido entre água e DCM. A camada orgânica seca foi então evaporada fornecendo um sólido bege (820 mg).
Ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metiI-bifenil-4-carboxílico (Intermediário Y)
Etil éster do ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil- bifenil-4-carboxílico (620 mg) em etanol (30 ml) e 2M NaOH (15 ml) foi agitado em temperatura ambiente por 18 h. A mistura foi então acidificada e o etanol evaporado. O precipitado resultante foi coletado por filtragem e secado (560 mg). Etil éster do ácido 5'-(ciclo-hexanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4- carboxílico
Etil éster do ácido 5'-Amino-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (737 mg) e trietilamina (0,81 ml) em THF seco (30 ml) foi tratado com ciclo- hexano carbonil cloreto (0,46 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 h e então o solvente foi evaporado. O resíduo foi dividido entre carbonato de potássio aquoso e DCM. A camada orgânica seca foi então evaporada fornecendo uma espuma marrom pegajosa (l,lg).
Acido 5'-(ciclo-hexanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (Intermediário X)
Etil éster do ácido 5'-(ciclo-hexanocarbonil-amino)-2'-metil- bifenil-4-carboxílico (bruto, l,lg) em etanol (30 ml) e 2M NaOH (15 ml) foi agitado em temperatura ambiente por 18 h. A mistura foi então acidificada e o etanol evaporado. O precipitado resultante foi coletado por filtragem e secado (640 mg).
Exemplo 5
[4-(4-trifluorometanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxíIico
O intermediário Y (50 mg) e 4-(4-trifluorometanossulfonil- piperazin-l-ilmetil)-fenilamina (52 mg) foram agitados em temperatura ambiente por 18 h na presença de EDAC (29 mg), HOBT (21 mg) e N-metil morfolina (0,035 ml) em DMF seco (1 ml). Água (6 ml) foi então adicionada e o precipitado incolor resultante coletado por filtragem. Este material foi então purificado via HPLC preparativa método A. Frações puras combinadas e reduzidas in vácuo para produzir 50 mg de um sólido bronze.
1H NMR (DMSO, δ) 0,98-1,00 (d,4H) 1,94-1,96 (m,lH) 2,40 (s,3H) 3,55 (m,2H) 3,73-3,84 (m,8H) 7,46-7,52 (m,3H) 7,68-7,75 (m,4H) 7,95-7,99 (d,2H) 8,20-8,23 (d,2H) 10,43 (s,lH) 10,52 (s,lH) LCMS- ES+ = 643 Exemplo 6
[4-(4-trifluorometanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(ciclo-hexanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Este material foi preparado como no Exemplo 5, exceto que o Intermediário X foi usado. O composto do título foi isolado como um sólido bronze (90 mg)
1H NMR (DMSO, δ) 1,24-1,43 (m,5H) 1,65-1,77 (m,5H) 2,20-2,22 (s,3H) 2,32 (t,lH) 3,37 (s,2H) 3,50-3,53 (m,8H) 7,26-7,33 (m,3H) 7,48-7,59 (m,4H) 7,77-7,80 (d,2H) 8,01-8,05 (d,2H) 9,85 (s,lH) 10,34 (s,lH) LCMS- ES+ = 601
Exemplo 7
[4-(4-metanossulfonilmetanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
O Intermediário Y (50 mg) e 4-(4- metanossulfonilmetanossulfonil-piperazin-1 -ilmetil)-fenilamina (59 mg) foram agitados em temperatura ambiente por 18 h na presença de EDAC (33 mg), HOBT (23 mg) e N-metil morfolina (0,040 ml) em DMF seco (1 ml). Água (6 ml) foi então adicionada e o precipitado incolor resultante coletado por filtragem. Este material foi então purificado via HPLC preparativa método A. Frações puras combinadas e reduzidas in vácuo para produzir um sólido amarelo (17 mg). 1H NMR (DMSO, δ) 0,78-0,81 (d,4H) 1,75-1,80 (m,lH) 2,21 (s,lH) 2,46- 2,51 (m,4H) 3,19 (m,4H) 3,28 (m,3H) 3,51 (s,2H) 5,28 (s,2H) 7,27-7,32 (m,3H) 7,54-7,60 (m,4H) 7,76-7,80 (d,2H) 8,01-8,05 (d,2H) 10,24 (s,lH) 10,33 (s,lH) LCMS- ES+ = 625
Exemplo 8
[4-(4-metanossulfonilmetanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(ciclo-hexanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Este material foi preparado como no Exemplo 7„ exceto que o Intermediário X foi usado. O composto do título foi isolado como um sólido amarelo (18 mg)
.1H NMR (DMSO, δ) 1,04-1,74 (m,5H) 1,74-1,82 (m,5H) 2,20-2,22 (s,3H) .2,35 (t,lH) 2,46-2,51 (m,4H) 2,71 (s,3H) 3,19-3,31 (m,4H) 3,51 (s,2H) 5,28 (s,2H) 7,29-7,32 (m,2H) 7,48-7,59 (m,4H) 7,77-7,80 (d,2H) 8,01-8,05 (d,2H) .8,36 (s,lH) 9,88 (s,lH) 10,35 (s,lH) LCMS- ES+ = 667
Exemplo 9
[4-(4-butiril-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'- (ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
O Intermediário Y (50 mg) e 4-(4-butiril-piperazin-l-ilmetil)- fenilamina (45 mg) foram agitados em temperatura ambiente por 18 h na presença de EDAC (35 mg), HOBT (23 mg) e N-metil morfolina (0,037 ml) em DMF seco (1 ml). Água (6 ml) foi então adicionada e o precipitado 15 incolor resultante coletado por filtragem. Este material foi então purificado em gel de sílica. Eluição de gradiente de 0-20% DCM:EtC)H:amônia;20:8:l in DCM durante 30 min forneceu o composto do título como um sólido bronze (66 mg).
.1H NMR (DMSO, δ) 0,78-0,81 (m,4H) 0,86-0,92 (t, 3H) 1,47-1,56 (q, 2H) .1,75-1,78 (m, 1H) 2,21 (s, 3H) 2,24-2,27 (m, 2H) 2,30-2,36 (m, 4H) 3,33 (m, .2H) 3,48 (m, 4H) 7,23-7,32 (m, 3H) 7,48-7,56 (m, 4H) 7,75-7,79 (d,2H) 8,02- .8,05 (d, 2H) 10,21 (s, 1H) 10,30 (s, 1H) LCMS- ES+ = 539 Exemplo 10
[4-(4-butiril-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(ciclo- hexanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Este material foi preparado como no Exemplo 9, exceto que o Intermediário X foi usado. O composto do título foi isolado como um sólido bronze (80 mg) .1H NMR (DMSO, δ) 0,90-0,96 (t, 3Η) 1,28-1,50 (m, 4Η) 1,53-1,56 (m, 2Η) 1,59 (t, 1Η) 1,78-1,86 (m, 4Η) 2,24 (s, 3Η) 2,28-2,34 (m, 2Η) 2,36-2,56 (m,4Η) 3,37 (s, 2Η) 3,51 (m, 4Η) 7,26-7,36 (m, 3Η) 7,51-7,62 (m, 4Η) 7,79-7,83 (d, 2Η) 8,05-8,08 (d, 2H) 9,85 (s, 1H) 10,34 (s, 1H) LCMS- ES+ = 581 Exemplo 11
[4-(4-isobutiril-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'- (ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
O Intermediário Y (50 mg) e 4-(4-butiril-piperazin-l-ilmetil)- fenilamina (45 mg) foram agitados em temperatura ambiente por 18 h na presença de EDAC (35 mg), HOBT (23 mg) e N-metil morfolina (0,037 ml) em DMF seco (1 ml). Água (6 ml) foi então adicionada e o precipitado incolor resultante coletado por filtragem. Este material foi então purificado em gel de sílica. Eluição de gradiente de 0-20% DCM:EtOH:amônia;20:8:l in DCM durante 30 min forneceu o composto do título como um sólido não totalmente branco (28 mg).
.1H NMR (DMSO, δ) 0,63-0,66 (m, 4H) 0,83-0,85 (d, 6H) 1,62 (m, 1H) 2,06 (s, 3H) 2,19 (m, 4H) 2,70 (m, 1H) 3,18 (s, 2H) 3,33 (m, 4H) 7,08-7,17 (m, 3H) 7,33-7,41 (m, 4H) 7,60-7,64 (d, 2H) 7,86-7,90 (d, 2H) 10,05 (s, 1H) 10,15 (s, 1H) LCMS- ES+ = 539 Exemplo 12
[4-(4-isobutiril-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(ciclo- hexanocarboniI-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico.
Este material foi preparado como no Exemplo 11, exceto que o Intermediário X foi usado. O composto do título foi isolado como um sólido não totalmente branco (64 mg)
.1H NMR (DMSO, δ) 1,02-1,05 (d, 6H) 1,29-1,48 (m, 6H) 1,79-1,87 (m, 5H) 2,25 (s, 3H) 2,55-2,57 (m, 4H) 2,90 (m, 1H) 2,35-2,38 (s, 2H) 3,52 (m, 4H) 7,27-7,37 (m, 3Η) 7,52-7,63 (m, 4Η) 7,80-7,83 (d, 2H) 8,06-8,09 (d, 2H) 9,86 (s, 1H) 10,35 (s, 1H)
LCMS- ES+ = 581
Exemplo 13
[4-(4-acetil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'- (ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
O Intermediário Y (50 mg) e 4-(4-acetil-piperazin-l-ilmetil)- fenilamina (40 mg) foram agitados em temperatura ambiente por 18 h na presença de HBTU (64 mg) e N-metil morfolina (0,040 ml) em DMF seco (1 ml). Água (6 ml) foi então adicionada e o precipitado incolor resultante coletado por filtragem. Este material foi então purificado via HPLC preparativa método A. Frações puras combinadas e reduzidas in vácuo para produzir 24 mg de um sólido não totalmente branco.
1H NMR (DMSO, δ) 0,78-0,80 (m, 4H) 1,75-1,77 (m, 1H) 1,99 (s, 3H) 2,21 (s, 3H) 2,31-2,37 (m, 4H) 3,18 (s, 2H) 3,44 (m, 4H) 7,28-7,32 (m, 2H) 7,49- 7,56 (m, 4H) 7,76-7,79 (d, 2H) 8,01-8,04 (d, 2H) 8,24 (s, 1H) 10,25 (s, 1H) 10,33 (s, 1H)
LCMS- ES+ = 511
Exemplo 14
[4-(4-acetil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(ciclo- hexanocarboniI-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico.
Este material foi preparado como no Exemplo 13, exceto que o Intermediário X foi usado. O composto do título foi isolado como um sólido não totalmente branco (25 mg) 1H NMR (DMSO, δ) 1,24-1,43 (m, 5H) 1,67-1,82 (m, 5H) 1,99 (s, 3H) 2,20 (s, 3H) 2,31 (t, 1H) 2,32-2,37 (m, 4H) 3,43 (m, 4H) 3,48 (s, 2H) 7,26-7,32 (m, 3H) 7,48-7,58 (m, 4H) 7,76-7,79 (d, 2H) 8,01-8,05 (d, 2H) 9,85 (s, 1H) 10,33 (s, 1H)
LCMS- ES+ = 553, <formula>formula see original document page 51</formula>
terc-butil éster do ácido {4'-[4-(4-Acetil-piperazin-l-ilmetil)- fenilcarbamoil]-6-trifluorometóxi-bifenil-3-il}-carbâmico
Uma mistura de ácido 5'-terc-butoxicarbonilamino-2'- terc-butil éster do ácido {4'-[4-(4-Acetil-piperazin-l-ilmetil)- fenilcarbamoil]-6-trifluorometóxi-bifeniI-3-il}-carbâmico trifluorometóxi-bifenil-4-carboxílico (300 mg), l-[4-(4-Amino-benzil)- piperazin-1 -il]-etanona (176 mg), EDAC (144 mg), HOBT (102 mg) e N- metil morfolina (0,016 ml) em DMF seco (3 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 18 h. Agua (6 ml) foi então adicionada e o sólido bronze resultante coletado por filtragem (462 mg) LCMS- ES+= 613
[4-(4-acetil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-Amino-2'- trifluorometóxi-bifenil-4-carboxílico
fenilcarbamoil]-6-trifluorome-bifenil-3-il}-carbâmico (462 mg) foi dissolvido em DCM (4 ml) e ácido trifluoroacético (4 ml) e foi agitada em temperatura ambiente por 2h. A mistura foi então evaporada e o resíduo dividido entre bicarbonato de sódio aquoso e acetato de etila. Os extratos secados foram então evaporados, fornecendo uma espuma bege (316 mg) LCMS- ES+= 513
Exemplo 15
[4-(4-acetil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'- (ciclopropanocarbonil-amino)-2'-trifluorometóxi-bifenil-4-carboxíIico [4-(4-acetil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-
Amino-2'-trifluorometóxi-bifenil-4-carboxílico (35 mg) em THF seco (1 ml) foi tratado com cicpropanocarbonil cloreto (0,015 ml) e diisopropiletilamina (0,048 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 h e foi então evaporada. O resíduo foi então purificado em gel de sílica. Eluição de gradiente de 0-20% DCM:EtOH:amônia;20:8:l em DCM durante 30 min forneceu o composto do título como um sólido não totalmente branco (11 mg).
1H NMR (DMSO, δ) 0,83-0,85 (d, 4H) 1,79-1,81 (m, 1H) 1,99 (s, 3H) 2,31- 2,38 (m, 4H) 3,43-3,48 (m, 4H) 3,48 (s, 2H) 7,29-7,32 (m, 2H) 7,46-7,49 (d, 1H) 7,63-7,71 (m, 2H) 7,72-7,79 (m, 3H) 7,86-7,87 (d, 1H) 8,05-8,08 (d, 2H) 10,35 (s, 1H) 10,53 (s, 1H) LCMS- ES+= 581
Exemplo 16
[4-(4-acetil-piperazin-l-ilmetiI)-fenil]-amida do ácido 5'-(ciclo- hexanocarbonil-amino)-2'-trifluorometóxi-bifenil-4-carboxílico
Este material foi preparado como no Exemplo 15, exceto que ciclo-hexanocarbonilcloreto foi usado. O composto do título foi isolado como um sólido não totalmente branco (28 mg)
1H NMR (DMSO, δ) 0,99-1,24 (m, 2H) 1,26-1,45 (m, 4H) 1,68-1,85 (m, 4H) 1,99 (s, 3H) 2,31-2,51 (m, 4H) 3,43 (m, 4H) 3,48 (s, 2H) 7,29-7,32 (d, 2H) 7,44-7,45 (d, 1H) 7,59-7,63 (d, 2H) 7,73-7,79 (m, 3H) 7,88-7,89 (d, 1H) 8,05- 8,08 (d, 2H) 10,13 (s, 1H) 10,35 (s, 1H) LCMS- ES+ = 623 Etil éster do ácido 2,-MetiI-5'-(4-morfoIin-4-il-benzoilamino)-bifeiiil-4- carboxílico
Etil éster do ácido 5'-Amino-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (2,15g), ácido 4-morfolin-4-il benzóico (l,27g), N-metilmorfolina (2,05 ml),1 - hidroxibenzotriazol (826 mg) e cloridreto de l-etil-3-(3- (dimetilaminopropil)carbodiimida (l,17g) em DMF seco (30 ml) foram agitados a 20°C por 18 h. Em seguida o DMF foi evaporado e o resíduo dividido entre água e diclorometano. Os extratos secos foram evaporados e o resíduo purificado em gel de sílica. Eluição com 1-2% de metanol em diclorometano forneceu um sólido incolor (2,4g)
Ácido 2'-Metil-5'-(4-morfoIin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico (Intermediário W)
Etil éster do ácido 2'-Metil-5'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)- bifenil-4-carboxílico (2,4g) foi agitado em uma mistura de THF (25 ml) e IM hidróxido de sódio (50 ml) a 100 C por 4 h. A mistura foi permitida esfriar e o THF foi evaporado. O resíduo foi acidificado e o precipitado incolor resultante coletado por filtragem e secado (1,98%). <formula>formula see original document page 53</formula> Exemplo 17
[4-(4-acetil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 2'-Metil-5'-(4- morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico
Uma mistura do Intermediário W (42 mg), EDAC (19 mg), HOBT (14 mg) e N-metil morfolina (20 mg) em DMF seco (2 ml) foi tratada com l-[4-(4-Amino-benzil)-piperazin-l-il]-etanona (23 mg) e foi agitada em temperatura ambiente por 18 h. Água (6 ml) foi então adicionada e o precipitado incolor resultante coletado por filtragem. Este material foi então purificado via HPLC preparativa método A. Frações puras combinadas e reduzidas in vácuo para produzir um sólido não totalmente branco (28 mg). 1H NMR (DMSO, δ) 1,99 (s, 3H) 2,25 (s, 3H) 2,31-2,38 (m, 4H) 3,25-3,28 (m, 4H) 3,43-3,48 (m, 6H) 3,74-3,76 (m, 4H) 7,02-7,05 (d, 2H) 7,29-7,32 (d,3H) 7,52-7,55 (d, 2H) 7,74-7,80 (m, 4H) 7,89-7,93 (d, 2H) 8,04-8,07 (d, 2H)10,01 (s, 1H) 10,34 (s, 1H) LCMS- ES+ = 632
<formula>formula see original document page 54</formula> [l,3,2]dioxaborolan-2-iI)-fenil]-carbâmico
Uma solução de terc-butil éster do ácido (3-bromo-4-metil- fenil)-carbâmico OAg) e 4,4,5,5,4',4',5,,5'-octametil- [2,2']bi[[l,3,2]dioxaboralanil] (4,5g) em DMF seco (55 ml) foi tratada com acetato de potássio (5,8g) e dicloreto de (difenilfosphinoferroceno) paládio (650 mg) e foi aquecida a 80Csob nitrogênio por 16h. A mistura foi evaporada e o resíduo purificado em sílica. Eluição de gradiente com 1-20% (4EtOAc:lHexano) em hexano durante 40 min forneceu um sólido não totalmente branco (2,5g).
.1H NMR (DMSO, δ) 1,020-1,040 (s, 6H) 1,165 (s, 9H) 1,330 (s, 6H) 2,370- 2,377 (s, 3H) 6,90 (d, 1H) 7,20 (s, 1H) 7,65 (s, 1H) 9,05 (s, 1H)
Acido 5'-terc-Butoxicarbonilamino-3-metanossulfoniI-2'-metil-bifenil-4- carboxílico.
terc-butil éster do ácido [4-Metil-3-(4,4,5,5-tetrametil- [l,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-carbâmico (200 mg), ácido 4-bromo-2- metanossulfonil-benzóico (167 mg), carbonato de césio (390 mg) e tetracis(trifenilfosfino)paládio (70 mg) em água (2 ml) e DME (5 ml) foram aquecidos a 165C por 25 min no microondas. A mistura foi evaporada e o resíduo purificado em sílica. Eluição de gradiente de 35-100% DCM:EtOH:amônia;20:8:l em DCM durante 35 min forneceu uma espuma bronze (180 mg). LCMS- ES+ = 406
terc-butil éster do ácido {4'-[4-(l,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4- ilmetil)-fenilcarbamoil]-3'-metanossuIfonil-6-metil-bifenil-3-il}- carbâmico
Uma mistura de ácido 5'-terc-butoxicarbonilamino-3- metanossulfonil-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (180 mg), 4-(l,l-dioxo- llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilamina (120 mg), EDAC (90 mg), HOBT (62 mg) e N-metil morfolina (0,14 ml) em DMF seco (1 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 18 h. A mistura foi evaporada e o resíduo purificado em sílica. Eluição de gradiente de 0-30% DCM:EtOH:amônia;20:8:l em DCM durante 35 min forneceu um sólido bronze (120 mg). LCMS- ES+ = 628
[4-(l,l-dioxo-lIambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'- Amino-3-metanossulfoniI-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
terc-butil éster do ácido {4'-[4-(l,l-Dioxo-llambda*6*- tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-3'-metanossulfonil-6-metil-bifenil -3- il}-carbâmico (120 mg) foi dissolvido em DCM (2 ml) e ácido trifluoroacético (2 ml) e foi agitado em temperatura ambiente por 2h. A mistura foi então evaporada e o resíduo dividido entre bicarbonato de sódio aquoso e DCM. Os extratos secos foram então evaporados fornecendo um óleo amarelo (95 mg) LCMS- ES+ = 528 Exemplo 18
[4-(l,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'- (ciclopropanocarbonil-amino)-3-metanossuIfonil-2'-metil-bifenil-4- carboxílico
Uma mistura de 4-(l,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4- ilmetil)-fenilamina do ácido 5'-Amino-3-metanossulfonil-2'-metil-bifenil-4- carboxílico (47 mg) e N-metil morfolina (0,02 ml) foi tratada com cicpropanocarbonilcloreto (0,010 ml) e foi agitada em temperatura ambiente por 18 h. A mistura foi então evaporada e o resíduo purificado via HPLC prep. método A. Frações puras combinadas e reduzidas in vácuo para produzir um sólido branco (12 mg). 1H NMR (DMSO, δ) 0,79-0,81 (d, 4H) 1,76-1,81 (m, 1H) 2,24 (s, 3H) 2,88 (m, 4H) 3,12 (m, 4H) 3,46 (s, 3H) 3,65 (s, 2H) 7,28-7,35 (m, 3H) 7,54-7,61 (m, 2H) 7,68-7,72 (m, 2H) 7,78-7,92 (m, 4H) 10,31 (s, 1H) 10,74 (s, 1H) LCMS- ES+ = 596 Exemplo 19
[4-(l,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfoIin-4-iImetil)-fenil]-amida do ácido 5'-
(ciclo-hexanocarbonil-amino)-3-metanossulfonil-2'-metil-bifenil-4- carboxílico
Este material foi preparado como no por exemplo 18„ exceto que cic-hexanocarbonilcloreto foi usado. O composto do título foi isolado as um sólido amarelo pálido (14 mg).
1H NMR (DMSO, δ) 1,12-1,40 (m, 6H) 1,64-1,79 (m, 4H) 2,20 (s, 3H) 2,25- 2,30 (m, 1H) 2,86-2,87 (m, 4H) 3,09 (m, 4H) 3,43 (s, 3H) 3,62 (s, 2H) 7,24- 7,29 (m, 3H) 7,51-7,69 (m, 4H) 7,75-7,88 (m, 3H) 9,88 (s, 1H) 10,71 (s, 1H) LCMS- ES+ = 638
<formula>formula see original document page 57</formula>
4-Metil-3-(4,4,5,5-tetrametiI-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilamina
terc-butil éster do ácido [4-Metil-3-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-carbâmico (78 mg) foi dissolvido em DCM (2 ml) e ácido trifluoroacético (2 ml) e foi agitado em temperatura ambiente por 2h. A mistura foi então evaporada e o sal de trifluoroacetato bruto usado na etapa seguinte (óleo amarelo, 81 mg) LCMS- ES+ = 234
[4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaboroIan-2-il)-fenil]-amida do ácido ciclopropanocarboxílico
4-Metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)- fenilamina (80 mg) em DCM seco (2 ml) foi tratado com N-metil morfolina (0,08 ml) e cicpropanocarbonilcloreto (0,025 ml) e foi agitada em temperatura ambiente por 72h. A mistura foi então evaporada e o resíduo dividido entre bicarbonato de sódio aquoso e acetato de etila. Os extratos secos foram então evaporados fornecendo um óleo amarelo (70 mg) que foi usado na etapa final. LCMS- ES+ = 302
N-[4-(14-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-iImetil)-fenil]-3-hidróxi-4- iodo-benzamida
Uma mistura de 4-(l,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4- ilmetil)-fenilamina (90 mg), ácido 3-hidróxi-4-iodo-benzóico (100 mg), EDAC (80 mg), HOBT (60 mg) e N-metil morfolina (0,09 ml) em DMF seco foi agitada em temperatura ambiente por 18 h. A mistura foi evaporada e o resíduo purificado em sílica. Eluição de gradiente de 0-30% DCM:EtOH:amônia;20:8:l em DCM durante 35 min forneceu um sólido amarelo (50 mg). Exemplo 20
[4-(l,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'- (ciclopropanocarbonil-amino)-2-hidróxi-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Uma mistura de [4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil- [l,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-amida do ácido ciclopropanocarboxílico (70 mg), N-[4-( 1,1-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-3-hidróxi-4- iodo-benzamida (50 mg), carbonato de césio (33 mg) e tetracis(trifenilfosfino)paládio (10 mg) em água (5 ml) e DME (10 ml) foi aquecida ao refluxo por 16h. A mistura foi então dividida entre solução de carbonato de potássio saturada e acetato de etila. Os extratos secos foram evaporados e o resíduo purificado em sílica. Eluição de gradiente de 0-30% DCM:EtC)H:amônia;20:8:l em DCM durante 35 min forneceu um sólido bronze (6 mg).
.1H NMR (DMSO, δ) 0,82-0,84 (m, 4H) 1,79-1,82 (m, 1H) 2,13 (s, 3H) 2,93-2,94 (m, 4H) 3,15-3,17 (m, 4H) 3,70 (s, 2H) 7,21-7,24 (d, 2H) 7,35-7,38 (d,2H) 7,47-7,54 (m, 4H) 7,80-7,83 (d, 2H) 9,82 (s, 1H) 10,18 (s, 1H) 10,29 (s,1H)
LCMS- ES+ = 534
<formula>formula see original document page 59</formula>
Acido 3-Nitro-4-trifluorometoxibenzóico
Em uma solução agitada de ácido 4-trifluorometoxibenzóico (2,96g) em ácido sulfurico concentrado (19 mL) em temperatura ambiente foi adicionada uma mistura de ácido nítrico concentrado (8,5mL) e ácido sulfurico concentrado (8,5mL) em gotas. Após 15 min um precipitado branco formou-se. A reação foi lentamente vertida em gelo (aprox. 1 OOmL). Um vez o gelo tinha-se derretido a suspensão resultante foi filtrada e o resíduo lavado com água (3x10 ml) e então secado in vácuo para fornecer o composto do título como um sólido branco (3,41 g).
1H NMR (DMSO, δ) 7,87 (dd, 1H), 8,36 (dd, 1H), 8,59 (d, 1H), 14,05 (br.s). LCMS- ES- = 250
Acido 3-Amino-4-trifluorometoxibenzóico
Uma solução de ácido 3-nitro-4-trifluorometoxibenzóico (3g) em metanol (240 mL) foi hidrogenada a 50°C e 50 bar utilizando-se aparelho cubo-H. A solução de metanol foi evaporada, fornecendo o composto do título como um sólido branco (2,58 g).
1H NMR (DMSO, δ) 5,63 (br. s, 2H), 7,13 (dd, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 12,85 (br. s).
Acido 3-Bromo-4-trifluorometoxibenzóico
Em uma solução agitada de ácido 3-amino-4- trifluorometoxibenzóico (2g) em uma mistura de água (16mL) e 48% HBr (12mL) a 0 0C foi adicionada uma solução de nitrito de sódio (0,64g) em água (8mL) em gotas. Após 15 min a 0 0C a mistura de reação foi diluída com água (12 mL) e cuidadosamente vertida em uma solução agitada de brometo de cobre (I) (l,32g) em 48% HBr (8mL) em temperatura ambiente. A suspensão resultante foi filtrada e o resíduo lavado com água (3 χ 5mL) e secado in vácuo para fornecer o composto do título como um sólido bege (2,08 g).
1H NMR (DMSO, δ) 7,87 (dd, 1H), 8,26 (dd, 1H), 8,46 (d, 1H), 13,70 (br. s, 1H). LCMS- ES- = 284.
3-Bromo-N-(4-morfolin-4-ilfeniI)-4-trifluorometóxi-benzamida
Uma solução de ácido 3-bromo-4-trifluorometoxibenzóico (515 mg), N-(4-aminofenil)morfolina (323 mg), EDAC (763 mg), HOBT (538 mg) e N-metilmorfolina (597DL) em DMF (5mL) foi agitada em temperatura ambiente. Após 1 h, foi adicionada água (IOmL) e a suspensão resultante filtrada. O resíduo foi secado in vácuo e então purificado por cromatografia de coluna flash, eluindo com 2: 1 éter de petróleo: acetato de etila. O composto do título foi isolado como um sólido não totalmente branco (532 mg).
.1H NMR (DMSO, δ) 3,07 (t, 4H), 3,80 (t, 4H), 6,84 (d, 2H), 7,31 (dd, 1H),7,42 (d, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H), 8,07 (s,1H). LCMS- ES+ = 446,
Ácido 5'-(4-Morfolino-4-ilfenilcarbamoiI)-2'-trifluorometóxi-bifeniI-4- carboxílico
Uma mistura de 3-bromo-Ar-(4-morfolin-4-ilfenil)-4- trifluorometoxibenzamida (505 mg), ácido 4-carboxifenilborônico (207 mg) e tetracis(trifenilfosfino)paládio (65 mg) em DME (5mL) e uma solução aquosa saturada de Na2CO3 (2,5mL) foi aquecida ao refluxo. Após 16 h a reação foi permitida esfriar à temperatura ambiente e então concentrada à secura para produzir um resíduo marrom. O resíduo foi absorvido em água (IOmL) e tratado com uma solução aquosa 2M de HCl até não ocorrer mais efervescência. A suspensão resultante foi filtrada e o resíduo lavado com água (3 χ 3mL) e secado in vácuo para fornecer o composto do título como um sólido marrom claro (565 mg).
.1H NMR (DMSO, δ) 3,14 (t, 4H), 3,80 (t, 4H), 7,01 (d, 2H), 7,68 (m, 6H),8,12 (d, 2H), 8,21 (s, 1H). LCMS- ES+ = 487 Exemplo 21
.4'-{[4-acetilpiperazin-l-il-metil)fenil]amida} do ácido 3-[(4-morfolin-4- ilfenil)amida]6-Trifluorometoxibifenil-3,4'-dicarboxíIico
Uma solução de ácido 5'-(4-morfolina-4-ilfenilcarbamoil)-2'- trifluorometóxi-bifenil-4-carboxílico (100 mg), l-[4-(4-amino-benzil)- piperazin-1 -iljetanona (50 mg), EDAC (86 mg), HOBT (61 mg) e N- metilmorfolina (68DL) em DMF (ImL) foi agitada em temperatura ambiente. Após 16h, foi adicionada água (5mL) e a suspensão resultante filtrada. O resíduo foi secado in vácuo e então purificado por cromatografia de coluna flash, eluindo com 400: 8: 1 CH2Cl2: EtOH: NH3j O composto do título foi isolado como um sólido não totalmente branco (73 mg).1H NMR (DMSO, δ) 1,99 (s, 3H), 2,32 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 3,09 (t, 3H),3,43 (m, 4H), 3,48 (s, 2H), 3,76 (t, 4H), 6,97 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,64 (d,2H), 7,71 (m, 5H), 8,13 (m, 4H), 10,26 (s, 1H), 10,37 (s, 1H). LCMS- ES+ = 703.
(<formula>formula see original document page 62</formula>2-Metoxietil)-(4-nitrofenil)amina
Uma mistura de l-fluoro-4-nitrobenzeno (lg), 2- metoxietilamina (639 mg) e carbonato de potássio (l,17g) em acetonitrila (5mL) foi aquecida a 80°C. Após 16h a reação foi permitida esfriar à temperatura ambiente e então filtrada. O resíduo foi lavado com acetonitrila (3 χ 5mL) e o filtrado e lavagens combinados foram concentrados in vácuo para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (l,37g). .1H-NMR (CDCl3, δ) 3,40 (t, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,66 (t, 2H), 4,88 (br. s, 1H), .6,58 (d, 2H), 8,12 (d, 2H). LCMS- ES+ = 197.
(2-Metóxi-etil)-metil-(4-nitrofenil)amina
Uma mistura de (2-metóxi-etil)-(4-nitrofenil)amina (lg), formaldeído (5mL), ácido fórmico (5mL) e água (IOmL) foi aquecida ao refluxo. Após lha reação foi permitida esfriar à temperatura ambiente e então concentrada in vácuo para fornecer um resíduo amarelo oleoso. O resíduo foi tratado com uma solução aquosa saturada de Na2CO3 até cessar a efervescência. A suspensão resultante foi filtrada e o sólido coletado lavado com água (3 χ IOmL) e secado in vácuo para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (0,92g). .1H NMR (DMSO, δ) 3,05 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 3,52 (t, 2H), 3,56 (t, 3H), 6,57 (d, 2H), 8,04 (d, 2H). LCMS- ES+ = 211.
N-(2-Metóxi-etil)-N-metil-benzeno-l,4-diamina
Uma solução de (2-metóxi-etil)-metil-(4-nitrofenil) amina (850 mg) em metanol (80mL) foi hidrogenada a 25° C e 40 bar usando-se aparelho de cubo-H. A solução de metanol foi concentrada in vácuo para fornecer o composto do título como um óleo vermelho carregado escuro (658 mg). .1H-NMR (CDCl3, δ) 2,90 (s, 3H), 3,40 (m, 7H), 6,69 (m, 4H). LCMS- ES+= 181. Exemplo 22
.4'-{[4-(l,l-dioxo-l^6-tiomorfolin-4-ilmetil)feniI]amida} 3-({4-[(2- metoxietiI)metilamino]fenil}-amida) do ácido 6-Metóxi-bifenil-3,4'- dicarboxílico
Uma solução de ácido 3-bromo-4-metoxibenzóico (130 mg), N-(2-metoxietil)-N-metilbenzeno-l,4-diamina (101 mg), EDAC (238 mg), HOBT (168 mg) e N-metilmorfolina (185 DL) em DMF (ImL) foi agitada em temperatura ambiente. Após 16h, água (5mL) foi adicionada e a suspensão resultante filtrada para fornecer um sólido marrom pegajoso que foi usado sem mais manipulação.
O sólido acima absorvido em DME (3 ml) e à solução resultante foi adicionado ácido 4-carboxifenilborônico (103 mg), tetracis (trifenilfosfino)-paládio (32 mg) e uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio (l,5mL). A mistura foi aquecida ao refluxo. Após 16h a reação foi permitida esfriar à temperatura ambiente e concentrada à secura. Ao resíduo foi adicionada água (IOmL) seguido pela adição em gotas de uma solução 2M de HCl até não mais se formar precipitado. Na filtragem, o sólido isolado tornou-se pegajoso por natureza e foi usado sem mais manipulação.
O sólido acima foi dissolvido em DMF (2mL) e a esta solução foi adicionada 4-(l,l-dioxo-lÀ6-tiomorfolin-4-ilmetil)fenilamina (167 mg), EDAC (215 mg), HOBT (151 mg) e N-metilmorfolina (185DL). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 16h e então concentrada à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash, eluindo com 400: 8: .1 CH2Cl2: EtOH: NH3 para fornecer o composto do título como um sólido não totalmente branco (158 mg).
.1H NMR (DMSO, δ) 2,91 (m, 5H), 3,13 (m, 4H), 3,27 (m, 2H), 3,49 (m, 4H), .3,67 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 6,72 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,61 (m, 4H), 7,74 (d, .2H), 7,77 (d, 2H), 8,01 (m, 2H), 8,06 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 10,31 (s, 1H).
LCMS- ES+ = 658.
<formula>formula see original document page 64</formula> Ácido 2'-MetiI-5'-(6-morfolin-4-il-piridin-3-ilcarbamoil)-bifenil-4-
carboxílico
Em uma solução de 4'-etil éster do ácido 6-metil-bifenil-3,4'- dicarboxílico (200 mg) em DMF (4 ml) foram adicionados 6-morfolin-4- ilpiridin-3-ilamina (163 mg), HOBt (123 mg), EDAC (174 mg) e N- metilmorfolina (200μ1). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e foi então vertida em água (40 ml) e o precipitado resultante filtrado sob vácuo. Cromatografia de coluna (eluição gradiente com 0-20% 20:8:1 DCM:EtOH:NH4OH em DCM) produziu o etil éster do produto desejado.
Este foi dissolvido em etanol (4 ml) e 2N NaOH (2 ml) e a solução agitada em temperatura ambiente durante a noite.
A mistura foi evaporada sob vácuo e os resíduos tratados com 2N HCl (10 ml). O precipitado resultante foi filtrado sob vácuo e secado fornecendo um sólido amarelo (173 mg). LCMS- ES+= 418 Exemplo 23
.4'-{[4-(4-acetiI-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-amida} 3-[(6-morfolin-4-il- piridin-3-il)-amida] do ácido 6-Metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Em uma solução de ácido 2'-Metil-5'-(6-morfolin-4-il-piridin-3-ilcarbamoil) -bifenil-4-carboxílico (50 mg) em DMF (1 ml) foram adicionados l-[4-(4-amino-benzil)-piperazin-l-il]etanona (37 mg), HOBt (22 mg), EDAC (31 mg) e N-metilmorfolina (35 ul). Esta mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e foi então vertida em água (10 ml) e o precipitado resultante filtrado sob vácuo. Este material foi então purificado via HPLC preparativa método A. Frações puras combinadas e reduzidas in vácuo para produzir um sólido amarelo (32 mg).
.1H NMR (DMSO, δ) 2,10 (3H, s) 2,47(7H, m) 3,54 (8H, m) 3,83 (4H, m) 5,88 (lH,s) 7,01 (1H, d) 7,44 (2H, d) 7,64 (1H, d) 7,74 (2H, d) 7,88 (2H, d) 8,01 (3Η, m) 8,22 (2Η, d) 8,35 (1Η, s) 8,61 (1H, d) 10,28 (1H, s) 10,45 (1H, s) LCMS- ES+= 633.
5'-(l-BenziI-piperidin-4-il)-3-bromo-4-metil-benzamida
Em uma solução de ácido 3-bromo-4-metilbenzóico (Ig) em DMF (10 ml) foi adicionada l-benzil-piperidin-4-ilamina (1,05 ml), HOBT (692 mg), EDAC (982 mg) e N-metilmorfolina (1,13 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e foi então vertida em água (70 ml). O precipitado resultante foi filtrado sob vácuo. O sólido resultante foi lavado com água e secado in vácuo então usado sem purificação (sólido não totalmente branco, l,771g) LCMS- ES+= 387,389, Acido 5,-(l-Benzil-piperidin-4-ilcarbamoil)-2'-metil-bifeniI-4-carboxílico
Em uma suspensão de 5'-(l-Benzil-piperidin-4-il)-3-bromo-4- metil-benzamida (Ig) e ácido 4-carboxifenilborônico (428 mg) em DME (20 ml) e água (10 ml) foram adicionados carbonato de césio (841 mg) e tetracis(trifenilfosfino)-paládio (149 mg). A mistura foi agitada a 80°C durante a noite e foi então evaporada e o resíduo diluído com água e extraído com acetato de etila. A parte aquosa foi acidificada com 2N HCl e o precipitado resultante foi filtrado sob vácuo e o sólido lavado com água e secado fornecendo um sólido não totalmente branco (935 mg) LCMS- ES+ = 429. Exemplo 24
.4'-{[4-(4-acetil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-amida} 3-[(l-benzil-piperidin -4-il)-amida] do ácido 6-Metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Em uma solução de ácido 5'-(l-Benzil-piperidin-4- ilcarbamoil)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (50 mg) em DMF (1 ml) foi adicionada l-[4-(4-amino-benzil)-piperazin-l-il]etanona (28 mg), HOBT (22 mg), EDAC (31 mg) e N-metilmorfolina (35 ul). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e foi então vertida em água (10 ml) e o precipitado resultante foi filtrado sob vácuo Este material foi então purificado via HPLC preparativa método A. Frações puras combinadas e reduzidas in vácuo para produzir um sólido amarelo (50 mg).
.1H NMR (DMSO, δ) 1,60 (2H, m) 1,76 (2H, m) 1,99 (6H, m) 2,38 (7H, m) .2,56 (3H, s) 2,81 (2H, d) 3,43 (4H, m) 3,48 (1H, m) 3,78 (1H, m) 7,32 (7H m) .7,44 (1H, d) 7,58 (2H, d) 7,97 (2H, d) 8,05 (2H, d) 8,36 (3H, m) 10,36 (1H, s) 4'-etil éster do ácido 6-cloro-bifeniI-3,4'-dicarboxílico
Em uma suspensão de ácido 3-bromo-4-clorobenzóico (Ig) e ácido 4-etoxicarbonil-fenilborônico (825 mg) em DME (20 ml) e água (10 ml) foram adicionados carbonato de césio (2,07g) e tetracis(trifenilfosfino)- paládio (246 mg). A mistura foi agitada a 80°C durante a noite e foi então evaporada e o resíduo diluído com água e extraído com acetato de etila. A parte aquosa foi acidificada com 2N HCl e o precipitado resultante foi filtrado sob vácuo e o sólido lavado com água e secado fornecendo um sólido não totalmente branco (1,17g)
1H-NMR (CDCl3, δ) 1,36 (3H, t) 4,37 (2H, q) 7,19 (1H, m) 7,48 (3H, m) 8,06 (3H, m) LCMS- ES - = 303
etil éster do ácido (S)-2'-cloro-5'-[4-(3-etil-2,6-dioxo-piperidin-3-il)- feniIcarbamoil]-bifenil-4-carboxílico
Em uma solução de 4'-etil éster do ácido 6-cloro-bifenil-3,4'- dicarboxílico (300 mg) e (S)-3-(4-amino-fenil)-3-etil-piperidin-2,6-diona (250 mg) em DMF (3 ml) foi adicionado HOBT (146 mg), EDAC (200 mg) e N- metilmorfolina (237ul). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e foi vertida em água (30 ml) e o precipitado resultante filtrado sob vácuo.
Cromatografia de coluna (eluição gradiente com 50-100% EtOAc em éter de petr.) produziu um sólido não totalmente branco (356 mg) LCMS-ES+= 519, 521
Ácido (S)-2,-cloro-5'-[4-(3-etiI-2,6-dioxo-piperidin-3-il)-fenilcarbamoil]- bifenil-4-carboxílico
Etil éster do ácido (S)-2'-cloro-5'-[4-(3-etil-2,6-dioxo- piperidin-3-il)-fenilcarbamoil]-bifenil-4-carboxílico (356 mg) foi dissolvido em EtOH (2 ml) e 2N NaOH (1 ml) e agitado em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi evaporada sob vácuo e os resíduos tratados com 2N HCl. O precipitado foi filtrado e sólido bronze resultante secado e então usado sem purificação (284 mg) LCMS- ES+ = 507, 509. Exemplo 25
.4'-{[4-(4-acetil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-amida} 3-{[4-(3-etil-2,6-dioxo- piperidin-3-iI)-fenil]-amida} do ácido (S)-6-cloro-bifenil-3,4'- dicarboxílico
Em uma solução de ácido (S)-2'-cloro-5'-[4-(3-etil-2,6-dioxo- piperidin-3-il)-fenilcarbamoil]-bifenil-4-carboxílico (50 mg) em DMF (1 ml) foi adicionada l-[4-(4-amino-benzil)-piperazin-l-il]etanona (30 mg), HOBT (18 mg), EDAC (25 mg) e N-metilmorfolina (30ul). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e foi vertida em água (10 ml) e o precipitado resultante foi coletado por filtragem. Este material foi então purificado via HPLC preparativa método A. Frações puras combinadas e reduzidas in vácuo para produzir um sólido bronze (7 mg). .1H NMR (DMSO, δ) 0,79 (3H, t) 1,86 (2H, q) 1,99 (3H, s) 2,19 (2H, m) 2,31 (4H, m) 2,51 (2H, s) 3,41 (4H, m) 3,47 (2H, s) 7,32 (4H, d) 7,78 (7H, m) 8,09 (4H, m) 10,38 (2H, d) LCMS- ES+ = 706
Etil éster do ácido (R)-2'-cloro-5'-[4-(3-etil-2,6-dioxo-piperidin-3-il)- fenilcarbamoil]-bifenil-4-carboxílico
Em uma solução de 4'-etil éster do ácido 6-cloro-bifenil-3,4'- dicarboxílico (300 mg) e (R)-3-(4-amino-fenil)-3-etil-piperidin-2,6-diona (250 mg) em DMF (3 ml) foram adicionados HOBT (146 mg), EDAC (200 mg) e N-metilmorfolina (237ul). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e foi vertida em água (30 ml) e o precipitado resultante filtrado sob vácuo. Cromatografia de coluna (eluição gradiente com 50-100% EtOAc em éter de petr.) produziu um sólido não totalmente branco (320 mg) LCMS- ES+ = 519
Ácido (R)-2'-cloro-5'-[4-(3-etil-2,6-dioxo-piperidin-3-il)-fenilcarbamoiI]- bifenil-4-ca rboxílico
Etil éster do ácido (R)-2'-cloro-5'-[4-(3-etil-2,6-dioxo- piperidin-3-il)-fenilcarbamoil]-bifenil-4-carboxílico (320 mg) foi dissolvido em EtOH (2 ml) e 2N NaOH (1 ml) e agitado em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi evaporada e os resíduos tratados com 2N HCl. O precipitado foi filtrado e sólido bronze resultante secado in vácuo, então usado sem purificação (295 mg) LCMS- ES+ = 509 Exemplo 26
4'-{ [4-(4-acetil-piperazin-l -ilmetil)-fenil] -amida} 3- {[4-(3-etil-2,6-dioxo- piperidin-3-iI)-fenil]-amida} do ácido (R)-6-cloro-bifeniI-3,4'- dicarboxílico
Em uma solução de ácido (R)-2'-cloro-5'-[4-(3-etil-2,6-dioxo-
piperidin-3-il)-fenilcarbamoil]-bifenil-4-carboxílico (50 mg) em DMF (1 ml) foram adicionados l-[4-(4-amino-benzil)-piperazin-l-il]etanona (30 mg), HOBT (18 mg), EDAC (25 mg) e N-metilmorfolina (30ul). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e foi vertida em água (10 ml) e o precipitado resultante foi coletado por filtragem. Este material foi então purificado via HPLC preparativa método A. Frações puras combinadas e reduzidas in vácuo para produzir um sólido bronze (4 mg).1H NMR (DMSO, δ) 0,79 (3H, t) 1,86 (2H, q) 1,99 (3H, s) 2,19 (2H, m) 2,31 (4H, m) 2,51 (2H, s) 3,41 (4H, m) 3,47 (2H, s) 7,32 (4H, d) 7,78 (7H, m) 8,09 (4H,m) 10,38 (2H, d) LCMS- ES+ = 706. <formula>formula see original document page 71</formula> etil éster do ácido 2'-cloro-5'-(4-[l,2,4]triazol-l-iI-fenilcarbamoil)-bifenil- .4-carboxíIico
Em uma solução de ácido 6-cloro-bifenil-3,4'-dicarboxílico 4'- etil éster (300 mg) e 4-[l,2,4]triazol-l-il-fenilamina (250 mg) em DMF (3 ml) foi adicionado HOBT (146 mg), EDAC (200 mg) e N-metilmorfolina (237ul). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e foi vertida em água (30 ml) e o precipitado resultante foi coletado por filtragem
Cromatografia de coluna (eluição gradiente com 50-100% EtOAc em éter de petr.) produziu um sólido não totalmente branco (121 mg) LCMS- ES+ = 447
Ácido 2'-cloro-5'-(4-[l,2,4]triazol-l-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-
carboxílico
Étil éster do ácido 2'-cloro-5'-(4-[l,2,4]triazol-l-il- fenilcarbamoil)-bifenil-4-carboxílico (121 mg) foi dissolvido em EtOH (2 ml) e 2N NaOH (1 ml) e agitado em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi evaporada e o resíduo tratado com 2N HCl. O precipitado foi filtrado e o sólido bronze resultante secado in vácuo, então usado sem purificação (106 mg) LCMS-ES+= 419 Exemplo 27
4'- {[4-(4-acetil-piperazin-l-ilmetil)-feniI] -amida} 3- [(4- [1,2,4] triazol-1 -il- fenil)-amida] do ácido 6-cloro-bifenil-3-4'-dicarboxílico
Em uma solução de ácido 2'-cloro-5'-(4-[l,2,4]triazol-l-il- fenilcarbamoil)-bifenil-4-carboxílico (50 mg) em DMF (1 ml) foram adicionados l-[4-(4-amino-benzil)-piperazin-l-il]etanona (30 mg), HOBT (18 mg), EDAC (25 mg) e N-metilmorfolina (30ul). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e foi vertida em água (10 ml) e o precipitado resultante foi coletado por filtragem. Este material foi então purificado via HPLC preparativa método A. Frações puras combinadas e reduzidas in vácuo para produzir um sólido bronze (29 mg).
1H NMR (DMSO, δ) 1,97 (3H, s) 2,36 (4H, m) 3,41 (4H, m) 3,47 (2H, s) 7,31 (2H, d) 7,78 (7H, m) 7,94 (2H, d) 8,08 (4H, m) 8,22 (1H, s) 9,24 (1H, s) 10,36 (1H, s) 10,58 (1H, s) LCMS- ES+ - 634
<formula>formula see original document page 72</formula>
4'-etil éster do ácido 6-Fluoro-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Em uma suspensão de ácido de 3-bromo-4-fluorobenzóico (500 mg) e ácido 4-etoxicarbonil-fenilborônico (442 mg) em DME (10 ml) e água (5 ml) foram adicionados carbonato de césio (743 mg) e tetracis(trifenilfosfino)-paládio (132 mg). A mistura foi agitada a 80°C durante a noite e foi então evaporada e o resíduo diluído com água e extraído com acetato de etila. A parte aquosa foi acidifícada com 2N HCl e o precipitado resultante foi filtrado sob vácuo e o sólido lavado com água e secado fornecendo um sólido não totalmente branco (432 mg)
.1H-NMR (CDCl3, δ) 1,34 (3H, t) 4,34 (2H, q) 7,50 (2H, m) 7,76 (2H, d) 8,06 (3H, m) 13,25 (1H, s) LCMS- ES - = 287
Etil éster do ácido 2'-Fluoro-5'-(4-morfolin-4-il-feniIcarbamoil)-bifenil-4- carboxílico
Em uma solução de 4'-etil éster do ácido 6-Fluoro-bifenil-3,4'- dicarboxílico (300 mg) e 4-morfolin-4-il-fenilamina (203 mg) em DMF (5 ml) foram adicionados HOBT (156 mg), EDAC (219 mg) e N-metilmorfolina (251ul). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e foi vertida em água (50 ml) e o precipitado resultante filtrado sob vácuo fornecendo um sólido não totalmente branco (350 mg) LCMS- ES+ = 449
Acido 2'-Fluoro-5,-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-carboxílico
Etil éster do ácido 2'-Fluoro-5'-(4-morfolin-4-il- fenilcarbamoil)-bifenil-4-carboxílico (350 mg) foi dissolvido em EtOH (20 ml) e 2N NaOH (10 ml) e agitado em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi evaporada sob vácuo e os resíduos tratados com 2N HCl. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna. Eluição com 50:8 DCM:EtOH seguido por DMF forneceu um sólido bronze (190 mg). LCMS-ES+= 421 Exemplo 28
.4'-{[4-(4-acetil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-amida} 3-[(4-morfolin-4-il- fenil)-amida] do ácido 6-Fluoro-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Em uma solução de ácido 2'-Fluoro-5'-(4-morfolin-4-il- fenilcarbamoil)-bifenil-4-carboxílico (40 mg) em DMF (1 ml) foram adicionados l-[4-(4-amino-benzil)-piperazin-l-il]etanona (30 mg), HOBT (18 mg), EDAC (25 mg) e N-metilmorfolina (30 ul). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e foi vertida em água (10 ml) e o precipitado resultante foi filtrado sob vácuo. Este material foi então purificado via HPLC preparativa método A. Frações puras combinadas e reduzidas in vácuo para produzir um sólido bronze (14 mg).
.1H NMR (DMSO, δ) 1,97 (3H, s) 2,36 (4H, m) 3,08 (4H, m) 3,41 (4H, m) .3,47 (2H, s) 3,74 (4H, m) 6,97 (2H, d) 7,31 (2H, d) 7,61 (3H, m) 7,75 (5H, m) .8,09 (3H, m) 10,19 (1H, s) 10,34 (1H, s)
LCMS- ES+ = 636
<formula>formula see original document page 74</formula> Metil éster do ácido 3-Bromo-4-dimetilamino-benzóico
Metil éster do ácido 4-Amino-3-bromo-benzóico (500 mg) foi dissolvido em ácido fórmico (2,5 ml), 37% p/v formaldeído (2,5 ml) e água (5 ml) e agitado sob refluxo durante a noite. A mistura de reação foi tornada básica com Na2COs aq. sat. e extraída com DCM. Os extratos secados foram evaporados e purificados por cromatografia de coluna de gel de sílica. Eluição com éter pet. em seguida 5% EtOAc em éter de petr. forneceu um óleo amarelo (416 mg)
.1H-NMR (CDCl3, δ) 2,90 (6H, s) 3,80 (3H, s) 6,95 (1H, d) 7,85 (1H, dd) 8,15 (1H, d)
LCMS- ES+ = 258, 260
Metil éster do ácido 6-Dimetilamino-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Em uma suspensão de metil éster do ácido 3-Bromo-4- dimetilamino-benzóico (416 mg) e ácido 4-carbóxi-fenil borônico (266 mg) em DME (10 ml) e água (5 ml) foram adicionados carbonato de césio (521 mg) e tetracis(trifenilfosfino)-paládio (92 mg). A mistura foi agitada a 80°C durante a noite o solvente foi evaporado.O resíduo foi então diluído com água e lavado com acetato de etila. A parte aquosa foi acidificada com 2N HCl e o precipitado resultante foi filtrado sob vácuo e o sólido não totalmente branco lavado com água (273 mg). LCMS- ES+ = 300
Metil éster do ácido 6-DimetiIamino-4'{4-[4-(propano-l-sulfonil)- piperazin-l-ilmetiI]-fenilcarbamoil}-bifenil-3-carboxílico
Em uma solução de 3-metil éster do ácido 6-Dimetilamino- bifenil-3,4'-dicarboxílico (90 mg) e 4-[4-(propano-l-sulfonil)-piperazin-l- ilmetil]-fenilamina (134 mg) em DMF (2 ml) foram adicionados HOBT (61 mg), EDAC (86 mg) e N-metilmorfolina (99 ul). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e foi vertida em água (20 ml) e o sólido branco resultante coletado por filtragem e secado (167 mg). LCMS- ES+ = 579
Acido 6-Dimetilamino-4'{4-[4-(propano-l-sulfonil)-piperazin-l-ilmetil]- fenilcarbamoiI}-bifenil-3-carboxílico
Metil éster do ácido 6-Dimetilamino-4'{4-[4-(propano-l- sulfonil)-piperazin-l-ilmetil]-fenilcarbamoil}-bifenil-3-carboxílico (167 mg) foi dissolvido em EtOH (2 ml) e 2N NaOH (1 ml) e agitado em temperatura ambiente durante a noite.
A mistura de reação evaporada sob vácuo e os resíduos tratados com 2N HCl, em seguida evaporada completamente. Este material foi então purificado via HPLC preparativa método A. As frações puras combinadas e reduzidas in vácuo para produzir um sólido não totalmente branco (38 mg).
LCMS- ES+ = 565 Exemplo 29
.3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida 4'-({4-[4-(propano-l-suIfonil)-piperazin- l-ilmetil]-fenil}-amida) do ácido 6-Dimetilamino-bifenil-3,4'- dicarboxílico
Em uma solução de ácido 6-Dimetilamino-4'{4-[4-(propano- .1 -sulfonil)-piperazin-1 -ilmetil]-fenilcarbamoil} -bifenil-3-carboxílico (3 8 mg) e 4-morfolin-4-il-fenilamina (16 mg) em DMF (1 ml) foram adicionados HOBT (12 mg), EDAC (17 mg) e N-metilmorfolina (20ul). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e foi vertida em água (10 ml) e o sólido bronze resultante coletado por filtragem e secado (50 mg). .1H NMR (DMSO, δ) 0,98 (3H, t) 1,67 (2H, m) 2,44 (4H, m) 2,60 (6H, s) 3,04 (6H, m) 3,16 (4H, m) 3,49 (2H, s) 3,73 (4H, m) 6,90 (2H, d) 7,13 (1H, d) 7,31 (2H, d) 7,59 (2H, d) 7,75 (3H, t) 7,89 (3H, m) 8,04 (2H, d) 9,91 (1H, s) 10,28 (1H, s)
LCMS- ES+ = 725 Metil éster do ácido 6-Dimetilamino-4'[4-(4-metanossulfonil-piperazin-l- ilmetiI)-fenilcarbamoil]-bifenil-3-carboxílico
Em uma solução de 3-metil éster do ácido 6-dimetilamino- bifenil-3,4'-dicarboxílico (90 mg) e 4-(4-metanossulfonil-piperazin-l- ilmetil)- fenilamina (121 mg) em DMF (2 ml) foram adicionados HOBT (61 mg), EDAC (86 mg) e N-metilmorfolina (99ul). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e foi vertida em água (20 ml) e o sólido branco resultante coletado por filtragem e secado (155 mg).
LCMS- ES+= 551
Acido 6-Dimetilamino-4' [4-(4-metanossuIfonil-piperazin-l-ilmetil)- fenilcarbamoil]-bifenil-3-carboxílico
Metil éster do ácido 6-Dimetilamino-4'[4-(4-metanossulfonil- piperazin-l-ilmetil)-fenilcarbamoil]-bifenil-3-carboxílico (155 mg) foi dissolvido em EtOH (2 ml) e 2N NaOH (1 ml) e agitado em temperatura ambiente durante a noite.
A mistura de reação evaporada sob vácuo e os resíduos tratados com 2N HCl, em seguida evaporada novamente. Este material foi então purificado via HPLC preparativa método A. Frações puras combinadas e reduzidas in vácuo para produzir um sólido não totalmente branco (44 mg).
LCMS- ES+ = 537
Exemplo 30
4'-{[4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-amida} 3-[(4- morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-Dimetilamino-bifenil-3,4'- dicarboxílico
Em uma solução de ácido 6-Dimetilamino-4'[4-(4- metanossulfonil-piperazin-1 -ilmetil)-fenilcarbamoil]-bifenil-3-carboxílico (44 mg) e 4-morfolin-4-il-fenilamina (18 mg) em DMF (1 ml) foram adicionados HOBT (14 mg), EDAC (19 mg) e N-metilmorfolina (22ul). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e foi vertida em água (10 ml) e o sólido bronze resultante coletado por filtragem e secado (54 mg). .1H NMR (DMSO, δ) 2,46 (4H, m) 2,60 (6H, s) 2,87 (3H, s) 3,08 (8H, m) 3,80 (2H, s) 3,74 (4H, m) 6,94 (2H, d) 7,13 (1H, d) 7,31 (2H, d) 7,59 (2H, d) 7,75 (3H, t) 7,84 (3H, m) 8,04 (2H, d) 9,91 (1H, s) 10,28 (1H, s) LCMS- ES+ = 697
terc-butil éster do ácido (4'-{4-[4-(propano-l-suIfonil)-piperazin-l- ilmetil]-fenilcarbamoil}-6-trifluorometóxi-bifenil-3-iI)-carbâmico
Uma mistura de ácido 5'-terc-butoxicarbonilamino-2'- trifluorometóxi-bifenil-4-carboxílico (300 mg), 4-[4-(propano-l-sulfonil)- piperazin-1 -ilmetil]-fenilamina (224 mg), EDAC (144 mg), HOBT (102 mg) e N-Metilmorfolina (166ul) em DMF seco (3 ml) foi agitada por 16 h.
Esta mistura foi diluída com água (12 ml) e o sólido bronze produzido coletado e secado (459 mg). LCMS- ES+ = 677
{4-[4-(propano-l-suIfoniI)-piperazin-l-ilmetil]-fenil}-amida do ácido 5'- Amino-2'-trifluorometóxi-bifeniI-4-carboxílico
Terc-butil éster do ácido (4'-{4-[4-(propano-l-sulfonil)- piperazin-l-ilmetil]-fenilcarbamoil}-6-trifluorometóxi-bifenil-3-il)-carbâmico (459 mg) em DCM (4 ml) e ácido trifluoroacético (4 ml) foram agitados por 2 h.. A mistura foi evaporada e o resíduo dividido entre EtOAc e carbonato de potássio saturado. Os extratos secados foram então evaporados fornecendo o composto do título como uma espuma bronze (374 mg). LCMS- ES+ = 577 Exemplo 31
(4'-{4-[4-(propano-l-sulfonil)-piperazin-l-ilmetil]-fenilcarbamoiI}-6- trifluorometóxi-bifenil-3-il)-amida do ácido (R)-Piperidino-2-carboxílico.
Uma solução agitada fria (-10) de ácido (R)-N-Boc-2- piperidinecarboxílico (39,7 mg) em THF seco (4 ml) e N5N- diisopropiletilamina (60,4 ul) foi tratada em gotas com isobutilcloroformiato (22,5 ul) por 10 minutos. {4-[4-(propano-l- sulfonil)-piperazin-l-ilmetil]-fenil}-amida do ácido 5'-Amino-2'- trifluorometóxi-bifenil-4-carboxílico (50 mg) em THF seco (1 ml) foi então adicionada e a mistura de reação permitida aquecer à temperatura ambiente, agitando sob nitrogênio por 16 horas.
A mistura foi então evaporada e o resíduo purificado em gel de sílica. Eluição gradiente com 0%-20% 20DCM:8EtOH:lNH3 em DCM durante 35 min forneceu um sólido bronze (45 mg). LCMS- ES+ = 788
O material acima (45 mg) foi dissolvido em DCM (2 ml) e foi então tratado com ácido trifluoroacético (2 ml) e a mistura agitada por 2 h. A mistura foi evaporada e o resíduo dividido entre EtOAc e carbonato de potássio saturado. Os extratos secados foram então evaporados e o resíduo purificado em gel de sílica. Eluição gradiente com 0%-35% 20DCM:8EtOH: 1NH3 em DCM durante 30 min. forneceu o composto do título como um sólido não totalmente branco (35 mg). LCMS- ES+ = 688
.1H NMR (DMSO, δ) 0,97-1,03 (t, 3H) 1,38-1,48 (m, 4H) 1,66-1,78 (m, 4H) 2,45 (m, 4H) 2,52-2,63 (m, 1H) 2,99-3,01 (m, 2H) 3,18 (m, 4H) 3,26 (m, 2H) 3,51 (m, 2H) 7,29-7,32 (d, 2H) 7,45-7,49 (d, 1H) 7,60-7,64 (d, 2H) 7,76-7,87 (m, 3H) 7,93-7,94 (m, 1H) 8,05-8,08 (d, 2H) 9,95 (s, 1H) 10,35 (s, 1H) <formula>formula see original document page 80</formula>
Terc-butil éster do ácido {4'-[4-(4-Metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)- fenilcarbamoil]-6-trifluorometóxi-bifenil-3-il}-carbâmico
Uma mistura de ácido 5'-terc-butoxicarbonilamino-2'- trifluorometóxi-bifenil-4-carboxílico (50 mg), 4-(4-metanossulfonil- piperazin-l-ilmetil)-fenilamina (35,2 mg), HBTU (49,6 mg) e N- metilmorfolina (30 ul) em DMF seco (3 ml) foi agitada por 16 h.
A mistura de reação foi então diluída com água (6 ml) e o sólido resultante coletado por filtragem e secado para fornecer um sólido bronze (80 mg). LCMS- ES+ = 649 Exemplo 32
[4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(3- ciclo-hexil-ureído)-2'-trifluorometóxi-bifeniI-4-carboxílico
Terc-butil éster do ácido {4'-[4-(4-Metanossulfonil-piperazin- .l-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-trifluorometóxi-bifenil-3-il}-carbâmico (80 mg) em DCM (3 ml) e ácido trifluoroacético (3 ml) foram agitados por 2 h.. A mistura de reação foi então evaporada fornecendo um óleo marrom que foi usado sem mais purificação na etapa seguinte. LCMS- ES+ = 549
A amina bruta (95 mg), cilcoexilisocianato (62 mg) e N- metilmorfolina (60 ul) em DMF seco (3 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 48 horas. A mistura de reação foi então diluída com água (6 ml) e o sólido formado coletado por filtragem. Este material foi então purificado em gel de sílica. Eluição gradiente com 0%-30% 20DCM:8EtOH:lNH3 em DCM durante 35 min forneceu o composto do título como um sólido não totalmente branco (26 mg). LCMS- ES+ = 674
1H NMR (DMSO, δ) 1,16-1,34 (m, 6H) 1,55-1,83 (m, 5H) 2,47-2,51 (m, 4H) .2,89 (s, 3H) 3,13 (m, 4H) 3,51 (m, 2H) 6,21-6,24 (d, 1H) 7,29-7,75 (m, 4H) .7,59-7,66 (m, 3H) 7,76-7,79 (m, 2H) 8,03-8,66 (d, 2H) 8,66 (s, 1H) 10,37 (s, .1H)
terc-butil éster do ácido 4-(4-{[5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil- bifenil-4-carbonil]-amino}-benziI)-piperazino-l-carboxíIico
Uma mistura de ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'- metil-bifenil-4-carboxílico (1,82 g), terc-butil éster do ácido 4-(4-amino- benzil)-piperazino-l-carbonila (l,8g), HBTU (3,51g) e N-metilmorfolina (1,8 ml) em DMF seco (50 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 18 h. A mistura foi dividida entre água e DCM. Os extratos secos foram evaporados e o resíduo purificado em gel de sílica. Eluição com DCM:EtOH:amônia;400 a .200:8:1 forneceu o composto do título como uma espuma bege (2,64g) (4-piperazin-l-ilmetiI-fenil)-amida do ácido 5'-(ciclopropanocarbonil- amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Terc-butil éster do ácido 4-(4-{[5'-(ciclopropanocarbonil- amino)-2'-metil-bifenil-4-carbonil]-amino}-benzil)-piperazino-l-carboxílico (2,63g) em etanol (50 ml) e ácido clorídrico concentrado (20 ml) foram agitados em temperatura ambiente por 3h. A mistura foi cuidadosamente basificada com carbonato de potássio e então extraída com DCM. Os extratos secados foram evaporados fornecendo o composto do título como uma espuma creme (2,25g). Exemplo 33
terc-butil amida do ácido 4-(4-{[5'-ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil·- bifenil-4-carbonil]-amino}-benzil)-piperazino-l-carboxíIico
Uma mistura de (4-piperazin-l-ilmetil-fenil)-amida do ácido .5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (40 mg) e 2- isocianato-2-metil-propano (0,011 ml) em DMF seco (3 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 18 h. A mistura foi dividida entre água e DCM. Os extratos secos foram evaporados e o resíduo purificado em gel de sílica. Eluição com DCM:EtOH:amônia; 150:8:1 forneceu o composto do título como uma espuma incolor (48 mg)
.1H NMR (CDCl3, δ) 0,72-0,80 (m, 2H) 0,97-1,04 (m, 2H) 1,34 (2x s, 12H)1,58-1,64 (m, 1H) 2,18 (s, 3H) 2,35-2,42 (m, 4H) 3,26-.3,33 (m, 4H) 3,48 (s,2H) 4,41 (s, 1H) 7,14-7,30 (m, 5H) 7,40-7,72 (m, 2H) 7,68 (d, 2H) 7,83 (d,2H) 8,57 (s, 1H) 8,77 (s, 1H) Exemplo 34
Etil éster do ácido 4-(4-{[5'-ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil- .4-carbonil]-amino}-benzil)-piperazino-l-il]-oxo-acético
Uma mistura de (4-piperazin-l-ilmetil-fenil)-amida do ácido .5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (40 mg) e etil éster do ácido cloro-oxo-acético (0,011 ml) em DMF seco (3 ml) contendo N- metilmorfolina (0,01 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 18 h. A mistura foi dividida entre água e DCM. Os extratos secos foram evaporados e o resíduo purificado em gel de sílica. Eluição com DCM:EtOH:amônia; 150:8:1 forneceu o composto do título como uma espuma incolor (40 mg)
1H NMR (CDCl3, δ) 0,73-0,82 (m, 2H) 1,00-1,05 (m, 2H) 1,35 (t, 3H) 1,54- 1,61 (m, 1H) 2,18 (s, 3H) 3,41-3,45 (m, 4H) 3,51 (s, 2H) 3,61-3,65 (m, 4H) 4,32 (q, 2H) 7,17 (d, 1H) 7,27-7,31 (m, 4H) 7,39-7,43 (m, 2H) 7,68 (d, 2H) 7,83 (d, 2H) 8,31 (s, 1H) 8,63 (s, 1H) Exemplo 35
(4-{4-[2-(2-metóxi-etoxi)-acetil]-piperazin-l-ilmetil}-fenil)-amida do ácido 5'-(ciclopropanocarboniI-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxíIico
Este material foi preparado como no por exemplo 34„ exceto que (2-metóxi-etoxi)-acetil cloreto (14,3 mg) foi usado. O composto do título foi obtido como uma espuma gomosa incolor (9 mg)
1H NMR (CDCl3, δ) 0,78-0,85 (m, 2H) 1,03-1,09 (m, 2H) 1,47-1,56 (m, 1H) 2,20 (s, 3H) 2,39-2,46 (m, 4H) 3,37 (s, 3H) 3,46-3,69 (m, 10H) 4,19 (s, 2H) 7,18-7,44 (m, 7H) 7,64 (d, 2H) 7,68 (s, 1H) 7,86 (d, 2H) 8,11 (s, 1H)
Exemplo 36
{4-[4-(2-metóxi-acetil)-piperazin-l-ilmetiI]-fenil}-amida do ácido 5'- (cicIopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Este material foi preparado como no exemplo 34, exceto que metóxi-acetil cloreto (0,008 ml) foi usado. O composto do título foi obtido como uma espuma incolor (41 mg)
1H NMR (CDCl3, δ) 0,67-0,74 (m, 2H) 0,93-0,98 (m, 2H) 1,44-1,54 (m, 1H) 2,10 (s, 3H) 2,29-2,38 (m, 4H) 3,32 (s, 3H) 3,36-3,42 (m+s, 4H) 3,50-3,56 (m, 2H) 4,00 (s, 2H) 7,07-7,11 (m, 1H) 7,19-7,23 (m, 4H) 7,31-7,34 (m, 2H) 7,58 (d, 2H) 7,74 (d, 2H) 8,05 (s, 1H) 8,39 (s, 1H) Exemplo 37
Etil éster do ácido 4-[4-(4-{[5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil- bifenil-4-carboniI]amino}-benzil)-piperazin-l-il]-3-oxo-butírico
Este material foi preparado como no por exemplo 34, exceto que etil éster do ácido 4-cloro-3-oxo-butírico (0,015 ml) foi usado. O composto do título foi obtido como uma goma laranja (10 mg) Exemplo 38
{4-[4-(morfolina-4-carboniI)-piperazin-l-ilmetil]-fenil}-amida do ácido .5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Este material foi preparado como no exemplo 34„ exceto que morfolina-4-carbonil cloreto (12,7 mg) foi usado. O composto do título foi obtido como uma goma amarela (43 mg)
.1H NMR (CDCl3, δ) 0,79-0,86 (m, 2H) 1,04-1,10 (m, 2H) 1,52-1,60 (m, 1H) .2,22 (s, 3H) 2,43-2,47 (m, 4H) 3,24-3,33 (m, 8H) 3,52 (s, 2H) 3,67-3,72 (m, .4H) 7,20 (d, 1H) 7,31-7,44 (m, 6H) 7,67 (d, 2H) 7,87 (d, 2H) 8,03 (s, 1H) .8,33 (s, 1H) Exemplo 39
{4-[4-(5-oxo-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-l-iImetil]-fenil}-amida do ácido (S)-5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Uma mistura de (4-piperazin-l-ilmetil-fenil)-amida do ácido .5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (40 mg) e ácido (S)-5-oxo-pirrolidino-2-carboxílico (11 mg) em DMF seco (3 ml) contendo N-metilmorfolina (0,05 ml) e HBTU (49 mg) foi agitada em temperatura ambiente por 18 h. A mistura foi dividida entre água e DCM. Os extratos secos foram evaporados e o resíduo purificado em gel de sílica. Eluição com DCM:EtOH:amônia; 100:8:1 forneceu o composto do título como um sólido não totalmente branco (27 mg)
.1H NMR (DMSO, δ) 0,78-0,84 (m, 4H) 1,75-1,84 (m, 1H) 2,12 (t, 2H) 2,22 (s, 3H) 2,33-2,43 (m, 2H) 2,52-2,56 (m, 4H) 3,44-3,56 (m, 6H) 4,52-4,60 (m, 1Η) 7,25-7,35 (m, 3Η) 7,50-7,59 (m, 4Η) 7,71-7,80 (m, 3Η) 8,04 (d, 2H) 10,24 (s, 1H) 10,33(s, 1H)
Exemplo 40
4-{4-[2-(5-metil-2,4-dioxo-3,4-diidro-2H-pirimidin-l-il)-acetil]-piperazin- l-ilmetil}-fenil)-amida do ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'- metil-bifenil-4-carboxílico
Este material foi preparado como no por exemplo 39, exceto que ácido (5-metil-2,4-dioxo-3,4-diidro-2H-pirimidin-l-il)-acético (15,7 mg) foi usado. O composto do título foi obtido como um sólido laranja pálido (10 mg)
1H NMR (DMSO, δ) 0,77-0,83 (m, 4H) 1,76-1,82 (s+m, 4H) 2,21 (s, 3H) 2,37-2,45 (m, 4H) 3,44-3,53 (m, 6H) 4,57 (s, 2H) 7,23-7,38 (m, 3H) 7,48-7,58 (m, 4H) 7,77 (d, 2H) 8,03 (d, 2H) 10,22 (s, 1H) 10,32 (s, 1H) 11,29 (s, 1H) Exemplo 41
{4-[4-(2-oxo-imidazolin-4-carbonil)-piperazin-l-ilmetil]-fenil}-amida do ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifeniI-4-carboxílico
Este material foi preparado como no exemplo 39, exceto que ácido 2-oxo-imidazolin-4-carboxílico (11 mg) foi usado. O composto do título foi obtido como um sólido incolor (37 mg)
1H NMR (DMSO, δ) 0,55-0,61 (m, 4H) 1,51-1,59 (m, 1H) 1,99 (s, 3H) 2,06- 2,19 (m, 2H) 2,28-2,32 (m, 4H) 3,18-3,40 (m, 6H) 4,31-4,36 (m, 1H) 6,05 (s, 1H) 6,14 (s, 1H) 7,01-7,11 (m, 3H) 7,27-7,36 (m, 4H) 7,56 (d, 2H) 7,82 (d, 2H) 10,01 (s, 1H) 10,11 (s, 1H)
Exemplo 42
{4-[4-(2-fenilamino-acetil)-piperazin-l-ilmetil]-fenil}-amida do ácido 5'- (ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Este material foi preparado como no exemplo 39, exceto que ácido fenilamino-acético (13 mg) foi usado. O composto do título foi obtido como um vidro incolor (14 mg) 1H NMR (DMSO, δ) 0,76-0,82 (m, 4Η) 1,73-1,81 (m, 1Η) 2,21 (s, 3Η) 2,32- 2,44 (m, 4Η) 3,47-3,56 (m, 6Η) 3,89 (d, 2Η) 5,53 (t, 1H) 6,54-6,67 (m, 3H) 7,04-7,12 (m, 2H) 7,23-7,34 (m, 3H) 7,48-7,58 (m, 4H) 7,78 (d, 2H) 8,03 (d, 2H) 10,21 (s, 1H) 10,31 (s, 1H)
Exemplo 43
{4-[4-(2-dipropilamino-propionil)-piperazin-l-ilmetiI]-fenil}-amida do ácido (S)-5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Este material foi preparado como no exemplo 39, exceto que ácido (S)-2-dipropilamino-propiônico (15 mg) foi usado. O composto do título foi obtido como uma espuma laranja (35 mg)
1H NMR (CDCl3, δ) 0,76-0,88 (m, 10H) 1,02-1,05 (m, 2H) 1,12-1,15 (m, 2H) 1,34-1,48 (m, 4H) 2,19 (s, 3H) 2,29-2,49 (m, 7H) 2,81 (s, 2H) 3,50-3,58 (m, 4H) 3,69-3,84 (m, 2H) 7,17 (d, 1H) 7,28-7,45 (m, 6H) 7,69 (d, 2H) 7,85 (d, 2H) 8,35 (s, 1H) 8,61 (s, 1H)
Exemplo 44
{4-[4-(2-hidróxi-propionil)-piperazin-l-ilmetil]-fenil}-amida do ácido (S)- 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Este material foi preparado como no exemplo 39„ exceto que ácido (S)-2-hidróxi-propiônico (9 mg de uma solução 85% aquosa) foi usado.
O composto do título foi obtido como uma espuma amarela pálida (25 mg) 1H NMR (CDCl3, δ) 0,78-0,85 (m, 2H) 1,03-1,07 (m, 2H) 1,33 (d, 3H) 1,49- 1,60 (m, 1H) 2,21 (s, 3H) 2,42-2,48 (m, 4H) 3,39-3,45 (m, 2H) 3,53 (s, 3H) 3,60-3,73 (m, 1H) 3,88 (brs, 1H) 4,44-4,48 (m, 1H) 7,20 (d, 1H) 7,29-7,44 (m, 6H) 7,68 (d, 2H) 7,97 (d, 2H) 7,97 (s, 1H) 8,39 (s, 1H)
Exemplo 45
(4-{4-[2-(l,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-il)-acetil]-piperazin-l- ilmetil}-fenil)-amida do ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil- bifenil-4-carboxílico
Este material foi preparado como no exemplo 39, exceto que ácido (l,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-il)-acético (16,5 mg) foi usado. O composto do título foi obtido como uma espuma amarela pálida (38 mg) 1H NMR (CDCl3, δ) 0,72-0,79 (m, 2H) 0,96-1,02 (m, 2H) 1,42-1,51 (m, 1H) 2,14 (s, 3H) 2,31-2,39 (m, 4H) 2,96-3,05 (m, 8H) 3,27 (s, 2H) 3,36-3,45 (m, 4H) 3,52-3,59 (m, 2H) 7,11-7,39 (m, 7H) 7,59 (d, 2H) 7,66 (s, 1H) 7,79 (d, 2H) 8,14 (s, 1H)
<formula>formula see original document page 87</formula>
(4-Amino-2-trifluorometil-fenil)-(4-metanossuIfonil-piperazin-l-il)- metanona
Uma mistura de ácido 4-amino-2-trifluorometil-benzóico (400 mg) e 1-metanossulfonil-piperazina (383 mg) em DMF seco (3 ml) contendo N-metilmorfolina (0,51 ml) e HBTU (887 mg) foi agitada em temperatura ambiente por 18 h. A mistura foi evaporada e o resíduo dividido entre bicarbonato de sódio aquoso e acetato de etila. A camada orgânica seca foi evaporada fornecendo um sólido bronze (600 mg). Este material foi usado sem purificação na seguinte etapa sintética.
4-(4-Metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-3-trifluorometil-fenilamina
Uma mistura de (4-Amino-2-trifluorometil-fenil)-(4- metanossulfonil-piperazin-l-il)-metanona e complexo de borano THF (10 ml) foi aquecida a 80°C por 18 h. A mistura foi esfriada e extinta com metanol. Os solventes foram então evaporados e o resíduo dividido entre bicarbonato de sódio aquoso e acetato de etila. A camada orgânica seca foi evaporada e o resíduo foi então purificado em gel de sílica. Eluição de gradiente de 0-30% DCM:EtOH:amônia; 20:8:1 em DCM durante 40 min forneceu o composto do título como um sólido branco (210 mg). Exemplo 46
[4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-iImetiI)-3-trifluorometil-fenil]-amida do ácido 5'-(ciclo-hexanocarboniI-aiiiino)-2'-metiI-bifenil-4-carboxílico
Uma mistura de ácido 5'-(ciclo-hexanocarbonil-amino)-2'- metil-bifenil-4-carboxílico (50 mg) e 4-(4-metanossulfonil-piperazin-l- ilmetil)-3-trifluorometil-fenilamina (50 mg) em DMF seco (1 ml) contendo N-metilmorfolina (0,033 ml) e HBTU (65 mg) foi agitada em temperatura ambiente por 18 h. Agua foi então adicionada e o sólido coletado por filtragem. Este material foi então purificado em gel de sílica. Eluição de gradiente de 0-20% DCM:EtOH:amônia; 20:8:1 em DCM durante 45 min forneceu o composto do título como um sólido bronze (43 mg). 1H NMR (DMSO, δ) 1,41-1,60 (m, 5H) 1,81-1,94 (m, 5H) 2,37 (s, 3H) 2,49 (m, 1H) 2,68 (m, 4H) 3,07 (s, 3H) 3,32 (m, 4H) 3,83 (m, 2H) 7,39-7,42 (d, 1H) 7,67-7,76 (m, 4H) 7,89-7,93 (d, 1H) 8,21-8,29 (m, 3H) 8,44 (s, 1H) 9,99 (s, 1H) 10,76 (s, 1H) LCMS- ES+ = 658 Exemplo 47
[4-(4-metanossuIfonil-piperazin-l-ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-amida do ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Uma mistura de ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'- metil-bifenil-4-carboxílico (50 mg) e 4-(4-metanossulfonil-piperazin-l- ilmetil)-3-trifluorometil-fenilamina (57 mg) em DMF seco (1 ml) contendo N-metilmorfolina (0,038 ml) e HBTU (65 mg) foi agitada em temperatura ambiente por 18 h. Água foi então adicionada e o sólido coletado por filtragem. Este material foi então purificado em gel de sílica. Eluição de gradiente de 0-20% DCM:EtOH:amônia; 20:8:1 em DCM durante 45 min forneceu o composto do título como um sólido bronze (57 mg). 1H NMR (DMSO, δ) 0,55-0,57 (d, 4H) 1,51-1,53 (m, 1H) 1,97 (s, 3H) 2,66 (s, 3H) 2,28 (m, 4H) 2,91 (m, 4H) 3,42 (m, 2H) 7,00-7,03 (d, 1H) 7,27-7,33 (m, 4H) 7,49-7,52 (IH) 7,80-7,88 (m, 3H) 8,03 (s, 1H) 9,98 (s, 1H) 10,35 (s, 1H) LCMS- ES+= 616
(4-Amino-2-cloro-fenil)-(4-metanossulfoniI-piperazin-l-il)-metanona
Este material foi preparado como descrito acima para o correspondente análogo de trifluorometila, exceto que ácido4-amino-2-cloro- benzóico foi usado. O composto do título foi obtido como um sólido bronze (638 mg) que foi usado sem purificação na etapa sintética a seguir. 3-cloro-4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-iImetil)-fenilamina
A amida descrita acima foi reduzida com borano como para o análogo de trifluorometila. O composto do título foi isolado como um sólido incolor (401 mg).
Exemplo 48
[3-cloro-4-(4-metanossuIfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(ciclo-hexanocarbonil-amino)-2'-metiI-bifeniI-4-carboxíIico
Este material foi preparado como descrito para o exemplo 46, exceto que 3-cloro-4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenilamina (22,5 mg) foi usado. O composto do título foi isolado como um sólido não totalmente branco (6 mg).
1H NMR (DMSO, δ) 1,24-1,43 (m, 5H) 1,67-1,82 (m, 5H) 2,20 (s, 3H) 2,33 (m, 1H) 2,52 (m, 4H) 2,89 (s, 3H) 3,14 (m, 4H) 3,61 (m, 2H) 3,80 (s, 3H) 7,22-7,26 (d, 1H) 7,45-7,59 (m, 5H) 7,74-7,77 (d, 1H) 8,02-8,05 (m, 3H) 9,84 (s, 1H) 10,48 (s, 1H)
LCMS- ES+ = 624 Exemplo 49
[3-cloro-4-(4- metanossulfoniI-piperazin-l-ilmetil)-feniI]-amida do ácido 5'-(ciclopropanocarboniI-amino)-2'-metil-bifeniI-4-carboxílico
Este material foi preparado como descrito para o exemplo 47, exceto que 3-cloro-4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenilamina (22,5 mg) foi usado. O composto do título foi isolado como um sólido não totalmente branco (20 mg).
1H NMR (DMSO, δ) 0,78-0,81 (d, 4H) 1,75-1,77 (m, 1H) 2,18-2,21 (s, 3H) 2,52 (m, 4H) 2,89 (s, 3H) 3,14 (m, 4H) 3,61 (m, 2H) 7,24-7,27 (d, 1H) 7,45- 7,56 (m, 5H) 7,73-7,77 (m, 1H) 8,02-8,05 (m, 3H) 10,23 (s, 1H) 10,47 (s, 1H) LCMS- ES+ = 582
(4-Amino-2-metóxi-fenil)-(4-metanossulfonil-piperazin-l-il)-metanona
Uma mistura de ácido 2-metóxi-4-nitro-benzóico (500 mg) e 1- metanossulfonil-piperazina (416 mg) em DMF seco (3 ml) contendo N- metilmorfolina (0,56 ml) e HBTU (962 mg) foi agitada em temperatura ambiente por 18 h. Agua (50 ml) foi então adicionada e o sólido bronze resultante coletado por filtragem e secado (747 mg). Este material (200 mg) foi então aquecido a 120°C ácido acético aquoso 4:1 (2,5 ml) na presença de pó de ferro. A mistura esfriada foi filtrada através de celite, o resíduo dividido entre bicarbonato de sódio aquoso e acetato de etila. Os extratos secados foram evaporados fornecendo uma espuma branca que foi usada na etapa seguinte sem purificação.4-(4- Metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-3-metóxi-fenilamina
A amida descrita acima foi reduzida com borano como para o análogo de trifluorometila. O composto do título foi isolado como um óleo incolor (63 mg). Exemplo 50
[4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-3-metóxi-fenil]-amida do ácido .5'-(ciclo-hexanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Este material foi preparado como descrito para o exemplo 46, exceto que 4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-3-metóxi-fenilamina (30 mg) foi usada. O composto do título foi isolado como um sólido bronze (19 mg). 1H NMR (DMSO, δ) 1,16-1,43 (m, 5H) 1,68-1,78 (m, 5H) 2,20 (s, 3H) 2,32 (m, 1H) 2,88 (s, 3H) 3,12 (m, 4H) 3,33-3,36 (m, 4H) 3,51 (m, 2H) 3,80 (s, 3H) 7,22-7,28 (m, 2H) 7,42-7,59 (m, 6H) 8,02-8,05 (d, 2H) 9,84 (s, 1H) 10,31 (s, 1H)
LCMS- ES+ = 620
Exemplo 51
[4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-3-metóxi-fenil]-amida do ácido 5,-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico exceto que 4-(4-metenossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-3-metóxi-fenilamina (30 mg) foi usada. O composto do título foi isolado como um sólido bronze (35 mg).
Este material foi preparado como descrito para o exemplo 47, 1H NMR (DMSO, δ) 0,83-0,86 (d, 4H) 1,80-1,82 (m, 1H) 2,26 (s, 3H) 2,93 (s, 15 3H) 3,17 (m, 4H) 3,41 (m, 4H) 3,56 (m, 2H) 3,85 (s, 3H) 7,29-7,32 (m, 2H) 7,46-7,62 (m, 6H) 8,07-8,10 (d, 2H) 10,28 (s, 1H) 10,36 (s, 1H) LCMS- ES+ = 578
<formula>formula see original document page 91</formula> .4-Bromo-N-[4-(l,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-2- fluoro-benzamida
Uma mistura de ácido 4-bromo-2-fluoro-benzóico (100 mg) e .4-(l,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilamina (131 mg) em DMF seco (2 ml) contendo N-metilmorfolina (0,12 ml) e HBTU (208 mg) foi agitada em temperatura ambiente por 18 h. Água (10 ml) foi então adicionada e o sólido bronze resultante coletado por filtragem e secado (298 mg). .4-Bromo-2-dimetilamino-N-[4-(l,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfoIin-4- ilmetil)-fenil] -benzamida
Uma mistura de 4-Bromo-N-[4-(l,l-dioxo-llambda*6*- tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-2-fluoro-benzamida (55 mg) e dimetilamina (2M sol. in THF, 2 ml) foi aquecida em um tubo selado em um microondas a 180C por 30 min. O solvente foi então evaporado e o resíduo usado bruto na etapa seguinte. Exemplo 52
[4-(l,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfoIin-4-il)-fenil]-amida do ácido 5'- (ciclo-hexanocarbonil-amino)-3-dimetilamino-2'-metil-bifenil-4- carboxílico
Uma mistura de [4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil- [l,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-amida do ácido ciclo-hexanocarboxílico (21 mg) e 4-bromo-2-dimetilamino-N- [4-( 1,1 -dioxo-1 lambda* 6* -tiomorfolin-4- ilmetil)-fenil]-benzamida (29 mg) em 2:1 DME:água (6 ml) contendo carbonato de césio (20 mg) e tetracis(trifenilfosfino)paládio° (7 mg) foi aquecida a 160C em um microondas por 15 min. Os solventes foram evaporados e o resíduo purificado em gel de sílica. Eluição de gradiente de 0- .30% DCM:EtOH:amônia; 20:8:1 em DCM durante 35 min forneceu o composto do título como um sólido bronze (7 mg).
.1H NMR (DMSO, δ) 1,24-1,43 (m, 5H) 1,78 (m, 5H) 2,21 (s, 3H) 2,3 l(m,1H) 2,80 (s, 6H) 2,88 (m, 4H) 3,12 (m, 4H) 3,65 (m,2H).7,02-7,11 (m, 2H) 7,21-7,24 (d, 1H) 7,31-7,34 (d, 2H) 7,52-7,55 (m, 2H) 7,'72-7,75 (m, 3H) 9,82 (s, 1H) 11,28 (s, 1H) LCMS- ES+ = 604
metil éster do ácido 2-Acetilamino-4-bromo-benzóico
Uma mistura de metil éster do ácido 2-amino-4-bromo- benzóico (514 mg), trietilamina (0,23 ml) e anidrido acético (0,35 ml) em DCM seco (5 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 18 h. A mistura foi então lavada com solução de bicarbonato de sódio e a camada orgânica seca evaporada fornecendo o composto do título como um sólido cinza (580 mg).
Acido 2-Acetilamino-4-bromo-benzóico
O material acima foi então agitado em etanol (10 ml) e 2M hidróxido de sódio (5 ml) por 2h em temperatura ambiente. O etanol foi então evaporado e o resíduo acidificado com 2M HCl. O sólido assim formado foi coletado por filtragem e secado produzindo um sólido bronze (475 mg). 2-Acetilamino-4-bromo-N-[4-(l,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4- ilmetil)-fenil]-benzamida
Uma mistura de ácido 2-Acetilamino-4-bromo-benzóico (100 mg) e 4-(l,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilamina (93 mg) em DMF seco (2 ml) contendo N-metilmorfolina (0,09 ml) e HBTU (147 mg) foi agitada em temperatura ambiente por 18 h. Água (10 ml) foi então adicionada e o sólido bronze resultante coletado por filtragem e secado (178 mg). Exemplo 53
[4-(l,l-dioxo-lIambda*6*-tíomorfoIin-4-il)-fenil]-amida do ácido 3- Acetilamino-S^^iclopropanocarbonil-amino^^metil-bifeniM-carboxílico
Uma mistura de [4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil- [l,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-amida do ácido ciclopropanocarboxílico (32 mg) e 2-acetilamino-4-bromo-N- [4-( 1,1 -dioxo-1 lambda* 6 * -tiomorfolin-4- ilmetil)-fenil]-benzamida (50 mg) em 2:1 DME:água (6 ml) contendo carbonato de césio (34 mg) e tetracis(trifenilfosfino)palladium° (12 mg) foi aquecida a 140C em um microondas por 15 min. Os solventes foram evaporados e o resíduo purificado em gel de sílica. Eluição de gradiente de O- 30% DCM:EtOH:amônia; 20:8:1 em DCM durante 35 min forneceu o composto do título como um sólido branco (16 mg).
1HNMr(DMSC), δ) 0,75-0,77 (d, 4H) 1,71-1,74 (m, 1H) 2,11 (s, 3H)2,18(s, 3H) 2,91 (m, 4H) 3,30 (m, 4H) 3,76 (m, 2H) 7,22-7,25 (m, 1H) 7,39-7,58 (m, 9H) 8,10-8,13 (d, 1H) 10,22 (s, 1H) LCMS- ES+ = 558
[4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-feniI]-amida do ácido 5'- Amino-2'-trifluorometóxi-bifenil-4-carboxílico
Foi preparado como descrito anteriormente. Terc-butil éster (S)-2-({4'-[4-(4-Metanossulfonil-piperazin-l-iImetil)- fenilcarbamoil]-6-trifluorometóxi-bifenil-3-iIcarbamoil}-metil)- pirrolidino-l-carboxílico
Uma mistura de terc-butil éster do ácido (S)-2-carboximetil- pirrolidin-1 -carboxílico (21 mg) e [4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)- fenil]-amida do ácido 5'-amino-2'-trifluorometóxi-bifenil-4-carboxílico (50 mg) em DMF seco (1 ml) contendo N-metilmorfolina (0,02 ml) e HBTU (35 mg) foi agitada em temperatura ambiente por 18 h. Água (10 ml) foi então adicionada e o resultante resíduo purificado em gel de sílica. Eluição de gradiente de 0-25% DCM:EtOH:amônia; 20:8:1 em DCM durante 35 min forneceu o composto do título como um sólido bronze (40 mg). Exemplo 54
[4-(4- metanossulfonil-piperazin-l-ilmetiI)-fenil]-amida do ácido (S)-5'- (2-Pirrolidin-2-iI-acetilamino)-2'-trifluorometóxi-bifenil-4-carboxílico
A amina Boc-protegida acima foi agitada em DCM (2 ml) e ácido trifluoroacético (2 ml) por 3h. A mistura foi então evaporada e o resíduo dividido entre DCM e bicarbonato de sódio aquoso. A camada orgânica seca foi evaporada e o resíduo purificado em gel de sílica. Eluição de gradiente de 0-30% DCM:EtOH:amônia; 20:8:1 em DCM durante 35 min forneceu o composto do título como um sólido branco (33 mg).
1H NMR (DMSO, δ) 1,22-1,41 (m, 1H) 1,66-1,68 (m, 2H) 1,81-1,96 (m, 1H) 2,48-2,51 (m, 4H) 2,76-2,82 (m, 2H) 2,89 (s, 3H) 3,13 (m, 4H) 3,33-3,41 (m, 2H) 3,51 (m, 2H) 7,29-7,33 (d, 2H) 7,46-7,49 (d, 1H) 7,60-7,63 (d, 2H) 7,70- 7,79 (m, 3H) 7,85-7,86 (d, 1H) 8,05-8,08 (d, 2H) 10,36 (s, 1H) LCMS-ES+= 661
Exemplo 55
{4-[4-(2-metanossulfonil-acetiI)-piperazin-l-ilmetil]-fenil}-amida do ácido 5,-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metiI-bifenil-4-carboxílico
Este material foi preparado como no exemplo 39, exceto que ácido metanossulfonil-acético (12 mg) foi usado. O composto do título foi obtido como um sólido incolor (33 mg)
1H NMR (DMSO, δ) 0,76-0,79 (m, 4H) 1,71-1,80 (m, 1H) 2,19 (s, 3H) 2,32- 2.41(m, 4H) 3,09 (s, 3H) 3,46-3,54 (m, 6H) 4,44 (s, 2H) 7,22-7,31 (m, 3H) 7.46-7,55(m, 4H) 7,76 (d, 2H) 8,02 (d, 2H) 10,19 (s, 1H) 10,29 (s, 1H)
Exemplo 56
{4-[4-(2-hidróxi-acetil)-piperazin-l-ilmetil]-fenil}-amida do ácido 5'- (ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Este material foi preparado como no exemplo 39, exceto que ácido hidróxi-acético (6,5 mg) foi usado. O composto do título foi obtido como um sólido incolor (31 mg)
1H NMR (DMSO, δ) 0,74-0,81 (m, 4H) 1,72-1,82 (m, 1H) 2,20 (s, 3H) 2,31- 2.42(m, 4H) 3,39-3,51 (m, 6H) 4,07 (d, 2H) 4,35 (t, 1H) 7,21-7,36 (m, 3H) 7.47-7,57(m, 4H) 7,78 (d, 2H) 8,02 (d, 2H) 10,22 (s, 1H) 10,31 (s, 1H)
Exemplo 57
{4-[4-(2-acetilamino-acetil)-piperazin-l-ilmetil]-fenil}-amida do ácido 5'- (ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Este material foi preparado como no exemplo 39, exceto que ácido acetilamino-acético (10 mg) foi usado. O composto do título foi obtido como um sólido não totalmente branco (36 mg)
1H NMR (DMSO, δ) 0,77-0,82 (m, 4H) 1,74-1,80 (m, 1H) 1,87 (s, 3H) 2,21 (s, 3H) 2,32-2,41 (m, 4H) 3,40-3,50 (m, 6H) 3,92 (d, 2H) 7,23-7,32 (m, 3H)7,47-7,56 (m, 4H) 7,77 (d, 2H) 7,94 (t, 1H) 8,03 (d,2H) 10,20 (s, 1H) 10,30 (s, 1H) <formula>formula see original document page 96</formula> EtiI éster do ácido 5'-(3-ciclo-hexil-ureído)-2'-trifluorometóxi-bifenil-4- carboxílico
Uma mistura de etil éster do ácido 5'-amino-2'- trifluorometóxi-bifenil-4-carboxílico (250 mg) e isocianato-ciclo-hexano (0,29 ml) em DMF seco (2 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. A mistura foi então evaporada e o resíduo purificado em gel de sílica. Eluição de gradiente de 0-30% DCM:EtOH:amônia; 20:8:1 em DCM durante 30 min forneceu o composto do título como um sólido branco (411 mg).
Acido 5'-(3-ciclo-hexil-ureído)-2'-trifluorometóxi-bifenil-4-carboxílico
O material descrito acima foi agitado em etanol (30 ml) e 2M hidróxido de sódio (15 ml) em temperatura ambiente por 3h. O etanol foi então evaporado e o resíduo acidificado com 2M ácido clorídrico. O sólido branco resultante foi coletado por filtragem e secado (340 mg).
Exemplo 58
[4-(4-acetiI-piperazin-l-iImetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(3-ciclo-hexil- ureído)-2'-trifluorometóxi-bifenil-4-carboxílico
Uma mistura de ácido 5'-(3-ciclo-hexil-ureído)-2'- trifluorometóxi-bifenil-4-carboxílico (50 mg) l-[4-(4-amino-benzil)- piperazin-1 -il]-etanona (28 mg), HBTU (45 mg) e N-metil morfolina (0,03 ml) em DMF seco (1 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 18 h. Água (10 ml) foi então adicionada e o precipitado resultante coletado por filtragem e secado. O resíduo foi então purificado em gel de sílica. Eluição de gradiente de 0-20% DCM:EtOH:amônia; 20:8:1 em DCM durante 30 min forneceu o composto do título como um sólido bronze (15 mg).
1H NMR (DMSO, δ) 1,04-1,34 (m, 5H) 1,65-1,84 (m, 5H) 1,99 (s, 3H) 2,31- 2,38 (m, 4H) 3,43-3,45 (m, 4H) 3,48 (s, 2H) 6,21-6,24 (d, 1H) 7,29-7,49 (m, 4H) 7,59-7,66 (m, 3H) 7,75-7,79 (d, 2H) 8,04-8,07 (d, 2H) 8,66 (s, 1H) 10,34 (s, 1H)
LCMS- ES+ = 639 3-sulfo-propil éster do ácido acético
O sal de ácido propano sulfônico comercialmente disponível (1 g) foi sonicado por 20 min em DMF (20 ml) para assegurar dissolução. Trietilamina (0,5 ml) foi adicionada à solução agitada sob N2, seguido por cloreto de acetila (1,1 ml). A mistura resultante foi permitida agitar durante a noite sob N2 antes de ser evaporada para fornecer uma lama laranja. DMF (5 ml) foi adicionado e a mistura então filtrada através de uma almofada de celite. A almofada foi lavada com DMF (2 χ 10 ml) e o filtrado então evaporado para fornecer o composto do título como um óleo laranja, que foi usado no estágio seguinte sem mais purificação.
3-[4-(4-{[5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carbonil]- amino}-benziI)-piperazino-l-sulfonil]-propil éster do ácido acético
O material descrito anteriormente (200 mg) foi aquecido em cloreto de tionila (2 ml) a 50°C por 12 h. A solução laranja resultante foi evaporada à secura para propiciar um sólido amarelo. Este material foi dissolvido em DCM (3 ml) e adicionado em gotas a uma solução agitada e esfriada (O0C) de (4-piperazin-l-ilmetil-fenil)-amida do ácido 5'- (ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (300 mg) e trietilamina (0,11 ml) em DCM (5 ml). A reação foi permitida aquecer à temperatura ambiente e deixada agitar por 18 h, antes de ser extinta via a adição de água (5 ml). A camada orgânica foi separada, passada através de uma frita hidrofóbica e evaporada. O produto bruto foi purificado em gel de sílica. Eluição com 3:1 EtOAc/gasolina) forneceu o composto do título como um sólido marrom (69 mg). Exemplo 59
{4-[4-(3-hidróxi-propano-l-sulfoniI)-piperazin-l-ilmetiI]-fenil}-amida do ácido 5'-(ciclopropanocarboniI-amino)-2'-metiI-bifenil-4-carboxílico
3 - [4-(4- {[5' -(ciclopropanocarbonil-amino)-2' -metil-bifenil-4- carbonil]-amino}-benzil)-piperazino-l-sulfonil]-propil éster do ácido acético (69 mg) e carbonato de potássio (32 mg) foram agitados por 1 h em metanol 1:1 aquoso (5 ml). A solução foi então acidificada a pH 3 via a adição de HCl (conc.). A mistura de reação foi dividida entre cloreto de amônio aq. e acetato de etila. Os extratos secados foram evaporados e o resíduo purificado por HPLC preparativa fornecendo o composto do título como um sólido incolor (17 mg).
.1H NMR (DMSO, δ) 0,69-0,98 (4H, m), 1,71-1,84 (1H, m), 1,89-2,03 (2H, m), 2,24 (3H, s), 2,46-2,62 (4H, m), 3,02-3,39 (6H, m), 3,57 (2H, s), 3,63-3,74 (2H, m), 7,25 (1H, d), 7,35 (2H, d), 7,51 (2H, d), 7,55-7,69 (2H, m), 7,88 (2H, d), 8,09 (2H, d), 9,45 (1H, s), 9,65 (1H, s). <formula>formula see original document page 99</formula> terc-butil éster do ácido (S)-[l-(4-Nitro-benzil)-pirrolidin-3-il]-carbâmico
Uma mistura de 4-nitro-benzil brometo (391 mg), terc-butil éster do ácido pirrolidin-3-il-carbâmico (337 mg) e carbonato de potássio (993 mg) em DMF (15 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 18 h. A mistura foi então dividida entre água e DCM. A camada orgânica seca foi evaporada fornecendo um óleo amarelo que se cristalizou em repouso (579 mg)·
terc-butil éster do ácido (S)-[l-(4-Amino-benziI)-pirrolidin-3-il]- carbâmico
Terc-butil éster do ácido (S)-[l-(4-Nitro-benzil)-pirrolidin-3- il]-carbâmico (200 mg) e platina (5% em carbono, 70 mg) foram agitados vigorosamente sob uma atmosfera de gás hidrogênio por 3 h. O catalisador foi removido por filtragem e o solvente evaporado. O resíduo foi então purificado em gel de sílica. Eluição com DCM:EtOH:amônia; 100:8:1 forneceu o composto do título como um óleo amarelo pálido (67 mg) terc-butil éster do ácido (S)-[l-(4-{[5'-(ciclopropanocarboniI-amino)-2'- metiI-bifenil-4-carbonil]-amino}-benziI)-pirrolidin-3-iI]-carbâmico
Uma mistura de ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'- metil-bifenil-4-carboxílico (68 mg), terc-butil éster do ácido (S)-[l-(4-Amino- benzil)-pirrolidin-3-il]-carbâmico (67 mg), HBTU (131 mg) e N- metilmorfolina (0,1 ml) em DMF seco (3 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 18 h. A mistura foi dividida entre água e DCM. Os extratos secos foram evaporados e o resíduo purificado em gel de sílica. Eluição com DCM:EtOH:amônia;200 a 50:8:1 forneceu o composto do título como uma goma amarelo pálido (104 mg) [4-(3-amino-pirrolidin-l-ilmetiI)-feniI]-amida do ácido (S)-5'- (ciclopropanocarboniI-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
A amina Boc-protegida acima foi agitada em dioxano (4 ml) e HCl conc. (2 ml) por 3h. A mistura foi cuidadosamente basificada e então extraída com DCM. O solvente foi então evaporado fornecendo uma goma amarelo pálido (94 mg)
Exemplo 60
{4-[3-(propano-l-sulfoniIamino)-pirrolidin-l-iImetil]-fenil}-amida do ácido (S)-5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifeniI-4-carboxílico
Uma mistura de [4-(3-amino-pirrolidin-l-ilmetil)-fenil]-amida do ácido (S)-5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (43 mg) e N-metil morfolina (0,04 ml) em DMF seco (2 ml) foi tratada com propano-sulfonil cloreto (0,04 ml) e foi agitada em temperatura ambiente por .18 h. A mistura foi então dividida entre DCM e água. A camada orgânica seca foi evaporada e o resíduo purificado em gel de sílica. Eluição com DCM:EtOH:amônia;200:8:l forneceu o composto do título como um sólido amarelo pálido (9 mg).
Exemplos de Atividade
Atividade de Replicon HCV
Materiais
Linhagem de célula de replicon HCV
o replicon Ib (Huh.7) descrito em Science 285, 110-113.
o Huh-9B: a linhagem de célula de fígado com seqüência de codificação Ib genótipo HCV bicistrônico persistente: [I389lucubineo_3- .3'_ET] inclui proteína de fusão de fosfotransferase de luciferase pirilampo- ubiquitina-neomicina e seqüência de codificação de HCV não-estrutural acionado por EMCV-IRES (NS3 a NS5B) incluindo mutações adaptativas de cultura de célula E1202G, T12801 e K1846T (Lohmann et al, 2001). Método
Este ensaio é estabelecido usando-se todos os 96 poços de placas de 96 poços de fundo chato. As placas são estabelecidas um dia antes da adição dos compostos. O ensaio então é realizado por 4 dias com desenvolvimento ELISA ocorrendo no 5o. dia. Dia 1
Preparo das Placas de Ensaio
Monocamadas de Huh-9B crescendo exponencialmente são lavadas com PBS estéril para remover soro e tratadas com tripsina para separar as células do frasco.
As células são suspensas em meio de crescimento e contadas usando-se um hemocitômetro. Placas de 96 poços em duplicata são semeadas com Huh-9B em uma densidade de IO4 células/poço em um volume total de 100 μl/poço de meio de crescimento sem antibióticos, como representado abaixo.
Uma das placas é uma placa de 96 poços branco opaco usada para determinação de IC50 com base no sinal de luciferase (referido como placa de replicon), a outra é uma placa de 96 poços transparente usada para uma determinação paralela de toxicidade de medicamento por tingimento de azul de metileno (referido como placa tox). Os poços G12eH12da placa tox são deixados sem células para usar como leitura de fundo apenas de tampão.
As placas são então incubadas a 37°C em um ambiente de CO2 de 5% por 24 h para obter-se uma monocamada de células 90% confluentes. Dia 2
Adição de Composto e Diluições de Composto
Diluições duplas de cada composto são geradas em uma placa separada de fundo redondo com capacidade volumétrica elevada 96 de duas vezes sua concentração inicial no ensaio empregando meio de crescimento sem antibióticos.
Cinco compostos (Cl a C5) são testados em cada placa de ensaio como ilustrado abaixo, mais um composto de controle que é também incluído em cada placa.
Os compostos são testados através de uma série de dupla diluição de 8 pontos. A diluição inicial de cada composto a ser testado é de 25 □M e 12,5 DM para o composto de controle.
Os poços somente de DMSO (Ale A2) a 1% fornecem o sinal correspondente a detecção máxima (100%) de luciferase. Experimentos anteriores de otimização mostraram sinal de luciferase desprezível de células não contendo replicon e poços de controle para nível de fundo (não específico) de detecção não são rotineiramente incluídos. O sinal dos poços DMSO a 1% (sinal máximo) constitui a janela de ensaio.
Para cada diluição de composto da placa de diluição de 2x 96- poços, 100 μΐ são transferidos usando-se uma pipeta de multi canais sobre o replicon e poços espelho de placas tox que contêm 100 μΐ do meio, para obter-se a desejada concentração final. Dia 5
Estágio de detecção de luciferase na placa de replicon
O meio é retirado por pancadinhas dos poços para dentro de Virkon e as placas são lavadas uma vez em PBS quente e secadas suavemente por pancadinhas.
Para cada poço 20 μΐ de tampão de Iise são adicionados por pipeta de multi canais. Os lisados são estáveis neste ponto por diversas horas.
Tampão de ensaio de luciferase é colocado no luminômetro (Lmax, Molecular Devices). O injetor M é imprimado com 4x 300 μΐ de tampão de ensaio de luciferase. A placa a ser analisada é colocada no luminômetro e 100 μΐ de tampão de ensaio de luciferase injetados automaticamente dentro de um poço, seguido por leitura de integração de 4 segundos. Após um retardo de um segundo, um segundo poço é injetado com .100 μΐ de tampão de ensaio de luciferase, seguido por 4 segundos de leitura de integração e assim em diante até todos os 96 poços serem analisados.
Uma vez a leitura esteja terminada, o sistema de injeção de luminômetro é lavado com água deionizada.
Os dados são adquiridos usando-se o pacote de software SOFTmax for Lmax Pro. Determinação da toxicidade na placa tox:
O meio é retirado com pancadinhas dos poços para dentro de Virkon e as placas são secadas suavemente por pancadinhas. Em cada poço 100 μΐ de solução de 0,5 % de azul de metileno em 50% de metanol são adicionados a todos os poços, incluindo brancos (G12 e Hl2). As placas são deixadas em RT por um mínimo de 1 h. As placas são então enxaguadas suavemente imergindo-se em uma caixa plásticas com água, secando-se suavemente por pancadinhas e deixadas abertas até estarem completamente secas. O corante é solubilizado adicionando-se 100 μΐ de 1% de lauroilsarcosina em cada poço e agitando-se por 1 h a 37°C. As placas são lidas no espectrofotômetro SpectraMax em comprimento de onda de 620 nm, usando-se pacote de software SOFTmax Pro. Resultados
Arquivos de dados SOFTmax são exportados como arquivos Excel ou de texto. Uma análise de regressão não-linear de quatro parâmetros padrão dos dados obtidos de cada composto é então usada para calcular a IC50.
Na análise acima, todos os poços réplica têm significado. A % de controle é então calculada para cada ponto de concentração como uma percentagem dos poços de controle DMSO.
<table>table see original document page 104</column></row><table> <table>table see original document page 105</column></row><table>

Claims (34)

1. Uso de um composto que é um derivado de bifenila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de fórmula (I), caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para uso no tratamento ou alívio do HCV. <formula>formula see original document page 106</formula> em que: R1 é um componente -A1-L1-A1', -A1-L1-A1'-A1" OR -A1-L1-Α1'-Υ1-Α1"; -AeB são os mesmos ou diferentes e cada um representa uma ligação direta ou um componente -CO-NR' -, -NR' -CO-, -NR' -CO-NR" -, -NR'-S(O)2-, -S(O)2-NR'- OR -NR' - , em que R' e R" são os mesmos ou diferentes e cada um representa hidrogênio ou C1-C4 alquila; R2 e R3 são os mesmos ou diferentes e cada um representa C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 alquiltio, C1-C4 haloalquila, C1-C4 haloalcóxi, halogênio, hidróxi, tio, -NRR", -SO2-R'", -NR'-COR’” ou - CO2R’” , em que R‘ e R“ são os mesmos ou diferentes e representam hidrogênio ou C1-C4 alquila e R representa C1-C4 alquila; nem são os mesmos ou diferentes e cada um representa O, 1 ou 2; R4 é uma C1-C6 alquila ou grupo C1-C6 haloalquila ou um componente -A4, -A4-A4', -L4-A4, -A4-L4-A4', -A4-Het4-L4-Het4' -L4' ou -L4- Het4-L4', -cada Ai, A4, Ai, Ai e A4 são os mesmos ou diferentes e representam uma fenila, heteroarila de 5 a 10 membros, heterociclila de 5 a 10 membros ou componente c3-c6 carbociclila; -cada Li e L4 é o mesmo ou diferente e representa um grupo CrC4 alquileno ou um CrC4 hidroxialquileno; - Yi representa -CO-NR-, -CO-(CrC4 alquileno)-, -CO- (C1-C4 alquileno)-NR-, -NR-CO-, -CO-, -O-CO- ou -CO-O-, em que R é hidrogênio ou CrC4 alquila; -L4 representa hidrogênio ou um grupo CrC4 alquila; - Het4 e Het4 são os mesmos ou diferentes e representam - O-, -S- ou -NR -, em que R é hidrogênio ou um grupo CrC4 alquila; os componentes fenila, heteroarila, heterociclila e carbociclila de r1 e r4 sendo insusbstituídos ou substituídos por (a) um único substituinte não substituído selecionado de -co2r', -so2nr r'', -s(o)2-r', -conr "r ", - cor"', -co-co-or ", -co-(crc4 alquileno)-or , -co-(crc4 alquileno)- nr"r", -co-(crc4 alquileno)-nr -co-r , -co-(crc4 alquileno)-co- nr"r", -co-(crc4 alquileno)-s02-r ', -co-(crc4 alquileno)-0-(crc4 alquileno)-or , -co-(crc4 alquileno)-0-(crc4 alquileno)-nr"r", -co- (crc4 alquileno)-nr -(cι-c4 alquileno)-or", -co-(crc4 alquileno)-nr"- (crc4 alquileno)-nr r , -s02-(crc4 alquileno)-or", -nr "-so2-r', -(cr c4 alquileno)-co-(cι-c4 alquileno)-c02-r'", -(crc4 alquileno)-co-(crc4 alquileno)-co-nr r e -s02-(crc4 alquileno)-s02-r' e/ou (b) 1, 2 ou 3 substituintes não substituídos selecionados de halogênio, crc4 alquila, crc4 alcóxi, crc4 haloalquila, crc4 haloalcóxi, crc4 hidroxialquila, hidróxi, ciano, nitro e -nr r , em que cada r é o mesmo ou difereente e representa hidrogênio, crc4 alquila ou crc4 haloalquila, cada r é o mesmo ou diferente e representa hidrogênio ou crc4 alquila e cada r é o mesmo ou diferente e representa crc4 alquila, desde que: (a) R1 seja -A1-L1-A1-A1 ou -A1-L1-A1-Y1-A1 ; ou (b) R1 seja -A1-L1-A1 e A1 seja substituído por um substituinte -CO2R, -SO2NR5R", -SO2-R, -CONRR", -COR", -CO-CO- OR'", -CO-(C1-C4 alquileno)-OR , -CO-(C1-C4 alquileno)-NR"R", -CO-(C1- C4 alquileno)-NR -CO-R , -CO-(C1-C4 alquileno)-CO-NR 'R-CO-(C1-C4 alquileno)-SO2-R , -CO-(C1-C4 alquileno)-0-(C1-C4 alquileno)-OR", -CO- (C1-C4 alquileno)-0-(C1-C4 alquileno)-NR"R", -CO-(C1-C4 alquileno)-NR"- (C1-C4 alquileno)-OR , -CO-(C1-C4 alquileno)-NR"-(C1-C4 alquileno)- NR"r", -S02-(C1-C4 alquileno)-or , -NR-SO2-R ", -(C1-C4 alquileno)-CO- (C1-C4 alquileno)-C02-R , -(C1-C4 alquileno)-CO-(C1-C4 alquileno)-CO- NR R ou -S02-(C1-C4 alquileno)-S02-R, em que cada R é o mesmo ou diferente e representa hidrogênio, C1-C4 alquila ou C1-C4 haloalquila, cada R é o mesmo ou diferente e representa hidrogênio ou C1-C4 alquila e cada R é o mesmo ou diferente e representa C1-C4 alquila; ou (c) ? seja 1 e R2 é C1-C4 alquiltio, hidróxi, tio, -NR R , -SO2- R , -NR -COR ou -CO2R , em que ReR são os mesmos ou diferentes e representam hidrogênio ou C1-C4 alquila e R representa C1-C4 alquila; ou (e) m seja 1 e R3 é C1-C4 alquiltio, hidróxi, tio, -NR R , -SO2- R , -NR -COR ou -CO2R , em que ReR são os mesmos ou diferentes e representam hidrogênio ou C1-C4 alquila e R representa C1-C4 alquila; ou (e) R4 seja -A4-Het4-L4-Het4 -L4.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de os componentes fenila, heteroarila, heterociclils é carbociclila de r1 e r4 serem não substituídos ou substituídos por (a) um único substituinte não substituído selecionado de -co2r, -s(o)2-r, -conr"r", -cor -co-co- or'", -co-(C1-C4 alquileno)-or , -co-(C1-C4 alquileno)-nr "r", -co-(cr c4 alquileno)-nr -co-r , -co-(C1-C4 alquileno)-s02-r ", -co-(C1-C4 alquileno)-0-(C1-C4 alquileno)-or", -s02-(C1-C4 alquileno)-or", -nr"-s02- r'", -(c1-c4 alquileno)-co-(c1-c4 alquileno)-c02-r", e -s02-(C1-C4 alquileno)-S02-R e/ou (b) 1, 2 ou 3 substituintes não substituídos selecionados de substituintes halogênio, CrC4 alquila, CrC4 alcóxi, CrC4 haloalquil é CrC4 haloalcóxi substituintes, em que cada R é o mesmo ou diferente e representa hidrogênio, CrC4 alquila ou Ci-C4 haloalquila, cada R é o mesmo ou diferente e representa hidrogênio ou CrC4 alquil é cada R é o mesmo ou diferente e representa CrC4 alquila.
3. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de os componentes fenila, heteroarila, heterociclila e carbociclila de Rj e R4 serem não substituídos ou substituídos por (a) um único substituinte não substituído selecionado de -S(0)2(CrC4 alquila), -S(0)2-(CrC4 haloalquila), - CO-NHR"', -COR'", -CO-CO-OR ", -CO-(CrC2 alquileno)-OR", -CO-(CrC2 alquileno)-NR R , -CO-(CrC2 alquileno)-NH-CO-R ', -CO-(CrC2 alquileno)-S02-R , -CO-(CrC2 alquileno)-0-(C,-C2 alquileno)-OR", -SO2- (C1-C4) alquileno)-OH, -NH-SO2-R'", -(CrC2 alquileno)-CO-(CrC2 alquileno)-C02-R "', e -S02-(CrC2 alquileno)-S02-R"' e/ou (b) 1 ou 2 substituintes não substituídos selecionados de substituintes halogênio, Ci-C4 alquil é CrC4 haloalquila substituintes, em que cada R é o mesmo ou diferente e representa hidrogênio ou CrC4 alquila e cada R é o mesmo ou diferente e representa CpC4 alquila.
4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de Ai ser um grupo fenila.
5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de Aj ser não substituído.
6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de o componente Ai representar um grupo heteroarila de 5 a 6 membros ou grupo heterociclila de 5 a 6 membros.
7. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de Ai representar um grupo S,S-dioxotiomorfolina não substituído ou um componente <formula>formula see original document page 110</formula> em que R representa -CO-(CrC4 alquila), -S02-(CrC4 alquila), -S02-(Ci-C2 haloalquila) ou -S02-(CrC2 alquileno)-S02-(Ci-C4 alquila).
8. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de R representar -S02-(CrC4 alquila).
9. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de o composto de fórmula (I) não ser um composto em que R1 é -fenil-CH2-Aj e A1 ser um componente <formula>formula see original document page 110</formula> em que R é -S02-(Ci-C4 alquila).
10. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de Aj ser um grupo C3-C6 cicloalquila.
11. Uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de A1 ser não substituído.
12. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de cada componente A4 ser o mesmo ou diferente e ser fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, hetrociclila de 5 a 6 membros ou C3-C6 cicloalquila.
13. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de cada componente A4 ser não substituído ou substituído por um grupo C^2 alquila.
14. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de cada componente A4 ser o mesmo ou diferente e representar um grupo fenila, heteroarila de 5 a 6 membros ou heterociclila de 5 a 6 membros.
15. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de cada componente A4 ser não substituído ou substituído por um grupo C1-C2 alquila.
16. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de Lj e L4 serem os mesmos ou diferentes e representarem um grupo C1-C4 alquileno.
17. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de Y1 representar -CO-NR - ou -NR -CO- , em que R é hidrogênio ou CrC4 alquila.
18. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de cada Het4 e Het4 serem os mesmos ou diferentes e representarem -O- ou -NR-, em que R é hidrogênio ou CrC2 alquila.
19. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de Ri ser -A1-LrAi, em que Aj, Lj e Aj são como definidos em qualquer uma das reivindicações precedentes.
20. Uso de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de Ri ser um componente -fenil-CH2-Ai em que Aj é como definido em qualquer uma das reivindicações precedentes.
21. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de A e B serem os mesmos ou diferentes e cada um representar -NR -CO-NR -, -CO-NR - ou -NR -CO-, em que R e R são os mesmos ou diferentes e cada um representa hidrogênio ou CrC4 alquila.
22. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de η ser O ou 1 e/ou m ser 1.
23. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de cada R2 ser o mesmo ou diferente e representar -SO2R , -CO2R , hidróxi ou tio, em que R é C1-C4 alquila.
24. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de cada R3 ser o mesmo ou diferente e representar Cj-C4 alquila, CrC4 alcóxi, halogênio, CrC2 haloalquila, CrC2 haloalcóxi ou -NRR , em que ReR são os mesmos ou diferentes e representam hidrogênio ou CrC4 alquila.
25. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de R4 ser um componente -A4, -A4-A4, - A4-L4-A4 , -A4-Het4-L4-Het4 -L4 ou -L4-Het4-L4 .
26. [claim missing on original document]
27. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de: (a) R1 ser -Ai-Li-Ai -Ai ou -ArLrA1-YrA1"; ou (b) r1 ser -A1-LrA e A1 ser substituído por um substituinte - CO2-CC1-C4 haloalquila), -SOr(C1-C4 haloalquila), -COR"', -S02-(C1-C4 alquileno)-S02-(C1-C4 haloalquila), -S02-(C1-C4 alquileno)-S02-R ", CO-CO- OR'", -CO-CC1-C4 alquileno)-OR , -CO-(C1-C4 alquileno)-NR "r", -CO-(C1- C4 alquileno)-NR -CO-R , -CO-CC1-C4 alquileno)-CO-NR "R", -CO-(CrC4 alquileno)-S02-R , -CO-(C1-C4 alquileno)-0-(C1-C4 alquileno)-OR", -CO- (C1-C4 alquileno)-0-(CrC4 alquileno)-NR"R", -CO-C1-C4 alquileno)-NR"- (C1-C4 alquileno)-OR", -CO-(CrC4 alquileno)-NR"-(C1-C4 alquileno)- NR"r", -S02-(C1-C4 alquileno)-OR", -(C1-C4 alquileno)-CO-(C1-C4 alquileno)-C02-R"', -(C1-C4 alquileno)-CO-(C1-C4 alquileno)-CO-NR"R", em que cada R é o mesmo ou diferente e representa hidrogênio ou C1-C4 alquila e R é um grupo C1-C4 alquila; ou (c) η ser 1 e R2 ser C1-C4 alquiltio, hidróxi, tio, -NR R , -SO2- R , -NR -COR ou -CO2R , em que ReR são os mesmos ou diferentes e representam hidrogênio ou C1-C4 alquila e R representa C1-C4 alquila; ou (d) m ser 1 e R3 ser C1-C4 alquiltio, hidróxi, tio, -NRR , -SO2- R , -NR -COR ou -CO2R , em que ReR são os mesmos ou diferentes e representam hidrogênio ou CrC4 alquila e R representa C1-C4 alquila; ou (e) R4 ser -A4-Het4-L4-Het4 -L4 .
28. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de o derivado de bifenila de fórmula (i) ser um derivado de bifenila de fórmula (Ia) <formula>formula see original document page 113</formula> em que: -A1 é um grupo S,S-dioxotiomorfolina não substituído, um grupo pirrolidinila substituído por -NH-SO2-R ou um componente <formula>formula see original document page 113</formula> em que R representa -S(O)2-CCrC4 alquila), -S(0)2-(Ci-C4 haloalquila), - CONHR'", -COR ", -CO-CO-OR', -CO-(CrC2 alquileno)-OR", -CO-(C,-C2 alquileno)-NR R , -CO-(CrC2 alquileno)-NH-CO-R', -CO-(CrC2 alquileno)-S02-R , -CO-(CrC2 alquileno)-0-(CrC2 alquileno)-OR", -NH- SO2-R'", -SO2-(CrC4) alquileno)-OH, -(CrC2 alquileno)-CO-(CrC2 alquileno)-C02-R e -S02(Ci-C2 alquileno)-S02-R , em que cada R é o mesmo ou diferente e representa hidrogênio ou Ci-C4 alquila e cada R é o mesmo ou diferente e representar CpC4 alquila; n é O ou 1; - R2 representa hidróxi, -N(R ")2, -NH-CO-R'" ou -SO2-R'", em que R representa CrC4 alquila; R3 representa Ci-C2 alquila, CrC2 alcóxi, halogênio, Ci-C2 haloalcóxi, CrC2 haloalquila ou -NRR , em que ReR são os mesmos ou diferentes e cada um representa CrC2 alquila; - B representa -NH-CO-NH-, -CO-NH- ou -NH-CO-; R4 representa -A4, -A4-A4, -L4-A4, -A4-L4-A4, -A4-Het4- L4-Het4 -L4 ou -L4-Het4-L4 ; r5 é C1-C2 alcóxi, C1-C2 haloalquila ou halogênio; ρ é 0 ou 1; cada A4 é grupo fenila, heteroarila de 5 a 6 membros ou C3-C6 cicloalquila (preferivelmente um grupo fenila, piperidinila, piridila, piperazinila, pirrolidinila, ciclopropila ou ciclo-hexila) que é não substituído ou substituído por um grupo C1-C2 alquila; cada componente A4 é um grupo fenila, heteroarila de 5 a 6 membros ou heterociclila de 5 a 6 membros (preferivelmente um grupo morfolinila, fenila, 2,6-dioxopiperidinila ou triazolila) que é não substituído ou substituído por um grupo C1-C2 alquila; L4 é um grupo C1-C2 alquileno; cada Het4 e Het4 são os mesmos ou diferentes e representa -O- ou -NR -, em que R representa hidrogênio ou C1-C2 alquila; e L4 é um grupo C1-C2 alquila. 28. Uso de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de: (a) Ai ser um componente <formula>formula see original document page 114</formula> em que r é -SO2-CCrC4 haloalquila), -co-r.'", -co-co-or'", -co-(crc2 alquileno)-or , -co-(crc2 alquileno)-nr "r", -co-(crc2 alquileno)-nh- co-r -CO-CCrC2 alquileno)-so2-r , -co-(crc2 alquileno)-0-(crc2 alquileno)-or , -so2-(crc4) alquileno)-oh, -ccrc2 alquileno)-co-ccrc2 alquileno)-c02-r ou -s02-(crc2 alquileno)-s02-r , em que cada r é o mesmo ou diferente e representa hidrogênio ou crc4 alquila e cada r é o mesmo ou diferente e representa c1-c4 alquila; (b) n ser 1; ou (c) R3 ser -NRR , em que ReR são os mesmos ou diferentes e cada um representa CrC2 alquila; ou (d) R4 representar -A4-Het4-L4-Het4 -L4 .
29. Derivado de bifenila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento do corpo humano ou animal.
30. Derivado de bifenila de fórmula (I), caracterizado pelo fato de ser como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 28, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
31. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um derivado de bifenila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 28.
32. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação .31, caracterizada pelo fato de compreender ainda interferon e/ou ribavirina.
33. Produto, caracterizado pelo fato de conter: (a) derivado de bifenila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações .1 a 28: (b) interferon e/ou ribavirina; e (c) um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável; para uso separado ou seqüencial separado no tratamento do corpo humano ou animal.
34. Método para melhorar uma infecção por hepatite C em um paciente, caracterizado pelo fato de compreender administrar a dito paciente uma quantidade eficaz de um derivado de bifenila de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 28 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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